CN105106153B - 一种木瓜片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种木瓜片，本发明所述的木瓜片其制备方法为1）当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏；2）木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌和连续乙醇浓度变换回流提取；3）白芷的处理；4）片剂的制备。本发明所得木瓜片具有有疗效好，生物利用度高，见效快等优点，与市售同类中药相比具有显著的疗效，与市售相同功效的西药相比，其作用相当，可以对西药进行替代从而减小毒副作用。

Description

一种木瓜片

技术领域：

本发明涉及一种木瓜片，具体的本发明涉及一种木瓜片及其制备方法。

背景技术：

2010年版《中国药典》中药一部中给出了一种木瓜丸的制备方法，其处方为木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；制备方法：以上十二味，木瓜、威灵仙、鸡血藤、牛膝、制川乌、制草乌和人参粉碎成细粉，过筛混匀。其余当归等五味加水煎煮二次，滤过合并滤液并浓缩至适量，加入上述粉末制丸，干燥，包糖衣，打光，即得。

经研究，该木瓜丸剂具有祛风散寒，除湿通络。多用于风寒湿闭阻所致的痹病，症见关节疼痛，肿胀，屈伸不利，局部畏恶风寒，肢体麻木，腰膝瘦软等症。

市售木瓜丸多为大丸，容易造成患者吞服不变，吞咽困难，服用量大等困扰，基于这个原因对已有木瓜丸制剂尽心改良，并在卫生部标准WS3-B-1890-95中公开了木瓜片制剂产品。

所公开的木瓜片其处方为木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；制备方法：以上十二味，白芷粉碎成细粉，过筛；木瓜、川乌、草乌、海风藤、威灵仙、鸡血藤和狗脊加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；其余当归等四味，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗滤法，当归依次用乙醇，60％乙醇、川芎用60％乙醇，牛膝和人参用25％的乙醇为溶剂，分别进行渗漉，合并以上各渗滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏，降水、醇浓缩膏合并加入白芷粉末及辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥压制成750片，即得。

上述木瓜片，避免了丸剂产品不易服用的缺陷，同时进一步改进了其制备工艺，使得其有效成分的提取步骤组合更加合理，提高了其提取效率，能够获得疗效更好，生物利用率更高的药物，提高了患者的选择空间，并扩大了受众人群。

但是，所述的木瓜片由于采用的还是传统的提取方法，其提取效率升高的空间有限，当有效成分提高到一定高度之后就无法更有效的进行提取，限制了其疗效，

发明内容：

为了克服现有技术中的问题，特提出本发明。

本发明的目的在于提供一种木瓜片；

本发明的另一个目的是提供一种木瓜片的制备方法。

为了实现本发明，其技术方案如下：

处方

木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；

辅料

蔗糖粉，淀粉，硬脂酸镁；

制备方法

1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏

将处方量的当归、川芎和海风藤粉碎后混合后加入反应器，加入6-8倍量的蒸馏水和纤维素酶30-55g，并用1％的硫酸调节溶液pH＝4.8，并于50℃下反应2-3h，将反应器中的料液煮沸5分钟，之后冷却至室温，加入7-9倍量的水，进行水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间为1-2h，收集挥发油并收集滤渣Ⅰ；

2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌和连续乙醇浓度变换回流提取

将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；

将滤渣Ⅱ与步骤1)中的滤渣Ⅰ合并后，加入提取器中，并加入7-10倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在65-75℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.25-0.375％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应2-3h后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/395％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.46-0.92％/min，此条件下回流提取1-2h，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液Ⅲ；

将滤液Ⅱ和滤液Ⅲ合并浓缩成稠膏。

3)白芷的处理

将处方量的白芷过超微粉碎机，粉碎成粒径<25um的细粉；

4)片剂的制备

将处方量的蔗糖粉碎成糖粉，将步骤3)中制备的白芷细粉与糖粉、淀粉混合均匀后加入步骤2)中得到的稠膏，湿法制粒，得到颗粒一；

将步骤1)中得到的挥发油喷入颗粒一中，并与硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣，制成375片，每片0.9g以上。

优选的，本发明的制备方法是：

1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏

将处方量的当归、川芎和海风藤粉碎后混合后加入反应器，加入7倍量的蒸馏水和纤维素酶40g，并用1％的硫酸调节溶液pH＝4.8，并于50℃下反应2.5h，将反应器中的料液煮沸5分钟，之后冷却至室温，加入8倍量的水，进行水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间为1.5h，收集挥发油并收集滤渣Ⅰ；

2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的酶解和连续乙醇浓度变换回流提取

将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；

将滤渣Ⅱ与步骤1)中的滤渣Ⅰ合并后，加入提取器中，并加入8倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在68℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.3％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应2.5h后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/395％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.61％/min，此条件下回流提取1.5h，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液Ⅲ；

将滤液Ⅰ、Ⅱ和滤液Ⅲ合并浓缩成稠膏。

3)白芷的处理

将处方量的白芷过超微粉碎机，粉碎成粒径<25um的细粉；

4)片剂的制备

将处方量的蔗糖粉碎成糖粉，将步骤3)中制备的白芷细粉与糖粉、淀粉混合均匀后加入步骤2)中得到的稠膏，湿法制粒，得到颗粒一；

将步骤1)中得到的挥发油喷入颗粒一中，并与硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣，制成375片，每片1.24g。

更优选的，本发明片剂的制备过程中淀粉可制备成淀粉浆，并加入微晶纤维素。

本发明的有益效果：

1.当归、川芎、海风藤有效成分的提取采用酶解处理和水蒸气蒸馏的方法，能够提高其中有效成分的提取率和提取效果，还能节省水蒸气蒸馏的时间，从而实现高效节能的效果。2.木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌采用酶解处理后，连续乙醇浓度变换回流提取，一方面酶解处理后能够改变细胞壁的通透性，使得原料中有效成分能够更容易的提取出来，另一方面，采用连续乙醇浓度变换回流提取能够保证各个乙醇浓度条件下原料中有效成分提取的完全和更高的提取效率，同时节省了时间。

3.对白芷采用超微粉碎处理，从而确保了在制片阶段各物质能够均匀混合。

4.片剂的制备中，将淀粉制成淀粉浆，并加入微晶纤维素，不但能够提高药品的稳定性，并且有利于药片药效的发挥，提高了其治疗效果。

5.经过试验证明，本发明所得片剂具有疗效好，生物利用度高，见效快等优点，与市售同类中药相比具有显著的疗效，与市售相同功效的西药相比，其作用相当，可以对西药进行替代从而减小毒副作用。

具体实施方式：

实施例1

处方

木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；

辅料

蔗糖粉，淀粉，硬脂酸镁

制备方法：

1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏

将处方量的当归、川芎和海风藤粉碎后混合后加入反应器，加入7倍量的蒸馏水和纤维素酶40g，并用1％的硫酸调节溶液pH＝4.8，并于50℃下反应2.5h，将反应器中的料液煮沸5分钟，之后冷却至室温，加入8倍量的水，进行水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间为1.5h，收集挥发油并收集滤渣Ⅰ；

2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的酶解和连续乙醇浓度变换回流提取

将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；

将滤渣Ⅱ与步骤1)中的滤渣Ⅰ合并后，加入提取器中，并加入8倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在68℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.3％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应2.5h后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/395％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.61％/min，此条件下回流提取1.5h，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液Ⅲ；

将滤液Ⅰ、Ⅱ和滤液Ⅲ合并浓缩成稠膏。

3)白芷的处理

将处方量的白芷过超微粉碎机，粉碎成粒径<25um的细粉；

4)片剂的制备

将处方量的蔗糖粉碎成糖粉，将步骤3)中制备的白芷细粉与糖粉、淀粉混合均匀后加入步骤2)中得到的稠膏，湿法制粒，得到颗粒一；

将步骤1)中得到的挥发油喷入颗粒一中，并与硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣，制成375片，每片1.24g。

实施例2

处方

木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；

辅料

蔗糖粉，淀粉，硬脂酸镁

制备方法：

1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏

将处方量的当归、川芎和海风藤粉碎后混合后加入反应器，加入6倍量的蒸馏水和纤维素酶30g，并用1％的硫酸调节溶液pH＝4.8，并于50℃下反应2h，将反应器中的料液煮沸5分钟，之后冷却至室温，加入8倍量的水，进行水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间为1h，收集挥发油并收集滤渣Ⅰ；

2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的酶解和连续乙醇浓度变换回流提取

将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；

将滤渣Ⅱ与步骤1)中的滤渣Ⅰ合并后，加入提取器中，并加入7倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在65℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.375％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应2h后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/395％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.92％/min，此条件下回流提取1h，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液Ⅲ；

将滤液Ⅰ、Ⅱ和滤液Ⅲ合并浓缩成稠膏。

3)白芷的处理

将处方量的白芷过超微粉碎机，粉碎成粒径<25um的细粉；

4)片剂的制备

将处方量的蔗糖粉碎成糖粉，将步骤3)中制备的白芷细粉与糖粉、淀粉混合均匀后加入步骤2)中得到的稠膏，湿法制粒，得到颗粒一；

将步骤1)中得到的挥发油喷入颗粒一中，并与硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣，制成375片，每片1g。

实施例3

处方

木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；

辅料

蔗糖粉，淀粉，硬脂酸镁

制备方法：

1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏

将处方量的当归、川芎和海风藤粉碎后混合后加入反应器，加入6倍量的蒸馏水和纤维素酶55g，并用1％的硫酸调节溶液pH＝4.8，并于50℃下反应3h，将反应器中的料液煮沸5分钟，之后冷却至室温，加入9倍量的水，进行水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间为2h，收集挥发油并收集滤渣Ⅰ；

2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的酶解和连续乙醇浓度变换回流提取

将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；

将滤渣Ⅱ与步骤1)中的滤渣Ⅰ合并后，加入提取器中，并加入10倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在75℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.25％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应3h后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/395％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.46％/min，此条件下回流提取2h，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液Ⅲ；

将滤液Ⅰ、Ⅱ和滤液Ⅲ合并浓缩成稠膏。

3)白芷的处理

将处方量的白芷过超微粉碎机，粉碎成粒径<25um的细粉；

4)片剂的制备

将处方量的蔗糖粉碎成糖粉，将步骤3)中制备的白芷细粉与糖粉、淀粉混合均匀后加入步骤2)中得到的稠膏，湿法制粒，得到颗粒一；

将步骤1)中得到的挥发油喷入颗粒一中，并与硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣，制成375片，每片0.95g。

实施例4

处方

木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；

辅料

蔗糖粉，淀粉，硬脂酸镁

制备方法：

1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏

将处方量的当归、川芎和海风藤粉碎后混合后加入反应器，加入8倍量的蒸馏水和纤维素酶50g，并用1％的硫酸调节溶液pH＝4.8，并于50℃下反应160min，将反应器中的料液煮沸5分钟，之后冷却至室温，加入7倍量的水，进行水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间为1.5h，收集挥发油并收集滤渣Ⅰ；

2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的酶解和连续乙醇浓度变换回流提取

将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；

将滤渣Ⅱ与步骤1)中的滤渣Ⅰ合并后，加入提取器中，并加入10倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在70℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.28％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应160min后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/395％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.65％/min，此条件下回流提取100min，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液Ⅲ；

将滤液Ⅰ、Ⅱ和滤液Ⅲ合并浓缩成稠膏。

3)白芷的处理

将处方量的白芷过超微粉碎机，粉碎成粒径<25um的细粉；

4)片剂的制备

将适量的玉米淀粉悬于冷水中，置夹层容器内加热糊化，在70℃配制成10％的淀粉胶体液。

将处方量的蔗糖粉碎成糖粉，将步骤3)中制备的白芷细粉与糖粉淀粉浆混合均匀后加入步骤2)中得到的稠膏，湿法制粒，得到颗粒一；

将步骤1)中得到的挥发油喷入颗粒一中，并与硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣，制成375片，每片0.90g。

实施例5

处方：

木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；

辅料：

蔗糖粉，淀粉，硬脂酸镁，微晶纤维素

制备方法：

1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏

将处方量的当归、川芎和海风藤粉碎后混合后加入反应器，加入7倍量的蒸馏水和纤维素酶40g，并用1％的硫酸调节溶液pH＝4.8，并于50℃下反应2.5h，将反应器中的料液煮沸5分钟，之后冷却至室温，加入8倍量的水，进行水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间为1.5h，收集挥发油并收集滤渣Ⅰ；

2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的酶解和连续乙醇浓度变换回流提取

将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；

将滤渣Ⅱ与步骤1)中的滤渣Ⅰ合并后，加入提取器中，并加入8倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在68℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.3％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应2.5h后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/395％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.61％/min，此条件下回流提取1.5h，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液Ⅲ；

将滤液Ⅰ、Ⅱ和滤液Ⅲ合并浓缩成稠膏。

3)白芷的处理

将处方量的白芷过超微粉碎机，粉碎成粒径<25um的细粉；

4)片剂的制备

将适量的玉米淀粉悬于冷水中，置夹层容器内加热糊化，在70℃配制成10％的淀粉胶体液。

将处方量的蔗糖粉碎成糖粉，将步骤3)中制备的白芷细粉与糖粉、淀粉浆和微晶纤维素混合均匀后加入步骤2)中得到的稠膏，湿法制粒，得到颗粒一；

将步骤1)中得到的挥发油喷入颗粒一中，并与硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣，制成375片，每片1.24g。

比较例1木瓜片的制备

处方

木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；

制备方法：

以上十二味，白芷粉碎成细粉，过筛；木瓜、川乌、草乌、海风藤、威灵仙、鸡血藤和狗脊加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；其余当归等四味，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗滤法，当归依次用乙醇，60％乙醇、川芎用60％乙醇，牛膝和人参用25％的乙醇为溶剂，分别进行渗漉，合并以上各渗滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏，降水、醇浓缩膏合并加入白芷粉末及辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥压制成750片，即得。

比较例2当归有效成分的提取

称取处方量的当归饮片，加水8倍量，提取挥发油8h，收集挥发油备用。

水提液部分趁热过滤，滤液浓缩，加入95％乙醇使醇含量为60％，冷藏24h，取出，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至稠膏状，减压干燥，得样品。

比较例3当归挥发油的提取

取处方量的当归过20-30目筛后投入超临界CO2萃取器的挥发油提取罐中，加入20ml95％的乙醇做夹带剂。

对萃取釜、分离釜Ⅰ，分离釜Ⅱ进行加热，当萃取温度显示为40-45℃，分离釜Ⅰ温度为35℃，分离釜Ⅱ温度为30℃时，打开CO2气瓶，直至萃取釜压力为25-30MPa，分离釜Ⅰ压力为10MPa，分离釜Ⅱ压力为8.0MPa时，开始循环萃取，调节CO2的流量为6.5kg/h，恒温恒压萃取，180min后，收集当归挥发油粗油。

比较例4川芎中阿魏酸的提取

取处方量的川芎过投入超临界CO2萃取器的挥发油提取罐中。

对萃取釜、分离釜Ⅰ，分离釜Ⅱ进行加热，当萃取温度显示为70℃，分离釜Ⅰ温度为55℃，分离釜Ⅱ温度为45℃时，打开CO2气瓶，直至萃取釜压力为35MPa，分离釜Ⅰ压力为10MPa，分离釜Ⅱ压力为8.0MPa时，调节CO2的流量为25kg/h开始循环萃取，恒温恒压萃取，150min后，收集川芎挥发油粗油。

比较例5海风藤有效成分的提取

超临界CO2提取：药材粉碎成细粉，萃取压力10Mpa，萃取温度45，流量为30g/l，提取3h，收集有效成分。

比较例6木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的连续乙醇浓度变换回流提取

将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后，加入提取器中，并加入8倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在68℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.3％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应2.5h后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/395％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.61％/min，此条件下回流提取1.5h，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液，浓缩成稠膏。

比较例7木瓜丸的制备

处方

木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，狗脊(制)40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g；

制备方法：

以上十二味，木瓜、威灵仙、鸡血藤、牛膝、制川乌、制草乌和人参粉碎成细粉，过筛混匀。其余当归等五味加水煎煮二次，滤过合并滤液并浓缩至适量，加入上述粉末制丸，干燥，包糖衣，打光，即得。

实验例

1.酶解反应和水蒸气蒸馏对步骤1)中当归、川芎和海风藤药物中有效成分提取的影响

中药材中植物药有效成分大多包裹在细胞壁中，对于这些有效成分的提取，传统的热水、酸、碱、有机溶剂浸提法利用浓度梯度使存在于植物纤维组织之内的有效成分逐步扩散到提取溶剂中,受植物细胞壁纤维组织的屏障作用,往往萃取时间长,需要使用大量溶剂,而且提取率较低,尤其是以富含纤维素的根、茎、皮类药材为原料提取时,纤维素的屏障作用更为突出。植物细胞壁的主要成分是纤维素,恰当地利用纤维素酶处理,可使细胞壁发生不同程度的改变,如软化、膨胀和崩溃等,从而可改变细胞壁的通透性,提高中药成分的提取率，有利于壁内的药效成分溶出,从而提高药效成分的提取率。

本发明步骤1)中对上述几味中药材进行酶解处理后，再次进行水蒸气蒸馏，得到挥发油和滤液Ⅰ，以滤液Ⅰ和挥发油中主要成分的含量为检测对象，与现有技术的几种提取方法比较，评价本发明步骤1)的处理方法的优越性性。

其中，阿魏酸含量的测定方法照2010年版《中国药典》高效液相色谱法(附录ⅥD)测定，总木酯素含量照《中国药典》2000年版一部南五味子项下采用比色法测定总木酯素含量。具体测定结果见表1.

表1步骤1)测定结果

结论：经表1可看出，本发明步骤1)所采用的提取方法，将2种常见的药物提取方法通过改进结合起来，得出的产物中其主要有效成分的提取率总和均大于单一物质的提取效率，证明本发明提取方法与现有技术相比，具有突出性实质性的特点和显著的效果。

另外，对于该提取效果，虽未查明具体的原因，但推测可能因为各提取成分之间能够相互促进。

2.本发明步骤2)中酶解和连续乙醇浓度变换回流提取的研究

中药化学成分复杂，不同成分极性差异大，例如葡萄糖、蔗糖等分子比较小的多羟基化合物，具有强亲水性，极易溶于水。蛋白质和氨基酸都是酸碱两性化合物，有一定程度的极性，所以能溶于水，不溶于或难溶于有机溶剂。黄酮类化合物的溶解度因结构及存在状态(苷或苷元、单糖苷、双糖苷或三糖苷)不同而有很大差异。苷类都比其苷元的亲水性强，特别是皂苷由于它们的分子中往往结合有多数糖分子，羟基数目多，能表现出较强的亲水性，而皂苷元则属于亲脂性强的化合物。多数游离的生物碱是亲脂性化合物，与酸结合成盐后，能够离子化，加强了极性，这些生物碱可称为半极性化合物。所以，生物碱的盐类易溶于水，不溶或难溶于有机溶剂；而多数游离的生物碱不溶或难溶于水，易溶于亲脂性溶剂。油脂、挥发油、脂溶性色素都是强亲脂性的成份。中药提取往往需要尽可能多的提取有效成分，增强药物活性。本发明步骤(2)采用连续动态乙醇浓度提取的方法提取中药，能够更充分地提取不同极性的有效成分。

本研究对实施例步骤2)中齐墩果酸、常春藤皂、人参皂苷和双酯型生物碱的含量为检测指标，测定步骤2)的提取方式对有效成分含量的影响。

其中，双酯型生物碱以乌头碱、次乌头碱和新乌头碱的总量计，其测定方法照2010年版《中国药典》中药一部木瓜丸中双酯型生物碱的测定方法测定。

人参皂苷Rg1和人参皂苷Re的总量和人参皂苷Rb1的测定照2010年版《中国药典》中药一部人参部分的测定方法。

威灵仙中齐墩果酸和常春藤皂的测定照2010年版《中国药典》中药一部威灵仙中齐墩果酸和常春藤皂的测定方法测定。其中所得数据如表2所示。

表2步骤2)提取结果

结论：本发明步骤2)所用提取方式，相对于比较例6做了进一步的改进，增加了酶解处理步骤，使得药材中有效成分的提取率，且使得其中有害成分的含量降低，进一步提高了药物提取物的安全性。虽然对于该结果本发明人员尚无合理的解释，但推测可能是与提取过程中部分物质相互促进和影响有关。

3.本发明木瓜片与现有技术中同类制剂的比较

2010年版《中国药典》中给出了一种木瓜丸的处方和制备方法，且现有技术中也有相同处方的木瓜片的记载，但与本发明所述生产方法均有很大的不同，本发明针对现有技术中的这些产品，与本发明所得木瓜片进行比较，以双酯型生物碱为主要指标进行比较。

其中，双酯型生物碱以乌头碱、次乌头碱和新乌头碱的总量计，其测定方法照2010年版《中国药典》中药一部木瓜丸中双酯型生物碱的测定方法测定。其比较结果见表3。

表3测定结果

其有效成分人参皂苷Rg1和人参皂苷Re的总量和人参皂苷Rb1的测定照2010年版《中国药典》中药一部人参部分的测定方法。

威灵仙中齐墩果酸和常春藤皂的测定照2010年版《中国药典》中药一部威灵仙中齐墩果酸和常春藤皂的测定方法测定。所得数据已经在表2中公开。

结论：本发明所得木瓜片，其所含有效成分与现有产品木瓜片和木瓜丸相比，显著提高，证明其生物利用率更高，其有毒物质较现有技术中同类制剂偏低，更加安全可靠。

4.辅料的考察

本发明将白芷用超微粉碎技术磨成细粉，并在实施例4和5中将辅料淀粉制成淀粉浆，实施例5中加入微晶纤维素作为稀释剂和崩解剂，一方面希望能够使得物料的混合更加均匀，结合更加紧密，另一方面希望能够增加药物的稳定性，快速发挥药效。为此，本实验考察了片剂中白芷颗粒、辅料对其制备和成形等的影响，其中崩解时限的检查照2010年《中国药典》一部附录中崩解时限检查法测定，片剂的稳定性考擦的条件为药片在25±2℃，相对湿度为60±10％。其结果见表4

表4辅料和白芷粒度对片剂的影响

结论：本发明将白芷超微粉碎以后，能够便于片剂中物料的混匀，达到均一稳定的效果；

另外，本发明所采用的淀粉浆为粘合剂，比其他方法中用水做粘合剂，其更能提高药品的稳定性；而加入微晶纤维素后，能够提高药品的崩解时限，更有利于发挥药品的药效。

5.动物实验

5.1镇痛实验

小鼠若干只，随机分为9组，实施例1-5组，比较例1和比较例7组，阳性对照药选择用芬必得，给药量为0.08g/kg,均相当于临床等效剂，空白组给予生理盐水。各组灌胃给药，给药体积为20ml/kg体重，每日给药一次，连续给药4天，末次给药1h后，腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.1ml/10g，记录每只小鼠15min内扭体发生的次数。结果如表5所示。

表5扭体实验结果(x±s)

结论：本发明木瓜片对醋酸所致的小鼠牛蹄反应有较好的抑制作用，与阳性对照组相比结果接近，与正常对照组相比有显著性差异(p<0.01)。

5.2抗炎实验

5.2.1二甲苯所致小鼠耳廓肿胀实验

本实验给药方法同5.1。末次给药后30min，小鼠右耳正反两面涂以二甲苯60ul致炎，左耳作为对照。2h后处死动物，沿耳廓基部剪下两耳，用直径7mm的角膜环钻钻取左右两耳对称部位的耳片并称重，以右耳片和左耳片的重量差作为肿胀度(mg)，计算各组耳肿胀抑制率。实验结果见表6.

肿胀率(％)＝(右耳片重-左耳片重)/左耳片重×100％

抑制率(％)＝(对照组平均肿胀率-给药组平均肿胀率)/对照组平均肿胀率×100％

表6肿胀率影响实验

结论：本发明所得药物对于二甲苯所致小鼠耳廓肿胀均有良好的抑制作用，与正常对照组比有显著差异(p<0.05)，表明本发明药物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的剂型炎症有显著抑制作用。

5.2.2角叉菜胶至小鼠足肿胀实验

实验分组和给药剂量同5.1，于末次给药30min后，用鼠足趾容积肿胀仪测量各组每只小鼠右后足体积作为正常值，并在左后足趾掌部皮下注射1％的角叉菜胶100ul/只致炎，于致炎后1.5h和3h各测量1次足趾容积，并计算肿胀率和抑制率。

肿胀率(％)＝(致炎后足容积-致炎前足容积)/致炎前足容积×100％

抑制率(％)＝(对照组平均肿胀率-给药组平均肿胀率)/对照组平均肿胀率×100％

实验结果见表7.

表7足肿胀的影响

结论：对照组小鼠注射角叉菜胶后15min，既表现出局部明显肿胀，3h后未观察到肿胀消退，致炎后1.5h和3h分别测量每组小鼠足容积，并计算肿胀率及抑制率。1.5h测量结果显示，本发明与正常对照组比较无差异，其余各组对角叉菜胶所致的小鼠足肿胀均有抑制作用并且具有明显差异(p<0.05)。3h测量结果显示，本发明小鼠足肿胀程度与正常对照组比较均有明显差异(P<0.05)，其中本发明与正常对照组比较有显著差异(p<0.01)。

Claims (4)

1.一种木瓜片，其组方为木瓜80g，当归80g，川芎80g，白芷80g，威灵仙80g，制狗脊制40，牛膝160g，鸡血藤40g，海风藤80g，人参40g，制川乌40g，制草乌40g，其特征在于：其制备方法为1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏：将当归、川芎和海风藤粉碎、混合后加入反应器，加水和纤维素酶，加酸调节pH，加热反应后冷却至室温，加水进行水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集滤渣Ⅰ；2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的酶解和连续乙醇浓度变换回流提取：将木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；将滤渣Ⅰ和滤渣Ⅱ合并，加入乙醇，同时滴加水进行连续乙醇浓度变换回流提取，得滤液Ⅲ，将滤液Ⅱ和滤液Ⅲ浓成稠膏；3)白芷的处理；4)片剂的制备。

2.根据权利要求1所述的木瓜片，其特征在于：其制备方法为

1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏

将处方量的当归、川芎和海风藤粉碎后混合后加入反应器，加入6-8倍量的蒸馏水和纤维素酶30-55g，并用1％的硫酸调节溶液pH＝4.8，并于50℃下反应2-3h，将反应器中的料液煮沸5分钟，之后冷却至室温，加入7-9倍量的水，进行水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间为1-2h，收集挥发油并收集滤渣Ⅰ；

2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的酶解和连续乙醇浓度变换回流提取将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；

将滤渣Ⅱ与步骤1)中的滤渣Ⅰ合并后，加入提取器中，并加入7-10倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在65-75℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.25-0.375％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应2-3h后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/3 95％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.46-0.92％/min，此条件下回流提取1-2h，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液Ⅲ；

将滤液Ⅱ和滤液Ⅲ合并浓缩成稠膏；

3)白芷的处理

将处方量的白芷过超微粉碎机，粉碎成粒径<25um的细粉；

4)片剂的制备

将处方量的蔗糖粉碎成糖粉，将步骤3)中制备的白芷细粉与糖粉、淀粉混合均匀后加入步骤2)中得到的稠膏，湿法制粒，得到颗粒一；

将步骤1)中得到的挥发油喷入颗粒一中，并与硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣，制成375片，每片0.9g以上。

3.根据权利要求2所述的木瓜片，其特征在于：其制备方法为

1)当归、川芎、海风藤的酶解和水蒸气蒸馏

将处方量的当归、川芎和海风藤粉碎后混合后加入反应器，加入7倍量的蒸馏水和纤维素酶40g，并用1％的硫酸调节溶液pH＝4.8，并于50℃下反应2.5h，将反应器中的料液煮沸5分钟，之后冷却至室温，加入8倍量的水，进行水蒸气蒸馏提取挥发油，提取时间为1.5h，收集挥发油并收集滤渣Ⅰ；

2)木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌的酶解和连续乙醇浓度变换回流提取

将处方量的木瓜、人参、威灵仙、鸡血藤、制川乌和制草乌粉碎后混合，按照步骤1)中的方法和条件进行酶解，并收集酶解液，得到滤液Ⅱ和滤渣Ⅱ；

将滤渣Ⅱ与步骤1)中的滤渣Ⅰ合并后，加入提取器中，并加入8倍量的95％的乙醇，提取器顶部连接一水箱，使之与提取器连通，水箱与提取器之间设有阀门开关和流量计，其中流量计可以控制水箱内水流入提取器的速度，对水箱内水进行加热，使水箱中水温与提取器内温度一致；

当水箱和提取器内温度稳定在68℃后，打开水箱的阀门开关，通过控制水箱内水的流速，使水箱内的水缓缓滴入提取器中，保证提取器中乙醇浓度变化速率为0.3％/min，继续搅拌并控制温度不变，反应2.5h后，当提取器内乙醇浓度为50％时，从提取器底部放出1/3的提取液，冷凝后流入储液罐进行储藏，并加入1/3 95％的乙醇补足并加热至温度稳定，控制此时乙醇浓度变化率为0.61％/min，此条件下回流提取1.5h，至提取器内乙醇浓度变为10％后放出料液，冷凝后与储液罐的料液合并，加压浓缩回收乙醇，得到滤液Ⅲ；

将滤液Ⅰ、Ⅱ和滤液Ⅲ合并浓缩成稠膏；

3)白芷的处理

将处方量的白芷过超微粉碎机，粉碎成粒径<25um的细粉；

4)片剂的制备

将处方量的蔗糖粉碎成糖粉，将步骤3)中制备的白芷细粉与糖粉、淀粉混合均匀后加入步骤2)中得到的稠膏，湿法制粒，得到颗粒一；

将步骤1)中得到的挥发油喷入颗粒一中，并与硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣，制成375片，每片1.24g。

4.根据权利要求2-3中任意一项所述的木瓜片，其特征在于：所述淀粉可制成淀粉浆代替，并可加入微晶纤维素。