CN101869644B - 乌鸡白凤分散片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种乌鸡白凤分散片，各组成成分重量配比为：乌鸡(去毛爪肠)540g，丹参108g，地黄216g，香附(醋制)108g，人参108g，白芍108g，牡蛎(煅)40g，鹿角霜40g，银柴胡22g，甘草27g，黄芪27g，鳖甲(制)54g，木瓜蛋白酶13.5g，石蜡250g。本发明的乌鸡白凤分散片对传统的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮等常规的崩解剂做大量的优化筛选。以便获得比较快崩解，快溶出的效果。采用合适用量和比例的碳酸氢钠与柠檬酸用于破膜，并结合内外加法的工艺，获得更优异的快速崩解、快溶出的效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物分散片技术领域，尤其涉及一种乌鸡白凤的分散片及其制备工艺。
背景技术
众所周知乌鸡白凤丸是传统的服用剂量大的中药的代表，多年来的乌鸡白凤丸服用剂量大给人留下深刻的印象，同时乌鸡白凤丸的确切的疗效也同样留下深刻的印象。为了同时满足服用剂量大，快速崩解两方面的要求，乌鸡白凤为代表的大剂量中药复方在改造成分散片的过程中，比传统的小剂量的中药复方在改造成分散片的过程难度大多了。
乌鸡白凤的主要中药原料的特点是服用剂量特别大，在制备得到分散片中的过程中需要解决大剂量原料制成的药物颗粒压制得到的分散片快速崩解的难题。为了提高药物服用的效率，尽量在分散片中加入较多的原料制成的药物颗粒是符合医药企业的利益的，但众所周知，如果分散片中药物成分含量越高，意味崩解越困难。
现有解决大剂量的乌鸡白凤类分散片快速崩解的方法依然是在传统的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮等常规的崩解剂做大量的优化筛选，本发明在这方面做了大量的筛选工作。
| 乌鸡白凤类 | 普通中药分散片 | |
| 中药在分散片中所占的比例 | 大 | 小 |
| 快速崩解 | 异常困难 | 相对困难 |
现有乌鸡白凤各主要的中药中，除去丹参外，其余十多味中药都是水提物，当大剂量的水提物与传统的低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚维酮等常规的崩解剂尽管采用了各种优化组合，但在分散片遇水崩解的初始过程中，始终有一层中药薄膜包裹在分散片的表面，这层薄膜类物质是制约分散片进一步的快速崩解，特别是制约芍药苷等为代表的中药有效成分快速溶出的瓶颈。只有打散这种薄膜对分散片表面的包裹，才能进一步加速崩解和快速溶出中药有效物质。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种乌鸡白凤分散片及其制备工艺，方便服用以更好的满足医疗需要。
本发明的第一目的是在传统的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮等常规的崩解剂做大量的优化筛选。以便获得比较快崩解，快溶出的效果。
本发明的第二目的是提供一种乌鸡白凤分散片及其制备工艺。
本发明的第二目的是采用合适用量和比例的碳酸氢钠与柠檬酸用于破膜，并结合内外加法的工艺，获得更优异的快速崩解、快溶出的效果。例如促进芍药苷等为代表的中药有效成分快速溶出。
本发明的技术方案有下列：
一种乌鸡白凤分散片的制备工艺，其中：各组成成分重量配比为：乌鸡(去毛爪肠)540g，丹参108g，地黄216g，香附(醋制)108g，人参108g，白芍108g，牡蛎(煅)40g，鹿角霜40g，银柴胡22g，甘草27g，黄芪27g，鳖甲(制)54g，木瓜蛋白酶13.5g，石蜡250g；制法：将乌鸡切成碎块，加4倍水煎煮1小时，趁热加石蜡，搅拌使其熔化，放置过夜，弃去上层石蜡及油脂固体，打成匀浆，加入木瓜蛋白酶搅拌，调节pH值至6～7，50℃水解5小时后，煮沸5分钟，离心，上清液减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；丹参加5倍70％乙醇浸泡过夜，加热回流二次，每次30分钟，合并提取液，离心，上清液回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；药渣与其余地黄等十味分别加8倍水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，与上述稠膏合并，真空干燥，粉碎成细粉，过筛，得细粉，混匀，备用；在细粉中加入微晶纤维素200g、低取代羟丙基纤维素73.3g，混合均匀，制粒，干燥，整粒，在颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮110g、碳酸氢钠12克、柠檬酸13克、甜橙香精6.7g、安赛蜜6.7g以及硬脂酸镁2g，混合均匀，压制成1000片，即得。
本发明在设计方案如下：
药材的鉴定与前处理：
乌鸡(去毛爪肠)：购于江西赣药集团。经鉴定为雉科动物乌骨鸡Gallusgallus domesticus Brisson的成鸡体(体重750g以上)，切成碎块。符合《北京市中药材标准》1998年版42页乌骨鸡项下有关规定。
丹参：购于江西赣药集团。经鉴定为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根及根茎的饮片，符合《中国药典》2005年版一部52页丹参项下有关规定。
地黄：购于江西赣药集团。经鉴定为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosaLibosch.的干燥块根的饮片，符合《中国药典》2005年版一部82页地黄项下有关规定。
香附(醋制)：购于江西赣药集团。经鉴定为莎草科植物莎草Cyperusrotundus L.的干燥根茎的醋制饮片，符合《中国药典》2005年版一部181页香附项下有关规定。
人参：购于江西赣药集团。经鉴定为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根及根茎的饮片，符合《中国药典》2005年版一部第7页人参项下有关规定。
白芍：购于江西赣药集团。经鉴定为毛茛科植物芍药Paeonia lactifloraPall.的干燥根的饮片，符合《中国药典》2005年版一部68页白芍项下有关规定。
牡蛎(煅)：购于江西赣药集团。经鉴定为牡蛎科动长牡蛎Ostrea gigasThunberg、大连湾牡蛎Ostrea tal i enwhanens i s Crosse或近江牡蛎Ostrearivulari s Gould的贝壳煅制饮片，符合《中国药典》2005年版一部120页牡蛎项下的有关规定。
鹿角霜：购于江西赣药集团。经鉴定为鹿角去胶质的角块饮片，符合《中国药典》2005年版一部226页鹿角霜项下有关规定。
银柴胡：购于江西赣药集团。经鉴定为石竹科植物银柴胡Stllariadichotoma L.var.lanceolata Bge.的干燥根的饮片，符合《中国药典》2005年版一部221页银柴胡项下有关规定。
甘草：购于江西赣药集团。经鉴定为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensisFisch.、胀果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎的饮片，符合《中国药典》2005年版一部59页甘草项下有关规定。
黄芪：购于江西赣药集团。经鉴定为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fi sch.)Beg.var.monghol icus(Bge.)Hs iao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Beg.的干燥根的饮片，符合《中国药典》2005年版一部212页黄芪项下有关规定。
鳖甲(制)：购于江西赣药集团。经鉴定为鳖科动物鳖Trionyx sinensisWiegmann的背甲的醋制饮片，符合《中国药典》2005年版一部266页鳖甲项下有关规定。
实验研究方案：
1、提取工艺的研究
本发明是根据乌鸡白凤胶囊进行剂型改革而来。原工艺提取部分乌鸡为加水提取，但未明确加水量，故需对煎煮加水量进行优选。丹参采用70％乙醇回流，但未明确加醇量，故需对加醇量进行优选。丹参醇提后药渣与其余地黄等十味水煎，但未明确加水量，故需对煎煮加水量进行优选。
2、浸膏干燥工艺考察
主要采用减压干燥，考察减压干燥温度对浸膏指标成分转移率的影响。
3、乌鸡白凤分散片的处方筛选与优化
主要以分散片的硬度、分散均匀性、口感、气味等为指标，考察辅料种类和用量对片剂的影响，筛选出乌鸡白凤分散片的最佳处方。
4、成型工艺的考察
以颗粒的大小、流动性、片剂的硬度、分散均匀性、外观等为指标，考察了湿法制粒对片剂的影响，确定最佳的工艺参数。
5、中试研究
按照已经确定的工艺，进行了中试研究，投料量为处方量的10倍，验证各工艺参数。
提取工艺路线的确定及工艺条件的优选：
1、乌鸡水煎煮加水量的考察
取乌鸡(去毛爪肠)，切成碎块，每份540g，三份。分别加入3倍、4倍、5倍水，煎煮1小时，趁热加石蜡250g，搅拌使其熔化，放置过夜，弃去上层石蜡及油脂固体，打成匀浆，加入木瓜蛋白酶13.5g搅拌，调节pH值至6～7，50℃水解5小时后，煮沸5分钟，离心，上清液减压浓缩至稠膏，真空干燥，称重，计算出膏率。结果见表1。
表1 乌鸡水煎煮加水量的考察结果
试验结果显示，加入乌鸡量4倍与5倍水，干浸膏得率相差不大，但高于3倍水。故采用加入4倍水煎煮乌鸡。
2、丹参70％乙醇回流加醇量的考察
称取丹参30.0g，三份，分别按表2安排加70％乙醇，浸泡过夜，加热回流二次，每次30分钟，合并提取液，离心(3000rpm·min-1，10分钟)，上清液回收乙醇并用乙醇定容于500ml量瓶中。分别取一定量测定丹参酮IIA和丹酚酸B含量。
另取450ml药液(相当于27g丹参)减压浓缩，真空干燥，测定出膏率。结果见表3。
浸膏得率测定方法：照《中华人民共和国药典》(2005年版一部)附录XA浸出物测定法，精密量取提取液25mL，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小时，移置干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量，以干燥品计算供试品中浸出物的含量。按一定公式计算浸膏得率。
2.1丹参酮IIA含量测定
色谱条件与系统适应性：Zobax SB-C18(3.9mm×150mm，5μm)色谱柱；以甲醇-水(75∶25)为流动相；检测波长270nm；流速1ml/min。理论塔板数按丹参酮IIA峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备精密称取丹参酮IIA对照品，用甲醇制成每1ml含0.118mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备分别精密吸取各药液1.2ml于10ml量瓶中，加入甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液4μl，供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。结果见表3。
2.2丹酚酸B含量测定
色谱条件与系统适应性Zobax SB-C18(3.9mm×150mm，5μm)色谱柱；以甲醇-乙腈-甲酸-水(28∶8∶1∶63)为流动相；检测波长286nm，流速1ml/min。理论塔板数按丹酚酸B峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备精密称取丹酚酸B对照品，加75％甲醇制成每1ml含0.172mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备分别精密吸取各药液1.0ml于10ml量瓶中，加入75％甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液5μl，供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。结果见表3。
另依《中国药典》(2005版一部)丹参药材项下方法，测定处方丹参中丹参酮IIA和丹酚酸B含量分别为：0.27％、3.81％。并计算两指标成分的转移率。
指标成分转移率计算方法：量取约含1g药材的药液，经样品处理后，测定其中指标成分的含量(详见附件)，按下列公式计算指标成分的转移率。
表2 丹参加醇量考察试验安排
表3 丹参加醇量考察结果表
由结果可知，丹参采用70％乙醇回流提取，加5倍量与7倍量丹参酮IIA、丹酚酸B含量差别不大，稍高于加3倍量。综合考虑，确定以2号安排为最佳加醇量条件，即加5倍70％乙醇，浸泡过夜，加热回流二次，每次30分钟。
3、水煎煮加水量的考察
按处方比例，分别称取丹参10.8g乙醇回流后药渣、地黄21.6g、香附(醋制)10.8g、人参10.8g、白芍10.8g、牡蛎(煅)4g、鹿角霜4g、银柴胡2.2g、甘草2.7g、黄芪2.7g、鳖甲(制)5.4g，共称3份样品，分别按表4安排加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，适当浓缩并定容至540ml。取一定量测定芍药苷含量。
另取500ml药液(相当于10g白芍处方量)减压浓缩，真空干燥，测定出膏率。结果见表5。
【含量测定】依《中华人民共和国药典》(2005版)一部高效液相色谱法(附录VI D)测定。
色谱条件与系统适应性：Zobax SB-C18(3.9mm×150mm，5μm)色谱柱；以乙腈-水(10∶90)为流动相；检测波长230nm；流速1ml/min。理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备精密称取芍药苷对照品，用甲醇制成每1ml含0.115mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备分别精密吸取相当于0.1g白芍量的上述各药液，置具塞锥形瓶中，收干，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率33kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法精密吸取对照品溶液3μl，供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。结果见表5。
另依《中华人民共和国药典》(2005版)一部白芍药材项下方法，测定处方白芍中芍药苷含量为：2.60％。
表4 加水量考察试验安排
表5 加水量考察结果表
结果显示，试验序号2芍药苷转移率与序号1相差不大，但高于序号3。确定以序号2安排为最佳加水量条件，即加8倍水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时。浓缩、干燥方法的研究
1.浓缩方法
采用减压浓缩，条件为：压力0.09mpa温度：60℃。
2.干燥条件的考察
采用真空干燥，压力为-0.1mpa。对干燥温度进行了考察。
2.1丹参乙醇提取稠膏干燥温度的考察
取丹参108g，加5倍70％乙醇浸泡过夜，加热回流二次，每次30分钟，合并提取液，离心，上清液分成三等份，分别回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，分别于60℃、70℃、80℃真空干燥8小时。依《中华人民共和国药典》(2005版)一部丹参药材项下方法制备供试品溶液、按上述三、2色谱条件测定丹参酮IIA、丹酚酸B含量并计算两指标成分转移率。结果见表6。
表6：丹参乙醇提取稠膏干燥温度考察试验结果
试验结果显示，丹参乙醇提取物不同干燥温度对丹参酮IIA含量、丹酚酸B含量和出膏量无明显影响。从节省能源角度考虑，选择60℃干燥8小时比较合适。
2.2水提取稠膏干燥温度的考察
丹参108g乙醇提取后药渣按处方量与其余地黄等十味加8倍水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液分成三等份，分别浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，分别于60℃、70℃、80℃真空干燥8小时。依《中华人民共和国药典》(2005版)一部白芍药材项下方法制备供试品溶液、按上述三、3色谱条件测定芍药苷含量并计算芍药苷转移率。结果见表7。
表7 水提取稠膏干燥温度考察试验结果
试验结果显示，水提取物不同干燥温度对芍药苷含量和出膏量无明显影响。从节省能源角度考虑，选择60℃干燥8小时比较合适。
3.干膏收率考察试验
为了考察提取后出膏率的情况，按制法项下方法进行了三批提取试验，每批投料量为：乌鸡5.4kg、丹参1.08kg、地黄2.16kg、香附(醋制)1.08kg、人参1.08kg、白芍1.08kg、牡蛎(煅)0.4kg、鹿角霜0.4kg、银柴胡0.22kg、甘草0.27g、黄芪0.27kg、鳖甲(制)0.54kg，结果见表8。
表8 三批出膏率考察试验数据表
根据表8可知：出膏率一般在21.7％左右。考虑生产实际，将平均出膏率下浮20％作为出膏率的最低限度，故暂订出膏率不应低于17.4％。
根据乌鸡白凤胶囊质量标准，1398g原药材共制成300g成品，每次服用量为0.6g～0.9g，一日3次，即每天相当于原药材8.388g～12.582g。结合乌鸡白凤方的平均浸膏得率为21.7％，可以计算出，患者需一天服用乌鸡白凤浸膏粉1.82～2.73g。
制剂成型工艺研究：
1、乌鸡白凤分散片处方筛选
1.1填充剂的筛选
预实验结果表明，乌鸡白凤提取物吸湿性强，粘性大，成型困难，需要加入一定量的填充剂以改善中药的成型性；本实验以片剂的硬度和分散均匀性以及片剂成型情况为指标，考察不同填充剂对片剂的影响。
取以上干膏收率实验项下浸膏，按表9称取原辅料，共四份。在药粉(药材提取后，真空干燥，粉碎，过筛得到，以下无特殊说明均用此名称表示)中加入填充剂(微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖)，混合均匀，加入适量粘合剂(95％乙醇溶液，以下无特殊说明，均用此粘合剂)，30目筛网(以下无特殊说明，均用此条件)湿法制粒，干燥(50℃干燥两小时，以下无特殊说明均用此条件)，整粒(30目筛网整粒，以下无特殊情况均用此条件)，颗粒备用；在颗粒中加入崩解剂、甜味剂、芳香剂以及硬脂酸镁，混合均匀，压制成0.6g/片的梭形片(压片机压力刻度5kg，以下无特殊说明均用此条件)；检测片剂的硬度与分散均匀性，结果见表9。
表9 不同填充剂的筛选
从上表可知，不同的填充剂对片剂的硬度和崩解时间均有显著的影响，以淀粉和糊精以及乳糖为填充剂的颗粒可压性较差，片剂硬度很小，难以满足包装、运输以及贮存过程的要求；以微晶纤维素为填充剂的颗粒可压性好，片剂硬度较大，并且能促进片剂的崩解；处方2、处方3和处方4压制的片剂崩解时间要明显长于处方1。因此，本实验选择微晶纤维素作为该处方的填充剂。
1.2崩解剂的筛选
从表9的实验结果可知，处方1的崩解时间要明显小于处方2、处方3和处方4，但仍然达不到《中国药典》(2005版二部)的要求；本实验在以上研究结果的基础上，筛选几种常用的高效崩解剂，确定最后处方的崩解剂。
按表10称取原辅料，共四份。在药粉中加入微晶纤维素，混合均匀，制粒，0干燥，整粒，颗粒备用；在颗粒中加入崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠CCNa、羧甲基淀粉钠CMS-Na、低取代羟丙基纤维素低取代羟丙基纤维素)、甜味剂、芳香剂以及硬脂酸镁，混合均匀，压制成0.6g/片的梭形片；检测片剂的硬度与分散均匀性，结果见表10。
表10 崩解剂种类筛选
从上表可知，不同的崩解剂对片剂的硬度没有显著影响，但对片剂的崩解时间影响较大；处方2、处方3与处方4压制的片剂崩解时间明显大于处方1片剂的崩解时间，相比较而言，交联聚乙烯吡咯烷酮(以下均用交联聚乙烯吡咯烷酮表示)的崩解效果最佳。因此，本实验选择交联聚乙烯吡咯烷酮作为该处方的崩解剂。
1.3崩解剂配合使用的考察
从表10的结果可知，以上处方压制的片剂仍达不到《中国药典》(2005版二部)的标准，文献资料报道，不同的崩解剂联用可以加速片剂的崩解。故本实验以片剂的硬度和分散均匀性以及片剂成型情况为指标，考察崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮与不同崩解剂的配合使用对片剂崩解的影响。
按表11称取原辅料，共三份。在药粉中加入微晶纤维素，混合均匀，制粒，干燥，整粒，颗粒备用；在颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮与CCNa或CMS-Na或低取代羟丙基纤维素、甜味剂、芳香剂以及硬脂酸镁，混合均匀，压制成0.6g/片的梭形片；检测片剂的硬度与分散均匀性，观察分散片片面情况和崩解后溶液外观，并作出相应的评价，结果见表11。
表11 崩解剂不同配合使用的考察
从上表结果可知，交联聚乙烯吡咯烷酮与不同的崩解剂配合使用对片剂的硬度没有显著的影响，但对片剂的崩解时间有一定影响；交联聚乙烯吡咯烷酮与CCNa配合使用对片剂的崩解时间没有显著的影响，与CMS-Na的配合使用使片剂崩解时间延长，与低取代羟丙基纤维素配合使用能加速片剂的崩解，片剂的崩解时间基本符合《中国药典》(2005版二部)的要求。因此，选择交联聚乙烯吡咯烷酮与低取代羟丙基纤维素二者配合使用，作为处方的崩解剂。但片剂表面均有不同程度的花斑，崩解后药液有大颗粒沉淀，不能通过二号标准筛。崩解剂加入方法的考察：
以上研究结果显示，以微晶纤维素为填充剂，以交联聚乙烯吡咯烷酮与低取代羟丙基纤维素联合使用作为崩解剂的片剂崩解效果最佳，但存在片剂崩解后溶液底部有大颗粒沉淀及表面花斑等问题，可能与崩解剂的加入方法有关。
另外本发明最大的特色是为了进一步加快崩解和溶出，还引入了合适剂量的破膜物质“碳酸氢钠和柠檬酸”。
因此，本实验设计了三种崩解剂的加入方法，考察崩解剂的加入方法对片剂的影响。按照表12处方1的量，称取三份，按照以下三种方法制备片剂，检测片剂的硬度、分散均匀性，观察片面情况和崩解后溶液外观并作出相应的评价。结果见表13。
表12 加入崩解剂的配方
外加法：在药粉中加入微晶纤维素，混合均匀，制粒，干燥，整粒，颗粒备用；在颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮与低取代羟丙基纤维素、甜味剂、芳香剂以及硬脂酸镁，碳酸氢钠和柠檬酸，混合均匀，压制成0.6g/片的梭形片。
内外加法：在药粉中加入微晶纤维素与低取代羟丙基纤维素，混合均匀，制粒，干燥，整粒，颗粒备用；在颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮、甜味剂、芳香剂以及硬脂酸镁，碳酸氢钠和柠檬酸，混合均匀，压制成0.6g/片的梭形片。
内加法：在药粉中加入微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮与低取代羟丙基纤维素，混合均匀，制粒，干燥，整粒，颗粒备用；在颗粒中加入甜味剂、芳香剂以及硬脂酸镁，碳酸氢钠和柠檬酸，混合均匀，压制成0.6g/片的梭形片。
表13 崩解剂加入方法的考察
由表13的结果可知，崩解剂的不同加入方法对片剂的硬度没有显著性的影响；对片剂的崩解时间影响较大，内外加法的崩解快，溶出快，崩解快体现在2.4分钟就完成崩解，溶出快体现在以芍药苷为检测指标的溶出曲线表明在15分钟芍药苷溶出度为92％，效果明显优于内加法或外加法的溶出时间。检测方法参考《中国药典》(2005版一部)溶出度的检测方法。
外加法和内外加法制得的片剂崩解时间合格，内加法不合格，由此可以判定崩解快慢依次为外加法、内外加法、内加法；不同的加入方法对片面外观也有显著的影响，崩解剂全部内加片面最美观，全部外加片面有明显的花斑，内外加制得的片剂比较美观；片剂崩解之后，全部内加和部分内加的溶液底部没有大颗粒沉淀，药液能通过二号筛，崩解剂全部外加溶液有明显的大颗粒沉淀，主要是由于颗粒本身不能崩解。综合各方面考虑，选择方法内外加法较合理，即部分崩解剂内加，部分外加。
本发明的工作原理：用12g的碳酸氢钠与13g柠檬酸的用量和比例的碳酸氢钠和柠檬酸能起到良好的破膜作用。这种用量和比例合适，若加巨量的碳酸氢钠和柠檬酸，则改变了分散片的性质，成为类似泡腾片；如果碳酸氢钠和柠檬酸的用量过少，不能起到良好的破膜作用。
12g的碳酸氢钠与13g柠檬酸的用量遇水能产生合适量的二氧化碳气泡，就可顺利冲破薄膜，为芍药苷为代表的中药有效成分的进一步顺利快速溶出铺平道路，体现在12g的碳酸氢钠与13g柠檬酸的用量与“内外加法”相配合就可在15分钟的时候使得芍药苷的溶出度为92％。
本发明的优点：对传统的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮等常规的崩解剂做大量的优化筛选。以便获得比较快崩解，快溶出的效果。采用合适用量和比例的碳酸氢钠与柠檬酸用于破膜，并结合内外加法的工艺，获得更优异的快速崩解、快溶出的效果。
具体实施方式：
实施例1：一种乌鸡白凤分散片的制备工艺，其中：各组成成分重量配比为：乌鸡(去毛爪肠)540g，丹参108g，地黄216g，香附(醋制)108g，人参108g，白芍108g，牡蛎(煅)40g，鹿角霜40g，银柴胡22g，甘草27g，黄芪27g，鳖甲(制)54g，木瓜蛋白酶13.5g，石蜡250g；
制法：将乌鸡切成碎块，加4倍水煎煮1小时，趁热加石蜡，搅拌使其熔化，放置过夜，弃去上层石蜡及油脂固体，打成匀浆，加入木瓜蛋白酶搅拌，调节pH值至6～7，50℃水解5小时后，煮沸5分钟，离心，上清液减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；丹参加5倍70％乙醇浸泡过夜，加热回流二次，每次30分钟，合并提取液，离心，上清液回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；药渣与其余地黄等十味分别加8倍水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，与上述稠膏合并，真空干燥，粉碎成细粉，过筛，得细粉，混匀，备用；在细粉中加入微晶纤维素200g、低取代羟丙基纤维素73.3g，混合均匀，制粒，干燥，整粒，在颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮110g、甜橙香精6.7g、安赛蜜6.7g以及硬脂酸镁2g，混合均匀，压制成1000片，即得。
实施例2：(内外加)一种乌鸡白凤分散片的制备工艺，其中：各组成成分重量配比为：乌鸡(去毛爪肠)540g，丹参108g，地黄216g，香附(醋制)108g，人参108g，白芍108g，牡蛎(煅)40g，鹿角霜40g，银柴胡22g，甘草27g，黄芪27g，鳖甲(制)54g，木瓜蛋白酶13.5g，石蜡250g；
制法：将乌鸡切成碎块，加4倍水煎煮1小时，趁热加石蜡，搅拌使其熔化，放置过夜，弃去上层石蜡及油脂固体，打成匀浆，加入木瓜蛋白酶搅拌，调节pH值至6～7，50℃水解5小时后，煮沸5分钟，离心，上清液减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；丹参加5倍70％乙醇浸泡过夜，加热回流二次，每次30分钟，合并提取液，离心，上清液回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；药渣与其余地黄等十味分别加8倍水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，与上述稠膏合并，真空干燥，粉碎成细粉，过筛，得细粉，混匀，备用；在细粉中加入微晶纤维素200g、低取代羟丙基纤维素73.3g，混合均匀，制粒，干燥，整粒，在颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮110g、碳酸氢钠12克、柠檬酸13克、甜橙香精6.7g、安赛蜜6.7g以及硬脂酸镁2g，混合均匀，压制成1000片，即得。
实施例3：(外加)一种乌鸡白凤分散片的制备工艺，其中：各组成成分重量配比为：乌鸡(去毛爪肠)540g，丹参108g，地黄216g，香附(醋制)108g，人参108g，白芍108g，牡蛎(煅)40g，鹿角霜40g，银柴胡22g，甘草27g，黄芪27g，鳖甲(制)54g，木瓜蛋白酶13.5g，石蜡250g；
制法：将乌鸡切成碎块，加4倍水煎煮1小时，趁热加石蜡，搅拌使其熔化，放置过夜，弃去上层石蜡及油脂固体，打成匀浆，加入木瓜蛋白酶搅拌，调节pH值至6～7，50℃水解5小时后，煮沸5分钟，离心，上清液减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；丹参加5倍70％乙醇浸泡过夜，加热回流二次，每次30分钟，合并提取液，离心，上清液回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；药渣与其余地黄等十味分别加8倍水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，与上述稠膏合并，真空干燥，粉碎成细粉，过筛，得细粉，混匀，备用；在细粉中加入微晶纤维素200g混合均匀，制粒，干燥，整粒，在颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮110g、低取代羟丙基纤维素73.3g、碳酸氢钠12克、柠檬酸13克、甜橙香精6.7g、安赛蜜6.7g以及硬脂酸镁2g，混合均匀，压制成1000片，即得。
实施例4：(内加)一种乌鸡白凤分散片的制备工艺，其中：各组成成分重量配比为：乌鸡(去毛爪肠)540g，丹参108g，地黄216g，香附(醋制)108g，人参108g，白芍108g，牡蛎(煅)40g，鹿角霜40g，银柴胡22g，甘草27g，黄芪27g，鳖甲(制)54g，木瓜蛋白酶13.5g，石蜡250g；
制法：将乌鸡切成碎块，加4倍水煎煮1小时，趁热加石蜡，搅拌使其熔化，放置过夜，弃去上层石蜡及油脂固体，打成匀浆，加入木瓜蛋白酶搅拌，调节pH值至6～7，50℃水解5小时后，煮沸5分钟，离心，上清液减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；丹参加5倍70％乙醇浸泡过夜，加热回流二次，每次30分钟，合并提取液，离心，上清液回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，备用；药渣与其余地黄等十味分别加8倍水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，与上述稠膏合并，真空干燥，粉碎成细粉，过筛，得细粉，混匀，备用；在细粉中加入微晶纤维素200g、交联聚乙烯吡咯烷酮110g和低取代羟丙基纤维素73.3g，混合均匀，制粒，干燥，整粒，在颗粒中加入碳酸氢钠12克、柠檬酸13克、甜橙香精6.7g、安赛蜜6.7g以及硬脂酸镁2g，混合均匀，压制成1000片，即得。
试验数据对比如下：
崩解剂的不同加入方法对片剂的硬度没有显著性的影响；对片剂的崩解时间影响较大，内外加法的崩解快，溶出快，崩解快体现在2.4分钟就完成崩解，溶出快体现在以芍药苷为检测指标的溶出曲线表明在15分钟芍药苷溶出度为92％，效果明显优于内加法或外加法的溶出时间。检测方法参考《中国药典》(2005版一部)溶出度的检测方法。
表A
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 溶出度(％) | 20 | 38 | 62 | 74 | 80 | 89 |
表B
| 时间(min) | 5 | 7 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| 溶出度(％) | 40 | 43 | 62 | 74 | 80 | 92 |
表C
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 40 |
| 溶出度(％) | 1 | 25 | 35 | 55 | 66 | 88 |
表A采用实施例3的方式；表B采用实施例2的方式；表C采用实施例4的方式。
结果表明：由表B可以看出采用实施例2的方式，其溶出快，在15分钟其溶出度为90％，效果明显优于实施例3和实施例4所采用的方式。
Claims (1)
1.一种乌鸡白凤分散片的制备工艺，其特征在于：各组成成分重量配比为：去毛爪肠乌鸡540g，丹参108g，地黄216g，醋制香附108g，人参108g，白芍108g，煅牡蛎40g，鹿角霜40g，银柴胡22g，甘草27g，黄芪27g，制鳖甲54g，木瓜蛋白酶13.5g，石蜡250g；
制法：将乌鸡切成碎块，加4倍水煎煮1小时，趁热加石蜡，搅拌使其熔化，放置过夜，弃去上层石蜡及油脂固体，打成匀浆，加入木瓜蛋白酶搅拌，调节pH值至6～7，50℃水解5小时后，煮沸5分钟，离心，上清液减压浓缩至80℃相对密度为1.30～1.35的稠膏，备用；丹参加5倍70％乙醇浸泡过夜，加热回流二次，每次30分钟，合并提取液，离心，上清液回收乙醇并减压浓缩至80℃相对密度为1.30～1.35的稠膏，备用；药渣与其余地黄等十味分别加8倍水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.30～1.35的稠膏，与上述稠膏合并，真空干燥，粉碎成细粉，过筛，得细粉，混匀，备用；在细粉中加入微晶纤维素200g、低取代羟丙基纤维素73.3g，混合均匀，制粒，干燥，整粒，在颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮110g、碳酸氢钠12克、柠檬酸13克、甜橙香精6.7g、安赛蜜6.7g以及硬脂酸镁2g，混合均匀，压制成1000片，即得。
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