CN116135218B - 一种八味痛经颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种八味痛经颗粒及其制备方法，该八味痛经颗粒包括以下质量份的原料：酒炒川牛膝200份、牡丹皮100~200份、当归100~200份、酒炒白芍100~200份、醋炒延胡索100~200份、木香40~67份、桃仁100~200份、桂枝100~200份、矫味剂10~20份、防潮辅料500~1000份；其中，所述防潮辅料包括改性羧甲基纤维素，所述改性羧甲基纤维素由乳清蛋白改性羧甲基纤维素钠得到。本申请提供的八味痛经颗粒具有较低的吸湿率，同时具有良好的质量稳定性。

Description

一种八味痛经颗粒及其制备方法

技术领域

本申请涉及中成药技术领域，具体涉及一种八味痛经颗粒及其制备方法。

背景技术

痛经是最常见的妇科症状之一，痛经分为原发性痛经和继发性两类，原发性痛经指生殖器官无器质性病变的痛经，占痛经90％以上；原发性痛经指的是从月经初潮时即有痛经，以后每次来潮均出现反复疼痛，继发性痛经指的是初潮开始有一个阶段在月经来潮前后并不感到疼痛，以后逐步出现腹痛，并逐渐加剧。

在月经期和月经期前后出现的周期性下腹痛，常发生在月经前和月经期，偶尔发生在月经期后数日内。下腹痛呈痉挛痛和胀痛，可放射至腰骶部、大腿内侧及肛门周围。可伴有面色苍白、恶心、呕吐、全身或下腹部，畏寒、大便频数，剧痛时可发生虚脱，这些均给妇女们造成极大的痛苦。

八味痛经颗粒是使用酒炒川牛膝、牡丹皮、当归等八味中药，并添加糊精和甜菊素作为辅料得到的中成药，对于痛经具有良好的治疗效果，且没有其他毒副作用。颗粒制剂的中成药虽然有效成分、性味、归经、主治、功效和传统中药饮片完全一致，保持了传统中药饮片的全部特征，同时还能免去病人传统煎煮的麻烦，但是由于中药浸提物浸膏是多成分的复杂体系，且上述八味药中含有大量的多糖和糖苷类活性成分，这些成分具有很强的吸湿性，会严重影响八味痛经颗粒的成型、外观、稳定性、有效性、安全性等外在和内在的质量，并给生产和贮存带来困难。因此需要解决上述八味痛经颗粒吸湿的问题。

专利CN 1813816 A公开了一种可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，是通过采用单独或联合应用絮凝澄清技术和薄膜包衣技术，既能在絮凝澄清过程中去除中药提取液中较多的吸湿性成分，又能较好地保留有效成分，还能消除醇沉工艺造成的环境影响，同时提供的薄膜包衣配方能够有效防止中药颗粒吸潮，又不影响其溶化性。但是其问题在于，去除中药提取液中的吸湿性成分会对中成药的药性产生影响，同时工艺较为复杂，不适合于大规模生产。

专利CN 104435435 A公开了一种治疗妇女原发性痛经的中药复方制剂及其制备方法。其由中药提取物和辅料组成。所述中药提取物和辅料的重量比为10∶1.0~1.6；所述中药提取物由重量份为：延胡索10份、丹参10份、五灵脂10份和蒲黄10份制成。所述辅料优选为羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉和阿巴斯甜，三者的重量比为1∶0.2~0.8∶0.02。该发明采用上述辅料可克服中药颗粒由于吸湿性而影响药物稳定性的问题。该发明指出了可以通过使用辅料来降低颗粒的吸湿性，从而提高药物稳定性，但是问题在于，由于中药原料的配方不一样，该发明提供的辅料并不适用于其他颗粒制剂。

基于此，需要提供一种具有较低吸湿性的八味痛经颗粒。

发明内容

本申请提供了一种八味痛经颗粒及其制备方法，旨在解决由于颗粒吸湿而导致的药物稳定性变差的问题。

第一方面，本申请提供了一种八味痛经颗粒，包括以下质量份的原料：酒炒川牛膝200份、牡丹皮100~200份、当归100~200份、酒炒白芍100~200份、醋炒延胡索100~200份、木香40~67份、桃仁100~200份、桂枝100~200份、矫味剂10~20份、防潮辅料500~1000份；

其中，所述防潮辅料包括改性羧甲基纤维素，所述改性羧甲基纤维素由乳清蛋白改性羧甲基纤维素钠得到。

在本申请中，在不改变八味痛经颗粒中药成分配方的基础上，通过使用由乳清蛋白改性羧甲基纤维素钠得到的改性羧甲基纤维素作为防潮辅料，可以在不改变现有生产工艺的前提下，代替糊精，从而显著降低八味痛经颗粒的吸湿性，进而提高八味痛经颗粒的质量稳定性。

在本申请的一些实施例中，包括以下质量份的原料：酒炒川牛膝200份、牡丹皮180~200份、当归180~200份、酒炒白芍180~200份、醋炒延胡索180~200份、木香50~67份、桃仁180~200份、桂枝180~200份、矫味剂10~15份、防潮辅料700~800份。

在本申请的一些实施例中，所述改性羧甲基纤维素的制备方法，包括以下步骤：

S1：将乳清蛋白溶于水中，以得到蛋白水溶液；

S2：将羧甲基纤维素钠溶于水中，再加入1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺进行活化得到活化的羧甲基纤维素；

S3：将所述蛋白水溶液与所述活化的羧甲基纤维素混合反应，以得到改性羧甲基纤维素。

在本申请的一些实施例中，所述步骤S1具体包括：

将乳清蛋白溶于水中，再加入蛋白酶进行酶解，以得到蛋白水溶液。

在本申请的一些实施例中，所述改性羧甲基纤维素的制备方法，具体包括以下步骤：

S1：将5~10质量份乳清蛋白溶于80~100质量份水中，在40~55℃下，调节pH=6~8，再加入0.5~1质量份 100~150U/mg中性蛋白酶，酶解1~4h，酶解结束后灭酶，以得到蛋白水溶液；

S2：将15~25质量份羧甲基纤维素钠溶解于100~200质量份水中，加入0.5~2质量份1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和0.1~1质量份 N-羟基丁二酰亚胺活化30~60min得到活化的羧甲基纤维素水溶液；

S3：将所述蛋白水溶液加入到所述活化的羧甲基纤维素水溶液中，在25~40℃下反应12~24h得到改性羧甲基纤维素水溶液，将改性羧甲基纤维素水溶液使用截留分子量为3~5kDa的透析袋在水中透析3~6天，将透析后的改性羧甲基纤维素水溶液冷冻干燥，以得到改性羧甲基纤维素。

在本申请的一些实施例中，所述疏水辅料还包括微晶纤维素，所述改性羧甲基纤维素与所述微晶纤维素的质量比为5：1~3。

在本申请的一些实施例中，所述矫味剂包括甜菊素、阿斯巴甜、三氯蔗糖、赤藓糖醇、纽甜中的一种或几种。

第二方面，本申请提供了一种八味痛经颗粒的制备方法，包括以下步骤：

提供原料：获取根据第一方面任一实施例所述的八味痛经颗粒中的原料；

经过制粉、提油、制膏、混料制粒、干燥，以得到八味痛经颗粒。

在本申请中，制备方法可以沿用原有八味痛经颗粒生产工艺，使用第一方面任一实施例中的防潮辅料进行生产，即可以得到不易吸湿的八味痛经颗粒，从而提高八味痛经颗粒的质量稳定性。

在本申请的一些实施例中，具体包括以下步骤：

提供原料：获取根据第一方面任一实施例所述的八味痛经颗粒中的原料；

制粉：取部分牡丹皮和部分桂枝分别碎成细粉，过筛后混合成药粉；

提油：取当归、木香、剩余牡丹皮和剩余桂枝投入提取罐中，加入3~6倍量的水，沸腾蒸馏4~6小时，收取挥发油，打开出渣门放出药渣；

制膏：将提油后的药渣、酒炒川牛膝、酒炒白芍、醋炒延胡索和桃仁投到提取罐内，提取2~4次，每次加入8~10倍量的水，沸腾煎煮2~3小时，合并提取液进行浓缩，得到相对密度1.15~1.20的清膏；

混料制粒：取浓缩的清膏、细粉、矫味剂和疏水辅料放入混合机中，干混3~5分钟后加入清膏和乙醇，混合1~3分钟，搅拌至软材无干粉、混合均匀、手捏成团、轻压即散后倒出；

干燥：将倒出的混合料干燥，干燥后放入旋振筛中整粒，整粒后放入混合机混合，边加入颗粒，边向颗粒上喷当归、木香、牡丹皮、桂枝混合物挥发油，混合时间30~60分钟后卸料，以得到八味痛经颗粒。

在本申请的一些实施例中，所述制粉步骤中：所述细粉过100目筛。

具体实施方式

本说明书中各实施例或实施方案采用递进的方案描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方案结合。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本申请的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。

如背景技术中所述，八味痛经颗粒能够有效活血调经、化瘀止痛，用于经行不畅、色紫成块、行经腹痛等症状，能够有效缓解各种痛经症状，由于是中成药，毒副作用小，同时颗粒制剂易于携带，使用方便，具有很高的药用价值和市场前景。但是由于八味痛经颗粒中原料提取物的吸湿性较强，同时原配方中使用的辅料是糊精，并不能有效降低颗粒的吸湿性，会导致八味痛经颗粒成型、外观、稳定性、有效性、安全性等外在和内在的质量，并给生产和贮存带来困难。

基于此，本申请提供了一种八味痛经颗粒及其制备方法，该八位痛经颗粒具有较低的吸湿性，从而能有效提高八味痛经颗粒的质量稳定性。以下对本申请提供的技术方案进行详细说明。

第一方面，本申请提供了一种八味痛经颗粒，包括以下质量份的原料：酒炒川牛膝200份、牡丹皮100~200份、当归100~200份、酒炒白芍100~200份、醋炒延胡索100~200份、木香40~67份、桃仁100~200份、桂枝100~200份、矫味剂10~20份、防潮辅料500~1000份；

其中，防潮辅料包括改性羧甲基纤维素，改性羧甲基纤维素由乳清蛋白改性羧甲基纤维素得到。

在本申请中，中药的原料为酒炒川牛膝、牡丹皮、当归、酒炒白芍、醋炒延胡索、木香、桃仁、桂枝，以上述八味药作为八味痛经颗粒的主要有效成分，其组方和制作工艺在现有技术中已经相应公开，同时已被证明能够有效活血调经、化瘀止痛，用于经行不畅、色紫成块、行经腹痛等症状，对缓解痛经具有很好的疗效。因此在本申请中，对于中药的组方并未进行更改，而是针对于现有的八味痛经颗粒容易吸湿的问题进行相应改进。

在现有的八味痛经颗粒中，使用的辅料是糊精，是一种常用的药品粘合剂和成型剂，但是其自身就具有很强的吸湿性，因此使用其作为辅料，加上中药提取物中的多糖和药苷，得到的八位痛经颗粒的吸湿性很强，不仅会使产品质量稳定性降低，还会提高贮存运输成本。由此本申请主要通过替换辅料的方式，降低八味痛经颗粒的吸湿性。

对于此，发明人筛选了多种用于药物的辅料替换糊精进行相应实验，但是均无法取得较好的效果，如使用乳糖或甘露醇作为辅料时，虽然其相比糊精的吸湿性差，具有一定降低吸湿性的效果，但是这些辅料的分子量较小，吸湿以后容易液化，导致颗粒中有效成分的损失；当使用分子量较高的交联羧甲基纤维素钠或微晶纤维素时，由于其交联结构，在吸湿后依然能够时颗粒保证完整的形状，不会出现液化现象，但是问题在于，上述辅料的吸湿性较高，同样对产品的质量稳定性产生影响。

发明人想到使用蛋白质改性辅料，从而降低辅料的吸湿性，同时大分子的蛋白质与中药提取物的亲和性较好，可以保证颗粒在吸湿后保持完整的形状。基于上述技术构思，发明人想到使用乳清蛋白改性羧甲基纤维素作为疏水辅料，由于乳清蛋白中含量较多的疏水性氨基酸，如甲硫氨酸等，使用其作为改性蛋白质，能够有效提高辅料的疏水性，在制粒过程中，辅料中的疏水基团会通过自组装分散在颗粒的表面，从而可以降低颗粒的吸湿性。而使用羧甲基纤维素钠作为基础辅料，是由于羧甲基纤维素钠具有较好的水溶性，且相较于乳酸、甘露醇等小分子辅料的分子量更大，且具有大量的活性羟基，在合适的条件下可以蛋白质上的活性基团发生反应，在羧甲基纤维素上进行接枝，因此，使用乳清蛋白改性羧甲基纤维素钠得到的改性羧甲基纤维素作为疏水辅料。

经过实验发现，使用改性羧甲基纤维素作为疏水辅料得到的八味痛经颗粒吸湿率低，且吸湿后的外观保持较好。由此，本申请得到八味痛经颗粒具有良好的质量稳定性。

在本申请的一些实施例中，包括以下质量份的原料：酒炒川牛膝200份、牡丹皮180~200份、当归180~200份、酒炒白芍180~200份、醋炒延胡索180~200份、木香50~67份、桃仁180~200份、桂枝180~200份、矫味剂10~15份、防潮辅料700~800份。

在上述一些实施例中，对八味痛经颗粒的原料的组分进行了进一步优化，得到的产品质量稳定性更好。作为一个示例的，八味痛经颗粒包括以下质量份的原料：酒炒川牛膝200份、牡丹皮200份、当归200份、酒炒白芍200份、醋炒延胡索200份、木香67份、桃仁200份、桂枝200份、矫味剂10份、防潮辅料750份。

在本申请的一些实施例中，改性羧甲基纤维素的制备方法，包括以下步骤：

S1：将乳清蛋白溶于水中，以得到蛋白水溶液；

S2：将羧甲基纤维素钠溶于水中，再加入1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺进行活化得到活化的羧甲基纤维素；

S3：将蛋白水溶液与活化的羧甲基纤维素混合反应，以得到改性羧甲基纤维素。

在上述一些实施例中，具体限定了改性羧甲基纤维素的制备方法，是将蛋白水溶液与活化后的羧甲基纤维素在合适的条件下反应得到改性羧甲基纤维素。制备方法简单，适合于大规模生产。

在本申请的一些实施例中，步骤S1具体包括：

将乳清蛋白溶于水中，再加入蛋白酶进行酶解，以得到蛋白水溶液。

在上述一些实施例中，对蛋白水溶液的制备进行了进一步优化，发明人发现，再与活化的羧甲基纤维素反应前对乳清蛋白进行适当水解，能够有效降低八味痛经颗粒的吸湿率。可能的原因在于，乳清蛋白中含有的疏水性基团在水溶液中不易暴露，藏于蛋白质分子内部，经过在适当条件下水解，使蛋白质部分分子链断裂，结构破坏，使疏水基团暴露，再与活化的羧甲基纤维素反应，从而使改性羧甲基纤维素的疏水性更强，疏水基团在制粒过程中分散在颗粒表面，从而进一步降低八味痛经颗粒的吸湿性。同时酶解得到的蛋白水溶液更易于活化的羧甲基纤维素反应，提高改性羧甲基纤维素的接枝度，能够进一步提高颗粒吸湿后的稳定性，从而提高产品质量稳定性。

在本申请的一些实施例中，改性羧甲基纤维素的制备方法，具体包括以下步骤：

S1：将5~10质量份乳清蛋白溶于80~100质量份水中，在40~55℃下，调节pH=6~8，再加入0.5~1质量份 100~150U/mg中性蛋白酶，酶解1~4h，酶解结束后灭酶，以得到蛋白水溶液；

S2：将15~25质量份羧甲基纤维素钠溶解于100~200质量份水中，加入0.5~2质量份1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和0.1~1质量份 N-羟基丁二酰亚胺活化30~60min得到活化的羧甲基纤维素水溶液；

S3：将蛋白水溶液加入到活化的羧甲基纤维素水溶液中，在25~40℃下反应12~24h得到改性羧甲基纤维素水溶液，将改性羧甲基纤维素水溶液使用截留分子量为3~5kDa的透析袋在水中透析3~6天，将透析后的改性羧甲基纤维素水溶液冷冻干燥，以得到改性羧甲基纤维素。

在上述一些实施例中，对改性羧甲基纤维素的制备方法进行了进一步的限定，在上述条件下得到的改性羧甲基纤维素，能够有效降低八味痛经颗粒的吸湿性，提高产品质量稳定性。

在本申请的一些实施例中，疏水辅料还包括微晶纤维素，改性羧甲基纤维素与微晶纤维素的质量比为5：1~3。

在上述一些实施例中，疏水辅料还可以包括微晶纤维素，且改性羧甲基纤维素与微晶纤维素的质量比可以为5：1~3，这是由于使用改性羧甲基纤维素作为辅料时，由于改性羧甲基纤维素具有一定的疏水性，颗粒的成型率有一定的降低，对于此，发明人在改性羧甲基纤维素的基础上，进一步添加了一定量的微晶纤维素，能够有效提高颗粒成型率，同时由于颗粒表面的基团，添加微晶纤维素也不会显著增加颗粒的吸湿率，相反，由于微晶纤维素的交联结构，能够很好的保持颗粒形状稳定性，抑制进一步吸湿的发生，从而降低了长期的吸湿率。

在本申请的一些实施例中，矫味剂包括甜菊素、阿斯巴甜、三氯蔗糖、赤藓糖醇、纽甜中的一种或几种。

在上述一些实施例中，由于八味痛经颗粒是中成药，味道微苦，因此可以添加一定的矫味剂，便于患者服用。上述矫味剂均为代糖，对血糖没有影响，因此血糖偏高的患者依然能够长期服用。作为一个示例，所述矫味剂可以是甜菊素。

第二方面，本申请提供了一种八味痛经颗粒的制备方法，包括以下步骤：

提供原料：获取根据第一方面任一实施例的八味痛经颗粒中的原料；

经过制粉、提油、制膏、混料制粒、干燥，以得到八味痛经颗粒。

在本申请中，制备方法可以沿用原有八味痛经颗粒生产工艺，使用第一方面任一实施例中的防潮辅料进行生产，即可以得到不易吸湿的八味痛经颗粒，从而提高八味痛经颗粒的质量稳定性。

在本申请的一些实施例中，具体包括以下步骤：

提供原料：获取根据第一方面任一实施例任一项的八味痛经颗粒中的原料；

制粉：取部分牡丹皮和部分桂枝分别碎成细粉，过筛后混合成药粉；

提油：取当归、木香、剩余牡丹皮和剩余桂枝投入提取罐中，加入3~6倍量的水，沸腾蒸馏4~6小时，收取挥发油，打开出渣门放出药渣；

制膏：将提油后的药渣、酒炒川牛膝、酒炒白芍、醋炒延胡索和桃仁投到提取罐内，提取2~4次，每次加入8~10倍量的水，沸腾煎煮2~3小时，合并提取液进行浓缩，得到相对密度1.15~1.20的清膏；

混料制粒：取浓缩的清膏、细粉、矫味剂和疏水辅料放入混合机中，干混3~5分钟后加入清膏和乙醇，混合1~3分钟，搅拌至软材无干粉、混合均匀、手捏成团、轻压即散后倒出；

干燥：将倒出的混合料干燥，干燥后放入旋振筛中整粒，整粒后放入混合机混合，边加入颗粒，边向颗粒上喷当归、木香、牡丹皮、桂枝混合物挥发油，混合时间30~60分钟后卸料，以得到八味痛经颗粒。

在本申请的一些实施例中，制粉步骤中：细粉过100目筛。

在本申请的一些实施例中，干燥步骤中：在60~80℃下干燥15~30min。

在本申请的一些实施例中，干燥步骤中：旋振筛上层为10目筛，下层为60目筛。

下述实施例更具体地描述了本申请公开的内容，这些实施例仅仅用于阐述性说明，因为在本申请公开内容的范围内进行各种修改和变化对本领域技术人员来说是明显的。除非另有声明，以下实施例中所报道的所有份、百分比、和比值都是基于质量计，而且实施例中使用的所有试剂都可商购获得或是按照常规方法进行合成获得，并且可直接使用而无需进一步处理，以及实施例中使用的仪器均可商购获得。

羧甲基纤维素钠，型号FH9A，食品级，购自于峰润生物科技有限公司。

吸湿率测定：称取样品2g，平摊于干燥至恒重的称量瓶中，开盖置于干燥器里以上脱湿平衡，备用。

将底部盛有过饱和氯化钠溶液的干燥器在25℃放置，使其内部相对湿度为75.28%。将上述装有药物的称量瓶精密称重后置于干燥器中（称量瓶瓶盖打开），放置5d后，精确称量瓶与药物的重量，平行做3份，按下式计算吸湿率，取均值。同时观察称量瓶中样品的外观性状。

吸湿率（%）=（吸湿后药物的重量-吸湿前药物的重量）/吸湿前药物的重量×100%。

稳定性测定：称取样品5g，平摊于干燥至恒重的称量瓶中，开盖置于干燥器里以上脱湿平衡，备用。

将底部盛有过饱和氯化钠溶液的干燥器在25℃放置，使其内部相对湿度为75.28%。将上述装有药物的称量瓶精密称重后置于干燥器中（称量瓶瓶盖打开），放置60d。

参照《中国药典2005年版一部附录ⅣD》是高效液相色谱法测定新鲜样品和放置60d后样品中芍药苷含量。

实施例1

八味痛经颗粒的制备：

提供原料：获取酒炒川牛膝20g、牡丹皮20g、当归20g、酒炒白芍20g、醋炒延胡索20g、木香6.7g、桃仁20g、桂枝20g、甜菊素1g、防潮辅料75g；

制粉：取部分牡丹皮和部分桂枝分别碎成细粉，过100目筛后混合成药粉；

提油：取当归、木香、剩余牡丹皮和剩余桂枝投入提取罐中，加入3~6倍量的水，沸腾蒸馏4小时，收取挥发油，打开出渣门放出药渣；

制膏：将提油后的药渣、酒炒川牛膝、酒炒白芍、醋炒延胡索和桃仁投到提取罐内，提取2次，每次加入10倍量的水，沸腾煎煮2小时，合并提取液进行浓缩，得到相对密度1.15~1.20的清膏；

混料制粒：取浓缩的清膏、细粉、矫味剂和疏水辅料放入混合机中，干混3~5分钟后加入清膏和乙醇，混合1~3分钟，搅拌至软材无干粉、混合均匀、手捏成团、轻压即散后倒出；

干燥：将倒出的混合料干燥，在70℃下干燥20min后，放入旋振筛中整粒，旋振筛上层为10目筛，下层为60目筛，整粒后放入混合机混合，边加入颗粒，边向颗粒上喷当归、木香、牡丹皮、桂枝混合物挥发油，混合时间30分钟后卸料，以得到八味痛经颗粒。

其中，防潮辅料为质量比5：2的改性羧甲基纤维素和微晶纤维素的混合。

所述改性羧甲基纤维素的制备方法，包括以下步骤：

S1：将50g乳清蛋白溶于950g水中，在50℃下，调节pH=7，再加入5g 130U/mg中性蛋白酶，酶解2h，酶解结束后灭酶，以得到蛋白水溶液；

S2：将150g羧甲基纤维素钠溶解于1000g水中，加入9.6g 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和5.6g质量份 N-羟基丁二酰亚胺活化30min得到活化的羧甲基纤维素水溶液；

S3：将蛋白水溶液加入到活化的羧甲基纤维素水溶液中，在30℃下反应15h得到改性羧甲基纤维素水溶液，将改性羧甲基纤维素水溶液使用截留分子量为4kDa的透析袋在水中透析5天，将透析后的改性羧甲基纤维素水溶液冷冻干燥，以得到改性羧甲基纤维素。

对上述八味痛经颗粒的进行吸湿率测定和稳定性测定。

实施例2

八味痛经颗粒的制备：

与实施例1类似，其区别仅在于：防潮辅料为改性羧甲基纤维素。

所述改性羧甲基纤维素的制备方法，包括以下步骤：

S1：将50g乳清蛋白溶于950g水中，以得到蛋白水溶液；

S2：将150g羧甲基纤维素钠溶解于1000g水中，加入9.6g 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和5.6g质量份 N-羟基丁二酰亚胺活化30min得到活化的羧甲基纤维素水溶液；

S3：将蛋白水溶液加入到活化的羧甲基纤维素水溶液中，在30℃下反应15h得到改性羧甲基纤维素水溶液，将改性羧甲基纤维素水溶液使用截留分子量为4kDa的透析袋在水中透析5天，将透析后的改性羧甲基纤维素水溶液冷冻干燥，以得到改性羧甲基纤维素。

对上述八味痛经颗粒的进行吸湿率测定和稳定性测定，结果如表1所示。

实施例3

八味痛经颗粒的制备：

与实施例1类似，其区别仅在于：防潮辅料为改性羧甲基纤维素。

所述改性羧甲基纤维素的制备方法，包括以下步骤：

S1：将50g乳清蛋白溶于950g水中，以得到蛋白水溶液；

S2：将150g羧甲基纤维素钠溶解于1000g水中，加入9.6g 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和5.6g质量份 N-羟基丁二酰亚胺活化30min得到活化的羧甲基纤维素水溶液；

S1：将50g乳清蛋白溶于950g水中，在50℃下，调节pH=7，再加入5g 130U/mg中性蛋白酶，酶解2h，酶解结束后灭酶，以得到蛋白水溶液；

S2：将150g羧甲基纤维素钠溶解于1000g水中，加入9.6g 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和5.6g质量份 N-羟基丁二酰亚胺活化30min得到活化的羧甲基纤维素水溶液；

S3：将蛋白水溶液加入到活化的羧甲基纤维素水溶液中，在30℃下反应15h得到改性羧甲基纤维素水溶液，将改性羧甲基纤维素水溶液使用截留分子量为4kDa的透析袋在水中透析5天，将透析后的改性羧甲基纤维素水溶液冷冻干燥，以得到改性羧甲基纤维素。

对上述八味痛经颗粒的进行吸湿率测定和稳定性测定，结果如表1所示。

对比例1

八味痛经颗粒的制备：与实施例1类似，其区别仅在于：防潮辅料为糊精。对上述八味痛经颗粒的进行吸湿率测定和稳定性测定，结果如表1所示。

对比例2

八味痛经颗粒的制备：与实施例1类似，其区别仅在于：防潮辅料为羧甲基纤维素钠。对上述八味痛经颗粒的进行吸湿率测定和稳定性测定，结果如表1所示。

对比例3

八味痛经颗粒的制备：与实施例1类似，其区别在于：防潮辅料为微晶纤维素。对上述八味痛经颗粒的进行吸湿率测定和稳定性测定，结果如表1所示。

表1

从表1的结果可知，实施例相较于对比例，使用乳清蛋白改性羧甲基纤维素钠得到的改性羧甲基纤维素作为防潮辅料，能够有效降低八味痛经颗粒的吸湿率，并提高其质量稳定性。对比例中，使用微晶纤维素作为防潮辅料的效果明显由于羧甲基纤维素钠和糊精，虽然其吸湿率相较于对比例1和2没有明显降低，但是由于其交联结构，能够有效保持颗粒形状的稳定性，由此稳定性较好。

实施例2与实施例3对比可知，将乳清蛋白经过蛋白酶部分水解后，再对羧甲基纤维素钠进行改性，得到的改性羧甲基纤维素能够更加有效降低颗粒的吸湿率。这可能是由于乳清蛋白中含有的疏水性基团在水溶液中不易暴露，藏于蛋白质分子内部，经过在适当条件下水解，使蛋白质部分分子链断裂，结构破坏，使疏水基团暴露，再与活化的羧甲基纤维素反应，从而使改性羧甲基纤维素的疏水性更强，疏水基团在制粒过程中分散在颗粒表面，从而进一步降低八味痛经颗粒的吸湿性。同时酶解得到的蛋白水溶液更易于活化的羧甲基纤维素反应，提高改性羧甲基纤维素的接枝度，能够进一步提高颗粒吸湿后的稳定性，从而提高产品质量稳定性。

实施例1相比实施例2和实施例3，吸湿率和稳定性更好，在改性羧甲基纤维素的基础上，进一步添加了一定量的微晶纤维素，同时由于微晶纤维素的交联结构，能够很好的保持颗粒形状稳定性，抑制进一步吸湿的发生，从而降低了长期的吸湿率。同时根据0d芍药苷含量可知，添加微晶纤维素，能够有效提高颗粒成型率，提高有效成分的利用率。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。

Claims (7)

1.一种八味痛经颗粒，其特征在于，包括以下质量份的原料：酒炒川牛膝200份、牡丹皮100~200份、当归100~200份、酒炒白芍100~200份、醋炒延胡索100~200份、木香40~67份、桃仁100~200份、桂枝100~200份、矫味剂10~20份、防潮辅料500~1000份；

其中，所述防潮辅料包括改性羧甲基纤维素，

所述改性羧甲基纤维素的制备方法，具体包括以下步骤：

S1：将5~10质量份乳清蛋白溶于80~100质量份水中，在40~55℃下，调节pH=6~8，再加入0.5~1质量份 100~150U/mg中性蛋白酶，酶解1~4h，酶解结束后灭酶，以得到蛋白水溶液；

S2：将15~25质量份羧甲基纤维素钠溶解于100~200质量份水中，加入0.5~2质量份 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和0.1~1质量份 N-羟基丁二酰亚胺活化30~60min得到活化的羧甲基纤维素水溶液；

S3：将所述蛋白水溶液加入到所述活化的羧甲基纤维素水溶液中，在25~40℃下反应12~24h得到改性羧甲基纤维素水溶液，将改性羧甲基纤维素水溶液使用截留分子量为3~5kDa的透析袋在水中透析3~6天，将透析后的改性羧甲基纤维素水溶液冷冻干燥，以得到改性羧甲基纤维素。

2.根据权利要求1所述的八味痛经颗粒，其特征在于，包括以下质量份的原料：酒炒川牛膝200份、牡丹皮180~200份、当归180~200份、酒炒白芍180~200份、醋炒延胡索180~200份、木香50~67份、桃仁180~200份、桂枝180~200份、矫味剂10~15份、防潮辅料700~800份。

3.根据权利要求1或2任一项所述的八味痛经颗粒，其特征在于，所述防潮辅料还包括微晶纤维素，所述改性羧甲基纤维素与所述微晶纤维素的质量比为5：1~3。

4.根据权利要求1所述的八味痛经颗粒，其特征在于，所述矫味剂包括甜菊素、阿斯巴甜、三氯蔗糖、赤藓糖醇、纽甜中的一种或几种。

5.一种八味痛经颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

提供原料：获取根据权利要求1~4任一项所述的八味痛经颗粒中的原料；

经过制粉、提油、制膏、混料制粒、干燥，以得到八味痛经颗粒。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

提供原料：获取根据权利要求1~4任一项所述的八味痛经颗粒中的原料；

制粉：取部分牡丹皮和部分桂枝分别碎成细粉，过筛后混合成药粉；

提油：取当归、木香、剩余牡丹皮和剩余桂枝投入提取罐中，加入3~6倍量的水，沸腾蒸馏4~6小时，收取挥发油，打开出渣门放出药渣；

制膏：将提油后的药渣、酒炒川牛膝、酒炒白芍、醋炒延胡索和桃仁投到提取罐内，提取2~4次，每次加入8~10倍量的水，沸腾煎煮2~3小时，合并提取液进行浓缩，得到相对密度1.15~1.20的清膏；

混料制粒：取浓缩的清膏、细粉、矫味剂和防潮辅料放入混合机中，干混3~5分钟后加入清膏和乙醇，混合1~3分钟，搅拌至软材无干粉、混合均匀、手捏成团、轻压即散后倒出；

干燥：将倒出的混合料干燥，干燥后放入旋振筛中整粒，整粒后放入混合机混合，边加入颗粒，边向颗粒上喷当归、木香、牡丹皮、桂枝混合物挥发油，混合时间30~60分钟后卸料，以得到八味痛经颗粒。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制粉步骤中：所述细粉过100目筛。