WO2021095775A1 - 抗プラスミン剤 - Google Patents

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嘉一 久保
宗子 古林
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小林製薬株式会社
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    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Definitions

  • the present invention relates to a plant-derived component having an antiplasmin action.
  • Plasmin is known as an enzyme that breaks down fibrin, which is the main component of thrombus, and is normally present in plasma in the form of the precursor plasminogen. Plasminogen is activated by cleavage of peptide bonds by a plasminogen activator (PA) to release plasmin, and the released plasmin contributes to thrombus lysis.
  • PA plasminogen activator
  • the activation of plasminogen is regulated by the plasminogen activator inhibitor (PAI), and the balance between PA and PAI maintains tissue homeostasis.
  • Non-Patent Document 1 Plasmin generated on the cell surface directly or indirectly decomposes extracellular proteins and is involved in cell migration, tissue repair, etc. In skin tissues, the plasminogen / plasmin system is known to be involved in morphogenesis and the onset of diseases, and it has been reported that PA is involved in the proliferation of epidermal cells (). Non-Patent Document 1).
  • Antiplasmin agents are agents that prevent fibrin degradation and exert a hemostatic effect by inhibiting the activation of plasminogen by PA, and are used for the purpose of blocking the action of plasmin.
  • Synthetic plasmin inhibitors such as epsilon aminocaproic acid and tranexamic acid have long been known as examples of antiplasmin agents.
  • plant extracts such as white hippo extract (Patent Document 1), hop-free hops extract and Roman chamomile extract (Patent Document 2) have also been found.
  • an object of the present invention is to provide a new plant-derived component useful as an antiplasmin agent.
  • Item 1 Anti-contains, including extracts of plants of the genus Labiatae, genus Zingiberaceae, genus Hidden-lilies of the family Rosaceae, genus Burnet of the family Rosaceae, genus Button, and / or the genus Asparatus of the family Leguminosae, and / or the juice of plants of the genus Rutaceae. Plasmin agent.
  • Item 2. The antiplasmin agent according to Item 1, wherein the plant of the genus Skullcap of the Labiatae family is selected from the group consisting of Scutellaria baicalensis, Skullcap, and Hancilene.
  • Item 3. The antiplasmin agent according to Item 1 or 2, wherein the plant of the genus Turmeric of the family Zingiberaceae is selected from the group consisting of turmeric, mango ginger, turmeric, zedoary, and turmeric.
  • Item 4. Item 3. The antiplasmin agent according to any one of Items 1 to 3, wherein the plant belonging to the genus Sanguisorba of the Rosaceae family is Sanguisorba officinalis and / or Sanguisorba officinalis in the Netherlands.
  • Item 5. Item 2.
  • Item 6 The antiplasmin agent according to any one of Items 1 to 5, wherein the plant of the genus Cape Gorses of the family Leguminosae is rooibos. Item 7.
  • the plants of the Rutaceae genus are lime, bitter orange, amadaidai, grapefruit, plut, yuzu, sudachi, kabosu, mandarin, lemon, citron, bushkan, nutsumikan, orange, hassaku, shikuwasha, tachibana, iyokan, seihi, and unshu mikan.
  • the anti-plasmin agent according to any one of Items 1 to 6, which is selected from the group consisting of, bergamot, and buntan.
  • a new plant-derived component useful as an antiplasmin agent is provided.
  • the anti-plasmin agent of the present invention is an extract of a plant belonging to the genus Labiatae, the genus Zingiberaceae, the genus Burnet, the genus Rosaceae, the genus Button, and / or the genus Asparatus of the family Leguminosae, and / or the genus Citrus of the family Rutaceae. It is characterized by containing the fruit juice of the plant of the above as an active ingredient.
  • the antiplasmin agent of the present invention will be described in detail.
  • the plant extract of the genus Skullcap (Labiatae) is a known component known to have anti-allergic activity, antibacterial activity, astringent activity, moisturizing activity and the like. ..
  • preferred examples of the plant extract of the genus Skullcap of the Labiatae family are an extract of Scutellaria baicalensis Georgi, an extract of Skullcap (Scutellaria baicalensis Georgi), and an extract of Skullcap (Scutellaria baicaliflora Line). And an extract of Hansilene (Scutellaria baicala D. Don.). These plant extracts may be used alone or in combination of two or more.
  • an extract of Ogon is preferable from the viewpoint of obtaining even more preferable antiplasmin activity.
  • the extract of Ogon is shown as a quasi-drug raw material standard as an extract of Ogon.
  • the extract of Ogon can be obtained by extracting from the root of Ogon with an extraction solvent.
  • the extraction solvent used for the extraction treatment of Ogon include water; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; and polar solvents such as a mixture thereof. , And preferably water, ethanol, 1,3-butylene glycol, glycerin or a mixed solvent thereof.
  • Ogon extract is commercially available from, for example, Yamada Yakuken Co., Ltd., Ichimaru Falcos Co., Ltd., Maruzen Pharmaceuticals Co., Ltd., and the like.
  • the content of the plant extract of the genus Skullcap of the Labiatae family in the anti-plasmin agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately determined according to the anti-plasmin effect to be imparted. 0.00009 to 10% by weight, preferably 0.009 to 5% by weight, more preferably 0.009 to 3% by weight, still more preferably 0.09 to 0.9% by weight.
  • Plant extract of the genus Turmeric of the family Zingiberaceae is a known component known to have an antioxidant effect, an anti-aging effect and the like.
  • preferred examples of the plant extract of the genus Turmeric of the family Ginger are an extract of turmeric (Curcuma linga Linne) and an extract of mango ginger (Curcuma amada Roxb.). , Extract of turmeric (Curcuma aromatica Salisb.), Extract of ginger (Curcuma zedoraia Roscoe), and extract of turmeric (Curcuma domestica Valeton). These plant extracts may be used alone or in combination of two or more.
  • turmeric extract is preferable from the viewpoint of obtaining even more preferable antiplasmin activity.
  • the turmeric extract is shown as a turmeric extract in quasi-drug raw material standards and the like.
  • an extract of turmeric can be obtained by extracting from the rhizome of turmeric with an extraction solvent.
  • the extraction solvent used for the extraction treatment of turmeric include water; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; and polar solvents such as a mixture thereof.
  • Turmeric extract is commercially available from, for example, Yamada Yakuken Co., Ltd., Ichimaru Falcos Co., Ltd., Maruzen Pharmaceuticals Co., Ltd., NOF Corporation, and the like.
  • the content of the plant extract of the genus Hidden-lilies of the family Zingiberaceae in the antiplasmin agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately determined according to the antiplasmin effect to be imparted. 0.00008 to 10% by weight, preferably 0.0008 to 5% by weight, more preferably 0.008 to 1% by weight, still more preferably 0.08 to 0.8% by weight.
  • Plant extract of the genus Sanguisorba of the family Rosaceae (Rosaceae)
  • the plant extract of the genus Sanguisorba (Sanguisorba) is known to have astringent action, antibacterial action, antiallergic action, anti-aging action, hair growth action, deodorant action and the like. It is a known component.
  • preferred examples of the plant extract of the genus Sanguisorba of the Rosaceae family are an extract of Sanguisorba officinalis Line and an extract of Sanguisorba minor Scop. Can be mentioned. These plant extracts may be used alone or in combination of two.
  • an extract of Sanguisorba officinalis is preferable from the viewpoint of obtaining even more preferable antiplasmin activity.
  • the extract of Sanguisorba officinalis is shown as a Sanguisorba officinalis extract in quasi-drug raw material standards and the like.
  • an extract of Sanguisorba cane can be obtained by extracting from the roots and rhizomes of Sanguisorba officinalis using an extraction solvent.
  • Examples of the extraction solvent used for the extraction treatment of waremokou include water; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; and polar solvents such as a mixture thereof. , And preferably water, ethanol, 1,3-butylene glycol or a mixed solvent thereof.
  • the Sanguisorba extract is commercially available from, for example, Maruzen Pharmaceuticals Co., Ltd.
  • the content of the plant extract of the genus Burnet of the Rosaceae family in the antiplasmin agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately determined according to the antiplasmin effect to be imparted. 0.00008 to 10% by weight, preferably 0.0008 to 5% by weight, more preferably 0.008 to 3% by weight, still more preferably 0.08 to 0.8% by weight.
  • Peony plant extract of the genus Peony is a known component known to have cell activating, antibacterial, moisturizing / barrier improving, anti-wrinkle, etc. is there.
  • preferred examples of the plant extract of the genus Peony of the family Peony are an extract of peony (Paeonia sufruticosa Andrews), an extract of peony (Paeonia lactiflora Pall.), An extract of a peony (Peonya japonica (Makino) Miyabe et Takeda) can be mentioned. These plant extracts may be used alone or in combination of two or more.
  • a peony extract is preferable from the viewpoint of obtaining a more preferable antiplasmin activity.
  • the peony extract is shown as a peony extract in quasi-drug raw material standards and the like.
  • an extract of peony can be obtained from the root of peony by an extraction treatment using an extraction solvent.
  • the extraction solvent used for the extraction treatment of shakuyaku include water; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; and polar solvents such as a mixture thereof. , And preferably water, ethanol, 1,3-butylene glycol or a mixed solvent thereof.
  • the peony extract is commercially available from, for example, Yamada Yakuken Co., Ltd., Ichimaru Falcos Co., Ltd., Maruzen Pharmaceuticals Co., Ltd., and the like.
  • the content of the plant extract of the genus Peony in the antiplasmin agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately determined according to the antiplasmin effect to be imparted. 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 5% by weight, more preferably 0.01 to 3% by weight, still more preferably 0.1 to 1% by weight.
  • Plant extract of the genus Cape gorses of the family Leguminosae The plant extract of the genus Cape gorses of the family Legume (Fabaceae) is a known component known to have antiallergic activity, antioxidant activity and the like.
  • Fabaceae a plant extract of the genus Cape gorses of the family Leguminosae
  • a preferable example of a plant extract of the genus Cape gorses of the family Leguminosae is an extract of rooibos (Aspalathus linearis (Burm. F.) R. Dahlgren). ..
  • the rooibos extract is shown as asparagus linearis extract in quasi-drug raw material standards.
  • an extract of rooibos can be obtained by performing an extraction treatment with an extraction solvent from the whole plant of rooibos.
  • the extraction solvent used for the extraction treatment of Louis Boss include water; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; and polar solvents such as a mixture thereof. , And preferably 1,3-butylene glycol.
  • Asparasus linearis extract is commercially available from, for example, Maruzen Pharmaceuticals Co., Ltd., Yamada Yakuken Co., Ltd., Ichimaru Falcos Co., Ltd., etc.
  • the content of the plant extract of the genus Cape gorses of the leguminous family in the antiplasmin agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately determined according to the antiplasmin effect to be imparted. , 0.0005 to 10% by weight, preferably 0.005 to 7.5% by weight, more preferably 0.05 to 6% by weight, still more preferably 0.5 to 5% by weight.
  • Fruit juice of the genus Citrus of the family Rutaceae is a known component known to have an antioxidant effect, a moisturizing effect, an astringent effect, a peeling effect, a keratin softening effect and the like.
  • preferred examples of the plant extract of the citrus genus Citrus include lime (Citrus aurantifolia Swingle) juice, bitter orange (Citrus aurantium Line) juice, and citrus.
  • Sarcodactylis (Hoola van Nooten) Swingle juice, Natsumikan (Citrus natsudaidai Hayata) juice, Orange (Citrus sinensis Osbeck) juice, Hassaku (Citrus sinensis Osbeck) juice, Hassaku. Depressa Hayata juice, Tachibana (Citrus Tachibana (Makino) Tanaka) juice, Iyokan (Citrus iyo Hort.
  • Seihi (Citrus citrus citrus) citrus juice (Citrus citrus citrus juice) Examples include the juice of Marcow., The juice of Citrus bergamia Risso et Pot., And the juice of Buntan (Citrus grandis Osbeck). These plant juices may be used alone or in combination of two or more.
  • lime juice is preferable from the viewpoint of obtaining even more preferable antiplasmin activity.
  • the lime juice can be obtained by squeezing the lime fruit.
  • Specific forms of lime juice include raw juice and dried juice.
  • Lime juice is commercially available from, for example, Maruzen Pharmaceuticals Co., Ltd. for raw juice.
  • the content of the fruit juice of the genus Citrus of the Rutaceae family in the antiplasmin agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately determined according to the antiplasmin effect to be imparted.
  • 001 to 10% by weight preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 10% by weight, still more preferably 1 to 10% by weight.
  • the antiplasmin agent of the present invention may contain other pharmacological components in addition to the above components, if necessary.
  • pharmacological components include anti-inflammatory agents, antioxidants, bactericides, refreshing agents, vitamins, mucopolysaccharides and the like.
  • the antiplasmin agent of the present invention may contain a base or an additive, if necessary, in order to obtain a desired formulation form.
  • bases and additives are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, but for example, water, lower alcohols (ethanol, isopropanol, etc.), polyhydric alcohols (glycerin, propylene glycol, dipropylene, etc.)
  • Aqueous bases such as glycols, 1,3-butylene glycols, etc.; oily bases such as naturally derived oils, mineral oils, ester oils, fatty acid alkyl esters, fatty acids, fatty acid esters, higher alcohols; surfactants; refreshing agents , Preservatives, flavoring agents, colorants, thickeners, pH adjusters, wetting agents, stabilizers, antioxidants, UV absorbers, chelating agents, pressure-sensitive agents, buffers, solubilizers, solubilizers , Additives such as preservatives.
  • the antiplasmin agent of the present invention is used for the purpose of directly or indirectly inhibiting the expression of plasmin activity by acting antagonistically on the activity of plasmin or plasminogen activator.
  • the formulation form of the antiplasmin agent of the present invention is not particularly limited and may be liquid, solid, semi-solid or the like.
  • BG represents 1,3-butylene glycol
  • sample solutions were prepared so as to be 0.09% by weight, 0.45% by weight, and 0.90% by weight, respectively, in terms of dry weight of the extract.
  • sample solutions were prepared so as to be 0.08% by weight, 0.40% by weight, and 0.80% by weight, respectively, in terms of dry weight of the extract.
  • sample solutions were prepared so as to be 0.08% by weight, 0.40% by weight, and 0.80% by weight, respectively, in terms of dry weight of the extract.
  • crackle (root and rhizome) extract sample solutions were prepared so as to be 0.08% by weight, 0.40% by weight, and 0.80% by weight, respectively, in terms of dry weight of the extract.
  • sample solutions were prepared so as to be 0.10% by weight, 0.50% by weight, and 1.00% by weight, respectively, in terms of dry weight of the extract.
  • sample solutions were prepared so as to be 0.50% by weight, 2.50% by weight, and 5.00% by weight, respectively, in terms of dry weight of the extract.
  • sample solutions were prepared so as to be 1.00% by weight, 5.00% by weight, and 10.00% by weight in terms of dry weight of the juice.
  • each product shown in Table 1 was diluted, it was diluted with a solvent having the same composition as the solvent used for each product.
  • sample 40 ⁇ L of the sample solution was dispensed into a 96-well microplate. 50 ⁇ L of the substrate solution was dispensed into the wells into which the sample solution was dispensed. 10 ⁇ L of the plasmin solution was dispensed into the wells into which the substrate solution was dispensed.

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Abstract

【課題】本発明の目的は、抗プラスミン剤として有用な新たな植物由来成分を提供することである。 【解決手段】シソ科タツナミソウ属、ショウガ科ウコン属、バラ科ワレモコウ属、ボタン科ボタン属、及び／又はマメ科アスパラトゥス属の植物の抽出物、並びに／若しくは、ミカン科ミカン属の植物の果汁を含む抗プラスミン剤は、優れた抗プラスミン効果を奏する。

Description

抗プラスミン剤
　本発明は、抗プラスミン作用を有する植物由来成分に関する。
　プラスミンは血栓の主成分であるフィブリンを分解する酵素として知られており、通常時は、前駆体であるプラスミノーゲンの形で血漿中に存在している。プラスミノーゲンはプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）によるペプチド結合の切断により活性化されてプラスミンを遊離し、遊離したプラスミンは血栓の溶解に寄与する。プラスミノーゲンの活性化はプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）により制御されており、ＰＡとＰＡＩとのバランスによって組織の恒常性が維持されている。
　細胞表面で生じたプラスミンは、直接的又は間接的に細胞外タンパク質の分解を行い、細胞の移動、組織修復等に関与する。皮膚組織においても、プラスミノーゲン／プラスミン系は、形態形成や疾患の発症などに関与していることが知られており、表皮細胞の増殖にＰＡが関与しているという報告がなされている（非特許文献１）。
　抗プラスミン剤は、ＰＡによるプラスミノーゲンの活性化を阻害することによりフィブリン分解を防ぎ止血作用を発揮する薬剤であり、プラスミンによる作用を阻止する目的で用いられている。抗プラスミン剤の例としては、イプシロンアミノカプロン酸及びトラネキサム酸といった合成プラスミン阻害剤が古くから知られている。更にその後、シラカバ抽出物（特許文献１）、セイヨウカラハナソウ抽出物およびローマカミツレ抽出物（特許文献２）といった植物抽出物も見出されている。
kirchheimer JC et al., Eur J Biochem, 181, 103-107 (1989)
特開平１０－３３８６１４号公報 特開２０００－２２９８３３号公報
　植物由来成分は天然物ゆえの複雑な多成分系を構築しているため、製剤形態や共存する他の成分によっては様々に安定性等の性質が異なりうる。このため、これまで知られている植物抽出物を含む抗プラスミン剤だけでは、ますます多様化する製剤処方に柔軟に対応することができなくなる。
　そこで、本発明の目的は、抗プラスミン剤として有用な新たな植物由来成分を提供することである。
　本発明者は、鋭意検討を行ったところ、シソ科タツナミソウ属、ショウガ科ウコン属、バラ科ワレモコウ属、ボタン科ボタン属、及びマメ科アスパラトゥス属の植物の抽出物と、ミカン科ミカン属の植物の果汁とに、抗プラスミン活性があることを見出した。本発明は、この知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　シソ科タツナミソウ属、ショウガ科ウコン属、バラ科ワレモコウ属、ボタン科ボタン属、及び／又はマメ科アスパラトゥス属の植物の抽出物、並びに／若しくは、ミカン科ミカン属の植物の果汁を含む、抗プラスミン剤。
項２．　前記シソ科タツナミソウ属の植物が、オウゴン、スカルキャップ、及びハンシレンからなる群より選択される、項１に記載の抗プラスミン剤。
項３．　前記ショウガ科ウコン属の植物が、ウコン、マンゴージンジャー、ハルウコン、ガジュツ、及びクスリウコンからなる群より選択される、項１又は２に記載の抗プラスミン剤。
項４．　前記バラ科ワレモコウ属の植物が、ワレモコウ及び／又はオランダワレモコウである、項１～３のいずれかに記載の抗プラスミン剤。
項５．　前記ボタン科ボタン属の植物が、ボタン、シャクヤク、及びヤマシャクヤクからなる群より選択される、項１～４のいずれかに記載の抗プラスミン剤。
項６．　前記マメ科アスパラトゥス属の植物がルイボスである、項１～５のいずれかに記載の抗プラスミン剤。
項７．　前記ミカン科ミカン属の植物が、ライム、ダイダイ、アマダイダイ、グレープフルーツ、プルット、ユズ、スダチ、カボス、マンダリン、レモン、シトロン、ブシュカン、ナツミカン、オレンジ、ハッサク、シークワシャー、タチバナ、イヨカン、セイヒ、ウンシュウミカン、ベルガモット、及びブンタンからなる群より選択される、項１～６のいずれかに記載の抗プラスミン剤。
　本発明によれば、抗プラスミン剤として有用な新たな植物由来成分が提供される。
各植物由来成分のプラスミン活性の測定結果を示す。
　本発明の抗プラスミン剤は、シソ科タツナミソウ属、ショウガ科ウコン属、バラ科ワレモコウ属、ボタン科ボタン属、及び／又はマメ科アスパラトゥス属の植物の抽出物、並びに／若しくは、ミカン科ミカン属の植物の果汁を有効成分として含むことを特徴とする。以下、本発明の抗プラスミン剤について詳述する。
シソ科タツナミソウ属の植物抽出物
　シソ科（Ｌａｂｉａｔａｅ）タツナミソウ属（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）の植物抽出物は、抗アレルギー作用、抗菌作用、収れん作用、保湿作用等を有することが知られている公知の成分である。本発明において、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、シソ科タツナミソウ属の植物抽出物の好ましい例としては、オウゴン（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ　ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ　Ｇｅｏｒｇｉ）の抽出物、スカルキャップ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ　ｌａｔｅｒｉｆｌｏｒａ　Ｌｉｎｎｅ）の抽出物、及びハンシレン（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ　ｂａｒｂａｔａ　Ｄ．　Ｄｏｎ．）の抽出物が挙げられる。これらの植物抽出物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　上述の植物抽出物の中でも、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、好ましくはオウゴンの抽出物が挙げられる。オウゴンの抽出物は、オウゴンエキスとして医薬部外品原料規格等に示されている。具体的には、オウゴンの抽出物は、オウゴンの根から、抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。オウゴンの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。オウゴンエキスについては、例えば、株式会社ヤマダ薬研、一丸ファルコス株式会社、丸善製薬株式会社等から商業的に入手可能である。
　本発明の抗プラスミン剤におけるシソ科タツナミソウ属の植物抽出物の含有量としては特に限定されず、付与すべき抗プラスミン効果に応じて適宜決定することができるが、例えば、乾燥重量換算量で、０．００００９～１０重量％、好ましくは０．０００９～５重量％、より好ましくは０．００９～３重量％、さらに好ましくは０．０９～０．９重量％が挙げられる。
ショウガ科ウコン属の植物抽出物
　ショウガ科（Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ）ウコン属（Ｃｕｒｃｕｍａ）の植物抽出物は、抗酸化作用、抗老化作用等が知られている公知の成分である。本発明において、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、ショウガ科ウコン属の植物抽出物の好ましい例としては、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ　ｌｏｎｇａ　Ｌｉｎｎｅ）の抽出物、マンゴージンジャー（Ｃｕｒｃｕｍａ　ａｍａｄａ　Ｒｏｘｂ．）の抽出物、ハルウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ　ａｒｏｍａｔｉｃａ　Ｓａｌｉｓｂ．）の抽出物、ガジュツ（Ｃｕｒｃｕｍａ　ｚｅｄｏａｒｉａ　Ｒｏｓｃｏｅ）の抽出物、及びクスリウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ　Ｖａｌｅｔｏｎ）の抽出物が挙げられる。これらの植物抽出物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　上述の植物抽出物の中でも、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、好ましくはウコンの抽出物が挙げられる。ウコンの抽出物は、ウコンエキスとして医薬部外品原料規格等に示されている。具体的には、ウコンの抽出物は、ウコンの根茎から、抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。ウコンの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、１，３－ブチレングリコール又はこれらの混合溶媒が挙げられる。ウコンエキスについては、例えば、株式会社ヤマダ薬研、一丸ファルコス株式会社、丸善製薬株式会社、日油株式会社等から商業的に入手可能である。
　本発明の抗プラスミン剤におけるショウガ科ウコン属の植物抽出物の含有量としては特に限定されず、付与すべき抗プラスミン効果に応じて適宜決定することができるが、例えば、乾燥重量換算量で、０．００００８～１０重量％、好ましくは、０．０００８～５重量％、より好ましくは０．００８～１重量％、さらに好ましくは０．０８～０．８重量％が挙げられる。
バラ科ワレモコウ属の植物抽出物
　バラ科（Ｒｏｓａｃｅａｅ）ワレモコウ属（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ）の植物抽出物は、収れん作用、抗菌作用、抗アレルギー作用、抗老化作用、育毛作用、消臭作用等が知られている公知の成分である。本発明において、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、バラ科ワレモコウ属の植物抽出物の好ましい例としては、ワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ　Ｌｉｎｎｅ）の抽出物、オランダワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ　ｍｉｎｏｒ　Ｓｃｏｐ．）の抽出物が挙げられる。これらの植物抽出物は、１種を単独で用いてもよいし、２種を組み合わせて用いてもよい。
　上述の植物抽出物の中でも、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、好ましくはワレモコウの抽出物が挙げられる。ワレモコウの抽出物は、ワレモコウエキスとして医薬部外品原料規格等に示されている。具体的には、ワレモコウの抽出物は、ワレモコウの根及び根茎から、抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。ワレモコウの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、１，３－ブチレングリコール又はこれらの混合溶媒が挙げられる。ワレモコウエキスについては、例えば、丸善製薬株式会社等から商業的に入手可能である。
　本発明の抗プラスミン剤におけるバラ科ワレモコウ属の植物抽出物の含有量としては特に限定されず、付与すべき抗プラスミン効果に応じて適宜決定することができるが、例えば、乾燥重量換算量で、０．００００８～１０重量％、好ましくは０．０００８～５重量％、より好ましくは０．００８～３重量％、さらに好ましくは０．０８～０．８重量％が挙げられる。
ボタン科ボタン属の植物抽出物
　ボタン科（Ｐａｅｏｎｉａｃｅａｅ）ボタン属（Ｐａｅｏｎｉａ）の植物抽出物は、細胞賦活作用、抗菌作用、保湿・バリア改善作用、抗シワ作用等が知られている公知の成分である。本発明において、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、ボタン科ボタン属の植物抽出物の好ましい例としては、ボタン（Ｐａｅｏｎｉａ　ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ　Ａｎｄｒｅｗｓ）の抽出物、シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａ　ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ　Ｐａｌｌ．）の抽出物、ヤマシャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａ　ｊａｐｏｎｉｃａ　（Ｍａｋｉｎｏ）　Ｍｉｙａｂｅ　ｅｔ　Ｔａｋｅｄａ）の抽出物が挙げられる。これらの植物抽出物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　上述の植物抽出物の中でも、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、好ましくはシャクヤクの抽出物が挙げられる。シャクヤクの抽出物は、シャクヤクエキスとして医薬部外品原料規格等に示されている。具体的には、シャクヤクの抽出物は、シャクヤクの根から、抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。シャクヤクの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、１，３－ブチレングリコール又はこれらの混合溶媒が挙げられる。シャクヤクエキスについては、例えば、株式会社ヤマダ薬研、一丸ファルコス株式会社、丸善製薬株式会社等から商業的に入手可能である。
　本発明の抗プラスミン剤におけるボタン科ボタン属の植物抽出物の含有量としては特に限定されず、付与すべき抗プラスミン効果に応じて適宜決定することができるが、例えば、乾燥重量換算量で、０．０００１～１０重量％、好ましくは０．００１～５重量％、より好ましくは０．０１～３重量％、さらに好ましくは０．１～１重量％が挙げられる。
マメ科アスパラトゥス属の植物抽出物
　マメ科（Fabaceae）アスパラトゥス（Aspalathus）属の植物抽出物は、抗アレルギー作用、抗酸化作用等が知られている公知の成分である。本発明において、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、マメ科アスパラトゥス属の植物抽出物の好ましい例としては、ルイボス（Aspalathus linearis (Burm. f.) R. Dahlgren）の抽出物が挙げられる。
　ルイボスの抽出物は、アスパラサスリネアリスエキスとして医薬部外品原料規格等に示されている。具体的には、ルイボスの抽出物は、ルイボスの全草から、抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。ルイボスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは、１，３－ブチレングリコールが挙げられる。アスパラサスリネアリスエキスについては、例えば、丸善製薬株式会社、株式会社ヤマダ薬研、一丸ファルコス株式会社等から商業的に入手可能である。
　本発明の抗プラスミン剤におけるマメ科アスパラトゥス属の植物抽出物の含有量としては特に限定されず、付与すべき抗プラスミン効果に応じて適宜決定することができるが、例えば、乾燥重量換算量で、０．０００５～１０重量％、好ましくは０．００５～７．５重量％、より好ましくは０．０５～６重量％、さらに好ましくは０．５～５重量％が挙げられる。
ミカン科ミカン属の果汁
　ミカン科（Ｒｕｔａｃｅａｅ）ミカン属（Ｃｉｔｒｕｓ）の果汁は、抗酸化作用、保湿作用、収れん作用、ピーリング作用、角質柔軟作用等が知られている公知の成分である。本発明において、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、ミカン科ミカン属の植物抽出物の好ましい例としては、ライム（Ｃｉｔｒｕｓ　ａｕｒａｎｔｉｆｏｌｉａ　Ｓｗｉｎｇｌｅ）の果汁、ダイダイ（Ｃｉｔｒｕｓ　ａｕｒａｎｔｉｕｍ　Ｌｉｎｎｅ）の果汁、アマダイダイ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｓｉｎｅｎｓｉｓ　（Ｌ．）　Ｏｓｂｅｃｋ）の果汁、グレープフルーツ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｐａｒａｄｉｓｉ　Ｍａｃｆａｄ．）の果汁、プルット（Ｃｉｔｒｕｓ　ｈｙｓｔｒｉｘ　ＤＣ．）の果汁、ユズ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｊｕｎｏｓ　Ｓｉｅｂｏｌｄ　ｅｘ　Ｔａｎａｋａ）の果汁、スダチ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｓｕｄａｃｈｉ　Ｈｏｒｔ．　ｅｘ　Ｓｈｉｒａｉ）の果汁、カボス（Ｃｉｔｒｕｓ　ｓｐｈａｅｒｏｃａｒｐａ　Ｈｏｒｔ．　ｅｘ　Ｔａｎａｋａ）の果汁、マンダリン（Ｃｉｔｒｕｓ　ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ　Ｂｌａｎｃｏ）の果汁、レモン（Ｃｉｔｒｕｓ　ｌｉｍｏｎ　（Ｌｉｎｎｅ）　Ｏｓｂｅｃｋ）の果汁、シトロン（Ｃｉｔｒｕｓ　ｍｅｄｉｃａ　Ｌ．）の果汁、ブシュカン（Ｃｉｔｒｕｓ　ｍｅｄｉｃａ　Ｌｉｎｎｅ　ｖａｒ．　ｓａｒｃｏｄａｃｔｙｌｉｓ　（Ｈｏｏｌａ　ｖａｎ　Ｎｏｏｔｅｎ）　Ｓｗｉｎｇｌｅ）の果汁、ナツミカン（Ｃｉｔｒｕｓ　ｎａｔｓｕｄａｉｄａｉ　Ｈａｙａｔａ）の果汁、オレンジ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｓｉｎｅｎｓｉｓ　Ｏｓｂｅｃｋ）の果汁、ハッサク（Ｃｉｔｒｕｓ　ａｕｒａｎｔｉｕｍ　Ｌ．　ｓｕｂｓｐ．　ｈａｓｓａｋｕ　Ｈｉｒｏｅ）の果汁、シークワシャー（Ｃｉｔｒｕｓ　ｄｅｐｒｅｓｓａ　Ｈａｙａｔａ）の果汁、タチバナ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｔａｃｈｉｂａｎａ　（Ｍａｋｉｎｏ）　Ｔａｎａｋａ）の果汁、イヨカン（Ｃｉｔｒｕｓ　ｉｙｏ　Ｈｏｒｔ．　ｅｘ　Ｔａｎａｋａ）の果汁、セイヒ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｔａｎｇｅｒｉｎａ　Ｈｏｒｔ．　ｅｘ　Ｔａｎａｋａ）の果汁、ウンシュウミカン（Ｃｉｔｒｕｓ　ｕｎｓｈｉｕ　（Ｓｗｉｎｇｌｅ）　Ｍａｒｃｏｗ．）の果汁、ベルガモット（Ｃｉｔｒｕｓ　ｂｅｒｇａｍｉａ　Ｒｉｓｓｏ　ｅｔ　Ｐｏｉｔ．）の果汁、ブンタン（Ｃｉｔｒｕｓ　ｇｒａｎｄｉｓ　Ｏｓｂｅｃｋ）の果汁が挙げられる。これらの植物果汁は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　上述の植物果汁の中でも、より一層好ましい抗プラスミン活性を得る観点から、好ましくはライムの果汁が挙げられる。ライムの果汁は、具体的には、ライム果実を圧搾して得ることができる。ライム果汁の具体的な形態としては、生の果汁及び乾燥果汁が挙げられる。ライム果汁は、生の果汁については、例えば、丸善製薬株式会社等から商業的に入手可能である。
　本発明の抗プラスミン剤におけるミカン科ミカン属の果汁の含有量としては特に限定されず、付与すべき抗プラスミン効果に応じて適宜決定することができるが、例えば、乾燥重量換算量で、０．００１～１０重量％、好ましくは０．０１～１０重量％、より好ましくは０．１～１０重量％、さらに好ましくは１～１０重量％が挙げられる。
他の成分
　本発明の抗プラスミン剤は、上記成分以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗炎症剤、抗酸化剤、殺菌剤、清涼化剤、ビタミン類、ムコ多糖類等が挙げられる。
　また、本発明の抗プラスミン剤は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、水、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等）等の水性基剤；天然由来油、鉱物油、エステル油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、脂肪酸エステル、高級アルコール等の油性基剤；界面活性剤；清涼化剤、防腐剤、着香剤、着色剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、湿潤剤、安定化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。
用途・製剤形態
　本発明の抗プラスミン剤は、プラスミンやプラスミノーゲンアクチベーター活性に対して拮抗的に作用しプラスミンの活性発現を直接的又は間接的に阻害する用途で用いられる。また、本発明の抗プラスミン剤の製剤形態については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状等のいずれであってもよい。
　以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　表１に示す植物由来素材（表中、ＢＧは１，３－ブチレングリコールを表す。）について、文献R Homma et al., The International Journal of Biochemistry & Cell Biology37 (2005) 1911-1920に記載の方法に準拠し、以下に記載する方法でプラスミン活性を測定することで、抗プラスミン活性能を測定した。
（植物由来素材）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（プラスミン活性測定方法）
（１）試薬及び検体調製
（１－１）基質溶液
　基質（Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－ＭＣＡ；株式会社ペプチド研究所；３１０４－ｖ）５．３ｍｇにＤＭＳＯ８６０．７μｌを加え、１０ｍＭストック溶液を調製し、－２０℃で保管した。使用時には、２００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）で基質濃度が２ｍＭとなるように希釈した。
（１－２）プラスミン溶液
　３４Ｕ／μＬのプラスミン溶液（富士フイルム和光純薬；１６６－２４２３１）１μｌに、２００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）３３μｌを加え、プラスミン１Ｕ／μｌストック溶液を調製した。使用時には、２００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）でプラスミン濃度が１００ｍＵ／ｍｌとなるように希釈した。
（１－３）検体溶液
　オウゴン根エキスについては、エキスの乾燥重量換算で０．０９重量％、０．４５重量％、及び０．９０重量％となるようにそれぞれ検体溶液を調製した。
　ウコン根茎エキスについては、エキスの乾燥重量換算で０．０８重量％、０．４０重量％、及び０．８０重量％となるようにそれぞれ検体溶液を調製した。
　ワレモコウ（根及び根茎）エキスについては、エキスの乾燥重量換算で０．０８重量％、０．４０重量％、及び０．８０重量％となるようにそれぞれ検体溶液を調製した。
　シャクヤク根エキスについては、エキスの乾燥重量換算で０．１０重量％、０．５０重量％、及び１．００重量％となるようにそれぞれ検体溶液を調製した。
　ルイボス（全草）エキスについては、エキスの乾燥重量換算で０．５０重量％、２．５０重量％、及び５．００重量％となるようにそれぞれ検体溶液を調製した。
　ライム果汁については、果汁の乾燥重量換算で１．００重量％、５．００重量％、及び１０．００重量％となるようにそれぞれ検体溶液を調製した。
　なお、検体溶液の調製においては、表１に示す各商品を希釈する場合は、各商品に用いられている溶媒と同じ組成の溶媒を用いて希釈した。
（２）測定プロトコル
（２－１）分注操作
（サンプル）
　９６穴マイクロプレートに、検体溶液を４０μＬずつ分注した。
　検体溶液を分注したウェルに、基質溶液を５０μＬずつ分注した。
　基質溶液を分注したウェルに、プラスミン溶液１０μＬずつ分注した。
（コントロール）
　検体溶液の代わりに１，３－ＢＧ水溶液を分注したことを除いて、上記を同様に基質溶液及びプラスミン溶液の分注操作を行った。
（ブランク）
　９６穴マイクロプレートに、検体溶液又はコントロールを４０μＬずつ分注した後、各ウェルに２００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌを６０μＬずつ分注した。
（２－２）測定
　３７℃でプラスミンと基質との酵素反応を行った。酵素反応時間は、プラスミンと基質との酵素反応開始後６０分とした。酵素反応によって、基質に結合したＭＣＡが切断されることで、蛍光物質ＡＭＣが遊離し、蛍光を発する。プラスミン活性が高いほど蛍光強度が強くなる。つまり、蛍光強度が弱いほど抗プラスミン活性が高くなる。得られた蛍光を、ＥｎＳｉｇｈｔ（測定波長：Ｅｘ３８０ｎｍ，Ｅｍ４６０ｎｍ）にて測定した。
（３）解析
　各サンプルの蛍光強度それぞれから、ブランクの蛍光強度それぞれを減じ、コントロールでのプラスミン活性を１００％として、各植物由来成分のプラスミン活性の比率（％）を求めた。結果を図１に示す。
　図１に示す通り、いずれの植物由来成分も抗プラスミン活性が認められ、濃度依存性も確認できた。


 

Claims (7)

  1. 　シソ科タツナミソウ属、ショウガ科ウコン属、バラ科ワレモコウ属、ボタン科ボタン属、及び／又はマメ科アスパラトゥス属の植物の抽出物、並びに／若しくは、ミカン科ミカン属の植物の果汁を含む、抗プラスミン剤。
  2. 　前記シソ科タツナミソウ属の植物が、オウゴン、スカルキャップ、及びハンシレンからなる群より選択される、請求項１に記載の抗プラスミン剤。
  3. 　前記ショウガ科ウコン属の植物が、ウコン、マンゴージンジャー、ハルウコン、ガジュツ、及びクスリウコンからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の抗プラスミン剤。
  4. 　前記バラ科ワレモコウ属の植物が、ワレモコウ及び／又はオランダワレモコウである、請求項１～３のいずれかに記載の抗プラスミン剤。
  5. 　前記ボタン科ボタン属の植物が、ボタン、シャクヤク、及びヤマシャクヤクからなる群より選択される、請求項１～４のいずれかに記載の抗プラスミン剤。
  6. 　前記マメ科アスパラトゥス属の植物がルイボスである、請求項１～５のいずれかに記載の抗プラスミン剤。
  7. 　前記ミカン科ミカン属の植物が、ライム、ダイダイ、アマダイダイ、グレープフルーツ、プルット、ユズ、スダチ、カボス、マンダリン、レモン、シトロン、ブシュカン、ナツミカン、オレンジ、ハッサク、シークワシャー、タチバナ、イヨカン、セイヒ、ウンシュウミカン、ベルガモット、及びブンタンからなる群より選択される、請求項１～６のいずれかに記載の抗プラスミン剤。
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