WO2020175472A1

WO2020175472A1 - ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物

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Publication number: WO2020175472A1
Application number: PCT/JP2020/007477
Authority: WO
Inventors: 陽介山本; 和平金子; 基将 ▲高▼橋; 高橋　真; 弥佳今村; 寛敬佐藤; 浩文大村; 佑二吉光; 大輔中川; 啓太田中
Original assignee: 富士フイルム株式会社
Priority date: 2019-02-28
Filing date: 2020-02-25
Publication date: 2020-09-03
Also published as: EP3932899A4; KR20210124351A; JPWO2020175472A1; US20210380634A1; EP3932899A1; CA3131772A1; JP7139511B2; CN113508103A; TW202045467A

Abstract

式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる工程を含むペプチド化合物の製造方法、上記化合物を含む保護基形成用試薬、及び、上記化合物。式（１）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、Ｙ^Ａはそれぞれ独立に、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨＲ、－ＣＨ_２ＳＨ、又は、－ＣＨ_２Ｘ^０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ^０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、Ｒ^Ａはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基である。

Description

〇 2020/175472 1 2020 /007477 明細書

発明の名称：

ぺプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物

技術分野

[0001 ] 本開示は、ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物に関する。

背景技術

[0002] ぺプチドの製造方法としては、これまで概ね固相法と液相法に大別されてきた。

固相法は、反応後の単離及び精製をレジンの洗浄だけで行える点で有利ではある。しかし、固相法は、本質的に不均一相の反応であり、低い反応性を補うために反応試剤又は試薬を過剰量用いる必要があったり、反応の追跡、及び、担体に担持された状態での反応生成物の解析が困難であったりという問題点があった。

_方、液相法は、反応性も良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体ペプチドの精製を行えるという利点を有している。しかし、液相法は、カップリング反応及び脱保護の各工程において、残留試薬及び副生成物を除去するため、非極性有機溶媒、及び、酸性又は塩基性水溶液による抽出洗浄工程、又は、結晶化などの単離精製工程が必要であるなど、製造工程が複雑化する問題があった。

[0003] また、従来の保護基形成用試薬としては、特許文献 1 に記載されたアルコキシ置換ベンジルアルコール化合物が知られている。

[0004] 特許文献 1 :国際公開第 2 0 0 7 / 0 3 4 8 1 2号

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0005] 本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、収率に優れるペプチド化〇 2020/175472 2 卩（：170? 2020 /007477

合物の製造方法を提供することである。

また、本発明の他の一実施形態が解決しようとする課題は、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することである。

また、本発明の更に他の一実施形態が解決しようとする課題は、新規な縮合多環芳香族炭化水素化合物を提供することである。

課題を解決するための手段

[0006] 上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。

<1 > 下記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いるエ程を含むぺプチド化合物の製造方法。

[0007] [化 1]

[0008] 式（1）中、環は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、丫はそれぞれ独立に、一CH₂〇H、一〇1^~1₂1\11^~| [¾、一CH₂S H、又は、 _〇1^~1₂乂⁰を表し、 8は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は <3 1、

又は I を表し、

nは 1又は 2を表し、はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、

1 2以上であり、環八は、丫及び [¾ に加えて更に置換基を有していてもよい。

[0009] <2> 上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いるエ程が、上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はべプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護する <3末端保護工程である < 1 >に記載のぺプチド化合物の製造方法。

<3> 上記 0末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はべプチド化合物が、！\1末端保護アミノ酸化合物、又は、！\!末端保護ペプチド化合物である <2 20/175472 3 卩（：170? 2020 /007477

＞に記載のぺプチド化合物の製造方法。

＜ 4＞上記 0末端保護工程で得られた末端保護 0末端保護アミノ酸化合物又は 1\1末端保護（3末端保護べプチド化合物の 1\1末端を脱保護する 1\1末端脱保護工程、及び、

上記末端脱保護工程で得られた 0末端保護アミノ酸化合物又は 0末端保護ペプチド化合物の 1\1末端に、 1\1末端保護アミノ酸化合物、又は、 1\1末端保護べプチド化合物を縮合させるぺプチド鎖延長工程

を更に含む＜3＞に記載のぺプチド化合物の製造方法。

＜5＞上記べプチド鎖延長工程で得られた 1\1末端保護（3末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む＜4＞に記載のぺプチド化合物の製造方法。

＜6＞上記沈殿工程の後に、

得られた末端保護 0末端保護べプチド化合物の末端を脱保護する工程得られた 0末端保護べプチド化合物の 1\1末端に、 1\1末端保護アミノ酸化合物、又は、 1\1末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、

得られた末端保護 0末端保護べプチド化合物を沈殿する工程

をこの順で 1回以上更に含む＜5＞に記載のぺプチド化合物の製造方法。

＜ 7＞ 0末端保護基を脱保護する（3末端脱保護工程を更に含む＜ 1＞〜＜

6＞のいずれか 1つに記載のぺプチド化合物の製造方法。

＜8＞上記環八が、ナフタレン環である＜ 1＞〜＜7＞のいずれか 1 つに記載のぺプチド化合物の製造方法。

＜ 9＞全ての 8 *が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 3 6〜 8 0である＜1＞〜＜8＞のいずれか 1つに記載のペプチド化合物の製造方法。

＜1 〇＞上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（1 0）〜式（3 0）のいずれかで表される化合物である＜ 1＞〜＜9＞のいずれか 1つに記載のぺプチド化合物の製造方法。〇 2020/175472 4 卩(：170? 2020 /007477

[0010] [化 2]

[0011] 式（1 0）、式（20）及び式（30）中、丫はそれぞれ独立に、 _〇!!

₂〇1^~1、一〇1^~1₂1\11^~| [¾、一CH₂S H、又は、一〇1^~1₂乂⁰を表し、 6は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は＜3 丨、

又は丨を表し、八はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、

はそれぞれ独立に、置換基を表し、 n 1 0は〇〜 6の整数を表し、 n 20、 n 2 1及び n 30はそれぞれ独立に、 0 〜 5の整数を表す。

[0012] ＜ 1 1＞上記式（1 0）、式（20）又は式（30）における八がそれぞれ独立に、下記式（チ 1）又は式（3 1）で表される基である＜1 0＞に記載のぺプチド化合物の製造方法。

[0013] [化 3]

[0014] 式（干 1）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 9は 1〜

3の整数を表し、 X ⁹はそれぞれ独立に、単結合、一〇一、一3—、 -000 -、一〇〇〇一、一〇 C〇N H-、一N HC〇N H-、一1\11^~1〇〇一、又は、 _C〇N H—を表し、

二価の脂肪族炭化水素基を表し、「 ¹は（ 1 0 + 1）価の芳香族基、又は、（ 1 0 + 1）価の複素芳〇 2020/175472 卩（：170? 2020 /007477

香族基を表し、を表し、〇11 0は、 1〜 3の整数を表し、 X¹⁰はそれぞれ独立に、単結合、 ^_〇 ^_、 ^_ 3 ^_、 ^_ 000 ^_、 ^_ 000 ^_、 ^_〇〇〇1\11^~1 ^_ 、一N HC〇N H-、一1\11^~1〇〇一、又は、一 C〇N H-を表し、

れぞれ独立に、炭素数 5以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。

[0015] [化 4]

[0016] 式（3 1）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 20は、

1〜 1 0の整数を表し、 X²⁰はそれぞれ独立に、単結合、一〇一、一3—、

_〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、 _N HC〇N H—、

—、又は、 _C〇N H—を表し、

²⁰はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。

[0017] <1 2> 上記式（チ 1）で表される基が、下記式（チ 2）で表される基である < 1 1 >に記載のぺプチド化合物の製造方法。

[0018] [化 5]

[0019] 式（干 2）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 1 0は、

に、単結合、一〇一、一 3—、一 000—、一 000—、一〇C〇N H—、

-N HC〇N H-、一1\11^~1〇〇一、又は、一 C〇N H-を表し、 [¾¹⁰はそれぞれ独立に、炭素数 5以上の _価の脂肪族炭化水素基を表す。

[0020] <1 3> 上記式（3 1）におけるナフタレン環と結合する X ²⁰が、一〇一である < 1 1 >に記載のぺプチド化合物の製造方法。

<1 4> 下記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む保護基形成用試薬。 \¥02020/175472 ø ?＜：17 2020 /007477

[0021] [化 6]

[0022] 式（1）中、環は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、丫はそれぞれ独立に、一CH₂〇H、一〇1^~1₂1\11^~| [¾、一CH₂S H、又は、 _〇1^~1₂乂⁰を表し、

8は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は＜3 1、

又は I を表し、 1＜は 1〜 5の整数を表し、 nは 1又は 2を表し、はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、

[0023] ＜1 5＞上記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である＜1 4＞に記載の保護基形成用試薬。

＜1 6＞上記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物の〇末端保護基形成用試薬である＜1 4＞又は＜1 5＞に記載の保護基形成用試薬。

＜1 7＞下記式（1 3）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物。

[0024] [化 7]

[0025] 式

中、環は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、丫はそれぞれ独立に、一CH₂〇H、一〇1^~1₂1\11^~| [¾、一CH₂S H、又は、 _〇1^~1₂乂⁰を表し、は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は（3 丨、巳「又は I を表し、 1＜は 1〜 5の整数を表し、 nは 1又は 2を表し、

はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、〇 2020/175472 7 卩（：170? 2020 /007477

少なくとも 1

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 8以上であり、環八は、丫及び [¾ に加えて更に置換基を有していてもよい。

[0026] ＜ 1 8＞上記環が、ナフタレン環である＜1 7＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。

＜ 1 9＞全ての 8 *が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 36 〜 80である＜1 7＞又は＜1 8＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物

＜20＞上記式（1 3）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（1 〇 3）〜式（303）のいずれかで表される化合物である＜ 1 7＞〜＜ 1 9＞のいずれか 1つに記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。

[0027] [化 8]

[0028]

-CH₂〇H、一〇1^~1₂1\11^~| [¾、一CH₂S H、又は、 _〇1^~1₂乂〇を表し、

水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は＜3 I、巳「又は I を表し、はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1つの

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 8以上であり、

はそれぞれ独立に、置換基を表し、门 1 0は〇〜 6の整数を表し、 n 20、 n 2 1及び n 30はそれぞれ独立に、〇〜 5の整数を表す。 \¥02020/175472 8 卩（：17 2020 /007477

[0029] <2 1 > 上記式（1 〇 ₃）、式（2〇 ₃）又は式（303）における八がそれぞれ独立に、下記式（チ 1）又は式（3 1）で表される基である <20 >に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。

[0030] [化 9]

[0031] 式（チ 1）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 9は 1〜

二価の脂肪族炭化水素基を表し、「 ¹は（ 1 0 + 1）価の芳香族基、又は、（ 1 0 + 1）価の複素芳香族基を表し、を表し、〇11 0は、 1〜 3の整数を表し、 X¹◦はそれぞれ独立に、単結合、一〇一、一 3—、一 000—、一 000—、一〇C〇N H—

、一N HC〇N H-、一1\11^~1〇〇一、又は、一 C〇N H-を表し、 [¾¹⁰はそれぞれ独立に、炭素数 5以上の _価の脂肪族炭化水素基を表す。

[0032] [化 10]

[0033] 式（3 1）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 20は、

_〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、 _N HC〇N H—、

—、又は、 _C〇N H—を表し、

²⁰はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。

[0034] <22> 上記式（チ 1）で表される基が、下記式（チ 2）で表される基である <2 1 >に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。

[0035] \¥0 2020/175472 9 卩(：17 2020 /007477

[化 1 1 ]

[0036] 式（干 2）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 1 0は、

、、、、

ぞれ独立に、炭素数 5以上の _価の脂肪族炭化水素基を表す。

[0037] < 2 3 > 上記式（3 1）におけるナフタレン環と結合する X ^{2 0}が、一〇一である < 2 1 >に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。

発明の効果

[0038] 本発明の一実施形態によれば、収率に優れるぺプチド化合物の製造方法を提供することができる。

また、本発明の他の一実施形態によれば、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。

また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な縮合多環芳香族炭化水素化合物を提供することができる。

発明を実施するための形態

[0039] 以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。

また、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。

本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲〇 2020/175472 10 卩（：170? 2020 /007477

において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。

本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であつても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。

本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含するものである。

また、本明細書における化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。

本開示において、「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。

また、本開示において、 2以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。

[0040] （ぺプチド化合物の製造方法）

本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、下記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物（以下、式（1）で表される化合物ともいう。）を用いる工程を含む。

[0041 ] [化 12]

[0042] 式（1）中、環は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、丫はそれぞれ独立に、一C H ₂〇H、一〇1^~1 ₂ 1\1 1^~| [¾、一C H ₂ S H、又は、 _〇1^~1 ₂乂⁰を表し、

8は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は＜3 1、又は I を表し、！＜は 1〜 5の整数を表し、 nは 1又は 2を表し、はそれぞれ独立〇 2020/175472 1 1 卩（：170? 2020 /007477

に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、

1 2以上であり、環八は、丫及び［¾ に加えて更に置換基を有していてもよい。

［0043］本開示に係る式（1）で表される化合物は、少なくとも 1つの

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であることから、式（1）で保護された化合物は疎水性の溶剤溶解性に優れる。更に、親水性溶剤に対しては、

中の脂肪族炭化水素基同士が凝集することや、縮合多環芳香族炭化水素環を有することにより、縮合多環芳香族炭化水素環同士による一相互作用（一スタツキング）が生じることにより、晶析性に優れ、精製及び分離性にも優れる。言い換えれば、式（1）で保護された化合物を反応に供する場合、反応溶剤である疎水性溶剤への溶剤溶解性に優れるため、反応が速やかに進行し、かつ、精製時には貧溶媒である極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、得られる化合物（ぺプチド化合物等）の収率に優れると推定している。

上記の効果は少なくとも 1

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 8以上でより優れた効果を発揮する。その理由は炭素数が増加することで分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと推定している。

また、本開示に係る式（1）で表される化合物は、縮合多環芳香族炭化水素環に結合する丫⁶を有することにより、従来のベンジルアルコール型の保護基形成用試薬よりも、脱保護速度に優れる。これはベンジルアルコールよりも縮合多環芳香族炭化水素環の方が電子供与性に優れるためと推定している。本開示に係る式（1）で表される化合物によれば、アミノ酸側鎖の保護基は残したまま、〇末端保護基のみを選択的に脱保護すること、すなわち、各アミノ酸の側鎖保護基との切り分けが可能となる。脱保護された 0末端に、長鎖べプチドのフラグメントを縮合反応させる等の、後続反応にも利用でき〇 2020/175472 12 卩（：170? 2020 /007477

る。また、強酸に不安定なペプチドの場合は、ペプチド鎖の分解を抑制することができ、収率向上にも繫がる。また、酸での脱保護速度に優れることで、酸に不安定なペプチドの合成に好適である。

[0044] 以下、本開示に係るペプチド化合物の製造方法について、詳細に説明する本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、保護基の形成だけでなく、ペプチド化合物の変性、水又は有機溶媒等への溶解度の調整、結晶化性の改良、多量体化等に用いることができる。

中でも、式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、保護基の形成に用いることが好ましく、アミノ酸化合物又はべプチド化合物における〇末端保護基の形成に用いることがより好ましい。

[0045] ＜式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物＞

本開示に係る式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を、以下にす。

[0046] [化 13]

は、上記と同義である。

[0048] 式（1）における環は、 2環以上の芳香族炭化水素環が縮合した縮合多環芳香族炭化水素環を表し、また、環八は、丫及びに加えて更に置換基を有していてもよい。

環八は、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、 2環〜 4環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが好ましく、 2環又は 3環の縮合多環芳香族炭化水素環であることがより好ましく、 2環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが特に好ましい。

中でも、環は、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、ナフタレ〇 2020/175472 13 卩（：170? 2020 /007477

ン環、アントラセン環、フエナントレン環、テトラセン環、トリフエニレン環、ピレン環、又は、クリセン環であることが好ましく、ナフタレン環、アントラセン環、又は、フエナントレン環であることがより好ましく、ナフタレン環であることが特に好ましい。

また、環は、収率の観点から、ベンゼン環が 2環縮環した構造（ナフタレン環構造）を少なくとも有する環であることが好ましい。

更に、環は、置換基を有していてもよく、後述するように、 2以上の置換基が結合して環構造を形成していてもよく、環に脂肪族炭化水素環、月旨肪族複素環、複素芳香環等が更に縮環した構造であつてもよい。

[0049] 式（1）における丫はそれぞれ独立に、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、一C H ₂〇H、一〇1~1 ₂ 1\1 1~| [¾、又は、一C H ₂ S Hであることが好ましく、一 C H ₂〇H、又は、

ることがより好ましく、一〇 1^~1 ₂〇 1^~1であることが特に好ましい。また、温和な反応条件とする観点からは、丫は、一 C H ₂〇H、又は、一C H ₂ S Hであることが好ましく、 —〇 1^~1 ₂〇 1^~1であることがより好ましい。

また、式（1）において、丫を 2つ有する場合、 2つの丫は同じ基であることが好ましい。

式（1）におけるは、 1であることが好ましい。

におけるアルキル基としては、炭素数（「炭素原子数」ともいう。） 1 〜 3 0のアルキル基が挙げられ、炭素数 1〜 1 0のアルキル基であることが好ましく、炭素数 1〜 6のアルキル基であることがより好ましい。好適な具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、 1^ _ブチル基、イソプチル基、 3 6〇_ブチル基、 I 6 「 I—ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、及び、エチル基がより好ましく挙げられる。

におけるアラルキル基（「アリールアルキル基」ともいう。）としては、炭素数 7〜 3 0のアラルキル基が挙げられ、炭素数 7〜 2 0のアラルキル基であることが好ましく、炭素数 7〜 1 6のアラルキル基（例えば、炭素数〇 2020/175472 14 卩（：170? 2020 /007477

6〜 1 0のアリール基に炭素数 1〜 6のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、ベンジル基、 1 -フエニルエチル基、 2—フエニルエチル基、 1 —フエニルプロピル基、ナフチルメチル基、 1 -ナフチルエチル基、 1 -ナフチルプロピル基等が挙げられ、ベンジル基がより好ましく挙げられる。

中でも、

水素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、又は、炭素数 7〜

1 6のアラルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、又は、ベンジル基であることがより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。

また、式（1）で表される化合物は、環上に有する上記置換基又は [¾八として、

を有する基、又は、環及び丫を有する基を有していてもよい。すなわち、式（1）で表される化合物は、 2量体等の多量体であってもよい。多量体としては、合成のし易さの観点から 2量体〜 6量体であることが好ましく、 2量体〜 4量体であることがより好ましく、 2量体であることが特に好ましい。

[0050] 式（1）における環上の

の置換数であるは、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、 1〜 4の整数であることが好ましく、 1〜 3の整数であることがより好ましく、 1又は 2であることが特に好ましい。

[0051 ] はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上である。

「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは環状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、炭素数 5以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数 5〜 6 0の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数 5〜 3 0の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数 1 0〜 3 0の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。

本明細書中、

における「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価（環に結合する結合手が 1つ 20/175472 15 卩（：170? 2020 /007477

）の有機基である。

「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（1価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。

「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、

具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 3 6〇—ブチル基、 I 6 「 I—ブチル基、ペンチル基、へキシル基、オクチル基、デシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、アラキル基、ベへニル基、オレイル基、イソステアリル基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基（上記一価の基から水素原子を 1つ除いた二価の基）や、各種ステロイド基から水酸基などを除外した基などが挙げられる。

「アルキル基」としては、例えば、炭素数 1〜 6のアルキル基等が好ましく、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 3㊀〇—ブチル、 t 3 r t—ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよい。

「アルケニル基」としては、例えば、炭素数 2〜 6のアルケニル基等が好ましく、例えば、ビニル、 1 —プロべニル、アリル、イソプロべニル、ブテニル、イソブテニル等が挙げられる。

「アルキニル基」としては、例えば、炭素数 2〜 6のアルキニル基等が好ましく、例えば、ェチニル、プロパルギル、 1 —プロピニル等が挙げられる

「ステロイド基」としては、例えば、コレストロールやエストラジオール等が好ましい。〇 2020/175472 16 卩（：170? 2020 /007477

上記置換基は更にシリル基、シリルオキシ構造を有する炭化水素基、パーフルオロアルキル構造を有する有機基で置換されてもよい。

[0052] 上記シリル基としては、トリアルキルシリル基が好ましく、炭素数 1〜 3 のアルキル基を 3つ有するシリル基であることがより好ましい。

上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基におけるシリルオキシ構造としては、トリアルキルシリルオキシ構造であることが好ましく、炭素数 1〜 3 のアルキル基を 3つ有するシリルオキシ構造であることがより好ましい。また、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基は、シリルオキシ構造を 1〜 3個有することが好ましい。

更に、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基の炭素数は、 1 0以上であることが好ましく、 1 0〜 1 0 0であることがより好ましく、 1 6〜 5 0 であることが特に好ましい。

[0053] 上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基としては、下記式（3 丨）で表される基が好ましく挙げられる。

[0054] [化 14]

[0055] 式（3 I）中、は、単結合、又は、炭素数 1〜 3のアルキレン基を表し、炭素数 1〜 3のアルキレン基を表し、

それ独立に、水素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、又は、

3_[¾ 7を表し、

炭素数 1〜 6のアルキル基、又は、アリール基を表す。

[0056] 式（3 丨）における

炭素数 1〜 6のアル〇 2020/175472 17 卩（：170? 2020 /007477

キル基、又はフエニル基であることが好ましく、炭素数 1〜 6のアルキル基であることがより好ましく、炭素数 1〜 4の直鎖又は分岐アルキル基であることが特に好ましい。

[0057] 上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基におけるパーフルオロアルキル構造は、炭素数 1〜 2 0のパーフルオロアルキル構造であることが好ましく、炭素数 5〜 2 0のパーフルオロアルキル構造であることがより好ましく、炭素数 7〜 1 6のパーフルオロアルキル構造であることが特に好ましい。また、上記パーフルオロアルキル構造は、直鎖状であっても、分岐を有していても、環構造を有していてもよい。

上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基は、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルキル構造を有するアルキル基、又は、パーフルオロアルキル構造及びアルキル鎖中にアミド結合を有するアルキル基であることが好ましい。

上記パフルオロアルキル構造を有する有機基の炭素数は、 5以上であることが好ましく、 1 0以上であることがより好ましく、 1 0〜 1 0 0であることが更に好ましく、 1 6〜 5 0であることが特に好ましい。

上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基としては、例えば、下記に示す基が好ましく挙げられる。

[0058] [化 15]

〇 2020/175472 18 卩（：170? 2020 /007477

[0059] 「脂肪族炭化水素基を有する有機基」中の「脂肪族炭化水素基」以外の部位は任意に設定することができる。例えば一〇一、一3—、一0〇〇一、一〇C〇N H—、 _ C〇N H—、「脂肪族炭化水素基」以外の炭化水素基（一価の基又は二価の基）等の部位を有していてもよい。

「脂肪族炭化水素基」以外の「炭化水素基」としては、例えば、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アリール基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基が用いられる。

「アリール基」は、例えば、炭素数 6〜 1 4のアリール基等が好ましく、例えば、フエニル、 1 —ナフチル、 2—ナフチル、ビフエニリル、 2—アンスリル等が挙げられる。中でも、炭素数 6〜 1 0のアリール基がより好ましく、フエニルが特に好ましい。

また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。

[0060] 「脂肪族炭化水素基を有する有機基」の環への結合（置換）は、

中に存在する「脂肪族炭化水素基」又は上記「炭化水素基」を介するもの、すなわち、直接炭素一炭素結合で結合しているものであっても、上記中に存在する一〇一、

部位を介するものであってもよい。好ましくは、化合物の合成のし易さの点から、一〇一、

一〇〇〇一又は一〇〇1\1 ! ! -を介するものであることが好ましく、一〇一を介するものであることが特に好ましい。

[0061 ] 本開示に係る式（1）で表される化合物において、全てのが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、 2 4以上であることが好ましく、 2 4〜 2 0 0であることがより好ましく、 3 2〜 1 0 0であることが更に好ましく、 3 4〜 8 0であることが特に好ましく、 3 6〜 8 0であることが最も好ましい。

また、本開示に係る式（1）で表される化合物は、少なくとも 1つの [¾八において炭素数 1 2以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合物で〇 2020/175472 19 卩（：170? 2020 /007477

あり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、少なくとも 1つのにおいて、炭素数 1 2〜 1 00の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合物であることが好ましく、炭素数 1 8〜 40の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数 20〜 36の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合物であることが更に好ましい。更に上記脂肪族炭化水素基は、晶析性、及び、収率の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。

また、 1

の炭素数はそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、 1 2〜 200であることが好ましく、 1 8〜 1 50であることがより好ましく、 1 8〜 1 00であることが更に好ましく、 20〜 80 であることが特に好ましい。

[0062] 式（1）において、少なくとも 1

が、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式 1）、式（3 1）、式（1^ 1）又は式 1）のいずれかで表される基であることが好ましく、下記式（干 1）又は式（3 1）で表される基であることがより好ましく、下記式（干 1）で表される基であることが特に好ましい。

[0063] [化 16]

[0064] 式（チ 1）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 9は1〜

二価の脂肪族炭化水素基を表し、「 ¹は、（ 1 0 + 1）価の芳香族基、又は、（ 1 0 + 1）価の複素芳香族基を表し、

1〜 3の整数を表し、 X¹。はそれぞれ独立に、単結合、 ^_〇 ^_、 ^_ 3 ^_、 ^_ 000 ^_、 ^_ 000 ^_、 ^_〇〇〇1\11^~1 ^_、 ^_ HC〇N H -、一1\11^~1〇〇一、又は、一 C〇N H-を表し、

はそれぞれ独立に、炭素数 5以上の _価の脂肪族炭化水素基を表す。〇 2020/175472 20 卩(：170? 2020 /007477

[0065] [化 17]

[0066] 式（3 1）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 20は、

_〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、 _N HC〇N H—、

—、又は、 _C〇N H—を表し、

二価の脂肪族炭化水素基を表す。

[0067] [化 18]

表し、

はそれぞれ独立に、〇〜 2の整数を表し、乂 ~乂はそれぞれ独立に、単結合、一〇一、一3 000 _s ^_〇〇〇1\11^~1—、又は、

はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数 5以上の脂肪族炭化水素基を表し、 [¾ ³は、炭素数 5以上の脂肪族炭化水素基を表す。

[0069] [化 19]

[0070] 式 1）中、波線部分は環との結合位置を表し、

は、単結合、一〇 2020/175472 21 卩（：170? 2020 /007477

〇一、一3—、一 1\11^~1〇〇一、又は、

は〇〜 1 5 の整数を表し、㊀ 1は〇〜 1 1の整数を表し、㊀ 2は〇〜 5の整数を表し、

X ⁶⁸²はそれぞれ独立に、単結合、一〇一、一3 000 _s —〇〇〇 !!—、一1\1 !!〇〇一、又は、一 C〇N H—を表し、

水素原子、メチル基、炭素数 5以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。

[0071] 式（干 1）における 9は、 1又は 2であることが好ましく、 1であることがより好ましい。

式（干 1）における X ⁹及び X ¹⁰はそれぞれ独立に、一〇一、一3—、一〇〇〇一、一〇 C〇N H—、又は、一 C〇N H—であることが好ましく、一〇 —であることがより好ましい。

式（チ 1）における

⁹はそれぞれ独立に、炭素数 1〜 1 0のアルキレン基であることが好ましく、炭素数 1〜 4のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。

式（チ 1）における

炭素数 5〜 60の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数 1 2〜 50の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数 1 8〜 40の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数 20〜 32の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、

¹⁰はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。式（干 1）における

2又は 3であることが好ましく、 2であることがより好ましい。

式（干 1）における八「 ¹は、

価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ 1 0+ 1）個の水素原子を除いた基、又は、ナフタレンから

0+ 1）個の水素原子を除いた基であることがより好ましく、ベンゼンから

0+ 1）個の水素原子を除いた基であることが特に好ましい。

[0072] また、上記式（チ 1）で表される基は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率 \¥02020/175472 22 卩（：17 2020 /007477

の観点から、下記式（干 2）で表される基であることが好ましい。

[0073] [化 20]

［0074］式（チ 2）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 1 0は、

に、単結合、 ^_〇 ^_、 ^_ 3 ^_、 ^_ 000 ^_、 ^_ 000 ^_、 ^_〇〇〇1\11^~1 ^_、

-N HC〇N H-、一1\11^~1〇〇一、又は、一 C〇N H-を表し、［¾¹⁰はそれぞれ独立に、炭素数 5以上の _価の脂肪族炭化水素基を表す。

［0075］式 2）における

X ¹⁰及び ¹⁰はそれぞれ、式 1）における 1 0、 X¹◦及び ◦と同義であり、好ましい態様も同様である。

式（干 2）における 1 1は、 1又は 2であることが好ましく、 1であることがより好ましい。

［0076］式（3 1）における 20は、 1又は 2であることが好ましく、 1であることがより好ましい。

式（3 1）における X²⁰はそれぞれ独立に、一〇一、一3—、 -000- 、一〇 C〇N H—、又は、一 C〇N H—であることが好ましく、一〇一であることがより好ましい。

式（₃ 1）における

炭素数 5以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数 5〜 60の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数 8〜 40の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数 1 2〜 32の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、

は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。

［0077］式（匕 1）における匕は、 1であることが好ましい。

式（匕 1）における匕 1〜匕 4はそれぞれ独立に、 1又は 2であることが好ましく、 1であることがより好ましい。〇 2020/175472 23 卩（：170? 2020 /007477

式（匕 1）における乂 ~乂はそれぞれ独立に、一〇一、一3—、一〇〇〇一、一〇 C〇N H—、又は、一 C〇N H—であることが好ましく、一〇 —であることがより好ましい。

式（匕 1）における

はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数 5〜 6 0の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数 8〜 4 0のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数 1 2〜 3 2のアルキル基であることが特に好ましい。

式（匕 1）における

炭素数 5〜 6 0の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数 5〜 6 0の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数 8〜 4 0の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数 1 2〜 3 2の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、

は、直鎖アルキル基であることが好ましい。

[0078] また、本開示に係る式（1）で表される化合物は、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、

における脂肪族炭化水素基として、分岐を有する脂肪族炭化水素基が好ましく挙げられ、以下に示す基がより好ましく挙げられる。なお、波線部分は他の構造との結合位置を表し、〇 I 2は 3以上の整数を表し、 n I 3は、下記基の総炭素数が 1 4〜 3 0 0となるように設定される整数を表す。

[0079]

\¥0 2020/175472 24 卩（：17 2020 /007477

[化 21 ]

[0080] 式（1）で表される化合物が環上に有していてもよい置換基としては、特に制限はないが、アルコキシ基、アリーロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリーロキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリ —ルチオ基、

^_〇〇（8 ⁵つ ₂、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、及び、これらを 2 以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、

は、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。

また、式（1）で表される化合物が多量体である場合、環上に有していてもよい置換基としては、下記式（IV!）で表される基が好ましく挙げられる〇 2020/175472 25 卩（：170? 2020 /007477

[0081 ] [化 22]

［0082］式（|\/|）中、波線部分は式（1）における環との結合位置を表し、環巳は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、丫 ⁶はそれぞれ独立に、 _ C H ₂〇H、

- C H ₂ S H、又は、 _〇1^~1 ₂乂⁰を表し、 6は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は＜3 丨、巳「、丨を表し、

5の整数を表し、 n匕は 1又は 2を表し、

はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1つの中の少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、環巳は、丫 ⁶及び ⁶に加えて更に置換基を有していてもよい。

［0083］式（IV!）における環巳、丫

1＜ n 及び、

はそれぞれ、式（1）における環八、丫\ |＜、及び、［¾ と同義であり、好ましい態様も同様である。

また、置換基として式（IV!）で表される基を有する場合、式（1）で表される化合物は、後述する式（2 0）で表される化合物であることが好ましい

［0084］上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、下記式（1 0）〜式（3 0）のいずれかで表される化合物であることが好ましく、下記式（1 0）又は式（2 0）で表される化合物であることがより好ましく、下記式（1 0）で表される化合物であることが特に好ましい。

[0085] 〇 2020/175472 26 卩（：170? 2020 /007477

[化 23]

［0086］式（ 1 0）、式（20）及び式（30）中、丫はそれぞれ独立に、 _〇 !!

₂〇 1^~1、一〇 1^~1₂1\11^~|［¾、一C H₂S H、又は、一〇 1^~1₂乂⁰を表し、 6は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は＜3 丨、巳「、丨を表し、［¾八はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1 つの［¾ 中の少なくとも 1 つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、

³はそれぞれ独立に、置換基を表し、 n 1 0は〇〜 6の整数を表し、 n 20、 n 2 1及び n 30はそれぞれ独立に、〇〜 5 の整数を表す。

［0087］式（ 1 0）、式（20）又は式（30）における丫\ 及び、［¾ はそれぞれ、式（ 1 ）における丫\ 及び、

と同義であり、好ましい態様も同様である。

式（ 1 0）における门 1 0は、〇〜 2の整数であることが好ましく、 0又は 1 であることがより好ましく、 0であることが特に好ましい。

式（20）における n 20及び n 2 1 はそれぞれ独立に、〇〜 2の整数であることが好ましく、 0又は 1 であることがより好ましく、 0であることが特に好ましい。

式（20）における 2つの丫は、同じ基であることが好ましい。また、式（20）におけるは、同じ基であることが好ましい。式（30）における门 30は、〇〜 2の整数であることが好ましく、 0又〇 2020/175472 27 卩（：170? 2020 /007477

は 1であることがより好ましく、 0であることが特に好ましい。

式（3 0）における

同じ基であることが好ましい。式（1 0）、式（2 0）又は式（3 0）における

はそれぞれ独立に、アルコキシ基、アリーロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリーロキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、

₂、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、又は、これらを 2以上組み合わせた基であることが好ましく、アルコキシ基、アリーロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、又は、アリール基であることがより好ましく、アルコキシ基、又は、アルキル基であることが更に好ましい。

[0088] 式（1 0）におけるでは、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式 1）、式（8 1）、式（1〇 1）又は式 1）のいずれかで表される基であることが好ましく、上記式（チ 1）又は式（3 1）のいずれかで表される基であることがより好ましく、上記式（チ 1）で表される基であることが更に好ましく、上記式（チ 2）で表される基であることが特に好ましい。

[0089] 式（2 0）におけるはそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式 1）、式（3 1）、式（匕 1）又は式 1）のいずれかで表される基であることが好ましく、上記式（チ 1）又は式（3 1 ）のいずれかで表される基であることがより好ましい。

[0090] 式（3 0）におけるはそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式 1）、式（3 1）、式（匕 1）又は式 1）のいずれかで表される基であることが好ましく、上記式（チ 1）又は式（3 1 ）のいずれかで表される基であることがより好ましい。

[0091 ] 式（1）で表される化合物の分子量は、特に制限はないが、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、 3 4 0〜 3 , 0 0 0であることが好ましく、 4 0 0〜 2 , 0 0 0であることがより好ましく、 5 0 0〜 1 \¥0 2020/175472 28 卩（：17 2020 /007477

, 5 0 0であることが更に好ましく、 8 0 0〜 1 , 3 0 0であることが特に好ましい。また、分子量が 3 , 0 0 0以下であると、目的物に占める式（1 ）の割合が適度であり、式（1）を脱保護して得られる化合物の割合が少なくならないため、生産性に優れる。

[0092] 式（1）で表される化合物の具体例としては、下記に示す化合物が好ましく挙げられるが、これらに限定されない。なお、

は、炭素数 1 2以上の脂肪族炭化水素基を表し、炭素数 1 2〜 1 0 0の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数 1 8〜 4 0の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数 2 0〜 3 2の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、上記脂肪族炭化水素基は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、又は環状アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい

[0093] [化 24]

[0094] Hb25]

〇 2020/175472 30 卩（：170? 2020 /007477

[化 27]

[0097] [化 28]

[0098] ＜式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の製造方法＞

本開示に係る式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。〇 2020/175472 31 卩（：170? 2020 /007477

製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。

また、必要に応じ、製造した式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。

[0099] 本開示に係る式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の合成方法は、例えば、以下のスキームに従って合成することができる。また、国際公開第 2 0 1 0 / 1 1 3 9 3 9号に記載の合成方法を参考に合成することもできる。

[0100] [化 29]

[0102] 本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、上記式（1）で表される縮合多環縮環芳香族炭化水素化合物を用いる工程が、上記式（ 1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はべプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護する 0末端保護工程であることが好ましい。〇 2020/175472 32 卩（：170? 2020 /007477

また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、ペプチド化合物の合成容易性、及び、収率の観点から、上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はべプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護する＜3末端保護工程に加え、上記 0末端保護工程で得られた !\!末端保護◦末端保護アミノ酸化合物又は !\1末端保護◦末端保護ペプチド化合物の |\|末端を脱保護する !\1末端脱保護工程、及び、上記 !\]末端脱保護工程で得られた 0末端保護アミノ酸化合物又は（3末端保護べプチド化合物の 1\!末端に、！\1末端保護アミノ酸化合物、又は、！\!末端保護ペプチド化合物を縮合させるぺプチド鎖延長工程を更に含むことがより好ましく、上記ペプチド鎖延長工程で得られた末端保護 0末端保護べプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが更に好ましく、上記沈殿工程の後に、得られた 1\1末端保護＜3末端保護べプチド化合物の !\1末端を脱保護する工程、得られた 0末端保護ペプチド化合物の 1\1末端に、 1\!末端保護アミノ酸化合物、又は、 1\1末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られた !\1末端保護（3末端保護べプチド化合物を沈殿する工程をこの順で 1回以上更に含むことが特に好ましい。

また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、〇末端保護基を脱保護する 0末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。

更に、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記〇末端保護工程の前に、上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を溶媒に溶解する溶解工程を更に含むことが好ましい。

以下、上述した各工程等について詳細に説明する。

[0103] ＜溶解工程＞

本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、上記〇末端保護工程の前に、上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を溶媒に溶解する溶解工程を含むことが好ましい。

溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、上記溶媒における溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、式（1）で表〇 2020/175472 33 卩（：170? 2020 /007477

される縮合多環芳香族炭化水素化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； 1 , 4 -ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエ —テル等の非極性有機溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記ハロゲン化炭素類や非極性有機溶媒に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル類；アセトン、 2 -ブタノン等のケトン類； N, N -ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリドン等のアミド類 ;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を、式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。

ま、〇 r g a n i c P r o c e s s R e s e a r c h & D e v e l o pme n t、 201 7、 2 1、 3、 365 -369に記載の溶剤を使用してもよい。

[0104] <C末端保護工程 >

本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はべプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護する C末端保護工程を含むことが好ましい。上記 C末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物としては、特に制限はなく、公知のものを用いることができるが、 N末端保護アミノ酸化合物、又は、 N末端保護ペプチド化合物であることが好ましく、 F m〇 c保護アミノ酸化合物、又は、 F m〇 c保護べプチド化合物であることがより好ましい。

また、上記 C末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物における C末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。反応基質であるアミノ酸化合物又はペプチド化合物の使用量は、上記式（〇 2020/175472 34 卩（：170? 2020 /007477

1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物 1モル当量に対し、 1モル当量〜 1 0モル当量であることが好ましく、 1モル当量〜 5モル当量であることがより好ましく、 1モル当量〜 2モル当量であることが更に好ましく、 1 ~ 1. 5であることが特に好ましい。

[0105] 式（1）における丫が一〇

（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる場合は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、触媒下、縮合剤を添加するか、酸触媒中で反応させることが好ましく挙げられる。

式（1）における丫が一

である上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる場合は、縮合添加剤（縮合促進剤）存在下、縮合剤を添加することが好ましく挙げられる。

縮合添加剤の使用量は、上記式（ 1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物 1モル当量に対して、〇. 05モル当量〜 1. 5モル当量であることが好ましい。

[0106] 縮合剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤が、本開示においても制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、 4 - （4, 6 -ジメトキシー 1 , 3, 5 -トリアジンー 2 -イル）一4- メチルモルホニウムクロリド（01\/1丁1\/11\/1）、〇- （ベンゾトリアゾールー 1 —イル）一 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフエート（1^~1巳丁11）、〇- （7—アザべンゾトリアゾールー 1 —イル）一 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフエート（1^~1 八丁11）、〇- （6—クロロべンゾトリアゾールー 1 —イル）一 1 , 1 , 3 , 3—テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフエート（1^~1巳丁11 （6

_〇 I））、〇- （ベンゾトリアゾールー 1 —イル）一 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（丁巳丁11）、〇- （6—クロロべンゾトリアゾールー 1 —イル）一 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（丁〇丁11）、（ 1 —シアノ _ 2—エトキシ - 2 -オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルべ二〇 2020/175472 35 卩（：170? 2020 /007477

ウムヘキサフルオロリン酸塩（〇〇1\/1 11）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0〇〇）、ジイソプロピルカルボジイミド（0 丨〇）、 1 —エチルー 3 - （3 -ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（巳〇〇）、その塩酸塩（巳〇〇 1^~1〇丨）、及び、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾールー 1 —イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ソ巳〇）等を挙げることができる。

中でも、 0 I 0 , 巳〇〇、巳 0〇 - 1^~1〇 1、 0 1\/1丁一1\/1 1\/1、 1^~1巳丁11、 1^~1 八丁 II、又は、〇〇1\/1 11が好ましい。

縮合剤の使用量は、上記式（ 1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物 1モル当量に対して、 1モル当量〜 1 0モル当量であることが好ましく、

1モル当量〜 5モル当量であることがより好ましい。

[0107] 縮合反応に用いる触媒としては、ペプチド合成において一般的に用いられる活性化剤を制限なく用いることができる。

触媒の使用量は、上記式（ 1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物 1モル当量に対して、 0モル当量を超え 4 . 0モル当量であることが好ましく、〇. 0 5モル当量〜 1 . 5モル当量であることがより好ましく、 0 . 1 モル当量〜〇. 3モル当量であることが更に好ましい。

[0108] 縮合反応に用いる酸触媒としては、ペプチド合成において一般的に用いられる酸触媒を制限なく用いることができ、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、

トルエンスルホン酸等を挙げることができる。

中でもメタンスルホン酸、

トルエンスルホン酸が好ましい。酸触媒の使用量は、上記式（ 1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物 1モル当量に対して、 0モル当量を超え 4 . 0モル当量であることが好ましく、〇. 0 5モル当量〜 1 . 5モル当量であることがより好ましく、〇.

1モル当量〜〇. 3モル当量であることが更に好ましい。

[0109] 上記 0末端保護工程において、反応を促進し、ラセミ化などの副反応を抑制するため、活性化剤を添加することが好ましい。〇 2020/175472 36 卩（：170? 2020 /007477

本開示における活性化剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。

活性化剤としては、ぺプチド合成において一般的に用いられる活性化剤を制限なく用いることができ、例えば、 4—ジメチルアミノビリジン、 1\1_メチルイミダゾール、ボロン酸誘導体、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 1^~1〇巳 1:）、エチル 1 —ヒドロキシトリアゾールー 4—カルボキシレート（!!〇〇 1:）、 1 -ヒドロキシー 7 -アザべンゾトリアゾール（1^~1〇八 1:）

、 3—ヒドロキシー 1 , 2, 3—ベンゾトリアゾジンー 4 （31^~1） —オン（ 1^~1〇〇巳 1:）、 1\1_ヒドロキシスクシンイミド（1^~1〇3リ）、 1\1_ヒドロキシフタルイミド

1\1_ヒドロキシ _ 5—ノルボルネン _ 2,

3—ジカルボキシイミド

ペンタフルオロフエノール、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（0X 7013）等を挙げることができる。中でも、 4—ジメチルアミノビリジン、 1^~1〇巳 1:、

1^~1〇八 1:、 1^~1〇〇巳 1:、 1^~1〇3リ、

が好ましい。

活性化剤の使用量は、アミノ酸化合物又はペプチド化合物に対して、〇モル当量を超え 4. 0モル当量であることが好ましく、〇. 1モル当量〜 1.

5モル当量であることがより好ましい。

溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。

[0110] 反応温度は、特に制限はないが、 _ 1 0^°〇〜50^°〇であることが好ましく

、 0°〇~40°〇であることがより好ましい。反応時間は、特に制限はないが、 1時間〜 30時間であることが好ましい。

反応の進行の確認は、一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、 IV! 等を用いて反応を追跡することができる。

[0111] また、上記 0末端保護工程により得られた末端保護 0末端保護アミノ酸化合物又は !\]末端保護（3末端保護べプチド化合物は、精製を行ってもよい。〇 2020/175472 37 卩（：170? 2020 /007477

例えば、得られた 1\1末端保護（3末端保護アミノ酸化合物又は 1\1末端保護〇末端保護べプチド化合物を溶媒に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物を単離するために、末端保護 0末端保護アミノ酸化合物又は 1\1末端保護（3末端保護べプチド化合物が溶解している溶媒を変化させ（例、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、再沈殿させる方法が好ましく挙げられる。

具体的には例えば、 1\1末端保護（3末端保護アミノ酸化合物又は 1\1末端保護〇末端保護べプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒を留去後、溶媒置換するか、反応後、溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加することによって凝集物を沈殿化し不純物を淘汰する。置換溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、水等の極性有機溶媒を単独又は混合して用いる。すなわち、 1\1末端保護（3末端保護アミノ酸化合物又は 1\1末端保護＜3末端保護べプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒置換としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒、丁!·^等を用いて、沈殿化にはメタノール、アセトニトリルや水等の極性有機溶媒を用いる。

[01 12] ＜!\1末端脱保護工程＞

本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、上記〇末端保護工程で得られた |\|末端保護◦末端保護アミノ酸化合物又は !\1末端保護◦末端保護ペプチド化合物の末端を脱保護する末端脱保護工程を含むことが好ましい。

1\1末端の保護基としては、ぺプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる後述のアミノ基の保護基が使用可能であるが、本開示においては、 1 6 「 1： -ブトキシカルボニル基（以下、巳〇〇基ともいう。）、ベンジルオキシカルボニル基（以下、〇匕 å基、または基ともいう。）、又は、 9—フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、〇1〇〇基ともいう。）が好適に用いられる。

[01 13] 脱保護条件は、当該一時保護基の種類により適宜選択されるが、上記式（

1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物由来の保護基の除去とは異な〇 2020/175472 38 卩（：170? 2020 /007477

る条件により脱保護できる基が好ましい。例えば、 01〇〇基の場合は、塩基で処理することにより行われ、巳〇〇基の場合は、酸で処理することにより行われる。当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

[01 14] 塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの第二級アミンや、

1 , 8 -ジアザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] - 7 -ウンデセン（0巳 II）、 1 ,

4 -ジアザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン（〇八巳〇〇）、 1 , 5 -ジアザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] - 5 -ノネン（0巳1\1）などの求核性のない有機塩基等が挙げられる。

[01 15] ＜ペプチド鎖延長工程＞

本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、上記 !\1末端脱保護工程で得られた 0末端保護アミノ酸化合物又は（3末端保護べプチド化合物の 1\1末端に、

!\1末端保護アミノ酸化合物、又は、！\1末端保護ペプチド化合物を縮合させるぺプチド鎖延長工程を含むことが好ましい。

上記ペプチド鎖延長工程は、上述した縮合剤、縮合添加剤等を使用し、ぺプチド化学の分野において一般的に用いられるぺプチド合成条件下で好適に行われる。

!\1末端保護アミノ酸化合物、又は、 1\1末端保護ペプチド化合物としては、特に制限はなく、所望のものを用いることができるが、

保護アミノ酸化合物、又は、〇〇保護べプチド化合物を好適に用いることができるまた、 1\1末端保護アミノ酸化合物、又は、 1\1末端保護ペプチド化合物における＜3末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。

[01 16] ＜沈殿工程＞

本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、上記べプチド鎖延長工程で得〇 2020/175472 39 卩（：170? 2020 /007477

られた末端保護 0末端保護べプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが好ましい。

上記沈殿工程は、上述した上記〇末端保護工程の後に行ってもよい精製における沈殿方法と同様にして行うことができる。

[01 17] ＜鎖延長＞

本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記沈殿工程の後に、得られた !\1末端保護（3末端保護べプチド化合物の !\1末端を脱保護する工程、得られた〇末端保護ペプチド化合物の 1\1末端に、 1\1末端保護アミノ酸化合物、又は、 1\1末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られた 1\1末端保護〇末端保護べプチド化合物を沈殿する工程をこの順で 1回以上更に含むことが好ましい。

上記 3工程を繰り返し行うことにより、得られるぺプチド化合物の鎖延長を容易に行うことができる。

上記 3工程における各工程は、上述した対応する各工程と同様に行うことができる。

[01 18] ＜0末端脱保護工程＞

本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、〇末端保護基を脱保護する〇末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。

上記〇末端脱保護工程において、所望のアミノ酸残基数を有する＜3末端保護ペプチド化合物における上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物により形成された 0末端保護基を除去することによって、最終目的物であるべプチド化合物を得ることができる。

〇末端保護基の除去方法としては、酸性化合物を用いた脱保護方法が好ましく挙げられる。

例えば、酸触媒を用いた方法や金属触媒を用いて水素添加する方法が挙げられる。酸触媒としては、トリフルオロ酢酸（丁八）、塩酸などが挙げられ、丁が好ましい。丁の濃度は、保護基及び脱保護条件に応じ、適宜選択することができ、使用する溶媒の全質量に対し、〇. 0 1質量％〜 1 〇 2020/175472 40 卩（：170? 2020 /007477

0 0質量％が好ましく、 1質量％〜 1 〇〇質量％がより好ましい。

また、丁の濃度は、 7 0質量％以下が好ましく、 5 0質量％以下がより好ましく、 3 0質量％以下が更に好ましく、 1 0質量％以下がより更に好ましく、 1質量％以下が特に好ましい。本開示においては、弱酸条件でも〇末端保護基の脱保護が可能であり、得られるぺプチドの副反応を抑制することが可能である。

脱保護時間は、 5時間以下が好ましく、 3時間以下がより好ましく、 1時間以下がさらに好ましい。

[01 19] 本開示に係るぺプチド化合物の製造方法により得られた最終目的物であるペプチド化合物は、ペプチド化学で常用される方法に従って、単離精製することができる。例えば、反応混合物を抽出洗浄、晶析、クロマトグラフィーなどによって、最終目的物であるべプチド化合物を単離精製することができる。

[0120] 本開示に係るぺプチド化合物の製造方法により製造されるべプチドの種類は特に限定されないが、ペプチド化合物のアミノ酸残基数が、例えば、数十以下程度であることが好ましい。本開示に係るぺプチド化合物の製造方法によって得られるぺプチドは、既存の又は未知の合成べプチドや天然ペプチドと同様に、様々な分野、例えばこれに限定されないが、医薬、食品、化粧品、電子材料、バイオセンサー等の分野に利用できる。

[0121 ] 本開示に係るぺプチド化合物の製造方法は、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で上記沈殿工程を適宜省略することも可能である。

[0122] 本開示に係るぺプチド化合物の製造方法に用いられるアミノ酸化合物、及び、ペプチド化合物がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、グアジニル基、メルカプト基等を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

[0123] ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、炭素数 1〜 6のアルキル基（例、メチル、〇 2020/175472 41 卩（：170? 2020 /007477

ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、㊀「 1：—プチル）、フェニル基、トリチル基、炭素数 7〜 1 0のアラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、炭素数 1〜 6のアシル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、炭素数 7〜 1 0のアラルキルーカルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、 2 -テトラヒドロピラニル基、 2 -テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフェニルシリル、㊀

ーブチルジメチルシリル、㊀

ーブチルジェチルシリル）、炭素数 2〜 6のアルケニル基（例、 1 -プロべニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数 1〜 6のアルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル）、炭素数 1〜 6のアルコキシ基（例、メトキシ、ェトキシ、プロポキシ）、及び、二トロ基よりなる群から選ばれる 1個〜 3個の置換基で置換されていてもよい

[0124] アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、炭素数 1〜 6のアシル基（例、アセチル、プロピオニル）、炭素数 1〜 6のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、巳〇〇基）、ベンゾイル基、炭素数 7〜 1 0のアラルキルーカルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、炭素数 7〜 1 4のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、

基）、トリチル基、モノメトキシトリチル基、 1 -（4,

I基、フタロイル基

、 1\1 , 1\1—ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフェニルシリル、 1 6

1—ブチルジメチルシリル、 I 6 「 I—プチルジェチルシリル）、炭素数 2〜 6のアルケニル基（例、 1 -プロべニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数 1〜 6のアルコキシ基（例、メトキシ、ェトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる 1個〜 3個の置換基で置換されていてもよい。

[0125] カルボキシ基の保護基としては、例えば、炭素数 1〜 6のアルキル基（例〇 2020/175472 42 卩（：170? 2020 /007477

、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 t e r t _プチル）

、炭素数 7〜 1 0のアラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフェニルシリル、 t e r t—ブチルジメチルシリル、 t e r t—ブチルジェチルシリル、 t e r t—ブチルジフェニルシリル）、炭素数 2〜 6のアルケニル基（例、 1 -アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数 1〜 6のアルコキシ基（例、メトキシ、ェトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる 1個〜 3個の置換基で置換されていてもよい。

[0126] カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、 1 , 3— ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ（炭素数 1〜 6のアルキル）アセ夕ール）等が挙げられる。

[0127] グアニジル基の保護基としては、例えば、 2, 2, 4, 6, 7—ペンタメチルジヒドロべンゾフランー 5 -スルホニル基、 2, 3, 4, 5, 6 -ペンタメチルベンゼンスルホニル基、トシル基、ニトロ基等が挙げられる。

[0128] メルカプト基（スルフヒドリル基）の保護基としては、例えば、トリチル基、 4—メチルベンジル基、アセチルアミノメチル基、 t _プチル基、 t - プチルチオ基等が挙げられる。

[0129] また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、 P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s, J o h n W i l e y a n d S o n s干 i」（ 1 980）に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、 N -メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、卜リメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が用いられる。

[0130] （保護基形成用試薬）

本開示に係る保護基形成用試薬は、下記式（1）で表される縮合多環芳香〇 2020/175472 43 ?＜：17 2020 /007477

族炭化水素化合物を含む。

[0131 ] [化 30]

[0132] 式（1）中、環八は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、丫はそれぞれ独立に、一C H ₂〇H、一〇1^~1 ₂ 1\1 1^~| [¾、一C H ₂ S H、又は、 _〇1^~1 ₂乂⁰を表し、 8は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は＜3 1、

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、

[0133] 本開示に係る保護基形成用試薬は、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬であることが好ましく、アミノ酸化合物又はべプチド化合物の〇末端保護基形成用試薬であることがより好ましい。

[0134] 本開示に係る保護基形成用試薬における式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の好ましい態様は、上述した本開示に係る式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の好ましい態様と同様である。

本開示に係る保護基形成用試薬は、固体状の試薬であっても、液体状の試薬であってもよい。

本開示に係る保護基形成用試薬における式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の含有量は、特に制限はないが、保護基形成用試薬の全質量に対し、〇. 1質量％〜 1 0 0質量％であることが好ましく、 1質量％〜

1 0 0質量％であることがより好ましく、 3質量％〜 1 0 0質量％であることが更に好ましい。

[0135] 本開示に係る保護基形成用試薬は、式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物以外の他の成分を含んでいてもよい。〇 2020/175472 44 卩（：170? 2020 /007477

他の成分としては、公知の成分を含むことができる。例えば、水、有機溶媒、酸化防止剤、 ! !調整剤等が挙げられる。

[0136] （式

で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物）

本開示に係る化合物は、下記式（1 3）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物である。

[0137] [化 31 ]

[0138] 式

中、環八は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、丫はそれぞれ独立に、一C H ₂〇H、一〇1^~1 ₂ 1\1 1^~| [¾、一C H ₂ S H、又は、 _〇1^~1 ₂乂⁰を表し、は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は（3 丨、巳「又は I を表し、 1＜は 1〜 5の整数を表し、 nは 1又は 2を表し、

はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1

[0139] 本開示に係る化合物である式（1 3）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、新規な化合物であり、ペプチド化合物の製造に好適に用いることができる。中でも、保護基形成用試薬として好適に用いることができ、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬としてより好適に用いることができ、アミノ酸化合物又はべプチド化合物の＜3末端保護基形成用試薬として特に好適に用いることができる。

[0140] 本開示に係る化合物における式（1 3）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、少なくとも 1

が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が 1 8以上であること以外は、上述した本開示に係るペプチド化合物の製造方法において上述した式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様で〇 2020/175472 45 卩（：170? 2020 /007477

ある。

[0141 ] 上記式（1 3）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、少なくとも

1 において炭素数 1 8以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合物であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、少なくとも 1つの [¾ において、炭素数 1 8〜 1 0 0の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1 つ有する化合物であることが好ましく、炭素数 1 8〜 4 0の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数 2 0〜

3 6の脂肪族炭化水素基を少なくとも 1つ有する化合物であることが更に好ましい。

[0142] 上記式（1 3）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、下記式（1 〇 3）〜式（3 〇 3）のいずれかで表される化合物であることが好ましく、下記式（1

）又は式（2 0 3）で表される化合物であることがより好ましく、下記式（

1 〇 3）で表される化合物であることが特に好ましい。

[0143] [化 32]

水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X◦は＜3 I、巳「又は I を表し、はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1つのが有する少なくとも 1つの脂肪族炭〇 2020/175472 46 卩（：170? 2020 /007477

化水素基の炭素数が、 1 8以上であり、 R^sはそれぞれ独立に、置換基を表し、 n 1 0は〇〜 6の整数を表し、 n 20、 n 2 1及び n 30はそれぞれ独立に、〇〜 5の整数を表す。

[0145] 上記式（1 0 a）〜式（30 a）のいずれかで表される化合物は、少なくとも 1つの R^Aが有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が 1 8以上であること以外は、上述した本開示に係るぺプチド化合物の製造方法において上述した式（1 0）〜式（30）のいずれかで表される化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。

[0146] 上記式（1 O a）〜式（30 a）のいずれかで表される化合物における R ^A は、上記式（1 a）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物における R^Aと同義であり、好ましい態様も同様である。

[0147] また、上記式（1 a）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、上記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物と同様にして、合成することができる。

実施例

[0148] 以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、及び、処理手順等は、本発明の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。したがって、本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は質量基準である。

[0149] 特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置 I SO L E RA （B i o t a g e社製）又は中圧液体クロマトグラフ Y F LC-Wp r e p 2XY. N （山善（株）製）を使用した。

特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、 S NA P K P— S i l C a r t r i d g e （B i o t a g e社製）、ハイフラッシュカラム W001、 W002、 W003、 W004又は W00 5 （山善（株）製）を使用した。

カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比であ〇 2020/175472 47 卩（：170? 2020 /007477

る。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離 =50 : 50〜 0 : 1 00 」は、 50%ヘキサン/ 50%酢酸エチルの溶離液を最終的に 0%ヘキサン / 1 00%酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。

また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離 =50 : 50〜 0 : 1 00、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離 = 0 : 1 00〜 20 : 80」は、

50%ヘキサン/ 50%酢酸エチルの溶離液を 0%ヘキサン/ 1 00%酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、溶離液を 0 %メタノール/ 1 00 %酢酸エチルの溶離液へ切り替え、最終的に 20%メタノール/ 80%酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。

〇 I 2 a t 0 !·!、エレクトロスプレーイオン化）法）を用いて測定した

[0151] 1\/|[¾スペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、

八 300 （巳 1^リ 1< 6 「社製、 300 IV! 1^~1 å）、又は、巳「リ 1< 八 400 （巳「リ 1< 6 「社製、 400MH å）を用いて測定し、全 5値を〇!で示した。

[0152] <保護基形成用試薬（化合物（1 一 1））の合成 >

[0153] [化 33]

〇 2020/175472 48 卩（：170? 2020 /007477

[0154] 中間体（ 1 _ 1）は、欧州特許出願公開第 25 1 804 1号明細書に記載の方法により合成した。

中間体（1 - 1）（1 2. 009、 1 5. 5〇1〇1〇 1）、 6 -ヒドロキシ

— 2—ナフト酸メチル（6. 269 _% 3〇. 9〇1111〇 1）、炭酸カリウム（ 8. 559、 6 1. 9〇1〇1〇 1）、 1\1 -メチルピロリドン（ 1\/1?、 1 55 !_）とを混合し、窒素雰囲気下、 1 00°◦で 4時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテル、水で抽出した。得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（1 —2）（1 3. 89、収率 95%）を得た。

窒素雰囲気下、中間体（1 —2）（4. 00₉、 4. 25 〇 1）、テトラヒドロフラン（66 !_）とを混合し、 30°〇で撹拌させたところへ、水素化ビス（2 -メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液（ 3. 61\/1 （=3· 6〇1〇 1 /1_））（ 3. 5〇11_、 1 2. 8〇1111〇 1）を滴下した。反応溶液を 30^°〇で 2時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（50 1_）を緩やかに滴下した後、分液し、得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過 ·乾燥させることにより化合物（1 _ 1）（3. 879、収率 99%）を得た。

〇〇 , 7. 69- 7. 78 （31^~1, 〇〇 .

[0155] ＜保護基形成用試薬（化合物（1 一 2））の合成＞

[0156] [化 34]

〇 2020/175472 49 卩（：170? 2020 /007477

[0157] 化合物（1 _ 1）と同様に合成することで化合物（1 _2）を得た。

） , 7. 72 - 7. 77 （31^~1, 〇〇 .

[0158] ＜保護基形成用試薬（化合物（1 一 3））の合成＞

[0159] [化 35]

[0160] 化合物（1 _ 1）と同様に合成することで化合物（1 _3）を得た。

-7. 76 （31^~1, 〇〇 .

[0161] ＜保護基形成用試薬（化合物（1 4））の合成＞

[0162]

〇 2020/175472 50 卩（：170? 2020 /007477

[化 36]

[0163] 中間体（1 - 1）（3. 009、 3. 87〇1〇1〇 1）、 2 -ヒドロキシー

1 —ナフトアルデヒド（1. 009、 3. 87〇1111〇 1）、炭酸カリウム（ 1. 07₉、 7. 73〇1〇1〇 1）、 1\1, 1\1 -ジメチルアセトアミド（01\/1八〇, 30 1_）とを混合し、窒素雰囲気下、 1 00°◦で 3時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（1 —3）（4. 46₉）を得た。窒素雰囲気下、中間体（1 —3）（3. 52₉、 3. 86 〇 1）、テトラヒドロフラン（1 54 1_）、メタノール（7. 7 1_）とを混合し、室温下で撹拌させたところへ、水素化ホウ素ナトリウム（〇. 2929、 7 . 72 〇丨）を加えた。反応溶液を 40°〇で 30分間撹拌し、原料の消失を確認後、反応液にシリカゲル（50₉）を少量ずつ加え反応を停止した。シリカゲルのろ過、ろ液の減圧下濃縮後、得られた残渣を^' GH

1-）に溶解し、メタノール（1 00 !_）を添加することで析出した固体をろ過 ·乾燥させることにより化合物（1 _4）（3. 44₉、収率 98%）を得た。

〇 2020/175472 51 卩(：170? 2020 /007477

) , 7. 80 (21^~1, ， 8. 1 4 (1 1·!, .

[0164] ＜保護基形成用試薬 (化合物 (1 一 5) ) の合成＞

[0165] [化 37]

化合犓 (1 -5)

[0166] 化合物 (1 _4) と同様に合成することで化合物 (1 _5) を得た。

(2 !!, 〇〇 , 8. 1 2 ( 1 !!, ， 8. 4 1 ( 1 !!, .

[0167] ＜保護基形成用試薬（化合物（2— 1））の合成＞

[0168] [化 38]

(2-1) 化合物（24）

[0169] 中間体（2 - 1）は文献」 . 八 . 〇 6〇1. 3〇〇. , 201 0, 1 3

2, 1 4625 - 1 4637に記載の方法で合成した。

中間体（2— 1）（346〇19、 1. 00〇1〇1〇 I）、 1 —ブロモドコサン（1 1 66019、 3. 001111110 1）、炭酸カリウム（897〇19、 6. 5〇1〇1〇 1）、 1\1, 1\1 -ジメチルホルムアミド（0 IV! 、 1 0 1_）とを混合し、窒素雰囲気下、 80^°◦で 2時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し〇 2020/175472 52 卩（：170? 2020 /007477

、ジクロロメタン、水で抽出し、有機相を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル = 1 /9 〜 3/7 （体積比））に供することで精製し、更に、アセトニトリルで再結晶し、ろ過、乾燥させることで化合物（2_ 1）（200 ₉、収率 2 1 % ）を得た。

1^~1, 〇〇 , 3. 86-3. 92 （41^~1, 〇〇 , 4. 79 （41^~1, 〇〇 , 7.

82 （21^~1, ， 7. 9 1 （21^~1, .

[0170] ＜保護基形成用試薬（化合物（2— 2））の合成＞

[0171] [化 39]

化合物（2-2）

[0172] 使用する臭化物におけるアルキル基の長さを変更した以外は、化合物（2 - 1）と同様に合成することで、化合物（2— 2）を得た。

[0173] ＜比較用保護基形成用試薬（比較化合物（2— 1））の合成＞

[0174] [化 40]

比較化合物（2-1）

[0175] 使用する臭化物におけるアルキル基の長さを変更した以外は、化合物（2 - 1）と同様に合成することで、比較化合物（2— 1）を得た。

[0176] ＜保護基形成用試薬（化合物（3— 1））の合成＞〇 2020/175472 53 卩(：170? 2020 /007477

[0177] [化 41]

[0178] 中間体（3— 1）は」〇リ「 1^ 3 1 〇干

（3116111 1

ラヒドロフラン（3. S mL）とを混合し、窒素雰囲気下、 90°〇で 5時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを添加することで析出した固体をろ取し、水、メタノールでそれぞれ洗った後、減圧乾燥させることにより、中間体（3-2）（480 ₉、 85%）を得た。

窒素雰囲気下、中間体（3-2）（480〇19、〇. 6〇1〇1〇 1）、テトラヒドロフラン（90〇11_）、メタノール（4. 5〇11_）とを混合したところへ、水素化ホウ素ナトリウム（6

9、 1. 801010 丨）を添加した。反応溶液を 40°〇に昇温し、 2時間撹拌した後、シリカゲルを加えることで反応をクエンチした。反応溶液をろ過し、有機相を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/ジクロロメタン =7/3〜 1 /1 （体積比））に供することで精製することで化合物（3 - 1）

収率 89%）を得た。

一 !^ （000 1 ,, 400 5 = 0. 88 （61^~1, ）， 1 \¥02020/175472 54 卩(：17 2020 /007477 25 - 1. 53 (761^~1, 〇〇 , 1. 80- 1. 87 (41^~1, 〇〇 , 4.

, 8. 01 （ 1 1^~1, .

［0179］（実施例 1）

＜保護アミノ酸化合物（!\!末端保護◦末端保護アミノ酸（1））の合成＞［0180］［化 42］

［0181］化合物（1 — 1）（9 1 4019、 1. 0001111 0 1）、 1\1— ［（91^~1—フルオレンー 9—イルメトキシ）カルボニル］

ロイシン（530〇1₉、 1. 50〇1〇1〇 I）、テトラヒドロフラン（1 0〇11_）を室温で混合し、 4 —ジメチルアミノビリジン（24.

ジイソプロピルカルボジイミド（232 し、 1. 50〇1〇1〇丨）を添加した。反応溶液を窒素下 1時間撹拌した後、メタノール（50 !_）を添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させて !\1_保護（3_保護アミノ酸（1）（1 25〇 9、 1 00%）を得た。

なお、〇〇は、 9—フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、 1_ ㊀リはロイシン残基を表す。

［0182］（実施例 2〜 8、及び、比較例 1）

を得る方法と同様に、化合物（1 _2）

、化合物（ 1 _ 3）、化合物（ 1 _ 4）、化合物（ 1 _ 5）、化合物（ 2— 1）、化合物（2_2）、化合物（3_ 1）、比較化合物（2_ 1）を !\1_ ［（91^~1—フルオレンー 9—イルメトキシ）カルボニル］ —! -—ロイシンと縮合させることで、対応する !\1_保護（3_保護アミノ酸を合成した。得られた収率を表 1 に示す。

[0183] 〇 2020/175472 55 卩（：170? 2020 /007477

[表 1]

[0184] 表 1 に示すように、式（1）中の各

中の脂肪族炭化水素基の炭素数が、

1 2以上である実施例 1〜 8の化合物は、収率が 85%以上と良好な収率であるのに対して、式（1）中の各中の脂肪族炭化水素基の炭素数が 1 2未満である比較例 1の化合物を用いた場合の収率は 80%未満となり、収率が低下した。

[0185] <保護ペプチド

（6〇〇）

（巳リ） — l ）/ r 巳リ）一〇1 1_ 6 リー 1_ 6 リー八「 9 （匕干） — P r 〇_0_保護基）の合成 >

なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。

丁「（6〇〇） : 巳〇〇保護トリブトファン残基

6〇〇 : 1: —ブトキシカルボニル基

（巳リ）：巳リ保護セリン残基

巳リ： 1: —ブチル基

丁 ₇ 「（1 巳 1_1） : 巳リ保護チロシン残基

〇11_ 6リ：口ーロイシン残基

八「 9 （匕干）：匕干保護アルギニン残基〇 2020/175472 56 卩（：170? 2020 /007477

匕干：， 2, 4, 6, 7—ペンタメチルジヒドロべンゾフランー 5— スルホニル基

9 V〇 \ プロリン残基

[0186] （実施例 9 : F {^ 〇〇 - 9 「〇-〇一 3 丁八〇（1）の合成）

6 - （3, 5—ビス（ドコサノイルオキシベンジルオキシ）ナフタレンー 2—イルメタノール（上記化合物（1 _ 1）に相当する。「 ₃ 11丁八〇（ 1）」とも表記する。）（2. 749 _% 3. 0〇1111〇 1）と 111〇〇— 「〇-〇1^~1 （2. 0モル当量）をクロロホルム（6. 0〇11_）中に溶解させ、 4—ジメチルアミノビリジン（〇. 1モル当量）とジイソプロピルカルボジイミド（2. 0モル当量）とを添加して撹拌した。縮合反応完結後、メタノール（M_e〇H、 70 !_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、〇1〇〇_ 「〇_〇_ 3 11丁八〇（1）（3. 78

、収率 99. 0%）を得た。

エレクトロンスプレーイオン化質量分析

（ +） = 1 , 2 3 1. 9

[0187] （実施例 1 0 : 〇1〇〇— 1_ 6リー八「 9 （匕干）

II丁 ◦ （ 1）の合成）

〇 I）をクロロホルム（4. O rr\ L）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（0巳11、 2. 0モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2. 1モル当量）と 1\! -メチルモルホリン（2. 1モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、〇1〇〇—し㊀リー八「 9 （匕干）一〇 1^~1 （1. 25モル当量）、（1 -シアノー2 -エトキシー2 -才キソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルべニウムヘキサフルオロリン酸塩（〇〇1\/111、 1. 25モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、 Me OH （1 40 1_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減〇 2020/175472 57 卩（：170? 2020 /007477

圧乾燥させることにより、〇1〇。一 1_ 6リー八「 9 （匕干） — 9 \- 〇 — 〇一 3 丁八〇（1）（2. 729、収率 95. 6%）を得た。

巳 3 丨 - 1\/13 （ +） = 1 , 752. 2

[0188] （実施例 1 1 : 〇1〇〇—〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 （匕干） — P r o— 〇一 3 丁八〇（1）の合成）

〇1〇〇—し㊀リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一 8 11丁八〇（1 ）（2. 5 、 1. 401111110 1）をクロロホルム（ 3. 5〇11_）中に溶解させ、 0 3 1\ （2. 0モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2. 1モル当量）と 1\! -メチルモルホリン（2. 1モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、 Fmo c-d L e u -OH （1 . 25モル当量）、〇〇1\/111 （1. 25モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、 Me OH （85 !_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、 01〇。一〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 （匕干）一「〇-〇一 3 丁八〇（1）（2. 569、収率 97. 1 %）を得た。巳 3 丨 - 1\/13 （ +） = 1 , 865. 3

[0189] （実施例 1 2 : 〇1〇〇—丁ソ「（巳リ） —〇11_ 6リ— 1_ 6リ—八「 9 （

丁八〇（1）（2. 1 99、 1. 1 7〇1〇1〇 1）をクロロホルム（3. 〇 1-）中に溶解させ、 0 3 1\ （2. 0モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2. 1モル当量）と 1\! -メチルモルホリン（ 2. 1モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、 0100—丁ソ「（巳リ）一〇1^~1 （1. 25モル当量）、〇〇1\/111 （1. 25モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、 Me OH （75 !_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 :

1）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、〇1〇〇—丁ソ「（巳リ）一〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 （匕干）一「〇 -〇一 3 1"1丁八〇（1）〇 2020/175472 58 卩（：170? 2020 /007477

（2. 449、収率 97. 1 %）を得た。

巳 3 丨一 1\/13 （ +） =2, 084. 4

[0190] （実施例

（巳リ）一丁ソ「（巳リ）一〇11_ 6リ

— 1_ 6 リー八「 9 （匕干）一「 0—〇一 3 1"1丁八〇（1）の合成） 0100—丁ソ「巳リ）一〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 1〇†） —

「〇_〇_ 3 1"1丁八〇（1）（1. 639 _% 〇. 78〇1111〇丨）をクロロホルム（2. Orr\L）中に溶解させ、 031\ （2. 0モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2. 1モル当量）と !\1_ メチルモルホリン（2. 1モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後

. 25モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、 Me OH （55 !-）を加えて攪拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、〇〇— 36 「巳リ） — T y r 巳リ）一〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 （匕干） -? 1^〇-〇一 3 丁八〇（1）（1. 68 、収率 96. 6 %）を得た。

巳 3 丨 - 1\/13 （ +） = 2, 227. 5

[0191 ] （実施例 1 4 : 〇1〇〇—丁「（ 6〇〇）

（巳リ） —丁ソ「（

「 9 （匕干）一 ? 「〇 -〇一丁八〇（1）（1. 07 g_s 〇. 4

をクロロホルム（ 1. 2 1_）中に溶解させ、 031} （2. 0 モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2.

1モル当量）と 1\1 _メチルモルホリン（2. 1モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、〇1〇〇-丁「（巳〇〇） -〇 1^~1 （1. 25モル当量）、

（1. 25モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、 Me 0H （38 !_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとア〇 2020/175472 59 卩（：170? 2020 /007477

セトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減圧乾燥させること

） —〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 （匕干）一「 0—〇一 3 1"1丁八〇（

1）（1. 1 3₉、収率 93. 5%）を得た。

巳 3 丨 - 1\/13 （ +） = 2, 5 1 3. 6

[0192] （比較例 2 : F {^ 〇〇 - 9 1^〇-〇一丁八〇（1）の合成）

3, 5—ビス（ドコサノイルオキシ）ベンジルアルコール（「丁八〇（1 ）」とも表記する。）（2. 27 、 3. 0〇1111〇 1）と 111〇〇— 「〇 -〇 1^~1 （2. 0モル当量）をクロロホルム（6. 0〇11_）中に溶解させ、 4 —ジメチルアミノビリジン（〇. 1モル当量）とジイソプロピルカルボジイミド（2. 0モル当量）とを添加して撹拌した。縮合反応完結後、

（70 !_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、 0100

（1）（3. 049 _% 収率 94. 0 % ）を得た。

巳 3 丨 - 1\/13 （ +） = 1 , 074. 9

[0193] （比較例 3 : 〇1〇〇— 1_ 6リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一丁八〇（

1）の合成）

〇1〇〇_ 「〇_〇一丁八〇（1）（2. 〇 9、 1. 86〇1111〇丨）をクロロホルム（4. 6〇11_）中に溶解させ、 0 3 1）（2. 0モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2. 1モル当量）と 1\1 _メチルモルホリン（2. 1モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、〇1〇〇-1_ 6リー八「 9 （匕干）一〇 1^~1 （1. 25モル当量）、〇〇1\/111 （1. 25モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、 IV! ₆ 〇1^~1 （1 40 1_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセト二トリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、〇1〇〇—し㊀リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一丁八〇（1）（2

. 73₉, 収率 90. 1 %）を得た。〇 2020/175472 60 卩（：170? 2020 /007477

巳 3 丨 - 1\/13 （ +） = 1 , 6 1 〇. 1

[0194] （比較例 4 : 〇1〇〇—〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 （匕干）一「〇—〇 —丁 ◦ （ 1）の合成）

〇1〇〇—し㊀リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一丁八〇（1）（2. 23 、 1. 40〇1111〇 1）をクロロホルム（ 3. 5〇11_）中に溶解させ、〇 3 1\ （2. 0モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2. 1当量）と 1\! -メチルモルホリン（2. 1モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、〇1〇〇-〇11_ 6リー〇 1^~1 （1. 25モル当量）、〇〇1\/111 （1. 25モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、 Me OH （80 !_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、 0100_〇11_ 6リ _1_ 6リ _八「 9 （匕干） _ 「〇—〇一丁八〇（1）（2. 239.収率 92. 3%）を得た。

巳 3 丨 - 1\/13 （ +） = 1 , 709. 2

[0195] （比較例 5 : 〇1〇〇—丁ソ「（巳リ）一〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 （匕干）一 1^〇 -〇一丁八〇（1）の合成）

01〇〇—〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一丁八〇（ 1）（2. 009、 1. 1 7〇1〇1〇 1）をクロロホルム（3. 0〇11_）中に溶解させ、〇 3 1\ （2. 0モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2. 1モル当量）と 1\! -メチルモルホリン（2. 1モル当量）を含むクロロホルム溶液を加えた後、〇1〇〇_丁ソ「（巳リ） _〇 1^~1 （ 1. 25モル当量）、〇〇 IV! II （ 1. 25モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、 Me OH （75 !_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、 01〇。一丁ソ「（巳リ）一〇11_ 6リー 1_ 6リー八（匕干）一? 1^〇-〇一丁八〇（1）（1. 98 9、収率 87. 8%）を得た。

巳 3 丨一 1\/13 （ +） = 1 , 928. 3 〇 2020/175472 61 卩（：170? 2020 /007477

[0196] （比較例

（巳リ） — 7 y r （巳リ）一〇11_ 6リー

1_ 6リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一丁八〇（1）の合成）

01〇〇—〇1 1_ 6 リーし㊀リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一丁八〇（ 1 ）（ 1 . 639 _% 〇. 78〇1111〇 1 ）をクロロホルム（ 2. 0〇11_）中に溶解させ、〇 31\ （2. 0モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2. 1 モル当量）と 1\! -メチルモルホリン（2. 1 モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、 01〇〇 _36 「（巳リ） _〇 1^~1 （ 1. 25モル当量）、〇〇 IV! II （ 1. 25モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、 Me OH （55 !_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1 ）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、

（巳リ）一〇1 1_ 6 リーし㊀リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一丁八〇（ 1

）（1. 269、収率 78. 2%）を得た。

巳 3 丨 - 1\/13 （ +） =2, 07 1. 4

[0197] （比較例 7 : 〇1〇〇—丁「（ 6〇〇）

（巳リ） —丁ソ「（巳リ）一〇11_ 6リーし㊀リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一丁八〇（1）の合成）

01〇〇—〇11_ 6リー 1_ 6リー八「 9 （匕干）一「〇—〇一丁八〇（ 1）（ 1. 079、〇. 48〇1〇1〇 1）をクロロホルム（ 1. 2〇11_）中に溶解させ、〇 31\ （2. 0モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（2. 1モル当量）と 1\! -メチルモルホリン（2. 1モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加モルえた後、〇1〇〇_丁「（巳〇〇） _〇1^~1 （1. 25モル当量）、〇〇1\/111 （1. 25当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、 Me OH （38 !_）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で 1 : 1）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、〇1〇〇—丁「（ 6〇〇）

（巳リ） — T y r 巳リ）一〇1 1_ 6 リー 1_ 6 リー八「 9 （匕干） — P r 〇—〇一丁八〇（1）（〇. 449、収率 38. 7%）を得た。 \¥0 2020/175472 62 卩(：17 2020 /007477

[0198] 結果を表 2にまとめて示す。

[0199]

〇 2020/175472 64 卩（：170? 2020 /007477

[0200] 表 2に示すように、実施例 9〜 1 4で使用した式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、比較例 2〜 7で使用した化合物に比べ、得られるぺプチド化合物の収率に優れる。

また、表 2に示すように、式（ 1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、総収率でも、収率に優れることがわかる。

[0201 ] 2 0 1 9年 2月 2 8日に出願された日本国特許出願第 2 0 1 9 - 0 3 5 8

5 3号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。

本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims

\¥0 2020/175472 65 卩（：17 2020 /007477

請求の範囲

[請求項 1 ] 下記式（ 1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いるエ程を含む

ぺプチド化合物の製造方法。

[化 1 ]

式（1）中、

環八は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、

丫八はそれぞれ独立に、一C H ₂〇H、一〇1^~1 ₂ 1\1 1^~| [¾、一〇1^~1 ₂ 3 1^~1、又は、一〇1^~1 ₂乂。を表し、は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、 X。は〇丨、巳「又は丨を表し、

1<は 1〜 5の整数を表し、 nは 1又は 2を表し、

八はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、

少なくとも

環八は、丫及びに加えて更に置換基を有していてもよい。

[請求項 2] 前記式（ 1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いるエ程が、前記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はべプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護する <3末端保護工程である請求項 1 に記載のぺプチド化合物の製造方法。

[請求項 3] 前記 0末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はべプチド化合物が

、！\1末端保護アミノ酸化合物、又は、！\!末端保護ペプチド化合物である請求項 2に記載のぺプチド化合物の製造方法。〇 2020/175472 66 卩（：170? 2020 /007477

[請求項 4] 前記 0末端保護工程で得られた 1\1末端保護（3末端保護アミノ酸化合物又は 1\1末端保護◦末端保護べプチド化合物の 1\1末端を脱保護する末端脱保護工程、及び、

前記末端脱保護工程で得られた 0末端保護アミノ酸化合物又は〇末端保護ペプチド化合物の 1\1末端に、 1\1末端保護アミノ酸化合物、又は、 1\1末端保護べプチド化合物を縮合させるぺプチド鎖延長工程を更に含む請求項 3に記載のぺプチド化合物の製造方法。

[請求項 5] 前記べプチド鎖延長工程で得られた 1\1末端保護（3末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む請求項 4に記載のペプチド化合物の製造方法。

[請求項 6] 前記沈殿工程の後に、

得られた 1\1末端保護（3末端保護べプチド化合物の 1\1末端を脱保護する工程、

得られた 0末端保護べプチド化合物の 1\1末端に、 1\1末端保護アミノ酸化合物、又は、 1\1末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び得られた末端保護 0末端保護べプチド化合物を沈殿する工程をこの順で 1回以上更に含む請求項 5に記載のぺプチド化合物の製造方法。

[請求項 7] <3末端保護基を脱保護する（3末端脱保護工程を更に含む請求項 1〜請求項 6のいずれか 1項に記載のぺプチド化合物の製造方法。

[請求項 8] 前記環が、ナフタレン環である請求項 1〜請求項 7のいずれか 1 項に記載のぺプチド化合物の製造方法。

[請求項 9] 全ての 8 *が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 3 6

〜 8 0である請求項 1〜請求項 8のいずれか 1項に記載のペプチド化合物の製造方法。

[請求項 10] 前記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式

（1 0）〜式（3 0）のいずれかで表される化合物である請求項 1〜〇 2020/175472 67 卩(：170? 2020 /007477

請求項 9のいずれか 1項に記載のぺプチド化合物の製造方法。

[化 2]

、一CH₂〇H、一〇1^~1₂1\11^~| [¾、一CH₂S H、又は、一〇1^~1₂乂⁰を表し、

は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、乂〇は〇丨、巳「又は丨を表し、

はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも 1つの *が有する少なくとも 1つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、 1 2以上であり、

はそれぞれ独立に、置換基を表し、门 1 0は〇〜 6の整数を表し、门 20、 n 2 1及び n 30はそれぞれ独立に、〇〜 5の整数を表す。

[請求項 11] 前記式（1 0）、式（20）又は式（30）における

がそれぞれ独立に、下記式（チ 1）又は式（3 1）で表される基である請求項 1 〇に記載のペプチド化合物の製造方法。

[化 3]

式（チ 1）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 9 は 1〜 3の整数を表し、 X⁹はそれぞれ独立に、単結合、 _〇一、一 3—、 _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、

、一!\1 !!〇〇一、又は、一 C〇N H—を表し、

〇 2020/175472 68 卩（：170? 2020 /007477

、二価の脂肪族炭化水素基を表し、「 ¹は（0! 1 0 + 1）価の芳香族基、又は、

1 0 + 1）価の複素芳香族基を表し、を表し、〇! 1 0は、 1〜 3の整数を表し、 X¹⁰はそれぞれ独立に、単結合、一〇一、 -3 -, _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、

!·! -、一1\11^~1〇〇一、又は、一 C〇N H-を表し、

れ独立に、炭素数 5以上の _価の脂肪族炭化水素基を表す。

［化 4］（·^²⁰— ²⁰^—㈠（ 31）式（3 1）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、

0は、 1〜 1 0の整数を表し、 X²◦はそれぞれ独立に、単結合、一〇一、 -3 -, _〇〇〇_、 _〇〇〇_、 _〇C〇N H—、

〇N H—、

〇一、又は、 _C〇N H—を表し、［¾²⁰はそれそれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。

［請求項 12］前記式（チ 1）で表される基が、下記式（チ 2）で表される基である請求項 1 1 に記載のペプチド化合物の製造方法。

［化 5］

式（チ 2）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、 1 0は、 1〜 3の整数を表し、

1は、 1〜 3の整数を表し、 X¹⁰ はそれぞれ独立に、単結合、一〇一、一3 000 _s 000 -、一〇 C〇N H-、一N HC〇N H-、一1\11^~1〇〇一、又は、一〇〇N H—を表し、

炭素数 5以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。

［請求項 13］前記式（3 1）におけるナフタレン環と結合する X ²⁰が、一〇一〇 2020/175472 69 卩（：170? 2020 /007477

である請求項 1 1 に記載のペプチド化合物の製造方法。

[請求項 14] 下記式（1）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む保護基形成用試薬。

[化 6]

式（1）中、

環八は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、

を表し、 nは 1又は 2を表し、

少なくとも

環八は、丫及びに加えて更に置換基を有していてもよい。

[請求項 15] 前記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である請求項 1 4に記載の保護基形成用試薬。

[請求項 16] 前記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はべプチド化合物の〇末端保護基形成用試薬である請求項 1 4又は請求項 1 5に記載の保護基形成用試薬。

[請求項 17] 下記式（1 3）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物。 \¥0 2020/175472 70 卩（：17 2020 /007477

[化 7]

式（ 1 3）中、

環八は縮合多環芳香族炭化水素環を表し、

1＜は 1〜 5の整数を表し、 nは 1又は 2を表し、

少なくとも

環八は、丫及びに加えて更に置換基を有していてもよい。

[請求項 18] 前記環が、ナフタレン環である請求項 1 7に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。

[請求項 19]

が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、 3 6 〜 8 0である請求項 1 7又は請求項 1 8に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。

[請求項 20] 前記式（1 3）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（1 〇 8）〜式（3 0 8）のいずれかで表される化合物である請求項 1 7〜請求項 1 9のいずれか 1項に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。〇 2020/175472 71 卩(：170? 2020 /007477

[化 8]