WO2020004745A1 - 약물이 코팅된 마이크로 니들 및 이의 제조방법 - Google Patents

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정광택
지민재
남다영
엄혜선
김지영
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Definitions

  • the present invention relates to a microneedle coated with a drug and a method for manufacturing the same, and more particularly, to a drug coated microneedle and a method for producing the same, which physically puncture the stratum corneum of the skin to deliver the drug.
  • Skin protects the human body from the external environment and is the most important biochemical and physical tissue. It is divided into epidermis, dermis and hypodermis.
  • stratum corneum the outermost layer of skin, has a barrier against moisture evaporation and absorption of the skin and penetration of chemicals, toxic substances, and bacteria.
  • keratinocytes produced in the basal layer are raised to the granule layer in about 14 days.
  • keratin hyalin (Keratohyalin) action of the keratin starts the body fluid in the cell is released and the cells are flattened in a flat state. Keratinocytes are removed from the skin millions of times a day and replaced with new keratinocytes.
  • Exfoliating cosmetics developed to date can be classified into three types according to the exfoliation method.
  • the first method is to finely cut the epidermis by physical action such as skin friction or laser.
  • the second method is chemicals such as AHA (Aalpha-Hydroxy Acid), BHA (Beta-Hydroxy Acid), and urea, which have keratin soluble effects.
  • Chemical method using ingredients and the third method is to exfoliate keratin using proteolytic enzymes having exfoliating function. These methods of exfoliation exfoliate the skin first and then induce regeneration of the skin itself.
  • Korean Patent No. 0937389 discloses extracting microneedle from a sponge animal using a hydrogen peroxide solution; Improving porosity of the extracted microneedle; Coating the fine needles having improved porosity in a solution in which stem cell-derived materials and skin active ingredients are mixed; And disclosed a method for producing a skin care cosmetic composition comprising the step of freeze-drying the fine solution immersed mixed solution, Korean Patent No. 1810231 is composed of propolis extract, royal jelly extract, golden extract, and red ginseng extract Complex extracts; And it discloses a cosmetic composition for improving acne and atopy comprising a fine needle powder as an active ingredient, Korean Patent No. 1854446 discloses a cosmetic composition containing a homology extract and fine needles.
  • the immersion coating rate is low depending on the drug or the drug is not released after skin penetration.
  • the present inventors have tried to solve the above problems, and when using the microneedle combined with the drug by disulfide bond, the drug is released by the redox reaction after skin penetration, so even the drug having excellent function but low skin permeability effectively It was confirmed that the present invention can be delivered, and the present invention was completed.
  • An object of the present invention is to provide a microneedle excellent in drug delivery effect and a method for producing the same.
  • Another object of the present invention is to provide a cosmetic composition that can be used at home because of its excellent drug delivery effect and ease of use.
  • the present invention comprises (a) a silica (SiO 2) to modify the surface of the drill-containing microneedle sulfinyl (Sulfhydryl, -SH) silica, which comprises a reactor (SiO 2) to prepare a contained microneedle ; (b) binding a linker comprising a sulfhydryl (-SH) reactor to the drug to prepare a drug comprising a sulfhydryl (-SH) reactor; And (c) oxidizing a drug comprising a silica (SiO 2 ) -containing microneedle including a sulfhydryl (-SH) reactor and a sulfhydryl (-SH) reactor.
  • the present invention provides a method of manufacturing a drug-coated microneedle, wherein the drug is released by the redox reaction after skin penetration.
  • the silica (SiO 2) containing a surface modification of the micro-needle is silica (SiO 2) containing 3-mercaptopropyl the microneedle-dimethoxysilane ((3-Mercaptopropyl) methyldimethoxysilane), 3-mercaptopropionic Propyl-trimethoxysilane) (3-Mercaptopropyl) trimethoxysilane), N- [3- (trimethoxysilyl) propyl] ethylenediamine (N- [3- (Trimethoxysilyl) propyl] ethylenediamine), thioglycolic acid ( Thioglycolic acid, 3-Mercaptopropionic Acid, 11-Mercaptoundecanoic Acid, and 3,3'-Dithiodipropionic acid It is characterized by stirring one kind.
  • the oxidation reaction of the drug including the silica (SiO 2 ) containing the needle (Sulfhydryl, -SH) reactor and the sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor is iodine (Iodine), phosphoric acid Potassium (Potassium Phosphate), 2,3-Dichloro-5,6-Dicyano-p-benzoquinone (2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, DDQ), Dihydro Ascorbic Acid (Dehydroascorbic acid), hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), and oxygen (O 2 ) It is characterized by consisting of at least one oxidizing agent selected from the group consisting of.
  • the present invention also provides a microneedle coated with a drug, represented by Formula 1, wherein the drug is released by a redox reaction after skin penetration.
  • MN is a silica (SiO 2 ) containing microneedle
  • SS is a disulfide bond
  • D is a drug.
  • the silica (SiO 2 ) -containing microneedle is characterized in that the needle-like bone fragments derived from sponges.
  • the microneedle represented by Chemical Formula 1 is a combination of a silica (SiO 2 ) -containing microneedle including a sulfhydryl (-SH) reactor and a drug including a sulfhydryl (-SH) reactor. Characterized in that manufactured.
  • the silica (SiO 2 ) -containing microneedle is characterized in that it comprises 0.8 ⁇ 10 -6 mol / g ⁇ 10 ⁇ 10 -6 mol / g sulfidyl (Sulfhydryl, -SH) reactor.
  • the drug containing the sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor is characterized in that at least one selected from the group consisting of the following formula (2-8).
  • X is selected from the group consisting of thioglycolic acid, 3-mercaptopropionic acid, 11-mercaptooundecanoic acid and cysteine It is one or more kinds.
  • the present invention also provides a cosmetic composition comprising the microneedle.
  • the cosmetic is selected from the group consisting of softening cream, nourishing cream, nourishing cream, massage cream, essence, ampoule, gel, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, spray and powder It features.
  • the microneedle coated with the drug according to the present invention is useful as a functional cosmetic material such as whitening, wrinkle improvement, anti-inflammatory, etc. by effectively delivering a drug having excellent function but low skin permeability.
  • Figure 2 is a graph measuring the number of moles of the sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor per g microneedle including a sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor prepared according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a graph evaluating the cytotoxicity of the drug comprising a sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor prepared according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a graph evaluating the collagen production capacity of the drug including a sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) prepared according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 is a graph evaluating the collagen production capacity of the drug isolated from the microneedle according to the type of sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor.
  • Figure 6 is a graph evaluating the collagen production capacity of the drug according to the content of GSH (glutathione).
  • Figure 7 is a micrograph confirming the wrinkle improvement effect of the cream prepared according to an embodiment of the present invention.
  • the drug when disulfide-coupling a drug having excellent function but low skin permeability with a microneedle, the drug penetrates into the stratum corneum of the skin with the microneedle and is released by a redox reaction, thereby confirming that the drug can be effectively delivered.
  • a redox reaction a redox reaction
  • the drug to the sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor
  • a linker containing the drug to prepare a sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor
  • oxidized them to prepare a drug-coated microneedles.
  • the present invention provides a method for manufacturing a silica (SiO 2 ) -containing microneedle including a sulfhydryl (-SH) reactor by modifying a surface of a silica (SiO 2 ) -containing microneedle; (b) binding a linker comprising a sulfhydryl (-SH) reactor to the drug to prepare a drug comprising a sulfhydryl (-SH) reactor; And (c) oxidizing a drug comprising a silica (SiO 2 ) -containing microneedle including a sulfhydryl (-SH) reactor and a sulfhydryl (-SH) reactor.
  • the present invention relates to a method of manufacturing a microneedle coated with a drug, wherein the drug is released by a redox reaction after skin penetration.
  • MN is a silica (SiO 2 ) containing microneedle
  • SS is a disulfide bond
  • D is a drug.
  • the silica (SiO 2 ) -containing microneedles may be a needle-like bone fragment derived from a sponge.
  • the sponges may include, but are not limited to, Spongilla lacustris , Spongilla fragilis , and Ephydatia fluviatilis .
  • the size of the needle-shaped bone fragments are not particularly limited, and may be one having a length of about 100 to 300 ⁇ m and a width of about 10-30 ⁇ m.
  • the silica (SiO 2 ) -containing microneedle is preferably used to go through the purification process of stirring, filtration, washing the needle-like powder from sponges and sulfuric acid and sodium hydroxide sequentially.
  • 1 is a SEM and micrograph of the silica (SiO 2 ) containing microneedle purified according to an embodiment of the present invention.
  • sulfidyl (-Sulfhydryl, -SH) is applied to each of the drug and the microneedle.
  • the reactor must be introduced.
  • a silica (SiO 2 ) -containing microneedle including a sulfhydryl (-SH) reactor was prepared by modifying the surface of the silica (SiO 2 ) -containing microneedle.
  • the silica (SiO 2) containing a surface modification of the micro-needle is silica (SiO 2) 3- mercaptopropyl-containing microneedle-dimethoxysilane ((3-Mercaptopropyl) methyldimethoxysilane) , 3- mercapto-propyl-trimethoxysilane Silane) (3-Mercaptopropyl) trimethoxysilane), N- [3- (trimethoxysilyl) propyl] ethylenediamine (N- [3- (Trimethoxysilyl) propyl] ethylenediamine), Thioglycolic acid, 3- Stir one kind selected from the group consisting of Mercaptopropionic Acid, 11-Mercaptoundecanoic Acid and 3,3'-Dithiodipropionic acid Can be prepared.
  • the prepared silica (SiO 2) containing micro-needle may vary according to the type and reaction conditions in the form of a micro-needle, mercapto silanes for surface modification, sulfinyl drill (Sulfhydryl, -SH) reactor 0.8 ⁇ 10 - It may contain 6 mol / g ⁇ 10 ⁇ 10 -6 mol / g, it is preferable to combine more than 2.0 ⁇ 10 -6 mol / g in consideration of the microneedle surface area.
  • a drug including a sulfhydryl (-SH) reactor was prepared by combining a linker including a sulfhydryl (-SH) reactor to the drug.
  • the drug can be used without particular limitation as long as it can penetrate the skin and improve skin improvement effects such as skin soothing, vitality, antioxidant, whitening, moisturizing, skin regeneration, anti-aging, anti-inflammatory, and promoting collagen synthesis.
  • Peptides can also be used.
  • the linker comprising a sulfhydryl (-SH) reactor is thioglycolic acid, 3-mercaptopropionic acid, 11-mercaptoundecanoic acid, cysteine cysteine) and the like, but is not limited thereto.
  • cysteine when using a peptide as a drug, the use of cysteine as a linker may change the properties depending on the amino acid sequence and structure, such as thioglycolic acid, 3-mercaptopropionic acid, 11-mercaptoundane It is preferable to use an acid (11-Mercaptoundecanoic acid), and it is more preferable to use thioglycolic acid having a small molecular weight.
  • the drugs including the sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor prepared by combining a linker comprising a sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor to the peptide or a compound drug is illustrated in Formula 2 to 8, but It is not limited.
  • X is selected from the group consisting of thioglycolic acid, 3-mercaptopropionic acid, 11-mercaptooundecanoic acid and cysteine It is one or more kinds.
  • a drug-coated microneedle was prepared by oxidizing a silica (SiO 2 ) -containing microneedle including a sulfhydryl (-SH) reactor and a drug including a sulfhydryl (-SH) reactor. .
  • a microneedle containing silica (SiO 2 ) including a sulfhydryl (-SH) reactor and a drug including a sulfhydryl (-SH) reactor may be combined by an oxidation reaction.
  • SiO 2 silica
  • -SH sulfhydryl
  • -SH drug including a sulfhydryl
  • It may be used without particular limitation, and may be used as iodine, potassium phosphate, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (2,3-dichloro-5,6-dicyano).
  • -p-benzoquinone, DDQ dehydroascorbic acid, hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), oxygen (O 2 ) and the like.
  • a drug-coated microneedle was prepared, characterized in that the drug was released by the redox reaction after skin penetration.
  • the present invention relates to a microneedle coated with a drug, which is represented by Formula 1 and characterized in that the drug is released by a redox reaction after skin penetration.
  • MN is a silica (SiO 2 ) containing microneedle
  • SS is a disulfide bond
  • D is a drug.
  • the present invention also relates to a cosmetic composition comprising the microneedle coated with the drug.
  • the drug-coated microneedles may vary depending on the type of cosmetic, but may be included in an amount of 0.1 to 10.0% by weight based on the total cosmetic composition.
  • the cosmetics may include, for example, flexible cosmetics, nourishing cosmetics, nourishing cream, massage cream, essence, ampoule, gel, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, spray, powder, and the like. .
  • the cosmetic composition may be appropriately blended with other ingredients within the range of not impairing the object according to the present invention, depending on the kind or purpose of use of the drug-coated microneedles in each formulation.
  • fatty substances organic solvents, solubilizers, thickeners, gelling agents, softeners, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, fragrances, interfaces commonly used in the industry Any conventionally used in active agents, water, ionic or nonionic emulsifiers, fillers, metal ion rod blockers, chelating agents, preservatives, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic active agents and cosmetic compositions It may additionally include auxiliaries commonly used in cosmetic or dermatological fields, such as other ingredients of.
  • the adjuvant and its mixing ratio are preferably selected appropriately so as not to affect the desirable properties of the cosmetic composition according to the present invention.
  • Needle-shaped bone fragments (289 g) derived from Spongilla. Fragilis Leidy ( Spongilla. Fragilis Leidy ) were added to the reactor with sulfuric acid (80 g) and stirred for 1 hour, and then water was added and stirred and filtered. The needle-shaped bone fragments were washed with water, stirred for an additional 1 to 2 hours, and stirred with NaOH and HNO 3 , respectively, adjusted to pH 6-8, and washed with water. Finally, acicular bone fragments were washed with ethanol, filtered and dried.
  • the reaction time was changed to 8, 16 and 24 hours under the conditions of Example 1-2-1, respectively. After the reaction was dried under reduced pressure for 4 hours at 70 °C, to obtain a silica (SiO 2 ) containing microneedle containing a sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor (No. 2 to 4).
  • reaction temperature was adjusted to 40 ° C. and 60 ° C. under the conditions of Example 1-2-1 and reacted for 24 hours. After drying under reduced pressure at 70 ° C. for 4 hours, silica (SiO 2 ) -containing microneedles including a sulfhydryl (-SH) reactor were obtained (No. 5 and 6).
  • the number of moles of the sulfhydryl (-SH) reactor per gram of the silica (SiO 2 ) -containing microneedles including the sulfhydryl (-SH) reactor was obtained according to the Ellman Assay method. Measured as shown in Table 1 and FIG.
  • Table 1 and Figure 2 shows that the number of moles of -SH of MN 1g is 0.9132 ⁇ 1.7344 ⁇ mol / g according to the reaction temperature and reaction time.
  • the reaction time was changed to 8, 16 and 24 hours under the conditions of Examples 1-2-7, respectively. After the reaction was dried under reduced pressure for 4 hours at 70 °C, to obtain a silica (SiO 2 ) containing microneedle containing a sulfhydryl (Sulfhydryl, -SH) reactor (No. 2 to 4).
  • reaction time was 16 and 24 hours in the pH 2 ⁇ 3 conditions to reflux under the conditions of Examples 1-2-7, respectively.
  • silica (SiO 2 ) -containing microneedles including a sulfhydryl (-SH) reactor were obtained (No. 5 and 6).
  • the number of moles of the sulfhydryl (-SH) reactor per gram of the silica (SiO 2 ) -containing microneedles including the sulfhydryl (-SH) reactor was determined according to the Ellman Assay method (Agilent 8453 UV Spectrophotometer). Measured as shown in Table 2 and FIG.
  • the -SH mole number of MN 1g was found to be 0.9786-10.055 ⁇ mol / g depending on the reaction temperature and reaction time.
  • Lys Lysine / His: Histidine / Gly: Glycine / Ser: Serine / Thr: Threonine / Arg: Arginine / Gln: Glutamine / Met: Methionine / Glu: Glutamic acid
  • the peptides were condensed (coupled) continuously according to the same synthesis cycle as in the methods of (1) to (6) below and [Scheme 3]. That is, the following amino acids are added to the reaction vessel in the amino acid sequence order of the compounds 2 and 3 to proceed with peptide bonds, and finally, a linker (X) [thioglycolic acid, having a sulfhydryl (-SH) reactor TA), 3-Mercaptopropionic acid (MPA), 11-Mercaptoundecanoic acid (MUD) and cysteine (CS)] were added to advance the amide bond. And Sulfhydryl-Tripeptide represented by Formula 3 were prepared.
  • Sulfhydryl-Pentapeptide represented by Chemical Formulas 4 and 5 was prepared by the peptide synthesis method described in Scheme 4 and 1-3-1-1.
  • Sulfhydryl-Hexapeptide represented by Chemical Formulas 6 and 7 was prepared by the peptide synthesis method described in Scheme 5 and 1-3-1-1.
  • Linker [Thioglycolic acid (TA), 3-mercapto having a sulfidyl (Sulfhydryl, -SH) reactor with lipase in a dehydroascorbic acid as shown in [Scheme 6].
  • Propyl acid (3-Mercaptopropionic acid, MPA), 11-mercaptoundecanoic acid (MUD) and cysteine] were reacted and reduced to form a sulfhydryl (-SH) reactor represented by the formula (8).
  • a synthetic compound was prepared.
  • a silica (SiO 2 ) -containing microneedle comprising a sulfhydryl (-SH) reactor prepared in Example 1-2 and a sulfhydryl (-SH) reactor prepared in Examples 1-3.
  • Example 1-2 0.3 g of sulfidyl microneedle prepared in Example 1-2 and 5.0 mL of purified water / ethanol (50% ethanol) were added to the reaction vessel, followed by stirring for 60 minutes to uniformly disperse the microneedle.
  • Iodine I 2 mole molecular weight 253.81) , Tokyo chemical industry col, ltd.
  • Iodine I 2 mole molecular weight 253.81) , Tokyo chemical industry col, ltd.
  • 1.2 ⁇ mol of the peptides of Formulas 2-7 prepared in Examples 1-3-1 were added and then stirred.
  • 5.0 mL of purified water is used instead of 5.0 mL of purified water / ethanol (50% ethanol), and potassium phosphate (KH 2 ) is used instead of 12.7 ⁇ g (0.5 ⁇ mol) of iodine (Iodine, I 2 mole molecular weight 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.)
  • KH 2 potassium phosphate
  • a microneedle to which the peptide was disulfide-bonded was prepared in the same manner as in 1-4-1-1, except that 40.8 ⁇ g (0.3 ⁇ mol) of PO 4 and a molar molecular weight of 136.06 g / mol) were used.
  • Peptide-disulfide-coupled microneedle was prepared in the same manner as 1-4-1-1, except that 52.84 ⁇ g (0.3 ⁇ mol) of hydroascorbic acid (mole molecular weight 174.11 g / mol) was used.
  • Example 1-2 0.3 g of sulfidyl microneedle prepared in Example 1-2 and 5.0 mL of purified water / ethanol (50% ethanol) were added to the reaction vessel, followed by stirring for 60 minutes to uniformly disperse the microneedle.
  • Iodine I 2 mole molecular weight 253.81) , Tokyo chemical industry col, ltd.
  • Iodine I 2 mole molecular weight 253.81) , Tokyo chemical industry col, ltd.
  • 112.6 ⁇ g (0.45 ⁇ mol) of the compound of Formula 8 prepared in Example 1-3-2 was added and then stirred.
  • Ascorbic acid disulfide-bonded microneedle was prepared in the same manner as 1-4-2-1, except that 52.84 ⁇ g (0.3 ⁇ mol) of hydroascorbic acid (mole molecular weight 174.11 g / mol) was used.
  • Ascorbic acid disulfide-bonded microneedle was prepared in the same manner as 1-4-2-1, except that 10 ⁇ L of% hydrogen peroxide was used.
  • DMEM fetal bovine serum
  • Fibroblasts (CCD-986SK) were dispensed at 1.0 ⁇ 10 4 ( ⁇ 5.0 ⁇ 10 4 ) per well in a 24-well (or 96-well) plate and incubated in cell culture conditions for 24 hours. The medium was discarded, washed with PBS, replaced with fresh DMEM medium containing no 10% FBS, and cultured for 24 hours after treatment with a certain concentration of test substance (GHK and GHK-TA). After incubation, CCK was added to 1/10 of the medium, and measured at 450 nm of ELISA reader, and the results are shown in FIG. 3.
  • the GHK peptide was confirmed that the average cell viability at a concentration of 70 ⁇ 200ppm 82.2%, GHK-TA is stable at a concentration of 100.9% at 70 ⁇ 200ppm concentration.
  • Fibroblasts (CCD-986SK) were dispensed at 1.0 ⁇ 10 4 to 5.0 ⁇ 10 4 per well in 24-well (or 96-well) plates and incubated for 24 hours under cell culture conditions. Discard the medium and wash with PBS, then test substance (Tripeptide (GHK), (GHK) -TA prepared in Examples 1-3-1-1, Pentapeptide (KTTKS), prepared in Examples 1-3-1-2) (KTTKS) -TA, Hexapeptide (EEMQRR), (EEMQRR) -TA prepared in Examples 1-3-1-3) and fresh DMEM medium were added thereto, and cultured for 24 hours. The culture supernatant was taken and the amount of collagen was measured as follows according to KFDA guidelines and the results are shown in FIG. 4.
  • GHK collagen synthesis and promotion of fibroblasts (Fibrolast, CCD-986sk) were not performed at a concentration of 80 ppm or less, whereas Sulfhydryl GHK (GHK-TA) was collagen even at a concentration of 70 to 80 ppm. Synthesis and promoting effect was excellent. From this, GHK and Sulfhydryl GHK (GHK-TA) are peptides with amino acids of the same sequence, but when sulfhydryl group is introduced, the function is expressed at low concentration of 70 ⁇ 100ppm, whereas GHK is effective at relatively high concentration. It can be seen that it is expressed.
  • KTTKS collagen synthesis and promotion effect increased in proportion to the concentration up to 50 ⁇ 200ppm, and the effect of Sulfhydryl KTTKS (KTTKS-TA) was better than KTTKS.
  • TA thioglycolic acid
  • CS cysteine
  • GSH glutathione
  • GSH glutathione
  • the ampoule prepared in Preparation Example 1 was applied twice a day for 4 weeks (morning and evening) on the skin with a 100 won coin size, gently spreading and lightly patted and absorbed. At 2 and 4 weeks of application of the sample, the skin change was confirmed under a microscope, and the results are shown in FIG. 7.
  • the microneedle coated with the drug according to the present invention is useful as a functional cosmetic material such as whitening, wrinkle improvement, anti-inflammatory, etc. by effectively delivering a drug having excellent function but low skin permeability.

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Abstract

본 발명은 약물이 코팅된 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피부의 각질층을 물리적으로 천공하여 약물을 전달하는 약물이 코팅된 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상기 약물이 코팅된 마이크로 니들은 화학식 1로 표현되며, 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 한다. [화학식 1] MN-S-S-D 화학식 1에서 MN은 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들이고, S-S는 디설파이드 결합이며, D는 약물이다. 본 발명에 따른 약물이 코팅된 마이크로 니들은 기능은 뛰어나지만 피부 투과성이 낮은 약물을 효과적으로 전달함으로써, 미백, 주름개선, 항염 등의 기능성 화장품 소재로 유용하다.

Description

약물이 코팅된 마이크로 니들 및 이의 제조방법
본 발명은 약물이 코팅된 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피부의 각질층을 물리적으로 천공하여 약물을 전달하는 약물이 코팅된 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
피부는 외부 환경으로부터 인체를 보호하며 생화학적 및 물리학적으로 가장 중요한 조직으로서, 크게 표피(epidermis), 진피(dermis) 그리고 피하(hypodermis)로 나누어진다. 피부의 최외각층인 각질층은 피부의 수분증발 및 흡수 조절기능과 화학물질, 독성물질, 세균 등의 침투에 대한 장벽기능이 있다. 피부 각질층(Stratum Corneum)은 기저층(Basal layer)에서 생산된 각질세포(Keratinocyte)가 약 14일 걸려 과립층까지 올라온다. 과립층에서는 케라토히알린(Keratohyalin)의 작용으로 각질화가 시작되면 세포속의 체액은 빠져나가 세포는 납작해진 상태로 각질화된다. 각질세포는 하루에 수백만 개씩 피부에서 떨어져 나가고 새로운 각질세포로 교체된다.
노화 피부의 징후 중 하나는 죽은 세포를 탈락시키는 능력저하로 인해 세포재생 회전주기가 증가하면서 피부가 활력 및 탄성을 잃게 된다. 이를 개선하기 위해 피부 박피 기법을 통해 표피층을 제거함으로써 기저층에서의 세포재생을 자극하여 탄력있는 피부로 되돌리고자 하는 노력이 활발하게 진행되고 있다.
현재까지 개발된 각질 제거용 화장품은 그 각질제거 방법에 따라 크게 세 가지로 구분할 수 있다. 첫 번째는 피부마찰이나 레이저 등 물리적인 작용에 의하여 표피를 미세하게 깎아내는 방법이고, 두 번째는 각질용해 효과가 있는 AHA(Aalpha-Hydroxy Acid), BHA(Beta-Hydroxy Acid), 유레아 등의 화학성분을 이용하는 화학적 방식, 세 번째는 각질 제거기능을 갖는 단백질 분해 효소를 사용하여 각질을 박피시키는 방식이다. 이들 박피 방법들은 피부를 먼저 벗겨낸 후 피부 자체의 재생력을 유도한다는 것이다.
하지만, 물리적 연마의 경우 피부에 적용시 상당한 자극으로 인해 피부가 붉게 부어오르거나, 심한 통증을 유발하여 시술시 마취제를 사용하기 때문에, 가정용으로 사용하기 어려운 문제가 있다. 또한 화학적 박피의 경우, 가정용으로 사용하기 어려울 뿐 아니라, 색소성 피부 이상 변색, 감염 또는 흉터와 같은 영구 후유증과 같은 합병증을 유발할 수 있는 문제점이 있으며, 단백질 분해 효소를 이용한 박피의 경우, 고가이고, 보관상 및 사용상의 문제점으로 이 역시 가정에서 사용하기 부적합하다.
이와같은 문제점을 해결하기 위하여, 해면동물 골편을 화장료 조성물로 활용하는 연구가 이루어졌다. 한국등록특허 제0937389호는 과산화수소 용액을 사용하여 해면동물로부터 미세침을 추출하는 단계; 추출된 미세침의 다공성을 향상시키는 단계; 다공성이 향상된 미세침을 줄기세포 유래물질 및 피부 유효 성분이 혼합된 용액에 침지시켜 코팅을 시키는 단계; 및 미세침이 침지된 혼합 용액을 동결 건조시키는 단계를 포함하는 피부 관리 화장품 조성물의 제조방법을 개시하였고, 한국등록특허 제1810231호는 프로폴리스 추출물, 로얄젤리 추출물, 황금 추출물, 및 홍삼 추출물로 구성된 복합 추출물; 및 미세침 분말을 유효성분으로 포함하는 여드름 및 아토피 개선용 화장료 조성물을 개시하였고, 한국등록특허 제1854446호는 상동나무 추출물과 미세침을 함유하는 화장료 조성물을 개시하였다.
하지만 유효성분인 약물을 마이크로니들에 침지 코팅시키거나 단순 혼합시킬 경우에는 약물에 따라 침지 코팅율이 낮거나 피부 침투 후 약물이 방출되지 않아 효과가 미미한 문제점이 있었다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과, 디설파이드 결합으로 약물과 결합된 마이크로니들을 이용할 경우 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 약물이 방출되므로, 기능은 우수하지만 피부 투과성이 낮은 약물까지도 효과적으로 전달할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 약물 전달 효과가 우수한 마이크로 니들 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 약물 전달 효과가 우수하면서도 사용이 간편하여 가정에서도 사용가능한 화장품 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 표면을 개질하여 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 제조하는 단계; (b) 약물에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 제조하는 단계; 및 (c) 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 산화반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1로 표현되며, 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 표면개질은 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들에 3-머캅토프로필-메틸디메톡시실란((3-Mercaptopropyl)methyldimethoxysilane), 3-머캅토프로필-트리메톡시실란)(3-Mercaptopropyl)trimethoxysilane), N-[3-(트리메톡시실릴)프로필]에틸렌디아민(N-[3-(Trimethoxysilyl)propyl]ethylenediamine), 티오글리콜릭 액시드(Thioglycolic acid, 3-Mercaptopropionic Acid), 11-머캅토운데카노익 액시드(11-Mercaptoundecanoic acid) 및 3,3'-디티오디프로피오닉 액시드(3,3'-Dithiodipropionic acid)로 구성된 군에서 선택되는 1종을 교반시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물의 산화반응은 요오드(Iodine), 인산칼륨(Potassium Phosphate), 2,3-디클로로-5,6-디사이아노-p-벤조퀴논(2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, DDQ), 디하이드로 아스코빅 액시드(Dehydroascorbic acid), 과산화수소(H2O2), 및 산소(O2)로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산화제에 의하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1로 표현되며, 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들을 제공한다.
[화학식 1]
MN-S-S-D
화학식 1에서 MN은 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들이고, S-S는 디설파이드 결합이며, D는 약물이다.
본 발명에 있어서, 상기 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들은 해면동물 유래의 침상형 골편인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표현되는 마이크로 니들은 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물의 결합으로 제조된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들은 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 0.8 × 10-6mol/g ~ 10 × 10-6mol/g 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물은 하기 화학식 2~8로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 한다.
[화학식 2]: Lys-His-Gly-X
[화학식 3]: Gly-His-Lys-X
[화학식 4]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
[화학식 5]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
[화학식 6]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
[화학식 7]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
[화학식 8]:
Figure PCTKR2018016032-appb-I000001
상기 화학식 2~8에서 X는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid) 및 시스테인(cysteine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
본 발명은 또한, 상기 마이크로 니들을 포함하는 화장품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 화장품은 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 앰플, 젤, 아이크림, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 스프레이 및 파우더로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 약물이 코팅된 마이크로 니들은 기능은 뛰어나지만 피부 투과성이 낮은 약물을 효과적으로 전달함으로써, 미백, 주름개선, 항염 등의 기능성 화장품 소재로 유용하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 정제된 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 SEM 및 현미경 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 마이크로니들의 g당 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기의 몰수를 측정한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물의 세포 독성을 평가한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물의 콜라겐 생성능을 평가한 그래프이다.
도 5는 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기의 종류에 따른 마이크로 니들로 부터 분리된 약물의 콜라겐 생성능을 평가한 그래프이다.
도 6은 GSH(glutathione)의 함량에 따른 약물의 콜라겐 생성능을 평가한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 크림의 주름개선 효과를 확인한 현미경 사진이다.
본 발명에서는 기능은 뛰어나지만 피부 투과성이 낮은 약물을 마이크로니들과 디설파이드 결합시킬 경우, 약물이 마이크로니들과 함께 피부의 각질층으로 침투된 후 산화환원 반응에 의하여 방출되므로, 약물을 효과적으로 전달할 수 있다는 것을 확인하고자 하였다.
본 발명에서는, 해면동물 유래 마이크로 니들의 표면을 개질하여 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 제조하고, 약물에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 제조한 다음, 이들을 산화반응시켜 최종적으로 약물이 코팅된 마이크로 니들을 제조하였다. 제조된 약물이 코팅된 마이크로 니들의 세포독성 및 콜라겐 생성능을 확인한 결과, 세포독성은 없으며, 콜라겐 생성 효과가 우수하다는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, (a) 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 표면을 개질하여 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 제조하는 단계; (b) 약물에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 제조하는 단계; 및 (c) 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 산화반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1로 표현되며, 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
MN-S-S-D
화학식 1에서 MN은 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들이고, S-S는 디설파이드 결합이며, D는 약물임.
본 발명에 있어서, 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들은 해면동물 유래의 침상형 골편인 것을 이용할 수 있다. 상기 해면동물로는 스폰질라 라쿠스트리스(Spongilla lacustris), 스폰질라 프라질리스(Spongilla fragilis), 에피다티아 플루비아틸리스(Ephydatia fluviatilis) 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 침상형 골편의 크기는 특별히 제한되지는 않으며, 길이가 약 100 내지 300μm이고, 너비가 약 10-30μm인 것을 이용할 수 있다.
상기 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들은 해면동물 유래의 침상형 골편 분말을 황산 및 수산화나트륨을 순차적으로 넣고 교반, 여과, 세척하는 정제과정을 거친 것을 사용하는 것이 바람직하다. 도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 정제된 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 SEM 및 현미경 사진이다.
펩타이드와 같이 단독으로 피부침투가 어려운 약물을 피부에 침투시키기 위하여, 약물을 마이크로 니들에 결합시켜야 하는데, 이와 같이 약물과 마이크로 니들을 디설파이드 결합시키기 위해서는 약물과 마이크로 니들 각각에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 도입시켜야 한다.
먼저, 본 발명에서는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 표면을 개질하여 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 제조하였다.
상기 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 표면개질은 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들에 3-머캅토프로필-메틸디메톡시실란((3-Mercaptopropyl)methyldimethoxysilane), 3-머캅토프로필-트리메톡시실란)(3-Mercaptopropyl)trimethoxysilane), N-[3-(트리메톡시실릴)프로필]에틸렌디아민(N-[3-(Trimethoxysilyl)propyl]ethylenediamine), 티오글리콜릭 액시드(Thioglycolic acid, 3-Mercaptopropionic Acid), 11-머캅토운데카노익 액시드(11-Mercaptoundecanoic acid) 및 3,3'-디티오디프로피오닉 액시드(3,3'-Dithiodipropionic acid)로 구성된 군에서 선택되는 1종을 교반시켜 제조할 수 있다.
이와 같이 제조된 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들은 마이크로 니들의 형태, 표면개질을 위한 머캅토 실란의 종류 및 반응조건에 따라 달라질 수 있으나, 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 0.8 × 10-6 mol/g ~ 10 × 10-6 mol/g 포함할 수 있으며, 마이크로 니들 표면적을 고려할 때 2.0 × 10-6 mol/g를 초과하여 결합시키는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 또한 약물에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 제조하였다.
상기 약물은 피부에 침투하여 피부진정, 활력증진, 항산화, 미백, 보습, 피부재생, 항노화, 항염, 콜라겐 합성 촉진 등의 피부개선 효과를 향상시킬 수 있는 것이라면 특별한 제한없이 이용할 수 있으며, 합성 화합물 뿐만 아니라 펩타이드도 이용할 수 있다.
상기 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid), 시스테인(cysteine) 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
약물로 펩타이드를 이용시, 시스테인을 링커로 사용하게 되면 아미노산 서열 및 구조에 따라 특성이 변할 수 있으므로, 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid)을 이용하는 것이 바람직하며, 분자량이 작은 티오글리콜린산(Thioglycolic acid)를 이용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서는 펩타이드 또는 화합물 약물에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 제조한 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물로 화학식 2~8를 예시하고 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 2]: Lys-His-Gly-X
[화학식 3]: Gly-His-Lys-X
[화학식 4]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
[화학식 5]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
[화학식 6]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
[화학식 7]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
[화학식 8]:
Figure PCTKR2018016032-appb-I000002
상기 화학식 2~8에서 X는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid) 및 시스테인(cysteine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
본 발명에서는 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 산화반응시켜 약물이 코팅된 마이크로 니들을 제조하였다.
상기 산화반응을 위한 산화제로는 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 산화반응으로 결합시킬 수 있는 것이라면 특별한 제한없이 사용할 수 있으며, 요오드(Iodine), 인산칼륨(Potassium Phosphate), 2,3-디클로로-5,6-디사이아노-p-벤조퀴논(2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, DDQ), 디하이드로 아스코빅 액시드(Dehydroascorbic acid), 과산화수소(H2O2), 산소(O2) 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서는 상기의 방법으로 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들을 제조하였다.
따라서, 본 발명은 다른 관점에서, 화학식 1로 표현되며, 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들에 관한 것이다.
[화학식 1]
MN-S-S-D
화학식 1에서 MN은 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들이고, S-S는 디설파이드 결합이며, D는 약물이다.
본 발명은 또한, 상기 약물이 코팅된 마이크로 니들을 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다.
상기 약물이 코팅된 마이크로 니들은 화장품의 종류에 따라 다르지만 전체 화장품 조성물에 대하여 0.1~10.0 중량% 포함될 수 있다.
상기 화장품으로는 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 앰플, 젤, 아이크림, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 스프레이, 파우더 등을 예시할 수 있으니 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화장품 조성물은 각각의 제형에 있어서 상기 약물이 코팅된 마이크로 니들 외 제형의 종류 또는 사용 목적 등에 따라 본 발명에 따른 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 다른 성분들이 적절히 배합될 수 있다.
또한, 최종 제품의 품질이나 기능에 따라 업계에서 통상적으로 사용되는 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉 쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제 및 화장품 조성물에서 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장료학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 추가적으로 포함할 수 있다.
다만, 상기 보조제 및 그 혼합 비율은 본 발명에 따른 화장료 조성물의 바람직한 성질에 영향을 미치지 않도록 적절히 선택하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 약물이 코팅된 마이크로 니들의 제조
1-1: 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 정제
스폰질라 프라질리스 레이디(Spongilla. fragilis Leidy) 유래의 침상형 골편(289g)을 황산(80g)과 함께 반응조에 넣고 1시간 교반한 다음, 물을 넣고 추가로 교반 및 여과하였다. 침상형 골편을 물로 세척하고, 추가로 1~2시간 교반하고, NaOH 및 HNO3를 각각 넣고 교반을 수행한 다음 pH 6~8를 맞춘 후 물로 세척하였다. 최종적으로 에탄올로 침상형 골편을 세척 후 여과하고 건조하였다.
1-2: 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 표면 개질
정제된 침상형 골편(실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들)에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 도입하기 위하여 가수분해 반응 및 탈 알콕시 반응을 수행하였다.
1-2-1: 가수분해 반응을 이용한 표면개질
하기 [반응식] 1과 같이, 반응조에 정제된 마이크로니들 10g, 3-머캅토프로필-트리메톡시실란[(3-Mercaptopropyl)trimethoxysilane; MPTMS] 0.1~3.0ml, 물/에탄올 혼합액(50% 에탄올) 100g을 첨가한 다음, 상온에서 4시간 반응시켰다. 반응물을 세척한 후 70℃에서 4시간 감압건조시켜, 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 수득하였다(No. 1).
[반응식 1]
Figure PCTKR2018016032-appb-I000003
1-2-2 ~ 1-2-4: 가수분해 반응을 이용한 표면개질
상기 실시예 1-2-1의 조건에서 반응시간을 8, 16 및 24시간으로 달리하여 각각 반응시켰다. 반응 후 70℃에서 4시간 감압건조시켜, 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 수득하였다(No. 2~4).
1-2-5 및 1-2-6: 가수분해 반응을 이용한 표면개질
상기 실시예 1-2-1의 조건에서 반응온도를 각각 40oC 및 60oC로 조절하고 24시간 반응시켰다. 반응 후 70℃에서 4시간 감압건조시켜, 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 수득하였다(No. 5 및 6).
수득된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 g당 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기의 몰수를 Ellman Assay 방법에 따라 분광광도계(Agilent 8453 UV Spectrophotometer)로 측정하고, 표 1 및 도 2에 나타내었다.
No. Abs.(412) -SH 몰농도(M) -SH 몰수(mol) -SH 몰수(μmol) MN1g의-SH몰수(μmol)
1 0.08928 6.3095.E-06 1.3881.E-08 0.0139 0.9132
2 0.08963 6.3343.E-06 1.3935.E-08 0.0139 0.9229
3 0.09669 6.8332.E-06 1.5033.E-08 0.0150 1.0157
4 0.11959 8.4516.E-06 1.8593.E-08 0.0186 1.2396
5 0.12579 8.8898.E-06 1.9557.E-08 0.0196 1.2867
6 0.16510 1.1668.E-05 2.5669.E-08 0.0257 1.7344
표 1 및 도 2로부터 반응온도 및 반응시간에 따라 MN 1g의 -SH 몰수는 0.9132~1.7344 μmol/g인 것으로 확인되었다.
1-2-7: 탈 알콕시 반응을 이용한 표면개질
하기 [반응식 2]와 같이, 반응조에 정제된 마이크로니들 5.02g, 3-머캅토프로필-트리메톡시실란[(3-Mercaptopropyl)trimethoxysilane; MPTMS] 0.1~3.0ml, 톨루엔 50g을 첨가한 다음, 90℃에서 4시간 반응시켰다. 반응물을 세척한 후 70℃에서 20시간 감압건조시켜, 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 수득하였다(No. 1).
[반응식 2]
Figure PCTKR2018016032-appb-I000004
1-2-8 ~ 1-2-10: 탈 알콕시 반응을 이용한 표면개질
상기 실시예 1-2-7의 조건에서 반응시간을 8, 16 및 24시간으로 달리하여 각각 반응시켰다. 반응 후 70℃에서 4시간 감압건조시켜, 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 수득하였다(No. 2~4).
1-2-11 및 1-2-12: 탈 알콕시 반응을 이용한 표면개질
상기 실시예 1-2-7의 조건에서 환류반응으로 pH 2~3 조건에서 반응시간을 각각 16 및 24시간으로 반응시켰다. 반응 후 70℃에서 4시간 감압건조시켜, 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 수득하였다(No. 5 및 6).
수득된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 g당 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기의 몰수를 Ellman Assay 방법에 따라 분광광도계(Agilent 8453 UV Spectrophotometer)로 측정하고, 표 2 및 도 2에 나타내었다.
No. Abs.(412) -SH 몰농도(M) -SH 몰수(mol) -SH 몰수(μmol) MN1g의-SH몰수(μmol)
1 0.0702 4.962E-06 1.092E-08 0.01092 0.9786
2 0.0816 5.764E-06 1.268E-08 0.11268 0.9853
3 0.1346 9.516E-06 2.093E-08 0.02093 1.791
4 0.1345 9.502E-06 2.091E-08 0.02091 1.772
5 0.6658 4.706E-05 1.035E-07 0.1035 8.855
6 0.7859 5.554E-05 1.222E-07 0.1222 10.055
표 2 및 도 2로부터 반응온도 및 반응시간에 따라 MN 1g의 -SH 몰수는 0.9786~10.055μmol/g인 것으로 확인되었다.
1-3: 약물과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커의 결합
1-3-1: 펩타이드 약물의 링커 결합
본 발명에 사용되는 아미노산의 명명 및 약어는 아래와 같이 표기한다.
Lys : 라이신 / His : 히스티딘 / Gly : 글라이신 / Ser : 세린 / Thr : 트레오닌 / Arg : 아르기닌 / Gln : 글루타민 / Met : 메티오닌 / Glu : 글루타민산
1-3-1-1: 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 Sulfhydryl-Tripeptide 제조
하기 (1)~(6)의 방법 및 [반응식 3]과 같이 동일한 합성 주기에 따라 연속적으로 펩타이드를 축합(커플링)하였다. 즉, 화합물 2 및 3의 아미노산 서열 순서로 하기 아미노산을 반응용기에 첨가하여 펩타이드 결합을 진행하고, 최종적으로 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 가지는 링커(X) [티오글리콜린산(Thioglycolic acid, TA), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid, MPA), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid, MUD) 및 시스테인(cysteine, CS)]를 각각 첨가하여 아미드 결합을 진행시켜 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 Sulfhydryl-Tripeptide를 제조하였다.
(1) DMF 용매(10mL)로 3회 / 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM) 용매(10mL)로 3회 세척
(2) 20%(w/v) 피페리딘 DMF 용액(3mL)을 사용하여 10분간 2회 탈보호
(3) DMF 용매(10mL)로 5회 세척
(4) Fmoc-아미노산 첨가
(5) 축합시약을 첨가하여 아미노산 활성화 및 2시간 축합
(6) DMF 용매(10mL)로 5회 세척
[화학식 2]: Lys-His-Gly-X
[화학식 3]: Gly-His-Lys-X
[반응식 3]
Figure PCTKR2018016032-appb-I000005
1-3-1-2: 화학식 4 및 화학식 5로 표시되는 Sulfhydryl-Pentapeptide 제조
[반응식 4] 및 상기 1-3-1-1에 기재된 펩타이드 합성방법으로 화학식 4 및 화학식 5로 표시되는 Sulfhydryl-Pentapeptide를 제조하였다.
[화학식 4]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
[화학식 5]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
[반응식 4]
Figure PCTKR2018016032-appb-I000006
1-3-1-3: 화학식 6 및 화학식 7로 표시되는 Sulfhydryl-Hexapeptide 제조
[반응식 5] 및 상기 1-3-1-1에 기재된 펩타이드 합성방법으로 화학식 6 및 화학식 7로 표시되는 Sulfhydryl-Hexapeptide를 제조하였다.
[화학식 6]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
[화학식 7]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
[반응식 5]
Figure PCTKR2018016032-appb-I000007
1-3-2: 합성 화합물 약물의 링커 결합
[반응식 6]과 같이 디하이드로 아스코빅 액시드(Dehydroascorbic acid)에 리파아제와 함께 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 가지는 링커(X)[티오글리콜린산(Thioglycolic acid, TA), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid, MPA), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid, MUD) 및 시스테인(cysteine)]를 반응시키고 환원하여 화학식 8로 표시되는 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 합성 화합물을 제조하였다.
[화학식 8]:
Figure PCTKR2018016032-appb-I000008
[반응식 6]
Figure PCTKR2018016032-appb-I000009
1-4: 약물이 디설파이드 결합된 마이크로 니들 제조
실시예 1-2에서 제조된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 실시예 1-3에서 제조된 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 산화반응으로 통하여 디설파이드 결합시켰다.
1-4-1: 펩타이드 약물의 결합
1-4-1-1: 요오드를 이용한 산화반응 디설파이드 결합
반응용기에 실시예 1-2에서 제조된 설피드릴 마이크로니들 0.3g과 정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL를 넣고 60분간 교반하여 마이크로니들을 고르게 분산시킨 후 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.)를 12.7μg(0.5μmol) 첨가하고, 실시예 1-3-1에서 제조된 화학식 2~7의 펩타이드 1.2μmol을 첨가한 다음 교반하였다. 반응종료 후 에탄올 5.0mL로 5회 이상 세척하고, 25℃에서 12시간 감압건조하여 펩타이드가 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
1-4-1-2: 인산칼륨을 이용한 산화반응 디설파이드 결합
정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL 대신에 정제수 5.0mL을 사용하고, 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.) 12.7μg(0.5μmol) 대신에 인산칼륨(KH2PO4, 몰분자량 136.06g/mol) 40.8μg(0.3μmol)을 사용한 것을 제외하고, 1-4-1-1과 동일한 방법으로 펩타이드가 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
1-4-1-3: DDQ를 이용한 산화반응 디설파이드 결합
정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL 대신에 디클로로메탄 5.0mL을 사용하고, 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.) 12.7μg(0.5μmol) 대신에 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (약어: DDQ, 몰분자량 227.0g/mol ) 68.1μg(0.3μmol)을 사용한 것을 제외하고, 1-4-1-1과 동일한 방법으로 펩타이드가 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
1-4-1-4: 디하이드로 아스코빅 산을 이용한 산화반응 디설파이드 결합
정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL 대신에 0.2M Sodium Acetate buffer 5.0mL을 사용하고, 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.) 12.7μg(0.5μmol) 대신에 디하이드로 아스코빅 산(Dehydroascorbic acid, 몰분자량 174.11g/mol) 52.84μg(0.3μmol)을 사용한 것을 제외하고, 1-4-1-1과 동일한 방법으로 펩타이드가 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
1-4-1-5: 과산화수소를 이용한 산화반응 디설파이드 결합
정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL 대신에 0.2M Sodium Phosphate buffer 5.0mL을 사용하고, 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.) 12.7μg(0.5μmol) 대신에 30% 과산화수소 10μL을 사용한 것을 제외하고, 1-4-1-1과 동일한 방법으로 펩타이드가 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
1-4-2: 합성 화합물 약물의 결합
1-4-2-1: 요오드를 이용한 산화반응 디설파이드 결합
반응용기에 실시예 1-2에서 제조된 설피드릴 마이크로니들 0.3g과 정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL를 넣고 60분간 교반하여 마이크로니들을 고르게 분산시킨 후 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.)를 12.7μg(0.5μmol) 첨가하고, 실시예 1-3-2에서 제조된 화학식 8의 화합물 112.6μg(0.45μmol)을 첨가한 다음 교반하였다. 반응종료 후 정제수와 에탄올 5.0mL로 5회 이상 세척하고, 70℃에서 12시간 감압건조하여 아스코빅 산이 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
1-4-2-2: 인산칼륨을 이용한 산화반응 디설파이드 결합
정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL 대신에 정제수 5.0mL을 사용하고, 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.) 12.7μg(0.5μmol) 대신에 인산칼륨(KH2PO4, 몰분자량 136.06g/mol) 40.8μg(0.3μmol)을 사용한 것을 제외하고, 1-4-2-1과 동일한 방법으로 아스코빅 산이 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
1-4-2-3: DDQ를 이용한 산화반응 디설파이드 결합
정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL 대신에 디클로로메탄 5.0mL을 사용하고, 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.) 12.7μg(0.5μmol) 대신에 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (약어: DDQ, 몰분자량 227.0g/mol ) 68.1μg(0.3μmol)을 사용한 것을 제외하고, 1-4-2-1과 동일한 방법으로 아스코빅 산이 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
1-4-2-4: 디하이드로 아스코빅 산을 이용한 산화반응 디설파이드 결합
정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL 대신에 0.2M Sodium Acetate buffer 5.0mL을 사용하고, 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.) 12.7μg(0.5μmol) 대신에 디하이드로 아스코빅 산(Dehydroascorbic acid, 몰분자량 174.11g/mol) 52.84μg(0.3μmol)을 사용한 것을 제외하고, 1-4-2-1과 동일한 방법으로 아스코빅 산이 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
1-4-2-5: 과산화수소를 이용한 산화반응 디설파이드 결합
정제수/에탄올(50% 에탄올) 5.0mL 대신에 0.2M Sodium Phosphate buffer 5.0mL을 사용하고, 요오드(Iodine, I2 몰분자량 253.81, Tokyo chemical industry col, ltd.) 12.7μg(0.5μmol) 대신에 30% 과산화수소 10μL을 사용한 것을 제외하고, 1-4-2-1과 동일한 방법으로 아스코빅 산이 디설파이드 결합된 마이크로 니들을 제조하였다.
실험예 1: 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물의 콜라겐 합성 촉진능 평가
1-1: 세포주 선택 및 배양
한국세포주은행에서 구입한 섬유아세포(CCD-986SK)를 배양접시의 바닥에 접종한 후 페니실린(100 IU/mL), 스트렙토마이신(100μg/mL), 10% FBS(fetal bovine serum)를 함유하는 DMEM(Dulbecco's Modifided Eagle's Medium) 배지를 넣고 37℃를 유지하여 5% 이산화 탄소를 포함하는 배양기내에서 배양하였다.
1-2: 세포 독성 시험방법(CCK assay)
섬유아세포(CCD-986SK)를 24-well(or 96-well) plate에 well당 1.0×104 (~ 5.0×104) 개로 분주한 후 세포배양조건에서 24시간 배양하였다. 배지를 버리고 PBS로 세척한 다음 10% FBS를 포함하지 않는 새로운 DMEM 배지로 교체하고, 일정농도의 시험물질(GHK 및 GHK-TA)을 세포에 처리한 후 24시간 배양하였다. 배양 후에는 CCK를 배지의 1/10 넣어주고, ELISA reader 450nm에서 측정하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 도시된 바와 같이, GHK 펩타이드는 70~200ppm 농도에서 세포 생존율의 평균이 82.2%이며, GHK-TA는 70~200ppm 농도에서 세포 생존율의 평균이 100.9%로 안정적이라는 것을 확인할 수 있었다.
1-3: 세포주 콜라겐 양 측정
섬유아세포(CCD-986SK)를 24-well(or 96-well) plate에 well당 1.0×104 ~ 5.0×104 개로 분주한 후 세포배양조건에서 24시간 배양하였다. 배지를 버리고 PBS로 세척한 다음 시험물질(Tripeptide(GHK), 실시예 1-3-1-1에서 제조된 (GHK)-TA, Pentapeptide(KTTKS), 실시예 1-3-1-2에서 제조된 (KTTKS)-TA, Hexapeptide(EEMQRR), 실시예 1-3-1-3에서 제조된 (EEMQRR)-TA) 및 새로운 DMEM 배지를 넣고 24시간 배양하였다. 배양 상층액을 취하여 콜라겐의 양을 식약처 가이드라인에 따라 다음과 같이 측정하고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
Antibody-PoD conjugate solution 100 ㎕를 well에 넣은 다음 배양액 및 표준액 20μL를 넣고 37℃에서 3시간 배양하였다. well에서 배양액을 제거한 다음 인산염완충액(PBS) 400μL로 4회 씻었다. 발색시약(Procollagen type I peptide EIA kit, Takara Biomedical Co.) 100μL를 넣고 상온에서 15분간 배양하고 1N 황산 100μL을 넣은 다음 450nm에서 ELISA reader로 측정하였다.
도 4에 도시된 바와 같이, GHK의 경우 80ppm 이하의 농도에서는 섬유아세포(Fibrolast, CCD-986sk)의 콜라겐 합성 및 촉진이 이루어지지 않은 반면, Sulfhydryl GHK(GHK-TA)는 70~80ppm 농도에서도 콜라겐 합성 및 촉진효과가 우수하였다. 이로부터 GHK와 Sulfhydryl GHK(GHK-TA)는 동일 서열의 아미노산이 펩타이드를 이루고 있으나 sulfhydryl group을 도입할 경우 낮은 농도 70~100ppm에서 기능이 발현되는 반면, GHK의 경우는 상대적으로 높은 농도에서 효능이 발현됨을 알 수 있었다.
KTTKS의 경우 50~200ppm까지 농도에 비례하면서 콜라겐 합성 및 촉진효과가 증가하였으며, KTTKS 보다는 Sulfhydryl KTTKS(KTTKS-TA)의 효과가 더욱 우수하였다.
EEMQRR의 경우 티오글리콜린산(Thioglycolic acid, TA)를 링커로 사용하는 것이 시스테인(cysteine, CS)을 링커로 사용하는 것보다 콜라겐 합성 및 촉진효과가 우수하다는 것을 알 수 있었다.
실험예 2: 약물이 코팅된 마이크로 니들의 콜라겐 합성 촉진능 평가
2-1: 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 가지는 링커(X)에 따른 콜라겐 생성능
실시예 1-4에서 제조된 약물이 코팅된 마이크로 니들(GHK-TA-MN, GHK-MPA-MN, GHK-CS-MN) 0.3g 및 0.1M GSH(glutathione) 40μl을 사용하여 840분간 마이크로 니들에서 펩타이드를 분리 후 상층액을 원심분리 후 실험예 1-3과 동일한 방법으로 세포내 콜라겐 생성 촉진능을 평가하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 도시된 바와 같이, 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 가지는 링커(X)의 종류에 따라, 콜라겐 생성 촉진능의 차이가 있는 것을 알 수 있었다. 이러한 차이는 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 가지는 링커의 분자량에 기인한 것으로 유추된다. 참고로 링커의 분자량은 TA < CS < MPA 순이며, CS는 곁가지에 아민기를 갖는다.
2-2: GSH(glutathione) 농도에 따른 콜라겐 생성능
실시예 1-4에서 제조된 약물이 코팅된 마이크로 니들(GHK-MPA-MN, GHK-CS-MN, KTTKS-TA-MN, GHK-TA-MN) 0.3g에 0.1M GSH(glutathione) 40μl을 넣고 840분간 마이크로 니들에서 펩타이드를 분리 후 상층액을 원심분리 후 실험예 1-3과 동일한 방법으로 세포내 콜라겐 생성 촉진능을 평가하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
또한, 실시예 1-4에서 제조된 약물이 코팅된 마이크로 니들(GHK-MPA-MN, GHK-CS-MN, KTTKS-TA-MN, GHK-TA-MN) 0.3g에 0.1M GSH(glutathione) 100μl을 넣고 180분간 마이크로 니들에서 펩타이드를 분리한 다음 상층액을 원심분리 후 실험예 1-3과 동일한 방법으로 세포내 콜라겐 생성 촉진능을 평가하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 도시된 바와 같이, GSH(glutathione)을 40μl 사용시와 100μl 사용시 콜라겐 생성율은 비슷하였다. 즉, GSH(glutathione)은 디설파이드 결합을 분리하는데 필요한 최소량만 존재한다면, 마이크로 니들에 결합된 약물이 방출되어 그 효과를 나타낼 수 있다는 것을 알 수 있었다.
제조예 1: 약물이 코팅된 마이크로 니들을 포함하는 화장품
1-1: 앰플 제조
하기 표 3의 조성으로 크림을 제조하였다.
NO 전성분 함량(중량%)
1 정제수 잔량
2 글리세린 2.495
3 1,2-헥산다이올 2.102
4 메틸프로판디올 2.000
5 프로판다이올 2.000
6 부틸렌글라이콜 0.550
7 프로필렌글라이콜 0.505
8 스폰질리아 트리펩타이드-1 0.500
9 아세틸헥사펩타이드-8 0.500
10 카퍼트라이펩타이드-1 0.500
11 폴리솔베이트80 0.500
12 알란토인 0.200
13 판테놀 0.100
14 트레할로오스 0.100
15 소듐하이알루로네이트 0.020
16 폴리글루타믹애씨드 0.015
17 캐비아추출물 0.015
18 페네틸알코올 0.010
19 하이드록시에틸셀룰로오스 0.002
20 사카라이드아이소머레이트 0.005
21 메티오닌 0.001
22 세린 0.001
23 히스티딘 0.001
24 레시틴 0.000
25 에스에이치-올리고펩타이드-1 0.000
26 폴리솔베이트20 0.000
27 다이소듐이디티에이 0.030
28 카보머 0.450
29 데하이드로잔탄검 0.050
30 알지닌 0.450
31 향료 0.020
실험예 3: 약물이 코팅된 마이크로 니들을 포함하는 화장품의 효능
제조예 1에서 제조된 앰플(원료명:스폰질리아 트리펩타이드-1)을 4주간 1일 2회(아침, 저녁) 피부에 100원 동전 크기만큼 피부결을 따라 부드럽게 펴 바르고 가볍게 두드리며 흡수시켜 주었다. 시료 적용 2주 및 4주째에 피부변화를 현미경으로 확인하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 도시된 바와 같이, GHK-TA-MN을 포함하는 크림은 주름개선 효과가 우수하다는 것을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명에 따른 약물이 코팅된 마이크로 니들은 기능은 뛰어나지만 피부 투과성이 낮은 약물을 효과적으로 전달함으로써, 미백, 주름개선, 항염 등의 기능성 화장품 소재로 유용하다.

Claims (12)

  1. (a) 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 표면을 개질하여 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들을 제조하는 단계;
    (b) 약물에 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 링커를 결합시켜 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 제조하는 단계; 및
    (c) 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물을 산화반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1로 표현되며, 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들의 제조방법:
    [화학식 1]
    MN-S-S-D
    화학식 1에서 MN은 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들이고, S-S는 디설파이드 결합이며, D는 약물임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들은 해면동물 유래의 침상형 골편인 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들의 표면개질은 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들에 3-머캅토프로필-메틸디메톡시실란((3-Mercaptopropyl)methyldimethoxysilane), 3-머캅토프로필-트리메톡시실란)(3-Mercaptopropyl)trimethoxysilane), N-[3-(트리메톡시실릴)프로필]에틸렌디아민(N-[3-(Trimethoxysilyl)propyl]ethylenediamine), 티오글리콜릭 액시드(Thioglycolic acid, 3-Mercaptopropionic Acid), 11-머캅토운데카노익 액시드(11-Mercaptoundecanoic acid) 및 3,3'-디티오디프로피오닉 액시드(3,3'-Dithiodipropionic acid)로 구성된 군에서 선택되는 1종을 교반시키는 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물은 하기 화학식 2~8로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들의 제조방법:
    [화학식 2]: Lys-His-Gly-X
    [화학식 3]: Gly-His-Lys-X
    [화학식 4]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
    [화학식 5]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
    [화학식 6]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
    [화학식 7]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
    [화학식 8]:
    Figure PCTKR2018016032-appb-I000010
    상기 화학식 2~8에서 X는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid) 및 시스테인(cysteine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상임.
  5. 제1항에 있어서, 상기 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물의 산화반응은 요오드(Iodine), 인산칼륨(Potassium Phosphate), 2,3-디클로로-5,6-디사이아노-p-벤조퀴논(2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, DDQ), 디하이드로 아스코빅 액시드(Dehydroascorbic acid), 과산화수소(H2O2), 및 산소(O2)로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산화제에 의하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들의 제조방법.
  6. 화학식 1로 표현되며, 피부 침투 후 산화환원 반응에 의하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 약물이 코팅된 마이크로 니들:
    [화학식 1]
    MN-S-S-D
    화학식 1에서 MN은 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들이고, S-S는 디설파이드 결합이며, D는 약물임.
  7. 제6항에 있어서, 상기 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들은 해면동물 유래의 침상형 골편인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화학식 1로 표현되는 마이크로 니들은 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들과 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물의 결합으로 제조된 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  9. 제8항에 있어서, 상기 실리카(SiO2) 함유 마이크로 니들은 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 0.8 × 10-6mol/g ~ 10 × 10-6mol/g을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  10. 제8항에 있어서, 상기 설피드릴(Sulfhydryl, -SH) 반응기를 포함하는 약물은 하기 화학식 2~8로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
    [화학식 2]: Lys-His-Gly-X
    [화학식 3]: Gly-His-Lys-X
    [화학식 4]: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
    [화학식 5]: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
    [화학식 6]: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
    [화학식 7]: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
    [화학식 8]:
    Figure PCTKR2018016032-appb-I000011
    상기 화학식 2~8에서 X는 티오글리콜린산(Thioglycolic acid), 3-머캅토프로피온산(3-Mercaptopropionic acid), 11-머캅토운데칸산(11-Mercaptoundecanoic acid) 및 시스테인(cysteine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상임
  11. 제6항 내지 제10항중 어느 한 항의 마이크로 니들을 포함하는 화장품 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화장품은 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 앰플, 젤, 아이크림, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 스프레이 및 파우더로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
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