ES2966735T3 - Microaguja recubierta con fármaco y método de fabricación de la misma - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una microaguja recubierta con un fármaco y a un método de fabricación de la misma y, más específicamente, a una microaguja recubierta con un fármaco y a un método de fabricación de la misma, administrando la microaguja un fármaco mediante perforación física del estrato córneo de la piel. La microaguja recubierta con un fármaco está representada por la fórmula química 1 y se caracteriza porque el fármaco se descarga mediante una reacción de oxidación-reducción después de penetrar la piel. [Fórmula química 1] MN-SSD En la fórmula química 1, MN es la microaguja que contiene sílice (SiO2), SS es un enlace disulfuro y D es el fármaco. La microaguja recubierta con un fármaco según la presente invención es útil como material cosmético funcional que tiene funciones blanqueadoras, suavizantes de arrugas, antiinflamatorias y similares, al administrar eficazmente el fármaco que tiene funciones excelentes pero baja permeabilidad a la piel. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Microaguja recubierta con fármaco y método de fabricación de la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a una microaguja recubierta con fármaco y un método de fabricación de la misma, y más particularmente a una microaguja recubierta con fármaco que administra un fármaco punzando físicamente el estrato córneo de la piel y un método de fabricación de la misma.
Antecedentes de la técnica
La piel, que protege el cuerpo humano del ambiente externo y es el tejido bioquímico y físico más importante, está ampliamente dividida en la epidermis, dermis e hipodermis. El estrato córneo, que es la capa más externa de la piel, tiene una función de regulación de la evaporación y absorción de humedad por la piel y una función de barrera frente a la penetración de productos químicos, sustancias tóxicas, bacterias y similares. Para el estrato córneo, a los queratinocitos producidos en la capa basal les lleva 14 días alcanzar la capa granular. En la capa granular, cuando se inicia la queratinización por la acción de queratohialina, el fluido corporal en las células escapa y las células se queratinizan en un estado aplanado. Millones de queratinocitos se liberan de la piel cada día, y nuevos queratinocitos se producen para sustituirlos.
Uno de los signos del envejecimiento de la piel es que la piel pierde vitalidad y elasticidad con el aumento en el ciclo de regeneración celular debido a la capacidad disminuida para perder las células muertas. Por lo tanto, se han hecho muchos intentos para eliminar la capa epidérmica a través de la técnica de pelado de la piel para así estimular la regeneración celular en la capa basal para restaurar la elasticidad de la piel.
Los cosméticos para la exfoliación desarrollados hasta la fecha pueden clasificarse en líneas generales en tres tipos de métodos de exfoliación. El primero es un método de cortar finamente la epidermis mediante la acción física como fricción de la piel o un láser, el segundo es un método químico que usa componentes químicos como AHA (alfa-hidroxiácido), BHA (beta-hidroxiácido), urea y similares, que tienen un efecto de queratólisis, y el tercero es un método de eliminación de queratina usando enzimas proteolíticas que tienen una función de exfoliación. En estos métodos de pelado, primero se pela la piel, y después se induce la capacidad regenerativa de la propia piel.
Sin embargo, en el caso de la abrasión física, la piel se hincha y se enrojece debido a una irritación significativa cuando se aplica a la piel, o se da un intenso dolor, de manera que se usa un anestésico durante el procedimiento, y por tanto hay un problema en que es difícil de usar en casa. Además, en el caso de pelado químico, es difícil de usar en casa, y hay un problema en que puede ocurrir la decoloración anormal de la piel relacionada con la pigmentación, infección o complicaciones como secuelas permanentes como cicatrices. Además, el pelado usando enzimas proteolíticas es caro, y también es inadecuado para usar en casa debido a los problemas relacionados con el almacenamiento y uso de las mismas.
Con el objetivo de resolver los problemas anteriores, se está desarrollando una investigación en la aplicación de espículas de esponja a composiciones cosméticas. La patente coreana núm. 0937389 describe un método de preparación de una composición cosmética para el cuidado de la piel que incluye extraer microagujas de esponjas usando una disolución de peróxido de hidrógeno, aumentar la porosidad de las microagujas extraídas, recubrir las microagujas que tienen aumentada la porosidad con una disolución mixta de un material derivado de células madre y un ingrediente activo para la piel a través de inmersión, y liofilizar la disolución mixta en que las microagujas están sumergidas, y la patente coreana núm. 1810231 describe una composición cosmética para reducir el acné y la atopía, que contiene, como ingredientes activos, un extracto complejo compuesto de un extracto de propóleo, un extracto de jalea real, un extracto dorado y un extracto de ginseng rojo, y un polvo de microagujas. La patente coreana núm. 1854446 describe una composición cosmética que contiene un extracto deSageretia theezansy una microaguja.
La patente internacional WO2017186046 A1 describe el uso de esponja o espículas de esponja como potenciadores de penetración de la piel para cosméticos. El documento KR101728125 B1 describe la fabricación de agujas cosméticas a partir de esponja, liofilizadas con acetilhexapéptido 8 y palmitoilpentapéptido.
Sin embargo, cuando la microaguja se recubre por inmersión o simplemente se recubre con el fármaco activo, la tasa de recubrimiento por inmersión puede ser baja dependiendo del tipo de fármaco, o el fármaco puede no liberarse después de la penetración en la piel, de manera que los efectos del mismo son insignificantes.
Por lo tanto, los presentes inventores han tratado de resolver los problemas encontrados en la técnica relacionada, y por lo tanto han confirmado que, cuando se usa una microaguja que tiene un fármaco unido a ella a través de un enlace disulfuro, el fármaco puede liberarse a través de una reacción redox después de la penetración en la piel, haciendo posible administrar de forma eficaz incluso un fármaco que tiene excelente funcionalidad pero baja permeabilidad en la piel, culminando por tanto en la presente invención.
Descripción
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una microaguja que tiene una excelente capacidad de administración de fármacos y un método para fabricarla.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición cosmética, que tiene excelente capacidad de administración de fármaco y es fácil de usar, y es por tanto utilizable en casa.
Solución técnica
Para conseguir los anteriores objetivos, la presente invención proporciona un método de fabricación de una microaguja recubierta con fármaco, que está representada por la fórmula química 1 y en que se libera un fármaco a través de una reacción redox después de la penetración en la piel, que incluye: (a) fabricar una microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) modificando la superficie de una microaguja que contiene sílice (SiO<2>); (b) fabricar un fármaco que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) uniendo un fármaco con un conector que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH); y (c) someter a la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) y el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) a una reacción de oxidación.
En la presente invención, la modificación de la superficie de la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) puede realizarse sometiendo a la microaguja que contiene sílice (SO<2>) a agitación con uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en (3-mercaptopropil)metildimetoxisilano, (3-mercaptopropil)trimetoxisilano, ácido tioglicólico, ácido 3-mercaptopropionico, ácido 11-mercaptoundecanoico y ácido 3,3'-ditiodipropionico. En la presente invención, la reacción de oxidación de la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) y el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) puede realizarse usando al menos un oxidante seleccionado del grupo que consisten en yodo, fosfato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), ácido deshidroascórbico, peróxido de hidrógeno (H<2>O<2>) y oxígeno (O<2>). Además, la presente invención proporciona una microaguja recubierta con fármaco, que está representado por la fórmula química 1 posterior y en que un fármaco se libera a través de una reacción redox después de la penetración en la piel.
Fórmula química 1
MN-S-S-D
En la fórmula química 1, MN es una microaguja que contiene sílice (SO<2>), S-S es un enlace disulfuro y D es un fármaco.
En la presente invención, la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) puede ser una espícula acicular derivada de una esponja.
En la presente invención, la microaguja representada por la fórmula química 1 puede fabricarse uniendo una microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) y un fármaco que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) entre sí.
En la presente invención, la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) puede incluir el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) en una cantidad de 0,8 x 10<‘ 6>moles/g a 10 x 10<‘ 6>moles/g.
En la presente invención, el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en fórmulas químicas 2 a 8 posteriores.
Fórmula química 2: Lys-His-Gly-X
Fórmula química 3: Gly-His-Lys-X
Fórmula química 4: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
Fórmula química 5: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
Fórmula química 6: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
Fórmula química 7: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
Fórmula química
En las fórmulas químicas 2 a 8, X es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido tioglicólico, ácido 3-mercaptopropionico, ácido 11-mercaptoundecanoico y cisteína.
Además, la presente invención proporciona una composición cosmética que incluye la microaguja anterior.
En la presente invención, el cosmético puede seleccionarse del grupo que consiste en una loción suavizante, loción nutritiva, crema nutritiva, crema de masaje, esencia, ampolla, gel, crema de ojos, crema limpiadora, espuma limpiadora, agua limpiadora, paquete, pulverizador y polvo.
Efectos ventajosos
Según la presente invención, una microaguja recubierta con fármaco es capaz de administrar eficazmente un fármaco que tiene excelente funcionalidad pero baja permeabilidad en la piel, y es por tanto útil como un material para cosméticos funcionales para blanqueo, reducción de arrugas, reducción de la inflamación y similares.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es imágenes de SEM y de microscopio de una microaguja que contiene sílice (SiO<2>) purificada según una realización de la presente invención;
La FIG. 2 es gráficos que muestran los resultados de la medida del número molar de un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) por g de una microaguja que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) fabricado según una realización de la presente invención;
La FIG. 3 es un gráfico que muestra los resultados de la evaluación de citotoxicidad de un fármaco que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) fabricado según una realización de la presente invención;
La FIG. 4 es gráficos que muestran los resultados de evaluación de la capacidad de producción de colágeno del fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) fabricado según una realización de la presente invención;
La FIG. 5 es un gráfico que muestra los resultados de la evaluación de la capacidad de producción de colágeno de fármaco separado de la microaguja dependiendo del tipo de grupo funcional sulfhidrilo (-SH);
La FIG. 6 es un gráfico que muestra los resultados de la evaluación de la capacidad de producción de colágeno del fármaco dependiendo de la cantidad de GSH (glutatión); y
La FIG. 7 es imágenes de microscopio que muestran el efecto de la reducción de arrugas de una crema fabricada según una realización de la presente invención.
Mejor modo
Cuando un fármaco que tiene excelente funcionalidad pero baja permeabilidad en la piel se une a una microaguja a través de un enlace disulfuro, el fármaco penetra en el estrato córneo de la piel junto con la microaguja y entonces se libera a través de una reacción redox, de manera que la presente invención pretende confirmar que el fármaco puede administrarse de manera eficaz.
En la presente invención, una microaguja recubierta con fármaco se fabrica modificando la superficie de una microaguja derivada de una esponja animal para proporcionar una microaguja que contiene sílice (SO<2>) que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH), uniendo un fármaco con un conector que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) para proporcionar un fármaco que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH), y realizando una reacción de oxidación entre ellos. En base a los resultados de la evaluación de citotoxicidad y la capacidad de producción de colágeno de la microaguja recubierta con fármaco así fabricado, se confirma que la microaguja recubierta con fármaco no tiene citotoxicidad pero tiene efectos superiores de producción de colágeno.
Por lo tanto, un aspecto de la presente invención corresponde a un método de fabricación de una microaguja recubierta con fármaco, que se representa mediante la fórmula química 1 posterior y en que se libera un fármaco a través de una reacción redox después de la penetración en la piel, y que incluye: (a) fabricar un microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) modificando la superficie de una microaguja que contiene sílice (SiO<2>); (b) fabricar un fármaco que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) uniendo un fármaco con un conector que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH); y (c) someter a la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) y al fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) a una reacción de oxidación.
Fórmula química 1
MN-S-S-D
En la fórmula química 1, MN es una microaguja que contiene sílice (SiO<2>), S-S es un enlace disulfuro, y D es un fármaco.
En la presente invención, la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) puede ser una espícula acicular derivada de una esponja. Los ejemplos de la esponja pueden incluir, pero no se limitan a,Spongilla lacustris, Spongilla fragilis, Ephydatia fíuviatilis,y similares.
El tamaño de la espícula acicular no está particularmente limitado, y puede usarse una espícula acicular que tiene una longitud de aproximadamente 100 a 300 pm y una anchura de aproximadamente 10 a 30 pm.
La microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que se usa es preferiblemente una purificada de una manera en que un polvo de espícula acicular derivado de una esponja se añade secuencialmente con ácido sulfúrico e hidróxido sódico, se agita, se filtra y se lava. La FIG. 1 es imágenes de SEM y de microscopio de la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) purificada según una realización de la presente invención.
Para penetrar en la piel, el fármaco, como un péptido, que solo tiene dificultad penetrando en la piel, tiene que unirse a la microaguja. Para unir el fármaco a la microaguja a través de enlace disulfuro, un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) tiene que introducirse a cada uno del fármaco y la microaguja.
Primero, en la presente invención, una microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) se fabrica modificando la superficie de una microaguja que contiene sílice (SO<2>).
Aquí, la modificación de la superficie de la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) se realiza sometiendo a la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) a agitación con uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en (3-mercaptopropil)metildimetoxisilano, (3-mercaptopropil)trimetoxisilano, ácido tioglicólico, ácido 3-mercaptopropionico, ácido 11-mercaptoundecanoico, y ácido 3,3'-d itiodipropionico.
Aunque variando dependiendo de la forma de la microaguja, el tipo de mercaptosilano para la modificación de la superficie, el tipo de mercaptosilano para la modificación de la superficie, y las condiciones de reacción, la microaguja que contiene sílice (SO<2>) así fabricada puede incluir el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) en una cantidad de 0,8 x 10<‘ 6>moles/g a 10 x 10<‘ 6>moles/g, y preferiblemente en una cantidad que excede de 2,0 x 10<‘ 6>moles/g, teniendo en consideración el área superficial de la microaguja.
En la presente invención, un fármaco que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) se fabrica uniendo un fármaco con un conector que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH).
Como el fármaco, cualquier material puede usarse sin limitación particular, siempre que penetre la piel y sea capaz de aumentar los efectos de mejora de la piel, como efectos relajantes de la piel, efectos de mejora de la vitalidad, efectos antioxidantes, efectos blanqueantes, efectos humectantes, efectos de regeneración de la piel, efectos antienvejecimiento, efectos antiinflamatorios, efectos de promoción de la síntesis de colágeno, y similares. No solo puede usarse un compuesto sintético, sino también un péptido.
Ejemplos del conector que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) pueden incluir, pero no se limitan a, ácido tioglicólico, ácido 3-mercaptopropionico, ácido 11-mercaptoundecanoico, cisteína y similares.
Cuando el fármaco es un péptido, el uso de cisteína como el conector puede provocar que las propiedades del mismo varíen dependiendo de la secuencia y la estructura de aminoácidos, y por consiguiente el uso de ácido tioglicólico, ácido 3-mercatopropionico o ácido 11-mercaptoundecanoico es preferible, siendo el uso de ácido tioglicólico, que tiene un bajo peso molecular, el más preferible.
En la presente invención, los ejemplos del fármaco que tienen el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) fabricado uniendo el péptido o fármaco con el conector que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) pueden incluir, pero no se limitan a, las fórmulas químicas 2 a 8 posteriores.
Fórmula química 2: Lys-His-Gly-X
Fórmula química 3: Gly-His-Lys-X
Fórmula química 4: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
Fórmula química 5: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
Fórmula química 6: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
Fórmula química 7: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
Fórmula química
En las fórmulas químicas 2 a 8, X es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido tioglicólico, ácido 3-mercaptopropionico, ácido 11-mercaptoundecanoico y cisteína.
En la presente invención, una microaguja recubierta con fármaco se fabrica sometiendo la microaguja que contiene sílice (SO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) y el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) a una reacción de oxidación.
Como el oxidante para la reacción de oxidación, puede usarse cualquier material sin limitación particular, siempre y cuando sea capaz de unir la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) y el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) entre sí mediante oxidación. Los ejemplos del oxidante pueden incluir yodo, fosfato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), ácido deshidroascórbico, peróxido de hidrógeno (H<2>O<2>), oxígeno (O<2>) y similares.
En la presente invención, una microaguja recubierta con fármaco capaz de liberar un fármaco a través de una reacción redox después de la penetración en la piel se fabrica usando el método anterior.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención trata de una microaguja recubierta con fármaco, que se representa mediante la fórmula química 1 posterior y en que se libera un fármaco a través de una reacción redox después de la penetración en la piel.
Fórmula química 1
MN-S-S-D
En la fórmula química 1, MN es una microaguja que contiene sílice (SiO<2>), S-S es un enlace disulfuro, y D es un fármaco.
Además, la presente invención trata de una composición cosmética que incluye la microaguja recubierta con fármaco.
La cantidad de la microaguja recubierta con fármaco puede variar dependiendo del tipo de cosmético, y puede ser 0,1 a 10,0 % en peso en base al peso total de la composición cosmética.
Los ejemplos de los cosméticos pueden incluir, pero no se limitan a, una loción suavizante, loción nutritiva, crema nutritiva, crema de masaje, esencia, ampolla, gel, crema de ojos, crema limpiadora, espuma limpiadora, agua limpiadora, paquete, pulverizador, polvo y similares.
En la composición cosmética, se pueden combinar de forma apropiada otros ingredientes dentro de un intervalo que no afecte al propósito según la presente invención dependiendo del tipo o propósito de uso de la formulación, además de la microaguja recubierta de fármaco.
Además, dependiendo de la calidad o función del producto final, la composición cosmética puede incluir además materiales usados típicamente en la técnica, como materiales grasos, disolventes orgánicos, solubilizantes, espesantes, agentes gelificantes, emolientes, antioxidantes, agentes de suspensión, estabilizadores, agentes de espumado, fragancias, tensioactivos, agua, emulgentes iónicos o no iónicos, cargas, agentes secuestrantes de ion metálico, agentes quelantes, conservantes, agentes bloqueantes, agentes humectantes, aceites esenciales, tintes, pigmentos, agentes activadores hidrófilos o lipófilos, y adyuvantes usados normalmente en el campo cosmético o dermatológico, como cualquier otro ingrediente usado normalmente en composiciones cosméticas.
Aquí, es preferible que los adyuvantes y la relación de mezcla de los mismos se seleccionen de forma apropiada de manera que no afecte a las propiedades deseables de la composición cosmética según la presente invención.
Modo para la invención
Un mejor entendimiento de la presente invención se dará a través de los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se presentan meramente para ilustrar la presente invención, y no se van a construir como limitantes del alcance de la presente invención, como será evidente para los expertos en la técnica.
Ejemplo 1: fabricación de microaguja recubierta con fármaco
1-1: Purificación de microaguja que contiene sílice (SiO<2>)
Una espícula acicular (289 g) derivada deSpongilla fragilisLeidy y ácido sulfúrico (80 g) se pusieron en un reactor, se agitaron durante 1 h, se añadieron con agua, se agitaron adicionalmente y se filtraron. La espícula acicular se lavó con agua, se agitó adicionalmente durante 1 a 2 h, se añadió con NaOH y HNO<3>, se agitó, se ajustó a un pH de 6 a 8, y se lavó con agua. Finalmente, la espícula acicular se lavó con etanol, se filtró y se secó.
1-2: Modificación de la superficie de la microaguja que contiene sílice (SiO<2>)
Para introducir un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) a la espícula acicular purificada (microaguja que contiene sílice (SO<2>)), se realizaron la hidrólisis y la desalcoxilación.
1-2-1: Modificación superficial usando hidrólisis,
Como se muestra en el esquema 1 posterior, se colocaron 10 g de la microaguja purificada, 0,1 a 3,0 ml de (3-mercaptopropil)trimetoxisilano (MPTMS), y 100 g de una disolución mixta de agua/etanol (50 % de etanol) en un reactor y después se dejaron reaccionar a temperatura ambiente durante 4 h. El producto de reacción resultante se lavó y después se secó a presión reducida a 70 °C durante 4 h, obteniendo así una microaguja que contiene sílice (SO<2>) que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) (núm. 1).
Esquema 1
1-2-2 a 1-2-4: Modificación superficial usando hidrólisis
La reacción se llevó a cabo en las condiciones del ejemplo 1-2-1, con la excepción de que el tiempo de reacción se cambió a 8, 16 y 24 h. Después de la reacción, el producto de reacción resultante se secó a presión reducida a 70 °C durante 4 h, obteniendo así microagujas que contienen sílice (SO<2>) que tienen grupos funcionales sulfhidrilo (-SH) (núms. 2 a 4).
1-2-5 y 1-2-6: Modificación superficial usando hidrólisis
La reacción se llevó a cabo con las condiciones del ejemplo 1-2-1, con la excepción de que la temperatura de reacción se ajustó a 40 °C y 60 °C y el tiempo de reacción se cambió a 24 h. Después de la reacción, el producto de reacción resultante se secó a presión reducida a 70 °C durante 4 h, obteniendo así microagujas que contienen sílice (SO<2>) que tienen grupos funcionales sulfhidrilo (-SH) (núms. 5 y 6).
El número molar del grupo funcional sulfhidrilo (-SH) por g de la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) obtenido como se describe anteriormente se midió usando un espectrofotómetro (espectrofotómetro UV 8453 de Agilent) mediante un ensayo de Ellman. Los resultados del mismo se muestran en la tabla 1 posterior y en la FIG. 2.
Tabla 1
Como es evidente a partir de la tabla 1 y la FIG. 2, el número molar de -SH para 1 g de MN se determinó que era 0,9132 a 1,7344 pmoles/g dependiendo de la temperatura de reacción y el tiempo de reacción.
1-2-7: Modificación superficial usando desalcoxilación
Como se muestra en el esquema 2 posterior; se pusieron 5,02 g de la microaguja purificada, 0,1 a 3,0 ml de (3-mercaptopropil)trimetoxisilano (MPTMS), y 50 g de tolueno en un reactor y después se dejaron reaccionar a 90 °C durante 4 h. El producto de reacción resultante se lavó y después se secó a presión reducida a 70 °C durante 20 h, obteniendo así una microaguja que contienen sílice (SiO<2>) que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (Núm. 1).
Esquema 2
1-2-8 a 1-2-10: Modificación superficial usando la desalcoxilación
La reacción se llevó a cabo bajo las condiciones del ejemplo 1-2-7, con la excepción de que el tiempo de reacción se cambió a 8, 16 y 24 h. Después de la reacción, el producto de reacción resultante se secó a presión reducida a 70 °C durante 4 h, obteniendo así microagujas que contienen sílice (SO<2>) que tienen grupos funcionales sulfhidrilo (-SH) (núms. 2 a 4).
1-2-11 y 1-2-12: Modificación superficial usando la desalcoxilación
La reacción de reflujo se llevó a cabo con las condiciones del ejemplo 1-2-7, con la excepción de que el tiempo de reacción se cambió a 16 y 24 h a un pH de 2 a 3. Después de la reacción, el producto de reacción resultante se secó a presión reducida a 70 °C durante 4 h, obteniendo así microagujas que contienen sílice (SiO<2>) que tenían grupos funcionales sulfhidrilo (-SH) (núms. 5 y 6).
El número molar del grupo funcional sulfhidrilo (-SH) por g de la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) como se describe anteriormente se midió usando un espectrofotómetro (espectrofotómetro UV 8453 de Agilent) a través de un ensayo de Ellman. Los resultados del mismo se muestran en la tabla 2 posterior y en la FIG. 2.
Tabla 2
Como es evidente a partir de la tabla 2 y la FIG. 2, el número molar de -SH para 1 g de MN se determinó que era 0,9786 a 10,055 pmoles/g, dependiendo de la temperatura de reacción y el tiempo de reacción.
1-3: Unión del fármaco con el conector que tiene grupo funcional sulfhidrilo (-SH)
1-3-1: Unión del fármaco peptídico con el conector
Los nombres y abreviaturas de los aminoácidos usados en la presente invención se presentan a continuación. Lys: lisina / His: histidina / Gly: glicina / Ser: serina / Thr: treonina / Arg: arginina / Gln: glutamina / Met: metionina / Glu: ácido glutámico
1-3-1-1: Preparación de sulfhidril-tripéptidos representados por la fórmula química 2 y la fórmula química 3 Como se muestra en los métodos (1) a (6) posteriores y en el esquema 3 posterior, los péptidos se acoplaron continuamente según el mismo ciclo de síntesis. Específicamente, los siguientes aminoácidos en el orden de secuencias de aminoácidos de compuestos 2 y 3 se colocaron en un recipiente de reacción y la unión peptídica progresó, y finalmente, un conector X que tenía un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) [ácido tioglicólico (TA), ácido 3-mercaptopropionico (MPA), ácido 11-mercaptoundecanoico (MUD) y cisteína (CS)] se añadió al mismo y el enlace amida progresó, preparando así sulfhidril-tripéptidos representados por la fórmula química 2 y la fórmula química 3.
(1) Lavar tres veces con disolvente DMF (10 mL) / lavar tres veces con disolvente diclorometano (DCM) (10 mL)
(2) Desprotección dos veces durante 10 min usando disolución de DMF piperidina al 20 % (p/v) (3 mL) (3) Lavar cinco veces con disolvente DMF (10 mL)
(4) Adición de Fmoc-aminoácido
(5) Activación de aminoácidos y acoplamiento durante 2 h añadiendo el reactivo de acoplamiento
(6) Lavar cinco veces con disolvente DMF (10 mL)
Fórmula química 2: Lys-His-Gly-X
Fórmula química 3: Gly-His-Lys-X
Esquema 3
1-3-1-2: Preparación de sulfhidril-pentapéptidos representados por la fórmula química 4 y la fórmula química 5
Los sulfhidril-pentapéptidos representados por la fórmula química 4 y la fórmula química 5 se prepararon mediante el método de síntesis peptídica descrito en 1-3-1-1 anterior y como se muestra en el esquema 4 posterior.
Fórmula química 4: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X
Fórmula química 5: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X
Esquema 4
1 -3-1 -3: Preparación de sulfhidril-hexapéptidos representados por la fórmula química 6 y la fórmula química 7
Los sulfhidril-hexapéptidos representados por la fórmula química 6 y la fórmula química 7 se prepararon mediante el método de síntesis peptídica descrito en 1-3-1-1 anterior y como se muestra en el esquema 5 posterior.
Fórmula química 6: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X
Fórmula química 7: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X
Esquema 5
Fm -Ar P f - H
1-3-2: Unión del fármaco sintético con el conector
Como se muestra en el esquema 6 posterior, se hizo reaccionar ácido deshidroascórbico con una lipasa y un conector X que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) (ácido tioglicólico (TA), ácido 3-mercaptopropionico (MPA), ácido 11-mercaptoundecanoico (MUD) y cisteína) y se redujo, preparando así un compuesto sintético que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH), como se representa por la fórmula química 8 posterior.
Fórmula química 8
1-4: Fabricación de una microaguja que tiene un fármaco unido a ella mediante un enlace disulfuro La microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) fabricada en el ejemplo 1-2 y el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) fabricado en el ejemplo 1-3 se sometieron a una reacción de oxidación y por consiguiente se unieron entre sí mediante enlace disulfuro.
1-4-1: Unión del fármaco peptídico
1-4-1-1: Enlace disulfuro mediante oxidación usando yodo
Se pusieron 0,3 g de la microaguja de sulfhidrilo fabricada en el ejemplo 1-2 y 5,0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) en un recipiente de reacción y se agitó durante 60 min de manera que la microaguja se dispersó uniformemente, después de lo cual se añadieron 12,7 |jg (0,5 μmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.) a ella, se añadieron 1,2 μmoles del péptido de cada una de las fórmulas químicas 2 a 7 preparadas en el ejemplo 1-3-1 a ella, y la mezcla resultante se agitó. Después de la terminación de la reacción, se realizaron lavados cinco veces o más con 5,0 mL de etanol y el secado a presión reducida a 25 °C durante 12 h, fabricando así una microaguja que tiene un péptido unido a ella mediante un enlace disulfuro.
1 -4-1-2: Enlace disulfuro mediante oxidación usando fosfato de potasio
Una microaguja que tiene un péptido unido a ella mediante un enlace disulfuro se fabricó de la misma manera que en 1-4-1-1, con la excepción de que se usaron 5,0 mL de agua purificada en lugar de 5,0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) y se usaron 40,8 |jg (0,3 emoles) de fosfato de potasio (KH<2>PO<4>, peso molecular molar: 136,06 g/mol) en lugar de 12,7 jg (0,5 μmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry Co. Ltd).
1-4-1-3: Enlace disulfuro mediante la oxidación usando DDQ
Una microaguja que tiene un péptido unido a ella mediante un enlace disulfuro se fabricó de la misma manera que en 1-4-1-1, con la excepción de que se usaron 5,0 mL de diclorometano en lugar de 5,0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) y se usaron 68,1 jg (0,3 μmoles) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-pbenzoquinona (DDQ, peso molecular molar: 227,0 g/mol) en lugar de 12,7 jg (0,5 μmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.).
1-4-1-4: Enlace disulfuro mediante oxidación usando ácido deshidroascórbico
Una microaguja que tiene un péptido unido a ella mediante enlace disulfuro se fabricó de la misma manera que en 1-4-1-1, con la excepción de que se usaron 5,0 mL de un tampón de acetato sódico 0,2 M en lugar de 5.0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) y se usaron 52,84 jg (0,3 μmoles) de ácido deshidroascórbico (peso molecular molar: 174,11 g/mol) en lugar de 12,7 jg (0,5 μmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry, Co. Ltd.).
1-4-1-5: Enlace disulfuro mediante oxidación usando peróxido de hidrógeno
Una microaguja que tiene un péptido unido a ella mediante un enlace disulfuro se fabricó de la misma manera que en 1-4-1-1, con la excepción de que se usaron 5,0 mL de un tampón de fosfato sódico 0,2 M en lugar de 5.0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) y se usaron 10 jL de peróxido de hidrógeno al 30 % en lugar de 12,7 jg (0,5 μmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.).
1-4-2: Unión de fármaco sintético
1-4-2-1: Enlace disulfuro mediante la oxidación usando yodo
Se pusieron 0,3 g de la microaguja de sulfhidrilo fabricada en el ejemplo 1-2 y 5,0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) en un recipiente de reacción y se agitó durante 60 min de manera que la microaguja se dispersó uniformemente, después de los cual se añadieron 12,7 jg (0,5 μmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.) a ella, se añadieron 112,6 jg (0,45 μmoles) del compuesto de fórmula química 8 preparado en el ejemplo 1-3-2 a ella, y la mezcla resultante de agitó. Después de la terminación de la reacción, se realizó el lavado cinco veces o más con 5,0 mL de agua purificada y etanol y el secado a presión reducida a 70 °C durante 12 h, fabricando así una microaguja que tiene ácido ascórbico unido a ella, mediante un enlace disulfuro.
1-4-2-2: Enlace disulfuro mediante oxidación usando fosfato de potasio
Una microaguja que tiene ácido ascórbico unido a ella mediante un enlace disulfuro se fabricó de la misma manera como en 1-4-2-1, con la excepción de que se usaron 5,0 mL de agua purificada en lugar de 5,0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) y se usaron 40,8 jg (0,3 μmoles) de fosfato de potasio (KH<2>PO<4>, peso molecular molar: 136,06 g/mol) en lugar de 12,7 jg (0,5 μmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.).
1-4-2-3: Enlace disulfuro a través de la oxidación usando DDQ
Una microaguja que tiene ácido ascórbico unido a ella mediante enlace disulfuro se fabricó de la misma manera que en 1-4-2-1, con la excepción de que se usaron 5,0 mL de diclorometano en lugar de 5,0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) y se usaron 68,1 jg (0,3 μmoles) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-pbenzoquinona (DDQ, peso molecular molar: 227,0 g/mol) en lugar de 12,7 jg (0,5 μmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry, Co. Ltd.).
1-4-2-4: Enlace disulfuro mediante oxidación usando ácido deshidroascórbico
Una microaguja que tiene ácido ascórbico unido a ella mediante enlace disulfuro se fabricó de la misma manera que en 1-4-2-1, con la excepción de que se usaron 5,0 mL de tampón de acetato sódico 0,2 M en lugar de 5,0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) y se usaron 52,84 jg (0,3 μmoles) de ácido deshidroascórbico (peso molecular molar: 174,11 g/mol) en lugar de 12,7 jg (0,5 μmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.).
1-4-2-5: Enlace disulfuro mediante oxidación usando peróxido de hidrógeno
Una microaguja que tiene ácido ascórbico unido a ella mediante enlace disulfuro se fabricó de la misma manera que en 1-4-2-1, con la excepción de que se usaron 5,0 mL de un tampón de fosfato sódico 0,2 M en lugar de 5,0 mL de agua purificada/etanol (50 % de etanol) y se usaron 10 pL de peróxido de hidrógeno al 30 % en lugar de 12,7 pg (0,5 pmoles) de yodo (I<2>, peso molecular molar: 253,81, Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.).
Ejemplo experimental 1: Evaluación de la capacidad de promoción de síntesis de colágeno del fármaco que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH)
1-1: Selección y cultivo de la línea celular
Se sembraron fibroblastos (CCD-986SK) comprados al Banco de líneas celulares de Corea en el fondo de un placa de cultivo, después de lo cual se añadió DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) que contenía penicilina (100 lU/mL), estreptomicina (100 pg/mL) y suero bovino fetal (FBS) al 10 % a ellos, seguido por el cultivo en una incubadora con 5 % de CO2a 37 °C.
1-2: Método de prueba de citotoxicidad (ensayo CCK)
Se hicieron alícuotas de fibroblastos (CCD-986SK) en una cantidad de 1,0 x 104 (a 5,0 x 104) células por pocillo en una placa de 24 pocillos (o 96 pocillos) y luego se cultivaron durante 24 h en condiciones de cultivo celular. El medio de cultivo se descartó, seguido por lavado con PBS y sustitución con nuevo DMEM que no contenía FBS al 10 %, después de lo cual las células se trataron con una sustancia de prueba (GHK y GHK-TA) a una concentración predeterminada y después se cultivaron durante 24 h. Después de eso, se añadió CCK al medio de cultivo en una cantidad equivalente a 1/10 de los mismos, seguido por medida a 450 nm usando un lector ELISA, y los resultados de los mismos se muestran en la FIG. 3.
Como se muestra en la FIG. 3, un péptido GHK mostró viabilidad celular media de 82,2 % a una concentración de 70 a 200 ppm, y GHK-TA mostró una viabilidad celular media de 100,9 % a una concentración de 70 a 200 ppm, y se confirmó así que era estable.
1-3: Medida de contenido en colágeno en la línea celular
Se hicieron alícuotas de fibroblastos (CCD-986SK) en una cantidad de 1,0 x 104 a 5,0 x 104 células por pocillo en una placa de 24 pocillos (o 96 pocillos) y después se cultivaron durante 24 h en condiciones de cultivo celular. El medio de cultivo se descartó, seguido por lavado con PBS, después de lo cual las células se trataron con una sustancia de prueba (tripéptido (GHK), (GHK)-TA preparado en el ejemplo 1-3-1-1, pentapéptido (KTTKS), (KTTKS)-T<a>preparado en el ejemplo 1 -3-1 -2, hexapéptido (EEMQRR), y (EEMQRR)-TA preparado en el ejemplo 1-3-1-3) y se añadió DMEM nuevo a ella, seguido por cultivo durante 24 h. El sobrenadante de cultivo se recogió y la cantidad de colágeno se midió como se describe a continuación según las directrices del ministerio de seguridad alimentaria y farmacológica, y los resultados del mismo se muestran en la FIG. 4.
Se pusieron 100 pl de una disolución conjugada de anticuerpo-PoD en cada pocillo, después de lo cual la disolución de cultivo y una disolución estándar se añadieron en una cantidad de 20 pL de ella y se cultivaron a 37 °C durante 3 h. La disolución de cultivo se retiró del pocillo, seguido por lavado cuatro veces con 400 pL de una solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se añadieron 100 pL de un reactivo de desarrollo de color (kit EIA de péptido procolágeno tipo I, Takar Biomedical Co.), seguido de cultivo a temperatura ambiente durante 15 min, adición con 100 pL de ácido sulfúrico 1 N, y medida a 450 nm usando un lector ELISA.
Como se muestra en la FIG. 4, en el caso de GHK, la síntesis de colágeno y la promoción de fibroblastos (CCD-986sk) no se dio a una concentración de 80 ppm o menos, pero sulfhidrilo GHK (GHK-TA) mostró efectos de síntesis y promoción de colágeno superiores incluso a una concentración de 70 a 80 ppm. Por consiguiente, los péptidos de GHK y sulfhidrilo GHK (GHK-TA) estaban compuestos de la misma secuencia de aminoácidos, pero cuando se introdujo el grupo sulfhidrilo, GHK-TA mostró la función de los mismos a una baja concentración de 70 a 100 ppm, mientras que GHK mostró la eficacia de los mismos a una concentración relativamente alta.
En el caso de KTTKS, los efectos de síntesis y promoción de colágeno aumentaron en proporción a la concentración hasta 50 a 200 ppm, y los efectos de sulfhidril KTTKS (KTTKS-TA) fueron ampliamente superiores en comparación con KTTKS.
En el caso de EEMQRR, se encontró que el uso de ácido tioglicólico (TA) como conector mostró efectos de síntesis y promoción de colágeno superiores en comparación con el uso de cisteína (CS) como conector.
Ejemplo experimental 2: Evaluación de la capacidad de promoción de síntesis de colágeno de microagujas recubiertas con fármaco
2-1:Capacidad de producción de colágeno dependiendo del conector X que tiene grupo funcional sulfhidrilo (-SH)
Se añadieron 0,3 g de la microaguja recubierta con fármaco (GHK-TA-MN, GHK-MPA-MN, GHK-CS-MN) fabricada en el ejemplo 1-4 con 40 j l de GSH (glutatión) 0,1 M para separar el péptido de la microaguja durante 840 min, y el sobrenadante se centrifugó entonces, después de lo cual se evaluó la capacidad de promoción de síntesis de colágeno intracelular de la misma manera que en el ejemplo experimental 1-3. Los resultados del mismo se mostraron en la FIG. 5.
Como se muestra en la FIG. 5, la capacidad de promoción de síntesis de colágeno varió dependiendo del tipo de conector X que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH). Esta diferencia se considera que es debido al peso molecular del conector que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH). Para referencia, el peso molecular del conector está en el orden de TA < CS < MPA, y CS tiene un grupo amino en la ramificación lateral.
2-2: Capacidad de producción de colágeno dependiendo de la concentración de GSH (glutatión)
Se añadieron 0,3 g de la microaguja recubierta con fármaco (GHK-MPA-MN, GHK-CS-MN, KTTKS-TA-MN, GHK-TA-MN) fabricada en el ejemplo 1-4 con 40 j l de GHS (glutatión) 0,1 M para separar el péptido de la microaguja durante 840 min, y el sobrenadante se centrifugó entonces, después de lo cual se evaluó la capacidad de promoción de síntesis de colágeno intracelular de la misma manera que en el ejemplo experimental 1-3. Los resultados del mismo se muestran en la FIG. 5.
Además, se añadieron 0,3 g de la microaguja recubierta con fármaco (GHK-MPA-MN, GHK-CS-MN, KTTKS-TA-MN, GHK-TA-MN) fabricada en el ejemplo 1-4 con 100 j l de GSH (glutatión) 0,1 M para separar el péptido de la microaguja durante 180 min, y el sobrenadante se centrifugó entonces, después de lo cual la capacidad de promoción de síntesis de colágeno intracelular se evaluó de la misma manera que en el ejemplo experimental 1-3. Los resultados del mismo se muestran en la FIG. 6.
Como se muestra en la FIG. 6, cuando se usa GSH (glutatión) en cantidades de 40 j l y 100 jl, las tasas de producción de colágeno fueron similares. Por lo tanto, se puede encontrar que, cuando el GSH (glutatión) está presente solo en la cantidad mínima necesaria para disociar el enlace disulfuro, el fármaco unido a la microaguja puede liberarse, y los efectos de la misma pueden mostrarse.
Ejemplo de preparación 1: Cosmético que contiene microaguja recubierta con fármaco
1-1: Preparación de la ampolla
Se preparó una crema con la composición de la tabla 3 posterior.
Tabla 3
Ejemplo experimental 3: Eficacia del cosmético que contiene una microaguja recubierta con fármaco
La ampolla preparada en el ejemplo de preparación 1 (nombre del material:Spongillatripéptido-1) se aplicó suavemente dos veces al día durante 4 semanas (mañana y tarde) en la piel en la dirección de la textura de la piel en una cantidad tan grande como el tamaño de una moneda de 100 won, se golpeó ligeramente, y se dejó absorber en la piel. Se observaron cambios en la piel usando un microscopio en la 2a semana y la 4a semana de la aplicación de la muestra, y los resultados de los mismos se muestran en la FIG. 7.
Como se muestra en la FIG. 7, se encontró que la crema que contenía GHK-TA-MN era excelente en el efecto de reducción de arrugas.
Aunque se han descrito realizaciones específicas de la presente invención en detalle anteriormente, será obvio para los expertos en la técnica que la descripción es meramente de realizaciones ejemplares preferibles y no se va a construir para limitar el alcance de la presente invención. Por lo tanto, el alcance sustancial de la presente invención se definirá por las reivindicaciones añadidas.
Aplicabilidad industrial
Según la presente invención, una microaguja recubierta con fármaco es capaz de administrar de forma eficaz un fármaco que tiene excelente funcionalidad pero baja permeabilidad en la piel, y por consiguiente es útil como un material para cosméticos funcionales para blanqueamiento, reducción de arrugas, reducción de la inflamación y similares.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método de fabricación de una microaguja recubierta con fármaco, que está representada por la fórmula química 1 posterior y en que se libera un fármaco mediante una reacción redox después de la penetración en una piel, que comprende: (a) fabricar una microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) modificando una superficie de una microaguja que contiene sílice (SO<2>); (b) fabricar un fármaco que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) uniendo un fármaco con un conector que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH); y (c) someter la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) y el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) a una reacción de oxidación: Fórmula química 1 MN-S-S-D En la fórmula química 1, MN es una microaguja que contiene sílice (SiO<2>), S-S es un enlace disulfuro, y D es un fármaco.
  2. 2. El método según la reivindicación 1, en donde la microaguja que contiene sílice (SO<2>) es una espícula acicular derivada de una esponja.
  3. 3. El método según la reivindicación 1, en donde la modificación de la superficie de la microaguja que contiene sílice (SiO<2>) se realiza sometiendo a la microaguja que contiene sílice (SO<2>) a agitación con cualquiera seleccionado del grupo que consiste en (3-mercaptopropil)metildimetoxisilano, (3-mercaptopropil)trimetoxisilano, ácido tioglicólico, ácido 3-mercaptopropionico, ácido 11-mercaptoundecanoico, y ácido 3,3'-ditiodipropionico.
  4. 4. El método según la reivindicación 1, en donde el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas químicas 2 a 8 posteriores: Fórmula química 2: Lys-His-Gly-X Fórmula química 3: Gly-His-Lys-X Fórmula química 4: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X Fórmula química 5: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X Fórmula química 6: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X Fórmula química 7: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X Fórmula química 8:
    En las fórmulas químicas 2 a 8, X es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido tioglicólico, ácido 3-mercaptopropionico, ácido 11-mercaptoundecanoico y cisteína.
  5. 5. El método según la reivindicación 1, en donde la reacción de oxidación de la microaguja que contiene sílice (SO<2>) que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) y el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) se realiza usando al menos un oxidante seleccionado del grupo que consiste en yodo, fosfato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), ácido deshidroascórbico, peróxido de hidrógeno (H<2>O<2>) y oxígeno (O<2>).6
  6. 6. Una microaguja recubierta con fármaco, que está representada por la fórmula química 1 posterior y en que un fármaco se libera mediante una reacción redox después de la penetración en una piel: Fórmula química 1 MN-S-S-D En la fórmula química 1, MN es una microaguja que contiene sílice (SÍO<2>), S-S es un enlace disulfuro y D es un fármaco.
  7. 7. La microaguja recubierta con fármaco según la reivindicación 6, en donde la microaguja que contiene sílice (SO<2>) es una espícula acicular derivada de una esponja.
  8. 8. La microaguja recubierta con fármaco según la reivindicación 6, en donde la microaguja representada por la fórmula química 1 se fabrica uniendo una microaguja que contiene sílice (SiO<2>) que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) y un fármaco que tiene un grupo funcional sulfhidrilo (-SH) entre sí.
  9. 9. La microaguja recubierta con fármaco según la reivindicación 8, en donde la microaguja que contiene sílice (SO<2>) incluye el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) en una cantidad de 0,8 x 10<' 6>moles/g a 10 x 10<' 6>moles/g.
  10. 10. La microaguja recubierta con fármaco según la reivindicación 8, en donde el fármaco que tiene el grupo funcional sulfhidrilo (-SH) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas químicas 2 a 8 posteriores: Fórmula química 2: Lys-His-Gly-X Fórmula química 3: Gly-His-Lys-X Fórmula química 4: Ser-Lys-Thr-Thr-Lys-X Fórmula química 5: Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-X Fórmula química 6: Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-X Fórmula química 7: Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-X Fórmula química 8:
    En las fórmulas químicas 2 a 8, X es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido tioglicólico, ácido 3-mercaptopropionico, ácido 11-mercatoundecanoico y cisteína.
  11. 11. Una composición cosmética que comprende la microaguja según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10.
  12. 12. La composición cosmética según la reivindicación 11, en donde un cosmético se selecciona del grupo que consiste en una loción suavizante, loción nutritiva, crema nutritiva, crema de masaje, esencia, ampolla, gel, crema de ojos, crema limpiadora, espuma limpiadora, agua limpiadora, paquete, pulverizador y polvo.
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