WO2018225618A1 - アンモニア代謝促進剤 - Google Patents

アンモニア代謝促進剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2018225618A1
WO2018225618A1 PCT/JP2018/020964 JP2018020964W WO2018225618A1 WO 2018225618 A1 WO2018225618 A1 WO 2018225618A1 JP 2018020964 W JP2018020964 W JP 2018020964W WO 2018225618 A1 WO2018225618 A1 WO 2018225618A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
catechins
citrulline
arginine
mass
subject
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/020964
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
卓広 蓮村
シュ 陳
宣康 太田
みずき 綱川
慶彦 峯岸
Original Assignee
花王株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 花王株式会社 filed Critical 花王株式会社
Priority to EP18813054.6A priority Critical patent/EP3636260A4/en
Priority to CN201880036769.5A priority patent/CN110709076A/zh
Priority to US16/619,704 priority patent/US11376234B2/en
Priority to JP2019523491A priority patent/JP7108610B2/ja
Publication of WO2018225618A1 publication Critical patent/WO2018225618A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a material that promotes ammonia metabolism in the body.
  • the present invention also relates to a material that promotes the metabolism of ammonia in the body and exhibits endurance-improving action and anti-fatigue action.
  • Ammonia in the body is generated mainly during the process of amino acid catabolism, such as protein metabolism or muscle degradation due to exercise.
  • Ammonia inhibits oxidation of pyruvic acid to acetyl CoA and causes fatigue (see Non-Patent Document 1).
  • ammonia causes functional deterioration of the nervous system and causes central fatigue, promotes muscle fatigue by promoting the accumulation of lactic acid in the muscle (Patent Document 1), and hyperammonemia is caused by the brain. It is known to cause various failures such as failures (Non-Patent Document 2).
  • Ammonia accumulation in patients with chronic liver disease is thought to play an important role in the progression of hepatic encephalopathy and multi-organ failure (respiratory failure, cardiovascular failure, renal failure) (Patent Document 2).
  • the ammonia in the body is converted into non-toxic urea by the urea circuit in the liver and is discharged into the urine.
  • Arginine, ornithine and citrulline are involved in the liver urea cycle that converts ammonia to non-toxic urea. It has been reported that the increase in blood ammonia is suppressed by ornithine, citrulline, or arginine, which are amino acids involved in the urea cycle (Patent Documents 3 and 4 and Non-Patent Document 1). In vivo, citrulline is synthesized from ornithine, and citrulline is converted to arginine. There are reports that ornithine suppresses an increase in blood ammonia and improves fatigue (see Patent Document 3). Moreover, it has been reported that arginine in blood rises by citrulline intake and brain fatigue is improved (Patent Documents 4 and 5).
  • Endurance is not only necessary for athletics, but is also essential in our daily life, for simple movements such as walking and running, and for labor involving repeated muscle work.
  • the decrease in endurance causes difficulties in daily operation, particularly in elderly people, and has a serious adverse effect on quality of life (QOL).
  • QOL quality of life
  • Catechin has been reported as a component having an effect of improving endurance or preventing fatigue (Patent Documents 6 and 7). However, there are no reports on the effects of catechins on ammonia metabolism.
  • Patent Document 1 JP 2000-239179 (Patent Document 2) JP 2012-246294 (Patent Document 3) JP 2011-132174 (Patent Document 4) International Publication No. 2009/048148 Patent Document 5: JP 2013-060406 A (Patent Document 6) JP 2005-089384 A (Patent Document 7) JP 2008-031148 A (Non-Patent Document 1) Takeda et al, J Nutr Sci Vitaminol, 2011, 57: 246-250 (Non-Patent Document 2) Walker, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2009, 11: 823-835 (Non-Patent Document 3) Meneguello et al, Cell Biochem Funct, 2003, 21: 85-91
  • the present invention provides an ammonia metabolism promoter containing catechins as an active ingredient.
  • the present invention also provides a preventive or ameliorating agent for hyperammonemia containing catechins as active ingredients.
  • the present invention also provides a preventive or ameliorating agent for hepatic encephalopathy containing catechins as an active ingredient.
  • the present invention also provides a preventive or ameliorating agent for chronic fatigue syndrome comprising catechins as an active ingredient.
  • the present invention provides an ammonia metabolism promoter containing catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • this invention provides the endurance improver which uses catechin, citrulline, and arginine as an active ingredient.
  • the present invention provides an anti-fatigue agent comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • non-therapeutic does not include medical practice, that is, does not include methods for surgery, treatment or diagnosis of humans, more specifically a doctor, or a health care professional or doctor's instructions. It is a concept that does not include a method for the recipient to perform surgery, treatment or diagnosis on humans.
  • prevention means prevention, suppression or delay of the onset of a disease or condition in an individual, or reduction of the risk of onset of a disease or condition in an individual.
  • improvement refers to improvement of disease or condition, prevention, suppression or delay of deterioration of disease or condition, or reversal, prevention, suppression or delay of progression of disease or condition.
  • exercise refers to physical exercise in a broad sense including, for example, sports, training, aerobic competition such as aerobic exercise (exercise in a narrow sense), labor involving muscular work, daily movement, and the like.
  • exercise when used in reference to an athlete or a person performing a narrowly defined exercise, may preferably mean a narrowly defined exercise, while “exercise” is middle-aged, elderly, sick, sick When used with respect to those who are recovering from disease, it can preferably mean labor or daily activities with muscular work.
  • “endurance” refers to endurance against the above “exercise”
  • “improvement of endurance” is a concept including enhancement of endurance and suppression of decrease in endurance.
  • “anti-fatigue” refers to suppressing or promoting the fatigue caused by the “exercise”.
  • catechins means catechin (C), gallocatechin (GC), catechin gallate (Cg), gallocatechin gallate (GCg), epicatechin (EC), epigallocatechin (EGC), epicatechin It means at least one selected from the group consisting of gallate (ECg) and epigallocatechin gallate (EGCg).
  • the catechins used in the present invention preferably include at least one selected from the group consisting of Cg, EGC and ECg, more preferably at least one selected from the group consisting of Cg and EGC.
  • catechins used in the present invention include those containing Cg and EGC, those containing Cg, EGC and ECg, combinations of Cg and EGC, combinations of Cg, EGC and ECg, and C, GC , Cg, GCg, EC, EGC, ECg and a combination of EGCg.
  • Catechins can be obtained from tea leaves made from leaves from Camellia, such as C. sinensis var. Sinensis, C. sinensis var. Assamica, or camellia species, or hybrids thereof, water or hot water, and sometimes this. It can be extracted with the addition of an extraction aid.
  • the tea leaves include (1) green tea such as sencha, sayha, gyokuro, tencha, and kettle; (2) semi-fermented tea such as iron kannon, color species, golden katsura, and wushuiwa tea, collectively called oolong tea. And (3) tea leaves of fermented tea such as Darjeeling, Uba, and Keyman called black tea.
  • the extraction of catechins from the tea leaves can be performed by a usual method such as stirring extraction.
  • An organic acid or an organic acid salt such as sodium ascorbate may be added in advance to the extraction water or hot water. If necessary, the extraction may be performed in combination with a method of extracting in a so-called non-oxidizing atmosphere while removing dissolved oxygen by bubbling degassing or inert gas such as nitrogen gas.
  • tea extracts (including concentrates or purified products thereof) may be used as the catechins.
  • the concentrate of tea extract is obtained by concentrating an extract extracted from tea leaves with hot water or a water-soluble organic solvent, for example.
  • the purified product of tea extract is, for example, the extract extracted from a solvent, a column, etc. It refine
  • Examples thereof include Mitsui Norin Co., Ltd. “Polyphenone”, ITO EN “Teafuran”, Taiyo Kagaku Co., Ltd. “Sunphenon” ", Suntory Co., Ltd.” Sun Oolong “and the like.
  • Examples of the concentrate or purified form of the tea extract include solids, liquids, slurries, and those obtained by dissolving or diluting them in water, carbonated water or tea extracts extracted by a normal procedure. There is no particular limitation.
  • catechins in the present invention may be derived from other raw materials other than tea leaves, such as grapes and processed products thereof (wine, juices, etc.), cacao beans and processed products thereof, or chemically synthesized products. Good.
  • the catechins of the present invention are preferably used in the form of a concentrate or purified product of tea extract, more preferably in the form of a concentrate or purified product of green tea extract.
  • citrulline and arginine can be used in the form of a free form or a salt thereof.
  • Citrulline and arginine may be any of L-form, D-form, DL-form, and mixtures thereof, but is preferably L-form.
  • citrulline and arginine salts include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, and acetate, maleate, fumarate, citrate, malate, lactate, ⁇ -ketoglutar Organic acid salts such as acid salts, gluconates and caprylates can be mentioned.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
  • ammonium salt examples include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • organic amine addition salt examples include salts of morpholine, piperidine and the like.
  • amino acid addition salt examples include salts of glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • citrulline and arginine or salts thereof can be obtained by a method of isolation and purification from animals or plants containing them, chemical synthesis, fermentation production, or the like. Or you may purchase a commercial item.
  • the present invention relates to provision of a material having an action of promoting ammonia metabolism in the body.
  • catechins have an excellent in vivo ammonia metabolism promoting action.
  • catechins can promote ammonia metabolism in the body and improve diseases or conditions caused by excessive accumulation of ammonia such as hyperammonemia, hepatic encephalopathy, chronic fatigue syndrome and the like.
  • catechins enhance the gene expression of ammonia metabolism-related factors in liver cells and increase the amount of urea production (see FIGS. 1 to 3).
  • the intake of catechins decreases the blood and liver ammonia concentrations (see FIGS. 4 and 5). Therefore, according to the present invention, catechins are used to promote ammonia metabolism in the body.
  • catechins for promoting ammonia metabolism may include therapeutic use and non-therapeutic use.
  • non-therapeutic uses include suppression of central fatigue (see Patent Document 1) associated with a decrease in nervous system function due to ammonia accumulation, and further application to suppression of sleepiness or fatigue due to the central fatigue.
  • catechins can be used for the effects such as central fatigue suppression, drowsiness suppression or fatigue suppression. To provide.
  • Treatment uses include prevention or amelioration of diseases or conditions caused by excessive accumulation of ammonia such as chronic fatigue syndrome, hyperammonemia, and hepatic encephalopathy.
  • Hyperammonemia is caused by respiratory alkalosis, slurred speech, tremors, weakness, increased or decreased muscle tone (Increased or decreased muscle tone), ataxia ( Ataxia), hypothermia, seizure, brain edema (Brain oedema), coma, brainstem compression (Brain stem compression), confusion with headache (Confusion with headache), nausea, nausea (Vomiting), agitation, delusions and hallucinations (Delusions and delirium), irritability, aggression, hyperactivity, erratic or self-injurious behavior, cognition It causes various conditions such as disorders (Cognitive deficits), protein aversion (Protein aversion), anorexia (Anorexia), and delayed growth (Delayed growth). Accordingly, prevention or amelioration of hyperammonemia according to the present invention may
  • the present invention provides an ammonia metabolism promoter containing catechins as an active ingredient.
  • the present invention also provides a preventive or ameliorating agent for hyperammonemia containing catechins as active ingredients.
  • the present invention also provides a preventive or ameliorating agent for hepatic encephalopathy containing catechins as an active ingredient.
  • the present invention also provides a preventive or ameliorating agent for chronic fatigue syndrome comprising catechins as an active ingredient.
  • the present invention provides the use of catechins for the production of an ammonia metabolism promoter.
  • the present invention also provides the use of catechins for the production of a preventive or ameliorating agent for hyperammonemia, hepatic encephalopathy or chronic fatigue syndrome.
  • the agent of the present invention may consist essentially of catechins. In another embodiment, the agent of the present invention may be a composition containing at least catechins.
  • the present invention provides the use of catechins for promoting ammonia metabolism.
  • the present invention also provides the use of catechins for the prevention or amelioration of hyperammonemia, hepatic encephalopathy or chronic fatigue syndrome.
  • the present invention provides catechins for use in promoting ammonia metabolism.
  • the present invention also provides catechins for use in the prevention or amelioration of hyperammonemia, hepatic encephalopathy or chronic fatigue syndrome.
  • catechins can be used for both human and non-human animals.
  • Non-human animals include non-human mammals, amphibians and fish, and non-human mammals include, for example, apes, other primates, mice, rats, horses, cows, pigs, sheep, dogs, cats, hamsters, And companion animals.
  • the present invention provides a method for promoting ammonia metabolism in a subject.
  • the present invention also provides a method for preventing or improving hyperammonemia in a subject.
  • the present invention also provides a method for preventing or ameliorating hepatic encephalopathy in a subject.
  • the present invention also provides a method for preventing or ameliorating chronic fatigue syndrome in a subject.
  • the method includes administering to the subject an effective amount of catechins. In a preferred embodiment, administration is oral.
  • Examples of subjects to which the method of the present invention is applied include central ammonia associated with ammonia metabolism promotion, prevention or improvement of hyperammonemia, hepatic encephalopathy or chronic fatigue syndrome, or deterioration of nervous system function due to ammonia accumulation.
  • the above-mentioned humans and non-human animals that require suppression of sleepiness, suppression of sleepiness or fatigue due to central fatigue, and the like are mentioned.
  • Such subjects include the conditions caused by hyperammonemia described above, eg, respiratory alkalosis, slurred speech, tremors, weakness, muscle tone Increased or decreased muscle tone, ataxia, hypothermia, seizure, brain oedema, coma, brain stem compression, headache Confusion with headache, nausea, vomiting, agitation, delusions and delirium, irritability, aggression, hyperactivity, curiosity or self Predictions such as hyperactive, playful or self-injurious behavior, cognitive deficits, protein aversion, anorexia, delayed growth Or it includes the above-described human and non-human animals in need of improvement.
  • hyperammonemia described above, eg, respiratory alkalosis, slurred speech, tremors, weakness, muscle tone Increased or decreased muscle tone, ataxia, hypothermia, seizure, brain oedema, coma, brain stem compression, headache Confusion with headache, nausea, vomiting, agitation, delusions and delirium,
  • ammonia metabolism promotion method of the present invention may be an in vitro method, and the in vitro method is applied to the above-described human or non-human animal-derived liver tissue and cultured hepatocytes (eg, liver primary cultured cells). Etc.
  • the effective amount of administration in the method of the present invention can be an amount capable of achieving promotion of ammonia metabolism in the subject.
  • the level of ammonia metabolism can be assessed by measuring the blood ammonia concentration or urea production of the subject.
  • the effective amount may be an amount that statistically significantly increases the ammonia metabolism level of the group to which catechins are administered compared to the non-administered group.
  • the effective amount may be an amount that reduces the blood ammonia concentration of a population administered with catechins to 90% or less, preferably 80% or less of the non-administered group.
  • the effective amount means that in cultured hepatocytes (eg, primary cultured cells of the liver), the amount of urea produced in the catechins administration group is statistically significant compared to the non-administration group, or 120% of the non-administration group.
  • the amount can be increased to preferably 130% or more.
  • the level of ammonia metabolism can be evaluated by measuring the expression level of liver metabolism related factors.
  • Factors related to ammonia metabolism include NAGS (N-acetylglutamate synthase), CPS1 (Carbamoyl phosphate synthase, 1), Otc (Ornitine transcarbonase, and ASS At least one selected from the group consisting of:
  • the above factors are enzymes involved in liver ammonia metabolism, and an increase in the expression level promotes liver ammonia metabolism.
  • the expression level of the above factor can be measured according to known means such as measurement of the expression level of the gene (mRNA) of the factor by real-time PCR.
  • the effective amount of administration in the method of the present invention is that the expression level of an ammonia metabolism-related factor in liver tissue or cultured hepatocytes (eg, primary cultured cells of liver) is statistically compared to the untreated group.
  • the amount can be significantly increased.
  • catechins are used as an active ingredient for imparting a function of promoting ammonia metabolism to pharmaceuticals, quasi drugs, foods and drinks (including foods and drinks for non-human animals), etc., or hyperammonia blood It can be used as an active ingredient for imparting a preventive or ameliorating function for diseases or conditions caused by excessive accumulation of ammonia, such as infectious diseases, hepatic encephalopathy, and chronic fatigue syndrome.
  • the drug (including quasi-drugs) is used to promote ammonia metabolism or to prevent or ameliorate diseases or conditions caused by excessive accumulation of ammonia such as hyperammonemia, hepatic encephalopathy, and chronic fatigue syndrome It is a pharmaceutical product and contains catechins as an active ingredient for the function. Furthermore, as long as the function of the active ingredient is not lost, the pharmaceutical may contain a pharmaceutically acceptable carrier, or other active ingredients, pharmacological ingredients, and the like as necessary.
  • the administration form of the drug may be either oral administration or parenteral administration, but oral administration is preferred.
  • the pharmaceutical dosage form is not particularly limited as long as it is a dosage form that can be administered orally or parenterally.
  • injections, suppositories, inhalants, transdermal absorption agents, various external preparations, tablets, capsules, Any of granules, powders, liquids, syrups, and the like, and preparations of such various dosage forms can be prepared by using catechins as pharmaceutically acceptable carriers (for example, excipients, binders, extenders).
  • catechins as pharmaceutically acceptable carriers (for example, excipients, binders, extenders).
  • the food or drink is a food or drink for providing functions such as the promotion of ammonia metabolism, the suppression of central fatigue associated with functional deterioration of the nervous system due to ammonia accumulation, or the suppression of sleepiness or fatigue caused by the central fatigue, Catechin is contained as an active ingredient for the function.
  • the food and drink has a concept of functions such as ammonia metabolism promotion, central fatigue suppression, drowsiness suppression, fatigue suppression, etc.
  • Health functional foods and beverages such as specific health foods and beverages and functional display foods and beverages are included.
  • the form of the food and drink may be solid, semi-solid or liquid (for example, beverage).
  • food and drink include confectionery such as bread, noodles, rice, cookies, jelly, dairy products, soups, frozen foods, instant foods, processed starch products, processed fish products, other processed foods, seasonings , Nutritional supplements, and beverages such as tea and coffee beverages, fruit beverages, carbonated beverages, jelly-like beverages, and their raw materials.
  • the food or drink may be a supplement having the form of an orally administered preparation such as a tablet, capsule, granule, powder, solution, or syrup.
  • the food and drink are catechins, any food and drink materials or additives acceptable for food and drink (for example, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, sweeteners, stabilizers, colorants, ultraviolet rays, etc. (Absorbers, antioxidants, humectants, thickeners, fixing agents, dispersants, wetting agents, etc.) can be appropriately combined and prepared according to a conventional method.
  • any food and drink materials or additives acceptable for food and drink for example, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, sweeteners, stabilizers, colorants, ultraviolet rays, etc.
  • Absorbers, antioxidants, humectants, thickeners, fixing agents, dispersants, wetting agents, etc. can be appropriately combined and prepared according to a conventional method.
  • the content of catechins in the drug (including quasi drugs) is not particularly limited, but is preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.05% by mass or more, and further preferably 0.1% by mass. And preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, further preferably 2.5% by mass or less, and still more preferably 1% by mass or less. Further, examples of the content include 0.01 to 10% by mass, 0.01 to 5% by mass, 0.01 to 2.5% by mass, 0.01 to 1% by mass, and 0.05 to 10% by mass. 0.05 to 5% by mass, 0.05 to 2.5% by mass, 0.05 to 1% by mass, 0.1 to 10% by mass, 0.1 to 5% by mass, 0.1 to 2.5% Mass%, and 0.1 to 1 mass%.
  • the content of catechins in the food or drink is not particularly limited, but is preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.05% by mass or more, and further preferably 0.1% by mass or more. Is 5% by mass or less, more preferably 2.5% by mass or less, and still more preferably 1% by mass or less. Further, examples of the content include 0.01 to 5% by mass, 0.01 to 2.5% by mass, 0.01 to 1% by mass, 0.05 to 5% by mass, and 0.05 to 2.5%. Weight percent, 0.05 to 1 weight percent, 0.1 to 5 weight percent, 0.1 to 2.5 weight percent, and 0.1 to 1 weight percent.
  • the dose and schedule of catechins may be appropriately determined by those skilled in the art according to the species, weight, sex, age, condition, or other factors of the subject.
  • the daily dose of catechins according to the present invention per adult is preferably 100 to 3000 mg / 60 kg body weight, more preferably 250 to 2000 mg / 60 kg body weight, further preferably 250 to 1000 mg / 60 kg body weight. is there.
  • the above dose is preferably administered, for example, once a day, or divided into 2 or 3 times a day.
  • the present invention relates to providing a material having an excellent ammonia metabolism promoting action and effective in improving endurance and anti-fatigue.
  • the inventors of the present invention obtained a combination of catechins with citrulline and arginine, and obtained a significantly higher ammonia metabolism promoting action and endurance-improving action than catechins alone or a combination of citrulline and arginine alone.
  • the combined use of catechins according to the present invention with citrulline and arginine promotes the metabolism of ammonia in the body, thereby reducing fatigue and improving endurance.
  • the endurance of exercise is improved in the sick, middle-aged, elderly, or those who need improvement in motor function (for example, athletes) who suffer from reduced endurance and fatigue, Alternatively, fatigue due to exercise can be reduced.
  • the ammonia metabolism promoting action and the endurance improvement are significantly higher compared to the case where each is applied alone or in combination with citrulline and arginine alone.
  • the action is achieved.
  • the three components of catechins, citrulline and arginine may be administered simultaneously as one composition containing these three components, or each component may be administered separately as long as they can cooperate in vivo. Good.
  • the present invention provides an ammonia metabolism promoter containing catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • the present invention also provides an endurance improver comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • the present invention also provides an anti-fatigue agent comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • the present invention provides the use of catechins, citrulline and arginine for the manufacture of an ammonia metabolism promoter, endurance enhancer, or anti-fatigue agent.
  • the ammonia metabolism promoter, endurance improver and anti-fatigue agent of the present invention are compositions containing at least three components of catechins, citrulline and arginine.
  • the agent of the present invention may consist essentially of catechins, citrulline and arginine.
  • the present invention provides the use of catechins, citrulline and arginine for promoting ammonia metabolism, improving endurance, or anti-fatigue.
  • the catechins, citrulline and arginine are used as compositions containing them.
  • the present invention provides a composition comprising catechins, citrulline and arginine for use in promoting ammonia metabolism, improving endurance, or anti-fatigue.
  • Non-therapeutic uses include, for example, reducing fatigue due to physical activity in daily life, improving sustainability and reducing fatigue in work with muscular work, improving endurance during narrow exercise, and fatigue during or after narrow exercise
  • a health promoting effect such as promoting recovery from the disease
  • administration or ingestion of catechins, citrulline and arginine is mentioned as a medical practice, not as a medical practice.
  • catechins, citrulline and arginine are provided for the purpose of the above-mentioned health promotion effect in order to allow others to administer or ingest catechins, citrulline and arginine rather than as medical practice. To do.
  • Therapeutic uses include application to the prevention or amelioration of diseases or conditions caused by excessive accumulation of ammonia such as chronic fatigue syndrome, hyperammonemia, and hepatic encephalopathy.
  • catechins, citrulline and arginine can be used for both human and non-human animals.
  • Non-human animals include non-human mammals, amphibians and fish, and non-human mammals include, for example, apes, other primates, mice, rats, horses, cows, pigs, sheep, dogs, cats, hamsters, And companion animals.
  • the present invention provides a method for promoting ammonia metabolism in a subject.
  • the present invention also provides a method for improving endurance in a subject.
  • the present invention also provides an anti-fatigue method for a subject.
  • the method includes administering to the subject an effective amount of catechins, citrulline and arginine.
  • a composition comprising catechins, citrulline and arginine is administered.
  • administration is oral.
  • subjects to which the method of the present invention is applied include diseases caused by excessive accumulation of ammonia, such as ammonia metabolism promotion, endurance improvement, anti-fatigue, or chronic fatigue syndrome, hyperammonemia or hepatic encephalopathy These include the human and non-human animals described above that require prevention or amelioration of the condition. Further examples of such subjects include reducing fatigue due to physical activity in daily life, improving sustainability and reducing fatigue in work with muscular work, improving endurance during narrow exercise, and fatigue during or after narrow exercise. The above-mentioned humans and non-human animals that require the recovery of the above are mentioned.
  • Such subjects include conditions caused by hyperammonemia, eg, respiratory alkalosis, slurred speech, tremors, weakness, increased muscle tone Or accompanied by decreased or decreased muscle tone, ataxia, hypothermia, seizure, brain oedema, coma, brain stem compression, headache Confusion with headache, Nausea, vomiting, agitation, delusions and delirium, irritability, aggression, hyperactivity, odd or self-injury Preventive measures such as behavior (Hyperactive, playful or self-injurious behavior), cognitive deficits, protein aversion, anorexia, delayed growth, etc. Improvements include the above-mentioned human and non-human animals in need.
  • hyperammonemia eg, respiratory alkalosis, slurred speech, tremors, weakness, increased muscle tone Or accompanied by decreased or decreased muscle tone, ataxia, hypothermia, seizure, brain oedema, coma, brain stem compression, headache Confusion with headache,
  • Further examples of the subject include the above-mentioned human and non-human animals that require suppression of central fatigue associated with a decrease in nervous system function due to ammonia accumulation, or suppression of sleepiness or malaise due to the central fatigue. It is done. Further examples of such subjects include symptoms or conditions associated with increased blood ammonia levels, such as obscure language, lethargy, coma, impaired consciousness, blurred vision, developmental disorders, protein-induced vomiting, reduced feeding in infants And the above-mentioned human and non-human animals in need of prevention or improvement.
  • the ammonia metabolism promotion method of the present invention may be an in vitro method, and the in vitro method is applied to the above-described human or non-human animal-derived liver tissue and cultured hepatocytes (eg, liver primary cultured cells). Etc.
  • the effective amount of administration in the method of the present invention may be an amount capable of achieving promotion of ammonia metabolism in the subject, or an amount capable of achieving improvement in endurance or anti-fatigue of the subject.
  • the level of ammonia metabolism can be assessed by measuring the blood ammonia concentration or urea production of the subject. Endurance and fatigue resistance can be implemented by a treadmill test or the like.
  • the effective amount may be an amount that statistically significantly increases the level of ammonia metabolism in the group administered with the three components of catechins, citrulline and arginine as compared to the non-administered group.
  • the effective amount may be an amount that reduces the blood ammonia concentration of the individual group administered with the three components to 90% or less, preferably 80% or less of the non-administered group. In another embodiment, the effective amount may be an amount that statistically significantly lowers the blood ammonia concentration of the individual group administered with the three components compared to the non-administered group. In yet another embodiment, the effective amount is that in cultured hepatocytes (eg, primary cultured cells of the liver), the amount of urea produced in the three-component administration group is at least twice, preferably at least three times that in the non-administration group. The amount can be increased. In yet another embodiment, the effective amount may be an amount that statistically significantly extends the treadmill running time of the population administered with the three components compared to the non-administered group.
  • catechins, citrulline, and arginine have functions of promoting ammonia metabolism, improving endurance, or anti-fatigue with pharmaceuticals, quasi drugs, foods and drinks (including foods and drinks for non-human animals), etc. It can be used as an active ingredient for imparting or as an active ingredient for preventing or ameliorating a disease or condition caused by excessive accumulation of ammonia such as chronic fatigue syndrome, hyperammonemia, and hepatic encephalopathy.
  • the drug (including quasi-drugs) is used for diseases caused by excessive accumulation of ammonia, such as promoting ammonia metabolism, improving endurance, anti-fatigue, or chronic fatigue syndrome, hyperammonemia, hepatic encephalopathy, etc.
  • It is a pharmaceutical product for preventing or ameliorating a condition, and contains catechins, citrulline and arginine as active ingredients for the function.
  • the pharmaceutical may contain a pharmaceutically acceptable carrier, or other active ingredients, pharmacological ingredients, and the like as necessary.
  • the medicament may be provided as one composition comprising catechins, citrulline and arginine, or may be provided as a combination of a plurality of compositions comprising one or two of them.
  • the administration form of the drug may be either oral administration or parenteral administration, but oral administration is preferred.
  • the pharmaceutical dosage form is not particularly limited as long as it is a dosage form that can be administered orally or parenterally.
  • injections, suppositories, inhalants, transdermal absorption agents, various external preparations, tablets, capsules, Any of granules, powders, liquids, syrups and the like, and preparations of such various dosage forms can be prepared by combining catechins, citrulline and arginine with pharmaceutically acceptable carriers (eg, excipients, binding agents).
  • the food or drink is a food or drink for promoting ammonia metabolism, improving endurance, or providing anti-fatigue functions, and contains catechins, citrulline, and arginine as active ingredients for the functions.
  • the foods and drinks have the concept of promoting ammonia metabolism, improving endurance, or preventing or improving anti-fatigue, and if necessary, foods and drinks for the sick, nutritional functional foods and drinks for specific health use Health function foods and drinks such as foods and functional display foods and drinks are included.
  • the form of the food and drink may be solid, semi-solid or liquid (for example, beverage).
  • food and drink include confectionery such as bread, noodles, rice, cookies, jelly, dairy products, soups, frozen foods, instant foods, processed starch products, processed fish products, other processed foods, seasonings , Nutritional supplements, and beverages such as tea and coffee beverages, fruit beverages, carbonated beverages, jelly-like beverages, and their raw materials.
  • the food or drink may be a supplement having the form of an orally administered preparation such as a tablet, capsule, granule, powder, solution, or syrup.
  • the food or drink may be provided as one composition containing catechins, citrulline and arginine, or may be provided as a combination of a plurality of compositions containing one or two of them.
  • the food and drink are catechins, citrulline and arginine, and any food and drink materials or food-acceptable additives (for example, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, sweeteners, stabilizers, colorings).
  • Food-acceptable additives for example, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, sweeteners, stabilizers, colorings.
  • the content of catechins in the drug (including quasi drugs) is not particularly limited, but is preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.05% by mass or more, and further preferably 0.1% by mass. % Or more, and preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, still more preferably 2.5% by mass or less, and still more preferably 1% by mass or less. Further, examples of the content include 0.01 to 10% by mass, 0.01 to 5% by mass, 0.01 to 2.5% by mass, 0.01 to 1% by mass, and 0.05 to 10% by mass. 0.05 to 5% by mass, 0.05 to 2.5% by mass, 0.05 to 1% by mass, 0.1 to 10% by mass, 0.1 to 5% by mass, 0.1 to 2.5% Mass%, and 0.1 to 1 mass%.
  • the content of catechins in the food or drink is not particularly limited, but is preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.05% by mass or more, and further preferably 0.1% by mass or more. Is 5% by mass or less, more preferably 2.5% by mass or less, and still more preferably 1% by mass or less. Further, examples of the content include 0.01 to 5% by mass, 0.01 to 2.5% by mass, 0.01 to 1% by mass, 0.05 to 5% by mass, and 0.05 to 2.5%. Weight percent, 0.05 to 1 weight percent, 0.1 to 5 weight percent, 0.1 to 2.5 weight percent, and 0.1 to 1 weight percent.
  • the content of citrulline in the pharmaceutical (including quasi-drugs) is not particularly limited, but is preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.05% by mass or more, and still more preferably in terms of citrulline free form. Is 0.1% by mass or more, and preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, still more preferably 2.5% by mass or less, and still more preferably 1% by mass or less. Further, examples of the content include 0.01 to 10% by mass, 0.01 to 5% by mass, 0.01 to 2.5% by mass, 0.01 to 1% by mass, and 0.05 to 10% by mass. 0.05 to 5% by mass, 0.05 to 2.5% by mass, 0.05 to 1% by mass, 0.1 to 10% by mass, 0.1 to 5% by mass, 0.1 to 2.5% Mass%, and 0.1 to 1 mass%.
  • the content of citrulline in the food or drink is not particularly limited, it is preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.05% by mass or more, and further preferably 0.1% by mass or more in terms of citrulline free form. And preferably 5% by mass or less, more preferably 2.5% by mass or less, and still more preferably 1% by mass or less. Further, examples of the content include 0.01 to 5% by mass, 0.01 to 2.5% by mass, 0.01 to 1% by mass, 0.05 to 5% by mass, and 0.05 to 2.5%. Weight percent, 0.05 to 1 weight percent, 0.1 to 5 weight percent, 0.1 to 2.5 weight percent, and 0.1 to 1 weight percent.
  • the content of arginine in the drug (including quasi-drugs) is not particularly limited, but is preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.05% by mass or more, even more preferably in terms of arginine free form. Is 0.1% by mass or more, and preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, still more preferably 2.5% by mass or less, and still more preferably 1% by mass or less. Further, examples of the content include 0.01 to 10% by mass, 0.01 to 5% by mass, 0.01 to 2.5% by mass, 0.01 to 1% by mass, and 0.05 to 10% by mass. 0.05 to 5% by mass, 0.05 to 2.5% by mass, 0.05 to 1% by mass, 0.1 to 10% by mass, 0.1 to 5% by mass, 0.1 to 2.5% Mass%, and 0.1 to 1 mass%.
  • the content of arginine in the food or drink is not particularly limited, but is preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.05% by mass or more, and further preferably 0.1% by mass or more in terms of arginine free form. And preferably 5% by mass or less, more preferably 2.5% by mass or less, and still more preferably 1% by mass or less. Further, examples of the content include 0.01 to 5% by mass, 0.01 to 2.5% by mass, 0.01 to 1% by mass, 0.05 to 5% by mass, and 0.05 to 2.5%. Weight percent, 0.05 to 1 weight percent, 0.1 to 5 weight percent, 0.1 to 2.5 weight percent, and 0.1 to 1 weight percent.
  • the dosage and administration schedule of catechins, citrulline and arginine may be appropriately determined by those skilled in the art according to the species, weight, sex, age, condition, or other factors of the subject.
  • Non-limiting examples of oral doses of catechins, citrulline and arginine according to the present invention per adult per day are as follows: [Catechin] Preferably 100 to 3000 mg / 60 kg body weight, more preferably 250 to 2000 mg / 60 kg body weight, still more preferably 250 to 1000 mg / 60 kg body weight; [Citrulline (free form equivalent)] preferably 100 to 3000 mg / 60 kg body weight, more preferably 250 to 2000 mg / 60 kg body weight, still more preferably 250 to 1000 mg / 60 kg body weight; [Arginine (in terms of free form)] Preferably 100 to 3000 mg / 60 kg body weight, more preferably 250 to 2000 mg / 60 kg body weight, still more preferably 250 to 1000 mg / 60 kg body weight, The above dose is preferably administered
  • citrulline and arginine are each used in a mass ratio of preferably 1: 0.5 to 2, more preferably 1: 0.8 to 1.2 in terms of free form.
  • the ammonia metabolism promoter, endurance improver and anti-fatigue agent of the present invention preferably contain citrulline and arginine in a mass ratio of preferably 1: 0.5 to 2, more preferably 1: 0.8 to 1.2. Contains.
  • citrulline and arginine are preferably in a mass ratio of 1: 0.5 to 2, more preferably 1: 0.8 to 1.2. Be administered.
  • the ratio of the amount of catechins used in the present invention to the total amount of citrulline and arginine, each in terms of free form is preferably 1: 0.1 to 10, more preferably 1: 0 in terms of mass ratio. 2 to 8, more preferably 1: 0.5 to 2, and still more preferably 1: 0.8 to 1.2.
  • the content ratio of the catechins and the total amount of citrulline and arginine in the ammonia metabolism promoter, endurance improver and anti-fatigue agent of the present invention is preferably in a mass ratio of 1: 0.1 to 10, more preferably Preferably it is 1: 0.2 to 8, more preferably 1: 0.5 to 2, still more preferably 1: 0.8 to 1.2.
  • the dose ratio of catechins administered in the method for promoting ammonia metabolism, improving endurance or anti-fatigue of the present invention to the total amount of citrulline and arginine is preferably a mass ratio, preferably 1: 0.1 to 10 More preferably, it is 1: 0.2 to 8, more preferably 1: 0.5 to 2, and still more preferably 1: 0.8 to 1.2.
  • the present invention also includes the following substances, production methods, uses, methods and the like as exemplary embodiments. However, the present invention is not limited to these embodiments.
  • a preventive or ameliorating agent for chronic fatigue syndrome comprising catechins as an active ingredient.
  • a method for promoting ammonia metabolism in a subject comprising administering an effective amount of catechins to a subject in need thereof.
  • the daily use amount of the catechins per adult is preferably 100 to 3000 mg / 60 kg body weight, more preferably 250 to 2000 mg / 60 kg body weight, further preferably 250 ⁇ 1000 mg / 60 kg body weight.
  • the amount of the catechins is administered once a day, or twice or three or more times a day.
  • the catechins are Preferably, at least one selected from the group consisting of catechin, gallocatechin, catechin gallate, gallocatechin gallate, epicatechin, epigallocatechin, epicatechin gallate, and epigallocatechin gallate, More preferably, including at least one selected from the group consisting of catechin gallate, epigallocatechin and epicatechin gallate, More preferably, including at least one selected from the group consisting of catechin gallate and epigallocatechin, More preferably, it is at least one selected from the group consisting of catechin gallate, epigallocatechin and epicatechin gallate, More preferably, it is at least one selected from the group consisting of catechin gallate and epigallocatechin, And / or As the catechins, tea extracts containing the catechins are used.
  • An ammonia metabolism promoter containing catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • An endurance improver comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • An anti-fatigue agent comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • a preventive or ameliorating agent for hyperammonemia containing catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • a preventive or ameliorating agent for hepatic encephalopathy comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • a preventive or ameliorating agent for chronic fatigue syndrome comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • a composition comprising catechins, citrulline and arginine for use in improving endurance.
  • a composition comprising catechins, citrulline and arginine for use in anti-fatigue.
  • a composition comprising catechins, citrulline and arginine for use in preventing or ameliorating hyperammonemia.
  • a composition comprising catechins, citrulline and arginine for use in preventing or ameliorating hepatic encephalopathy.
  • a composition comprising catechins, citrulline and arginine for use in preventing or ameliorating chronic fatigue syndrome.
  • a method for promoting ammonia metabolism in a subject comprising administering an effective amount of catechins, citrulline and arginine to a subject in need thereof.
  • a method for improving endurance in a subject comprising administering an effective amount of catechins, citrulline and arginine to a subject in need thereof.
  • a method for anti-fatigue in a subject comprising administering catechins, citrulline and arginine in an effective amount to a subject in need thereof.
  • a method for preventing or ameliorating hyperammonemia in a subject comprising administering an effective amount of catechins, citrulline and arginine to a subject in need thereof.
  • a method for preventing or ameliorating hepatic encephalopathy in a subject comprising administering an effective amount of catechins, citrulline and arginine to a subject in need thereof.
  • a method for preventing or ameliorating chronic fatigue syndrome in a subject comprising administering catechins, citrulline and arginine in an effective amount to a subject in need thereof.
  • a food and drink for promoting ammonia metabolism comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • a food and drink for improving endurance comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • An anti-fatigue food and drink comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • a food or drink for preventing or ameliorating hyperammonemia comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • a food or drink for preventing or ameliorating hepatic encephalopathy comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • a food or drink for preventing or improving chronic fatigue syndrome comprising catechins, citrulline and arginine as active ingredients.
  • the catechins are Preferably, at least one selected from the group consisting of catechin, gallocatechin, catechin gallate, gallocatechin gallate, epicatechin, epigallocatechin, epicatechin gallate, and epigallocatechin gallate, More preferably, including at least one selected from the group consisting of catechin gallate, epigallocatechin and epicatechin gallate, More preferably, including at least one selected from the group consisting of catechin gallate and epigallocatechin, More preferably, it is at least one selected from the group consisting of catechin gallate, epigallocatechin and epicatechin gallate, More preferably, it is at least one selected from the group consisting of catechin gallate and epigallocatechin, And / or As the catechins, tea extracts containing the catechins are used.
  • the mass ratio of the catechins to the total amount of the citrulline and the arginine is preferably 1: 0.1 to 10, more preferably 1: 0.2. -8, more preferably 1: 0.5-2, still more preferably 1: 0.8-1.2.
  • the mass ratio of the citrulline and the arginine is preferably 1: 0.5 to 2, more preferably 1: 0.8 to 1.2.
  • the daily use amount of the catechins, citrulline and arginine per adult is as follows: [Catechin] Preferably 100 to 3000 mg / 60 kg body weight, more preferably 250 to 2000 mg / 60 kg body weight, still more preferably 250 to 1000 mg / 60 kg body weight; [Citrulline (free form equivalent)] preferably 100 to 3000 mg / 60 kg body weight, more preferably 250 to 2000 mg / 60 kg body weight, still more preferably 250 to 1000 mg / 60 kg body weight; [Arginine (Equivalent to free form)] Preferably 100 to 3000 mg / 60 kg body weight, more preferably 250 to 2000 mg / 60 kg body weight, still more preferably 250 to 1000 mg / 60 kg body weight. [66] In the above [65], the above-mentioned amounts of catechins, citrulline and arginine are administered once a day, or twice or three or more times a day.
  • Example 1 Effects of catechins on ammonia metabolism in primary cultured cells of liver (Preparation of primary cultured cells of liver) Mice (male Balb / c, 18 weeks old; Oriental Bio) were laparotomized under general anesthesia, and Liver perfusion medium (Invitrogen) warmed to 37 ° C. from the portal vein was flushed with a peristaltic pump at a rate of 2 mL / min. The whole body was perfused for 15 minutes. Subsequently, perfusion was similarly performed for 15 minutes using the Liver Digest Medium. Thereafter, the liver was taken out and finely cut with a scissors, and then cells were dissociated through a filter (BD falcon).
  • Liver perfusion medium Invitrogen warmed to 37 ° C. from the portal vein was flushed with a peristaltic pump at a rate of 2 mL / min. The whole body was perfused for 15 minutes. Subsequently, perfusion was similarly performed for 15 minutes using the Liver
  • the cells were collected in a 50 mL tube, washed by pipetting with 10 mL of Complete DMEM (D6046, Sigma), and then centrifuged at 400 rpm and 4 ° C. for 3 minutes. The same operation was repeated three times to remove dead cells. Thereafter, the cells were suspended in FBS free medium and seeded at 10 5 cells / well in a 24-well plate. 37 ° C., after 24 hours incubation at 5 vol% CO 2 conditions, and subjected to the following experiment the medium was replaced.
  • Complete DMEM D6046, Sigma
  • Tea catechin composition GC 6.1% by mass, EGC 20.0% by mass, C1.8% by mass, EC 7.9% by mass, EGCg 32.3% by mass, GCg 3.2% by mass, ECg 8.8% by mass, Cg 0.8% by mass %.
  • RNA-to-cDNA Kit RNeasy Mini Kit (QIAGEN)
  • cDNA synthesis is performed using High-Capacity RNA-to-cDNA Kit (Applied Biosystems)
  • Realtime PCR Taqman gene expression
  • Applied Biosystems quantified gene expression of the following factors related to ammonia metabolism.
  • CPS1 Carbamoyl phosphate synthase-1 (Mm0125689_m1)
  • Otc Ornithine transcarbamoylase (Mm00493267_m1)
  • Arg1 Arginase-1 (Mm00475988_m1)
  • Example 2 Effect of catechin species on primary hepatocyte ammonia metabolism in mice Hepatocyte culture kit (derived from 10-week-old male Balb / c mouse, 24 well, 1 ⁇ 10 5 cell / well, Cosmo Bio Inc.) was used. A medium containing high glucose DMEM (31053028, Gibco), Gluta max (35050-061, Gibco), penicillin / streptomycin (168-23191, Wako), ascorbic acid (014-04801, Wako) at a final concentration of 5 mM ammonium chloride (015-02991, Wako) and catechins (EGC, Cg or ECg) 1.4 ⁇ M or 4.2 ⁇ M were added to culture the cells: EGC (NH020203, Nagara Science), Cg (NH021302, Nagara Science), ECg (NH020302, Nagara Science).
  • Table 1 shows the amount of ammonia change in the medium.
  • the values in Table 1 represent the rate of increase in ammonia change with respect to Control.
  • the amount of ammonia change in the medium with respect to Control was significantly increased, indicating that these catechin species have a higher ammonia metabolism promoting action.
  • mice Male Balb / c, 6 weeks old; Oriental Bio
  • mice were divided into two groups, and each was given a control diet and a test diet (containing 0.5% catechin) described in Table 2.
  • Table 2 mice were allowed to eat and drink freely.
  • Each group of mice was subjected to a light exercise run for 30 minutes a day (treadmill, tilt 8 degrees, 15 m / min for 10 minutes ⁇ 20 m / min for 30 minutes) 4 times a week. Eight weeks later, resting was performed and blood was collected from the abdominal vena cava of each mouse, and then the liver was removed, rapidly frozen in liquid nitrogen, and stored at ⁇ 80 ° C.
  • RNA-to-cDNA Kit (Applied Biosystems) was used for total RNA extraction from the liver. High-capacity RNA-to-cDNA Kit (Applied Biosystems) was used for cDNA synthesis, and gene expression of the following ammonia metabolism-related factors was quantified by Realtime PCR (Taqman gene expression, Applied Biosystems).
  • NAGS N-acetylglutamate synthase (Mm00467530_m1)
  • CPS1 Carbamoyl phosphate synthase-1 (Mm0125689_m1)
  • Otc Ornithine transcarbamoylase (Mm00493267_m1)
  • ASS Argininosuccinate synthase (Mm00711256_m1)
  • ASL Argininosuccinate lyase (Mm01197741_m1)
  • Arg1 Arginase-1 (Mm00475988_m1)
  • mice Male Balb / c, 8 weeks old; Oriental Bio
  • mice were preliminarily raised for 1 week and then divided into two groups so that the mean initial endurance was equivalent. Endurance was measured by running on a treadmill (tilt 8 degrees, 28 m / min). Each group of mice was subjected to light exercise (treadmill, tilt 6 degrees, 20 m / min, 30 minutes) 5 times a week for a total of 4 weeks.
  • light exercise tilt 6 degrees, 20 m / min, 30 minutes
  • test substance was administered intragastrically to each group of mice using an oral sonde, and after 1 hour, the treadmill was run (tilt 8 degrees, 25 m / min) for 1 hour. Dissection was performed immediately after exercise, blood was collected from the abdominal vena cava of each mouse, the liver was removed, rapidly frozen in liquid nitrogen, and stored at ⁇ 80 ° C.
  • Test substance control group Water catechin administration group: Tea catechins * (0.2 g / kg body weight) * Tea catechins: Polyphenon 70S (Mitsui Norin Co., Ltd.): Composition: GC 6.1% by mass, EGC 2% by mass, C1.8% by mass, EC 7.9% by mass, EGCg 32.3% by mass, GCg 3.2% by mass ECg 8.8% by mass, Cg 0.8% by mass)
  • Ammonia Assay Kit (abcam 83360) was used for extraction and quantification of ammonia in the liver, and the amount of ammonia per liver weight was calculated.
  • Example 5 Effect of catechins intake on blood ammonia concentration Under the same conditions as in Example 4, mice were divided into two groups, and blood was collected after administration of test substances and exercise. The blood ammonia concentration was measured for the collected blood sample. Ammonia / Ammonium Assay Kit (Abcam) was used for measurement of blood ammonia concentration.
  • Example 6 Effects of catechins, citrulline and arginine on endurance Mice (male Balb / c, 8 weeks old; Oriental Bio) were pre-bred for 1 week, and then the 4 groups so that the average endurance average was equivalent. Divided into. During the test period, the mice were allowed to freely eat and drink a test meal AIN76-compliant powder meal (10% lipid). Endurance was measured by running on a treadmill (tilt 8 degrees, 28 m / min). Each group of mice was subjected to light exercise (treadmill, tilt 6 degrees, 20 m / min, 30 minutes) 5 times a week for a total of 4 weeks.
  • Test substance group 1 (control): Water group 2 (Cat): Tea catechins * (0.1 g / kg body weight) Group 3 (Cat + Arg / Cit): Tea catechins * (0.1 g / kg body weight) + L-arginine (0.1 g / kg body weight) + L-citrulline (0.1 g / kg body weight) Group 4 (Cat + Cit): Tea catechins * (0.1 g / kg body weight) + L-citrulline (0.2 g / kg body weight) * Tea catechins: Polyphenone 70S (Mitsui Norin Co., Ltd.): Composition: GC 6.1% by mass, EGC 20% by mass, C1.8% by mass, EC 7.9% by mass, EGCg 32.3% by mass, GCg 3.
  • Example 7 Effects of catechins, citrulline and arginine on blood ammonia concentration Mice (male Balb / c, 8 weeks old; Oriental Bio) were preliminarily kept for 1 week, and the initial mean endurance values were equivalent. Divided into 3 groups. During the test period, the mice were allowed to freely eat and drink a test meal AIN76-compliant powder meal (10% lipid). Endurance was measured by running on a treadmill (tilt 8 degrees, 28 m / min). Each group of mice was subjected to light exercise (treadmill, tilt 6 degrees, 20 m / min) 5 times a week for a total of 4 weeks.
  • each group was intragastrically administered with one of the following test substances using an oral sonde.
  • the test substance was administered intragastrically to each group of mice using an oral sonde, and after 1 hour, the treadmill was run (tilt 8 degrees, 25 m / min) for 1 hour, and immediately after that blood was collected from the abdominal vena cava.
  • the blood ammonia concentration was measured.
  • Ammonia / Ammonium Assay Kit (Abcam) was used for measurement of blood ammonia concentration.
  • Test substance group 1 (control): Water group 2 (Cat): Tea catechins * (0.2 g / kg body weight) Group 3 (Cat + Arg / Cit): Tea catechins * (0.2 g / kg body weight) + Arginine (0.2g / kg body weight) + Citrulline (0.2 g / kg body weight) * Tea catechins: Polyphenone 70S (Mitsui Norin Co., Ltd.): Composition: GC 6.1% by mass, EGC 20% by mass, C1.8% by mass, EC 7.9% by mass, EGCg 32.3% by mass, GCg 3.2% by mass, ECg 8.8% by mass, Cg 0.8% by mass)
  • FIG. 8 shows the blood ammonia concentration of each group of mice. Compared with the catechin single addition group (Cat), the group (Cat + Arg / Cit) to which the three components of catechin, arginine and citrulline were added significantly reduced the blood ammonia concentration.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

体内のアンモニア代謝を促進する素材、および優れたアンモニア代謝改善作用を有し、持久力向上および抗疲労に有効な素材の提供。カテキン類を有効成分とするアンモニア代謝促進剤。カテキン類を有効成分とする高アンモニア血症、肝性脳症もしくは慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤。カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とするアンモニア代謝促進剤、持久力向上剤および抗疲労剤。

Description

アンモニア代謝促進剤
　本発明は、体内のアンモニア代謝を促進する素材に関する。また本発明は、体内のアンモニア代謝を促進し、持久力向上作用および抗疲労作用を発揮する素材に関する。
　体内のアンモニアは、主にタンパク質代謝または運動による筋肉の分解などにおけるアミノ酸の異化の過程で発生する。アンモニアは、ピルビン酸からアセチルＣｏＡへの酸化を阻害して疲労を起こさせる（非特許文献１参照）。また、アンモニアが神経系の機能低下をもたらして中枢性疲労の原因になることや、筋肉での乳酸の蓄積を促進して筋肉疲労を促すこと（特許文献１）、および高アンモニア血症が脳障害などの様々な障害を引き起こすこと（非特許文献２）が知られている。慢性肝臓病患者におけるアンモニアの蓄積は、肝性脳症および多臓器不全（呼吸不全、心血管不全、腎不全）の進行に重要な役割を果たしていると考えられる（特許文献２）。
　体内のアンモニアは、肝臓の尿素回路により無毒な尿素へと変換され、尿中に排出される。アルギニン、オルニチンおよびシトルリンは、アンモニアを無毒な尿素に変換する肝臓の尿素回路に関与している。尿素回路に関与するアミノ酸であるオルニチン、シトルリンまたはアルギニンにより血中アンモニアの上昇が抑制されることが報告されている（特許文献３、４、および非特許文献１）。生体内ではオルニチンからシトルリンが合成され、シトルリンはアルギニンへと変換される。オルニチンにより血中アンモニアの上昇が抑制されることや、疲労が改善するという報告がある（特許文献３参照）。またシトルリン摂取により血中アルギニンが上昇することや、脳疲労が改善することが報告されている（特許文献４、５）。
　持久力は運動競技において必要とされるだけでなく、我々の日常生活において、歩く、走る等の単純な動作や、筋肉労作を繰り返し行う労働においても必要不可欠なものである。持久力の低下は、特に高齢者において、日常動作の困難の原因となり、生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）に重大な悪影響をもたらす。持久力の向上には運動トレーニングが有効であることは広く認識されているが、時間の確保やモチベーションの維持の困難さから、また高齢者においては怪我の恐れがあるため、トレーニングによる持久力の維持または向上は決して容易なことではない。
　カテキンは、従来、持久力向上または疲労を防止する作用を有する成分として報告されている（特許文献６、７）。しかし、アンモニア代謝に対するカテキンの作用に関する報告はない。
　その他の持久力向上または疲労を防止する作用を有する成分として、各種アミノ酸、例えば、オルニチン（特許文献３）、シトルリン（非特許文献１）、シトルリンとアルギニンの併用（特許文献４）、アルギニン、オルニチンおよびシトルリンの併用（非特許文献３）などが報告されている。
　（特許文献１）特開２０００－２３９１７９号公報
　（特許文献２）特開２０１２－２４６２９４号公報
　（特許文献３）特開２０１１－１３２１７４号公報
　（特許文献４）国際公開公報第２００９／０４８１４８号
　（特許文献５）特開２０１３－０６０４０６号公報
　（特許文献６）特開２００５－０８９３８４号公報
　（特許文献７）特開２００８－０３１１４８号公報
　（非特許文献１）Takeda et al, J Nutr Sci Vitaminol, 2011, 57:246-250
　（非特許文献２）Walker, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2009, 11:823-835
　（非特許文献３）Meneguello et al, Cell Biochem Funct, 2003, 21:85-91
　本発明は、カテキン類を有効成分とするアンモニア代謝促進剤を提供する。
　また本発明は、カテキン類を有効成分とする高アンモニア血症の予防もしくは改善剤を提供する。
　また本発明は、カテキン類を有効成分とする肝性脳症の予防もしくは改善剤を提供する。
　また本発明は、カテキン類を有効成分とする慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤を提供する。
　さらに本発明は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とするアンモニア代謝促進剤を提供する。
　さらに本発明は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする持久力向上剤を提供する。
　さらに本発明は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする抗疲労剤を提供する。
肝臓初代培養細胞の尿素産生に対するカテキン類の影響。データはAVG±SEM（N=3-6）、** p<0.01（student's t-test）、control；対照群、catechin；カテキン類刺激群。 肝臓初代培養細胞におけるアンモニア代謝関連因子の遺伝子発現に対するカテキン類の影響。データはAVG±SEM（N=4）、* p<0.05（student's t-test）、control；対照群、catechin；カテキン類刺激群。 カテキン類摂取マウスの肝臓におけるアンモニア代謝関連因子の遺伝子発現。データはAVG±SEM（N=8）、** p<0.01、*** p<0.001（student's t-test）、control；対照食摂取群、catechin；カテキン類食摂取群。 カテキン類が肝臓アンモニア代謝に及ぼす影響。データはAVG±SEM（N=8）、** p<0.01（student's t-test）、control；対照群、catechin；カテキン類投与群。 カテキン類が血中アンモニア濃度に及ぼす影響。データはAVG±SEM（N=6-8）、control；対照群、catechin；カテキン類投与群。 シトルリンおよびアルギニンが肝細胞の尿素産生に及ぼす影響。Arg+Cit；アルギニン＋シトルリン、Cit；シトルリン単独。データはAVG±SEM（N=3）、*** p < 0.001（Dunnet test vs control）。 カテキン類、シトルリンおよびアルギニンが持久力に及ぼす影響。Cat；カテキン類単独、Cat+Arg/Cit；カテキン類＋アルギニン＋シトルリン、Cat+Cit；カテキン類＋シトルリン。データはAVG±SEM（N=9-10）、* p < 0.05（Dunnet test vs control）。 カテキン類、シトルリンおよびアルギニンが血中アンモニア濃度に及ぼす影響。Cat；カテキン類単独、Cat+Arg/Cit；カテキン類＋アルギニン＋シトルリン。データはAVG±SEM（N=6-8）、* p < 0.05（Fisher's LSD vs control）。
発明の詳細な説明
（１．定義）
　本明細書中で引用された全ての特許文献、非特許文献、およびその他の刊行物は、その全体が本明細書中において参考として援用される。
　本明細書において、「非治療的」とは、医療行為を含まない、すなわち人間を手術、治治療または診断する方法を含まない、より具体的には医師、または医療従事者もしくは医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療または診断を実施する方法を含まない概念である。
　本明細書において、「予防」とは、個体における疾患もしくは状態の発症の防止、抑制または遅延、あるいは個体の疾患もしくは状態の発症の危険性を低下させることをいう。また本明細書において、「改善」とは、疾患もしくは状態の好転、疾患もしくは状態の悪化の防止、抑制または遅延、あるいは疾患もしくは状態の進行の逆転、防止、抑制または遅延をいう。
　本明細書において、「運動」とは、例えば、スポーツ、トレーニング、有酸素運動等の運動競技（狭義の運動）、および筋肉労作を伴う労働、日常の動作、等を含む広義の身体運動をいう。本明細書においては、「運動」は、アスリートまたは狭義の運動を行う者に関して使用される場合、好ましくは狭義の運動を意味し得、一方「運動」が中高年、高齢者、病弱者、疾病者、疾病からの回復期にある者に関して使用される場合、好ましくは筋肉労作を伴う労働または日常の動作を意味し得る。
　本明細書において、「持久力」とは、上記「運動」に対する持久力をいい、「持久力向上」とは、持久力の増進および持久力の低下の抑制を含む概念である。また本明細書において、「抗疲労」とは、上記「運動」によって生じる疲労を抑制またはその回復を促進することをいう。
　本明細書において、「カテキン類」とは、カテキン（Ｃ）、ガロカテキン（ＧＣ）、カテキンガレート（Ｃｇ）、ガロカテキンガレート（ＧＣｇ）、エピカテキン（ＥＣ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、エピカテキンガレート（ＥＣｇ）、およびエピガロカテキンガレート（ＥＧＣｇ）からなる群より選択される少なくとも１種を意味する。このうち、Ｃｇ、ＥＧＣおよびＥＣｇからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、ＣｇおよびＥＧＣからなる群より選択される少なくとも１種がより好ましい。したがって、本発明で使用されるカテキン類は、好ましくは、Ｃｇ、ＥＧＣおよびＥＣｇからなる群より選択される少なくとも１種を含み、より好ましくは、ＣｇおよびＥＧＣからなる群より選択される少なくとも１種を含み、さらに好ましくは、Ｃｇ、ＥＧＣおよびＥＣｇからなる群より選択される少なくとも１種であり、さらに好ましくは、ＣｇおよびＥＧＣからなる群より選択される少なくとも１種である。あるいは、本発明で使用されるカテキン類の好ましい例としては、ＣｇおよびＥＧＣを含むもの、Ｃｇ、ＥＧＣおよびＥＣｇを含むもの、ＣｇおよびＥＧＣの組み合わせ、Ｃｇ、ＥＧＣおよびＥＣｇの組み合わせ、ならびにＣ、ＧＣ、Ｃｇ、ＧＣｇ、ＥＣ、ＥＧＣ、ＥＣｇおよびＥＧＣｇの組み合わせが挙げられる。
　カテキン類は、Camellia属、例えばC. sinensis var. sinensis、C. sinensis var. assamica、やぶきた種、またはそれらの雑種から得られる葉から製造された茶葉から、水または熱水、場合によってはこれに抽出助剤を添加したもので抽出することができる。当該茶葉には、（１）煎茶、番茶、玉露、てん茶、釜入り茶等の緑茶；（２）総称して烏龍茶と呼ばれる鉄観音、色種、黄金桂、武夷岩茶などの半発酵茶；（３）紅茶と呼ばれるダージリン、ウバ、キーマン等の発酵茶の茶葉が含まれる。当該茶葉からのカテキン類の抽出は、撹拌抽出などの通常の方法により行うことができる。抽出用の水または熱水には、予めアスコルビン酸ナトリウムなどの有機酸または有機酸塩類を添加してもよい。必要に応じて、抽出には、煮沸脱気や窒素ガス等の不活性ガスを通気して溶存酸素を除去しつつ、いわゆる非酸化的雰囲気下で抽出する方法を併用してもよい。
　あるいは、カテキン類を茶葉から直接抽出するかわりに、茶抽出物（その濃縮物または精製物を含む）が該カテキン類として使用されてもよい。茶抽出物の濃縮物とは、例えば茶葉から熱水もしくは水溶性有機溶剤により抽出された抽出物を濃縮したものであり、茶抽出物の精製物とは、例えば当該抽出物を溶剤やカラム等を用いて精製したものである。当該茶抽出物の濃縮物または精製物の例としては、特開昭５９－２１９３８４号、特開平４－２０５８９号、特開平５－２６０９０７号、特開平５－３０６２７９号等に詳細に例示されている方法で調製したものが挙げられる。茶抽出物、およびその濃縮物または精製物は市販品を使用してもよく、その例としては、三井農林（株）「ポリフェノン」、（株）伊藤園「テアフラン」、太陽化学（株）「サンフェノン」、サントリー（株）「サンウーロン」等が挙げられる。茶抽出物の濃縮物または精製物の形態としては、固体、液体、スラリー、ならびにそれらを水、炭酸水または通常の手順で抽出された茶類抽出液等に溶解または希釈したものが挙げられるが、特に限定されない。
　さらに、本発明におけるカテキン類は、茶葉以外の他の原料起源、例えばブドウおよびその加工品（ワイン、ジュース類等）またはカカオ豆およびその加工品に由来するもの、あるいは化学合成品であってもよい。
　本発明のカテキン類は、好ましくは茶抽出物の濃縮物または精製物の形態で使用され、より好ましくは緑茶抽出物の濃縮物または精製物の形態で使用される。
　本発明において、シトルリンおよびアルギニンは、いずれも遊離体またはその塩の形態で使用することができる。シトルリンおよびアルギニンは、Ｌ－体、Ｄ－体、ＤＬ－体、およびそれらの混合物のいずれであってもよいが、好ましくはＬ－体である。
　シトルリンおよびアルギニンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。当該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α－ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。当該金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。当該アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。当該有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩が挙げられる。当該アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩が挙げられる。
　当該シトルリンおよびアルギニンの遊離体またはそれらの塩は、それらを含む動植物から単離精製する方法、化学合成、発酵生産等により得ることができる。あるいは市販品を購入してもよい。
（２．カテキン類によるアンモニア代謝促進）
　一態様において、本発明は、体内のアンモニア代謝を促進する作用を有する素材の提供に関する。本発明者らは、鋭意検討の結果、カテキン類が、優れた体内アンモニア代謝促進作用を有することを見出した。本発明によれば、カテキン類は、体内のアンモニア代謝を促進し、高アンモニア血症、肝性脳症、慢性疲労症候群などのアンモニアの過剰な蓄積によって生じる疾患または状態を改善することができる。
　後述の実施例に示すとおり、カテキン類は、肝臓細胞におけるアンモニア代謝関連因子の遺伝子発現を亢進し、尿素産生量を増加させる（図１～３参照）。またカテキン類の摂取により、血中および肝臓内アンモニア濃度が低下する（図４、５参照）。したがって本発明によれば、カテキン類は、体内のアンモニア代謝の促進に使用される。
　本発明によるアンモニア代謝促進のためのカテキン類の使用は、治療的使用および非治療的使用を含み得る。例えば、非治療的使用としては、アンモニア蓄積による神経系の機能低下に伴う中枢性疲労（特許文献１参照）の抑制、さらには該中枢性疲労による眠気もしくは倦怠感の抑制への適用が挙げられる。また例えば、非治療的使用としては、他者に、医療行為としてではなくカテキン類を投与または摂取させるために、上記中枢性疲労抑制、眠気抑制または倦怠感抑制などの効果を謳ってカテキン類を提供することが挙げられる。
　治療的使用としては、慢性疲労症候群、高アンモニア血症、肝性脳症などアンモニアの過剰な蓄積によって生じる疾患または状態の予防または改善への適用が挙げられる。高アンモニア血症は、呼吸性アルカローシス（Respiratory alkalosis）、言語不明瞭（Slurred speech）、振戦（Tremors）、衰弱（Weakness）、筋緊張の増加または低下（Increased or decreased muscle tone）、運動失調（Ataxia）、低体温（Hypothermia）、発作（Seizure）、脳浮腫（Brain oedema）、昏睡（Coma）、脳幹圧迫（Brain stem compression）、頭痛を伴う錯乱（Confusion with headache）、悪心（Nausea）、嘔吐（Vomiting）、興奮（Agitation）、妄想と幻覚（Delusions and delirium）、過敏（irritability）、攻撃性（Aggression）、多動、奇行または自己傷害性行動（Hyperactive, bizarre or self-injurious behavior）、認知障害（Cognitive deficits）、タンパク質嫌悪（Protein aversion）、拒食（Anorexia）、成長遅延（Delayed growth）などの様々な状態を引き起こす。したがって、本発明による高アンモニア血症の予防または改善は、上記に挙げた高アンモニア血症によって引き起こされる状態の予防または改善を含み得る。
　したがって、一態様において、本発明は、カテキン類を有効成分とするアンモニア代謝促進剤を提供する。また本発明は、カテキン類を有効成分とする高アンモニア血症の予防もしくは改善剤を提供する。また本発明は、カテキン類を有効成分とする肝性脳症の予防もしくは改善剤を提供する。また本発明は、カテキン類を有効成分とする慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤を提供する。
　別の態様において、本発明は、アンモニア代謝促進剤の製造のためのカテキン類の使用を提供する。また本発明は、高アンモニア血症、肝性脳症もしくは慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類の使用を提供する。
　一実施形態において、当該本発明の剤は、カテキン類から本質的に構成され得る。別の一実施形態において、当該本発明の剤は、少なくともカテキン類を含有する組成物であり得る。
　また別の態様において、本発明は、アンモニア代謝促進のためのカテキン類の使用を提供する。また本発明は、高アンモニア血症、肝性脳症もしくは慢性疲労症候群の予防もしくは改善のための、カテキン類の使用を提供する。
　さらに別の態様において、本発明は、アンモニア代謝促進に使用するためのカテキン類を提供する。また本発明は、高アンモニア血症、肝性脳症もしくは慢性疲労症候群の予防もしくは改善に使用するためのカテキン類を提供する。
　本発明において、カテキン類は、ヒトおよび非ヒト動物のいずれに対しても使用することができる。非ヒト動物としては、非ヒト哺乳動物、両生類および魚類が挙げられ、非ヒト哺乳動物としては、例えば類人猿、その他霊長類、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ハムスター、およびコンパニオン動物等が挙げられる。
　なお別の態様において、本発明は、対象におけるアンモニア代謝促進方法を提供する。また本発明は、対象における高アンモニア血症の予防もしくは改善方法を提供する。また本発明は、対象における肝性脳症の予防もしくは改善方法を提供する。また本発明は、対象における慢性疲労症候群の予防もしくは改善方法を提供する。当該方法は、対象に、カテキン類を有効量で投与することを含む。好ましい実施形態において、投与は経口投与である。
　当該本発明の方法を適用する対象の例としては、アンモニア代謝促進、または高アンモニア血症、肝性脳症もしくは慢性疲労症候群の予防もしくは改善、またはアンモニア蓄積による神経系の機能低下に伴う中枢性疲労の抑制、または該中枢性疲労による眠気もしくは倦怠感の抑制などを必要とする、上述したヒトおよび非ヒト動物が挙げられる。
　当該対象のさらなる例としては、上述した高アンモニア血症によって引き起こされる状態、例えば、呼吸性アルカローシス（Respiratory alkalosis）、言語不明瞭（Slurred speech）、振戦（Tremors）、衰弱（Weakness）、筋緊張の増加または低下（Increased or decreased muscle tone）、運動失調（Ataxia）、低体温（Hypothermia）、発作（Seizure）、脳浮腫（Brain oedema）、昏睡（Coma）、脳幹圧迫（Brain stem compression）、頭痛を伴う錯乱（Confusion with headache）、悪心（Nausea）、嘔吐（Vomiting）、興奮（Agitation）、妄想と幻覚（Delusions and delirium）、過敏（irritability）、攻撃性（Aggression）、多動、奇行または自己傷害性行動（Hyperactive, bizarre or self-injurious behavior）、認知障害（Cognitive deficits）、タンパク質嫌悪（Protein aversion）、拒食（Anorexia）、成長遅延（Delayed growth）などの予防もしくは改善を必要とする上述したヒトおよび非ヒト動物が挙げられる。
　当該対象のさらなる例としては、血中アンモニア濃度の上昇に伴う症状または状態、例えば、不明瞭言語、無気力、こん睡、意識障害、視力不鮮明、発達障害、タンパク質誘導性の嘔吐、乳幼児における哺乳力低下など、の予防もしくは改善を必要とする上述したヒトおよび非ヒト動物が挙げられる。
　あるいは、本発明のアンモニア代謝促進方法はインビトロ方法であってもよく、該インビトロ方法を適用する対象としては、上述したヒトまたは非ヒト動物由来の肝臓組織および培養肝細胞（例えば肝臓初代培養細胞）等を挙げることができる。
　当該本発明の方法における投与の有効量は、対象のアンモニア代謝促進を達成できる量であり得る。アンモニア代謝レベルは、対象の血中アンモニア濃度または尿素産生量を測定することによって評価することができる。例えば、有効量とは、カテキン類を投与した群のアンモニア代謝レベルを、未投与群と比べて統計的に有意に上昇させる量であり得る。また例えば、有効量とは、カテキン類を投与した個体群の血中アンモニア濃度を、未投与群の９０％以下、好ましくは８０％以下に低下させる量であり得る。また例えば、有効量とは、培養肝細胞（例えば肝臓初代培養細胞）において、カテキン類投与群の尿素産生量を、未投与群に対して統計学的に有意に、または未投与群の１２０％以上、好ましくは１３０％以上に上昇させる量であり得る。
　あるいは、アンモニア代謝レベルは、肝臓のアンモニア代謝関連因子の発現量を測定することによって評価することができる。アンモニア代謝関連因子としては、ＮＡＧＳ（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ）、ＣＰＳ１（Ｃａｒｂａｍｏｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ－１）、Ｏｔｃ（Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｏｙｌａｓｅ）、ＡＳＳ（Ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ）、ＡＳＬ（Ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ　ｌｙａｓｅ）、およびＡｒｇ１（Ａｒｇｉｎａｓｅ－１）からなる群より選択される少なくとも１つが挙げられる。上記の因子は、肝臓のアンモニア代謝に関わる酵素であり、その発現量の増加は、肝臓のアンモニア代謝を促進する。上記の因子の発現量は、例えばリアルタイムＰＣＲによる当該因子の遺伝子（ｍＲＮＡ）の発現量の測定など、公知の手段に従って測定することができる。したがって、一実施形態において、本発明の方法における投与の有効量は、肝臓組織又は培養肝細胞（例えば肝臓初代培養細胞）におけるアンモニア代謝関連因子の発現量を、未投与群に対して統計学的に有意に増加させる量であり得る。
　本発明において、カテキン類は、医薬品、医薬部外品または飲食品（非ヒト動物用飲食品を含む）等に対して、アンモニア代謝促進の機能を付与するための有効成分として、または高アンモニア血症、肝性脳症、慢性疲労症候群などのアンモニアの過剰な蓄積によって生じる疾患もしくは状態の予防もしくは改善機能を付与するための有効成分として、使用することができる。
　当該医薬品（医薬部外品も含む）は、アンモニア代謝促進のため、または高アンモニア血症、肝性脳症、慢性疲労症候群などのアンモニアの過剰な蓄積によって生じる疾患もしくは状態を予防または改善するための医薬品であり、カテキン類を当該機能のための有効成分として含有する。さらに、該医薬品は、該有効成分の機能が失われない限りにおいて、必要に応じて薬学的に許容される担体、または他の有効成分、薬理成分等を含有していてもよい。
　当該医薬品（医薬部外品も含む）の投与形態は、経口投与および非経口投与の何れであってもよいが、経口投与が好ましい。該医薬品の剤形は、経口または非経口的に投与可能な剤形であれば特に限定されず、例えば注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、各種外用剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤等の何れでもよく、また、このような種々の剤形の製剤は、カテキン類を、薬学的に許容される担体（例えば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、希釈剤等）、他の薬効成分等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
　当該飲食品は、アンモニア代謝促進、アンモニア蓄積による神経系の機能低下に伴う中枢性疲労の抑制、または該中枢性疲労による眠気もしくは倦怠感の抑制などの機能を提供するための飲食品であり、カテキン類を当該機能のための有効成分として含有する。該飲食品には、アンモニア代謝促進、中枢性疲労の抑制、眠気抑制、倦怠感抑制などの機能をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した病者用飲食品、および栄養機能飲食品、特定保健用飲食品、機能性表示飲食品等の保健機能飲食品が包含される。
　当該飲食品の形態は、固形、半固形または液状（例えば飲料）であり得る。飲食品の例としては、パン類、麺類、飯類、クッキー等の菓子類、ゼリー類、乳製品、スープ類、冷凍食品、インスタント食品、でんぷん加工製品、加工魚肉製品、その他加工食品、調味料、栄養補助食品、およびお茶やコーヒー飲料、果実飲料、炭酸飲料、ゼリー状飲料等の飲料、ならびにそれらの原料が挙げられる。あるいは、該飲食品は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、液剤、シロップなどの経口投与製剤の形態を有するサプリメントであってもよい。
　当該飲食品は、カテキン類を、任意の飲食品材料または飲食品に許容される添加物（例えば溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、甘味料、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、固着剤、分散剤、湿潤剤等）と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
　当該医薬品（医薬部外品も含む）におけるカテキン類の含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、かつ好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは２．５質量％以下、なお好ましくは１質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０１～１０質量％、０．０１～５質量％、０．０１～２．５質量％、０．０１～１質量％、０．０５～１０質量％、０．０５～５質量％、０．０５～２．５質量％、０．０５～１質量％、０．１～１０質量％、０．１～５質量％、０．１～２．５質量％、および０．１～１質量％が挙げられる。
　当該飲食品中におけるカテキン類の含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、かつ好ましくは５質量％以下、より好ましくは２．５質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０１～５質量％、０．０１～２．５質量％、０．０１～１質量％、０．０５～５質量％、０．０５～２．５質量％、０．０５～１質量％、０．１～５質量％、０．１～２．５質量％、および０．１～１質量％が挙げられる。
　本発明において、カテキン類の投与量および投与計画は、対象の種、体重、性別、年齢、状態、またはその他の要因に従って当業者により適宜決定されればよい。経口投与の場合、本発明によるカテキン類の成人１人１日当たりの投与量は、好ましくは１００～３０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、より好ましくは２５０～２０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、さらに好ましくは２５０～１０００ｍｇ／６０ｋｇ体重である。上記の用量を、例えば１日１回、または１日２回もしくは３回以上に分けて投与することが好ましい。
（３．カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの併用によるアンモニア代謝促進および持久力向上）
　別の一態様において、本発明は、優れたアンモニア代謝促進作用を有し、持久力向上および抗疲労に有効な素材を提供することに関する。本発明者らは、カテキン類と、シトルリンおよびアルギニンとを併用することにより、カテキン類単独またはシトルリンおよびアルギニンのみの併用の場合と比べて、顕著に高いアンモニア代謝促進作用および持久力向上作用が得られることを見出した。本発明によるカテキン類と、シトルリンおよびアルギニンとの併用は、体内のアンモニア代謝を促進し、疲労の軽減や持久力の向上をもたらす。さらに本発明による当該併用によれば、持久力の低下や疲労に悩む病弱者や中高年、高齢者、または運動機能の向上を必要とする者（例えばアスリート）などにおける運動の持久力を向上させ、または運動による疲労を軽減させることができる。
　本発明においては、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの３成分を併用することにより、各々単独での適用、またはシトルリンおよびアルギニンのみの併用の場合と比べて、顕著に高いアンモニア代謝促進作用および持久力向上作用が達成される。本発明において、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの３成分は、生体内で協働できる限りにおいて、それら３成分を含む１組成物として同時に投与されてもよく、または各成分が別個に投与されてもよい。
　したがって、一態様において、本発明は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とするアンモニア代謝促進剤を提供する。また本発明は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする持久力向上剤を提供する。また本発明は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする抗疲労剤を提供する。
　別の態様において、本発明は、アンモニア代謝促進剤、持久力向上剤、または抗疲労剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用を提供する。
　好ましい実施形態において、当該本発明のアンモニア代謝促進剤、持久力向上剤および抗疲労剤は、少なくともカテキン類、シトルリンおよびアルギニンの３成分を含有する組成物である。一実施形態において、当該本発明の剤は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンから本質的に構成され得る。
　また別の態様において、本発明は、アンモニア代謝促進、持久力向上、または抗疲労のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用を提供する。好ましい実施形態において、該カテキン類、シトルリンおよびアルギニンは、それらを含有する組成物として使用される。
　さらに別の態様において、本発明は、アンモニア代謝促進、持久力向上、または抗疲労に使用するための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む組成物を提供する。
　当該本発明によるカテキン類、シトルリンおよびアルギニンの３成分の使用は、治療的使用および非治療的使用を含み得る。非治療的使用としては、例えば、日常生活における身体活動による疲労の軽減、筋肉労作を伴う労働における持続性向上や疲労軽減、狭義の運動の際の持久力向上、狭義の運動中またはその後における疲労からの回復促進などの健康増進効果を得る目的で、医療行為としてではなく、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを投与するかまたは摂取することが挙げられる。また例えば、非治療的使用としては、他者に、医療行為としてではなくカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを投与または摂取させるために、上記健康増進効果の目的を謳ってカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを提供することが挙げられる。
　治療的使用としては、慢性疲労症候群、高アンモニア血症、肝性脳症などのアンモニアの過剰な蓄積によって生じる疾患または状態の予防もしくは改善に適用することが挙げられる。
　本発明において、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンは、ヒトおよび非ヒト動物のいずれに対しても使用することができる。非ヒト動物としては、非ヒト哺乳動物、両生類および魚類が挙げられ、非ヒト哺乳動物としては、例えば類人猿、その他霊長類、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ハムスター、およびコンパニオン動物等が挙げられる。
　なお別の態様において、本発明は、対象におけるアンモニア代謝促進方法を提供する。また本発明は、対象における持久力向上方法を提供する。また本発明は、対象における抗疲労方法を提供する。当該方法は、対象に、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む。好ましい実施形態においては、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む組成物が投与される。別の好ましい実施形態において、投与は経口投与である。
　当該本発明の方法を適用する対象の例としては、アンモニア代謝促進、持久力向上、抗疲労、または慢性疲労症候群、高アンモニア血症もしくは肝性脳症のなどのアンモニアの過剰な蓄積によって生じる疾患もしくは状態の予防もしくは改善を必要とする、上述したヒトおよび非ヒト動物が挙げられる。
　当該対象のさらなる例としては、日常生活における身体活動による疲労の軽減、筋肉労作を伴う労働における持続性向上や疲労軽減、狭義の運動の際の持久力向上、狭義の運動中またはその後における疲労からの回復促進などを必要とする、上述したヒトおよび非ヒト動物が挙げられる。
　当該対象のさらなる例としては、高アンモニア血症によって引き起こされる状態、例えば、呼吸性アルカローシス（Respiratory alkalosis）、言語不明瞭（Slurred speech）、振戦（Tremors）、衰弱（Weakness）、筋緊張の増加または低下（Increased or decreased muscle tone）、運動失調（Ataxia）、低体温（Hypothermia）、発作（Seizure）、脳浮腫（Brain oedema）、昏睡（Coma）、脳幹圧迫（Brain stem compression）、頭痛を伴う錯乱（Confusion with headache）、悪心（Nausea）、嘔吐（Vomiting）、興奮（Agitation）、妄想と幻覚（Delusions and delirium）、過敏（irritability）、攻撃性（Aggression）、多動、奇行または自己傷害性行動（Hyperactive, bizarre or self-injurious behavior）、認知障害（Cognitive deficits）、タンパク質嫌悪（Protein aversion）、拒食（Anorexia）、成長遅延（Delayed growth）などの予防もしくは改善を必要とする上述したヒトおよび非ヒト動物が挙げられる。
　当該対象のさらなる例としては、アンモニア蓄積による神経系の機能低下に伴う中枢性疲労の抑制、または該中枢性疲労による眠気もしくは倦怠感の抑制などを必要とする上述したヒトおよび非ヒト動物が挙げられる。
　当該対象のさらなる例としては、血中アンモニア濃度の上昇に伴う症状または状態、例えば、不明瞭言語、無気力、こん睡、意識障害、視力不鮮明、発達障害、タンパク質誘導性の嘔吐、乳幼児における哺乳力低下など、の予防もしくは改善を必要とする上述したヒトおよび非ヒト動物が挙げられる。
　あるいは、本発明のアンモニア代謝促進方法はインビトロ方法であってもよく、該インビトロ方法を適用する対象としては、上述したヒトまたは非ヒト動物由来の肝臓組織および培養肝細胞（例えば肝臓初代培養細胞）等を挙げることができる。
　当該本発明の方法における投与の有効量は、対象のアンモニア代謝促進を達成できる量、または対象の持久力向上もしくは抗疲労を達成できる量であり得る。アンモニア代謝レベルは、対象の血中アンモニア濃度または尿素産生量を測定することによって評価することができる。持久力や疲労耐性は、トレッドミル試験等によって実施することができる。一実施形態において、有効量とは、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの３成分を投与した群のアンモニア代謝レベルを、未投与群と比べて統計的に有意に上昇させる量であり得る。別の一実施形態において、有効量とは、該３成分を投与した個体群の血中アンモニア濃度を、未投与群の９０％以下、好ましくは８０％以下に低下させる量であり得る。また別の一実施形態において、有効量とは、該３成分を投与した個体群の血中アンモニア濃度を、未投与群と比べて統計学的に有意に低下させる量であり得る。さらに別の一実施形態において、有効量とは、培養肝細胞（例えば肝臓初代培養細胞）において、該３成分投与群の尿素産生量を、未投与群の２倍以上、好ましくは３倍以上に上昇させる量であり得る。なお別の一実施形態において、有効量とは、該３成分を投与した個体群のトレッドミル走行時間を、未投与群と比べて統計的に有意に延長させる量であり得る。
　本発明において、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンは、医薬品、医薬部外品または飲食品（非ヒト動物用飲食品を含む）等に対して、アンモニア代謝促進、持久力向上、または抗疲労の機能を付与するための有効成分として、または慢性疲労症候群、高アンモニア血症、肝性脳症などのアンモニアの過剰な蓄積によって生じる疾患または状態を予防または改善するための有効成分として、使用することができる。
　当該医薬品（医薬部外品も含む）は、アンモニア代謝促進、持久力向上、または抗疲労のため、あるいは慢性疲労症候群、高アンモニア血症、肝性脳症などのアンモニアの過剰な蓄積によって生じる疾患もしくは状態を予防または改善するための医薬品であり、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを、当該機能のための有効成分として含有する。さらに、該医薬品は、該有効成分の機能が失われない限りにおいて、必要に応じて薬学的に許容される担体、または他の有効成分、薬理成分等を含有していてもよい。該医薬品は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む１つの組成物として提供されてもよく、またはそれらの１種または２種を含む複数の組成物の組み合わせとして提供されてもよい。
　当該医薬品（医薬部外品も含む）の投与形態は、経口投与および非経口投与の何れであってもよいが、経口投与が好ましい。該医薬品の剤形は、経口または非経口的に投与可能な剤形であれば特に限定されず、例えば注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、各種外用剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤等の何れでもよく、また、このような種々の剤形の製剤は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを、薬学的に許容される担体（例えば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、希釈剤等）、他の薬効成分等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
　当該飲食品は、アンモニア代謝促進、持久力向上、または抗疲労の機能を提供するための飲食品であり、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを、当該機能のための有効成分として含有する。該飲食品には、アンモニア代謝促進、持久力向上、または抗疲労の予防または改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した病者用飲食品、および栄養機能飲食品、特定保健用飲食品、機能性表示飲食品等の保健機能飲食品が包含される。
　当該飲食品の形態は、固形、半固形または液状（例えば飲料）であり得る。飲食品の例としては、パン類、麺類、飯類、クッキー等の菓子類、ゼリー類、乳製品、スープ類、冷凍食品、インスタント食品、でんぷん加工製品、加工魚肉製品、その他加工食品、調味料、栄養補助食品、およびお茶やコーヒー飲料、果実飲料、炭酸飲料、ゼリー状飲料等の飲料、ならびにそれらの原料が挙げられる。あるいは、該飲食品は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、液剤、シロップなどの経口投与製剤の形態を有するサプリメントであってもよい。該飲食品は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む１つの組成物として提供されてもよく、またはそれらの１種または２種を含む複数の組成物の組み合わせとして提供されてもよい。
　当該飲食品は、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを、任意の飲食品材料または食品に許容される添加物（例えば溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、甘味料、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、固着剤、分散剤、湿潤剤等）と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
　当該医薬品（医薬部外品も含む）中におけるカテキン類の含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、かつ好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは２．５質量％以下、なお好ましくは１質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０１～１０質量％、０．０１～５質量％、０．０１～２．５質量％、０．０１～１質量％、０．０５～１０質量％、０．０５～５質量％、０．０５～２．５質量％、０．０５～１質量％、０．１～１０質量％、０．１～５質量％、０．１～２．５質量％、および０．１～１質量％が挙げられる。
　当該飲食品中におけるカテキン類の含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、かつ好ましくは５質量％以下、より好ましくは２．５質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０１～５質量％、０．０１～２．５質量％、０．０１～１質量％、０．０５～５質量％、０．０５～２．５質量％、０．０５～１質量％、０．１～５質量％、０．１～２．５質量％、および０．１～１質量％が挙げられる。
　当該医薬品（医薬部外品も含む）中におけるシトルリンの含有量は、特に限定されないが、シトルリン遊離体換算で、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、かつ好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは２．５質量％以下、なお好ましくは１質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０１～１０質量％、０．０１～５質量％、０．０１～２．５質量％、０．０１～１質量％、０．０５～１０質量％、０．０５～５質量％、０．０５～２．５質量％、０．０５～１質量％、０．１～１０質量％、０．１～５質量％、０．１～２．５質量％、および０．１～１質量％が挙げられる。
　当該飲食品中におけるシトルリンの含有量は、特に限定されないが、シトルリン遊離体換算で、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、かつ好ましくは５質量％以下、より好ましくは２．５質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０１～５質量％、０．０１～２．５質量％、０．０１～１質量％、０．０５～５質量％、０．０５～２．５質量％、０．０５～１質量％、０．１～５質量％、０．１～２．５質量％、および０．１～１質量％が挙げられる。
　当該医薬品（医薬部外品も含む）中におけるアルギニンの含有量は、特に限定されないが、アルギニン遊離体換算で、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、かつ好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは２．５質量％以下、なお好ましくは１質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０１～１０質量％、０．０１～５質量％、０．０１～２．５質量％、０．０１～１質量％、０．０５～１０質量％、０．０５～５質量％、０．０５～２．５質量％、０．０５～１質量％、０．１～１０質量％、０．１～５質量％、０．１～２．５質量％、および０．１～１質量％が挙げられる。
　当該飲食品中におけるアルギニンの含有量は、特に限定されないが、アルギニン遊離体換算で、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、かつ好ましくは５質量％以下、より好ましくは２．５質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下である。さらに、当該含有量の例として、０．０１～５質量％、０．０１～２．５質量％、０．０１～１質量％、０．０５～５質量％、０．０５～２．５質量％、０．０５～１質量％、０．１～５質量％、０．１～２．５質量％、および０．１～１質量％が挙げられる。
　本発明において、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの投与量および投与計画は、対象の種、体重、性別、年齢、状態、またはその他の要因に従って当業者により適宜決定されればよい。限定ではないが、経口投与の場合、本発明によるカテキン類、シトルリンおよびアルギニンの成人１人１日当たりの投与量の例は、以下のとおりである：
［カテキン類］好ましくは１００～３０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、より好ましくは２５０～２０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、さらに好ましくは２５０～１０００ｍｇ／６０ｋｇ体重；
［シトルリン（遊離体換算）］好ましくは１００～３０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、より好ましくは２５０～２０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、さらに好ましくは２５０～１０００ｍｇ／６０ｋｇ体重；
［アルギニン（遊離体換算）］好ましくは１００～３０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、より好ましくは２５０～２０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、さらに好ましくは２５０～１０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、
上記の用量を、例えば、１日１回、または１日２回もしくは３回以上に分けて投与することが好ましい。
　本発明において、シトルリンとアルギニンは、それぞれ遊離体換算で、好ましくは１：０．５～２、より好ましくは１：０．８～１．２の質量比で使用される。例えば、本発明のアンモニア代謝促進剤、持久力向上剤および抗疲労剤は、シトルリンとアルギニンを、好ましくは１：０．５～２、より好ましくは１：０．８～１．２の質量比で含有する。また例えば、本発明のアンモニア代謝促進、持久力向上または抗疲労方法において、シトルリンとアルギニンは、好ましくは１：０．５～２、より好ましくは１：０．８～１．２の質量比で投与される。
　また本発明において使用されるカテキン類の量と、それぞれ遊離体換算でのシトルリンおよびアルギニンの合計量との比は、質量比で、好ましくは１：０．１～１０、より好ましくは１：０．２～８、さらに好ましくは１：０．５～２、なお好ましくは１：０．８～１．２である。例えば、本発明のアンモニア代謝促進剤、持久力向上剤および抗疲労剤におけるカテキン類と、シトルリンおよびアルギニンの合計量との含有比は、質量比で、好ましくは１：０．１～１０、より好ましくは１：０．２～８、さらに好ましくは１：０．５～２、なお好ましくは１：０．８～１．２である。また例えば、本発明のアンモニア代謝促進、持久力向上または抗疲労方法において投与されるカテキン類と、シトルリンおよびアルギニンの合計量との用量比は、質量比で、好ましくは１：０．１～１０、より好ましくは１：０．２～８、さらに好ましくは１：０．５～２、なお好ましくは１：０．８～１．２である。
　本発明はまた、例示的実施形態として以下の物質、製造方法、用途、方法等を包含する。ただし、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
〔１〕カテキン類を有効成分とするアンモニア代謝促進剤。
〔２〕カテキン類を有効成分とする高アンモニア血症の予防もしくは改善剤。
〔３〕カテキン類を有効成分とする肝性脳症の予防もしくは改善剤。
〔４〕カテキン類を有効成分とする慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤。
〔５〕アンモニア代謝促進剤の製造のための、カテキン類の使用。
〔６〕高アンモニア血症の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類の使用。
〔７〕肝性脳症の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類の使用。
〔８〕慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類の使用。
〔９〕アンモニア代謝促進のための、カテキン類の使用。
〔１０〕高アンモニア血症の予防もしくは改善のための、カテキン類の使用。
〔１１〕肝性脳症の予防もしくは改善のための、カテキン類の使用。
〔１２〕慢性疲労症候群の予防もしくは改善のための、カテキン類の使用。
〔１３〕アンモニア代謝促進に使用するための、カテキン類。
〔１４〕高アンモニア血症の予防もしくは改善に使用するための、カテキン類。
〔１５〕肝性脳症の予防もしくは改善に使用するための、カテキン類。
〔１６〕慢性疲労症候群の予防もしくは改善に使用するための、カテキン類。
〔１７〕対象におけるアンモニア代謝促進方法であって、それを必要とする対象にカテキン類を有効量で投与することを含む、方法。
〔１８〕対象における高アンモニア血症の予防もしくは改善方法であって、それを必要とする対象にカテキン類を有効量で投与することを含む、方法。
〔１９〕対象における肝性脳症の予防もしくは改善方法であって、それを必要とする対象にカテキン類を有効量で投与することを含む、方法。
〔２０〕対象における慢性疲労症候群の予防もしくは改善方法であって、それを必要とする対象にカテキン類を有効量で投与することを含む、方法。
〔２１〕前記〔１〕～〔２０〕において、前記カテキン類の成人１人１日当たりの使用量は、好ましくは１００～３０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、より好ましくは２５０～２０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、さらに好ましくは２５０～１０００ｍｇ／６０ｋｇ体重である。
〔２２〕好ましくは、前記〔２１〕において、前記の量のカテキン類は、１日１回投与されるか、または１日２回もしくは３回以上に分けて投与される。
〔２３〕カテキン類を有効成分とするアンモニア代謝促進用飲食品。
〔２４〕好ましくは中枢性疲労の抑制、眠気抑制または倦怠感抑制のための飲食品である、〔２３〕記載のアンモニア代謝促進用飲食品。
〔２５〕前記〔１〕～〔２４〕において、
　前記カテキン類は、
　　好ましくはカテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、およびエピガロカテキンガレートからなる群より選択される少なくとも１種であり、
　　より好ましくは、カテキンガレート、エピガロカテキンおよびエピカテキンガレートからなる群より選択される少なくとも１種を含み、
　　さらに好ましくは、カテキンガレートおよびエピガロカテキンからなる群より選択される少なくとも１種を含み、
　　さらに好ましくは、カテキンガレート、エピガロカテキンおよびエピカテキンガレートからなる群より選択される少なくとも１種であり、
　　さらに好ましくは、カテキンガレートおよびエピガロカテキンからなる群より選択される少なくとも１種であり、
かつ／あるいは、
　前記カテキン類として、該カテキン類を含む茶抽出物が使用される。
〔２６〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とするアンモニア代謝促進剤。
〔２７〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする持久力向上剤。
〔２８〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする抗疲労剤。
〔２９〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする高アンモニア血症の予防もしくは改善剤。
〔３０〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする肝性脳症の予防もしくは改善剤。
〔３１〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤。
〔３２〕アンモニア代謝促進剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔３３〕持久力向上剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔３４〕抗疲労剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔３５〕高アンモニア血症の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔３６〕肝性脳症の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔３７〕慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔３８〕アンモニア代謝促進のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔３９〕持久力向上のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔４０〕抗疲労のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔４１〕高アンモニア血症の予防もしくは改善のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔４２〕肝性脳症の予防もしくは改善のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔４３〕慢性疲労症候群の予防もしくは改善のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
〔４４〕アンモニア代謝促進に使用するための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む組成物。
〔４５〕持久力向上に使用するための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む組成物。
〔４６〕抗疲労に使用するための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む組成物。
〔４７〕高アンモニア血症の予防もしくは改善に使用するための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む組成物。
〔４８〕肝性脳症の予防もしくは改善に使用するための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む組成物。
〔４９〕慢性疲労症候群の予防もしくは改善に使用するための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを含む組成物。
〔５０〕対象におけるアンモニア代謝促進方法であって、それを必要とする対象にカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む、方法。
〔５１〕対象における持久力向上方法であって、それを必要とする対象にカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む、方法。
〔５２〕対象における抗疲労方法であって、それを必要とする対象にカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む、方法。
〔５３〕対象における高アンモニア血症の予防もしくは改善方法であって、それを必要とする対象にカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む、方法。
〔５４〕対象における肝性脳症の予防もしくは改善方法であって、それを必要とする対象にカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む、方法。
〔５５〕対象における慢性疲労症候群の予防もしくは改善方法であって、それを必要とする対象にカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む、方法。
〔５６〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とするアンモニア代謝促進用飲食品。
〔５７〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする持久力向上用飲食品。
〔５８〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする抗疲労用飲食品。
〔５９〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする高アンモニア血症の予防もしくは改善用飲食品。
〔６０〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする肝性脳症の予防もしくは改善用飲食品。
〔６１〕カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする慢性疲労症候群の予防もしくは改善用飲食品。
〔６２〕前記〔２６〕～〔６１〕において、
　前記カテキン類は、
　　好ましくはカテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、およびエピガロカテキンガレートからなる群より選択される少なくとも１種であり、
　　より好ましくは、カテキンガレート、エピガロカテキンおよびエピカテキンガレートからなる群より選択される少なくとも１種を含み、
　　さらに好ましくは、カテキンガレートおよびエピガロカテキンからなる群より選択される少なくとも１種を含み、
　　さらに好ましくは、カテキンガレート、エピガロカテキンおよびエピカテキンガレートからなる群より選択される少なくとも１種であり、
　　さらに好ましくは、カテキンガレートおよびエピガロカテキンからなる群より選択される少なくとも１種であり、
かつ／あるいは、
　前記カテキン類として、該カテキン類を含む茶抽出物が使用される。
〔６３〕前記〔２６〕～〔６２〕において、前記カテキン類と、前記シトルリンおよび前記アルギニンの合計量との質量比は、好ましくは１：０．１～１０、より好ましくは１：０．２～８、さらに好ましくは１：０．５～２、なお好ましくは１：０．８～１．２である。
〔６４〕前記〔２６〕～〔６３〕において、前記シトルリンと前記アルギニンとの質量比は、好ましくは１：０．５～２、より好ましくは１：０．８～１．２である。
〔６５〕前記〔２６〕～〔６４〕において、前記カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの成人１人１日当たりの使用量は以下のとおりである：
［カテキン類］好ましくは１００～３０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、より好ましくは２５０～２０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、さらに好ましくは２５０～１０００ｍｇ／６０ｋｇ体重；
［シトルリン（遊離体換算）］好ましくは１００～３０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、より好ましくは２５０～２０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、さらに好ましくは２５０～１０００ｍｇ／６０ｋｇ体重；
［アルギニン（遊離体換算）］好ましくは１００～３０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、より好ましくは２５０～２０００ｍｇ／６０ｋｇ体重、さらに好ましくは２５０～１０００ｍｇ／６０ｋｇ体重。
〔６６〕前記〔６５〕において、前記の量のカテキン類、シトルリンおよびアルギニンは、１日１回投与されるか、または１日２回もしくは３回以上に分けて投与される。
　以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。ただし、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１　カテキン類が肝臓初代培養細胞のアンモニア代謝に及ぼす影響
（肝臓初代培養細胞の調製）
　マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ、１８週齢；オリエンタルバイオ）を全身麻酔下にて開腹し、門脈より３７℃に暖めたＬｉｖｅｒ　ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を２ｍＬ／ｍｉｎの速度でペリスタポンプを用いて流し、１５分間全身潅流した。続いて、Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｇｅｓｔ　Ｍｅｄｉｕｍで同様に１５分間潅流した。その後、肝臓を取り出し、鋏で細切りした後にフィルター（ＢＤ　ｆａｌｃｏｎ）を通して細胞を解離させた。５０ｍＬチューブに細胞を回収し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ＤＭＥＭ（Ｄ６０４６，Ｓｉｇｍａ）１０ｍＬでピペッティング洗浄の後、４００ｒｐｍ、４℃で３分間遠心した。同様の操作を３回繰り返し、死細胞を除去した。その後、ＦＢＳ　ｆｒｅｅ培地に細胞を懸濁し、２４ウェルプレートに１０5ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種した。３７℃、５体積％ＣＯ2条件下にて２４時間培養後、培地交換を行い下記実験に供した。
（カテキン刺激および尿素定量）
　播種２４時間後の細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、Ａｒｇｉｎｉｎｅ、Ｌｅｕｃｉｎｅ　ｆｒｅｅ　ＤＭＥＭ培地（Ｄ９４４３，Ｓｉｇｍａ）に置き換え、茶カテキン類（ポリフェノン７０Ｓ、三井農林（株））１０μＭまたは対照として水を添加し、３７℃、５体積％ＣＯ2条件下にて２４時間培養した後、培養上清を回収した。培養上清中に含まれる尿素をＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ　Ｕｒｅａ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（ＢｉｏＡｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて定量した。茶カテキン組成：ＧＣ６．１質量％、ＥＧＣ２０.０質量％、Ｃ１．８質量％、ＥＣ７．９質量％、ＥＧＣｇ３２．３質量％、ＧＣｇ３．２質量％、ＥＣｇ８．８質量％、Ｃｇ０．８質量％。
（遺伝子発現解析）
　培地から細胞を回収し、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてＲＮＡを抽出し、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ　ＲＮＡ－ｔｏ－ｃＤＮＡ　Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてｃＤＮＡ合成を行った後、Ｒｅａｌｔｉｍｅ　ＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により下記アンモニア代謝関連因子の遺伝子発現の定量を行った。
　ＣＰＳ１：　Ｃａｒｂａｍｏｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ－１（Ｍｍ０１２５６４８９＿ｍ１）
　Ｏｔｃ　：　Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｏｙｌａｓｅ（Ｍｍ００４９３２６７＿ｍ１）
　Ａｒｇ１：　Ａｒｇｉｎａｓｅ－１（Ｍｍ００４７５９８８＿ｍ１）
　尿素定量の結果を図１に、遺伝子発現解析の結果を図２に示す。対照群と比べて、カテキン刺激群では尿素産生量が統計学的に有意に増加し、かつＣＰＳ１、ＯｔｃおよびＡｒｇ１の発現が統計学的に有意に亢進した。
実施例２　カテキン種がマウスの初代肝細胞アンモニア代謝に及ぼす影響
　細胞には肝細胞培養キット（１０週齢雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス由来、２４ｗｅｌｌ、１×１０5ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ、コスモ・バイオ株式会社）を用いた。高グルコースＤＭＥＭ（３１０５３０２８、Ｇｉｂｃｏ）にＧｌｕｔａ ｍａｘ（３５０５０－０６１、Ｇｉｂｃｏ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１６８－２３１９１、Ｗａｋｏ）、アスコルビン酸（０１４－０４８０１、Ｗａｋｏ）を含む培地に、終濃度５ｍＭの塩化アンモニウム（０１５－０２９９１、Ｗａｋｏ）と、カテキン類（ＥＧＣ、ＣｇまたはＥＣｇ）１．４μＭまたは４．２μＭを添加して細胞を培養した：ＥＧＣ（ＮＨ０２０２０３、長良サイエンス）、Ｃｇ（ＮＨ０２１３０２、長良サイエンス）、ＥＣｇ（ＮＨ０２０３０２、長良サイエンス）。カテキン類未添加の培地で培養した細胞をＣｏｎｔｒｏｌとした。２４時間後に培養上清を回収し、培養上清中に含まれるアンモニアをＡｍｍｏｎｉａ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ）を用いて定量した。塩化アンモニウムおよびカテキン類添加時に対する添加２４時間後の培地中アンモニア量の減少分を培地中アンモニア変化量とした。
　培地中アンモニア変化量を表１に示す。表１の値は、Ｃｏｎｔｒｏｌに対するアンモニア変化量の増加率を表す。統計処理は各群ｎ＝４でＤｕｎｎｅｔｔ検定による多群比較を行った（**：ｐ＜０．００１、*：ｐ＜０．０５）。ＥＧＣ４．２μＭ添加群、およびＣｇ４．２μＭ添加群においてＣｏｎｔｒｏｌに対する培地中アンモニア変化量が有意に増加し、これらのカテキン種がより高いアンモニア代謝亢進作用を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例３　カテキン類摂取が肝臓のアンモニア代謝関連酵素遺伝子発現に及ぼす影響
（動物および組織採取）
　マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ、６週齢；オリエンタルバイオ）を２群に分け、それぞれに表２記載の対照食および試験食（０．５％カテキン含有）を与えた。試験期間中、マウスは自由摂食、自由摂水とした。各群のマウスに１日３０分間の軽度運動走行（トレッドミル、傾斜８度、１５ｍ／分を１０分間→２０ｍ／分を３０分間）を週４回施した。８週間後、安静時解剖を行い各マウスの腹部大静脈より採血後、肝臓を摘出して液体窒素にて速やかに凍結し、－８０℃にて保存した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（遺伝子発現解析）
　肝臓からのｔｏｔａｌ　ＲＮＡ抽出にはＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いた。ｃＤＮＡ合成にはＨｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ　ＲＮＡ－ｔｏ－ｃＤＮＡ　Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用い、Ｒｅａｌｔｉｍｅ　ＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により下記アンモニア代謝関連因子の遺伝子発現の定量を行った。
　ＮＡＧＳ：　Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ（Ｍｍ００４６７５３０＿ｍ１）
　ＣＰＳ１：　Ｃａｒｂａｍｏｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ－１（Ｍｍ０１２５６４８９＿ｍ１）
　Ｏｔｃ　：　Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｏｙｌａｓｅ（Ｍｍ００４９３２６７＿ｍ１）
　ＡＳＳ　：　Ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ（Ｍｍ００７１１２５６＿ｍ１）
　ＡＳＬ　：　Ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ　ｌｙａｓｅ（Ｍｍ０１１９７７４１＿ｍ１）
　Ａｒｇ１：　Ａｒｇｉｎａｓｅ－１（Ｍｍ００４７５９８８＿ｍ１）
　結果を図３に示す。調べた６種の遺伝子全てにおいて、カテキン食摂取群では、対照群と比べて発現が増加した。
実施例４　カテキン類摂取が肝臓のアンモニア代謝に及ぼす影響
（動物および組織採取）
　マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ、８週齢；オリエンタルバイオ）は、１週間予備飼育した後、初期持久力平均値が同等になるよう２群に分けた。持久力はトレッドミル（傾斜８度、２８ｍ／分）走行にて測定した。各群のマウスに軽度運動走行（トレッドミル、傾斜６度、２０ｍ／分、３０分間）を週５回、計４週間施した。各走行運動の１時間前には、各群に以下の試験物質のいずれかを経口ゾンデを用いて胃内投与した。４週間後、各群のマウスに経口ゾンデを用いて試験物質を胃内投与し、１時間後にトレッドミル走行（傾斜８度、２５ｍ／分）を１時間行った。運動直後に解剖を行い各マウスの腹部大静脈より採血後、肝臓を摘出して液体窒素にて速やかに凍結し、－８０℃にて保存した。
試験物質
対照群　　　　　：水
カテキン投与群　：茶カテキン類※（０．２ｇ／ｋｇ体重）
※茶カテキン類：ポリフェノン７０Ｓ（三井農林（株）；組成：ＧＣ６．１質量％、ＥＧＣ２質量０％、Ｃ１．８質量％、ＥＣ７．９質量％、ＥＧＣｇ３２．３質量％、ＧＣｇ３．２質量％、ＥＣｇ８．８質量％、Ｃｇ０．８質量％）
（肝臓内アンモニア定量）
　Ａｍｍｏｎｉａ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（ａｂｃａｍ　８３３６０）を用いて、肝臓内アンモニアの抽出および定量を行い、肝臓重量当たりのアンモニア量を算出した。
　結果を図４に示す。対照群と比べて、カテキン投与群では肝臓内アンモニア量が統計学的に有意に低減した。
実施例５　カテキン類摂取が血中アンモニア濃度に及ぼす影響
　実施例４と同様の条件で、マウスを２群に分け、それぞれに試験物質の投与と運動を行わせた後採血した。採取した血液サンプルについて血中アンモニア濃度を測定した。血中アンモニア濃度の測定にはＡｍｍｏｎｉａ／Ａｍｍｏｎｉｕｍ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ）を用いた。
　結果を図５に示す。対照群と比べて、カテキン投与群では血中アンモニア濃度が低減した。
参考例　シトルリンおよびアルギニンが肝細胞の尿素産生に及ぼす影響
（肝臓初代培養細胞の採取）
　実施例１と同様の手順でマウスの肝臓から細胞を回収し、死細胞を除去した。その後、ＤＭＥＭ培地に細胞を懸濁し、２４ウェルプレートに１０5ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、培養した。
（尿素の定量）
　播種２４時間後の細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、ＦＢＳ、Ａｒｇｉｎｉｎｅ、Ｌｅｕｃｉｎｅ　ｆｒｅｅ　ＤＭＥＭ培地（Ｄ９４４３，Ｓｉｇｍａ）に置き換え、ここに塩化アンモニウム５ｍＭ（ｃｏｎｔｒｏｌ）、塩化アンモニウム＋Ｌ－アルギニン０．５ｍＭ＋Ｌ－シトルリン０．５ｍＭ（Ａｒｇ＋Ｃｉｔ）、または塩化アンモニウム＋Ｌ－シトルリン１ｍＭ（Ｃｉｔ）を添加した。２４時間後に培養上清を回収し、含まれる尿素をＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ　Ｕｒｅａ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（ＢｉｏＡｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて定量した。
　尿素定量結果を図６に示す。アルギニン＋シトルリン添加群（Ａｒｇ＋Ｃｉｔ）、およびシトルリン単独添加群（Ｃｉｔ）のいずれにおいても肝細胞の尿素産生量は有意に増加し、アンモニア代謝が亢進したことが示された。
実施例６　カテキン類、シトルリンおよびアルギニンが持久力に及ぼす影響
　マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ、８週齢；オリエンタルバイオ）は、１週間予備飼育した後、初期持久力平均値が同等になるよう４群に分けた。試験期間中、マウスには試験食ＡＩＮ７６準拠粉末食（１０％脂質）を自由摂食、自由飲水させた。持久力はトレッドミル（傾斜８度、２８ｍ／分）走行にて測定した。各群のマウスに軽度運動走行（トレッドミル、傾斜６度、２０ｍ／分、３０分間）を週５回、計４週間施した。各走行運動の１時間前には、各群に以下の試験物質のいずれかを経口ゾンデを用いて胃内投与した。４週間後、再びトレッドミル（傾斜８度、２８ｍ／分）により各個体の持久力を測定した。
試験物質
第１群（ｃｏｎｔｒｏｌ）　　　　：水
第２群（Ｃａｔ）　　　　　　　　：茶カテキン類※（０．１ｇ／ｋｇ体重）
第３群（Ｃａｔ＋Ａｒｇ／Ｃｉｔ）：茶カテキン類※（０．１ｇ／ｋｇ体重）
　　　　　　　　　　　　　　　＋Ｌ－アルギニン（０．１ｇ／ｋｇ体重）
　　　　　　　　　　　　　　　＋Ｌ－シトルリン（０．１ｇ／ｋｇ体重）
第４群（Ｃａｔ＋Ｃｉｔ）　　　　：茶カテキン類※（０．１ｇ／ｋｇ体重）
　　　　　　　　　　　　　　　＋Ｌ－シトルリン（０．２ｇ／ｋｇ体重）
※茶カテキン類：ポリフェノン７０Ｓ（三井農林（株）；組成：ＧＣ６．１質量％、ＥＧＣ２０質量％、Ｃ１．８質量％、ＥＣ７．９質量％、ＥＧＣｇ３２．３質量％、ＧＣｇ３．２質量％、ＥＣｇ８．８質量％、Ｃｇ０．８質量％）
　各群のマウスのトレッドミル走行時間を図７に示す。カテキン単独添加群（Ｃａｔ）またはカテキン＋シトルリン添加群（Ｃａｔ＋Ｃｉｔ）と比べて、カテキン、アルギニンおよびシトルリンの３成分を添加した群（Ｃａｔ＋Ａｒｇ／Ｃｉｔ）では、走行時間が有意に延長し、持久力が向上したことが示された。
実施例７　カテキン類、シトルリンおよびアルギニンが血中アンモニア濃度に及ぼす影響
　マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ、８週齢；オリエンタルバイオ）は、１週間予備飼育した後、初期持久力平均値が同等になるよう３群に分けた。試験期間中、マウスには試験食ＡＩＮ７６準拠粉末食（１０％脂質）を自由摂食、自由飲水させた。持久力はトレッドミル（傾斜８度、２８ｍ／分）走行にて測定した。各群のマウスに軽度運動走行（トレッドミル、傾斜６度、２０ｍ／分）を週５回、計４週間施した。各走行運動の１時間前には、各群に以下の試験物質のいずれかを経口ゾンデを用いて胃内投与した。４週間後、各群のマウスに経口ゾンデを用いて試験物質を胃内投与し、１時間後にトレッドミル走行（傾斜８度、２５ｍ／分）を１時間行い、直後に腹部大静脈より採血し、血中アンモニア濃度を測定した。血中アンモニア濃度の測定にはＡｍｍｏｎｉａ／Ａｍｍｏｎｉｕｍ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ）を用いた。
試験物質
第１群（ｃｏｎｔｒｏｌ）　　　　：水
第２群（Ｃａｔ）　　　　　　　　：茶カテキン類※（０．２ｇ／ｋｇ体重）
第３群（Ｃａｔ＋Ａｒｇ／Ｃｉｔ）：茶カテキン類※（０．２ｇ／ｋｇ体重）
　　　　　　　　　　　　　　　　＋アルギニン（０．２ｇ／ｋｇ体重）
　　　　　　　　　　　　　　　　＋シトルリン（０．２ｇ／ｋｇ体重）
※茶カテキン類：ポリフェノン７０Ｓ（三井農林（株）；組成：ＧＣ６．１質量％、ＥＧＣ２０質量％、Ｃ１．８質量％、ＥＣ７．９質量％、ＥＧＣｇ３２．３質量％、ＧＣｇ３．２質量％、ＥＣｇ８．８質量％、Ｃｇ０．８質量％）
　各群のマウスの血中アンモニア濃度を図８に示す。カテキン単独添加群（Ｃａｔ）と比べて、カテキン、アルギニンおよびシトルリンの３成分を添加した群（Ｃａｔ＋Ａｒｇ／Ｃｉｔ）では、血中アンモニア濃度が有意に低減した。 

Claims (38)

  1. 　カテキン類を有効成分とするアンモニア代謝促進剤。
  2. 　カテキン類を有効成分とする高アンモニア血症の予防もしくは改善剤。
  3. 　カテキン類を有効成分とする肝性脳症の予防もしくは改善剤。
  4. 　カテキン類を有効成分とする慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤。
  5. 　カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とするアンモニア代謝促進剤。
  6. 　カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする持久力向上剤。
  7. 　カテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効成分とする抗疲労剤。
  8. 　カテキン類と、シトルリンおよびアルギニンの合計量との質量比が１：０．１～１０である、請求項５～７のいずれか１項記載の剤。
  9. 　シトルリンとアルギニンとの質量比が１：０．５～２である、請求項５～８のいずれか１項記載の剤。
  10. 　アンモニア代謝促進剤の製造のための、カテキン類の使用。
  11. 　高アンモニア血症の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類の使用。
  12. 　肝性脳症の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類の使用。
  13. 　慢性疲労症候群の予防もしくは改善剤の製造のための、カテキン類の使用。
  14. 　アンモニア代謝促進剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
  15. 　持久力向上剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
  16. 　抗疲労剤の製造のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
  17. 　カテキン類と、シトルリンおよびアルギニンの合計量との質量比が１：０．１～１０である、請求項１４～１６のいずれか１項記載の使用。
  18. 　シトルリンとアルギニンとの質量比が１：０．５～２である、請求項１４～１７のいずれか１項記載の使用。
  19. 　カテキン類が、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、およびエピガロカテキンガレートからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１０～１８のいずれか１項記載の使用。
  20. 　カテキン類が、カテキンガレート、エピガロカテキンおよびエピカテキンガレートからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１９記載の使用。
  21. 　アンモニア代謝促進のための、カテキン類の使用。
  22. 　高アンモニア血症の予防もしくは改善に使用するための、カテキン類。
  23. 　肝性脳症の予防もしくは改善に使用するための、カテキン類。
  24. 　慢性疲労症候群の予防もしくは改善に使用するための、カテキン類。
  25. 　アンモニア代謝促進のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
  26. 　持久力向上のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
  27. 　抗疲労のための、カテキン類、シトルリンおよびアルギニンの使用。
  28. 　カテキン類と、シトルリンおよびアルギニンの合計量との質量比が１：０．１～１０である、請求項２５～２７のいずれか１項記載の使用。
  29. 　シトルリンとアルギニンとの質量比が１：０．５～２である、請求項２５～２８のいずれか１項記載の使用。
  30. 　対象におけるアンモニア代謝促進方法であって、それを必要とする対象にカテキン類を有効量で投与することを含む、方法。
  31. 　対象における高アンモニア血症の予防もしくは改善方法であって、それを必要とする対象にカテキン類を有効量で投与することを含む、方法。
  32. 　対象における肝性脳症の予防もしくは改善方法であって、それを必要とする対象にカテキン類を有効量で投与することを含む、方法。
  33. 　対象における慢性疲労症候群の予防もしくは改善方法であって、それを必要とする対象にカテキン類を有効量で投与することを含む、方法。
  34. 　対象におけるアンモニア代謝促進方法であって、それを必要とする対象にカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む、方法。
  35. 　対象における持久力向上方法であって、それを必要とする対象にカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む、方法。
  36. 　対象における抗疲労方法であって、それを必要とする対象にカテキン類、シトルリンおよびアルギニンを有効量で投与することを含む、方法。
  37. 　カテキン類と、シトルリンおよびアルギニンの合計量との質量比が１：０．１～１０である、請求項３４～３６のいずれか１項記載の方法。
  38. 　シトルリンとアルギニンとの質量比が１：０．５～２である、請求項３４～３７のいずれか１項記載の方法。 
PCT/JP2018/020964 2017-06-07 2018-05-31 アンモニア代謝促進剤 WO2018225618A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18813054.6A EP3636260A4 (en) 2017-06-07 2018-05-31 AMMONIA CHANGE PROMOTOR
CN201880036769.5A CN110709076A (zh) 2017-06-07 2018-05-31 氨代谢促进剂
US16/619,704 US11376234B2 (en) 2017-06-07 2018-05-31 Ammonia metabolism promoter
JP2019523491A JP7108610B2 (ja) 2017-06-07 2018-05-31 アンモニア代謝促進剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPPCT/JP2017/021041 2017-06-07
PCT/JP2017/021041 WO2018225167A1 (ja) 2017-06-07 2017-06-07 アンモニア代謝促進剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018225618A1 true WO2018225618A1 (ja) 2018-12-13

Family

ID=64566834

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/021041 WO2018225167A1 (ja) 2017-06-07 2017-06-07 アンモニア代謝促進剤
PCT/JP2018/020964 WO2018225618A1 (ja) 2017-06-07 2018-05-31 アンモニア代謝促進剤

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/021041 WO2018225167A1 (ja) 2017-06-07 2017-06-07 アンモニア代謝促進剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11376234B2 (ja)
EP (1) EP3636260A4 (ja)
JP (1) JP7108610B2 (ja)
CN (1) CN110709076A (ja)
WO (2) WO2018225167A1 (ja)

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59219384A (ja) 1983-05-30 1984-12-10 Mitsui Norin Kk 天然抗酸化剤の製造方法
JPH0420589A (ja) 1990-05-16 1992-01-24 Mitsui Norin Kk 茶ポリフェノールの製造方法
JPH05260907A (ja) 1992-03-17 1993-10-12 Mitsui Norin Kk 低カフェイン含量茶ポリフェノールの製造法
JPH05306279A (ja) 1992-04-07 1993-11-19 Shokuhin Sangyo High Separeeshiyon Syst Gijutsu Kenkyu Kumiai 茶カテキン類の製造方法およびその製造装置
JP2000239179A (ja) 1999-02-17 2000-09-05 Kuressendo Corporation:Kk 運動時のアンモニア生成抑制による運動能力の向上
JP2005089384A (ja) 2003-09-18 2005-04-07 Kao Corp 持久力向上剤
JP2007191426A (ja) * 2006-01-19 2007-08-02 Ito En Ltd 抗過労組成物
JP2008031148A (ja) 2006-07-05 2008-02-14 Kao Corp 筋力向上剤
WO2009048148A1 (ja) 2007-10-10 2009-04-16 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. シトルリンおよびアルギニンを含有する即効性血中アルギニン濃度上昇型経口剤
JP2011132174A (ja) 2009-12-24 2011-07-07 Kirin Holdings Co Ltd 持久力向上剤
JP2012246294A (ja) 2004-11-26 2012-12-13 Ucl Business Plc オルニチンならびにフェニルアセテートまたはフェニルブチレートを含む、肝性脳症を治療するための組成物
JP2013505292A (ja) * 2009-09-23 2013-02-14 ファーマキング カンパニー リミテッド Ｓ−アリル−ｌ−システインを有効成分として含む、胃腸疾患の予防用または治療用の組成物
JP2013060406A (ja) 2011-09-15 2013-04-04 Kyowa Hakko Bio Co Ltd 脳疲労改善用経口剤
JP2013526487A (ja) * 2010-05-10 2013-06-24 ダルハウジー、ユニバーシティー リンゴの皮由来のフェノール組成物およびその使用
JP2016160216A (ja) * 2015-03-02 2016-09-05 花王株式会社 持久力向上作用又は抗疲労作用を発揮させる方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101484157B (zh) 2006-07-05 2012-02-29 花王株式会社 肌肉力量提高剂
US8962678B2 (en) * 2006-07-05 2015-02-24 Kao Corporation Senescence inhibitor
WO2018225482A1 (ja) * 2017-06-07 2018-12-13 花王株式会社 アンモニア代謝促進剤

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59219384A (ja) 1983-05-30 1984-12-10 Mitsui Norin Kk 天然抗酸化剤の製造方法
JPH0420589A (ja) 1990-05-16 1992-01-24 Mitsui Norin Kk 茶ポリフェノールの製造方法
JPH05260907A (ja) 1992-03-17 1993-10-12 Mitsui Norin Kk 低カフェイン含量茶ポリフェノールの製造法
JPH05306279A (ja) 1992-04-07 1993-11-19 Shokuhin Sangyo High Separeeshiyon Syst Gijutsu Kenkyu Kumiai 茶カテキン類の製造方法およびその製造装置
JP2000239179A (ja) 1999-02-17 2000-09-05 Kuressendo Corporation:Kk 運動時のアンモニア生成抑制による運動能力の向上
JP2005089384A (ja) 2003-09-18 2005-04-07 Kao Corp 持久力向上剤
JP2012246294A (ja) 2004-11-26 2012-12-13 Ucl Business Plc オルニチンならびにフェニルアセテートまたはフェニルブチレートを含む、肝性脳症を治療するための組成物
JP2007191426A (ja) * 2006-01-19 2007-08-02 Ito En Ltd 抗過労組成物
JP2008031148A (ja) 2006-07-05 2008-02-14 Kao Corp 筋力向上剤
WO2009048148A1 (ja) 2007-10-10 2009-04-16 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. シトルリンおよびアルギニンを含有する即効性血中アルギニン濃度上昇型経口剤
JP2013505292A (ja) * 2009-09-23 2013-02-14 ファーマキング カンパニー リミテッド Ｓ−アリル−ｌ−システインを有効成分として含む、胃腸疾患の予防用または治療用の組成物
JP2011132174A (ja) 2009-12-24 2011-07-07 Kirin Holdings Co Ltd 持久力向上剤
JP2013526487A (ja) * 2010-05-10 2013-06-24 ダルハウジー、ユニバーシティー リンゴの皮由来のフェノール組成物およびその使用
JP2013060406A (ja) 2011-09-15 2013-04-04 Kyowa Hakko Bio Co Ltd 脳疲労改善用経口剤
JP2016160216A (ja) * 2015-03-02 2016-09-05 花王株式会社 持久力向上作用又は抗疲労作用を発揮させる方法

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI, CHANGHONG ET AL.: "Green tea polyphenols control dysregulated glutamate dehydrogenase in transgenic mice by hijacking the ADP activation site", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 286, no. 39, 30 September 2011 (2011-09-30), pages 34164 - 34174, XP055554420, ISSN: 1083-351X *
MENEGUELLO ET AL., CELL BIOCHEM FUNCT, vol. 21, 2003, pages 85 - 91
SACHDEVA, AN ET AL.: "Epigallocatechin gallate ameliorates behavioral and biochemical deficits in rat model of load-induced chronic fatigue syndrome", BRAIN RESEARCH BULLETIN, vol. 86, no. 3-4, 28 July 2011 (2011-07-28), pages 165 - 172, XP028297887, ISSN: 0361-9230 *
SACHDEVA, ANAND KAMAL ET AL.: "Protective effect of epigallocatechin gallate in murine water-immersion stress model of chronic fatigue syndrome", BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY, vol. 106, no. 6, 2010, pages 490 - 496, XP055554424, ISSN: 1742-7835 *
See also references of EP3636260A4
SINGAL, ANJALI ET AL.: "Green tea extract and catechin ameliorate chronic fatigue-induced oxidative stress in mice", JOURNAL OF MEDICINAL FOOD, vol. 8, no. 1, 2005, pages 47 - 52, XP003015493, ISSN: 1096-620X *
TAKEDA ET AL., J NUTR SCI VITAMINOL, vol. 57, 2011, pages 246 - 250
TANAKA, MASAAKI: "5. Evaluation of functional food components by fatigue animal model", FUNCTIONAL FOOD, FUJI MEDICAL PUBLISHING, JP, vol. 3, no. 4, 1 January 2010 (2010-01-01), JP, pages 324 - 329, XP009518096, ISSN: 1882-3971 *
WALKER, DIABETES, OBESITY AND METABOLISM, vol. 11, 2009, pages 823 - 835

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018225167A1 (ja) 2018-12-13
US11376234B2 (en) 2022-07-05
CN110709076A (zh) 2020-01-17
JP7108610B2 (ja) 2022-07-28
EP3636260A1 (en) 2020-04-15
US20210228537A1 (en) 2021-07-29
EP3636260A4 (en) 2021-03-03
JPWO2018225618A1 (ja) 2020-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3907964B2 (ja) 精神疲労軽減組成物、集中力維持増強組成物及び精神的活力維持増強組成物
KR101473017B1 (ko) 노화 억제제
JP2009543883A (ja) ケルセチン含有組成物
US20120010285A1 (en) Agent for promoting energy consumption
US20070004650A1 (en) Endurance improving agent
WO2016175136A1 (ja) 筋脂肪化抑制用組成物
JP6469283B2 (ja) アンモニア代謝促進剤
JP2007031309A (ja) 抗ストレス組成物
JP7108610B2 (ja) アンモニア代謝促進剤
JP2010111608A (ja) 筋損傷抑制剤
JP6677775B2 (ja) 筋肉増強剤
JP7197340B2 (ja) 認知機能改善剤
JP2022057307A (ja) アンモニア代謝促進剤
JP2023154540A (ja) 加齢性難聴の予防又は改善のための組成物
JP7344661B2 (ja) 食品組成物の製造方法
JP2005082495A (ja) 脳細胞保護のための組成物
JP2011006355A (ja) 骨密度改善組成物及び飲食物
TW201808120A (zh) 行動體力提升劑
JP2023160181A (ja) オルニチン血中濃度向上剤
JP2014114244A (ja) 抗疲労剤組成物
JP2020031556A (ja) 筋損傷抑制剤
KR20190093395A (ko) 육두구 추출물을 유효성분으로 포함하는 체력 또는 운동수행능력 향상용 조성물
JP2008074733A (ja) 持久力向上用組成物
JP2006096768A (ja) 精神疲労軽減組成物、集中力維持増強組成物及び精神的活力維持増強組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18813054

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019523491

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018813054

Country of ref document: EP

Effective date: 20200107