WO2018147385A1 - 皮膚色素沈着抑制剤 - Google Patents

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WO2018147385A1
WO2018147385A1 PCT/JP2018/004459 JP2018004459W WO2018147385A1 WO 2018147385 A1 WO2018147385 A1 WO 2018147385A1 JP 2018004459 W JP2018004459 W JP 2018004459W WO 2018147385 A1 WO2018147385 A1 WO 2018147385A1
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nmn
skin
pigmentation
acid
irradiation
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PCT/JP2018/004459
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達也 新里
哲郎 榎本
保田　尚孝
秀夫 新井
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オリエンタル酵母工業株式会社
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    • A61K2800/92—Oral administration

Definitions

  • the present invention relates to a material for suppressing pigmentation in the skin, a skin pigmentation inhibitor containing the material as an active ingredient, and a method for suppressing pigmentation in the skin using the material.
  • melanin When the skin is stimulated by UV irradiation, melanin is produced to protect the skin cells from UV rays.
  • the produced melanin pigment absorbs ultraviolet rays, so that the penetration of ultraviolet rays into the skin is prevented.
  • melanin is an important pigment for protecting skin cells.
  • it when it is excessively produced, it is deposited on the skin and causes spots and freckles. Blemishes and freckles tend to be avoided from the viewpoint of beauty, consumers are highly interested in whitening agents, and active development of ingredients having a whitening action that suppresses the deposition of melanin on the skin is also active.
  • nicotinic acid amide has the effect of suppressing the increase in melanocytes caused by ultraviolet irradiation, and it has been reported that by ingesting nicotinic acid amide, pigmentation can be prevented and deterioration of spots and freckles caused by ultraviolet irradiation can be suppressed.
  • Patent Document 1 a description of Japanese Patent Application Laidification
  • Nicotinamide mononucleotide is a biosynthetic intermediate metabolite of the coenzyme NAD + .
  • NMN has an effect of improving insulin secretion ability in aging mice, and an effect of dramatically improving insulin sensitivity and secretion in a mouse model of type 2 diabetes caused by a high fat diet and aging (for example, Patent Documents). 2)), and has been reported to have an effect of significantly enhancing the mitochondrial function of aged muscles.
  • administration of NMN is useful for improving and preventing symptoms of various diseases associated with aging such as obesity, increased blood lipid levels, decreased insulin sensitivity, decreased memory ability, and macular degeneration.
  • cosmetics such as skin lotions containing NMN have little irritation to the skin, and prevent and improve rough skin (for example, see Patent Document 4) and collagen production promotion effects (for example, see Patent Document 5). .) Has also been reported.
  • An object of the present invention is to provide a material that can be safely ingested and suppresses pigmentation in the skin.
  • ⁇ -nicotinamide mononucleotide ⁇ -NMN
  • ⁇ -NMN ⁇ -nicotinamide mononucleotide
  • the present invention provides the following skin pigmentation inhibitor, health supplement, and method for inhibiting pigmentation in the skin.
  • a skin pigmentation inhibitor characterized by comprising ⁇ -NMN or a pharmacologically acceptable salt thereof and a solvate thereof as active ingredients.
  • the inhibitor of [1] which is administered orally.
  • a health supplement that contains the inhibitor of [1] or [2] and is taken to suppress pigmentation in the skin.
  • a method for suppressing pigmentation in the skin comprising ingesting the inhibitor of [1] or [2].
  • the inhibitor of [1] which is administered transdermally.
  • a cosmetic which contains the inhibitor of [1] or [5] and is brought into contact with the skin in order to suppress pigmentation in the skin.
  • a method for suppressing pigmentation in the skin which comprises bringing the inhibitor of [1] or [5] into contact with the skin.
  • the skin pigmentation inhibitor according to the present invention contains ⁇ -NMN originally present in the living body as an active ingredient, and can suppress pigmentation such as melanin in the skin caused by ultraviolet rays and other skin irritation. Therefore, the skin pigmentation inhibitor according to the present invention can be safely ingested without causing side effects, suppresses pigmentation in the skin, and is effective in preventing or improving skin stains related to the pigmentation. It is.
  • FIG. 1 shows the amount of change ( ⁇ L value) in the L value at the ultraviolet irradiation site in Example 1 for each guinea pig in the group administered with ⁇ -NMN (NMN group) and the group administered with water for injection (control group). It is the shown graph.
  • FIG. 2 shows a group in which only ⁇ -NMN was administered orally (NMN oral administration group), a group in which ⁇ -NMN was orally administered and administered orally (NMN transdermal & oral administration group), and a solvent in Example 2. It is the graph which showed the variation
  • change_quantity ((DELTA) L value
  • the skin pigmentation inhibitor (hereinafter sometimes referred to as “the pigmentation inhibitor of the present invention”) according to the present invention contains NMN (chemical formula: C 11 H 15 N 2 O 8 P) as an active ingredient.
  • NMN chemical formula: C 11 H 15 N 2 O 8 P
  • the pigmentation inhibitor of the present invention is used for the purpose of prevention or improvement of skin darkening, spots, freckles, etc. due to melanin pigmentation, and in particular, whitening that is taken for the purpose of prevention or improvement of pigmentation due to ultraviolet irradiation. It is suitable as an active ingredient of a composition for use.
  • NMN has two types of optical isomers, ⁇ and ⁇ .
  • NMN as an active ingredient of the pigmentation inhibitor of the present invention is ⁇ -NMN (CAS number: 1094-61-7).
  • the structure of ⁇ -NMN is shown below.
  • the ⁇ -NMN used as an active ingredient may be prepared by any method.
  • an artificially synthesized ⁇ -NMN purified by a chemical synthesis method, an enzymatic method, a fermentation method or the like can be used as an active ingredient.
  • ⁇ -NMN is a component widely present in living organisms
  • ⁇ -NMN obtained by extraction and purification from natural raw materials such as animals, plants and microorganisms can also be used as an active ingredient.
  • commercially available purified ⁇ -NMN may be used.
  • ⁇ -NMN can be produced by reacting nicotinamide and L-ribose tetraacetate and phosphorylating the obtained nicotinamide mononucleoside.
  • ⁇ -NMN can be produced from nicotinamide and 5'-phosphoribosyl-1'-pyrophosphate (PRPP) by nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT).
  • PRPP 5'-phosphoribosyl-1'-pyrophosphate
  • NAMPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • ⁇ -NMN can be produced from nicotinamide using the metabolic system of a microorganism expressing NAMPT.
  • the active ingredient of the pigmentation inhibitor of the present invention may be a pharmacologically acceptable salt of ⁇ -NMN.
  • the pharmacologically acceptable salt of ⁇ -NMN may be an inorganic acid salt or an organic acid salt having a basic site such as an amine.
  • acids constituting such acid salts include acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethenesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, and isethione.
  • the pharmacologically acceptable salt of ⁇ -NMN may be an alkali salt or an organic salt having an acidic site such as a carboxylic acid.
  • the base constituting such an acid salt include alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium hydride, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide.
  • Zinc hydroxide ammonia, trimethylammonia, triethylammonia, ethylenediamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N′-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, procaine, diethanolamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris ( And those derived from bases such as hydroxymethyl) -aminomethane, tetramethylammonium hydroxide, and the like.
  • free ⁇ -NMN or a pharmacologically acceptable salt solvate of ⁇ -NMN may be used as an active ingredient of the pigmentation inhibitor of the present invention.
  • the solvent that forms the solvate include water and ethanol.
  • the pigmentation inhibitor of the present invention may contain other active ingredients in addition to ⁇ -NMN.
  • the other active ingredient is not particularly limited as long as it does not impair the pigmentation inhibitory effect of ⁇ -NMN.
  • the other active ingredients include other pigmentation-inhibiting substances other than ⁇ -NMN, and functional materials having an action other than the pigmentation-inhibiting action.
  • examples of other pigmentation-inhibiting substances other than ⁇ -NMN include nicotinamide, ascorbic acid, kojic acid, arbutin, cysteine, vitamin E, ellagic acid, tranexamic acid, linoleic acid, and placenta extract.
  • Examples of the functional material having an action other than the pigmentation inhibitory action include, for example, taurine, glutathione, carnitine, creatine, coenzyme Q, glucuronic acid, glucuronolactone, red pepper extract, ginger extract, cacao extract, guarana extract, garcinia
  • Examples include extracts, theanine, ⁇ -aminobutyric acid, capsaicin, capsiate, various organic acids, flavonoids, polyphenols, catechins, xanthine derivatives, resistant oligosaccharides such as fructo-oligosaccharides, and polyvinylpyrrolidone.
  • the pigmentation inhibitor of the present invention may be composed of only active ingredients or may contain other ingredients.
  • the pigmentation inhibitor of the present invention can be formulated into various dosage forms by combining an active ingredient with a non-toxic pharmaceutical carrier and using conventional means for preparation.
  • examples of the oral administration include solid agents such as tablets, granules, powders, capsules and soft capsules; solutions such as solutions, suspensions and emulsions; Examples include lyophilized preparations.
  • parenteral administration agents include injections, suppositories, transdermal absorption agents, inhalants, nasal agents, enteral agents, and the like.
  • the dosage form of these parenteral administration agents is not particularly limited, and various commonly used dosage forms can be used.
  • a transdermal absorption agent a liquid agent, a gel agent, an ointment, a spray agent and the like are preferable.
  • non-toxic pharmaceutical carriers and auxiliaries used for pharmaceutical preparation include, for example, sugars such as glucose, lactose, sucrose, fructose, and reduced maltose in the case of oral administration and injection; starch, hydroxyethyl starch, dextrin , ⁇ -cyclodextrin, crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose and other carbohydrates; sugar alcohols such as mannitol, erythritol, sorbitol and xylitol; esters such as fatty acid glycerides and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters; polyethylene glycol, ethylene glycol, amino acids, Examples include albumin, casein, silicon dioxide, water, and physiological saline.
  • sugars such as glucose, lactose, sucrose, fructose, and reduced maltose in the case of oral administration and injection
  • starch hydroxyethyl starch, dextrin , ⁇ -cyclodextrin, crystalline cellulose
  • a stabilizer In the preparation of the pigmentation inhibitor of the present invention, a stabilizer, a lubricant, a wetting agent, an emulsifier, a suspending agent, a binder, a disintegrant, a solvent, and a solubilizing agent are used as necessary in the preparation.
  • Conventional additives such as buffering agents, tonicity agents, preservatives, flavoring agents, and coloring agents can be appropriately added.
  • non-toxic pharmaceutical carrier / auxiliary used for formulation used in the case of a transdermal administration agent components usually used for a transdermal agent or a skin external preparation, such as liquid oil, solid oil, wax, Hydrocarbon oils such as liquid paraffin, squalene and petrolatum, higher fatty acids, higher alcohols, esters, silicones, various surfactants (anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants), moisturizing Agent, water-soluble polymer, thickener, film agent, ultraviolet absorber, sequestering agent, lower alcohol, polyhydric alcohol, sugar, amino acid, polymer emulsion, pH adjuster, vitamin, antioxidant, fragrance, Water etc. are mentioned.
  • the pigmentation inhibitor of the present invention is preferably administered to humans or animals other than humans.
  • animals other than humans include mammals such as cows, pigs, horses, sheep, goats, donkeys, monkeys, dogs, cats, rabbits, mice, rats, hamsters, and guinea pigs.
  • the pigmentation inhibitor of the present invention is preferably administered / ingested to humans, domestic animals, laboratory animals, and pets, and more preferably administered / ingested to humans.
  • the administration / intake amount of the pigmentation inhibitor of the present invention is appropriately selected / determined according to the species, age, weight, skin condition, symptom, degree of disease, administration schedule, formulation form, etc. of the animal to be administered. .
  • the daily dose per adult is 0.1 mg to 50 g, preferably 0.5 mg to 35 g, more preferably 10 mg to 25 g, even more preferably, as the amount of ⁇ -NMN.
  • the daily dose per cm 2 of adult skin is 0.01 to 10 mg, preferably 0.02 to 5 mg, more preferably 0.05 to 1 mg as the amount of ⁇ -NMN.
  • the skin can be contacted (applied, sprayed, dipped, etc.) once or several times.
  • ⁇ -NMN is a biological component and a component contained in food, so it is highly safe and suitable for long-term continuous intake. Therefore, the pigmentation inhibitor of the present invention is used as an active ingredient in health supplements that are ingested to suppress pigmentation in the skin and cosmetics that are in contact with the skin in order to suppress pigmentation in the skin. be able to.
  • the health supplement is a food or drink for supplementing nutrition for the purpose of maintaining or improving the health condition, and includes food for specified health use, functional nutritional food, and health food.
  • the health supplement according to the present invention is prepared by adding a suitable auxiliary agent to ⁇ -NMN and the like, and then using a conventional means, in a form suitable for food, for example, powder, granule, granule, tablet, capsule It can be produced by forming into a soft capsule, paste or the like.
  • the health supplement according to the present invention may be used for food as it is, or may be used for food in a state mixed with various foods and beverages.
  • a powdered health supplement can be ingested in a state of being dissolved or dispersed in a beverage such as water, alcoholic beverages, fruit juice, milk, or soft drink.
  • the feed according to the present invention may be ingested by the animal as it is, or may be ingested by the animal in a state mixed with other solid feed or drinking water.
  • the health supplement according to the present invention can contain other food materials and various additives.
  • food materials include vitamins, sugars, proteins, lipids, dietary fibers, fruit juices, and the like.
  • vitamin B group such as vitamin B 1 derivative, vitamin B 2 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin B 13 , biotin, pantothenic acid, nicotinic acid, folic acid; vitamin E, vitamin D or its Derivatives, vitamin K 1 , vitamin K 2 , fat-soluble vitamins such as ⁇ -carotene; minerals such as calcium, potassium, iron, zinc; yeast, L-carnitine, creatine, ⁇ -lipoic acid, glutathione, glucuronic acid, taurine, collagen , Soy isoflavone, lecithin, peptide, amino acid, ⁇ -aminobutyric acid, diacylglycerol, DHA, EPA, capsaicin, chondroitin sulfate, agaricus extract,
  • the cosmetic composition according to the present invention is usually added to ⁇ -NMN or the like by adding an appropriate component to the cosmetic product, and using a conventional means, a form suitable as a cosmetic product, for example, lotion, emulsion, gel, cream, spray It can manufacture by making it the form of etc. Further, the cosmetic containing ⁇ -NMN may be impregnated with cotton, nonwoven fabric, cloth, or the like.
  • components added to the cosmetic according to the present invention include humectants, thickeners, various surfactants, liquid fats and oils, solid fats and oils, chelating agents, lower alcohols, polyhydric alcohols, sugars, amino acids, and polymers.
  • Emulsions, pH adjusters, antioxidants, preservatives, thickeners, ultraviolet absorbers, fragrances, pigments and the like can be mentioned.
  • the cosmetics according to the present invention are usually materials that are blended as active ingredients in cosmetics, for example, vitamin C and its derivatives, various vitamins such as vitamin B group, vitamin E and its derivatives, cysteine, tyrosinase, hydroquinone, Arbutin, placenta, tranexamic acid, retinoic acid, kojic acid, lucinol, ellagic acid, fullerene, coenzyme Q 10 , astaxanthin and the like can be added and blended.
  • Brown guinea pigs (Kwl: A-1 strain, supplied from Kiwa Laboratory Animal Research Co., Ltd.) used in the subsequent experiments were bred in an SPF environment throughout the entire experiment. It is known that brown guinea pigs of the Kwl: A-1 line cause pigmentation when irradiated with ultraviolet rays, as in humans. During the whole experiment period, solid feed (LRC4, manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.) and drinking water were freely ingested.
  • LRC4 manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.
  • the brown guinea pig was irradiated with ultraviolet rays as follows. First, brown guinea pigs were fixed to the abdominal position without anesthesia on a fixing plate, the back skin was shaved with an electric clipper, and shaved with an electric shaver. In the shaved area of the back skin, a region corresponding to the ultraviolet irradiation site was cut out by sticking a binding tape to an adhesive cloth elastic bandage (Elastopore No. 50, manufactured by Nichiban Co., Ltd.) at a site other than the ultraviolet irradiation site.
  • an adhesive cloth elastic bandage Elastopore No. 50, manufactured by Nichiban Co., Ltd.
  • UVB ultraviolet rays
  • the minimum amount of brown guinea pig erythema (the shortest UV irradiation time at which erythema occurs on the skin) was measured as follows. First, on the back skin of one brown guinea pig, 6 squares of 2cm x 2cm square UV irradiation sites were provided, symmetrically across the back midline, and UV irradiation was performed according to the UV irradiation method described above. Went. The irradiation time was 8, 10, 12, 14, 16, 18 minutes, and the skin reaction at the irradiated site was observed on the next day according to the following evaluation criteria.
  • Example 1 Brown guinea pigs were used to examine the effect of ⁇ -NMN on UV-induced pigmentation.
  • ⁇ -NMN administering ⁇ -NMN
  • NMN group a group to which ⁇ -NMN was administered
  • control group a group to which water for injection was administered
  • the day of this grouping was defined as day 0 of administration, and ⁇ -NMN solution or injection solution was orally administered to each group of guinea pigs once a day for 42 days from the next day.
  • the ⁇ -NMN solution was administered so that the dose per body weight of ⁇ -NMN was 500 mg / kg.
  • Guinea pigs in each group were irradiated with ultraviolet rays 15 days after the administration of ⁇ -NMN (injection water in the control group) (first irradiation day) and 3 days in total, 2 days and 4 days later. Irradiation of guinea pigs with ultraviolet rays was performed as described above, except that the irradiating portion was shaved the day before the ultraviolet irradiation, and the ultraviolet irradiation site was a square region of 2 cm ⁇ 2 cm on either side of the guinea pig back midline. It carried out according to the ultraviolet irradiation method. The irradiation time was the minimum amount of erythema (12 minutes 15 seconds). On the day of ultraviolet irradiation, ⁇ -NMN was administered after ultraviolet irradiation.
  • the L value (brightness) of the skin of each guinea pig was irradiated with ultraviolet rays at 14 days, 21 days, and 28 days after the first irradiation day. Measured.
  • the measurement site was a total of 5 sites, the center of the irradiation site and 4 corners on the diagonal, and the average value was taken as the L value of each individual.
  • the L value measurement was performed before the ultraviolet irradiation on the first irradiation day, 14 days and 21 days later, and in the morning 28 days after the first irradiation day.
  • Each guinea pig was shaved with an electric clipper and an electric shaver every 3 days or every 4 days from the first administration day. Moreover, on the L value measurement day, the ultraviolet irradiation site
  • the ⁇ L values in the measurement results of each group are shown in FIG. 1, and the measurement results of body weight are shown in Table 2. As a result, there was not much difference in body weight in both groups.
  • the ⁇ L value of the ultraviolet irradiation site was smaller in the NMN group than in the control group. More specifically, the ⁇ L value of the control group is 9.47 on the 14th day after the first irradiation, 11.71 on the 21st day after the first irradiation, and 12.01 on the 28th day after the first irradiation. The ⁇ L value suddenly decreased from the day and pigmentation progressed.
  • the ⁇ L value of the NMN group was 8.28 on the 14th day after the first irradiation, 8.99 on the 21st day after the first irradiation, and 9.55 on the 28th day after the first irradiation, and pigmentation was suppressed as compared with the control group. It was. From these results, it was confirmed that pigmentation due to ultraviolet irradiation can be suppressed by ingesting ⁇ -NMN.
  • Example 2 Brown guinea pigs were used to examine the effect of ⁇ -NMN on UV-induced pigmentation.
  • Ethanol (lot number: DSM5187, manufactured by Wako Chemical Co., Ltd.), 1,3-butanediol (lot number: TWQ6672, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), water for injection (lot number: K5F71, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) 1: Mixing was performed at a ratio of 1: 8 (volume ratio), and this was used as a solvent. A solution in which ⁇ -NMN was dissolved in this solvent at a concentration of 0.5% by mass was used as a ⁇ -NMN-containing external preparation.
  • the site to which the ⁇ -NMN-containing external preparation or solvent was applied was set in advance and applied to the same site every time.
  • the day on which this grouping was performed was defined as day 0, and the ⁇ -NMN solution was orally administered to each group of guinea pigs once a day for 42 days from the next day, and a solvent or ⁇ -NMN-containing external preparation was further administered.
  • Dermal administration In the case of oral administration, the ⁇ -NMN solution is administered so that the dose of ⁇ -NMN per body weight is 500 mg / kg, and in the case of transdermal administration, ⁇ -NMN is contained per application site. 0.05 mL of external preparation or solvent was applied.
  • UV irradiation Each group of guinea pigs was irradiated with ultraviolet rays 15 days after the start of administration (the first irradiation day), 2 days later and 4 days later for a total of 3 times. Guinea pigs were irradiated with ultraviolet rays in the same manner as in Example 1. The irradiation time was the minimum amount of erythema (12 minutes 15 seconds). On the day of ultraviolet irradiation, administration of ⁇ -NMN-containing external preparation or solvent was performed after ultraviolet irradiation.
  • Example 1 On the first irradiation day and 28 days after the first irradiation day, the L value (lightness) of the skin of each guinea pig at the ultraviolet irradiation site was measured in the same manner as in Example 1. L value measurement was performed before ultraviolet irradiation on the first irradiation day, and in the morning 28 days after the first irradiation day. Each guinea pig was shaved in the same manner as in Example 1.
  • the ⁇ L values in the measurement results of each group are shown in FIG.
  • the ⁇ L value at the ultraviolet irradiation site was smaller than that in the control group.
  • the ⁇ L value at the ultraviolet irradiation site was smaller in the NMN transdermal & oral administration group than in the NMN oral administration group.
  • the ⁇ L value of the control group was 8.07
  • the ⁇ L value of the NMN oral administration group was 6.01
  • the ⁇ L value of the NMN transdermal & oral administration group was 5.20.
  • pigmentation was suppressed by orally administering NMN, and pigmentation was further suppressed by adding transdermal administration to oral administration as compared with oral administration alone. From these results, it was confirmed that pigmentation due to ultraviolet irradiation can be further suppressed by applying ⁇ -NMN to the skin surface in addition to ingestion.

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Abstract

本発明は、安全に摂取することができ、皮膚における色素沈着を抑制する素材を提供することを課題とする。すなわち、本発明は、β－ニコチンアミドモノヌクレオチド又はその薬理学的に許容される塩、並びにそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、皮膚色素沈着抑制剤、前記皮膚色素沈着抑制剤を含有し、皮膚における色素沈着を抑制するために摂取される、健康補助食品、及び、前記皮膚色素沈着抑制剤を摂取することからなる、皮膚における色素沈着を抑制する方法である。

Description

皮膚色素沈着抑制剤
　本発明は、皮膚における色素沈着を抑制する素材、当該素材を有効成分とする皮膚色素沈着抑制剤、及び当該素材を用いた皮膚における色素沈着を抑制する方法に関する。
　本願は、２０１７年２月８日に日本に出願された特願２０１７－０２０９２１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　皮膚が紫外線照射刺激を受けると、皮膚細胞を紫外線から保護するために、メラニン色素が産生される。産生されたメラニン色素が紫外線を吸収することにより、紫外線の皮膚の深奥への侵入が防止される。このようにメラニン色素は肌細胞を防御する上で重要な色素であるが、過剰に産生されると、皮膚に沈着してシミやそばかすの原因になる。美容の点からシミやそばかすは忌避される傾向にあり、消費者の美白剤への関心は高く、メラニン色素の皮膚への沈着を抑制する美白作用を有する成分の開発も盛んである。例えばニコチン酸アミドは、紫外線照射によるメラノサイトの増加を抑制する作用があり、ニコチン酸アミドを経口摂取することにより、色素沈着が予防され、シミやそばかすの紫外線照射による悪化が抑制され得ることが報告されている（例えば、特許文献１参照。）。
　ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、補酵素ＮＡＤ＋の生合成中間代謝産物である。近年、ＮＭＮは、老化マウスにおけるインスリン分泌能の改善効果、高脂肪食や老化によってひき起こされる２型糖尿病のマウスモデルにおいてインスリン感受性や分泌を劇的に改善する効果を有すること（例えば、特許文献２参照。）、老化した筋肉のミトコンドリア機能を顕著に高める効果を有することなどが報告されている。さらに、ＮＭＮの投与により、肥満、血中脂質濃度の上昇、インシュリン感受性の低下、記憶力低下、及び黄斑変性症等の眼機能劣化といった加齢に伴う各種疾患の症状の改善や予防に有用であることも報告されている（例えば、特許文献３参照。）。さらに、ＮＭＮを含有する化粧水等の化粧料は、肌への刺激性が少なく、肌荒れの予防、改善効果（例えば、特許文献４参照。）や、コラーゲン産生促進効果（例えば、特許文献５参照。）があることも報告されている。
特開２０１０－１７４０４９号公報 米国特許第７７３７１５８号明細書 国際公開第２０１４／１４６０４４号 特開２０１６－１３５７５０号公報 特許第４６１４８８６号公報
　本発明は、安全に摂取することができ、皮膚における色素沈着を抑制する素材を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、β－ニコチンアミドモノヌクレオチド（β－ＮＭＮ）が皮膚における色素沈着を抑制する作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の皮膚色素沈着抑制剤、健康補助食品、及び皮膚における色素沈着を抑制する方法を提供するものである。
［１］　β－ＮＭＮ又はその薬理学的に許容される塩、並びにそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、皮膚色素沈着抑制剤。
［２］　経口投与される、前記［１］の抑制剤。
［３］　前記［１］又は［２］の抑制剤を含有し、皮膚における色素沈着を抑制するために摂取される、健康補助食品。
［４］　前記［１］又は［２］の抑制剤を摂取することからなる、皮膚における色素沈着を抑制する方法。
［５］　経皮投与される、前記［１］の抑制剤。
［６］　前記［１］又は［５］の抑制剤を含有し、皮膚における色素沈着を抑制するために皮膚に接触される、化粧料。
［７］　前記［１］又は［５］の抑制剤を皮膚に接触させることからなる、皮膚における色素沈着を抑制する方法。
　本発明に係る皮膚色素沈着抑制剤は、元々生体内に存在するβ－ＮＭＮを有効成分とし、紫外線やその他に皮膚刺激等に起因する皮膚におけるメラニン等の色素沈着を抑制することができる。このため、本発明に係る皮膚色素沈着抑制剤は、副作用を起こすことなく安全に摂取することができ、皮膚における色素沈着を抑制し、当該色素沈着に関連する皮膚の染みの予防や改善に有効である。
図１は、実施例１において、β－ＮＭＮを投与した群（ＮＭＮ群）と注射用水を投与した群（対照群）の各モルモットについて、紫外線照射部位のＬ値の変化量（ΔＬ値）を示したグラフである。 図２は、実施例２において、β－ＮＭＮを経口投与のみした群（ＮＭＮ経口投与群）、β－ＮＭＮを経皮投与と経口投与した群（ＮＭＮ経皮＆経口投与群）、及び溶媒を経皮投与した群（対照群）の各モルモットについて、紫外線照射部位のＬ値の変化量（ΔＬ値）を示したグラフである。
　本発明に係る皮膚色素沈着抑制剤（以下、「本発明の色素沈着抑制剤」ということがある。）は、ＮＭＮ（化学式：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ８Ｐ）を有効成分とする。ＮＭＮを摂取することにより、紫外線やその他に皮膚刺激等に起因する皮膚における色素沈着を抑制することができる。このため、本発明の色素沈着抑制剤は、メラニン色素の沈着による皮膚の黒ずみ、シミ、そばかす等の予防又は改善を目的として、特に紫外線照射による色素沈着の予防又は改善を目的として摂取される美白用組成物の有効成分として好適である。
　ＮＭＮには、光学異性体としてα、βの２種類が存在するが、本発明の色素沈着抑制剤の有効成分となるＮＭＮは、β－ＮＭＮ（ＣＡＳ番号：１０９４－６１－７）である。β－ＮＭＮの構造を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　有効成分とするβ－ＮＭＮとしては、いずれの方法で調製されたものであってもよい。例えば、化学合成法、酵素法、発酵法等により、人工的に合成したβ－ＮＭＮを精製したものを、有効成分として用いることができる。また、β－ＮＭＮは広く生体に存在する成分であるため、動物、植物、微生物などの天然原料から抽出・精製することによって得られたβ－ＮＭＮを有効成分として用いることもできる。また、市販されている精製されたβ－ＮＭＮを使用してもよい。
　β－ＮＭＮを合成する化学合成法としては、例えば、ニコチンアミドとＬ－リボーステトラアセテートとを反応させ、得られたニコチンアミドモノヌクレオシドをリン酸化することによりβ－ＮＭＮを製造できる。また、酵素法としては、例えば、ニコチンアミドと５’－ホスホリボシル－１’－ピロリン酸（ＰＲＰＰ）から、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によりβ－ＮＭＮを製造できる。発酵法としては、例えば、ＮＡＭＰＴを発現している微生物の代謝系を利用して、ニコチンアミドからβ－ＮＭＮを製造できる。
　本発明の色素沈着抑制剤の有効成分としては、β－ＮＭＮの薬理学的に許容される塩であってもよい。β－ＮＭＮの薬理学的に許容される塩としては、無機酸塩であってもよく、アミンのような塩基性部位を有する有機酸塩であってもよい。このような酸塩を構成する酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。また、β－ＮＭＮの薬理学的に許容される塩としては、アルカリ塩であってもよく、カルボン酸のような酸性部位を有する有機塩であってもよい。このような酸塩を構成する塩基としては、例えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であって、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等の塩基から誘導されるものが挙げられる。
　本発明の色素沈着抑制剤の有効成分としては、遊離のβ－ＮＭＮ又はβ－ＮＭＮの薬理学的に許容される塩の溶媒和物であってもよい。当該溶媒和物を形成する溶媒としては、水、エタノール等が挙げられる。
　本発明の色素沈着抑制剤は、β－ＮＭＮに加えてその他の有効成分を含有していてもよい。当該他の有効成分としては、β－ＮＭＮによる色素沈着抑制効果を損なわないものであれば特に限定されるものではない。当該他の有効成分としては、例えば、β－ＮＭＮ以外の他の色素沈着抑制物質、色素沈着抑制作用以外の作用を有する機能性素材等が挙げられる。β－ＮＭＮ以外の他の色素沈着抑制物質としては、例えば、ニコチン酸アミド、アスコルビン酸、コウジ酸、アルブチン、システイン、ビタミンＥ、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸、プラセンタエキス等が挙げられる。また、色素沈着抑制作用以外の作用を有する機能性素材としては、例えば、タウリン、グルタチオン、カルニチン、クレアチン、コエンザイムＱ、グルクロン酸、グルクロノラクトン、トウガラシエキス、ショウガエキス、カカオエキス、ガラナエキス、ガルシニアエキス、テアニン、γ－アミノ酪酸、カプサイシン、カプシエイト、各種有機酸、フラボノイド類、ポリフェノール類、カテキン類、キサンチン誘導体、フラクトオリゴ糖などの難消化性オリゴ糖、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
　本発明の色素沈着抑制剤は、有効成分のみからなるものであってもよく、その他の成分を含むものであってもよい。例えば、本発明の色素沈着抑制剤は、有効成分を医薬用無毒担体と組み合わせて、製剤上の常套手段により様々な剤型に製剤化することができる。本発明の色素沈着抑制剤の剤型のうち、経口投与剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤等の固形剤；溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤；凍結乾燥製剤等が挙げられる。非経口投与剤としては、注射剤のほか、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤、経鼻剤、経腸剤等が挙げられる。これらの非経口投与剤の剤型としては、特に限定されるものではなく、一般的に使用されている各種剤型を用いることができる。例えば、経皮吸収剤としては、液剤、ゲル剤、軟膏剤、噴霧剤等が好ましい。
　製剤化に使用する医薬用無毒担体・助剤としては、経口投与剤や注射剤の場合には、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、果糖、還元麦芽糖等の糖類；デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストリン、β－シクロデキストリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の炭水化物；マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール；脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等のエステル類；ポリエチレングリコール、エチレングリコール、アミノ酸、アルブミン、カゼイン、二酸化珪素、水、生理食塩水等が挙げられる。また、本発明の色素沈着抑制剤の製剤化においては、製剤上の必要に応じて、安定化剤、滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、矯味矯臭剤、着色剤等の慣用の添加剤を適宜添加することができる。
　また、経皮投与剤の場合に用いられる製剤化に使用する医薬用無毒担体・助剤としては、通常、経皮剤や皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、液体油脂、固体油脂、ロウ、流動パラフィンやスクワレン、ワセリン等の炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル、シリコーン、各種界面活性剤（アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤）、保湿剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、高分子エマルジョン、ｐＨ調製剤、ビタミン、酸化防止剤、香料、水等が挙げられる。
　本発明の色素沈着抑制剤は、ヒトやヒト以外の動物に投与されることが好ましい。ヒト以外の動物としては、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等の哺乳動物が挙げられる。本発明の色素沈着抑制剤としては、ヒト、家畜、実験動物、ペットに投与・摂取されるものであることが好ましく、ヒトに投与・摂取されるものであることがさらに好ましい。
　本発明の色素沈着抑制剤の投与・摂取量は、投与される動物の生物種、年齢、体重、皮膚の状態、症状、疾患の程度、投与スケジュール、製剤形態等により、適宜選択・決定される。例えば、経口投与・摂取の場合には、成人１人あたりの１日量が、β－ＮＭＮ量として、０．１ｍｇ～５０ｇ、好ましくは０．５ｍｇ～３５ｇ、より好ましくは１０ｍｇ～２５ｇ、さらに好ましくは１００ｍｇ～１０ｇとなるように、１回又は数回に分けて投与することができる。また、経皮投与の場合には、成人の皮膚１ｃｍ２あたりの１日量が、β－ＮＭＮ量として、０．０１～１０ｍｇ、好ましくは０．０２～５ｍｇ、より好ましくは０．０５～１ｍｇとなるように、１回又は数回に分けて皮膚に接触（塗布、噴霧、浸漬等）させることができる。
　β－ＮＭＮは、生体構成成分であり、かつ食品中にも含まれている成分であることから、安全性が高く、長期間の継続的摂取に適している。そこで、本発明の色素沈着抑制剤は、皮膚における色素沈着を抑制するために摂取される健康補助食品や、同じく皮膚における色素沈着を抑制するために皮膚に接触される化粧料の有効成分として用いることができる。健康補助食品は、健康状態の維持又は改善を目的として栄養を補助するための飲食品であり、特定保健用食品、栄養機能食品、及び健康食品も含む。
　本発明に係る健康補助食品は、β－ＮＭＮ等に適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、粉末状、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、ペースト状等に形成することによって製造できる。本発明に係る健康補助食品は、そのまま食用に供してもよく、種々の食品や飲料に混合させた状態で食用に供してもよい。例えば、粉末状の健康補助食品を、水、酒類、果汁、牛乳、清涼飲料水等の飲料に溶解又は分散させた状態で摂取させることができる。本発明に係る飼料も、そのまま動物に摂取させてもよく、他の固形飼料や飲料水に混合させた状態で動物に摂取させてもよい。
　本発明に係る健康補助食品は、その他の食品素材や種々の添加剤を含有することができる。食品素材としては、ビタミン類、糖質、蛋白質、脂質、食物繊維、果汁等が挙げられる。具体的には、例えば、ビタミンＢ１誘導体、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１３、ビオチン、パントテン酸、ニコチン酸、葉酸等のビタミンＢ群；ビタミンＥ、ビタミンＤ又はその誘導体、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２、βカロチン等の脂溶性ビタミン；カルシウム、カリウム、鉄、亜鉛等のミネラル；酵母、Ｌ－カルニチン、クレアチン、α－リポ酸、グルタチオン、グルクロン酸、タウリン、コラーゲン、大豆イソフラボン、レシチン、ペプチド、アミノ酸、γ－アミノ酪酸、ジアシルグリセロール、ＤＨＡ、ＥＰＡ、カプサイシン、コンドロイチン硫酸、アガリクス茸エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、青汁、レシチン、ローヤルゼリー、プロポリス、オクタコサノール、フラバンジェノール、ピクノジェノール、マカ、キトサン、ガルシニアエキス、コンドロイチン、グルコサミン等が挙げられる。添加剤としては、甘味料、有機酸等の酸味料、安定剤、香料、着色料等が挙げられる。
  本発明に係る化粧料は、β－ＮＭＮ等に、通常、化粧品に適当な成分を添加し、慣用の手段を用いて、化粧品として適した形態、例えば、化粧水、乳液、ゲル、クリーム、スプレー等の形態にすることによって製造できる。また、β－ＮＭＮを含有する化粧料をコットン、不織布、クロスなどに含侵させた形態とすることができる。本発明に係る化粧料に添加される成分としては、例えば、保湿剤、増粘剤、各種界面活性剤、液体油脂、固体油脂、キレート剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、高分子エマルジョン、ｐＨ調製剤、酸化防止剤、防腐剤、増粘剤、紫外線吸収剤、香料、色素等が挙げられる。また、本発明に係る化粧料には、通常、化粧品に有効成分として配合される素材、例えばビタミンＣ及びその誘導体、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びその誘導体等の各種ビタミン、システイン、チロシナーゼ、ハイドロキノン、アルブチン、プラセンタ、トラネキサム酸、レチノイン酸、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、フラーレン、コエンザイムＱ１０、アスタキサンチン等を添加・配合することができる。
　次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［褐色モルモット］
　以降の実験に用いた褐色モルモット（Ｋｗｌ：Ａ－１系統、株式会社紀和実験動物研究所から供給）は、全実験期間中を通して、ＳＰＦ環境下で飼育した。なお、Ｋｗｌ：Ａ－１系統の褐色モルモットは、ヒトと同様に、紫外線照射により色素沈着が生じることが知られている。
　全実験期間中、固型飼料（ＬＲＣ４、オリエンタル酵母工業社製）と飲料水は、自由摂取させた。
［褐色モルモットへの紫外線照射］
　褐色モルモットへの紫外線照射は以下の通りに行った。
　まず、褐色モルモットを固定板に無麻酔で腹位に固定し、背部皮膚を電気バリカンで剪毛し、電気シェーバーで剃毛した。背部皮膚の剃毛した領域のうち、紫外線照射部位以外の部位に、粘着性布伸縮包帯（エラストポア　Ｎｏ．５０、ニチバン社製）に製本用テープを貼って紫外線照射部位に相当する領域を切り抜いたものを貼り、紫外線照射部位以外の領域を遮光した。また、当該モルモットの眼も、リント布を粘着性布伸縮包帯を用いて貼付することによって紫外線を遮光した。その後、紫外線照射装置（Ｙ－７９８－ＩＩ、オリオン電機社製）に取り付けたＳＥランプ（波長２５０～３５０ｎｍ、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ、東芝社製）５本を用いて４０ｃｍの距離から紫外線（ＵＶＢ）照射を行った。
［最小紅斑量の測定］
　褐色モルモットの最小紅斑量（皮膚に紅斑が生じる最短の紫外線照射時間）は、以下の通りにして測定した。
　まず、１匹の褐色モルモットの背部皮膚に、背部正中線を挟んで左右対称に、２ｃｍ×２ｃｍの正方形の紫外線照射部位を各３ヵ所の計６ヵ所設け、前記の紫外線照射方法通りに紫外線照射を行った。照射時間は８、１０、１２、１４、１６、１８分間とし、翌日、以下評価基準に従い照射部位の皮膚反応を観察した。
　次に、別の１匹の褐色モルモットを用いて、皮膚反応がみられた最短時間と皮膚反応がみられなかった最長時間の間をさらに１５秒間隔（前記褐色モルモットと同じ方法で照射部位を８ヵ所設けた。）に照射時間を設定し、同様に皮膚反応を観察し、皮膚反応がみられた最短時間を最小紅斑量とした。この結果、最小紅斑量は１２分１５秒間であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［経口投与］
　経口投与は、β－ＮＭＮ（オリエンタル酵母工業社製）を注射用水（大塚製薬工場社製）に溶解させた溶液を、カテーテル（栄養カテーテル、ジェーエムエス社製）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーサブル注射筒（テルモ社製）を用いて、強制経口投与した。なお、投与時は、タッチミキサーを用いて撹拌し、β－ＮＭＮ溶液が沈殿していないことを確認した。投与量は、投与日又は投与日に近い日の体重値より算出し、５ｍＬ／ｋｇとした。
［実施例１］
　褐色モルモットを用いて、紫外線誘発による色素沈着に対するβ－ＮＭＮの効果を調べた。
（β－ＮＭＮの投与）
　具体的には、まず、褐色モルモットを６匹ずつ、β－ＮＭＮを投与する群（ＮＭＮ群）と注射用水を投与する群（対照群）とに分けた。この群分けを行った日を投与０日とし、この翌日から１日１回、４２日間、各群のモルモットに対してβ－ＮＭＮ溶液又は注射用液を経口投与した。β－ＮＭＮ溶液は、β－ＮＭＮの体重当たりの投与量が５００ｍｇ／ｋｇとなるように投与した。
（紫外線照射）
　各群のモルモットに対して、β－ＮＭＮ（対照群では注射用水）の投与後１５日（初回照射日）と、その２日後及び４日後の計３回、紫外線照射を行った。モルモットへの紫外線照射は、紫外線照射の前日に剃毛したこと、紫外線照射部位を、モルモット背部正中線を挟んだ左右のいずれか１箇所の２ｃｍ×２ｃｍの正方形の領域とした以外は、前記の紫外線照射方法通りに行った。照射時間は最小紅斑量（１２分１５秒間）とした。なお、紫外線照射日には、紫外線照射後にβ－ＮＭＮの投与を行った。
（色素沈着の測定）
　初回照射日と、初回照射日から１４日後、２１日後、及び２８日後に、各モルモットの紫外線照射部位の皮膚のＬ値（明度）を、色彩色差計（ＣＲ－３００、ミノルタ社製）を用いて測定した。測定部位は、照射部位の中心と、対角線上の角４ヵ所の計５ヵ所とし、その平均値を各個体のＬ値とした。Ｌ値測定は、初回照射日とその１４日後と２１日後では紫外線照射前に実施し、初回照射日から２８日後には午前中に実施した。
　なお、各モルモットは、初回投与日から３日おき又は４日おきに紫外線照射部位を電気バリカンと電気シェーバーで剃毛した。また、Ｌ値測定日には、測定前に、紫外線照射部位を電気バリカンと電気シェーバーで剃毛した。
　測定したＬ値から、ΔＬ値（［初回照射日の紫外線照射前のＬ値］－［観察日のＬ値］）を求めた。
（写真撮影）
　各群のうち１例について、Ｌ値の測定後にデジタルカメラを用いて写真撮影を行った。
（体重測定）
　各モルモットに対して、初回投与日から１週間に１回、午前中に体重を電子天秤にて測定した。なお、紫外線照射日には照射前に、β－ＮＭＮ投与日は投与前に行った。
（結果）
　各群の測定結果におけるΔＬ値を図１に、体重の測定結果を表２に、それぞれ示す。この結果、両群とも体重にはさほど違いはなかった。これに対して、ＮＭＮ群では対照群に比べて紫外線照射部位のΔＬ値が小さいことが確認された。より詳細には、対照群のΔＬ値は、初回照射後１４日で９．４７、初回照射後２１日で１１．７１、初回照射後２８日で１２．０１となり、紫外線照射により初回照射後１４日から急激にΔＬ値が低下し、色素沈着が進行した。ＮＭＮ群のΔＬ値は、初回照射後１４日で８．２８、初回照射後２１日で８．９９、初回照射後２８日で９．５５となり、対照群に比して色素沈着が抑制されていた。これらの結果から、β－ＮＭＮを経口摂取することにより、紫外線照射による色素沈着を抑制できることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例２］
　褐色モルモットを用いて、紫外線誘発による色素沈着に対するβ－ＮＭＮの効果を調べた。
（外用剤）
　エタノール（ロット番号：DSM5187、ワコーケミカル社製）、１，３－ブタンジオール（ロット番号：TWQ6672、和光純薬工業社製）、注射用水（ロット番号：K5F71、大塚製薬工場社製）を１：１：８（容量比）の割合で混合し、これを溶媒とした。この溶媒に、β－ＮＭＮを０．５質量％の濃度に溶解した溶液を、β－ＮＭＮ含有外用剤とした。
（β－ＮＭＮの投与）
　具体的には、まず、褐色モルモットを６匹ずつ、β－ＮＭＮを経口投与する群と経口投与を実施しない群に分けた。β－ＮＭＮを経口投与する群では、実施例１と同じβ－ＮＭＮ溶液を経口投与し、かつ各個体の塗布部位を分けることで、外用剤の溶媒のみを経皮投与する群（ＮＭＮ経口投与群）、β－ＮＭＮ含有外用剤を経皮投与する群（ＮＭＮ経皮＆経口投与群）に分けた。また、経口投与を実施しない群は、外用剤の溶媒のみを経皮投与する群（対照群）とした。経皮投与の際、β－ＮＭＮ含有外用剤又は溶媒を塗布する部位は、予め設定しておき、毎回同じ部位に塗布した。この群分けを行った日を投与０日とし、この翌日から１日１回、４２日間、各群のモルモットに対してβ－ＮＭＮ溶液を経口投与し、さらに溶媒又はβ－ＮＭＮ含有外用剤を経皮投与した。経口投与の場合には、β－ＮＭＮ溶液を、体重当たりのβ－ＮＭＮの投与量が５００ｍｇ／ｋｇとなるように投与し、経皮投与の場合には、塗布部位１カ所当たりβ－ＮＭＮ含有外用剤又は溶媒を０．０５ｍＬ塗布した。
（紫外線照射）
　各群のモルモットに対して、投与開始後１５日（初回照射日）と、その２日後及び４日後の計３回、紫外線照射を行った。モルモットへの紫外線照射は、実施例１と同様にして行った。照射時間は最小紅斑量（１２分１５秒間）とした。なお、紫外線照射日には、紫外線照射後にβ－ＮＭＮ含有外用剤又は溶媒の投与を行った。
（色素沈着の測定）
　初回照射日と、初回照射日から２８日後に、各モルモットの紫外線照射部位の皮膚のＬ値（明度）を、実施例１と同様にして測定した。Ｌ値測定は、初回照射日では紫外線照射前に実施し、初回照射日から２８日後には午前中に実施した。
　なお、各モルモットは、実施例１と同様にして剃毛した。
　測定したＬ値から、実施例１と同様にしてΔＬ値を求めた。
（写真撮影）
　各群のうち１例について、Ｌ値の測定後にデジタルカメラを用いて写真撮影を行った。
（結果）
　各群の測定結果におけるΔＬ値を図２に示す。ＮＭＮ経口投与群及びＮＭＮ経皮＆経口投与群では対照群に比べて紫外線照射部位のΔＬ値が小さいことが確認された。また、さらにＮＭＮ経皮＆経口投与群ではＮＭＮ経口投与群に比べて紫外線照射部位のΔＬ値が小さいことが確認された。より詳細には、対照群のΔＬ値は８．０７、ＮＭＮ経口投与群のΔＬ値は６．０１、ＮＭＮ経皮＆経口投与群のΔＬ値は５．２０となった。対照群に比して、ＮＭＮを経口投与することにより色素沈着が抑制されており、経口投与に経皮投与も加えることによって経口投与のみの場合よりもより一層色素沈着が抑制されていた。これらの結果から、β－ＮＭＮを経口摂取することに加え、皮膚表面に塗布することにより、紫外線照射による色素沈着をさらに抑制できることが確認された。

Claims (4)

  1. 　β－ニコチンアミドモノヌクレオチド又はその薬理学的に許容される塩、並びにそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、皮膚色素沈着抑制剤。
  2. 　経口投与される、請求項１に記載の抑制剤。
  3. 　請求項１又は２に記載の抑制剤を含有し、皮膚における色素沈着を抑制するために摂取される、健康補助食品。
  4. 　請求項１又は２に記載の抑制剤を摂取することからなる、皮膚における色素沈着を抑制する方法。
PCT/JP2018/004459 2017-02-08 2018-02-08 皮膚色素沈着抑制剤 WO2018147385A1 (ja)

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