CN110461339A

CN110461339A - 皮肤色素沉着抑制剂

Info

Publication number: CN110461339A
Application number: CN201880020968.7A
Authority: CN
Inventors: 新里达也; 榎本哲郎; 保田尚孝; 新井秀夫
Original assignee: Yeast Yeast Co Ltd
Current assignee: Yeast Yeast Co Ltd; Oriental Yeast Co Ltd
Priority date: 2017-02-08
Filing date: 2018-02-08
Publication date: 2019-11-15
Also published as: US20200016183A1; JP7428767B2; JP7374585B2; KR102566670B1; JPWO2018147385A1; EP3581187A4; EP3581187A1; WO2018147385A1; US11219632B2; KR20190112117A; JP2022180453A

Abstract

本发明的目的在于提供一种能够安全摄取并抑制皮肤中色素沉着的材料。即，本发明涉及一种皮肤色素沉着抑制剂，其特征在于，以β－烟酰胺单核苷酸或其药理学上可接受的盐、以及它们的溶剂化物作为有效成分。本发明还涉及一种保健品，其含有所述皮肤色素沉着抑制剂，并且对所述保健品的摄取用来抑制皮肤中的色素沉着。另外，本发明还涉及一种抑制皮肤中的色素沉着的方法，其包括摄取皮肤色素沉着抑制剂。

Description

皮肤色素沉着抑制剂

技术分野

本发明涉及一种抑制皮肤中的色素沉着的材料、含有该材料作为有效成分的皮肤色素沉着抑制剂、以及使用该材料的抑制皮肤中的色素沉着的方法。

本申请基于2017年2月8日在日本提出申请的日本特愿2017-020921号而主张优先权，且将其内容援引于本说明书中。

背景技术

当皮肤暴露于紫外线照射下会产生黑色素，以保护皮肤细胞免受紫外线的伤害。所产生的黑色素颜料吸收紫外线，从而防止紫外线侵入到皮肤深处。如上所述，黑色素是用于保护皮肤细胞的重要色素，然而，当过量产生时，黑色素沉积在皮肤上会引起色素斑和雀斑。从美容的角度来看，人们会乐于避免色素斑和雀斑，消费者对美白剂非常感兴趣，并且针对具有抑制黑色素沉积于皮肤的美白作用的成分的开发也是积极活跃的。据报道，例如烟酰胺具有抑制紫外线照射引起的黑素细胞增加的作用，通过口服烟酰胺可以防止色素沉着，并且可以抑制色素斑和雀斑因紫外线照射而引起的恶化(例如，参见专利文献1)。

烟酰胺单核苷酸(NMN)为辅酶NAD⁺的生物合成中间代谢产物。近年来，有报告称NMN具有改善衰老小鼠的胰岛素分泌能力的效果，在因高脂饮食、衰老而引起的2型糖尿病的小鼠模型中具有显著改善胰岛素敏感性、分泌的效果(例如，参照专利文献2)，具有显著提高衰老的肌肉的线粒体功能的效果等。进而，还有报告称通过给药NMN，在伴随年龄增长的肥胖、血脂浓度上升、胰岛素敏感性降低、记忆力降低以及黄斑变性等眼功能恶化等各种疾病的症状的改善、预防方面是有用的(例如，参照专利文献3)。此外，据报道，含有NMN的化妆水等化妆品对皮肤的刺激性小，并具有防止和改善皮肤粗糙(例如，参见专利文献4)、促进胶原产生的效果(例如，参考专利文献5)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2010-174049号公报

专利文献2：美国专利第7737158号说明书

专利文献3：国际公开第2014/146044号

专利文献4：日本特开2016-135750号公报

专利文献5：日本特许第4614886号公报

发明内容

发明所要解决的技术问题

本发明的目的在于提供一种能够安全摄取并抑制皮肤中的色素沉着的原料。

用于解决课题的手段

为了解决上述课题，本发明人等进行了深入研究，结果发现，β－烟酰胺单核苷酸(β－NMN)具有抑制皮肤中色素沉着的作用，由此完成了本发明。

即，本发明提供了如下皮肤色素沉着抑制剂、保健品(健康补助品)和抑制皮肤中的色素沉着的方法。

[1]一种皮肤色素沉着抑制剂，其特征在于，以β－NMN或其药理学上可接受的盐、以及它们的溶剂化物作为有效成分。

[2]如[1]项所述的抑制剂，其被用以口服给药。

[3]一种保健品，其含有上述[1]项或[2]项所述的抑制剂，并且对所述保健品的摄取用来抑制皮肤色素沉着。

[4]一种抑制皮肤中的色素沉着的方法，其包括摄取[1]项或[2]项的抑制剂。

[5]如[1]项所述的抑制剂，其被用以透皮给药。

[6]一种化妆品，其含有[1]项或[5]项所述的抑制剂，并被接触于皮肤用以抑制皮肤中的色素沉着。

[7]一种抑制皮肤中的色素沉着的方法，其包括使[1]项或[5]项的抑制剂与皮肤接触。

发明效果

本发明的皮肤色素沉着抑制剂含有最初存在于生物体内的β-NMN作为有效成分，可以抑制由紫外线或其他皮肤刺激引起的皮肤中的黑色素等色素沉着。因此，本发明的皮肤色素沉着抑制剂可以安全地摄取而不会引起副作用，抑制皮肤中的色素沉着，并且有效地预防或改善与色素沉着有关的皮肤色素斑。

附图说明

图1是示出了实施例1中针对给药β-NMN组(NMN组)和给药注射用水组(对照组)的豚鼠的紫外线照射部位的L值变化量(ΔL值)的图表。

图2是示出实施例2中仅口服给药β-NMN组(NMN口服给药组)和透皮给药并口服给药β-NMN组(NMN透皮和口服给药组)以及透皮给药溶剂组(对照组)的各豚鼠的紫外线照射部位的L值变化量(ΔL值)的图表。

具体实施方式

本发明的皮肤色素沉着抑制剂(下文有时称“本发明的色素沉着抑制剂”)含有NMN(化学式：C₁₁H₁₅N₂O₈P)作为有效成分。通过摄取NMN，能够抑制因紫外线和其他皮肤刺激等而引起的皮肤中的色素沉着。因此，本发明的色素沉着抑制剂，适合作为用于预防或改善因黑色素沉着而引起的皮肤发黑、色素斑，雀斑等为目的、特别是适合作为用于以防止或改善由紫外线照射所引起的色素沉着为目的而摄取的美白用组合物的有效成分。

对于NMN而言，作为光学异构体，存在α、β这两种，作为本发明的色素沉着抑制剂的有效成分的NMN为β－NMN(CAS编号：1094－61－7)。将β－NMN的结构示于下面。

作为有效成分使用的β－NMN，可以通过任一方法制备。例如可以使用将通过化学合成法、酶法、发酵法等人工合成的β－NMN纯化而成的物质作为有效成分。另外，由于β－NMN是广泛存在于生物体的成分，因此，也可以使用通过从动物、植物、微生物等天然原料中提取·纯化而得到的β－NMN作为有效成分。另外，也可以使用市售的经纯化的β－NMN。

作为合成β－NMN的化学合成法，例如可以通过使烟酰胺与L-四乙酰核糖反应并将得到的烟酰胺单核苷进行磷酸化来制造β－NMN。另外，作为酶法，例如可以利用烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)由烟酰胺和5’－磷酸核糖－1’－焦磷酸(PRPP)制造β－NMN。作为发酵法，例如可以利用表达NAMPT的微生物的代谢系统由烟酰胺制造β－NMN。

作为本发明的色素沉着抑制剂的有效成分，也可以是β－NMN的药理学上可接受的盐。作为β－NMN的药理学上可接受的盐，可以是无机酸盐，也可以是具有胺这样的碱性部位的有机酸盐。作为构成这样的酸盐的酸，例如可举出乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。另外，作为β－NMN的药理学上可接受的盐，可以是碱盐，也可以是具有羧酸这样的酸性部位的有机盐。作为构成这样的酸盐的碱，例如可举出：作为碱金属盐或碱土金属盐的碱的氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌，以及由氨、三甲基氨、三乙基氨、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’－二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、N－苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)－氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等碱衍生的碱。

作为本发明的色素沉着抑制剂的有效成分，也可以是游离的β－NMN或者β－NMN的药理学上可接受的盐的溶剂化物。作为形成该溶剂化物的溶剂，可举出水、乙醇等。

本发明的色素沉着抑制剂除β－NMN以外还可以含有其它有效成分。作为其他有效成分，只要其不损害β-NMN抑制色素沉着的效果，就没有特别限制。作为其他有效成分，例如可举出：除β-NMN之外的其他色素沉着抑制物质，具有除色素沉着抑制作用之外的作用的功能性材料。作为除β-NMN之外的其他色素沉着抑制物质，例如可举出烟酰胺、抗坏血酸、曲酸、熊果苷、半胱氨酸、维生素E、鞣花酸、氨甲环酸、亚油酸和胎盘提取物等。另外，作为具有除了色素沉着抑制作用以外的作用的功能性材料，例如可举出牛磺酸、谷胱甘肽、肉碱、肌酸、辅酶Q、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、胡椒提取物、姜提取物、可可提取物、瓜拉那提取物、藤黄果提取物、茶氨酸、γ-氨基丁酸、辣椒素、辣椒素酯(capsiate)、各种有机酸、类黄酮、多酚、儿茶素、黄嘌呤衍生物、抗性低聚糖(低聚果糖等)、聚乙烯吡咯烷酮等。

本发明的色素沉着抑制剂可以仅由有效成分组成，也可以含有其他成分。例如，本发明的色素沉着抑制剂可以通过将有效成分与无毒药用载体进行组合并使用常规制备方法配制成各种剂型。在本发明的色素沉着抑制剂的剂型中，作为口服给药的实例可举出：片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂和软胶囊剂等固体制剂，溶液剂、悬浮剂和乳液等液体制剂，冻干制剂等。肠胃外给药剂的实例可举出：注射剂，栓剂，透皮吸收剂，吸入剂，鼻剂，肠内药剂等。对于这些肠胃外给药剂的剂型没有特别限制，可以使用各种常用的剂型。例如，作为透皮吸收剂，优选液剂、凝胶剂、软膏剂、喷雾剂等。

作为用于药物制剂的无毒药用载体和助剂的实例，在口服剂和注射剂的情况下，例如可举出：葡萄糖、乳糖、蔗糖、果糖和还原麦芽糖等糖类，淀粉、羟乙基淀粉、糊精、β-环糊精、结晶纤维素、羟丙基纤维素等碳水化合物，甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇和木糖醇等糖醇，脂肪酸甘油酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等酯类，聚乙二醇、乙二醇、氨基酸、白蛋白、酪蛋白、二氧化硅、水和生理盐水，等。在制备本发明的着色抑制剂的制剂中，根据制剂上的需要可以在制备中适当地添加常规添加剂，例如稳定剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、增溶剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、调味剂和着色剂等。

另外，作为用于透皮给药剂的制剂的无毒药用载体/助剂，可举出通常用于透皮剂或皮肤外用制剂的成分，例如：液体油脂、固体油脂、蜡、液体石蜡、角鲨烯、凡士林等烃油，高级脂肪酸，高级醇，酯类，有机硅，各种表面活性剂(阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂)，保湿助剂，水溶性聚合物，增稠剂，成膜剂，紫外线吸收剂，多价螯合剂，低级醇，多元醇，糖，氨基酸，聚合物乳液，pH调节剂，维生素，抗氧化剂，香料，水等。

本发明的色素沉着抑制剂优选给药于人类或非人动物(除了人类之外的动物)。作为非人动物的实例，可举出诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、驴、猴、狗、猫、兔、小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠等哺乳动物。作为本发明的色素沉着抑制剂优选针对人、家畜、实验动物和宠物进行给药/供给摄取，更优选针对人进行给药/供给摄取。

本发明的色素沉着抑制剂的给药/摄取量，根据给药动物的种类、年龄、体重、皮肤状况、症状、疾病程度、给药方案、制剂形式等进行适当选择/确定。例如，在口服给药/摄取的情况下，作为β-NMN量，能够以使得每个成人的日剂量达到0.1mg至50g、优选为0.5mg至35g、更优选为10mg至25g、进而优选为100mg至10g的方式按单次或多次来进行给药。在透皮给药的情况下，作为β-NMN的量，以使得成人皮肤的每1cm²的日剂量达到0.01至10mg、优选为0.02至5mg、更优选为0.05至1mg的方式按单次或多次来对皮肤进行接触(涂抹、喷涂、浸渍等)。

β-NMN不仅是生物体构成的成分而且是食品中也含有的成分，因此安全性高且适合长期连续摄取。因此，本发明的色素沉着抑制剂，能够作为供摄取以用于抑制皮肤中的色素沉着的保健品或者作为供接触于皮肤以用于同样地抑制皮肤中的色素沉着的化妆品中的有效成分。保健品是包括特定保健用食品、功能性营养食品和健康食品在内的用于补充营养以维持或改善健康状况的食品或饮料。

本发明的保健品是通过向β-NMN等中加入适当的助剂后使用常规方法以适合食用的形式、例如粉末、颗粒、粒状、片剂、胶囊、软胶囊、糊剂等来进行制备。根据本发明的保健品(又称健康补充品等)可以原样用于食品，或者可以在与各种食品和饮料混合的状态下用于食品。例如，粉末状保健品能够以溶解或分散于水、酒类、果汁、牛奶、清凉饮料水等饮料中的状态下进行摄取。本发明的饲料既可以按原有状态下直接供给动物摄取，也可以在与其他固体饲料或饮料水进行混合的状态下供给动物摄取。

本发明的保健品可含有其他食品原料和各种添加剂。作为食物材料的实例可举出维生素、糖、蛋白质、脂质、膳食纤维、果汁等。具体地，例如：维生素B₁衍生物、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素B₁₃、生物素、泛酸、烟酸、叶酸等维生素B类；维生素E、维生素D或其衍生物、维生素K₁、维生素K₂、β-胡萝卜素等脂溶性维生素；钙、钾、铁、锌等矿物质；酵母，左旋肉碱，肌酸，α-硫辛酸，谷胱甘肽，葡萄糖醛酸，牛磺酸，胶原蛋白，大豆异黄酮，卵磷脂，肽，氨基酸，γ-氨基丁酸，二酰基甘油，DHA，EPA，辣椒素，硫酸软骨素，姬松茸提取物，胡萝卜提取物，大蒜提取物，绿汁，卵磷脂，蜂王浆，蜂胶，二十八烷醇，松树皮提取物Flavangenol(日文：フラバンジェノール)，松树皮提取物Pycnogenol(碧萝芷)(日文：ピクノジェノール)，玛卡(日文：マカ)，壳聚糖，藤黄果提取物，软骨素，葡糖胺；等等。作为添加剂的实例，可举出甜味剂、酸化剂(如有机酸)、稳定剂、芳香剂和着色剂等。

本发明的化妆品，可以通过如下方式来进行制造：向β-NMN等中加入通常适合化妆用品的成分，并使用常规方法来制成作为化妆用品适合的形式(例如化妆水、乳液、凝胶、乳膏、喷雾剂等形式)。此外，还可以制成为将含β-NMN的化妆品浸渍于棉、无纺布、布等中而得到的形式。作为添加到本发明的化妆品中的成分的实例，可举出：保湿剂，增稠剂，各种表面活性剂，液体油脂，固体油脂，螯合剂，低级醇，多元醇，糖，氨基酸，聚合物乳液，pH调节剂，抗氧化剂，防腐剂，增稠剂，紫外线吸收剂，香料，色素等。此外，本发明的化妆品中，还可以添加/配合通常配合于化妆用品中作为有效成分的材料例如：维生素C及其衍生物，维生素B类、维生素E及其衍生物等各种维生素，半胱氨酸，酪氨酸酶，氢醌，熊果苷，胎盘素(プラセンタ)，氨甲环酸，视黄酸，曲酸，噜忻喏(Rucinol)，鞣花酸，富勒烯，辅酶Q₁₀，虾青素等。

实施例

接着，通过举出实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。

[棕色豚鼠]

在随后的实验中使用的棕色豚鼠(Kwl:A-1株，由株式会社纪和实验动物研究所提供)在整个实验期间饲育在SPF环境中。另外，已知Kwl:A-1系的棕色豚鼠在用紫外线照射时与人类同样地会引起色素沉着。

在整个实验期间，让它们自由摄取固体饲料(LRC4，由日本东方酵母工业株式会社(Oriental Yeast Co.，Ltd.)制造)和饮用水。

[向棕色豚鼠照射紫外线]

如下所述地用紫外线照射棕色豚鼠。

首先，将棕色豚鼠在没有麻醉的情况下固定其腹部位置于固定板上，针对背部皮肤用电动剪毛器进行剪毛，并用电动剃刀进行剃毛。在背部皮肤的剃毛区域内，针对除了紫外线照射部位以外的区域，通过如下方式进行遮光处理：将装订用胶带施加到粘合布弹性绷带(ELASTPORE No.50，由Nichiban株式会社制造)上切除对应于紫外线照射部位的区域后所得到的部分，粘贴在除了紫外线照射部以外的区域。此外，对于上述豚鼠的眼睛也用粘合布弹性绷带进行贴附来遮挡紫外线。然后，使用安装在紫外线照射装置(Y-798-II，由Orion电机株式会社制造)上的5个SE灯(波长为250至350nm，FL20S·E，由东芝株式会社制造)从40cm的距离照射紫外线(UVB)。

[最小红斑量的测量]

棕色豚鼠的最小红斑量(在皮肤上发生红斑的最短的紫外线照射时间)按照如下方式测量。

首先，在一只棕色豚鼠的背部皮肤上，以背部中线为准左右对称地各设置3处共计6处2cm×2cm见方的紫外线照射部位，并根据上述紫外线照射方法进行紫外线照射。照射时间设为8、10、12、14、16、18分钟，并在第二天根据如下评价标准来观察照射部位的皮肤反应。

接下来，使用另一只棕色豚鼠(采用与前述棕色豚鼠相同的方法设置了8处照射部位)，在观察到皮肤反应的最短时间和未观察到皮肤反应的最长时间之间，进而以15秒间隔的方式设定照射时间，同样观察皮肤反应，将观察到皮肤反应的最短时间定义为最小红斑量。结果，最小红斑量为12分钟15秒。

表1

[口服给药]

对于口服给药，将β-NMN(由日本东方酵母工业株式会社制造)溶解在注射用水(由株式会社大塚制药工场(Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.)制造)中得到的溶液，通过使用带有导管(营养导管，由JMS公司制造)的聚丙烯一次性注射器(泰尔茂株式会社(Terumo Corporation)制造)进行灌胃给药。在给药时，使用触摸混合器进行搅拌，确认β-NMN溶液没有发生沉淀。给药量根据给药日或临近给药日时的体重值来算出，设为5mL/kg。

[实施例1]

使用棕色豚鼠来研究β-NMN对紫外线诱导的色素沉着的效果。

(β-NMN的给药)

具体而言，首先，将棕色豚鼠按每组6只分成给药β-NMN组(NMN组)和给药注射用水组(对照组)。将该分组的日期设为给药第0天，并且从次日起针对每组豚鼠按每天一次进行42天口服给药β-NMN溶液或注射用液。β-NMN溶液是以使得β-NMN的单位体重剂量成为500mg/kg的方式给药。

(紫外线照射)

各组豚鼠在给药β-NMN(对照组中是注射用水)后15天(初次照射日)及其2天后和4天后(共计3次)用紫外线照射。针对豚鼠的紫外线照射，除了在紫外线照射的前一天进行剃毛并且将紫外线照射部位设为豚鼠背部中线左右两侧的1处2cm×2cm见方的区域之外，采用如上所述的紫外线照射方法来进行。照射时间设为最小红斑量(12分钟15秒)。另外，在紫外线照射日当天，在紫外线照射后施用β-NMN。

(色素沉着的测量)

在初次照射日以及初次照射日后第14天、第21天和第28天，使用色彩色差计(CR-300，由美能达株式会社(Minolta Co.,Ltd.)制造)针对每只豚鼠测量其紫外线照射部位皮肤的L值(亮度)。测量部位设为照射部位的中心和对角线上的角4处总共5处位置，并且将它们的平均值作为各个体的L值。L值的测量是在初次照射日及其14天后和21天后在紫外线照射之前实施，并且在初次照射日起28天后的上午实施。

另外，针对各豚鼠，从初次给药日起每隔3天或每隔4天用电动剪毛器和电动剃刀进行剃毛。另外，在L值测定日，在测定前用电动剪毛器和电动剃刀对紫外线照射部位进行剃毛。

根据测量的L值，求出ΔL值([初次照射日的紫外线照射前的L值]-[观察日的L值])。

(摄影)

对于各组中的一个示例，在测量L值之后使用数码相机进行拍摄。

(体重测量)

对于各豚鼠，从初次给药日起每周一次且在上午用电子天平测量体重。另外，在紫外线照射日，测量是在照射前进行；在β-NMN给药日，测量在给药前进行。

(结果)

将各组测量结果中的ΔL值示于图1中，另将体重的测量结果示于表2中。这些结果，两组在体重方面没有太大差异。另一方面，确认到在NMN组中紫外线照射部位的ΔL值小于对照组。更具体而言，对照组的ΔL值在初次照射后14天为9.47、初次照射后21天为11.71、初次照射后28天为12.01；通过紫外线照射，ΔL值从初次照射后14天起激剧降低并且色素沉着增进。NMN组的ΔL值在初次照射后14天为8.28次、初次照射后21天为8.99次、初次照射后28天为9.55次，与对照组相比，色素沉着受到了抑制。根据这些结果可以确认，通过口服β-NMN能够抑制紫外线照射引起的色素沉着。

表2

从初次给药日起的天数(天)	对照组(g)	NMN组(g)
			0	405±15	405±22
1	408±13	408±23
			8	444±22	431±23
15	462±24	462±33
			22	497±26	497±34
29	531±27	529±29
			36	555±32	551±35
43	595±32	584±33

[实施例2]

使用棕色豚鼠来研究β-NMN对紫外线诱导的色素沉着的效果。

(外用制剂)

将乙醇(批号为DSM5187，由Wako化学株式会社(Wako Chemical Co.，Ltd.)制造)、1，3-丁二醇(批号为TWQ6672，由和光纯药工业株式会社制造)、注射用水(批号为K5F71，由株式会社大塚制药工场制造)按比例1∶1∶8(体积比)进行混合，并将混合物用作溶剂。将在该溶剂中溶解浓度为0.5质量％的β-NMN而获得的溶液用作含β-NMN的外用制剂。

(β-NMN的给药)

具体而言，首先将棕色豚鼠按每组六只分成口服给药β-NMN组和未口服给药β-NMN组。在口服β-NMN组中，口服给药与实施例1中相同的β-NMN溶液，并且将各个体的给药部位进行区分，从而分为仅透皮给药外用制剂的溶剂的组(NMN口服给药组)、透皮给药含β-NMN的外用制剂的组(NMN透皮和口服给药组)。另外，将不进行口服给药的组作为仅透皮给药外用制剂的溶剂的组(对照组)。在透皮给药时，预先设定涂抹含β-NMN的外用制剂或溶剂的部位，每次都涂抹于同一部位。将该分组实施日设为给药0天，并且从次日起42天每天一次针对各组豚鼠进行口服给药β-NMN溶液，进而透皮给药溶剂或含β-NMN的外用制剂。在口服给药的情况下，以使单位体重的β-NMN剂量成为500mg/kg的方式给药β-NMN溶液；并且，在透皮给药的情况下，针对每个涂抹部位涂抹0.05mL的含β-NMN的外用制剂或溶剂。

(紫外线照射)

各组的豚鼠在给药开始后15天(初次照射日)以及其2天后和4天后(总共3次)进行紫外线照射。采用与实施例1同样的方法对豚鼠照射紫外线。照射时间设为最小红斑量(12分钟15秒)。在紫外线照射日当天，在紫外线照射后进行含β-NMN的外用制剂或溶剂的给药。

(色素沉着的测量)

在初次照射日和初次照射日起28天后，采用与实施例1中同样的方法测量了各豚鼠在紫外线照射部位的皮肤的L值(亮度)。L值的测量是在初次照射日在紫外线照射之前实施，并且在初次照射日起28天后的上午实施。

另外，采用与实施例1同样的方法对各豚鼠进行剃毛。

根据测量的L值，采用与实施例1同样的方法求出ΔL值。

(摄影)

(结果)

将各组的测量结果中的ΔL值示于图2中。在NMN口服给药组和NMN透皮和口服给药组中，确认到紫外线照射部位的ΔL值小于对照组。此外，还确认到NMN透皮和口服给药组中紫外线照射部位的ΔL值小于NMN口服给药组。更具体而言，对照组的ΔL值为8.07，NMN口服给药组的ΔL值为6.01，NMN透皮和口服给药组的ΔL值为5.20。与对照组相比，通过口服给药NMN使色素沉着受到抑制，通过向口服给药中加入透皮给药

与单独口服给药时相比，进一步使色素沉着受到抑制。根据这些结果，确认到：通过将β-NMN除了进行口服摄取之外还涂抹至皮肤表面，能够进一步抑制由紫外线照射引起的色素沉着。

Claims

1.一种皮肤色素沉着抑制剂，其特征在于，以β-烟酰胺单核苷酸或其药理学上可接受的盐、以及它们的溶剂化物作为有效成分。

2.如权利要求1所述的皮肤色素沉着抑制剂，其被用以口服给药。

3.一种保健品，其含有权利要求1或2所述的皮肤色素沉着抑制剂，并且对所述保健品的摄取用来抑制皮肤中的色素沉着。

4.一种抑制皮肤中的色素沉着的方法，其包括摄取权利要求1或2所述的皮肤色素沉着抑制剂。