WO2018038265A1 - 二環式含窒素複素環化合物 - Google Patents

二環式含窒素複素環化合物 Download PDF

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triazolo
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辰雄 中島
則充 林
公平 石澤
康則 津▲崎▼
岩村　亮
一成 坪池
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田辺三菱製薬株式会社
宇部興産株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel PDE7 inhibitor having an excellent PDE7 inhibitory action and a novel bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound as an active ingredient thereof.
  • Dependence is a state of being dependent on certain things, and without them, it becomes impossible to maintain physical and mental normality.
  • substances such as alcohol dependence and nicotine dependence, and those for acts such as gambling dependence and internet dependence.
  • addiction the dopamine nervous system that projects from the ventral tegmental area in the brain to the nucleus accumbens is called the reward system.
  • the reward system is not limited to alcohol dependence, but is widely involved in the formation of dependence, such as dependence on addictive drugs such as cocaine and morphine.
  • Alcoholism needs to be controlled by reducing or stopping alcohol consumption.
  • the maintenance is supported by social support for patients such as family members and drinking bans, but may also be accompanied by medications that reduce alcohol consumption.
  • disulfiram and cyanamide anti-alcohol drugs that interfere with the action of liver acetaldehyde-metabolizing enzymes and cause discomfort during drinking
  • NMDA receptor antagonist acamprosate that acts centrally and suppresses alcohol consumption
  • ⁇ Opioid antagonists such as naltrexone and nalmefene are used.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • drugs that suppress re-drinking caused by stress stimulation are greatly effective in the treatment of alcoholism. It is thought to contribute.
  • Phosphodiesterase is an enzyme that hydrolyzes cyclic nucleotides cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP), which are intracellular signaling substances, and functions as an intracellular second messenger. These amounts are adjusted (Non-patent Document 2).
  • PDE has a family of 1 to 11 and exhibits the property of degrading either cAMP, cGMP, or both. Among them, PDE7 is known not to act on cGMP but to hydrolyze cAMP selectively. Some PDE families have more detailed isozymes, and there are two types of PDE7: PDE7A and PDE7B.
  • Non-patent Document 3 PDE7 present in the brain is thought to regulate cAMP signaling in various parts of the brain, but has been reported to coexist with cells having dopamine receptors in the nucleus accumbens, for example, at a high rate (non- Patent Document 4) shows that PDE7 can regulate the function of the reward system.
  • Patent Document 1 shows that a PDE7 inhibitor suppresses the neural activity of the reward system generated by nicotine stimulation. Furthermore, the action which suppresses the action which takes an addictive drug, such as nicotine and cocaine, in the animal which administered the PDE7 inhibitor systemically is shown. This suggests that a PDE7 inhibitor that regulates the function of the reward system is useful for treating addiction.
  • glioblastoma a kind of brain tumor, is a malignant disease among brain tumors, and no treatment has been established to greatly improve patient survival.
  • a recently reported paper reported that the prognosis of patients with glioblastoma was correlated with the high expression level of PDE7B. From this, the PDE7 inhibitor can be expected to have therapeutic and life-prolonging effects even for glioblastoma patients (Non-patent Document 5).
  • Other diseases that can be expected to be prevented or treated by inhibiting PDE7 include gambling dependence, internet dependence, excessive use of electronic devices, excessive use of game devices, sex dependence, bulimia, gluttony disorders, etc. Is mentioned.
  • enzyme inhibition on PDE1-6 and PDE8-11 may bring about clinical pharmacological effects different from enzyme inhibition on PDE7.
  • enzyme inhibition on PDE4 causes vomiting (Non-patent Document 6)
  • PDE10 It has been reported that enzyme inhibition may cause dystonia (Non-patent Document 7). Therefore, development of a PDE7 inhibitor that is selective to PDE7 as compared with PDE1 to 6 and PDE8 to 11 is desired for the above therapeutic uses including addiction.
  • Patent Document 1 describes that since a compound having the following structure has PDE7 inhibitory activity, the compound can be used for the treatment of addiction. However, this has a different structure from the present invention.
  • Patent Document 2 describes that a compound having the following structure has PDE inhibitory activity and that the compound can be used for the treatment of psoriasis.
  • the compound has a structure different from that of the present invention, such as X in the structure being a halogen atom or a di (lower alkyl) amino group.
  • Patent Document 2 does not describe at all that the compound has PDE7 selective inhibitory activity.
  • the present invention relates to a novel use of a specific bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound as a PDE7 inhibitor, a novel bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound having PDE7 inhibitory activity, a method for producing the same, and a use thereof, and the PDE7 inhibitor Alternatively, it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing a compound or a method for treating or preventing a disease involving PDE7 using the same.
  • the present invention relates to a compound of the following formula (I) (hereinafter also referred to as compound (I)) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and uses thereof.
  • the present invention also relates to a method for treating or preventing various diseases associated with PDE7 (for example, drug dependence), which comprises the step of administering an effective amount of the following compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the following compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a use for the production thereof. Furthermore, this invention relates to the manufacturing method of the following compound (I) or its pharmacologically acceptable salt.
  • Formula (I) [Wherein the following formula (I-1): The partial structure represented by Formula (I-1-A): (Where X 1a is CR X1a or N, X 2a is CR X2a or N, X 3a is CR X3a or N, and one or two of X 1a , X 2a and X 3a are N Z 1a is CR Z1a or N and Z 2a is CR Z2a or N).
  • R X1a , R X1b , R X1c and R X1d each independently represent a hydrogen atom, 1 to 7 alkyls optionally substituted with the same or different halogen, or halogen;
  • R X2a , R X2b , R X2c and R X2d are each independently substituted with a hydrogen atom, alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens, and 1 to 7 identical or different halogens
  • R X3a , R X3b , R X3c and R X3d are each independently a hydrogen atom, alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens, and substituted with 1 to 5 identical or different halogens Cycloalkyl, halogen, cyano or aryl optionally substituted with 1 to 5 identical or different
  • R X1a , R X1b , R X1c and R X1d represent a hydrogen atom
  • R X2a , R X2b , R X2c and R X2d each independently represent a hydrogen atom, alkyl, alkoxy or alkylthio optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens
  • R X3a , R X3b , R X3c and R X3d each independently represent a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, halogen, cyano or aryl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens
  • R Z1a , R Z1b and R Z1c each independently represent a hydrogen atom, hydroxy or alkyl
  • R Z1d represents alkyl
  • R Z2a , R Z2b and R Z2d each independently represent a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl or halogen optionally substituted
  • Cy is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 1 or 2 identical or different alkyls optionally substituted with 2 or 3 identical or different aryls Optionally aryl, (Ii) heteroaryl optionally substituted with 1 to 5 identical or different halogens, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy; alkenyl; alkylidene; alkoxy; hydroxy; halogen; An alicyclic hydrocarbon group optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 2 or 3 heteroaryl optionally substituted with the same or different alkyl, or (iv) a halogen Al
  • Cy is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 1 or 2 identical or different alkyls optionally substituted with 2 or 3 identical or different aryls
  • aryl which is a 6-11 membered monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group
  • heteroaryl optionally substituted with 1 to 5 identical or different halogens, the heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms 5-11 membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group containing, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy; alkenyl; alkylidene
  • R II represents a hydrogen atom, alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens, alkoxy optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens, or 1 to 7
  • L II represents a single bond or CR LII-1 R LII-2
  • R LII-1 and R LII-2 are each independently a hydrogen atom or alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens
  • R LII-1 and R LII-2 are each Independently alkylene, bonded together to form a monocyclic saturated hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 6 identical or different halogens together with the carbon atoms to which they are attached
  • Cy II is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl
  • R II represents a hydrogen atom, alkyl, alkoxy or alkylthio optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens
  • L II represents a single bond or CR LII-1 R LII-2
  • R LII-1 and R LII-2 are each independently a hydrogen atom or alkyl
  • R LII-1 and R LII-2 are each independently linear alkylene, bonded to each other, Together with the carbon atom to which they are attached form a monocyclic saturated hydrocarbon group
  • Cy II is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; 1, 2 or 3 Substituted with 1 or 2 identical or different alkyls optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls
  • L II represents a single bond
  • Cy II is (i) an alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls 1 to 5 selected from optionally substituted alkoxy; halogen; and carboxamide optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different aryls optionally substituted by 1 or 2 identical or different alkyls Naphthyl or tetrahydronaphthyl optionally substituted by one or different substituents, (Ii) tetrahydroindazolyl, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy; alkenyl; alkylidene; alkoxy; hydroxy; halogen; An alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 2 or 3 heteroaryl optionally substituted with the
  • R III represents a hydrogen atom, alkyl, alkoxy or alkylthio optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens
  • R XIII represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, halogen, cyano or aryl, optionally substituted by 1 to 7 identical or different halogens
  • L III represents a single bond or CR LIII-1 R LIII-2 ;
  • R LIII-1 and R LIII-2 are each independently a hydrogen atom or alkyl, or
  • R LIII-1 and R LIII-2 are each independently a linear alkylene, bonded to each other, Together with the carbon atom to which they are attached form a monocyclic saturated hydrocarbon group, and
  • Cy III is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; 1, 2 or 3 Substituted with 1 or 2 identical or different alkyls optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls Or aryl optionally substitute
  • L III represents a single bond
  • Cy III is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls 1 to 5 selected from optionally substituted alkoxy; halogen; and carboxamide optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different aryls optionally substituted by 1 or 2 identical or different alkyls Phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl optionally substituted by one or different substituents, (Ii) tetrahydroindazolyl, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy; alkenyl; alkylidene; alkoxy; hydroxy; halogen; An alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 2 or 3 heteroaryl optionally substitute
  • heptyl spiro [2.3] hexyl, spiro [2.5] octyl Selected from: adamantyl, or (iv) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl; halogen; aryl; heteroaryl; and alkoxycarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents, wherein the non-aromatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl , Morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, aza
  • the disease ameliorated by inhibiting PDE7 is a disease selected from the group consisting of psychiatric and neurological disorders, movement disorders, cancer and leukemia, pain, inflammatory diseases and immune diseases, and cardiovascular diseases.
  • the pharmaceutical composition of description is a disease selected from the group consisting of psychiatric and neurological disorders, movement disorders, cancer and leukemia, pain, inflammatory diseases and immune diseases, and cardiovascular diseases.
  • composition according to [34] The pharmaceutical composition according to [30], wherein the disease improved by inhibiting PDE7 is a disease selected from the group consisting of alcohol dependence, drug dependence and glioblastoma.
  • a PDE7 inhibitor comprising the compound or pharmacologically acceptable salt of any one of [15] to [27] as an active ingredient.
  • the disease ameliorated by inhibiting PDE7 is a disease selected from the group consisting of psychiatric and neurological disorders, movement disorders, cancer and leukemia, pain, inflammatory diseases and immune diseases, and cardiovascular diseases. 36] PDE7 inhibitor.
  • PDE7 Diseases ameliorated by inhibiting PDE7 are alcohol dependence, drug dependence, gambling dependence, internet dependence, excessive use of electronic devices, excessive use of game devices, sex dependence, bulimia, gluttony disorder And the PDE7 inhibitor according to [36], which is a disease selected from the group consisting of glioblastoma.
  • the PDE7 inhibitor according to [36], wherein the disease that is ameliorated by inhibiting PDE7 is a disease selected from the group consisting of alcohol dependence, drug dependence, and glioblastoma.
  • a PDE7 inhibitor according to any one of [1] to [14] or a [15] to [27] for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease ameliorated by inhibiting PDE7 Use of any of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the disease ameliorated by inhibiting PDE7 is a disease selected from the group consisting of psychiatric and neurological disorders, movement disorders, cancer and leukemia, pain, inflammatory diseases and immune diseases, and cardiovascular diseases. 41].
  • Diseases ameliorated by inhibiting PDE7 are (i) dependence on addictive drugs and specific acts (dependence on drugs such as alcohol dependence, nicotine, cocaine, gambling dependence, internet dependence, excessive electronic devices Use, excessive use of game devices, shopping dependence, sex addiction, bulimia, gluttony disorder, stealing, arson, and hair loss), obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder (PTSD), anxiety, depression Illness, mood disorders, insomnia, delirium disorders, psychosis, schizophrenia-related disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperactive children, migraine, stress, disorders related to diseases of psychosomatic origin, panic Seizures, epilepsy, memory impairment, cognitive impairment, Alzheimer's disease, senile dementia, attention deficit, wakefulness disorder, ischemia and brain trauma related disorders, (ii) Parki Son's disease, dopa-responsive dystonia, spinal cord injury, dyskinesia, disorders related to acute or chronic neurodegenerative diseases (including Huntington's chorea), Shy Dräger syndrome
  • the disease ameliorated by inhibiting PDE7 is a disease selected from the group consisting of psychiatric and neurological disorders, movement disorders, cancer and leukemia, pain, inflammatory and immune diseases, and cardiovascular diseases. 46] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Diseases ameliorated by inhibiting PDE7 are (i) addiction to addictive drugs and specific actions (alcohol dependence, drug dependence such as nicotine, cocaine, gambling dependence, internet dependence, excessive electronic devices Use, excessive use of gaming devices, shopping dependence, sex addiction, bulimia, gluttony disorder, stealing, arson, balding, etc.), obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder (PTSD), anxiety, depression Illness, mood disorders, insomnia, delirium disorders, psychosis, schizophrenia-related disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperactive children, migraine, stress, disorders related to diseases of psychosomatic origin, panic Seizures, epilepsy, memory impairment, cognitive impairment, Alzheimer's disease, senile dementia, attention deficit, wakefulness disorder, ischemia and brain trauma related disorders, (ii) Parki Son's disease, dopa-responsive dystonia, spinal cord injury, dyskinesia, disorders related to acute or chronic neurodegenerative diseases (including Huntington's chorea), Shy
  • the compound according to [46] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease ameliorated by inhibiting PDE7 is a disease selected from the group consisting of alcohol dependence, drug dependence, and glioblastoma.
  • the disease ameliorated by inhibiting PDE7 is a disease selected from the group consisting of psychiatric and neurological disorders, movement disorders, cancer and leukemia, pain, inflammatory diseases and immune diseases, and cardiovascular diseases. 51] The treatment or prevention method of description.
  • Diseases ameliorated by inhibiting PDE7 are alcohol dependence, drug dependence, gambling dependence, internet dependence, excessive use of electronic devices, excessive use of game devices, sex dependence, bulimia, gluttony disorder And the treatment or prevention method according to [51], wherein the disease is a disease selected from the group consisting of glioblastoma.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, and a treatment or prevention method using the same exhibit excellent PDE7 inhibitory action.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing this as an active ingredient, and a treatment or prevention method using the same exhibit a cAMP degradation inhibitory action based on a PDE7 inhibitory action.
  • alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 ), for example 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 ). Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, and various branched isomers thereof.
  • alkenyl refers to a straight chain having 2 to 6 carbon atoms (C 2 to C 6 ) having one carbon-carbon double bond, for example, 2 to 4 carbon atoms (C 2 to C 4 ). Or it means a branched unsaturated hydrocarbon chain, and examples thereof include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, and various branched isomers thereof.
  • alkylene means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 ), for example 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 ). And methylene, ethylene, propylene, trimethylene, butylene, tetramethylene, pentamethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene, and various branched chain isomers thereof.
  • linear alkylene means a linear divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms (C 1 to C 6 ), for example, 1 to 4 carbon atoms (C 1 to C 4 ). Examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, and pentamethylene.
  • alkylidene means, for example, a group represented by R′R ′′ C ⁇ (R ′ and R ′′ are each independently selected from hydrogen and alkyl), and includes, for example, methylidene, ethylidene, propylidene , Propane-2-ylidene, butylidene, and butane-2-ylidene.
  • cycloalkyl means a monocyclic alicyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 ring carbon atoms (C 3 to C 8 ), for example, 3 to 6 carbon atoms (C 3 to C 6 ).
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • cycloalkenyl means 3 to 8 membered carbon atoms (C 3 to C 8 ) having one carbon-carbon double bond, such as 3 to 6 carbon atoms (C 3 to C). 6 ) means a monocyclic alicyclic unsaturated hydrocarbon group, and examples thereof include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • alicyclic hydrocarbon group means a monocyclic, bicyclic, or tricyclic alicyclic hydrocarbon group having 3 to 14 (C 3 to C 14 ) ring carbon atoms,
  • cycloalkyl having 3 to 8 ring carbon atoms (C 3 to C 8 ) for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl
  • monocyclic alicyclic hydrocarbon groups such as cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl); ring carbon number 6-12 (C 6 -C 12 ) (E.g., bicyclohexyl, bicycloheptyl
  • the term “monocyclic saturated hydrocarbon group” means, for example,> CR L1 R L2 ,> CR LII-1 R LII-2 , and> CR LIII-1 R LIII-2 (R L1 , R L2 , R LII -1 , R LII-2 , and R LIII-1 and R LIII-2 have the same meaning as described above), R L1 and R L2 , R LII-1 and R LII-2 , and R It means a ring structure formed by combining LIII-1 and R LIII-2 together with the carbon atom to which they are bonded.
  • the number of carbon atoms constituting the ring is 3 to 8 (C 3 to C 8 ), for example, 3 to 6 (C 3 to C 6 ).
  • halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • alkoxy means a group in which an oxygen atom is bonded to the linear or branched alkyl, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, isobutoxy, and These various branched chain isomers are mentioned.
  • alkylthio means a group in which a sulfur atom is bonded to the linear or branched alkyl, and includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, isobutylthio, And various branched chain isomers thereof.
  • alkylcarbonyl means a group in which a carbonyl is bonded to the above-mentioned linear or branched alkyl, for example, methylcarbonyl (ie, acetyl), ethylcarbonyl (ie, propionyl), propylcarbonyl ( That is, butyryl), butylcarbonyl (ie, pentanoyl), and various branched isomers thereof.
  • alkoxycarbonyl means a group in which a carbonyl is bonded to the above-mentioned linear or branched alkoxy, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxy. Examples include carbonyl, isobutoxycarbonyl, and various branched chain isomers thereof.
  • aryl means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 11 ring carbon atoms (C 6 to C 11 ), for example, monocyclic aryl such as phenyl; Bicyclic aryl having 9 to 11 ring carbon atoms (C 9 to C 11 ) which may be partially saturated such as naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, indanyl and the like can be mentioned.
  • heteroaryl refers to a 5- to 11-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • non-aromatic heterocycle means a 4- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms, or Means a 6-12 membered bicyclic non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl (ie thiolanyl), piperazinyl, morpholinyl , Morpholino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl, 6-12 membered azabicycloalkyl (eg azabicyclohexyl, azabicycloheptyl, azabicyclooctyl
  • aryloxy means a group in which an oxygen atom is bonded to the aryl, and examples thereof include phenoxy and naphthyloxy.
  • arylalkyloxy means a group in which the alkoxy is bonded to the aryl, and examples thereof include benzyloxy and the like.
  • arylcarbonyl means a group in which carbonyl is bonded to the aryl, and examples thereof include phenylcarbonyl (that is, benzoyl).
  • optionally substituted alkyl includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, optionally substituted. 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 3) identicals selected from good alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, aryloxy, arylalkyloxy, and halogen Or the alkyl which may be substituted by a different group is mentioned.
  • the “optionally substituted alkyl” is 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 1) selected from halogen, hydroxy, aryloxy, arylalkyloxy, and optionally substituted aryl. 3) alkyl optionally substituted with the same or different substituents.
  • the substituent of “ optionally substituted alkyl” in R X1a , R X1b , R X1c and R X1d is 1 to 7 (eg, 1 to 5 or 1 to 3) identical or Different halogens. In one embodiment, the substituent of “ optionally substituted alkyl” in R X2a , R X2b , R X2c and R X2d is 1 to 7 (eg, 1 to 5 or 1 to 3) identical or Different halogens.
  • the substituent of “ optionally substituted alkyl” in R X3a , R X3b , R X3c and R X3d is 1-7 (eg, 1-5 or 1-3) identical or Different halogens.
  • the substituents of “ optionally substituted alkyl” in R Z1a , R Z1b and R Z1c are 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 3) identical or different halogens. is there.
  • the substituent of “ optionally substituted alkyl” in R Z1d is 1 to 5 (eg, 1 to 3) identical or different halogens.
  • the substituents of “ optionally substituted alkyl” in R Z2a , R Z2b and R Z2d are 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 3) identical or different halogens. is there.
  • the substituent of “ optionally substituted alkyl” in R Z2c is 1 to 5 (eg, 1 to 3) identical or different halogens.
  • the substituents of “optionally substituted alkyl” in R L1 and R L2 are 1 to 7 (eg, 1 to 5 or 1 to 3) identical or different halogens.
  • the number of substituents of “optionally substituted alkyl” that is a substituent of Cy (i) an optionally substituted aryl is 1 to 7 (eg, 1 to 5 or 1 to 3 Are the same or different halogens.
  • the substituent of “optionally substituted alkyl” that is the substituent of Cy (ii) optionally substituted heteroaryl is 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 1). 3) the same or different halogens.
  • the substituent of “optionally substituted alkyl” that is the substituent of the (iii) optionally substituted alicyclic hydrocarbon group of Cy is halogen, hydroxy, aryloxy, arylalkyl 1, 2 selected from oxy and aryl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens and alkyl and halogen optionally substituted with 1 or 7 identical or different halogens Or three identical or different substituents.
  • the substituent of “optionally substituted alkyl” that is a substituent of Cy (iv) an optionally substituted non-aromatic heterocycle is 1-7 identical or different halogens.
  • optionally substituted alkylthio includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, optionally substituted. Substituted with 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 3) identical or different groups selected from good alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and halogen Alkylthio which may be mentioned is mentioned.
  • optionally substituted alkylthio is alkylthio optionally substituted with 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 3) identical or different halogens.
  • the substituent of “ optionally substituted alkylthio” in R X2a , R X2b , R X2c and R X2d is 1 to 7 (eg, 1 to 5 or 1 to 3) identical or Different halogens.
  • optionally substituted alkoxy includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, optionally substituted. Substituted with 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 3) identical or different groups selected from good alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and halogen
  • 1 to 7 eg 1 to 5 or 1 to 3
  • the “optionally substituted alkoxy” is an alkoxy optionally substituted with 1 to 7 (for example, 1 to 5 or 1 to 3) the same or different substituents selected from halogen and aryl. is there.
  • the substituent of “optionally substituted alkoxy” in R X2a , R X2b , R X2c and R X2d is 1 to 7 (eg, 1 to 5 or 1 to 3) identical or Different halogens.
  • the substituent of “optionally substituted alkoxy” that is a substituent of Cy (i) an optionally substituted aryl is 1, 2 or 3 identical selected from halogen and aryl. Or it is a different substituent.
  • optionally substituted cycloalkyl includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic. 1 to 5 (eg, 1 to 3) identical or different groups selected from heterocycle, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and halogen And cycloalkyl which may be substituted with.
  • “optionally substituted cycloalkyl” is cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 identical or different halogens.
  • the substituents of “ optionally substituted cycloalkyl” in R X3a , R X3b , R X3c and R X3d are 1-5 (eg, 1-3) identical or different halogens .
  • the substituents of “ optionally substituted cycloalkyl” in R Z2a , R Z2b and R Z2d are 1 to 5 (eg 1 to 3) identical or different halogens.
  • optionally substituted aryl includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic. 1 to 5 selected from telocycle, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted carboxamide, and halogen (eg, 1 to 3) Aryl) which may be substituted with the same or different groups.
  • the “optionally substituted aryl” is 1 to 5 (eg, 1) selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, halogen, and optionally substituted carboxamide. To 3) aryl optionally substituted with the same or different substituents.
  • the substituents of “ optionally substituted aryl” in R X3a , R X3b , R X3c and R X3d are 1 to 5 (eg, 1 to 3) identical or different halogens.
  • 1 to 5 (for example, 1 to 3) substituents of “optionally substituted aryl” that is a substituent of (iii) an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group of Cy. are the same or different halogens.
  • there are 1 to 5 (eg, 1 to 3) substituents of “optionally substituted aryl” that is a (iv) optionally substituted non-aromatic heterocycle substituent of Cy. are the same or different halogens.
  • optionally substituted heteroaryl includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic. 1 to 5 selected from heterocycle, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted carboxamide, and halogen (eg 1 to 1) 3) heteroaryl optionally substituted with the same or different groups.
  • the “optionally substituted heteroaryl” may be substituted with 1 to 5 (for example, 1 to 3) identical or different substituents selected from optionally substituted alkyl and halogen. Good heteroaryl.
  • the substituent of the “optionally substituted heteroaryl” that is the substituent of the (iii) optionally substituted alicyclic hydrocarbon group of Cy is 1 to 7 identical or different 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from alkyl optionally substituted by halogen and halogen. In one embodiment, there are 1 to 5 (eg 1 to 5) substituents of “optionally substituted heteroaryl” which is a (iv) optionally substituted non-aromatic heterocycle substituent of Cy. 3) the same or different halogens.
  • optionally substituted alicyclic hydrocarbon group includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted.
  • an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted and an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 5 (for example, 1 to 3) identical or different groups selected from halogen.
  • the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkylidene, or an optionally substituted alkoxy.
  • Hydroxy, halogen, oxo, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl may be substituted with 1 to 5 (eg, 1 to 3) identical or different substituents It is a good alicyclic hydrocarbon group.
  • optionally substituted non-aromatic heterocycle includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted.
  • Non-aromatic heterocycles that may be substituted with 1 to 5 (for example, 1 to 3) the same or different groups selected from alkoxycarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, and halogen .
  • optionally substituted non-aromatic heterocycle is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkoxy, hydroxy, halogen, oxo, 1 selected from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted alkylcarbonyl, formyl, optionally substituted alkoxycarbonyl, and optionally substituted arylcarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle which may be substituted with up to 5 (eg 1 to 3) identical or different substituents.
  • optionally substituted monocyclic saturated hydrocarbon group includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, substituted 1-6 selected from non-aromatic heterocycles, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and halogen (eg 1-4)
  • the “optionally substituted monocyclic saturated hydrocarbon group” is a monocyclic saturated hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 6 (eg, 1 to 4) identical or different halogens. is there.
  • the substituents of “optionally substituted monocyclic saturated hydrocarbon group” formed by R L1 and R L2 together with the carbon atom to which R L1 and R L2 are bonded are 1 to 6 (For example, 1 to 4) identical or different halogens.
  • optionally substituted carboxamide includes optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, optionally substituted aryl. And carboxamide optionally substituted with 1 to 2 identical or different groups selected from optionally substituted heteroaryl.
  • optionally substituted carboxamide is a carboxamide optionally substituted with 1 to 2 identical or different optionally substituted alkyls.
  • the substituent of “optionally substituted carboxamide” which is a substituent of Cy (i) an optionally substituted aryl is substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls. Optionally one or two identical or different alkyls.
  • optionally substituted alkenyl includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, optionally substituted.
  • optionally substituted alkenyl is alkenyl optionally substituted with 1 to 5 (eg 1 to 3) identical or different halogens.
  • 1 to 5 substituents of “optionally substituted alkenyl” which is a substituent of (iii) an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group of Cy.
  • substituents of “optionally substituted alkenyl” which is a substituent of (iii) an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group of Cy.
  • substituents of “optionally substituted alkenyl” which is a substituent of (iii) an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group of Cy.
  • optionally substituted alkylidene includes cyano, hydroxy, nitro, amino, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, optionally substituted alkoxy.
  • optionally substituted alkylidene is alkylidene which may be substituted with 1 to 6 (eg, 1 to 4) same or different halogens.
  • 1 to 6 substituents of “optionally substituted alkylidene” that is a substituent of (iii) an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group of Cy.
  • substituents of “optionally substituted alkylidene” that is a substituent of (iii) an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group of Cy. are the same or different halogens.
  • optionally substituted alkylcarbonyl includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, substituted Alkyl optionally substituted, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and alkyl optionally substituted by 1 to 5 (eg 1 to 3) identical or different groups selected from halogen And carbonyl.
  • optionally substituted alkylcarbonyl is alkylcarbonyl optionally substituted with 1 to 5 (eg, 1 to 3) the same or different optionally substituted aryl.
  • the substituent of “optionally substituted alkylcarbonyl”, which is a non-aromatic heterocycle substituent of Cy (iv) optionally substituted is 1, 2 or 3 identical. Or a different aryl.
  • optionally substituted alkoxycarbonyl includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, substituted Substituted with 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 3) identical or different groups selected from optionally alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and halogen. And alkoxycarbonyl which may be present.
  • “optionally substituted alkoxycarbonyl” is alkoxycarbonyl optionally substituted with 1 to 7 (eg 1 to 5 or 1 to 3) the same or different halogen.
  • the substituent of “optionally substituted alkoxycarbonyl” that is a substituent of Cy (iv) an optionally substituted non-aromatic heterocycle is 1 to 7 (eg, 1 to 5 or 1 to 3) same or different halogens
  • optionally substituted arylcarbonyl includes cyano, hydroxy, nitro, amino, oxo, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted non-aromatic. 1 to 5 (eg, 1 to 3) identical or different groups selected from heterocycle, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and halogen And arylcarbonyl optionally substituted with.
  • optionally substituted arylcarbonyl is arylcarbonyl optionally substituted with 1 to 5 (eg, 1 to 3) identical or different halogens.
  • substituents of “optionally substituted arylcarbonyl” which is a (iv) optionally substituted non-aromatic heterocycle substituent of Cy. 3) same or different halogen
  • Formula (I) The present invention relates to formula (I): [Where: Formula (I-1): The partial structure represented by Formula (I-1-A): (Here, X 1a , X 2a , X 3a , Z 1a , and Z 2a have the same meaning as described above), Formula (I-1-B): (Here, X 1b , X 2b , X 3b , Z 1b , and Z 2b have the same meaning as described above), Formula (I-1-C): (Where X 1c , X 2c , X 3c , Z 1c , and Z 2c have the same meaning as described above), and the following formula (I-1-D): (Here, X 1d , X 2d , X 3d , Z 1d , and Z 2d are as described above.) Represents a partial structure selected from the group consisting of: and L and Cy each have the same meaning as described above. ] And a pharmacological
  • X 1a , X 1c and X 1d are N and X 1b is CR X1b .
  • X 1a , X 1b , X 1c , and X 1d are N.
  • X 2a is CR X2a
  • X 2b is CR X2b
  • X 2c is CR X2c
  • X 2d is CR X2d
  • X 2a is CR X2a
  • X 2b is N
  • X 2c is CR X2c
  • X 2d is CR X2d .
  • X 3a is CR X3a
  • X 3b is CR X3b
  • X 3c is N
  • X 3d is N
  • X 3a , X 3b , X 3c , and X 3d are N.
  • Z 1a is a CR Z1a
  • Z 1b is N
  • Z 1c is N
  • Z 1d is O
  • Z 1a , Z 1b and Z 1c are N
  • Z 1d is O
  • Z 1a , Z 1b , and Z 1c are N and Z 1d is NR Z1d .
  • Z 2a is CR Z2a
  • Z 2b is CR Z2b
  • Z 2c is NR Z2c
  • Z 2d is N.
  • Z 2a , Z 2b and Z 2d are N
  • Z 2c is O.
  • Z 2a , Z 2b , and Z 2d are N and Z 2c is NR Z2c .
  • the partial structure represented by the formula (I-1-A) has the following formulas (I-1-a1), (I-1-a2), (I-1-a3), (I- Having a structure represented by 1-a4) or (I-1-a5): (The symbols have the same meaning as above).
  • the partial structure represented by the formula (I-1-A) has the following formulas (I-1-a6), (I-1-a7), (I-1-a8), (I- 1-a9), (I-1-a10), (I-1-a11), (I-1-a12), (I-1-a13), (I-1-a14), (I-1- a15), (I-1-a16), (I-1-a17), (I-1-a18), (I-1-a19), (I-1-a20), (I-1-a21) , (I-1-a22), (I-1-a23), or (I-1-a24).
  • formula (I-1-A) has a structure represented by formula (I-1-a1).
  • the partial structure represented by the formula (I-1-B) has the following formulas (I-1-b1), (I-1-b2), (I-1-b3), (I ⁇ 1-b4) or having a structure represented by (I-1-b5): (The symbols have the same meaning as above).
  • the partial structure represented by the formula (I-1-B) has the following formulas (I-1-b6), (I-1-b7), (I-1-b8), (I— 1-b9), (I-1-b10), (I-1-b11), (I-1-b12), (I-1-b13), (I-1-b14), (I-1- b15), (I-1-b16), (I-1-b17), (I-1-b18), (I-1-b19), (I-1-b20), (I-1-b21) , (I-1-b22), (I-1-b23), (I-1-b24), (I-1-b25), (I-1-b26), (I-1-b27), or It has a structure represented by (I-1-b28): (The symbols have the same meaning as above).
  • formula (I-1-B) has a structure represented by formula (I-1-b1) or (I-1-b2).
  • the partial structure represented by the formula (I-1-C) has a structure represented by the following formula (I-1-c1) or (I-1-c2): (The symbols have the same meaning as above).
  • the partial structure represented by the formula (I-1-C) has the following formulas (I-1-c3), (I-1-c4), (I-1-c5), (I— 1-c6), (I-1-c7), (I-1-c8), (I-1-c9), (I-1-c10), (I-1-c11), (I-1- c12), (I-1-c13), (I-1-c14), (I-1-c15), (I-1-c16), (I-1-c17), (I-1-c18) , (I-1-c19), (I-1-c20), (I-1-c21), (I-1-c22), (I-1-c23), or (I-1-c24) Having the structure shown: (The symbols have the same meaning as above).
  • the partial structure represented by the formula (I-1-D) has a structure represented by the following formula (I-1-d1): (The symbols have the same meaning as above).
  • the partial structure represented by the formula (I-1-D) has the following formulas (I-1-d2), (I-1-d3), (I-1-d4), (I- 1-d5), (I-1-d6), (I-1-d7), (I-1-d8), (I-1-d9), (I-1-d10), (I-1- d11), (I-1-d12), (I-1-d13), (I-1-d14), (I-1-d15), (I-1-d16), (I-1-d17) , (I-1-d18), (I-1-d19), (I-1-d20), (I-1-d21), (I-1-d22), (I-1-d23), or Having the structure represented by (I-1-d24): (The symbols have the same meaning as above).
  • the formula (I-1) The partial structure represented by formula (I-1-a1), (I-1-a2), (I-1-a3), (I-1-a4), (I-1-a5), (I I-1-b1), (I-1-b2), (I-1-b3), (I-1-b4), (I-1-b5), (I-1-c1), (I ⁇ 1-c2), or (I-1-d1), and more preferably the formula (I-1-a1), (I-1-b1), or (I-1-b2) It has the structure shown by.
  • R X1a , R X1b , R X1c and R X1d each independently represent a hydrogen atom, alkyl, or halogen. In one preferred embodiment, R X1a , R X1b , R X1c and R X1d are hydrogen atoms.
  • R X2a , R X2b , R X2c and R X2d each independently represent a hydrogen atom, alkyl, alkoxy or alkylthio optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens.
  • R X2a , R X2b , R X2c and R X2d are hydrogen atoms.
  • R X3a , R X3b , R X3c and R X3d are each independently a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, halogen, cyano, optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens. Or aryl.
  • R X3a , R X3b , R X3c and R X3d are each independently a hydrogen atom, alkyl optionally substituted with 1 to 7 fluorines, cyclopropyl, chlorine atom, cyano, or Phenyl.
  • R X3a , R X3c and R X3d are hydrogen atoms and R X3b is a hydrogen atom, methyl, ethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, chlorine atom, cyano, or phenyl.
  • R X3a , R X3c and R X3d are hydrogen atoms and R X3b is a hydrogen atom, methyl, ethyl, trifluoromethyl or cyano.
  • R Z1a , R Z1b and R Z1c each independently represent a hydrogen atom, hydroxy or alkyl. In one preferred embodiment, R Z1a , R Z1b and R Z1c are hydrogen atoms.
  • R Z1d represents alkyl
  • R Z2a , R Z2b and R Z2d each independently represent a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl or halogen optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens. In one preferred embodiment, R Z2a , R Z2b and R Z2d are each independently a hydrogen atom or alkyl optionally substituted with 1 to 7 fluorines.
  • R Z2c represents alkyl
  • L represents a single bond or CR L1 R L2 , and R L1 and R L2 are each independently substituted with a hydrogen atom or 1-7 identical or different halogens. May be alkyl.
  • L represents a single bond or CR L1 R L2 , R L1 and R L2 each independently represent a hydrogen atom or alkyl, and in a more preferred embodiment L represents a single bond.
  • Cy is (i) an alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls. 1 to 5 selected from: optionally substituted alkoxy; halogen; and 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls
  • Cy is (i) an alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls. 1 to 5 selected from: optionally substituted alkoxy; halogen; and 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls Phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl optionally substituted by the same or different substituents of (Ii) tetrahydroindazolyl, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy; alkenyl; alkylidene; alkoxy; hydroxy; halogen; An alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 2 or 3 heteroaryl optionally substituted with the same or different alkyl, The
  • heptyl spiro [2.3] hexyl, spiro [2.5] octyl Selected from: adamantyl, or (iv) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl; halogen; aryl; heteroaryl; and alkoxycarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents, wherein the non-aromatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl , Morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, aza
  • Cy is substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from halogen optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens;
  • An alicyclic hydrocarbon group which may be substituted, the alicyclic hydrocarbon group being cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [4.1.0] heptyl or spiro [2.5] octyl, or 1
  • An alkyl optionally substituted by 2 or 3 halogens
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents selected from halogens, the non-aromatic The heterocycle is piperidinyl or piperidino.
  • Cy is substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from halogen optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens;
  • An alicyclic hydrocarbon group which may be cyclohexyl, spiro [2.5] octyl, or substituted with 1, 2 or 3 halogens.
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from halogen, and the non-aromatic heterocycle is piperidinyl or piperidino.
  • Formula (I-1) The partial structure represented by formula (I-1-a1), (I-1-a2), (I-1-a3), (I-1-a4), (I-1-a5), (I I-1-b1), (I-1-b2), (I-1-b3), (I-1-b4), (I-1-b5), (I-1-c1), (I ⁇ 1-c2), or having a structure represented by (I-1-d1);
  • R X1b represents a hydrogen atom;
  • R X2a , R X2b , R X2c and R X2d each independently represent a hydrogen atom, alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens, alkoxy, or alkylthio;
  • R X3a and R X3b each independently represent a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, halogen, cyano, or aryl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens;
  • heptyl spiro [2.3] hexyl, spiro [2.5] octyl Selected from: adamantyl, or (iv) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl; halogen; aryl; heteroaryl; and alkoxycarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents, wherein the non-aromatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl , Morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, aza
  • Formula (I-1) The partial structure represented by formula (I-1-a1), (I-1-b1), or (I-1-b2) has a structure; R X2a and R X2b are hydrogen atoms; R X3b is a hydrogen atom, alkyl optionally substituted with 1 to 7 fluorines, or cyano; L represents a single bond or CR L1 R L2 , R L1 and R L2 each independently represent a hydrogen atom or alkyl; Cy is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; and 1, 2 or Optionally substituted with 3 identical or different aryls, optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 identical or different alkyl carboxamides Good phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, (Ii) te
  • heptyl spiro [2.3] hexyl, spiro [2.5] octyl Selected from: adamantyl, or (iv) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl; halogen; aryl; heteroaryl; and alkoxycarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents, wherein the non-aromatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl , Morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, aza
  • heteroaryl and “non-aromatic heterocycle” in the present specification mean a heterocyclic group containing a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Therefore, compounds in which Cy contains other hetero atoms as ring constituent atoms are not included in the compounds of formula (I).
  • the compound of formula (I) has the following formula: And a compound containing a phosphorus atom as a ring-constituting atom such as cyclic adenosine 3 ′, 5′-monophosphate represented by
  • the present invention also provides the following formula (II): [Wherein R II , L II , and Cy II each have the same meaning as described above. ] (Wherein the above compound is 3-cyclohexyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, 2-[(7-amino-3H-1 , 2,3-Triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl) methyl] -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one, 2- (7-amino-3H-1,2 , 3-Triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl) cyclohexanemethanol or 4- (7-amino-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl)- Not 2-hydroxy-bicyclo [3.1.0] hexane-1-methanol) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R II is a hydrogen atom, an alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens, Alkoxy or alkylthio is shown. In one preferred embodiment, R II is a hydrogen atom.
  • L II represents a single bond or CR LII-1 R LII-2 , and R LII-1 and R LII-2 are each independently a hydrogen atom or alkyl. In one preferred embodiment, L II represents a single bond.
  • Cy II is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Or substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 3 identical or different aryls and optionally substituted with 1 or 2 identical or different alkyls Or the aryl is naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl or indanyl, (Ii) pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, indolinyl
  • Cy II is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Or substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 3 identical or different aryls and optionally substituted with 1 or 2 identical or different alkyls Good naphthyl or tetrahydronaphthyl, (Ii) tetrahydroindazolyl, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy; alkenyl; alkylidene; alkoxy; hydroxy; halogen; An alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 2 or 3 heteroaryl optionally substituted with the same or different al
  • R II represents a hydrogen atom, an alkyl, alkoxy, or alkylthio optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens
  • L II represents a single bond or CR LII-1 R LII-2 , and R LII-1 and R LII-2 are each independently a hydrogen atom or alkyl
  • Cy II is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Or substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 3 identical or different aryls and optionally substituted with 1 or 2 identical or different alkyls Good naphthyl or tetrahydronaphthyl, (Ii) tetrahydroindazolyl, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from
  • R II is a hydrogen atom; L II is a single bond; Cy II is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Or substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 3 identical or different aryls and optionally substituted with 1 or 2 identical or different alkyls Good naphthyl or tetrahydronaphthyl, (Ii) tetrahydroindazolyl, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy; alkenyl; alkylidene; alkoxy; hydroxy; halogen; An alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents
  • Cy II is alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens; and 1-5 identical or different substituents selected from halogen.
  • An optionally substituted alicyclic hydrocarbon group wherein the alicyclic hydrocarbon group is cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [4.1.0] heptyl or spiro [2.5] octyl, or
  • the family heterocycle is piperidinyl or piperidino.
  • Cy II is alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens; and 1-5 identical or different substituents selected from halogen.
  • An optionally substituted alicyclic hydrocarbon group wherein the alicyclic hydrocarbon group is cyclohexyl or spiro [2.5] octyl, or is substituted by 1, 2 or 3 halogens.
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents selected from halogen, wherein the non-aromatic heterocycle is piperidinyl or piperidino.
  • the compounds of the present invention may also have the following formula (III): [Wherein, X III , R III , L III , and Cy III each have the same meaning as described above. ] (However, the above compound is not 3-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X III is CR XIII .
  • X III is N.
  • X III is CH or N.
  • R III represents a hydrogen atom, an alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens, alkoxy, or alkylthio. In one preferred embodiment, R III is a hydrogen atom.
  • R XIII represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, halogen, cyano, or aryl, optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens.
  • R XIII is a hydrogen atom, alkyl optionally substituted with 1 to 7 fluorines, cyclopropyl, chlorine atom, cyano or phenyl, and in a more preferred embodiment is a hydrogen atom.
  • L III represents a single bond or CR LIII-1 R LIII-2 , and R LIII-1 and R LIII-2 are each independently a hydrogen atom or alkyl. In one preferred embodiment, L III represents a single bond.
  • Cy III is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls. 1 to 5 selected from optionally substituted alkoxy; halogen; and carboxamide optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different aryls optionally substituted by 1 or 2 identical or different alkyls Aryl optionally substituted by the same or different substituents, wherein the aryl is naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl or indanyl; (Ii) pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, ind
  • Cy III is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls. 1 to 5 selected from optionally substituted alkoxy; halogen; and carboxamide optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different aryls optionally substituted by 1 or 2 identical or different alkyls Phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, optionally substituted by one or different substituents, (Ii) tetrahydroindazolyl, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy; alkenyl; alkylidene; alkoxy; hydroxy; halogen; An alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 2 or 3 heteroaryl optionally substituted
  • heptyl spiro [2.3] hexyl, spiro [2.5] octyl Selected from: adamantyl, or (iv) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl; halogen; aryl; heteroaryl; and alkoxycarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents, wherein the non-aromatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl , Morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, aza
  • Cy III is alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens; and 1-5 identical or different substituents selected from halogen.
  • An optionally substituted alicyclic hydrocarbon group wherein the alicyclic hydrocarbon group is cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [4.1.0] heptyl or spiro [2.5] octyl, or
  • the family heterocycle is piperidinyl or piperidino.
  • Cy III is alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens; and 1-5 identical or different substituents selected from halogen.
  • An optionally substituted alicyclic hydrocarbon group wherein the alicyclic hydrocarbon group is cyclohexyl or spiro [2.5] octyl, or is substituted by 1, 2 or 3 halogens.
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents selected from halogen, wherein the non-aromatic heterocycle is piperidinyl or piperidino.
  • X III is CR XIII ;
  • R III represents a hydrogen atom, 1 to 7 alkyls, alkoxy, or alkylthio optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens;
  • R XIII represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, halogen, cyano, or aryl, optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens;
  • L III represents a single bond or CR LIII-1 R LIII-2 , each of R LIII-1 and R LIII-2 is independently a hydrogen atom or alkyl;
  • Cy III is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Or substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 3 identical or different aryls and optionally substituted with 1 or 2 identical or different alky
  • heptyl spiro [2.3] hexyl, spiro [2.5] octyl Selected from: adamantyl, or (iv) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl; halogen; aryl; heteroaryl; and alkoxycarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents, wherein the non-aromatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl, morpholinyl , Tetrahydropyranyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, azaspiro [2.5 ] Octyl or
  • X III is CR XIII ;
  • R III is a hydrogen atom.
  • R XIII is a hydrogen atom, alkyl optionally substituted with 1 to 7 fluorines, or cyano;
  • L III represents a single bond;
  • Cy III is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Or substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 3 identical or different aryls and optionally substituted with 1 or 2 identical or different alkyls May be phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, (Ii) tetrahydroindazolyl, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy
  • heptyl spiro [2.3] hexyl, spiro [2.5] octyl Selected from: adamantyl, or (iv) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl; halogen; aryl; heteroaryl; and alkoxycarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents, wherein the non-aromatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl , Morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, aza
  • X III is N;
  • R III represents a hydrogen atom, 1 to 7 alkyls, alkoxy, or alkylthio optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens;
  • R XIII represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, halogen, cyano, or aryl, optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens;
  • L III represents a single bond or CR LIII-1 R LIII-2 , each of R LIII-1 and R LIII-2 is independently a hydrogen atom or alkyl;
  • Cy III is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Or substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 3 identical or different aryls and optionally substituted with 1 or 2 identical or different alkyls May be
  • heptyl spiro [2.3] hexyl, spiro [2.5] octyl Selected from: adamantyl, or (iv) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl; halogen; aryl; heteroaryl; and alkoxycarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents, wherein the non-aromatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl , Morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, aza
  • X III is N; R III is a hydrogen atom.
  • R XIII is a hydrogen atom, alkyl optionally substituted with 1 to 7 fluorines, or cyano; L III represents a single bond;
  • Cy III is (i) alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens; alkoxy optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different aryls; halogen; Or substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from 1 or 2 carboxamides optionally substituted with 3 identical or different aryls and optionally substituted with 1 or 2 identical or different alkyls May be phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, (Ii) tetrahydroindazolyl, (Iii) alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen, hydroxy, aryloxy and arylalkyloxy; alkenyl
  • heptyl spiro [2.3] hexyl, spiro [2.5] octyl Selected from: adamantyl, or (iv) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from halogen and aryl; halogen; aryl; heteroaryl; and alkoxycarbonyl
  • a non-aromatic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 identical or different substituents, wherein the non-aromatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl , Morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl, aza
  • the compound (I), compound (II), or compound (III) of the present invention may exist in the form of a tautomer or a mixture thereof.
  • the compound (I), compound (II), or compound (III) of the present invention may exist in the form of stereoisomers such as enantiomers and diastereomers, or a mixture thereof.
  • Compound (I), compound (II), or compound (III) of the present invention includes tautomers, mixtures of stereoisomers, or pure or substantially pure isomers, respectively.
  • the symbol “*” for a carbon atom in the chemical formulas in this specification indicates an asymmetric carbon.
  • compound (I), compound (II), or compound (III) is obtained in the form of diastereomers or enantiomers, these are separated by a conventional method well known in the art, for example, chromatography or fractional crystallization. be able to.
  • Compound (I), Compound (II), or Compound (III) of the present invention is an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I) and the like and deuterium converters.
  • isotope eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I
  • the pharmacologically acceptable salt of compound (I), compound (II), or compound (III) includes alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium; Group 2 metal salts such as magnesium and calcium; aluminum or Salt with zinc; with amines such as ammonia, choline, diethanolamine, lysine, ethylenediamine, tert-butylamine, tert-octylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N-methyl-glucosamine, triethanolamine, dehydroabiethylamine Salt: salt with inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid , Malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfo Acid,
  • the pharmacologically acceptable salt of compound (I), compound (II) or compound (III) includes their inner salts, hydrates and solvates.
  • “pharmacologically acceptable” is generally not harmful to the recipient and the components are compatible with each other when preparing the pharmaceutical composition. This means that it is useful not only for human pharmaceutical use but also for veterinary use.
  • the compound (I), compound (II), or compound (III) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier Can be administered either orally or parenterally.
  • a pharmaceutically acceptable carrier a carrier conventionally used in the art may be used.
  • diluent for example, diluent, binder (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipient (lactose, sucrose) Corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrants (potato starch), wetting agents (sodium lauryl sulfate, etc.) and the like.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be used as a conventional pharmaceutical preparation such as a tablet, granule, capsule, powder, injection, inhalant, suppository and the like.
  • the dose (ie, effective amount) of the compound (I), compound (II), or compound (III) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof depends on the administration method, patient age, body weight, and condition. However, it is usually preferably 0.001 to 500 mg / kg, particularly 0.01 to 10 mg / kg per day, and is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the compound of the present invention has a PDE7 inhibitory action and is effective in the treatment or prevention of diseases related to PDE7. Since the compound of the present invention exhibits a cAMP degradation inhibitory action based on a PDE7 inhibitory action, it is effective for the treatment or prevention of a disease affected by the amount of cAMP.
  • compound (I), compound (II), or compound (III), or PDE7 inhibitors of the present invention are psychiatric and neuropathic [addictive drugs and dependence on specific acts (alcohol dependence, nicotine, Drug dependence such as cocaine, gambling dependence, internet dependence, excessive use of electronic devices, excessive use of game devices, shopping dependence, sex addiction, bulimia, gluttony disorder, stealing, arson, and hair loss)
  • the compounds or PDE7 inhibitors of the present invention are preferably alcohol-dependent, drug-dependent, gambling-dependent, internet-dependent, excessive use of electronic devices, excessive use of gaming devices, sex addiction, bulimia, bulimia disorders and glue It is useful for preventing or treating blastoma, more preferably useful for preventing or treating alcohol dependence, drug dependence and glioblastoma, and particularly preferred for preventing or treating alcohol dependence and drug dependence.
  • the compound of the present invention has a PDE7 inhibitory action, for example, PDE7 has a selective inhibitory action as compared with other PDE isozymes (PDE1 to 6 and PDE8 to 11).
  • PDE7 inhibitory activity IC 50 for inhibition of the activity of any of PDE 1 ⁇ 6 and PDE8 ⁇ 11 compounds, smaller the IC 50 for inhibition IC 50 of the PDE7B activity for inhibiting PDE7A activity Greater than 5 times (eg, at least 10 times, at least 50 times, at least 100 times, at least 200 times).
  • the IC 50 relating to the inhibition of the PDE4, 8 and 10 activity of the compound is 5 times the smaller of the IC 50 relating to the inhibition of the PDE7A activity and the IC 50 relating to the inhibition of the PDE7B activity. Larger (eg, at least 10 times, at least 50 times, at least 100 times, at least 200 times).
  • the smallest value of the IC 50 for inhibition of all the activities of PDE4,8 and 10 compounds, the IC 50 for inhibition IC 50 of the PDE7B activity for inhibiting PDE7A activity More than 5 times the smaller (eg, at least 10 times, at least 50 times, at least 100 times, at least 200 times).
  • IC 50 for inhibition of all the activity of the PDE 1 ⁇ 6 and PDE8 ⁇ 11 compounds IC for inhibition IC 50 of the PDE7B activity for inhibiting PDE7A activity Greater than 5 times the smaller of 50 (eg, at least 10 times, at least 50 times, at least 100 times, at least 200 times).
  • the selectivity of the selective PDE7 inhibitory action may be determined based on the corresponding Ki ratio instead of the IC 50 ratio.
  • Selective PDE7 inhibitors are identified, for example, by comparing the ability of an agent to inhibit PDE7 (PDE7A, PDE7B or PDE7A and PDE7B) enzyme activity with the ability of the agent to inhibit other PDE family PDE enzymes. be able to. For example, an agent can be assayed for its ability to inhibit PDE7 activity and its ability to inhibit PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE8, PDE9, PDE10 and PDE11 activities.
  • IC 50 of PDE7 e.g., IC 50 and smaller IC 50 for inhibition of PDE7B activity for inhibition of PDE7A activity
  • PDE 1 ⁇ 6 and PDE8 ⁇ 11 PDE 1 ⁇ 6 and PDE8 ⁇ 11
  • the selective PDE7 inhibitor may be identified based on the corresponding Ki ratio instead of the IC 50 ratio.
  • An effective amount of compound (I), compound (II), or compound (III) of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a patient (an individual to be treated or prevented, preferably a human).
  • a method of treatment or prevention is also applied to the above purpose and is included in the present invention.
  • compound (I), compound (II), compound (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention for the manufacture of a medicament having PDE7 inhibitory activity is also provided for the above purpose. Applied and included in the present invention.
  • compound (I), compound (II), compound (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the following method, but is not limited thereto. is not.
  • Compound (A1-2) can be produced by reacting compound (A1-3) and compound (A1-4) in a solvent in the presence of a base, with or without microwave irradiation.
  • the compound (A1-3) may be in a free form or a salt form such as hydrochloride.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles such as acetonitrile
  • dimethyl sulfoxide these mixtures are mentioned.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate; alkali metal phosphates such as tribasic potassium phosphate, sodium phosphate, and sodium hydrogen phosphate; triethylamine, Examples include amines such as N, N-diisopropylethylamine; alkali metal fluorides such as cesium fluoride and potassium fluoride.
  • the amount of compound (A1-3) to be used can be 0.6 to 5.0 equivalents, preferably 0.8 to 3.0 equivalents, in molar ratio to compound (A1-4).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (A1-4). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 200 ° C., preferably from room temperature to 180 ° C.
  • Compound (A1-1) can be produced by reacting compound (A1-2) produced in Step 1 with sodium nitrite in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • Nitriles such as acetonitrile, carboxylic acids such as acetic acid, water, or a mixture thereof.
  • the amount of sodium nitrite to be used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A1-2).
  • This reaction can be carried out under ice-cooling to heating, for example under ice-cooling to room temperature, preferably at room temperature.
  • Compound (A1) can be produced by reacting compound (A1-1) produced in Step 2 with ammonia in a solvent under microwave irradiation or non-irradiation.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • the amount of ammonia used can be 20 to 60 equivalents, preferably 30 to 50 equivalents, in molar ratio to the compound (A1-1).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 150 ° C., preferably from room temperature to 120 ° C.
  • Compound (A1-2) can also be produced by the following scheme. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Process 1 Compound (A1-2 ′) can be produced by reacting compound (A1-4 ′) with compound (A1-3) in the same manner as in Step 1 of Scheme 1 above.
  • Compound (A1-2) can be produced by reacting compound (A1-2 ′) in a solvent in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • the reducing agent include tin (II) chloride.
  • the amount of the reducing agent to be used can be 2.0 to 10.0 equivalents, preferably 3.0 to 5.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A1-2 ′).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 to 200 ° C., preferably at 100 to 150 ° C.
  • Compound (A1-3) can also be synthesized according to the following scheme. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • the hydrochloride of compound (A1-3) can be produced by reacting compound (A1-5) with hydrogen chloride (for example, dioxane solution of hydrogen chloride) in a solvent in the presence of a catalyst.
  • hydrogen chloride for example, dioxane solution of hydrogen chloride
  • the p-toluenesulfonic acid salt of compound (A1-3) can be produced by reacting compound (A1-5) in the presence of a catalyst in a solvent and reacting with p-toluenesulfonic acid. . Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • the catalyst include palladium on carbon.
  • the amount of hydrogen chloride to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A1-5).
  • the amount of the catalyst to be used can be 0.05 to 2.0 equivalents, preferably 0.1 to 0.5 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A1-5). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • R X2a is methylsulfanyl
  • R X2a is methoxy according to the following scheme. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Compound (A1′-1) can be produced by reacting compound (A1′-2) in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • Nitriles such as acetonitrile, carboxylic acids such as acetic acid, water, or a mixture thereof.
  • the oxidizing agent include metachloroperbenzoic acid.
  • the amount of the oxidizing agent to be used can be 2.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 2.5 equivalents, in molar ratio to the compound (A1′-2).
  • This reaction can be carried out under ice cooling to heating, under ice cooling to room temperature, preferably under ice cooling.
  • Compound (A1′-1) can be produced by reacting compound (A1′-1) with metal methoxide in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as methanol and toluene, nitriles such as acetonitrile, and the like. A mixture etc. are mentioned.
  • the metal methoxide include sodium methoxide.
  • the amount of metal methoxide to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to the compound (A1 ′′).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • methylsulfanyl of R X2a can be converted to ethoxy by the following scheme. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Compound (A1 ′′ -1) can be produced by reacting compound (A1 ′′ -2) in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • Nitriles such as acetonitrile, carboxylic acids such as acetic acid, water, or a mixture thereof.
  • the oxidizing agent include metachloroperbenzoic acid.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, in molar ratio to the compound (A1 ′′ -2). This reaction can be carried out under ice cooling to heating, under ice cooling to room temperature, preferably under ice cooling.
  • Compound (A1 ′′) can be produced by reacting compound (A1 ′′ -1) with metal ethoxide in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as ethanol and toluene, nitriles such as acetonitrile, and the like. A mixture etc. are mentioned.
  • Sodium ethoxide can be mentioned as a metal ethoxide.
  • the amount of the metal ethoxide to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A1 ′′ -1).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 100 ° C., preferably at room temperature.
  • Compound (A2-2) and compound (A2-1) are reacted in a solvent in the presence of an azodicarboxylic acid derivative and a phosphine derivative or in the presence of (cyanomethylene) trialkylphosphorane.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, nitriles such as acetonitrile, and mixtures thereof. Is mentioned.
  • Examples of the azodicarboxylic acid derivative include azodicarboxylic acid dialkyl esters such as diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate; and azodicarboxamides such as N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide.
  • Examples of the phosphine derivative include triarylphosphine such as triphenylphosphine and trialkylphosphine such as tributylphosphine.
  • Examples of (cyanomethylene) trialkylphosphorane include (cyanomethylene) trimethylphosphorane and (cyanomethylene) tributylphosphorane, and preferably (cyanomethylene) trimethylphosphorane.
  • the amount of compound (A2-1) to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to compound (A2-2).
  • the amount of the azodicarboxylic acid derivative to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A2-2).
  • the amount of the phosphine derivative to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A2-2).
  • the amount of (cyanomethylene) trialkylphosphorane to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A2-2). This reaction can be carried out under heating, for example, at 80 ° C. to 150 ° C., preferably 100 ° C. to 120 ° C.
  • a compound in which the partial structure represented by the formula (I-1) has the structure represented by the formula (I-1-A) can be produced, for example, according to the following scheme 3. It can.
  • Scheme 3 [Wherein LG 3 is a leaving group such as a halogen atom, PG 1 is an amino-protecting group, PG 2 is an amino-protecting group or a hydrogen atom, and other symbols have the same meanings as described above. Have ]
  • Process 1 Compound (A3-3) can be produced by reacting compound (A3-4) in the same manner as in Step 2 of Scheme 1.
  • Process 2 The compound (A3-1) and the compound (A3-2) produced in Step 1 are reacted in a solvent in the presence or absence of a base and in the presence or absence of hydrogen chloride. Can be manufactured.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • nitriles such as acetonitrile
  • water A mixture etc. are mentioned.
  • the base examples include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine Organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine;
  • the amount of compound (A3-2) to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to compound (A3-3).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (A3-3).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 100 ° C., preferably from room temperature to 80 ° C.
  • Compound (A3) can be produced by reacting compound (A3-1) produced in Step 2 in the presence of an acid and in the presence or absence of a reducing agent.
  • a reducing agent Any solvent may be used as long as it does not affect this reaction.
  • Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; chloroform, dichloromethane and the like.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as toluene; nitriles such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide; water; or a mixture thereof.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • the reducing agent include trialkylsilanes such as triethylsilane.
  • the amount of the acid to be used can be 30 to 100 equivalents, preferably 50 to 70 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A3-1).
  • the amount of the reducing agent to be used can be 3.0 to 20 equivalents, preferably 5.0 to 10 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A3-1).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 100 ° C., preferably 60 ° C. to 90 ° C.
  • the racemic compound is obtained by mixing 3,3-dimethylcyclohexanone and 2,4-dimethyl ether in a solvent such as 1,2-dichloroethane in the presence of an acid such as acetic acid and a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride. It can be produced by reacting dimethoxybenzylamine.
  • the notation of the bond line may indicate that the methyl group present at one terminal position is omitted.
  • the above formula is Means the same.
  • Compound (A4-1) can be produced by reacting compound (A4-3) with compound (A4-2) in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles such as acetonitrile
  • dimethyl sulfoxide these mixtures are mentioned.
  • the base examples include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine Organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine;
  • the amount of compound (A4-2) to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to compound (A4-3).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A4-3).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • Compound (A4) can be produced by reacting compound (A4-1) produced in Step 1 with ammonia under microwave irradiation or non-irradiation.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • the amount of ammonia to be used can be 20 to 60 equivalents, preferably 30 to 50 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A4-1).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 200 ° C., preferably from 130 ° C. to 180 ° C.
  • the compound in which R Z2a is trifluoromethyl can also be produced by the following reaction. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Process 1 Compound (A4′-2) produced by reacting compound (A4′-3) in which R Z2a is hydrogen produced in Step 1 of Scheme 4 with a trifluoromethylating agent in a solvent in the presence of an activating agent Can be manufactured. Any solvent may be used as long as it does not affect this reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; chloroform, dichloromethane and the like.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as toluene; nitriles such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide; water; or a mixture thereof.
  • the activator include tert-butyl peroxide, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), and 4-dimethylaminopyridine.
  • the trifluoromethylating agent include sodium trifluoromethanesulfinate.
  • the amount of the activator to be used can be 3.0 to 20 equivalents, preferably 5.0 to 10 equivalents, in molar ratio to the compound (A4′-3).
  • the amount of the trifluoromethylating agent to be used can be 3.0 to 20 equivalents, preferably 5.0 to 10 equivalents, in molar ratio to the compound (A4′-3). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • Compound (A4′-1) can be produced by reacting compound (A4′-2) produced in Step 1 with a chlorinating agent in the presence of a base in a solvent.
  • a chlorinating agent Any solvent may be used as long as it does not affect this reaction.
  • Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; chloroform, dichloromethane and the like.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons of the above aromatic hydrocarbons such as toluene; nitriles such as acetonitrile; or mixtures thereof.
  • the base examples include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine Organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine; Examples of the chlorinating agent include thionyl chloride.
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (B4′-2).
  • the amount of the chlorinating agent to be used can be 30 to 60 equivalents, preferably 40 to 50 equivalents, in molar ratio to the compound (B4′-2). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 100 ° C., preferably from room temperature to 80 ° C.
  • Process 3 Compound (A4 ′) can be produced by reacting compound (A4′-1) produced in Step 1 in the same manner as in Step 2 of Scheme 4.
  • Compound (A5-1) can be produced by reacting compound (A1-2) obtained in Step 1 of Scheme 1 with an ester in the presence of an acid.
  • the acid include p-toluenesulfonic acid.
  • the ester include formic acid esters such as triethyl orthoformate.
  • the amount of the acid to be used can be 0.1 to 3.0 equivalents, preferably 0.1 to 1.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A1-2).
  • the amount of the ester to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A1-2).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 70 ° C. to 150 ° C., preferably 90 ° C. to 120 ° C.
  • Compound (A5) can be produced by reacting compound (A5-1) produced in Step 1 with ammonia under microwave irradiation.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • the amount of ammonia used can be 20 to 60 equivalents, preferably 30 to 50 equivalents, in molar ratio to the compound (A5-1).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 100 ° C. to 200 ° C., preferably 130 ° C. to 180 ° C.
  • the compound having the partial structure represented by the formula (I-1) having the structure represented by the formula (I-1-A) can be produced, for example, according to the following scheme 6. it can.
  • Scheme 6 [In the above, LG 6 is a leaving group such as a halogen atom, PG 3 and PG 4 each independently represent an amino-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • Compound (A6-1) can be produced by reacting compound (A6-3) produced in Step 2 of Scheme 1 with compound (A6-2) in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • nitriles such as acetonitrile
  • water A mixture etc.
  • a mixture etc. are mentioned.
  • Examples of compound (A6-2) include bis (2,4-dimethoxybenzyl) amine.
  • the base examples include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine Organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine;
  • the amount of compound (A6-2) to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, in molar ratio to compound (A6-3).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (A6-3). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • Compound (A6) can be produced by reacting compound (A6-1) produced in Step 1 in a solvent in the presence of an acid and in the presence or absence of a reducing agent.
  • a solvent may be used as long as it does not affect this reaction.
  • examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; chloroform, dichloromethane and the like.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as toluene; nitriles such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide; water; or a mixture thereof.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • the reducing agent include trialkylsilanes such as triethylsilane.
  • the amount of the acid to be used can be 30 to 100 equivalents, preferably 50 to 70 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A6-1).
  • the amount of the reducing agent to be used can be 3.0 to 20 equivalents, preferably 5.0 to 10 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A6-1).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 100 ° C., preferably from room temperature to 70 ° C.
  • Compound (B1-5) can be produced by reacting compound (B1-6) with hydrazine in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • acetonitrile Nitriles such as, water, or a mixture thereof.
  • the amount of hydrazine to be used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, in molar ratio to the compound (B1-6).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 150 ° C., preferably 70 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (B1-3) can be produced by reacting compound (B1-5) produced in Step 1 with compound (B1-4) in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles such as acetonitrile
  • dimethyl sulfoxide these mixtures are mentioned.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate; alkali metal phosphates such as tribasic potassium phosphate, sodium phosphate and sodium hydrogenphosphate; N, Examples include amines such as N-diisopropylethylamine; alkali metal fluorides such as cesium fluoride and potassium fluoride; alkali metal alkoxides such as sodium t-butoxide and potassium t-butoxide.
  • the amount of compound (B1-4) to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to compound (B1-5).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B1-5).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 150 ° C., preferably 70 ° C. to 100 ° C.
  • Process 3 The compound (B1-2) produced in Step 2 is reacted in a solvent in the presence of a phosphine derivative, in the presence of a base, and in the presence of a perhalogenated aliphatic hydrocarbon.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles such as acetonitrile
  • dimethyl sulfoxide these mixtures are mentioned.
  • Examples of the phosphine derivative include triphenylphosphine.
  • Examples of the perhalogenated aliphatic hydrocarbons include carbon tetrachloride and hexachloroethane, and preferably hexachloroethane.
  • Examples of the base include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine Organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine;
  • the amount of the phosphine derivative to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents, in molar ratio to the compound (B1-3).
  • the amount of the base used can be a molar ratio of 3.0 to 5.0 equivalents, preferably 3.5 to 4.5 equivalents, relative to compound (B1-3).
  • the amount of perhalogenated aliphatic hydrocarbons used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B1-3). This reaction can be carried out at 0 ° C. to under heating, for example, 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • Process 4 Compound (B1-2) produced in Step 3 is subjected to microwave irradiation or non-existence in a solvent in the presence of a catalyst, in the presence or absence of a ligand, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive.
  • Compound (B1-1) can be produced by reacting with an R X3b source under irradiation.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect this reaction.
  • examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; chloroform, dichloromethane and the like.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as toluene; nitriles such as acetonitrile; water; or a mixture thereof.
  • the catalyst examples include palladium (II) acetate, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride (PdCl 2 (dppf)), PdCl 2 (dppf) dichloromethane complex, tris (di Palladium catalysts such as benzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 (dba) 3 ), tetrakistriphenylphosphine palladium, and bis (triphenylphosphine) palladium dichloride; copper (I) iodide; and iron (III) acetyl Examples include acetonate.
  • Examples of the ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf), tricyclohexylphosphine, and phenanthroline.
  • Examples of the base include alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilylamide; alkali carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; sodium phosphate, potassium phosphate, etc.
  • alkali metals such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N-methylmorpholine.
  • Examples of the additive include alkali metal halides such as potassium fluoride.
  • R X3b source examples include trimethylboroxine; and alkylating agents such as Grignard reagents such as ethylmagnesium bromide; cyanating agents such as zinc dicyanide; arylating agents such as phenylboronic acid; (trifluoromethyl) trimethyl Mention may be made of trifluoromethylating agents such as silane; and cycloalkylating agents such as cyclopropylboronic acid.
  • alkylating agents such as Grignard reagents such as ethylmagnesium bromide
  • cyanating agents such as zinc dicyanide
  • arylating agents such as phenylboronic acid
  • (trifluoromethyl) trimethyl Mention may be made of trifluoromethylating agents such as silane; and cycloalkylating agents such as cyclopropylboronic acid.
  • the amount of the R X3b source to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 to 2.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B1-2).
  • the amount of the catalyst used can be 0.01 to 1.0 equivalent, preferably 0.05 to 0.70 equivalent in terms of molar ratio to the compound (B1-2).
  • the amount of the ligand used can be 0.05 to 1.0 equivalent, preferably 0.10 to 0.40 equivalent in terms of molar ratio to the compound (B1-2).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.5 equivalents, in molar ratio to the compound (B1-2).
  • the amount of the additive to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents, in molar ratio to the compound (B1-2).
  • This reaction can be carried out at ⁇ 78 ° C. to under heating, for example at ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., preferably at ⁇ 78 ° C. to 120 ° C.
  • Compound (B1-1 ′) can be produced by reacting compound (B1-1) produced in Step 4 with a chlorinating agent.
  • a chlorinating agent include phosphoryl chloride.
  • the amount of the chlorinating agent to be used can be 30 to 60 equivalents, preferably 40 to 50 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B1-1).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 80 ° C. to 200 ° C., preferably 100 ° C. to 150 ° C.
  • Step 6 The compound (B1) prepared in Step 4 or the compound (B1-1 ′) prepared in Step 5 is reacted with ammonia or ammonium hydroxide in a solvent under microwave irradiation or non-irradiation. ) Can be manufactured.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect this reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol.
  • the amount of ammonia or ammonium hydroxide to be used can be 20 to 60 equivalents, preferably 30 to 50 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B1-1).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • the following structure Can also be produced by the following reaction.
  • Sb 1 represents a substituent of the non-aromatic heterocycle or a precursor thereof, and m represents an integer of 0 to 5.
  • m represents an integer of 0 to 5.
  • the compound (B1-8) can be present as a precursor of the compound (B1-7) as follows. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Process 1 Compound (B2-4) is reacted with compound (B2-3) in a solvent in the presence of a base, in the presence or absence of a condensing agent, and in the presence or absence of an activating agent. 2) Can be manufactured. Any solvent may be used as long as it does not affect this reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; chloroform, dichloromethane and the like. Halogenated aliphatic hydrocarbons of the above; aromatic hydrocarbons such as toluene; nitriles such as acetonitrile; or mixtures thereof.
  • the base examples include inorganic bases such as alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, and alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • inorganic bases such as alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, and alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine
  • organic bases such as diisopropylpiperidine.
  • Examples of the condensing agent include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and the like can be mentioned.
  • Examples of the activator include 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), and 4-dimethylaminopyridine.
  • the amount of compound (B2-3) to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to compound (B2-4).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B2-4).
  • the amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B2-4).
  • the amount of the activator used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (B2-4). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 100 ° C., preferably from room temperature to 80 ° C.
  • Process 2 Compound (B2-1) is produced by reacting Compound (B2-2) produced in Step 1 with methyl carbamate-N- (triethylammoniumsulfonyl) (also called Burgess reagent) in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles such as acetonitrile
  • dimethyl sulfoxide these mixtures are mentioned.
  • the amount of Burgess reagent to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents, in molar ratio to the compound (B2-2).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (B2-2) produced in Step 1 is reacted in a solvent in the presence of a phosphine derivative, in the presence or absence of a base, and in the presence of a perhalogenated aliphatic hydrocarbon.
  • B2-1 can be produced.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles such as acetonitrile
  • dimethyl sulfoxide these mixtures are mentioned.
  • the phosphine derivative include triphenylphosphine.
  • Examples of the perhalogenated aliphatic hydrocarbons include carbon tetrachloride and hexachloroethane, and preferably hexachloroethane.
  • Examples of the base include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine Organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine;
  • the amount of the phosphine derivative used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents, in molar ratio to the compound (B2-2).
  • the amount of the base used can be 3.0 to 5.0 equivalents, preferably 3.5 to 4.5 equivalents, in molar ratio to the compound (B2-2).
  • the amount of the perhalogenated aliphatic hydrocarbons used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents, in molar ratio to the compound (B2-2). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • Compound (B2) can be produced by reacting compound (B2-1) produced in Step 2 with ammonia in a solvent under microwave irradiation or non-irradiation.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetonitrile And nitriles such as water, or a mixture thereof.
  • the amount of ammonia to be used can be 20 to 60 equivalents, preferably 30 to 50 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B2-1).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • a compound in which X 3b is CR X3b and R X3b is a chlorine atom can be produced by reacting a corresponding raw material compound in which X 3b is CH with a chlorinating agent in a solvent.
  • a chlorinating agent in a solvent.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect this reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; chloroform, dichloromethane and the like.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons of the above aromatic hydrocarbons such as toluene; nitriles such as acetonitrile; or mixtures thereof.
  • chlorinating agent include N-chlorosuccinimide.
  • the amount of the chlorinating agent used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, in molar ratio with respect to the corresponding starting material compound (B2) in which X 3b is CH.
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • a compound having a structure represented by a racemate can also be produced by the following reaction.
  • Process 1 Compound (B3-6) is dissolved in a solvent in the presence of a base, in the presence of a condensing agent, in the presence of an activator, under ice cooling to heating (for example under ice cooling to 50 ° C.), and compound (B3-5) ) To obtain an intermediate compound.
  • the obtained intermediate compound is heated in a solvent (for example, 180 ° C. to 200 ° C.) and allowed to cool to produce compound (B3-4). Any solvent may be used as long as it does not affect this reaction.
  • Examples thereof include amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide; ethers such as tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide; ethylene Alcohols such as glycols; or mixtures thereof.
  • the base include inorganic bases such as alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, and alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine.
  • Examples of the condensing agent include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and the like can be mentioned.
  • Examples of the activator include 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), and 4-dimethylaminopyridine.
  • the amount of compound (B3-5) to be used can be 0.90 to 5.0 equivalents, preferably 0.95 to 2.0 equivalents, in molar ratio to compound (B3-6).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (B3-6).
  • the amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.1 to 2.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B3-6).
  • the amount of the activator used can be 0.20 to 2.0 equivalents, preferably 0.40 to 1.0 equivalents, in molar ratio to the compound (B3-6).
  • Compound (B3-3) can be produced by reacting compound (B3-4) produced in Step 1 with a chlorinating agent in a solvent.
  • a chlorinating agent Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • Examples thereof include amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide; ethers such as tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide; N , N-dimethylaniline; or a mixture thereof.
  • the chlorinating agent include phosphoryl chloride.
  • the amount of the chlorinating agent to be used can be 30 to 60 equivalents, preferably 40 to 50 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B3-4).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 60 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • Compound (B3-2) can be produced by reacting compound (B3-3) produced in Step 2 with an alkylthioating agent in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles such as acetonitrile
  • dimethyl sulfoxide these mixtures are mentioned.
  • alkyl thiolating agent include alkali metal alkyl mercaptides such as sodium methyl mercaptide and sodium ethyl mercaptide.
  • the amount of the alkylthioating agent to be used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 2.0 to 5.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B3-3).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, at room temperature to 100 ° C., preferably at room temperature to 50 ° C.
  • the compound (B3-1) can be produced by reacting the compound (B3-2) produced in Step 3 with a nitrite in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles such as acetonitrile
  • dimethyl sulfoxide these mixtures are mentioned.
  • the nitrite ester include isoamyl nitrite.
  • the amount of the nitrite used can be 1.0 to 20.0 equivalents, preferably 2.0 to 10.0 equivalents, in molar ratio to the compound (B3-2).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 to 100 ° C., preferably 60 to 80 ° C.
  • Compound (B3) can be produced by treating compound (B3-1) produced in Step 4 with an ammonia solution or ammonium hydroxide in a solvent with or without microwave irradiation.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect this reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol.
  • the amount of ammonia or ammonium hydroxide to be used can be 20 to 60 equivalents, preferably 30 to 50 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A1-1).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • a compound represented by a stereoisomer mixture can also be produced by the following reaction.
  • Sb 3 represents a substituent of the alicyclic hydrocarbon group or a precursor thereof, and o represents an integer of 0 to 4.
  • Compound (B4) can be produced by reacting compound (B4-2) with compound (B4-1) in a solvent in the presence of a base and under microwave irradiation.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles such as acetonitrile
  • dimethyl sulfoxide these mixtures are mentioned.
  • the base examples include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine Organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine;
  • the amount of compound (A4-1) to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to compound (A4-2).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (A4-2).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, 150 ° C. to 300 ° C., preferably 200 ° C. to 250 ° C.
  • Process 1 Compound (B5-4) can be produced by reacting compound (B5-6) with compound (B5-5) in the same manner as in Step 1 of Scheme 8.
  • Process 2 Compound (B5-3) can be produced by reacting compound (B5-4) in the same manner as in Step 2 of Scheme 8.
  • Compound (B5-1) can be produced by reacting compound (B5-3) produced in Step 2 with compound (B5-2) in a solvent in the presence of a base and under microwave irradiation.
  • Examples of the compound (B5-2) include bis (2,4-dimethoxybenzyl) amine.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butyl alcohol
  • aromatics such as toluene
  • Examples thereof include hydrocarbons; nitriles such as acetonitrile; water; or a mixture thereof.
  • the base examples include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine Organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine;
  • the amount of compound (B5-2) to be used can be a molar ratio of 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, relative to compound (B5-3).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (B5-3).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 100 to 200 ° C., preferably 130 to 180 ° C.
  • Compound (B5) can be produced by reacting compound (B5-1) obtained in Step 3 in the presence of an acid, in the presence or absence of a reducing agent.
  • a reducing agent Any solvent may be used as long as it does not affect this reaction.
  • Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; chloroform, dichloromethane and the like.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • the reducing agent include trialkylsilanes such as triethylsilane.
  • the amount of the acid to be used can be 30 to 100 equivalents, preferably 50 to 70 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B5-1).
  • the amount of the reducing agent to be used can be 3.0 to 20 equivalents, preferably 5.0 to 10 equivalents, in molar ratio with respect to compound (B5-1).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 100 ° C., preferably 60 ° C. to 90 ° C.
  • Process 1 Compound (B6-2) can be produced by reacting compound (B6-4) with compound (B6-3) in the same manner as in Step 1 of Scheme 8.
  • Process 2 Compound (B6-1) can be produced by reacting compound (B6-2) produced in Step 1 in the same manner as in Step 2 of Scheme 8.
  • Compound (B6) can be produced by reacting compound (B6-1) produced in Step 2 with ammonia in a solvent under microwave irradiation.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • the amount of ammonia used can be 20 to 60 equivalents, preferably 30 to 50 equivalents, in molar ratio to the compound (B6-1).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 100 ° C. to 200 ° C., preferably 130 ° C. to 180 ° C.
  • Process 1 Compound (B7-2) can be produced by reacting compound (B7-4) with compound (B7-3) in the same manner as in Step 1 of Scheme 8.
  • Process 2 Compound (B7-1) can be produced by reacting compound (B7-2) produced in Step 1 in the same manner as in Step 2 of Scheme 8.
  • Compound (B7) can be produced by treating the compound (B7-1) produced in Step 2 with a catalyst in a solvent in a hydrogen atmosphere.
  • a catalyst Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • a catalyst palladium carbon etc. can be mentioned, for example.
  • the amount of the catalyst to be used can be 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.03 to 0.05 equivalent, in molar ratio to compound (B7-1). This reaction can be carried out at 0 ° C. to under heating, for example, at 0 to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • Compound (B8-2) can be produced by reacting compound (B8-4) with compound (B8-3) in the presence of a base in a solvent.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect this reaction.
  • Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; chloroform, dichloromethane and the like.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons of the above aromatic hydrocarbons such as toluene; nitriles such as acetonitrile; or mixtures thereof.
  • the base examples include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine Organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine;
  • the amount of compound (B8-3) to be used can be 1.0-5.0 equivalents, preferably 2.0-3.0 equivalents, in molar ratio to compound (B8-4).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (B8-4).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • Compound (B8-1) can be produced by treating the compound (B8-2) produced in Step 1 with a catalyst in a solvent under a hydrogen atmosphere.
  • a catalyst Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • a catalyst palladium carbon etc. can be mentioned, for example.
  • the amount of the catalyst to be used can be 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.03 to 0.05 equivalent, in molar ratio to the compound (B8-2). This reaction can be carried out at 0 ° C. to under heating, for example, at 0 to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • Process 3 Compound (B8) can be produced by reacting compound (B8-1) produced in Step 2 in the same manner as in Step 2 of Scheme 8.
  • Compound (C1-8) can be produced by reacting compound (C1-9) with a brominating agent in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • Nitriles such as acetonitrile, carboxylic acids such as acetic acid, water, or a mixture thereof.
  • the brominating agent include N-bromosuccinimide and the like.
  • the amount of the brominating agent to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C1-9).
  • This reaction can be carried out under ice cooling to heating, for example under ice cooling to room temperature, preferably under ice cooling.
  • Compound (C1-6) can be produced by reacting compound (C1-8) produced in Step 1 with compound (C1-7) in a solvent in the presence of a palladium catalyst and in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • acetonitrile Nitriles such as, water, or a mixture thereof.
  • the palladium catalyst examples include palladium (II) acetate, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride (PdCl 2 (dppf)), PdCl 2 (dppf) dichloromethane complex, tris ( Dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 (dba) 3 ), tetrakistriphenylphosphine palladium, and bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, and bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine ) Dichloropalladium (II) and the like.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate; alkali metal phosphates such as tribasic potassium phosphate, sodium phosphate, and sodium hydrogen phosphate; triethylamine, Examples include amines such as N, N-diisopropylethylamine; alkali metal fluorides such as cesium fluoride and potassium fluoride; alkali metal alkoxides such as sodium t-butoxide and potassium t-butoxide.
  • the amount of compound (C1-7) to be used can be 1.0-5.0 equivalents, preferably 2.0-3.0 equivalents, in molar ratio to compound (C1-8).
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.01 to 2.0 equivalents, preferably 0.01 to 0.5 equivalents, in molar ratio to the compound (C1-8).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (C1-8). This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 to 200 ° C., preferably 80 to 120 ° C.
  • Compound (C1-4) can be produced by reacting compound (C1-6) produced in Step 2 with compound (C1-5) in a solvent in the presence of a base.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate; alkali metal phosphates such as tribasic potassium phosphate, sodium phosphate, and sodium hydrogen phosphate; triethylamine, Examples include amines such as N, N-diisopropylethylamine; alkali metal fluorides such as cesium fluoride and potassium fluoride; alkali metal alkoxides such as sodium t-butoxide and potassium t-butoxide.
  • the amount of compound (C1-5) to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to compound (C1-6).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (C1-6). This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 to 200 ° C., preferably 80 to 120 ° C.
  • Compound (C1-3) can be produced by reacting compound (C1-4) produced in Step 3 with a chlorinating agent in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • Nitriles such as acetonitrile, carboxylic acids such as acetic acid, water, or a mixture thereof.
  • the chlorinating agent include oxalyl chloride.
  • the amount of the chlorinating agent to be used can be 30 to 60 equivalents, preferably 40 to 50 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C1-4). This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 to 100 ° C., preferably 60 to 90 ° C.
  • Process 5 Compound (C1-1) can be produced by reacting compound (C1-3) produced in Step 4 with compound (C1-2) in the same manner as in Step 1 of Scheme 6.
  • Step 6 Compound (C1) can be produced by reacting compound (C1-1) produced in Step 5 in a solvent in the presence of an acid and in the presence or absence of a reducing agent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • Nitriles such as acetonitrile, carboxylic acids such as acetic acid, water, or a mixture thereof.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • the reducing agent include trialkylsilanes such as triethylsilane.
  • the amount of the acid to be used can be 30 to 100 equivalents, preferably 50 to 70 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C1-1).
  • the amount of the reducing agent to be used can be 3.0 to 20 equivalents, preferably 5.0 to 10 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C1-1).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 100 ° C., preferably 50 ° C. to 70 ° C.
  • Compound (C2-9) can be produced by reacting compound (C2-10) with hydroxylamine hydrochloride.
  • the amount of hydroxylamine hydrochloride to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C2-10).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 180 ° C., preferably from room temperature to 150 ° C.
  • Compound (C2-8) can be produced by reacting compound (C2-9) produced in Step 1 with propiolic acid ester in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include sodium hypochlorite.
  • propiolic acid esters include ethyl propiolate.
  • the amount of the oxidizing agent to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C2-9).
  • the amount of propiolic acid ester to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C2-9).
  • This reaction can be carried out under ice cooling to heating, for example, under ice cooling to 100 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • Compound (C2-7) can be produced by reacting compound (C2-8) produced in Step 2 with a nitrating agent in the presence of an activating agent.
  • a nitrating agent include tetramethylammonium nitrate and potassium nitrate.
  • the activator include trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the amount of the nitrating agent to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C2-8).
  • the amount of the activator used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio to the compound (C2-8).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 100 ° C., preferably from room temperature to 70 ° C.
  • Compound (C2-6) can be produced by reacting compound (C2-7) produced in Step 3 in the presence of a reducing agent in a solvent.
  • a reducing agent Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • the reducing agent include tin (II) chloride and zinc powder.
  • the amount of the reducing agent to be used can be 2.0 to 10.0 equivalents, preferably 3.0 to 6.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (C2-7).
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 200 ° C., preferably from room temperature to 150 ° C.
  • Process 5 Compound (C2-4) can be produced by reacting compound (C2-6) produced in Step 4 with compound (C2-5) in the same manner as in Step 3 in Scheme 15.
  • Step 6 Compound (C2-3) can be produced by reacting compound (C2-4) produced in Step 5 in the same manner as in Step 4 of Scheme 15.
  • Step 7 Compound (C2-1) can be produced by reacting compound (C2-3) produced in Step 6 with compound (C2-2) in the same manner as in Step 1 of Scheme 6.
  • Process 8 Compound (C2) can be produced by reacting compound (C2-1) produced in Step 7 in the same manner as in Step 4 of Scheme 11.
  • Compound (D1-6) can be produced by reacting compound (D1-7) with a nitrating agent in the presence of an acid.
  • a nitrating agent examples include sulfuric acid.
  • the nitrating agent include potassium nitrate.
  • the amount of the acid to be used is 1.0 to 10.0 equivalents in terms of molar ratio to the compound (D1-7), but it can be used in a large excess as a solvent.
  • the amount of the nitrating agent to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.2 to 2.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (D1-7). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, for example, from room temperature to 100 ° C., preferably from room temperature to 70 ° C.
  • Compound (D1-5) can be produced by reacting compound (D1-6) produced in Step 1 with ethanol in the presence of an acid.
  • the acid include sulfuric acid.
  • the amount of the acid to be used can be 0.01 to 10.0 equivalents, preferably 0.5 to 5.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (D1-6).
  • the amount of ethanol used is 1.0 to 10.0 equivalents in molar ratio to the compound (D1-6), but it can be used in a large excess as a solvent.
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 200 ° C., preferably 60 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (D1-4) can be produced by reacting compound (D1-5) produced in Step 2 with zinc powder in a solvent in the presence of an acid.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • the acid include acetic acid.
  • the amount of the acid to be used can be 1.0 to 30.0 equivalents, preferably 2.0 to 15.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (D1-5).
  • the amount of zinc powder to be used can be 1.0 to 30.0 equivalents, preferably 2.0 to 15.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound (D1-5). This reaction can be carried out at 0 ° C. to under heating, for example, at 0 ° C. to 100 ° C., preferably at room temperature to 60 ° C.
  • Compound (D1-2) can be produced by reacting compound (D1-4) produced in Step 3 with compound (D1-3) in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • acetonitrile Nitriles such as these, or a mixture thereof.
  • the base examples include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; isopropylamine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like. Alkylamines; organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine.
  • the amount of compound (D1-3) to be used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 2.0 to 5.0 equivalents, in molar ratio to compound (D1-4).
  • the amount of the base used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 2.0 to 5.0 equivalents, in molar ratio to the compound (D1-4).
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 200 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • Compound (D1-1) can be produced by reacting compound (D1-2) produced in Step 4 with a chlorinating agent.
  • a chlorinating agent examples include phosphoryl chloride.
  • the amount of the chlorinating agent to be used is 1.0 to 10.0 equivalent in terms of molar ratio to the compound (D1-2), but it can be used in a large excess as a solvent.
  • This reaction can be carried out under heating, for example, at 50 ° C. to 200 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • Step 6 Compound (D1) can be produced by reacting compound (D1-1) produced in Step 5 with ammonia in a solvent.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, acetonitrile And nitriles such as water, or a mixture thereof.
  • the amount of ammonia used is 1.0 to 10.0 equivalents in molar ratio to the compound (D1-1). Can be overused. This reaction can be carried out at 0 ° C. to under heating, for example, 0 ° C. to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • the compound of the present invention and the intermediate compound can be produced by the above production method, and can also be produced according to the methods described in Examples and Reference Examples described later. Furthermore, the compounds and intermediate compounds of the present invention can be converted into other target compounds or intermediates by the methods described above, the methods described in the Examples and Reference Examples below and / or known methods or combinations thereof. . Examples of such a method include the methods described in the following (1) to (44):
  • the formyl group can be converted to the corresponding alkenyl group by reacting, for example, Horner-Emmons reagent or Wittig reagent.
  • a corresponding starting compound having a formyl group is reacted with a Wittig reagent (methyltriphenylphosphonium bromide) in a solvent (eg, toluene, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a base (eg, potassium tert-butoxide, etc.).
  • a compound having an alkenyl group can be produced. This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • the hydroxymethyl group can be converted to the corresponding formyl group by reacting with an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent for example, a corresponding starting compound having a hydroxymethyl group is converted into a chelating agent (for example, 2,2′-) in the presence of a metal complex (for example, tetrakis (acetonitrile) copper (I) hexafluorophosphate) in a solvent (for example, acetonitrile).
  • a compound having a formyl group can be produced.
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • the methoxycarbonyl group can be converted to a corresponding hydroxyalkyl group by reacting with a reducing agent.
  • a reducing agent for example, diisobutylaluminum hydride
  • a solvent for example, dichloromethane or the like
  • a methanesulfonyloxy group By reacting a methanesulfonyloxy group with a halogenating agent, the methanesulfonyloxy group can be converted to a corresponding halogen.
  • a corresponding starting compound having a methanesulfonyloxy group is converted into a halogenating agent (eg, cesium fluoride) in a solvent (eg, acetonitrile and water) in the presence of a reagent such as 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate.
  • a compound having a corresponding halogen can be produced. This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • the hydroxy group can be converted to the corresponding methanesulfonyloxy group by reacting with, for example, methanesulfonyl chloride.
  • a corresponding starting compound having a hydroxy group is reacted with methanesulfonyl chloride in a solvent (eg, ethyl acetate) in the presence of a base (eg, triethylamine) to produce a compound having the corresponding methanesulfonyloxy group.
  • a solvent eg, ethyl acetate
  • a base eg, triethylamine
  • the formyl group can be converted to the corresponding dihalogenated alkyl group by, for example, reacting with a halogenating agent.
  • a corresponding starting compound having a formyl group is reacted with a halogenating agent (eg, a fluorinating agent such as bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride) in a solvent (eg, dichloromethane and ethanol).
  • a halogenating agent eg, a fluorinating agent such as bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride
  • a solvent eg, dichloromethane and ethanol
  • the thiocarbonate group can be eliminated by treating the thiocarbonate group with a reducing agent.
  • a corresponding starting compound having a thiocarbonic acid group can be prepared by using a reducing agent (eg tributyltin hydride) in a solvent (eg toluene) in the presence of a radical initiator (eg 2,2′-azobis (isobutyronitrile) etc.). Etc.), the thiocarbonate group can be eliminated. This reaction can be carried out at room temperature to heating, preferably at room temperature to 100 ° C.
  • the hydroxy group By reacting the hydroxy group with an alkylating agent, the hydroxy group can be converted into a corresponding alkoxy group.
  • an alkylating agent eg, a methylating agent such as methyl iodide
  • a base eg, sodium hydride
  • a solvent eg, dichloromethane, etc.
  • a compound having a corresponding alkoxy group can be produced. This reaction can be carried out under ice-cooling to room temperature, preferably at room temperature.
  • the hydroxy group can be converted into the corresponding phenoxy group by reacting with phenol.
  • a corresponding starting compound having a hydroxy group with phenol in a solvent (eg, tetrahydrofuran, etc.), in the presence of a phosphine derivative (eg, triphenylphosphine) and an activator (eg, diisopropyl azodicarboxylate), A compound having a corresponding phenoxy group can be produced.
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • the hydroxymethyl group can be converted to the corresponding benzyloxymethyl group by reacting with a benzyl halide.
  • a corresponding starting compound having a hydroxymethyl group is prepared in a solvent (eg, N, N-dimethylformamide, etc.) in the presence of a base (eg, sodium hydride), in the presence of a reaction aid (eg, sodium iodide, etc.)
  • a compound having a corresponding benzyloxymethyl group can be produced by reacting with a benzyl halide (such as benzyl bromide). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature to 50 ° C.
  • the hydroxy group can be converted to the corresponding benzyloxy group by reacting with benzyl alcohol.
  • a corresponding starting compound having a hydroxy group is reacted with benzyl alcohol in a solvent (eg tetrahydrofuran) in the presence of a phosphine derivative (eg triphenylphosphine) in the presence of an activator (eg diisopropyl azodicarboxylate).
  • a compound having a corresponding benzyloxy group can be produced.
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature to 50 ° C.
  • N- (2-oxopropyl) carboxamide group can be reacted by reacting with a sulfurizing agent. Can be converted to a 5-methyl-1,3-thiazole group.
  • a corresponding starting compound having an N- (2-oxopropyl) carboxamide group can be prepared in a solvent (such as tetrahydrofuran) and a sulfurizing agent (such as Lawesson's reagent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia).
  • the carboxyl group can be converted to the corresponding carboxamide group by reacting with an amine.
  • a corresponding starting compound having a carboxyl group is converted into a condensing agent (eg 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) in the presence of an activator (eg 1-hydroxybenzotriazole) in a solvent (eg chloroform).
  • a condensing agent eg 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl
  • an activator eg 1-hydroxybenzotriazole
  • Carbodiimide hydrochloride etc. in the presence of an amine (for example aminoacetone hydrochloride and benzylamine) and treated with a base (triethylamine) to give a compound having a corresponding carboxamide group (N- (2-oxo Propyl) carboxamide and benzamide).
  • an amine for example aminoacetone hydrochloride and benzylamine
  • a base triethylamine
  • the methoxycarbonyl group can be converted to the corresponding carboxyl group by treating with a base or acid.
  • a corresponding starting compound having a methoxycarbonyl group is treated with a base (for example, sodium hydroxide and lithium hydroxide) in a solvent (for example, tetrahydrofuran and methanol), and treated with an acid (for example, citric acid and hydrochloric acid).
  • a base for example, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • a solvent for example, tetrahydrofuran and methanol
  • an acid for example, citric acid and hydrochloric acid
  • alkenyl group can be converted to a corresponding alkyl group by reduction with hydrogen using palladium carbon or the like as a catalyst.
  • a corresponding starting compound having an alkenyl group is converted to a carboxyl group by treatment with palladium on carbon in a solvent (eg, ethanol and tetrahydrofuran) in a hydrogen atmosphere and treatment with an acid (eg, citric acid and hydrochloric acid).
  • a solvent eg, ethanol and tetrahydrofuran
  • an acid eg, citric acid and hydrochloric acid
  • alkylidene group can be converted to a corresponding alkyl group by reduction with hydrogen using palladium carbon or the like as a catalyst.
  • a corresponding starting compound having an alkylidene group with palladium on carbon for example, BNA type (trade name) manufactured by NE Chemcat
  • a solvent for example, ethanol and acetic acid
  • a protective group of an amino group can be deprotected by treatment with an acid.
  • an amino-protecting group eg, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.
  • an appropriate solvent eg, ethyl acetate
  • a hydrogen chloride solution eg, ethyl acetate or dioxane solution
  • an amino group can be deprotected.
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • an amino group can also be deprotected using a catalytic reduction reaction.
  • an amino group can be deprotected by treating an amino-protecting group (for example, benzyloxycarbonyl) with a transition metal (palladium, rhodium, platinum, etc.) catalyst and a hydrogen source by a conventional method.
  • an amino-protecting group for example, benzyloxycarbonyl
  • a transition metal palladium, rhodium, platinum, etc.
  • N-methylation of non-aromatic nitrogen-containing ring (piperidine) N-methylation can be carried out by reacting the nitrogen-containing ring with a methylating agent.
  • a methylating agent such as dichloromethane
  • a base such as N, N-diisopropylethylamine
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride
  • N-methylation can be performed by reacting a hydrochloride of a nitrogen-containing ring with methyl iodide in a solvent (eg, acetonitrile) in the presence of a base (eg, potassium carbonate). This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at 40 to 60 ° C.
  • a solvent eg, acetonitrile
  • a base eg, potassium carbonate
  • N-Phenylation of a non-aromatic nitrogen-containing ring N-phenylation can be performed by reacting a non-aromatic nitrogen-containing ring with phenylboronic acid.
  • a non-aromatic nitrogen-containing ring such as piperidine
  • a solvent such as dichloromethane
  • a base such as N, N-diisopropylethylamine
  • a copper catalyst such as copper (II) acetate
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • N-benzylation of a non-aromatic nitrogen-containing ring N-benzylation can be performed by reacting a non-aromatic nitrogen-containing ring with benzaldehyde.
  • a non-aromatic nitrogen-containing ring such as piperidine
  • a solvent such as dichloromethane
  • a base such as N, N-diisopropylethylamine
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride
  • the dioxaspiro [4.5] decanyl group can be converted to an oxocyclohexyl group by treatment with an acid.
  • an acid for example, hydrochloric acid
  • a solvent for example, tetrahydrofuran
  • This reaction can be carried out under heating, preferably at 40 ° C to 60 ° C.
  • a benzyloxycarbonyl group can be converted to a carbonyl group by treating with hydrogen using a palladium catalyst.
  • a corresponding starting compound having a benzyloxycarbonyl group is treated with a palladium catalyst (for example, palladium on carbon) under pressure of hydrogen in a solvent (for example, tetrahydrofuran and ethanol) to produce a compound having a corresponding carboxyl group.
  • a palladium catalyst for example, palladium on carbon
  • a solvent for example, tetrahydrofuran and ethanol
  • the oxocyclohexyl group can be converted to a dioxaspiro [4.5] decanyl group by treatment with ethylene glycol and an acid.
  • a corresponding starting compound having an oxocyclohexyl group is treated with an acid (for example, p-toluenesulfonic acid) in a solvent (for example, toluene) to produce a corresponding compound having a dioxaspiro [4.5] decanyl group.
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at 40 ° C to 60 ° C.
  • a bicycloalkenyl group can be converted to a corresponding bicycloalkyl group by treating with hydrogen using palladium carbon or the like as a catalyst.
  • a corresponding starting compound having a bicycloalkenyl group for example, a bicyclo [3.1.0] hexenyl group
  • a solvent for example, ethanol, etc.
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • a cycloalkenyl group can be converted to a corresponding cycloalkyl group by treating with hydrogen using palladium carbon or the like as a catalyst.
  • a corresponding starting compound having a cycloalkenyl group eg, cyclohexenyl group
  • a cycloalkyl group eg, cyclohexyl group
  • This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably at room temperature.
  • N-pyrimidylation of a non-aromatic nitrogen-containing ring N-pyrimidyl can be obtained by reacting a non-aromatic nitrogen-containing ring with a halogenated pyrimidine.
  • a non-aromatic nitrogen-containing ring such as piperidine
  • a solvent such as dimethyl sulfoxide
  • a base such as potassium carbonate
  • N-methylation can be performed by reacting with a halogenated pyridine (eg, 2-chloropyridine, etc.) under heating (eg, 140 ° C.).
  • N-alkoxycarbonylation of a non-aromatic nitrogen-containing ring N-alkoxycarbonylation can be performed by reacting a non-aromatic nitrogen-containing ring with an alkyl halide formate.
  • a non-aromatic nitrogen-containing ring such as piperidine
  • a solvent such as dichloromethane
  • a base such as triethylamine and dimethylaminopyridine
  • an alkyl formate such as methyl chloroformate and ethyl chloroformate
  • a cyano group can be converted to a carboxyl group by treating with a concentrated hydrochloric acid. This reaction can be carried out with heating, preferably at 80 ° C to 120 ° C.
  • the carboxyl group can be converted to a benzyloxycarbonyl group by reacting with benzyl alcohol or benzyl halide.
  • a corresponding starting compound having a carboxyl group is reacted with a condensing agent (eg 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-in in a solvent (eg chloroform) in the presence of an activator (eg 4-dimethylaminopyridine etc.).
  • a condensing agent eg 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-in in a solvent (eg chloroform)
  • an activator eg 4-dimethylaminopyridine etc.
  • the corresponding starting compound having a carboxyl group is reacted with a benzyl halide (eg benzyl bromide etc.) in the presence of a base (eg cesium carbonate etc.) in a solvent (eg N, N-dimethylformamide etc.),
  • a base eg cesium carbonate etc.
  • a solvent eg N, N-dimethylformamide etc.
  • a hydroxycycloalkyl group can be converted to a corresponding oxocycloalkyl group by reacting it with an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent for example, N-methylmorpholine N-oxide and tetrapropylammonium perruthenate
  • a solvent for example, dichloromethane, etc.
  • the oxocycloalkyl group can be converted to a corresponding dihalogenated cycloalkyl group by reacting with an halogenating agent.
  • an halogenating agent eg, a fluorinating agent such as bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride
  • a solvent eg, dichloromethane and ethanol.
  • Compounds with corresponding dihalogenated cycloalkyl groups can be prepared. This reaction can be carried out under ice-cooling to room temperature, preferably at room temperature.
  • a compound having a corresponding cyclohexyl group can be produced by pressurizing a corresponding starting compound having a phenyl group with hydrogen in a solvent (for example, acetic acid) in the presence of a catalyst (for example, platinum (IV) oxide). It can. This reaction can be carried out with heating, preferably at 40 ° C to 80 ° C.
  • the ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl group can be alkylated by carrying out a 1,4-addition reaction.
  • alkylation is carried out by reacting the corresponding starting compound with an alkylating agent (eg, a methylating agent such as methyllithium) in the presence of a catalyst (eg, copper (I) iodide, etc.) in a solvent (eg, tetrahydrofuran, etc.).
  • an alkylating agent eg, a methylating agent such as methyllithium
  • a catalyst eg, copper (I) iodide, etc.
  • solvent eg, tetrahydrofuran, etc.
  • a methylenecycloalkyl group can be converted to a corresponding spiroalkyl group by reacting in the presence of diethylzinc and dihalogenomethane.
  • a compound having a corresponding spiroalkyl group by reacting a corresponding starting compound having a methylenecycloalkyl group in a solvent (for example, dichloromethane, etc.) in the presence of diethylzinc and dihalogenomethane (for example, chloroiodomethane, etc.) Can be manufactured. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • N-chlorocarbonylation of a non-aromatic nitrogen-containing ring N-chlorocarbonylation can be carried out by reacting a non-aromatic nitrogen-containing ring with triphosgene.
  • N-chlorosicarbonylation by reacting a non-aromatic nitrogen-containing ring (such as piperidine) with triphosgene in a solvent (such as dichloromethane) in the presence of a base (such as pyridine and diisopropylethylamine).
  • a base such as pyridine and diisopropylethylamine
  • a hydroxy group can be converted to a halogen by reacting with a halogenating agent.
  • a halogenating agent for example, a fluorinating agent such as (diethylamino) sulfur trifluoride
  • a solvent for example, dichloromethane
  • Example 1 Preparation of 3- (trans-2-methylcyclohexyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine trans, racemate 7-chloro-3- (trans-2-methylcyclohexyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidine 130 mg and 7 mol / L prepared in Reference Example 1-1 A mixture of 3 mL of ammonia-methanol solution was stirred at 50 ° C. for 6 hours. To the reaction mixture was added 3 mL of a 7 mol / L ammonia-methanol solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • Example 2 Preparation of 8-amino-3- (3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-5-carbonitrile 240 mg of 3- (3,3-dimethylpiperidin-1-yl) -8-methoxy- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-5-carbonitrile prepared in Reference Example 2-1.
  • a mixture of 10 mL of 2 mol / L ammonia-methanol solution was stirred at 100 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Examples 3 to 16 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 1 below. Table 1 Table 1 (continued) Table 1 (continued)
  • Example 17 Preparation of 3- (1,2,3,4) -tetrahydronaphthalen-1-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine Racemic 8-Chloro-3- (1,2,3,4) -tetrahydronaphthalen-1-yl)-[1,2,4] prepared in Reference Example 17-1 was added to a 2-5 mL microwave flask. Triazolo [4,3-a] pyrazine (180 mg), 2 mol / L ammonia-isopropanol solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was returned to room temperature and water was added.
  • Examples 18-35 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 17 to obtain the compounds shown in Table 2 below. Table 2 Table 2 (continued) Table 2 (continued) Table 2 (continued)
  • Example 36 Preparation of 3- (2,2-dimethylpiperidin-1-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine Into a 0.5-2 mL microwave flask, 8-chloro-3- (2,2-dimethylpiperidin-1-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3] prepared in Reference Example 36-1. -A] 19.6 mg of pyrazine, 1 mL of isopropanol, and 0.5 mL (7.40 mmol) of 28% aqueous ammonia were added and stirred at 100 ° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • Examples 37-76 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 36 to obtain the compounds shown in Table 3 below. Table 3 Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued) Table 3 (continued)
  • Example 77 Preparation of 3- (1,2,3,4) -tetrahydronaphthalen-2-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine Racemate
  • 8-chloro-3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-[1,2,4] triazolo [4] prepared in Reference Example 77-1.
  • 3-a] pyrazine (250 mg) and 2 mol / L ammonia-isopropanol solution (4.4 mL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours.
  • the reaction mixture was poured into water, filtered, and the filtrate was washed with ethanol.
  • Example 78 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 77 to obtain the compounds shown in Table 4 below. Table 4
  • Example 79 Preparation of 3- (2-propylpiperidin-1-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine Racemic 8-Chloro-3- (2-propylpiperidin-1-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] prepared in Reference Example 79-1 in a 10-20 mL microwave flask Pyrazine 0.61 g, isopropyl alcohol 10 mL, 28% aqueous ammonia solution 5 mL were added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. After the reaction was completed, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, and water was added to the reaction solution.
  • Examples 80-83 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 79 to obtain the compounds shown in Table 5 below. Table 5
  • Example 84 Preparation of 3- (3,3-difluorocyclobutyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine
  • the 8-chloro-3- (3,3-difluorocyclobutyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine prepared in Reference Example 84-1 was reacted in the same manner as in Example 17.
  • 2 mL of ethanol and 1 mL of water were added and stirred at room temperature for 4 hours and 30 minutes.
  • Example 86 Preparation of 3- [trans-3- (trifluoromethyl) cyclohexyl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine trans, racemic (1) 200 mL eggplant flask 6-chloro -N prepared in Reference Example 86-2 4 - [trans-3- (trifluoromethyl) cyclohexyl] pyrimidine-4,5-diamine 116 mg, dichloromethane 1. 6 mL and 1.6 mL of acetic acid were added, and 315 ⁇ L of water of 36 mg of sodium nitrite was added dropwise under ice cooling.
  • Examples 87-91 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 86 to obtain the compounds shown in Table 6 below. Table 6
  • Example 92 Preparation of 3-cyclohexyl-5-methoxy-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine (1) In a solution of 199 mg of 3-cyclohexyl-5- (methylsulfanyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine prepared in Example 5 and 5 mL of dichloromethane, Under ice-cooling, 451 mg of metachloroperbenzoic acid (containing about 30% water) was added and stirred for 3 hours under ice-cooling. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform.
  • metachloroperbenzoic acid containing about 30% water
  • Example 94 Preparation of 3- [trans-3-methylcyclohexyl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine trans, racemic 3H-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine 140 mg, cis-3-methylcyclohexanol 352 mg, and 1,4-dioxane 50 mL 355 mg of phosphorane was added and stirred at 110 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was returned to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 95-110 The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Example 94 to obtain the compounds shown in Table 7 below. Table 7 Table 7 (continued) Table 7 (continued) Table 7 (continued)
  • Example 111 Preparation of 3- [cis-2-methoxycyclohexyl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine cis, racemate N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (cis-2-methoxycyclohexyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4, prepared in Reference Example 111-1 To a mixture of 231 mg of 5-d] pyrimidin-7-amine, 2 mL of chloroform, and 2 mL of trifluoroacetic acid, 0.336 mL of triethylsilane was added and stirred at 50 ° C. for 3 days.
  • Examples 112-127 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 111 to obtain the compounds shown in Table 8 below.
  • Example 128 Preparation of 3- (3,3-dimethylcyclohexyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine Racemate N- (2,4-Dimethoxybenzyl) -N- (3,3-dimethylcyclohexyl) -3- (4-methoxybenzyl) -3H- [1,2,3] prepared in Reference Example 128-1
  • Examples 129 to 131 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 128 to obtain the compounds shown in Table 9 below. Table 9
  • Example 132 Of 3-[(1S, 2R, 5R) -2-methyl-5- (propan-2-yl) cyclohexyl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine Manufacturing 3-[(1S, 2R, 5R) -2-methyl-5- (prop-1-en-2-yl) cyclohexyl] -3H- [1,2,3] triazolo [4, prepared in Example 106 To a mixture of 72 mg of 5-d] pyrimidin-7-amine, 5 mL of ethanol, and 5 mL of tetrahydrofuran was added 50 mg of 10% palladium carbon, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours 30 minutes in a hydrogen atmosphere.
  • Example 133 Preparation of 3- (3-methylcyclobutyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine Mixture of cis form and trans form (1) Into an eggplant type flask, 3- (3-methylenecyclobutyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-8 produced in Example 19 was prepared. -Add 40 mg of amine, 2 mL of ethanol, and acetic acid until the reaction mixture is homogeneously transparent, and then add 8.8 mg of 5% palladium carbon (manufactured by NE Chemcat, BNA type (trade name)) under a hydrogen balloon atmosphere. Stir at 5 ° C. for 5 hours.
  • Example 134 Of 3-[(1R, 2S, 5S) -2-methyl-5- (propan-2-yl) cyclohexyl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine
  • 3-[(1R, 2S, 5S) -2-Methyl-5- (prop-1-en-2-yl) cyclohexyl] -3H- [1,2,3] triazolo [4, prepared in Example 107 5-d] pyrimidin-7-amine was reacted in the same manner as in Example 132 to obtain the title compound.
  • Example 135 3-[(3S) -1-methylpiperidin-3-yl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine 200 mg of 3-[(3S) -piperidin-3-yl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine dihydrochloride prepared in Reference Example 135-1, N , 290 mg of sodium triacetoxyborohydride was added to a mixture of 0.296 mL of N-diisopropylethylamine, 0.0555 mL of formaldehyde, and 5 mL of dichloromethane, and stirred for 4 days.
  • Example 136 Preparation of 3-[(3R) -1-phenylpiperidin-3-yl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine 200 mg of 3-[(3R) -piperidin-3-yl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine dihydrochloride prepared in Reference Example 136-1, acetic acid A mixture of 249 mg of copper (II), 167 mg of phenylboronic acid, 0.951 mL of N, N-diisopropylethylamine, and 7 mL of dichloromethane was stirred at room temperature for 8 hours.
  • Example 138 Preparation of 3-[(3S) -1-benzylpiperidin-3-yl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine 3-[(3S) -piperidin-3-yl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine dihydrochloride prepared in Reference Example 135-1 and benzaldehyde were used. And used in the same manner as in Example 135 to give the title compound. MS (APCI) m / z: 310 [M + H] +
  • Example 139 Preparation of 3- [3- (benzyloxy) phenyl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine 3- (7-amino-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl) phenol 58 mg prepared in Reference Example 139-1, triphenylphosphine 134 mg, benzyl alcohol 0. To a suspension of 53 mL and 3 mL of tetrahydrofuran was added 0.27 mL of diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 140 Preparation of 3- [cis-3-methylcyclohexyl] [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine cis, racemic 8-chloro-3- (cis-3-methylcyclohexyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine 308 mg of 2.0 mol / L ammonia prepared in Reference Example 140-1 A 10 mL solution of isopropanol was sealed and stirred at 100 ° C. for 7 hours. The reaction mixture was returned to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 141-170 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 140 to obtain the compounds shown in Table 10 below.
  • Table 10 Table 10 (continued) Table 10 (continued) Table 10 (continued) Table 10 (continued) Table 10 (continued) Table 10 (continued) Table 10 (continued)
  • Example 171 Preparation of 3-cyclohexyl-5-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine
  • a microwave reaction vessel To a microwave reaction vessel, add 570 mg of 3-bromo-5-methyl-pyrazin-2-amine, 530 mg of cyclohexanecarbohydrazide, 625 ⁇ L of triethylamine, and 3 mL of N-methylpyrrolidone, and seal it at 225 ° C. for 3 hours under microwave irradiation. Stir.
  • Example 172 Preparation of 3- [cis-2,2-difluoro-5- (trifluoromethyl) cyclohexyl] [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine cis, racemate 3- [cis-2,2-difluoro-5- (trifluoromethyl) cyclohexyl] -N, N-bis (4-methoxybenzyl) [1,2,4] obtained in Reference Example 172-1 4] A mixture of 23 mg of triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine, 0.04 mL of triethylsilane, and 2 mL of trifluoroacetic acid was stirred at 70 ° C. for 2 days.
  • Examples 173 to 178 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 172 to obtain the compounds shown in Table 11 below. Table 11
  • Example 179 Preparation of 3-[(1R, 5S, 6r) -bicyclo [3.1.0] hex-6-yl] [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine 3-[(1S * , 5R * , 6S * )-bicyclo [3.1.0] hex-2-en-6-yl] [1,2,4] triazolo [4,3] synthesized in Example 163 -A] Pyrazine-8-amine (80 mg) and ethanol (20 mL) were purged with nitrogen, 10% palladium on carbon (40 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr in a hydrogen atmosphere.
  • Example 180 Preparation of 3-cyclohexylimidazo [1,5-a] pyrazin-8-amine
  • 51.8 mg of 8-chloro-3-cyclohexylimidazo [1,5-a] pyrazine prepared in Reference Example 180-1 and 2.5 mL of a 7 mol / L ammonia-methanol solution were added.
  • the mixture was stirred at 150 ° C. for 3 hours under irradiation.
  • Examples 181 to 185 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 180 to obtain the compounds shown in Table 12 below. Table 12
  • Example 186 Preparation of 3-cyclohexyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-8-amine To a mixture of 2.0 g of 3-cyclohexyl-8-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a] viridine prepared in Reference Example 186-1 and 90 mL of methanol was added 300 mg of 10% palladium carbon, Stir for 5 hours at room temperature under atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 187 Preparation of 3-cyclohexyl-1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-amine (1) 3- (cyclohex-1-en-1-yl) -N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -1-methyl-1H-pyrazolo prepared in Reference Example 187-1 in a 25 mL eggplant flask [4,3-d] pyrimidin-7-amine (235 mg), 10% palladium carbon (117 mg) and ethanol (1.9 mL) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere.
  • Example 188 Preparation of 3-cyclohexylisoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine
  • the title compound is obtained by reacting 3-cyclohexyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine prepared in Reference Example 188-1 in the same manner as in Example 172. It was.
  • Example 189 Preparation of 3-cyclohexyl [1,2,4] triazolo [4,3-c] pyrimidin-8-amine The title compound was obtained by reacting N ′-(5-aminopyrimidin-4-yl) cyclohexanecarbohydrazide prepared in Reference Example 189-1 in the same manner as in Reference Example 142-1. MS (APCI) m / z: 218 [M + H] +
  • Examples 190-247 By resolving the racemic mixture or diastereomeric mixture prepared in each of the above examples by chiral high performance liquid chromatography (chiral HPLC) or chiral supercritical fluid chromatography (chiral SFC), the compounds described in Table 13 below were obtained. Obtained. Table 13 Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continued) Table 13 (continu
  • Example 248 Preparation of 5-chloro-3- (3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine 3- (3,3-Dimethylpiperidin-1-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-8- produced in Example 26 under a stream of argon gas in a 10 mL cylindrical flask. Amine 50 mg, tetrahydrofuran 0.5 mL, and N-chlorosuccinimide 32 mg were added at room temperature, and the mixture was stirred for 24 hours.
  • Example 249 Preparation of 3- (1-methylpiperidin-2-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine Racemic 3- (piperidin-2-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine trihydrochloride 66 prepared in Reference Example 249-1 was placed in a 20 mL cylindrical flask. .9 mg, 1 mL of acetonitrile, 0.022 mL of methyl iodide, and 127 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was filtered. The obtained solid was washed with water to give 13.5 mg (yield 25%) of the title compound as a colorless solid. MS (CI) m / z: 233 [M + H] +
  • Example 250 Preparation of 3- (1- (pyrimidin-2-yl) piperidin-2-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine Racemic 3- (piperidin-2-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine trihydrochloride prepared in Reference Example 249-1 in a 20 mL cylindrical flask 29 g, potassium carbonate 0.21 g, and dimethyl sulfoxide (DMSO) 1 mL were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then filtered.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Example 251 Preparation of methyl 2- (8-amino- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-3-yl) -piperidine-1-carboxylate Racemic 3- (piperidin-2-yl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine trihydrochloride 58 prepared in Reference Example 249-1 was placed in a 20 mL cylindrical flask. .2 mg, triethylamine 0.14 mL, dichloromethane 2 mL, and methyl chloroformate 23.18 mg were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 252 Preparation of 3- (3,3-dimethylpiperidin-1-yl) -5- (trifluoromethyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine (1) Into a 10 mL cylindrical flask, 3- (3,3-dimethylpiperidin-1-yl) -8-methoxy-5- (trifluoromethyl)-[1,2,2] prepared in Reference Example 252-1 4] 38 mg of triazolo [4,3-a] pyrazine was added, 500 ⁇ L of phosphorus oxychloride was added with stirring at room temperature under an argon stream, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 5 hours.
  • Example 253 Preparation of 3- (cyclohexyl) -isoxazolo [4,3-d] pyrimidin-8-amine A 30 mL cylindrical flask was charged with 54.6 mg of 3- (cyclohexyl) -isoxazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ol prepared in Reference Example 253-1 and 11.6 mL of phosphorus oxychloride. Stir for hours. After completion of the reaction, the reaction solution was added dropwise to 14% aqueous ammonia so as not to exceed 25 ° C., and extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 117-2 Preparation of cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ⁇ cyclohexanecarbaldehyde cis, racemic [cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo [4] prepared in Reference Example 117-3 was placed in a 300 mL eggplant flask.
  • Reference Example 118-1 N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -3- [cis-3- (fluoromethyl) cyclohexyl] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine Manufacturing of cis, racemic methanesulfonic acid [cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo prepared in Reference Example 118-2 in a 100 mL eggplant flask 175 mg of [4,5-d] pyrimidin-3-yl ⁇ cyclohexyl] methyl, 205 mg of cesium fluoride, 1.4 mL of acetonitrile, 24.4 ⁇ L of water, 1.4 mL of 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate In addition, the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Reference Example 119-1 3- [cis-3- (difluoromethyl) cyclohexyl] -N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine Manufacturing of cis, racemic cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidine prepared in Reference Example 117-2 The title compound was obtained by reacting -3-yl ⁇ cyclohexanecarbaldehyde in the same manner as in Reference Example 154-3 (2). MS (ESI) m / z: 569 [M + H] +
  • Reference Example 120-2 Thiocarbonate O- ⁇ 1- [cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ⁇ Cyclohexyl] -2,2,2-trifluoroethyl ⁇ O-phenyl Cyclohexane relative configuration cis, mixture of four stereoisomers 1- [cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- prepared in Reference Example 120-3 in a 25 mL flask [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ⁇ cyclohexyl] -2,2,2-trifluoroethanol 306 mg, 4-dimethylaminopyridine 89 mg, phenyl chlorothionoformate phenyl 103 ⁇ L, Stir at room temperature for 2 hours.
  • Reference Example 121-2 Cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ⁇ cyclohexanol cis, racemate and Reference Example 123-2 Preparation of trans-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ⁇ cyclohexanol trans, racemate To a 200 mL eggplant flask was added 3.19 g of 3- [5-amino-6-chloropyrimidin-4-yl] amino] cyclohexanol prepared in Reference Example 121-4, 26 mL of dichloromethane, and 26 mL of acetic acid.
  • Reference Example 126-1 3- ⁇ cis-3-[(benzyloxy) methyl] cyclohexyl ⁇ -N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidine- 7-amine production cis, racemic [cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo [4] prepared in Reference Example 117-3 in a 25 mL eggplant flask 5-d] pyrimidin-3-yl ⁇ cyclohexyl] methanol (185 mg) and N, N-dimethylformamide (1.7 mL) were added, sodium hydride (60%) (17 mg) was added, and the mixture was stirred for 1 hr.
  • Reference Example 127-2 Cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ⁇ -N- (2-oxo Propyl) cyclohexanecarboxamide cis, racemic cis-3- ⁇ 7- [bis (2,4-dimethoxybenzyl) amino] -3H- [1,2,3] triazolo [4,5] prepared in Reference Example 127-3 in a 25 mL eggplant flask -D] pyrimidin-3-yl ⁇ cyclohexanecarboxylic acid 284 mg, aminoacetone hydrochloride 181 mg, 1-hydroxybenzotriazole 97.9 mg, chloroform 2.44 mL were added, and 1-ethyl-3- (3-dimethyl) was stirred.
  • Reference Example 128-1 N- (2,4-dimethoxybenzyl) -N- (3,3-dimethylcyclohexyl) -3- (4-methoxybenzyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidine- 7-amine production Racemate 7-chloro-3- (4-methoxybenzyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidine 300 mg prepared in Reference Example 128-2, prepared in Reference Example 128-4 A mixture of 362 mg of N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3,3-dimethylcyclohexaneamine, 0.227 mL of triethylamine, and 6 mL of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes.
  • Reference Example 131-2 Preparation of 3- ⁇ [3- (4-methoxybenzyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl] amino ⁇ benzoic acid 300 mg of ethyl 3- ⁇ [3- (4-methoxybenzyl) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl] amino ⁇ benzoate prepared in Reference Example 131-3 A mixture of 0.9 mL of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and 6 mL of ethanol was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 1 hour 30 minutes and then at room temperature overnight.
  • Reference Example 25-2 Production of N ′-(3-chloropyrazin-2-yl) -3-ethylpiperidine-1-carbohydrazide Racemic body (1) Into a 100 mL eggplant-shaped flask was added 1.8 g of ethyl 3-ethylpiperidine-1-carboxylate prepared in Reference Example 25-3, 15 mL of acetonitrile, and 4.1 mL of phosphorus oxychloride, and the bath temperature was 105 ° C. Stir for 8 hours. After completion of the reaction, toluene was added and concentrated under reduced pressure. Dichloromethane was added to the residue and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • Reference Example 142-1 Preparation of 8-chloro-3- (1-fluorocyclohexyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine
  • 4,3-a] pyrazine 100 mg, 1,4-dioxane 500 ⁇ L, phenylboronic acid 45 mg, potassium carbonate 81 mg, tetrakistriphenylphosphine palladium 35 mg were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 7 hours. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 65-4 Production of 2,5,5-trimethylpiperidine hydrochloride Racemic 50 mL eggplant flask, 100 mL of 1-benzyl-2,5,5-trimethylpiperidine 100 mg of ethanol described in Tetrahedron, 2012, Vol.68, # 15, p.3172-3178, and 10% in an argon stream After adding 20 mg of palladium-carbon (containing water) at room temperature and purging with hydrogen, the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. An additional 40 mg of 10% palladium-carbon (containing water) was added, and the mixture was stirred at 45 ° C.
  • reaction was similarly carried out using 1.19 g of 1-benzyl-2,5,5-trimethylpiperidine described in Tetrahedron, 2012, Vol.68, # 15, p.3172-3178.
  • the two reaction solutions were combined and processed.
  • the reaction solution was filtered through celite, 2N 4N hydrochloric acid-dioxane was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Isopropyl ether was added and the precipitated solid was collected by filtration and washed with isopropyl ether to give the title compound (683 mg, yield 70%) as a white solid.
  • Reference Example 68-2 Preparation of 3-cyclohexyl-8- (methylthio)-[1,2,4] triazolo [3,4-f] [1,2,4] triazine-6-amine
  • 8-chloro-3-cyclohexyl- [1,2,4] triazolo [3,4-f] [1,2,4] triazine-6-amine 0 prepared in Reference Example 68-3 was added. .155g, tetrahydrofuran 3mL, and sodium methyl mercaptide 0.34g were added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 140-1 Preparation of 8-chloro-3- [cis-3-methylcyclohexyl] [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine cis, racemate cis-N ′-(3-chloropyrazin-2-yl) -3-methylcyclohexanecarbohydrazide 500 mg, (methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxide inner salt prepared in Reference Example 140-2 A solution of 665 mg in tetrahydrofuran (8 mL) was heated to reflux for 1 hour, 180 mg of (methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxide inner salt was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour.
  • Reference Example 151-4 Preparation of benzyl 2-methyl-5- (trifluoromethyl) cyclohex-1-ene-1-carboxylate Racemic benzyl 2-oxo-5- (trifluoromethyl) cyclohexanecarboxylate prepared in Reference Example 151-6 was reacted in the same manner as Reference Examples 152-4 (1) and (2) to give the title compound.
  • Reference Example 151-3 Preparation of 2-methyl-5- (trifluoromethyl) cyclohexanecarboxylic acid Stereoisomer mixture Benzyl 2-methyl-5- (trifluoromethyl) cyclohex-1-ene-1-carboxylate prepared in Reference Example 151-4 was reacted in the same manner as Reference Example 152-3 to give the title compound. It was. MS (APCI) m / z: 209 [M ⁇ H] ⁇
  • reaction mixture was gradually warmed to ⁇ 15 ° C., and after confirming the dissolution of the contents, it was again cooled to ⁇ 78 ° C.
  • a solution of boron trifluoride etherate (1.75 mL) in tetrahydrofuran (9.7 mL) was added dropwise and stirred for 15 minutes.
  • (1S * , 3S * , 5S * , 6S * )-5- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -7-oxabicyclo [4.1.0] prepared in Reference Example 154-10 was added to the reaction mixture.
  • Reference Example 154-3 Production of cis-3,3-difluoro-5-methylcyclohexanecarboxylic acid cis, racemate (1) Prepared in Reference Example 154-6 in a 300 mL eggplant flask (118 * 1S * , 3R * , 5R * )-3-hydroxy-5-methylcyclohexanecarboxylate 118 mg, Molecular Sieves 4A 119 mg, dichloromethane 5 .8 mL was weighed, and 112 mg of N-methylmorpholine N-oxide and 15.4 mg of tetrapropylammonium perruthenate were added under ice cooling and stirred overnight while gradually warming to room temperature.
  • Reference Example 157-3 Production of cis-3,3-difluoro-5- (trifluoromethyl) cyclohexanecarboxylic acid cis, racemate benzyl (1R * , 3R * , 5S * )-3-hydroxy-5- (trifluoromethyl) cyclohexanecarboxylate prepared in Reference Example 157-6 was used as Reference Example 154-3 (1), (2 The title compound was obtained by reacting in the same manner as in (3). MS (APCI) m / z: 231 [M ⁇ H] ⁇
  • Reference Example 172-6 Preparation of cis-8- (trifluoromethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] decane-6-carboxylic acid cis, racemic benzyl cis-8- (trifluoromethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] decane-6-carboxylate prepared in Reference Example 172-7 was the same as Reference Example 154-3 (3) To give the title compound. MS (APCI) m / z: 255 [M + H] +
  • Reference Example 172-1 3- [cis-2,2-difluoro-5- (trifluoromethyl) cyclohexyl] -N, N-bis (4-methoxybenzyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-8 -Production of amines cis, racemic cis-2- ⁇ 8- [bis (4-methoxybenzyl) amino] [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-3-yl ⁇ prepared in Reference Example 172-2 0.13 mL of (diethylamino) sulfur trifluoride was added to a solution of -4- (trifluoromethyl) cyclohexanone 136 mg in 4 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 212 Preparation of 3-[(1S) -3,3-difluorocyclohexyl] [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-8-amine (1S) -3,3-Difluorocyclohexanecarboxylic acid was used in the same manner as in Reference Example 146-2, Reference Example 140-1, and Example 140 to produce the title compound.
  • the absolute configuration of Example 212 was determined to be (S) by comparative analysis on chiral HPLC using this compound as a standard, and the absolute configuration of Example 213, the opposite enantiomer, was determined to be (R).
  • Reference Example 187-4 Preparation of methyl 4-amino- (3-cyclohex-1-en-1-yl) -1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate
  • a 300 mL eggplant flask 2.24 g of methyl 4-amino-3-bromo-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate prepared in Reference Example 187-5, 2.49 mL of pinacol 1-cyclohexeneboronate, bis (di -Tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) 338 mg
  • potassium carbonate 2.64 g, 1,4-dioxane 48 mL, water 862 ⁇ L were added, and the atmosphere was replaced with nitrogen, followed by stirring at 100 ° C.
  • Reference Example 187-3 Preparation of 3- (cyclohex-1-en-1-yl) -1-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one
  • methyl 4-amino- (3-cyclohex-1-en-1-yl) -1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate prepared in Reference Example 187-4, 559 mg, formamidine acetate 748 mg , N, N-diisopropylethylamine (1.24 mL) and ethanol (12 mL) were added, and the mixture was heated to reflux overnight.
  • Reference Example 187-2 Preparation of 7-chloro-3- (cyclohex-1-en-1-yl) -1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine 3- (Cyclohex-1-en-1-yl) -1-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one prepared in Reference Example 187-3 in a 100 mL eggplant flask 223 mg, oxalyl chloride 0.410 mL, N, N-dimethylformamide 0.3 mL, and chloroform 4.8 mL were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hr.
  • Reference Example 187-1 Preparation of 3- (cyclohex-1-en-1-yl) -N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-amine 7-Chloro-3- (cyclohex-1-en-1-yl) -1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine prepared in Reference Example 187-2 was treated in the same manner as Reference Example 112-2. Reaction gave the title compound. MS (ESI) m / z: 530 [M + H] +
  • Reference Example 253-2 Preparation of ethyl 4-amino-5-cyclohexylisoxazole-3-carboxylate To a 100 mL eggplant-shaped flask were added 1.49 g of zinc powder, 1.37 g of acetic acid and 25 mL of methanol, and ethyl 5-cyclohexyl-4-nitroisoxazole-3-carboxylate 1 prepared in Reference Example 253-3 was stirred. .23 g of a methanol solution (5 mL) was added in portions at 28 ° C. or lower and stirred at room temperature for 1 hour. Next, 1.49 g of zinc powder and 1.37 g of acetic acid were added, and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • ⁇ Data calculation method 1> The reaction without addition of the compound was defined as 0% inhibition, the reaction without addition of hPDE7B was defined as 100% inhibition, and the inhibition rate of the compound was calculated from the following formula.
  • Compound inhibition rate (%) ⁇ (residual cAMP concentration at compound addition ⁇ 0% inhibition residual cAMP concentration) / (100% inhibition residual cAMP concentration ⁇ 0% inhibition residual cAMP concentration) ⁇ ⁇ 100
  • Three or more concentrations of the compound were evaluated at a common ratio of 10, and an approximate linear equation was created from the concentration at two points sandwiching the inhibition rate of 50% and the inhibition rate, and the IC 50 value was calculated.
  • hPDE1A, hPDE2A, hPDE3A, hPDE4D, hPDE5A, and hPDE8B were purchased from SB Drug Discovery.
  • hPDE7B was isolated by the same method as described in [Sample Preparation Method 1]
  • hPDE9A, hPDE10A, and hPDE11A were isolated from COS-7 cells transfected with plasmids encoding each PDE by the same method as hPDE7B. did.
  • PDE6 was purified and isolated from bovine retina (bovine PDE6).
  • the substrate degradation amount at each substrate concentration was calculated, the substrate concentration added on the horizontal axis, and the substrate degradation amount plotted on the vertical axis, and the Km value was determined by nonlinear regression based on the Michaelis-Menten equation.
  • the Km values (substrates) of each PDE are hPDE1A: 4.3 (cGMP), hPDE2A: 36 (cAMP), hPDE3A: 0.11 (cAMP), hPDE4D: 0.90 (cAMP), hPDE5A: 3.9, respectively.
  • CGMP bovine PDE6: 9.8 (cGMP), hPDE7B: 0.015 (cAMP), hPDE8B: 0.63 (cAMP), hPDE9A: 0.0037 (cGMP), hPDE10A: 0.051 (cAMP), hPDE11A: 1.4 (cAMP) ⁇ mol / L.
  • a PDE inhibition test of the compound was performed on each PDE.
  • the PDE inhibition test was carried out using the same enzymatic method as in [Assay Procedure 1], and the amount of cAMP or cGMP degradation was measured in the same manner as in [Assay Procedure 2].
  • the substrate concentration used was a concentration approximate to the Km value for cAMP or cGMP of each PDE.
  • the decomposition of FAM-cAMP or FAM-cGMP was measured by the fluorescence depolarization method using IMAP (trademark) FP Phosphoesterase Evaluation Assay Kit (Molecular Devices).
  • Table 49 shows the selectivity test (Ki value) for each of the test compounds 3, 4, 141, 191, and 204.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent PDE7 inhibitory action, and thus is useful for the treatment or prevention of diseases that are improved by inhibiting PDE7.

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Abstract

本発明は、特定の二環式含窒素複素環化合物のＰＤＥ７阻害剤としての新規用途ならびにＰＤＥ７阻害作用を有する新規二環式含窒素複素環化合物、その製造方法およびその使用、ならびに前記ＰＤＥ７阻害剤または化合物を含有する医薬組成物等を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）： 〔式中、記号は明細書に記載の意味を有する。〕で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、ＰＤＥ７阻害剤を提供する。

Description

二環式含窒素複素環化合物
　本発明は、優れたＰＤＥ７阻害作用を有する新規ＰＤＥ７阻害剤およびその有効成分となる新規二環式含窒素複素環化合物に関する。
　依存症とはある物事に依存し、それがないと身体的・精神的な平常を保てなくなる状態である。アルコール依存症、ニコチン依存症のような物質に対するものと、ギャンブル依存症、インターネット依存症のような行為に対するもの等が存在する。依存症には報酬系と呼ばれる脳内の腹側被蓋野から側坐核へ投射するドーパミン神経系がその形成に関与していると考えられている。報酬系はアルコール依存症に限らず、コカイン、モルヒネ等の嗜癖性薬物に対する依存症など、広く依存症の形成に関与する。
　アルコール依存症の治療としては減酒や断酒による酒量のコントロールが必要となる。その維持には患者に対する家族や断酒会などの社会的なサポートも行われるが、飲酒量を減らす薬物治療も併用されることもある。薬物治療としては肝臓のアセトアルデヒド代謝酵素の働きを妨げ飲酒時に不快感を伴わせるジスルフィラムやシアナミドの抗酒剤、中枢性に作用して飲酒欲求を抑制するＮＭＤＡ受容体拮抗剤のアカンプロサート、μオピオイド拮抗剤のナルトレキソン、ナルメフェンなどが用いられている。これらの薬物治療は一定の効果を示すが、特に断酒維持を必要とする患者に対しては充分に医療ニーズを満たすものではない。断酒を続けられないアルコール依存症患者は、断酒中のストレスや飲酒を想起するような刺激を受けたときに再飲酒をしてしまうと考えられている。現在臨床で使用されている治療薬はストレス刺激に対して有効性を示すエビデンスが充分ではなく（非特許文献１）、ストレス刺激によって引き起こされる再飲酒を抑制する薬物はアルコール依存症の治療に大きく貢献すると考えられる。また、コカイン等の嗜癖薬物に対して充分な効果を持つ薬物治療はまだなく、治療薬の開発が望まれている。
　Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）は細胞内の情報伝達物質である環状ヌクレオチドのサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解を行う酵素であり、細胞内セカンドメッセンジャーとして機能するこれらの量を調節している（非特許文献２）。ＰＤＥには１から１１までのファミリーが存在し、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰのいずれか、もしくは両方を分解する性質を示す。その中でＰＤＥ７はｃＧＭＰには作用せず、ｃＡＭＰ選択的に加水分解を行うことが知られている。また、ＰＤＥのファミリーの中にはさらに細かくアイソザイムが分類されているものがあり、ＰＤＥ７ではＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂの２種類が存在している。
　ＰＤＥ７の生体内での発現は脳内（特に被殻、尾状核などで高発現）、心臓、骨格筋、すい臓、免疫細胞などに存在することが報告されている（非特許文献３）。脳内に存在するＰＤＥ７は脳内各所でｃＡＭＰによる情報伝達を調節していると考えられるが、例えば側坐核のドーパミン受容体を有する細胞と高い割合で共存することが報告されており（非特許文献４）、ＰＤＥ７が報酬系の機能を調節しうることが示されている。また、特許文献１ではニコチン刺激により発生する報酬系の神経活動をＰＤＥ７阻害剤が抑制したことが示されている。さらに、ＰＤＥ７阻害剤を全身性に投与した動物で、ニコチン、コカインといった嗜癖性薬物を摂取する行動を抑制する作用が示されている。このことから報酬系の機能を調節するＰＤＥ７阻害剤は依存症の治療に有用であると考えられる。
　ＰＤＥ７の阻害により改善が期待できる他の疾患としては膠芽腫が挙げられる。脳腫瘍の一種である膠芽腫は脳腫瘍の中でも悪性の疾患であり、患者の生存率を大きく改善する治療法が確立していない。近年報告された論文では膠芽腫患者の予後にＰＤＥ７Ｂの発現量の多さが相関していたことが報告された。このことからＰＤＥ７阻害剤は膠芽腫患者に対しても治療、延命効果が期待できる（非特許文献５）。その他にもＰＤＥ７の阻害により予防または治療が期待できる他の疾患としては、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害等が挙げられる。
　一方で、ＰＤＥ１～６およびＰＤＥ８～１１に対する酵素阻害はＰＤＥ７に対する酵素阻害とは異なる臨床上の薬理効果をもたらす可能性があり、例えば、ＰＤＥ４に対する酵素阻害は嘔吐（非特許文献６)、ＰＤＥ１０に対する酵素阻害はジストニア（非特許文献７)を引き起こす恐れがあることが報告されている。従って、依存症をはじめとする上記の治療用途としてＰＤＥ１～６およびＰＤＥ８～１１に比較してＰＤＥ７に選択的なＰＤＥ７阻害剤の開発が望まれている。
　特許文献１には下記構造の化合物がＰＤＥ７阻害活性を有するため、当該化合物を依存症の治療に利用し得ることが記載されている。しかし、これは本発明とは異なった構造を有している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　また、特許文献２には下記構造の化合物がＰＤＥ阻害活性を有すること、および当該化合物を乾癬の治療に利用し得ることが記載されている。しかしながら、当該構造においてＸがハロゲン原子またはジ（低級アルキル）アミノ基である等、当該化合物は本発明とは異なった構造を有している。また、特許文献２は当該化合物がＰＤＥ７選択的阻害活性を有することについては何ら記載されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
国際公開第２０１３／１７６８７７号 特開昭５２－１２２３９５号
ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），３６巻，１１７８－１１８６ページ（２０１１年） 生産と技術，６６巻、第２号，８０－８３（２０１４年） バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ），２７１号，５７５－５８３ページ（２０００年） ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１３１０巻、３７－４５ページ（２０１０年） プロス・ワン（ＰＬＯＳ　ＯＮＥ），９巻，ＩＳＳＵＥ９，ｅ０１０７３９７（２０１４年） ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１５５巻，３０８－３１５ページ（２００８年） ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），７７巻，２５７－２６７ページ（２０１４年）
　本発明は、特定の二環式含窒素複素環化合物のＰＤＥ７阻害剤としての新規用途ならびにＰＤＥ７阻害作用を有する新規二環式含窒素複素環化合物、その製造方法およびその使用、ならびに前記ＰＤＥ７阻害剤もしくは化合物を含有する医薬組成物またはこれらを用いるＰＤＥ７が関与する疾患の治療もしくは予防方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の二環式含窒素複素環化合物が所望の目的を達成しうることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）とも記す）またはその薬理的に許容しうる塩、およびそれらの用途に関する。また、本発明は下記の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与する工程を含む、ＰＤＥ７が関与する各種疾患（例えば、薬物依存）の治療または予防方法に関する。また、本発明は下記の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物およびその製造のための使用に関する。さらに、本発明は下記の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
　本発明は次の具体的態様を含む。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、下式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される部分構造は、
下式（Ｉ－１－Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （ここで、Ｘ１ａはＣＲＸ１ａまたはＮであり、Ｘ２ａはＣＲＸ２ａまたはＮであり、Ｘ３ａはＣＲＸ３ａまたはＮであり、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ａはＣＲＺ１ａまたはＮであり、Ｚ２ａはＣＲＺ２ａまたはＮである。）、
下式（Ｉ－１－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （ここで、Ｘ１ｂはＣＲＸ１ｂまたはＮであり、Ｘ２ｂはＣＲＸ２ｂまたはＮであり、Ｘ３ｂはＣＲＸ３ｂまたはＮであり、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂのうち０、１または２個はＮであり、Ｚ１ｂはＣＲＺ１ｂまたはＮであり、Ｚ２ｂはＣＲＺ２ｂまたはＮである。）、
下式（Ｉ－１－Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （ここで、Ｘ１ｃはＣＲＸ１ｃまたはＮであり、Ｘ２ｃはＣＲＸ２ｃまたはＮであり、Ｘ３ｃはＣＲＸ３ｃまたはＮであり、Ｘ１ｃ、Ｘ２ｃおよびＸ３ｃのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ｃはＣＲＺ1ｃまたはＮであり、Ｚ２ｃはＮＲＺ２ｃまたはＯである。）、および
下式（Ｉ－１－Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （ここで、Ｘ１ｄはＣＲＸ１ｄまたはＮであり、Ｘ２ｄはＣＲＸ２ｄまたはＮであり、Ｘ３ｄはＣＲＸ３ｄまたはＮであり、Ｘ１ｄ、Ｘ２ｄおよびＸ３ｄのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ｄはＮＲＺ１ｄまたはＯであり、Ｚ２ｄはＣＲＺ２ｄまたはＮである。）からなる群より選ばれる部分構造を表し、
ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンを示し、
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは置換されていてもよいアリールを示し、
ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃはそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたは置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ１ｄは水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたはハロゲンを示し、
ＲＺ２ｃは水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくは置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
Ｃｙは（ｉ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキリデン；置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；置換されていてもよいアリール；並びに置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである。］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、ＰＤＥ７阻害剤。
［２］ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンを示し、
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールを示し、
ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃがそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ１ｄが水素原子または１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキルまたはハロゲンを示し、
ＲＺ２ｃが水素原子または１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｌが単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
ＲＬ１およびＲＬ２がそれぞれ独立して水素原子もしくは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
Ｃｙが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、［１］記載のＰＤＥ７阻害剤。
［３］ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄが水素原子を示し、
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノまたはアリールを示し、
ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃがそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたはアルキルを示し、
ＲＺ１ｄがアルキルを示し、
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンを示し、
ＲＺ２ｃがアルキルを示し、
Ｌが単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
ＲＬ１およびＲＬ２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
Ｃｙが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；アリール；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ハロゲン；オキソ；アリール；ヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、［１］または［２］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［４］Ｃｙが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、［１］～［３］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［５］Ｃｙが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６～１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
（ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３～Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６～Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０～Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４～８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６～１２員の二環式非芳香族複素環基である、［１］～［４］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［６］X１ａ、X１ｂ、X１ｃおよびX１ｄがＮである、［１］～［５］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［７］Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、およびＺ１ｃがＮであり、Ｚ１ｄがＮＲＺ１ｄである、［１］～［６］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［８］Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、およびＺ２ｄがＮであり、Ｚ２ｃがＮＲＺ２ｃである、［１］～［７］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［９］X３ａ、X３ｂ、X３ｃおよびX３ｄがＮである、［１］～［８］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［１０］Ｌが単結合である、［１］～［９］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［１１］式（Ｉ－１）が式（Ｉ－１－Ａ）である、［１］～［１０］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［１２］式（Ｉ－１）が式（Ｉ－１－Ｂ）である、［１］～［１０］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［１３］式（Ｉ－１）が式（Ｉ－１－Ｃ）である、［１］～［１０］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［１４］式（Ｉ－１）が式（Ｉ－１－Ｄ）である、［１］～［１０］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［１５］下式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、ＲＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＬＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩ－１ＲＬＩＩ－２を示し、
ＲＬＩＩ－１およびＲＬＩＩ－２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬＩＩ－１とＲＬＩＩ－２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩは
（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール（ただし、該アリールはフェニルではない。）、
（ｉｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、該ヘテロアリールはフリルではない。）、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基（ただし、該脂環式炭化水素基はシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、または２－シクロヘキセニルではない。）、または
（ｉｖ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル（ただし、該非芳香族へテロサイクルはテトラヒドロフリル、ジヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、ピロリジン－３－イル、モルホリン－２－イル、またはチオラン－２－イルではない。）である。（ただし、（ａ）ＣｙＩＩはシクロプロピルまたは２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラニルではなく、（ｂ）上記化合物は３－シクロヘキシル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、２－［（７－アミノ－３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン、２－（７－アミノ－３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）シクロヘキサンメタノールまたは４－（７－アミノ－３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－メタノールではない。）］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［１６］ＲＩＩが水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
ＬＩＩが単結合またはＣＲＬＩＩ－１ＲＬＩＩ－２を示し、
ＲＬＩＩ－１およびＲＬＩＩ－２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬＩＩ－１とＲＬＩＩ－２がそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６～１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
（ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３～Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６～Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０～Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４～８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６～１２員の二環式非芳香族複素環基である、［１５］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［１７］ＬＩＩが単結合を示し、並びに
ＣｙＩＩが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである、［１５］または［１６］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［１８］下式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩまたはＮであり、
ＲＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
ＲＸＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールを示し、
ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ－１ＲＬＩＩＩ－２を示し、
ＲＬＩＩＩ－１およびＲＬＩＩＩ－２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬＩＩＩ－１とＲＬＩＩＩ－２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
（ｉｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
（ｉｖ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル（ただし、該非芳香族へテロサイクルはテトラヒドロフリルではない。）である。（ただし、（ａ）ＸＩＩＩがＣＨでありＣｙＩＩＩが１もしくは２個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいフェニルであるとき、ＲＩＩＩは水素原子ではなく、（ｂ）上記化合物は３－シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンではない。）］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［１９］ＲＩＩＩが水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
ＲＸＩＩＩが水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノまたはアリールを示し、
ＬＩＩＩが単結合またはＣＲＬＩＩＩ－１ＲＬＩＩＩ－２を示し、
ＲＬＩＩＩ－１およびＲＬＩＩＩ－２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬＩＩＩ－１とＲＬＩＩＩ－２がそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
ＣｙＩＩＩが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６～１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
（ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３～Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６～Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０～Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４～８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６～１２員の二環式非芳香族複素環基である、［１８］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［２０］ＬＩＩＩが単結合を示し、並びに
ＣｙＩＩＩが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである、［１８］または［１９］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［２１］ＸＩＩＩがＣＲＸＩＩＩである、［１８］～［２０］のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［２２］ＸＩＩＩがＮである、［１８］～［２０］のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［２３］３－（シス－２－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９５（ラセミ体）、実施例１９０（エナンチオマー１）、実施例１９１（エナンチオマー２））、
３－（トランス－２－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１（ラセミ体）、実施例１９２（エナンチオマー１）、実施例１９３（エナンチオマー２））、
３－（シス－２－フルオロシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９７（ラセミ体）、実施例１９４（エナンチオマー１）、実施例１９５（エナンチオマー２））、
３－（２，２－ジフルオロシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１１３（ラセミ体）、実施例１１４（エナンチオマー１）、実施例１１５（エナンチオマー２））、
３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９８（ラセミ体）、実施例１９６（エナンチオマー１）、実施例１９７（エナンチオマー２））、
３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９４（ラセミ体）、実施例１９８（エナンチオマー１）、実施例１９９（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１２８（ラセミ体））、
３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例８７（ラセミ体）、実施例２０２（エナンチオマー１）、実施例２０３（エナンチオマー２））、
３－（シス－４－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９９）、
３－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例８）、
３－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１０１）、
３－（トランス－３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１０９（ラセミ体））、
３－シクロヘプチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１１０）、
３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４１）、
３－（１－フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４２）、
３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４０（ラセミ体）、実施例２０４（エナンチオマー１）、実施例２０５（エナンチオマー２））、
３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４３（ラセミ体））、
３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４４（ラセミ体）、実施例２０６（エナンチオマー１）、実施例２０７（エナンチオマー２））、
３－（スピロ［２，５］オクチ－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４５（ラセミ体）、実施例２０８（エナンチオマー１）、実施例２０９（エナンチオマー２））、
３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４６（ラセミ体）、実施例２１０（エナンチオマー１）、実施例２１１（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４８（ラセミ体）、実施例２１２（エナンチオマー１）、実施例２１３（エナンチオマー２））、
３－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４９）、
３－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５１（ラセミ体）、実施例１７３（エナンチオマー１）、実施例１７４（エナンチオマー２））、
３－（シス－５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５２（ラセミ体）、実施例１７５（エナンチオマー１）、実施例１７６（エナンチオマー２））、
３－（トランス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５５（ラセミ体）、実施例２１６（エナンチオマー１）、実施例２１７（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジフルオロ－５，５－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５６（ラセミ体）、実施例１７７（エナンチオマー１）、実施例１７８（エナンチオマー２））、
３－［シス－２，２－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１７２（ラセミ体））、
３－（ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５８（４種の異性体の混合物）、実施例２１８（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー１）、実施例２１９（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー２）、実施例２２０（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー１）、実施例２２１（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー２））、
３－［（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）－ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－７－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１６４）、
３－（２－メチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２１（Ｓエナンチオマー）、実施例２２（Ｒエナンチオマー））、
３－（２－エチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２３（ラセミ体）、実施例２２２（エナンチオマー１）、実施例２２３（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２６）、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例８０）、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例４２）、
５－シクロプロピル－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例４３）、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２５２）、
５－クロロ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２４８）、
８－アミノ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル（実施例２）、
３－［トランス－３，５－ジメチルピペリジン－１－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５３（ラセミ体）、実施例２２６（エナンチオマー１）、実施例２２７（エナンチオマー２））、
８－アミノ－３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル（実施例５４（トランス、ラセミ体））、
３－（３，４－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５５（４種の異性体の混合物）、実施例２２８（エナンチオマー１）、実施例２２９（エナンチオマー２）、実施例２３０（エナンチオマー３）、実施例２３１（エナンチオマー４））、
３－（２，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５６（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例５７（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（２，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５８（シス、ラセミ体）、実施例２３２（シス、エナンチオマー１）、実施例２３３（シス、エナンチオマー２）、実施例５９（トランス、ラセミ体））、
８－アミノ－３－（２，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル（実施例６０（シス、ラセミ体）、実施例２３４（シス、エナンチオマー１）、実施例２３５（シス、エナンチオマー２））、
３－（２，４－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例６１（トランス、ラセミ体）、実施例６２（シス、ラセミ体））、
３－（２，５，５－トリメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例６５（ラセミ体）、実施例２３６（エナンチオマー１）、実施例２３７（エナンチオマー２））、
３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例６８）、
３－（シス－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（トランス－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７３（ラセミ体）、実施例２４２（エナンチオマー１）、実施例２４３（エナンチオマー２））、
３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－［トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例８２（ラセミ体））、
３－（シス－５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７６（ラセミ体）、実施例２４６（エナンチオマー１）、実施例２４７（エナンチオマー２））および
３－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例８３（相対立体配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）、ラセミ体））から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［２４］３－（シス－２－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９５（ラセミ体）、実施例１９０（エナンチオマー１）、実施例１９１（エナンチオマー２））、
３－（トランス－２－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１（ラセミ体）、実施例１９２（エナンチオマー１）、実施例１９３（エナンチオマー２））、
３－（シス－２－フルオロシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９７（ラセミ体）、実施例１９４（エナンチオマー１）、実施例１９５（エナンチオマー２））、
３－（２，２－ジフルオロシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１１３（ラセミ体）、実施例１１４（エナンチオマー１）、実施例１１５（エナンチオマー２））、
３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９８（ラセミ体）、実施例１９６（エナンチオマー１）、実施例１９７（エナンチオマー２））、
３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９４（ラセミ体）、実施例１９８（エナンチオマー１）、実施例１９９（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１２８（ラセミ体））、
３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例８７（ラセミ体）、実施例２０２（エナンチオマー１）、実施例２０３（エナンチオマー２））、
３－（シス－４－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例９９）、
３－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例８）、
３－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１０１）、
３－（トランス－３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１０９（ラセミ体））、および
３－シクロヘプチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（実施例１１０）から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［２５］３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４１）、
３－（１－フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４２）、
３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４０（ラセミ体）、実施例２０４（エナンチオマー１）、実施例２０５（エナンチオマー２））、
３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４３（ラセミ体））、
３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４４（ラセミ体）、実施例２０６（エナンチオマー１）、実施例２０７（エナンチオマー２））、
３－（スピロ［２，５］オクチ－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４５（ラセミ体）、実施例２０８（エナンチオマー１）、実施例２０９（エナンチオマー２））、
３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４６（ラセミ体）、実施例２１０（エナンチオマー１）、実施例２１１（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４８（ラセミ体）、実施例２１２（エナンチオマー１）、実施例２１３（エナンチオマー２））、
３－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４９）、
３－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５１（ラセミ体）、実施例１７３（エナンチオマー１）、実施例１７４（エナンチオマー２））、
３－（シス－５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５２（ラセミ体）、実施例１７５（エナンチオマー１）、実施例１７６（エナンチオマー２））、
３－（トランス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５５（ラセミ体）、実施例２１６（エナンチオマー１）、実施例２１７（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジフルオロ－５，５－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５６（ラセミ体）、実施例１７７（エナンチオマー１）、実施例１７８（エナンチオマー２））、
３－［シス－２，２－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１７２（ラセミ体））、
３－（ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５８（４種の異性体の混合物）、実施例２１８（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー１）、実施例２１９（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー２）、実施例２２０（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー１）、実施例２２１（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー２））、
３－［（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）－ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－７－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１６４）、
３－（２－メチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２１（Ｓエナンチオマー）、実施例２２（Ｒエナンチオマー））、
３－（２－エチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２３（ラセミ体）、実施例２２２（エナンチオマー１）、実施例２２３（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２６）、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例８０）、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例４２）、
５－シクロプロピル－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例４３）、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２５２）、
５－クロロ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２４８）、
８－アミノ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル（実施例２）、
３－［トランス－３，５－ジメチルピペリジン－１－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５３（ラセミ体）、実施例２２６（エナンチオマー１）、実施例２２７（エナンチオマー２））、
８－アミノ－３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル（実施例５４（トランス、ラセミ体））、
３－（３，４－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５５（４種の異性体の混合物）、実施例２２８（エナンチオマー１）、実施例２２９（エナンチオマー２）、実施例２３０（エナンチオマー３）、実施例２３１（エナンチオマー４））、
３－（２，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５６（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例５７（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（２，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５８（シス、ラセミ体）、実施例２３２（シス、エナンチオマー１）、実施例２３３（シス、エナンチオマー２）、実施例５９（トランス、ラセミ体）、
８－アミノ－３－（２，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル（実施例６０（シス、ラセミ体）、実施例２３４（シス、エナンチオマー１）、実施例２３５（シス、エナンチオマー２））、
３－（２，４－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例６１（トランス、ラセミ体）、実施例６２（シス、ラセミ体））、
３－（２，５，５－トリメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例６５（ラセミ体）、実施例２３６（エナンチオマー１）、実施例２３７（エナンチオマー２））、
３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例６８）、
３－（シス－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（トランス－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７３（ラセミ体）、実施例２４２（エナンチオマー１）、実施例２４３（エナンチオマー２））、
３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－［トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例８２（ラセミ体））、
３－（シス－５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７６（ラセミ体）、実施例２４６（エナンチオマー１）、実施例２４７（エナンチオマー２））および
３－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例８３（相対立体配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）、ラセミ体））から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［２６］３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４１）、
３－（１－フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４２）、
３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４０（ラセミ体）、実施例２０４（エナンチオマー１）、実施例２０５（エナンチオマー２））、
３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４３（ラセミ体））、
３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４４（ラセミ体）、実施例２０６（エナンチオマー１）、実施例２０７（エナンチオマー２））、
３－（スピロ［２，５］オクチ－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４５（ラセミ体）、実施例２０８（エナンチオマー１）、実施例２０９（エナンチオマー２））、
３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４６（ラセミ体）、実施例２１０（エナンチオマー１）、実施例２１１（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４８（ラセミ体）、実施例２１２（エナンチオマー１）、実施例２１３（エナンチオマー２））、
３－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１４９）、
３－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５１（ラセミ体）、実施例１７３（エナンチオマー１）、実施例１７４（エナンチオマー２））、
３－（シス－５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５２（ラセミ体）、実施例１７５（エナンチオマー１）、実施例１７６（エナンチオマー２））、
３－（トランス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５５（ラセミ体）、実施例２１６（エナンチオマー１）、実施例２１７（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジフルオロ－５，５－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５６（ラセミ体）、実施例１７７（エナンチオマー１）、実施例１７８（エナンチオマー２））、
３－［シス－２，２－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１７２（ラセミ体））、
３－（ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１５８（４種の異性体の混合物）、実施例２１８（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー１）、実施例２１９（相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｓ＊，６Ｒ＊）のエナンチオマー２）、実施例２２０（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー１）、実施例２２１（相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，６Ｓ＊）のエナンチオマー２））、
３－［（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）－ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－７－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例１６４）、
３－（２－メチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２１（Ｓエナンチオマー）、実施例２２（Ｒエナンチオマー））、
３－（２－エチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２３（ラセミ体）、実施例２２２（エナンチオマー１）、実施例２２３（エナンチオマー２））、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２６）、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例８０）、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例４２）、
５－シクロプロピル－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例４３）、
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２５２）、
５－クロロ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例２４８）、
８－アミノ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル（実施例２）、
３－［トランス－３，５－ジメチルピペリジン－１－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５３（ラセミ体）、実施例２２６（エナンチオマー１）、実施例２２７（エナンチオマー２））、
８－アミノ－３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル（実施例５４（トランス、ラセミ体））、
３－（３，４－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５５（４種の異性体の混合物）、実施例２２８（エナンチオマー１）、実施例２２９（エナンチオマー２）、実施例２３０（エナンチオマー３）、実施例２３１（エナンチオマー４））、
３－（２，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５６（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例５７（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（２，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例５８（シス、ラセミ体）、実施例２３２（シス、エナンチオマー１）、実施例２３３（シス、エナンチオマー２）、実施例５９（トランス、ラセミ体）、
８－アミノ－３－（２，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル（実施例６０（シス、ラセミ体）、実施例２３４（シス、エナンチオマー１）、実施例２３５（シス、エナンチオマー２））、
３－（２，４－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例６１（トランス、ラセミ体）、実施例６２（シス、ラセミ体））、および
３－（２，５，５－トリメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン（実施例６５（ラセミ体）、実施例２３６（エナンチオマー１）、実施例２３７（エナンチオマー２））から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［２７］３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例６８）、
３－（シス－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（トランス－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例６９（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２３８（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２３９（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７０（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７１（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４０（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４１（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７２（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７３（ラセミ体）、実施例２４２（エナンチオマー１）、実施例２４３（エナンチオマー２））、
３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－［トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７４（ジアステレオマー１、ラセミ体）、実施例２４４（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）、実施例２４５（ジアステレオマー１、エナンチオマー２）、または実施例７５（ジアステレオマー２、ラセミ体））、
３－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例８２（ラセミ体））、
３－（シス－５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例７６（ラセミ体）、実施例２４６（エナンチオマー１）、実施例２４７（エナンチオマー２））、および
３－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン（実施例８３（相対立体配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）、ラセミ体））から選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［２８］［１］～［１４］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤の有効成分である化合物もしくは［１５］～［２７］のいずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物。
［２９］ＰＤＥ７阻害剤である、［２８］記載の医薬組成物。
［３０］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、［２８］または［２９］記載の医薬組成物。
［３１］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［３０］記載の医薬組成物。
［３２］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応および糖尿病慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である、［３０］記載の医薬組成物。
［３３］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［３０］記載の医薬組成物。
［３４］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［３０］記載の医薬組成物。
［３５］［１５］～［２７］のいずれか記載の化合物または薬理的に許容し得る塩を有効成分とするＰＤＥ７阻害剤。
［３６］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、［１］～［１４］または［３５］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤。
［３７］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［３６］記載のＰＤＥ７阻害剤。
［３８］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応および糖尿病慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である、［３６］記載のＰＤＥ７阻害剤。
［３９］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［３６］記載のＰＤＥ７阻害剤。
［４０］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［３６］記載のＰＤＥ７阻害剤。
［４１］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、［１］～［１４］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤または［１５］～［２７］のいずれか記載の化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩の使用。
［４２］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［４１］記載の使用。
［４３］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用，ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応および糖尿病慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である、［４１］記載の使用。
［４４］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［４１］記載の使用
［４５］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［４１］記載の使用。
［４６］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、［１５］～［２７］のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［４７］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［４６］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［４８］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応および糖尿病慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である、［４６］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［４９］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［４６］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［５０］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である、［４６］記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
［５１］［１］～［１４］のいずれか記載のＰＤＥ７阻害剤または［１５］～［２７］のいずれか記載の化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与する工程を含む、ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防方法。
［５２］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、精神障害および神経障害、運動障害、癌および白血病、疼痛、炎症性疾患および免疫疾患並びに心血管疾患からなる群より選ばれる疾患である、［５１］記載の治療または予防方法。
［５３］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、（ｉ）嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血並びに脳外傷に関連した障害、（ｉｉ）パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア、急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、（ｉｉｉ）膠芽腫および慢性リンパ性白血病、（ｉｖ）神経因性疼痛および内臓痛、（ｖ）自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応および糖尿病慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに（ｖｉ）心筋梗塞からなる群より選ばれる疾患である［５１］記載の治療または予防方法。
［５４］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である［５１］記載の治療または予防方法。
［５５］ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患が、アルコール依存、薬物依存および膠芽腫からなる群より選ばれる疾患である［５１］記載の治療または予防方法。
　本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩、およびこれを有効成分として含有する医薬組成物、並びにこれを用いる治療または予防方法は、優れたＰＤＥ７阻害作用を奏する。本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩、およびこれを有効成分として含有する医薬組成物、並びにこれを用いる治療または予防方法は、ＰＤＥ７阻害作用に基づいたｃＡＭＰ分解抑制作用を奏する。
　本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。
　用語「アルキル」とは、炭素数１～６（Ｃ１～Ｃ６）、例えば炭素数１～４（Ｃ１～Ｃ４）の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「アルケニル」とは、１つの炭素－炭素二重結合を有している炭素数２～６（Ｃ２～Ｃ６）、例えば炭素数２～４（Ｃ２～Ｃ４）の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「アルキレン」とは、炭素数１～６（Ｃ１～Ｃ６）、例えば炭素数１～４（Ｃ１～Ｃ４）の直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１，１，２，２－テトラメチルエチレン、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「直鎖状アルキレン」とは、炭素数１～６（Ｃ１～Ｃ６）、例えば炭素数１～４（Ｃ１～Ｃ４）の直鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンが挙げられる。
　用語「アルキリデン」とは、例えば、Ｒ’Ｒ’’Ｃ＝（Ｒ’とＲ’’はそれぞれ独立して水素およびアルキルから選ばれる）で示される基を意味し、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、プロパン－２－イリデン、ブチリデン、およびブタン－２－イリデンが挙げられる。
　用語「シクロアルキル」とは、環構成炭素数３～８（Ｃ３～Ｃ８）、例えば環構成炭素数３～６（Ｃ３～Ｃ６）の単環式の脂環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　用語「シクロアルケニル」とは、１つの炭素－炭素二重結合を有している環構成炭素数３～８員（Ｃ３～Ｃ８）、例えば環構成炭素数３～６（Ｃ３～Ｃ６）の単環式の脂環式不飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　用語「脂環式炭化水素基」とは、環構成炭素数３～１４（Ｃ３～Ｃ１４）の単環式、二環式、または三環式の脂環式炭化水素基を意味し、例えば、環構成炭素数３～８（Ｃ３～Ｃ８）のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、環構成炭素数３～８（Ｃ３～Ｃ８）のシクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）等の単環式の脂環式炭化水素基；環構成炭素数６～１２（Ｃ６～Ｃ１２）のビシクロアルキル（例えば、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、ビシクロウンデシル、ビシクロドデシル）、環構成炭素数６～１２（Ｃ６～Ｃ１２）のビシクロアルケニル（例えば、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、ビシクロウンデセニル、ビシクロドデセニル）、環構成炭素数６～１２（Ｃ６～Ｃ１２）のスピロアルキル（例えば、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル、スピロドデシル）等の環構成炭素数６～１２の二環式の脂環式炭化水素基；アダマンチル等の環構成炭素数１０～１４（Ｃ１０～Ｃ１４）のトリシクロアルキル等の三環式の脂環式炭化水素基が挙げられる。
　用語「単環式飽和炭化水素基」とは、例えば、＞ＣＲＬ１ＲＬ２、＞ＣＲＬＩＩ－１ＲＬＩＩ－２、および＞ＣＲＬＩＩＩ－１ＲＬＩＩＩ－２（ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬＩＩ－１、ＲＬＩＩ－２、およびＲＬＩＩＩ－１とＲＬＩＩＩ－２は前記と同一意味を有する）で示される基において、ＲＬ１とＲＬ２、ＲＬＩＩ－１とＲＬＩＩ－２、およびＲＬＩＩＩ－１とＲＬＩＩＩ－２が互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に形成した環構造を意味する。環構成炭素数は３～８個（Ｃ３～Ｃ８）、例えば３～６個（Ｃ３～Ｃ６）である。
　用語「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
　用語「アルコキシ」とは、前記の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソブトキシ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「アルキルチオ」とは、前記の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに硫黄原子が結合した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、イソブチルチオ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「アルキルカルボニル」とは、前記の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルボニルが結合した基を意味し、例えばメチルカルボニル（つまり、アセチル）、エチルカルボニル（つまり、プロピオニル）、プロピルカルボニル（つまり、ブチリル）、ブチルカルボニル（つまり、ペンタノイル）、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「アルコキシカルボニル」とは、前記の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシにカルボニルが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
　用語「アリール」とは、環構成炭素数６～１１（Ｃ６～Ｃ１１）の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル等の単環式のアリール；ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９～１１（Ｃ９～Ｃ１１）の二環式のアリールが挙げられる。
　用語「ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～６員の単環式のヘテロアリール；インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、キナゾリニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む８～１１員の二環式のヘテロアリールが挙げられる。
　用語「非芳香族へテロサイクル」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６～１２員の二環式非芳香族複素環基を意味し、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル（つまり、チオラニル）、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、６員～１２員のアザビシクロアルキル（例えば、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、アザビシクロウンデシル、アザビシクロドデシル）、６員～１２員のアザビシクロアルケニル（例えば、アザビシクロヘキセニル、アザビシクロヘプテニル、アザビシクロオクテニル、アザビシクロノネニル、アザビシクロデセニル、アザビシクロウンデセニル、アザビシクロドデセニル）、６員～１２員のアザスピロアルキル（例えば、アザスピロヘキシル、アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、アザスピロノニル、アザスピロデシル、アザスピロウンデシル、およびアザスピロドデシル）が挙げられる。
　用語「アリールオキシ」とは、前記アリールに酸素原子が結合した基を意味し、例えばフェノキシおよびナフチルオキシ等が挙げられる。
　用語「アリールアルキルオキシ」とは、前記アリールに前記アルコキシが結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ等が挙げられる。
　用語「アリールカルボニル」とは、前記アリールにカルボニルが結合した基を意味し、例えばフェニルカルボニル（つまり、ベンゾイル）等が挙げられる。
　用語「置換されていてもよいアルキル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびハロゲンから選ばれる１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルキルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルキル」はハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、および置換基されていてよもよいアリールから選ばれる１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキルである。
　１つの態様では、ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、ＲＺ１ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、ＲＺ２ｃにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、ＲＬ１およびＲＬ２における「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉ）置換されていてもよいアリールの置換基である「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリールの置換基である「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基である。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基である。
　用語「置換されていてもよいアルキルチオ」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルキルチオが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルキルチオ」は１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオである。
　１つの態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄにおける「置換されていてもよいアルキルチオ」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　用語「置換されていてもよいアルコキシ」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルコキシが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルコキシ」はハロゲンおよびアリールから選ばれる１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシである。
　１つの態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄにおける「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉ）置換されていてもよいアリールの置換基である「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基である。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　用語「置換されていてもよいシクロアルキル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいシクロアルキルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいシクロアルキル」は１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキルである。
　１つの態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　用語「置換されていてもよいアリール」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボキサミド、およびハロゲンから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアリールが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアリール」は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、および置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールである。
　１つの態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄにおける「置換されていてもよいアリール」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアリール」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアリール」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　用語「置換されていてもよいヘテロアリール」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボキサミド、およびハロゲンから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいヘテロアリールが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいヘテロアリール」は、置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基である。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　用語「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキリデン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、およびハロゲンから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基が挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキリデン、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基である。
　用語「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルカルボニル、ホルミル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニル、およびハロゲンから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル」は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルカルボニル、ホルミル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである。
　用語「置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１～６個（例えば１～４個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基が挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基」は１～６個（例えば１～４個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基である。
　１つの態様では、ＲＬ１およびＲＬ２が互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基」の置換基は、１～６個（例えば１～４個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　用語「置換されていてもよいカルボキサミド」としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～２個の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいカルボキサミドが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいカルボキサミド」は１～２個の同一もしくは異なる置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉ）置換されていてもよいアリールの置換基である「置換されていてもよいカルボキサミド」の置換基は、１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルである。
　用語「置換されていてもよいアルケニル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルケニルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルケニル」は１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニルである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアルケニル」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　用語「置換されていてもよいアルキリデン」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１～６個（例えば１～４個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルキリデンが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルキリデン」は１～６個（例えば１～４個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデンである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂環式炭化水素基の置換基である「置換されていてもよいアルキリデン」の置換基は、１～６個（例えば１～４個）の同一もしくは異なるハロゲンである。
　用語「置換されていてもよいアルキルカルボニル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルキルカルボニルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルキルカルボニル」は１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニルである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアルキルカルボニル」の置換基は、１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールである。
　用語「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」は１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニルである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」の置換基は、１～７個（例えば１～５個または１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである
　用語「置換されていてもよいアリールカルボニル」としては、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびハロゲンから選ばれる１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なる基で置換されていてもよいアリールカルボニルが挙げられる。好ましくは、「置換されていてもよいアリールカルボニル」は１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルである。
　１つの態様では、Ｃｙの（ｉｖ）置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルの置換基である「置換されていてもよいアリールカルボニル」の置換基は、１～５個（例えば１～３個）の同一もしくは異なるハロゲンである
　以下に、上記［１］～［５５］で具体的態様を示した本発明の実施態様を詳述する。
（ＰＤＥ７阻害剤）
　本発明は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、
　下式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で表される部分構造は、
下式（Ｉ－１－Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （ここで、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｚ１ａ、およびＺ２ａは前記と同一意味を有する。）、
下式（Ｉ－１－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （ここで、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、Ｘ３ｂ、Ｚ１ｂ、およびＺ２ｂは前記と同一意味を有する。）、
下式（Ｉ－１－Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （ここで、Ｘ１ｃ、Ｘ２ｃ、Ｘ３ｃ、Ｚ１ｃ、およびＺ２ｃは前記と同一意味を有する。）、および
下式（Ｉ－１－Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （ここで、Ｘ１ｄ、Ｘ２ｄ、Ｘ３ｄ、Ｚ１ｄ、およびＺ２ｄは前記の通りである。）
からなる群より選ばれる部分構造を表し、そして
　ＬおよびＣｙはそれぞれ前記と同一意味を有する。］
で示される化合物
またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、ＰＤＥ７阻害剤を提供する。
　ここで、特に断らない限り本明細書に記載の式中の波線：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 は、分子の残部との結合点を示す。
　１つの実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで表される化合物において、Ｘ１ａ、Ｘ１ｃおよびＸ１ｄはＮであり、Ｘ１ｂはＣＲＸ１ｂである。別の実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで表される化合物において、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、およびＸ１ｄはＮである。
　１つの実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｘ２ａはＣＲＸ２ａであり、Ｘ２ｂはＣＲＸ２ｂであり、Ｘ２ｃはＣＲＸ２ｃであり、Ｘ２ｄはＣＲＸ２ｄである。別の実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｘ２ａはＣＲＸ２ａであり、Ｘ２ｂはＮであり、Ｘ２ｃはＣＲＸ２ｃであり、Ｘ２ｄはＣＲＸ２ｄである。
　１つの実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｘ３ａはＣＲＸ３ａであり、Ｘ３ｂはＣＲＸ３ｂであり、Ｘ３ｃはＮであり、Ｘ３ｄはＮである。別の実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ、およびＸ３ｄはＮである。
　１つの実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｚ１ａはＣＲＺ１ａであり、Ｚ１ｂはＮであり、Ｚ１ｃはＮであり、Ｚ１ｄはＯである。別の実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、およびＺ１ｃはＮであり、Ｚ１ｄはＯである。さらに別の実施態様では、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、およびＺ１ｃはＮであり、Ｚ１ｄはＮＲＺ１ｄである。
　１つの実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｚ２ａはＣＲＺ２ａであり、Ｚ２ｂはＣＲＺ２ｂであり、Ｚ２ｃはＮＲＺ２ｃであり、Ｚ２ｄはＮである。別の実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）、（Ｉ－１－Ｂ）、（Ｉ－１－Ｃ）、および（Ｉ－１－Ｄ）のそれぞれで示される化合物において、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、およびＺ２ｄはＮであり、Ｚ２ｃはＯである。さらに別の実施態様では、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、およびＺ２ｄはＮであり、Ｚ２ｃはＮＲＺ２ｃである。
　１つの実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）で示される部分構造は、下式（Ｉ－１－ａ１）、（Ｉ－１－ａ２）、（Ｉ－１－ａ３）、（Ｉ－１－ａ４）または（Ｉ－１－ａ５）で示される構造を有する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （記号は前記と同一意味を有する。）。別の実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）で示される部分構造は、下式（Ｉ－１－ａ６）、（Ｉ－１－ａ７）、（Ｉ－１－ａ８）、（Ｉ－１－ａ９）、（Ｉ－１－ａ１０）、（Ｉ－１－ａ１１）、（Ｉ－１－ａ１２）、（Ｉ－１－ａ１３）、（Ｉ－１－ａ１４）、（Ｉ－１－ａ１５）、（Ｉ－１－ａ１６）、（Ｉ－１－ａ１７）、（Ｉ－１－ａ１８）、（Ｉ－１－ａ１９）、（Ｉ－１－ａ２０）、（Ｉ－１－ａ２１）、（Ｉ－１－ａ２２）、（Ｉ－１－ａ２３）、または（Ｉ－１－ａ２４）で示される構造を有する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （記号は前記と同一意味を有する。）。好ましい実施態様では、式（Ｉ－１－Ａ）は式（Ｉ－１－ａ１）で示される構造を有する。
　１つの実施態様では、式（Ｉ－１－Ｂ）で示される部分構造は、下式（Ｉ－１－ｂ１）、（Ｉ－１－ｂ２）、（Ｉ－１－ｂ３）、（Ｉ－１－ｂ４）、または（Ｉ－１－ｂ５）で示される構造を有する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （記号は前記と同一意味を有する。）。別の実施態様では、式（Ｉ－１－Ｂ）で示される部分構造は、下式（Ｉ－１－ｂ６）、（Ｉ－１－ｂ７）、（Ｉ－１－ｂ８）、（Ｉ－１－ｂ９）、（Ｉ－１－ｂ１０）、（Ｉ－１－ｂ１１）、（Ｉ－１－ｂ１２）、（Ｉ－１－ｂ１３）、（Ｉ－１－ｂ１４）、（Ｉ－１－ｂ１５）、（Ｉ－１－ｂ１６）、（Ｉ－１－ｂ１７）、（Ｉ－１－ｂ１８）、（Ｉ－１－ｂ１９）、（Ｉ－１－ｂ２０）、（Ｉ－１－ｂ２１）、（Ｉ－１－ｂ２２）、（Ｉ－１－ｂ２３）、（Ｉ－１－ｂ２４）、（Ｉ－１－ｂ２５）、（Ｉ－１－ｂ２６）、（Ｉ－１－ｂ２７）、または（Ｉ－１－ｂ２８）で示される構造を有する： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （記号は前記と同一意味を有する。）。好ましい実施態様では、式（Ｉ－１－Ｂ）は式（Ｉ－１－ｂ１）または（Ｉ－１－ｂ２）で示される構造を有する。
　１つの実施態様では、式（Ｉ－１－Ｃ）で示される部分構造は、下式（Ｉ－１－ｃ１）または（Ｉ－１－ｃ２）で示される構造を有する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （記号は前記と同一意味を有する。）。別の実施態様では、式（Ｉ－１－Ｃ）で示される部分構造は、下式（Ｉ－１－ｃ３）、（Ｉ－１－ｃ４）、（Ｉ－１－ｃ５）、（Ｉ－１－ｃ６）、（Ｉ－１－ｃ７）、（Ｉ－１－ｃ８）、（Ｉ－１－ｃ９）、（Ｉ－１－ｃ１０）、（Ｉ－１－ｃ１１）、（Ｉ－１－ｃ１２）、（Ｉ－１－ｃ１３）、（Ｉ－１－ｃ１４）、（Ｉ－１－ｃ１５）、（Ｉ－１－ｃ１６）、（Ｉ－１－ｃ１７）、（Ｉ－１－ｃ１８）、（Ｉ－１－ｃ１９）、（Ｉ－１－ｃ２０）、（Ｉ－１－ｃ２１）、（Ｉ－１－ｃ２２）、（Ｉ－１－ｃ２３）、または（Ｉ－１－ｃ２４）で示される構造を有する： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （記号は前記と同一意味を有する。）。
　１つの実施態様では、式（Ｉ－１－Ｄ）で示される部分構造は、下式（Ｉ－１－ｄ１）で示される構造を有する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （記号は前記と同一意味を有する。）。別の実施態様では、式（Ｉ－１－Ｄ）で示される部分構造は、下式（Ｉ－１－ｄ２）、（Ｉ－１－ｄ３）、（Ｉ－１－ｄ４）、（Ｉ－１－ｄ５）、（Ｉ－１－ｄ６）、（Ｉ－１－ｄ７）、（Ｉ－１－ｄ８）、（Ｉ－１－ｄ９）、（Ｉ－１－ｄ１０）、（Ｉ－１－ｄ１１）、（Ｉ－１－ｄ１２）、（Ｉ－１－ｄ１３）、（Ｉ－１－ｄ１４）、（Ｉ－１－ｄ１５）、（Ｉ－１－ｄ１６）、（Ｉ－１－ｄ１７）、（Ｉ－１－ｄ１８）、（Ｉ－１－ｄ１９）、（Ｉ－１－ｄ２０）、（Ｉ－１－ｄ２１）、（Ｉ－１－ｄ２２）、（Ｉ－１－ｄ２３）、または（Ｉ－１－ｄ２４）で示される構造を有する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （記号は前記と同一意味を有する。）。
　１つの好ましい実施態様では、式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で表される部分構造は、式（Ｉ－１－ａ１）、（Ｉ－１－ａ２）、（Ｉ－１－ａ３）、（Ｉ－１－ａ４）、（Ｉ－１－ａ５）、（Ｉ－１－ｂ１）、（Ｉ－１－ｂ２）、（Ｉ－１－ｂ３）、（Ｉ－１－ｂ４）、（Ｉ－１－ｂ５）、（Ｉ－１－ｃ１）、（Ｉ－１－ｃ２）、または（Ｉ－１－ｄ１）で示される構造を有し、より好ましくは、式（Ｉ－１－ａ１）、（Ｉ－１－ｂ１）、または（Ｉ－１－ｂ２）で示される構造を有する。
　１つの実施態様では、ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、アルキル、またはハロゲンを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄは水素原子である。
　１つの実施態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄは水素原子である。
　１つの実施態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、１～７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、シクロプロピル、塩素原子、シアノ、またはフェニルである。より好ましい１つの実施態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄは水素原子であり、またＲＸ３ｂは水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、塩素原子、シアノ、またはフェニルである。さらに好ましい１つの実施態様では、ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄは水素原子であり、またＲＸ３ｂは水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはシアノである。
　１つの実施態様では、ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃはそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたはアルキルを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂ、およびＲＺ１ｃは水素原子である。
　１つの実施態様では、ＲＺ１ｄはアルキルを示す。
　１つの実施態様では、ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄはそれぞれ独立して水素原子または１～７個のフッ素で置換されていてもよいアルキルである。
　１つの実施態様では、ＲＺ２ｃはアルキルを示す。
　１つの実施態様では、式（Ｉ）中、Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルである。１つの好ましい実施態様では、Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルを示し、より好ましい実施態様ではＬは単結合を示す。
　１つの実施態様では、式（Ｉ）中、Ｃｙは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり，該アリールがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルであるか、
（ｉｉ）ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、もしくはキナゾリニルであるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、ビシクロウンデシル、ビシクロドデシル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、ビシクロウンデセニル、ビシクロドデセニル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル、スピロドデシル、もしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、アザビシクロウンデシル、アザビシクロドデシル、アザビシクロヘキセニル、アザビシクロヘプテニル、アザビシクロオクテニル、アザビシクロノネニル、アザビシクロデセニル、アザビシクロウンデセニル、アザビシクロドデセニル、アザスピロヘキシル、アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、アザスピロノニル、アザスピロデシル、アザスピロウンデシル、もしくはアザスピロドデシルである。
　１つの実施態様では、式（Ｉ）中、Ｃｙは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　１つの好ましい実施態様では、式（Ｉ）中、Ｃｙは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
　１つの好ましい実施態様では、式（Ｉ）中、Ｃｙは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
　１つの好ましい実施態様では、
　式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で表される部分構造は、式（Ｉ－１－ａ１）、（Ｉ－１－ａ２）、（Ｉ－１－ａ３）、（Ｉ－１－ａ４）、（Ｉ－１－ａ５）、（Ｉ－１－ｂ１）、（Ｉ－１－ｂ２）、（Ｉ－１－ｂ３）、（Ｉ－１－ｂ４）、（Ｉ－１－ｂ５）、（Ｉ－１－ｃ１）、（Ｉ－１－ｃ２）、または（Ｉ－１－ｄ１）で示される構造を有し；
　ＲＸ１ｂが水素原子を示し；
ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示し；
　ＲＸ３ａおよびＲＸ３ｂはそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示し；
　ＲＺ１ａは水素原子、ヒドロキシまたはアルキルを示し；
　ＲＺ２ａおよびＲＺ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンを示し；
　ＲＺ２ｃはアルキルを示し；
　Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり；
　Ｃｙは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　別の好ましい実施態様では、
　式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で表される部分構造は、式（Ｉ－１－ａ１）、（Ｉ－１－ｂ１）、または（Ｉ－１－ｂ２）で示される構造を有し；
　ＲＸ２ａおよびＲＸ２ｂは水素原子であり；
　ＲＸ３ｂは水素原子、１～７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、またはシアノであり；
　Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルを示し；
　Ｃｙは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　なお、本明細書における用語「ヘテロアリール」および「非芳香族へテロサイクル」は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を含む複素環基を意味するものであるため、Ｃｙが環構成原子として他のヘテロ原子を含む化合物は式（Ｉ）の化合物に含まれない。例えば、式（Ｉ）の化合物は下記式；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で示されるサイクリックアデノシン３’，５’－一リン酸等の環構成原子としてリン原子を含む化合物を含まない。
（二環式含窒素複素環化合物）
　本発明はまた、下式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式中、ＲＩＩ、ＬＩＩ、およびＣｙＩＩはそれぞれ前記と同一意味を有する。］
で表される化合物
（但し、上記化合物は、３－シクロヘキシル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、２－［（７－アミノ－３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン、２－（７－アミノ－３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）シクロヘキサンメタノールまたは４－（７－アミノ－３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－メタノールではない。）
またはその薬理的に許容し得る塩を提供する。
　１つの実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）とも記す）において、ＲＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＩＩは水素原子である。
　１つの実施態様では、式（ＩＩ）中、ＬＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩ－１ＲＬＩＩ－２を示し、ＲＬＩＩ－１およびＲＬＩＩ－２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルである。１つの好ましい実施態様では、ＬＩＩは単結合を示す。
　１つの実施態様では、式（ＩＩ）中、
ＣｙＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり，該アリールがナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルであるか、
（ｉｉ）ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、もしくはキナゾリニルであるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、ビシクロウンデシル、ビシクロドデシル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、ビシクロウンデセニル、ビシクロドデセニル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル、スピロドデシル、もしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、アザビシクロウンデシル、アザビシクロドデシル、アザビシクロヘキセニル、アザビシクロヘプテニル、アザビシクロオクテニル、アザビシクロノネニル、アザビシクロデセニル、アザビシクロウンデセニル、アザビシクロドデセニル、アザスピロヘキシル、アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、アザスピロノニル、アザスピロデシル、アザスピロウンデシル、もしくはアザスピロドデシルである。
　１つの実施態様では、式（ＩＩ）中、
ＣｙＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩ）中、
　ＲＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示し；
　ＬＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩ－１ＲＬＩＩ－２を示し、ＲＬＩＩ－１およびＲＬＩＩ－２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであり；
　ＣｙＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　別の好ましい実施態様では、式（ＩＩ）中、
　ＲＩＩは水素原子であり；
　ＬＩＩは単結合であり；
　ＣｙＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩ）中、ＣｙＩＩは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
　１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩ）中、ＣｙＩＩは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
　本発明の化合物はまた、下式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、ＸＩＩＩ、ＲＩＩＩ、ＬＩＩＩ、およびＣｙＩＩＩはそれぞれ前記と同一意味を有する。］
で表される化合物
（但し、上記化合物は、３－シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンではない。）
またはその薬理的に許容し得る塩を提供する。
　１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）とも記す）において、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩである。別の実施態様では、ＸＩＩＩはＮである。別の実施態様では、ＸＩＩＩはＣＨまたはＮである。
　１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＲＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＩＩＩは水素原子である。
　１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＲＸＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示す。１つの好ましい実施態様では、ＲＸＩＩＩは水素原子、１～７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、シクロプロピル、塩素原子、シアノまたはフェニルであり、より好ましい実施態様では水素原子である。
　１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ－１ＲＬＩＩＩ－２を示し、ＲＬＩＩＩ－１およびＲＬＩＩＩ－２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルである。１つの好ましい実施態様では、ＬＩＩＩは単結合を示す。
　１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＣｙＩＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり，該アリールがナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルであるか、
（ｉｉ）ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、もしくはキナゾリニルであるか、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、ビシクロウンデシル、ビシクロドデシル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニル、ビシクロデセニル、ビシクロウンデセニル、ビシクロドデセニル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、スピロウンデシル、スピロドデシル、もしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、アザビシクロウンデシル、アザビシクロドデシル、アザビシクロヘキセニル、アザビシクロヘプテニル、アザビシクロオクテニル、アザビシクロノネニル、アザビシクロデセニル、アザビシクロウンデセニル、アザビシクロドデセニル、アザスピロヘキシル、アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、アザスピロノニル、アザスピロデシル、アザスピロウンデシル、もしくはアザスピロドデシルである。
　１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＣｙＩＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＣｙＩＩＩは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
　１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＣｙＩＩＩは、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシルまたはスピロ［２．５］オクチルであるか、あるいは１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル；およびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニルまたはピペリジノである。
　１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩであり；
　ＲＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示し；
　ＲＸＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示し；
　ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ－１ＲＬＩＩＩ－２を示し、ＲＬＩＩＩ－１およびＲＬＩＩＩ－２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであり；
　ＣｙＩＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　別の好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩであり；
　ＲＩＩＩは水素原子である。
　ＲＸＩＩＩは水素原子、１～７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、またはシアノであり；
　ＬＩＩＩは単結合を示し；
　ＣｙＩＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　１つの好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＸＩＩＩはＮであり；
　ＲＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示し；
　ＲＸＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはアリールを示し；
　ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ－１ＲＬＩＩＩ－２を示し、ＲＬＩＩＩ－１およびＲＬＩＩＩ－２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであり；
　ＣｙＩＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　別の好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）中、ＸＩＩＩはＮであり；
　ＲＩＩＩは水素原子である。
　ＲＸＩＩＩは水素原子、１～７個のフッ素で置換されていてもよいアルキル、またはシアノであり；
　ＬＩＩＩは単結合を示し；
　ＣｙＩＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
（ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
（ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである。
　本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）は、互変異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）は、エナンチオマー、ジアステレオマー等の立体異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）は、互変異性体や立体異性体の混合物またはそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。なお、本明細書の化学式中の炭素原子における記号「＊」は不斉炭素であることを示す。また、本明細書の化学式中の不斉炭素における記号「（Ｒ）」および「（Ｓ）」は当該技術分野で通常の意味を有し、各不斉炭素における立体配置がそれぞれ「（Ｒ）」立体配置および「（Ｓ）」立体配置に特定されていることを示す。
　化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態で得られる場合、これらをこの技術分野で周知の慣用の方法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶法で分離することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
　化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）の薬理的に許容し得る塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム等の第２族金属塩；アルミニウムまたは亜鉛との塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－メチル－グルコサミン、トリエタノールアミン、デヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
　さらに、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）の薬理的に許容し得る塩には、それらの分子内塩、水和物、溶媒和物を包含する。
　本明細書において、「薬理的に許容し得る」とは、一般的に、投与を受ける者に対して有害性がないものであり、医薬組成物を調製する際に成分が互いに適合性があることを意味し、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む。
（用途）
　本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはその薬理的に許容し得る塩は、単独で、またはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。薬理的に許容し得る担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。また、医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、坐剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはその薬理的に許容し得る塩の投与量（すなわち有効量）は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当たり０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１～１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、１回或いは２回～４回に分けて投与する。
　本発明の化合物は、ＰＤＥ７阻害作用を有しており、ＰＤＥ７に関連する疾患の治療または予防に有効である。本発明の化合物は、ＰＤＥ７阻害作用に基づいたｃＡＭＰ分解抑制作用を奏するため、ｃＡＭＰ量が影響する疾患の治療または予防に有効である。
　このため、本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはＰＤＥ７阻害剤は、精神障害および神経障害［嗜癖性薬剤および特定の行為への依存（アルコール依存、ニコチン、コカイン等の薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、買い物依存、性依存症、過食症、むちゃ食い障害、盗癖、放火癖、抜毛癖等）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、注意障害、覚醒状態の障害、虚血、脳外傷に関連した障害等］、運動障害［パーキンソン病、ドーパ反応性ジストニア、脊髄損傷、ジスキネジア，急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（ハンチントン舞踏病を含む。）、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、トゥレット症候群、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）等］、癌および白血病［膠芽腫、慢性リンパ性白血病等］、疼痛［神経因性疼痛、内臓痛等］、炎症性疾患および免疫疾患［自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、移植術後の拒絶反応、糖尿病慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等］、心血管疾患［心筋梗塞等］、その他のＰＤＥ７を阻害することにより改善が期待される疾患の予防または治療に有用である。本発明の化合物またはＰＤＥ７阻害剤は、好ましくはアルコール依存、薬物依存、ギャンブル依存、インターネット依存、電子デバイスの過剰な使用、ゲーム機器の過剰な使用、性依存症、過食症、むちゃ食い障害および膠芽腫の予防または治療に有用であり、より好ましくはアルコール依存、薬物依存および膠芽腫の予防または治療に有用であり、とりわけ好ましくはアルコール依存および薬物依存の予防または治療に有用である。
　本発明の化合物は、ＰＤＥ７阻害作用を有しており、例えば他のＰＤＥアイソザイム（ＰＤＥ１～６およびＰＤＥ８～１１）に比較してＰＤＥ７に選択的阻害作用を有している。好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害作用としては、化合物のＰＤＥ１～６およびＰＤＥ８～１１のいずれかの活性に対する阻害に関するＩＣ５０が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍）。より好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害作用としては、化合物のＰＤＥ４、８および１０のいずれかの活性に対する阻害に関するＩＣ５０がＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍）。とりわけ好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害作用としては、化合物のＰＤＥ４、８および１０の全ての活性に対する阻害に関するＩＣ５０のうち最も小さい値が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍）。最も好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害作用としては、化合物のＰＤＥ１～６およびＰＤＥ８～１１の全ての活性に対する阻害に関するＩＣ５０のうち最も小さい値が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍）。なお上記選択的ＰＤＥ７阻害作用の選択性はＩＣ５０の比の代わりに対応するＫｉの比に基づいて決定してもよい。
　選択的ＰＤＥ７阻害剤は、例えば、薬剤がＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７ＢまたはＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂ）酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がその他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較することにより同定することができる。例えば、薬剤の、ＰＤＥ７活性を阻害する能力と、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性を阻害する能力についてアッセイすることができる。ＰＤＥ７のＩＣ５０（例えば、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方）に対する他のＰＤＥアイソザイム（ＰＤＥ１～６およびＰＤＥ８～１１）のＩＣ５０の比は、本明細書記載の方法を含めて標準的なインビトロ、インビボまたはエキソビボアッセイによって測定することができる。なお上記選択的ＰＤＥ７阻害剤の同定はＩＣ５０の比の代わりに対応するＫｉの比に基づいて行ってもよい。
　本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはそれらの薬理的に許容し得る塩の有効量を患者（治療または予防の対象とする個体、好ましくはヒト）に投与する治療または予防方法も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
　また、本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはそれらの薬理的に許容し得る塩の、ＰＤＥ７阻害作用を有する医薬の製造のための使用も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
　本発明によれば、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、もしくは化合物（ＩＩＩ）、またはその薬理的に許容し得る塩は、以下の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
　以下に述べる化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、または化合物（ＩＩＩ）の各製造工程において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　２００６に記載されている。保護基は、慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。
製造方法１
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１に従って製造することができる。
スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ独立してハロゲン原子等の脱離基を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ａ１－３）と化合物（Ａ１－４）を、溶媒中、塩基の存在下、マイクロウェーブ照射または非照射下で反応させることにより、化合物（Ａ１－２）を製造することができる。なお、化合物（Ａ１－３）は遊離形態でもよく、または塩形態、例えば塩酸塩であってもよい。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物が挙げられる。
　化合物（Ａ１－３）の使用量は、化合物（Ａ１－４）に対してモル比で０．６～５．０当量、好ましくは０．８～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ａ１－４）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～２００℃、好ましくは室温～１８０℃で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ａ１－２）を溶媒中、亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ａ１－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　亜硝酸ナトリウムの使用量は、化合物（Ａ１－２）に対してモル比で１．０～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量とすることができる。
　本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～室温、好ましくは室温で実施することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ａ１－１）を溶媒中、マイクロウェーブ照射または非照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ａ１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　アンモニアの使用量は、化合物（Ａ１－１）に対してモル比で２０～６０当量、好ましくは３０～５０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温から～１５０℃、好ましくは室温から～１２０℃で実施することができる。
　化合物（Ａ１－２）は、以下のスキームで製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ａ１－４’）と化合物（Ａ１－３）を上記スキーム１の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ａ１－２’）を製造することができる。
工程２
　化合物（Ａ１－２’）を、溶媒中、還元剤の存在下で反応させることにより化合物（Ａ１－２）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　還元剤としては、塩化すず（ＩＩ）等が挙げられる。
　還元剤の使用量は、化合物（Ａ１－２’）に対してモル比で２．０～１０．０当量、好ましくは３．０～５．０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０～２００℃、好ましくは１００℃～１５０℃で実施することができる。
　化合物（Ａ１－３）は、以下のスキームで合成することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　化合物（Ａ１－５）を溶媒中、触媒の存在下、塩化水素（例えば、塩化水素のジオキサン溶液）と反応させることにより、化合物（Ａ１－３）の塩酸塩を製造することができる。あるいは、化合物（Ａ１－５）を溶媒中、触媒の存在下で反応させ、ｐ－トルエンスルホン酸と反応させることにより、化合物（Ａ１－３）のｐ－トルエンスルホン酸塩を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　触媒としては、パラジウム炭素等が挙げられる。
　塩化水素の使用量は、化合物（Ａ１－５）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
　触媒の使用量は、化合物（Ａ１－５）に対してモル比で０．０５～２．０当量、好ましくは０．１～０．５当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
　ＲＸ２ａがメチルスルファニルである化合物は、以下のスキームによりＲＸ２ａがメトキシである化合物に変換することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ａ１’－２）を溶媒中、酸化剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ａ１’－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸等が挙げられる。
　酸化剤の使用量は、化合物（Ａ１’－２）に対してモル比で２．０～５．０当量、好ましくは２．０～２．５当量とすることができる。
　本反応は、氷冷下～加熱下、氷冷下～室温、好ましくは氷冷下で実施することができる。
工程２
　化合物（Ａ１’－１）を溶媒中、金属メトキシドと反応させることにより、化合物（Ａ１’）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　金属メトキシドとしては、ナトリウムメトキシドを挙げることができる。
　金属メトキシドの使用量は、化合物（Ａ１’’）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。本反応は、室温～加熱下、例えば室温～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
また、ＲＸ２ａのメチルスルファニルは、以下のスキームによりエトキシに変換することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ａ１’’－２）を溶媒中、酸化剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ａ１’’－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸等が挙げられる。
　酸化剤の使用量は、化合物（Ａ１’’－２）に対してモル比で１．０～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量とすることができる。本反応は、氷冷下～加熱下、氷冷下～室温、好ましくは氷冷下で実施することができる。
工程２
　化合物（Ａ１’’－１）を溶媒中、金属エトキシドと反応させることにより、化合物（Ａ１’’）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、エタノール、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　金属エトキシドとしては、ナトリウムエトキシドを挙げることができる。
　金属エトキシドの使用量は、化合物（Ａ１’’－１）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法２
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム２に従って製造することもできる。
スキーム２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム２の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　化合物（Ａ２－２）と化合物（Ａ２－１）を溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体およびホスフィン誘導体の存在下、または（シアノメチレン）トリアルキルホスホランの存在下で反応させることにより、化合物（Ａ２）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド等のアゾジカルボキサミドが挙げられる。
　ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンやトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィンが挙げられる。
　（シアノメチレン）トリアルキルホスホランとしては、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホランが挙げられ、好ましくは、（シアノメチレン）トリメチルホスホランが挙げられる。
　化合物（Ａ２－１）の使用量は、化合物（Ａ２－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ａ２－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ａ２－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　（シアノメチレン）トリアルキルホスホランの使用量は、化合物（Ａ２－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば８０℃～１５０℃、好ましくは１００℃～１２０℃で実施することができる。
製造方法３
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム３に従って製造することもできる。
スキーム３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 ［式中、ＬＧ３はハロゲン原子等の脱離基であり、ＰＧ１はアミノ基の保護基であり、ＰＧ２はアミノ基の保護基または水素原子であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム３の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ａ３－４）をスキーム１の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ａ３－３）を製造することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ａ３－３）と化合物（Ａ３－２）を溶媒中、塩基の存在または非存在下、塩化水素の存在または非存在下で反応させることにより、化合物（Ａ３－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　化合物（Ａ３－２）の使用量は、化合物（Ａ３－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ａ３－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～８０℃で実施することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ａ３－１）を酸の存在下、還元剤の存在下または非存在下で反応させることにより、化合物（Ａ３）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸等を挙げることができる。
　還元剤としては、トリエチルシラン等のトリアルキルシランを挙げることができる。
　酸の使用量は、化合物（Ａ３－１）に対してモル比で３０～１００当量、好ましくは５０～７０当量とすることができる。
　還元剤の使用量は、化合物（Ａ３－１）に対してモル比で３．０～２０当量、好ましくは５．０～１０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～１００℃、好ましくは６０℃～９０℃で実施することができる。
　化合物（Ａ３－２）のうち、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ラセミ体
で示される化合物は、１，２－ジクロロエタン等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤の存在下、３，３－ジメチルシクロヘキサノンと２，４－ジメトキシベンジルアミンを反応させることにより製造することができる。
　ここで、本願明細書に記載する構造式において、結合線の表記は一方の末端位に存在するメチル基が省略されていることを表し得る。１例として、上記式は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 と同義であることを意味する。
製造方法４
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム４に従って製造することもできる。
スキーム４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 ［式中、ＬＧ４およびＬＧ５はそれぞれ独立してハロゲン原子等の脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム４の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ａ４－３）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ａ４－２）と反応させることにより、化合物（Ａ４－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　化合物（Ａ４－２）の使用量は、化合物（Ａ４－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ａ４－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ａ４－１）を、マイクロウェーブ照射下または非照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ａ４）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　アンモニアの使用量は、化合物（Ａ４－１）に対してモル比で２０～６０当量、好ましくは３０～５０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～２００℃、好ましくは１３０℃～１８０℃で実施することができる。
　化合物（Ａ４）のうち、ＲＺ２ａがトリフルオロメチルである化合物は、以下の反応で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　スキーム４の工程１で製造したＲＺ２ａが水素である化合物（Ａ４’－３）を溶媒中、活性化剤の存在下、トリフルオロメチル化剤と反応させることにより化合物（Ａ４’－２）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　活性化剤としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　トリフルオロメチル化剤としては、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム等が挙げられる。
　活性化剤の使用量は、化合物（Ａ４’－３）に対してモル比で３．０～２０当量、好ましくは５．０～１０当量とすることができる。
　トリフルオロメチル化剤の使用量は、化合物（Ａ４’－３）に対してモル比で３．０～２０当量、好ましくは５．０～１０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ａ４’－２）を溶媒中、塩基の存在下、塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ａ４’－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　塩素化剤としては、塩化チオニル等が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｂ４’－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　塩素化剤の使用量は化合物（Ｂ４’－２）に対してモル比で３０～６０当量、好ましくは４０～５０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～８０℃で実施することができる。
工程３
　工程１で製造した化合物（Ａ４’－１）をスキーム４の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ａ４’）を製造することができる。
製造方法５
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム５に従って製造することもできる。
スキーム５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム５の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　スキーム１の工程１で得られた化合物（Ａ１－２）を酸の存在下、エステルと反応させることにより、化合物（Ａ５－１）を製造することができる。
　酸としては、ｐ－トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
　エステルとしては、オルトギ酸トリエチル等のギ酸エステル等を挙げることができる、
　酸の使用量は、化合物（Ａ１－２）に対してモル比で０．１～３．０当量、好ましくは０．１～１．０当量とすることができる。
　エステルの使用量は、化合物（Ａ１－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば７０℃～１５０℃、好ましくは９０℃～１２０℃で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ａ５－１）をマイクロウェーブ照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ａ５）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　アンモニアの使用量は、化合物（Ａ５－１）に対してモル比で２０～６０当量、好ましくは３０～５０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば１００℃～２００℃、好ましくは１３０℃～１８０℃で実施することができる。
製造方法６
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ａ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム６に従って製造することができる。
スキーム６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 ［上記中、ＬＧ６はハロゲン原子などの脱離基であり、ＰＧ３およびＰＧ４はそれぞれ独立してアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム６の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　スキーム１の工程２で製造した化合物（Ａ６－３）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ａ６－２）と反応させることにより、化合物（Ａ６－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　化合物（Ａ６－２）としては、ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン等を挙げることができる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　化合物（Ａ６－２）の使用量は、化合物（Ａ６－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ａ６－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ａ６－１）を溶媒中、酸の存在下、還元剤の存在下または非存在下で反応させることにより、化合物（Ａ６）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸等を挙げることができる。
　還元剤としては、トリエチルシラン等のトリアルキルシランを挙げることができる。
　酸の使用量は、化合物（Ａ６－１）に対してモル比で３０～１００当量、好ましくは５０～７０当量とすることができる。
　還元剤の使用量は、化合物（Ａ６－１）に対してモル比で３．０～２０当量、好ましくは５．０～１０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～７０℃で実施することができる。
製造方法７
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム７に従って製造することができる。
スキーム７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 ［式中、ＬＧ７およびＬＧ８はそれぞれ独立してハロゲン原子等の脱離基を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム７の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ｂ１－６）を溶媒中、ヒドラジンと反応させることにより、化合物（Ｂ１－５）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　ヒドラジンの使用量は、化合物（Ｂ１－６）に対してモル比で１．０～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量とすることができる。本反応は、加熱下、例えば５０℃～１５０℃、好ましくは７０℃～１００℃で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ｂ１－５）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｂ１－４）と反応させることにより、化合物（Ｂ１－３）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
　化合物（Ｂ１－４）の使用量は、化合物（Ｂ１－５）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｂ１－５）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～１５０℃、好ましくは７０℃～１００℃で実施することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｂ１－３）を溶媒中、ホスフィン誘導体の存在下、塩基の存在下、およびパーハロゲン化脂肪族炭化水素類の存在下で反応させることにより、化合物（Ｂ１－２）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
　ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。
　パーハロゲン化脂肪族炭化水素類としては、例えば、四塩化炭素またはヘキサクロロエタンが挙げられ、好ましくはヘキサクロロエタンが挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｂ１－３）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．５～２．５当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｂ１－３）に対してモル比で３．０～５．０当量、好ましくは３．５～４．５当量とすることができる。
　パーハロゲン化脂肪族炭化水素類の使用量は、化合物（Ｂ１－３）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．５～２．５当量とすることができる。
　本反応は、０℃～加熱下、例えば０℃～６０℃、好ましくは０℃～室温で実施することができる。
工程４
　工程３で製造した化合物（Ｂ１－２）を溶媒中、触媒の存在下、リガンドの存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、添加剤の存在または非存在下、マイクロウェーブ照射または非照射下、ＲＸ３ｂ源と反応させることにより、化合物（Ｂ１－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等のパラジウム触媒；ヨウ化銅（Ｉ）；および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート等が挙げられる。
　リガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、トリシクロヘキシルホスフィンおよびフェナントロリン等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等のアミンが挙げられる。
　添加剤としては、例えば、フッ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を挙げることができる。
　ＲＸ３ｂ源としては、例えば、トリメチルボロキシン；および臭化エチルマグネシウム等のグリニャール試薬等のアルキル化剤；亜鉛ジシアニド等のシアノ化剤；フェニルボロン酸等のアリール化剤；（トリフルオロメチル）トリメチルシラン等のトリフルオロメチル化剤；並びにシクロプロピルボロン酸等のシクロアルキル化剤を挙げることができる。
　ＲＸ３ｂ源の使用量は、化合物（Ｂ１－２）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．１～２．０当量とすることができる。
　触媒の使用量は、化合物（Ｂ１－２）に対してモル比で０．０１～１．０当量、好ましくは０．０５～０．７０当量とすることができる。
　リガンドの使用量は、化合物（Ｂ１－２）に対してモル比で０．０５～１．０当量、好ましくは０．１０～０．４０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｂ１－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～４．５当量とすることができる。
　添加剤の使用量は、化合物（Ｂ１－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～２．５当量とすることができる。
　本反応は、－７８℃～加熱下、例えば－７８℃～２００℃、好ましくは－７８℃～１２０℃で実施することができる。
工程５
　工程４で製造した化合物（Ｂ１－１）を塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ｂ１－１’）を製造することができる。
　塩素化剤としては、塩化ホスホリル等が挙げられる。
　塩素化剤の使用量は化合物（Ｂ１－１）に対してモル比で３０～６０当量、好ましくは４０～５０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば８０℃～２００℃、好ましくは１００℃～１５０℃で実施することができる。
工程６
　工程４で製造した化合物（Ｂ１－１）または工程５で製造した化合物（Ｂ１－１’）を溶媒中、マイクロウェーブ照射または非照射下、アンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させることにより、化合物（Ｂ１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類を挙げることができる。
　アンモニアまたは水酸化アンモニウムの使用量は、化合物（Ｂ１－１）に対してモル比で２０～６０当量、好ましくは３０～５０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１２０℃で実施することができる。
　化合物（Ｂ１－４）のうち、以下の構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 を有するものは、以下の反応で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 ［式中、Ｓｂ１は前記の非芳香族へテロサイクルの置換基またはその前駆体を示し、ｍは０～５の整数を示す。］または、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　また、以下の様に化合物（Ｂ１－７）の前駆体として、化合物（Ｂ１－８）を存在させる事もできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
製造方法８
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム８に従って製造することもできる。
スキーム８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 ［式中、ＬＧ９はハロゲン原子等の脱離基を示し、ＬＧ１０は塩素原子またはヒドロキシであり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム８の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ｂ２－４）を溶媒中、塩基の存在下、縮合剤の存在または非存在下、活性化剤の存在または非存在下、化合物（Ｂ２－３）と反応させることにより、化合物（Ｂ２－２）製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、ジイソプロピルピペリジン等の有機塩基が挙げられる。
　縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
　活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　化合物（Ｂ２－３）の使用量は、化合物（Ｂ２－４）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｂ２－４）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　縮合剤の使用量は、化合物（Ｂ２－４）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
　活性化剤の使用量は、化合物（Ｂ２－４）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～８０℃で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ｂ２－２）を溶媒中、カルバミン酸メチル－Ｎ－(トリエチルアンモニウムスルホニル)（バージェス試薬とも呼称される）と反応させることにより、化合物（Ｂ２－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
　バージェス試薬の使用量は、化合物（Ｂ２－２）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．５～２．５当量とすることができる。本反応は、加熱下、例えば５０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１００℃で実施することができる。
　あるいは工程１で製造した化合物（Ｂ２－２）を溶媒中、ホスフィン誘導体の存在下、塩基の存在または非存在下、およびパーハロゲン化脂肪族炭化水素類の存在下で反応させることにより、化合物（Ｂ２－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
　ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィンが挙げられる。
　パーハロゲン化脂肪族炭化水素類としては、例えば、四塩化炭素またはヘキサクロロエタンが挙げられ、好ましくはヘキサクロロエタンが挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｂ２－２）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．５～２．５当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｂ２－２）に対してモル比で３．０～５．０当量、好ましくは３．５～４．５当量とすることができる。
　パーハロゲン化脂肪族炭化水素類の使用量は、化合物（Ｂ２－２）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．５～２．５当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｂ２－１）を溶媒中、マイクロウェーブ照射または非照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ｂ２）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　アンモニアの使用量は、化合物（Ｂ２－１）に対してモル比で２０～６０当量、好ましくは３０～５０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１２０℃で実施することができる。
　化合物（Ｂ２）のうち、Ｘ３ｂがＣＲＸ３ｂであり、ＲＸ３ｂが塩素原子である化合物は、Ｘ３ｂがＣＨである対応原料化合物を溶媒中、塩素化剤と反応させることにより製造することもできる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　塩素化剤としては、Ｎ－クロロスクシンイミド等が挙げられる。
　塩素化剤の使用量はＸ３ｂがＣＨである対応原料化合物（Ｂ２）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．１～１．５当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物（Ｂ２－３）のうち、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 で示される構造を有する化合物は、以下の反応で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　化合物（Ｂ２－３）のうち、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 ラセミ体
で示される構造を有する化合物は、以下の反応で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
化合物（Ｂ２－３）のうち、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 立体異性体混合物
で示される化合物は、以下の反応で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 ［式中、Ｓｂ２は前記の脂環式炭化水素基の置換基またはその前駆体を示し、ｎは０～４の整数を示す。］
　化合物（Ｂ２－３）のうち、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 立体異性体混合物
で示される化合物は、以下の反応で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
製造方法９
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム９に従って製造することもできる。
スキーム９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム９の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ｂ３－６）を、溶媒中、塩基の存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下、氷冷下～加熱下（例えば氷冷下～５０℃）、化合物（Ｂ３－５）と反応させ、中間体化合物を得る。得られた中間体化合物を溶媒中、加熱し（例えば１８０℃～２００℃）、放冷することにより、化合物（Ｂ３－４）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；エチレングリコール等のアルコール類；またはこれらの混合物が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
　活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　化合物（Ｂ３－５）の使用量は、化合物（Ｂ３－６）に対してモル比で０．９０～５．０当量、好ましくは０．９５～２．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｂ３－６）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
　縮合剤の使用量は、化合物（Ｂ３－６）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．１～２．０当量とすることができる。
　活性化剤の使用量は、化合物（Ｂ３－６）に対してモル比で０．２０～２．０当量、好ましくは０．４０～１．０当量とすることができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ｂ３－４）を溶媒中、塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ｂ３－３）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン；またはこれらの混合物が挙げられる。
　塩素化剤としては、塩化ホスホリル等が挙げられる。
　塩素化剤の使用量は化合物（Ｂ３－４）に対してモル比で３０～６０当量、好ましくは４０～５０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば６０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１２０℃で実施することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｂ３－３）を溶媒中、アルキルチオ化剤と反応させることにより、化合物（Ｂ３－２）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
　アルキルチオ化剤としては、例えば、ナトリウムメチルメルカプチドおよびナトリウムエチルメルカプチド等のアルカリ金属アルキルメルカプチドを挙げることができる。
　アルキルチオ化剤の使用量は化合物（Ｂ３－３）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは２．０～５．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
工程４
　工程３で製造した化合物（Ｂ３－２）を溶媒中、亜硝酸エステルと反応させることにより、化合物（Ｂ３－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
　亜硝酸エステルとしては、例えば、亜硝酸イソアミルを挙げることができる。
　亜硝酸エステルの使用量は化合物（Ｂ３－２）に対してモル比で１．０～２０．０当量、好ましくは２．０～１０．０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０～１００℃、好ましくは６０～８０℃で実施することができる。
工程５
　工程４で製造した化合物（Ｂ３－１）を溶媒中、マイクロウェーブ照射または非照射下、アンモニア溶液または水酸化アンモニウムで処理することにより、化合物（Ｂ３）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類を挙げることができる。
　アンモニアまたは水酸化アンモニウムの使用量は、化合物（Ａ１－１）に対してモル比で２０～６０当量、好ましくは３０～５０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１２０℃で実施することができる。
　化合物（Ｂ３－５）のうち、下記の構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 立体異性体混合物
で示される化合物は、以下の反応で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 ［式中、Ｓｂ３は前記の脂環式炭化水素基の置換基またはその前駆体を示し、ｏは０～４の整数を示す。］
製造方法１０
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１０に従って製造することもできる。
スキーム１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１０の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　化合物（Ｂ４－２）を溶媒中、塩基の存在下、マイクロウェーブ照射下、化合物（Ｂ４－１）と反応させることにより、化合物（Ｂ４）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　化合物（Ａ４－１）の使用量は、化合物（Ａ４－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ａ４－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば１５０℃～３００℃、好ましくは２００℃～２５０℃で実施することができる。
製造方法１１
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１１に従って製造することもできる。
スキーム１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 ［式中、ＬＧ１０はハロゲン等の脱離基であり、ＰＧ５はアミノ基の保護基であり、ＰＧ６はアミノ基の保護基または水素原子であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１１の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ｂ５－６）と化合物（Ｂ５－５）を、スキーム８の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ５－４）を製造することができる。
工程２
　化合物（Ｂ５－４）を、スキーム８の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ５－３）を製造することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｂ５－３）を、溶媒中、塩基の存在下、マイクロウェーブ照射下、化合物（Ｂ５－２）と反応させることにより、化合物（Ｂ５－１）を製造することができる。
　化合物（Ｂ５－２）としては、ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン等を挙げることができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールなどのアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　化合物（Ｂ５－２）の使用量は、化合物（Ｂ５－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｂ５－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば１００℃～２００℃、好ましくは１３０～１８０℃で実施することができる。
工程４
　工程３で得られた化合物（Ｂ５－１）を、酸の存在下、還元剤の存在下または非存在下で反応させることにより、化合物（Ｂ５）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　酸としては、例えば、塩酸およびトリフルオロ酢酸等を挙げることができる。
　還元剤としては、例えば、トリエチルシラン等のトリアルキルシランを挙げることができる。
　酸の使用量は、化合物（Ｂ５－１）に対してモル比で３０～１００当量、好ましくは５０～７０当量とすることができる。
　還元剤の使用量は、化合物（Ｂ５－１）に対してモル比で３．０～２０当量、好ましくは５．０～１０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～１００℃、好ましくは６０℃～９０℃で実施することができる。
製造方法１２
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１２に従って製造することもできる。
スキーム１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 ［式中、ＬＧ１１はハロゲン等の脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１２の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ｂ６－４）と化合物（Ｂ６－３）をスキーム８の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ６－２）を製造することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ｂ６－２）をスキーム８の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ６－１）を製造することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｂ６－１）を溶媒中、マイクロウェーブ照射下、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ｂ６）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　アンモニアの使用量は、化合物（Ｂ６－１）に対してモル比で２０～６０当量、好ましくは３０～５０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば１００℃～２００℃、好ましくは１３０℃～１８０℃で実施することができる。
製造方法１３
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１３に従って製造することもできる。
スキーム１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１３の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ｂ７－４）と化合物（Ｂ７－３）をスキーム８の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ７－２）を製造することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ｂ７－２）をスキーム８の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ７－１）を製造することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｂ７－１）を、溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、化合物（Ｂ７）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　触媒としては、例えば、パラジウム炭素等を挙げることができる。
　触媒の使用量は、化合物（Ｂ７－１）に対してモル比で０．０１～０．１当量、好ましくは０．０３～０．０５当量とすることができる。
　本反応は、０℃～加熱下、例えば０～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法１４
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｂ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１４に従って製造することもできる。
スキーム１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 ［式中、ＬＧ１２およびＬＧ１３はハロゲン等の脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１４の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ｂ８－４）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｂ８－３）と反応させることにより、化合物（Ｂ８－２）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　化合物（Ｂ８－３）の使用量は、化合物（Ｂ８－４）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｂ８－４）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ｂ８－２）を、溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、化合物（Ｂ８－１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　触媒としては、例えば、パラジウム炭素等を挙げることができる。
　触媒の使用量は、化合物（Ｂ８－２）に対してモル比で０．０１～０．１当量、好ましくは０．０３～０．０５当量とすることができる。
　本反応は、０℃～加熱下、例えば０～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｂ８－１）をスキーム８の工程２と同様に反応させることにより、化合物（Ｂ８）を製造することができる。
製造方法１５
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｃ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１５に従って製造することもできる。
スキーム１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 ［式中、ＰＧ７およびＰＧ８はそれぞれ独立してアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１５の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ｃ１－９）を溶媒中、臭素化剤と反応させることにより、化合物（Ｃ１－８）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　臭素化剤としては、Ｎ－ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
　臭素化剤の使用量は、化合物（Ｃ１－９）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
　本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～室温、好ましくは氷冷下で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ｃ１－８）を溶媒中、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下、化合物（Ｃ１－７）と反応させることにより、化合物（Ｃ１－６）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。
　パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、およびビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
　化合物（Ｃ１－７）の使用量は、化合物（Ｃ１－８）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　パラジウム触媒の使用量は、化合物（Ｃ１－８）に対してモル比で０．０１～２．０当量、好ましくは０．０１～０．５当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｃ１－８）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～２００℃、好ましくは８０～１２０℃で実施することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｃ１－６）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｃ１－５）と反応させることにより、化合物（Ｃ１－４）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
　化合物（Ｃ１－５）の使用量は、化合物（Ｃ１－６）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｃ１－６）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～２００℃、好ましくは８０～１２０℃で実施することができる。
工程４
　工程３で製造した化合物（Ｃ１－４）を溶媒中、塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ｃ１－３）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　塩素化剤としては、塩化オキサリル等を挙げることができる。
　塩素化剤の使用量は化合物（Ｃ１－４）に対してモル比で３０～６０当量、好ましくは４０～５０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～１００℃、好ましくは６０～９０℃で実施することができる。
工程５
　工程４で製造した化合物（Ｃ１－３）と化合物（Ｃ１－２）をスキーム６の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ１－１）を製造することができる。
工程６
　工程５で製造した化合物（Ｃ１－１）を溶媒中、酸の存在下、還元剤の存在下または非存在下で反応させることにより、化合物（Ｃ１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　酸としては、例えば、塩酸およびトリフルオロ酢酸等を挙げることができる。
　還元剤としては、例えば、トリエチルシラン等のトリアルキルシランを挙げることができる。
　酸の使用量は、化合物（Ｃ１－１）に対してモル比で３０～１００当量、好ましくは５０～７０当量とすることができる。
　還元剤の使用量は、化合物（Ｃ１－１）に対してモル比で３．０～２０当量、好ましくは５．０～１０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～１００℃、好ましくは５０℃～７０℃で実施することができる。
製造方法１６
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｃ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１６に従って製造することもできる。
スキーム１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 ［式中、ＰＧ９はアミノ基の保護基を示し、ＰＧ１０はアミノ基の保護基または水素原子を示し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１６の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
　化合物（Ｃ２－１０）をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、化合物（Ｃ２－９）を製造することができる。
　ヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物（Ｃ２－１０）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１８０℃、好ましくは室温～１５０℃で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ｃ２－９）を酸化剤の存在下、プロピオル酸エステルと反応させることにより、化合物（Ｃ２－８）を製造することができる。
　酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム等を挙げることができる。
　プロピオル酸エステルとしては、例えば、プロピオル酸エチル等を挙げることができる。
　酸化剤の使用量は、化合物（Ｃ２－９）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
　プロピオル酸エステルの使用量は、化合物（Ｃ２－９）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～室温で実施することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｃ２－８）を活性化剤の存在下、ニトロ化剤と反応させることにより、化合物（Ｃ２－７）を製造することができる。
　ニトロ化剤としては、例えば、テトラメチルアンモニウムニトレート、硝酸カリウム等を挙げることができる。
　活性化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を挙げることができる。
　ニトロ化剤の使用量は、化合物（Ｃ２－８）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
　活性化剤の使用量は、化合物（Ｃ２－８）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～７０℃で実施することができる。
工程４
　工程３で製造した化合物（Ｃ２－７）を、溶媒中、還元剤の存在下で反応させることにより化合物（Ｃ２－６）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　還元剤としては、例えば、塩化すず（ＩＩ）、亜鉛粉末等を挙げることができる。
　還元剤の使用量は、化合物（Ｃ２－７）に対してモル比で２．０～１０．０当量、好ましくは３．０～６．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～２００℃、好ましくは室温～１５０℃で実施することができる。
工程５
　工程４で製造した化合物（Ｃ２－６）と化合物（Ｃ２－５）をスキーム１５の工程３と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ２－４）を製造することができる。
工程６
　工程５で製造した化合物（Ｃ２－４）をスキーム１５の工程４と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ２－３）を製造することができる。
工程７
　工程６で製造した化合物（Ｃ２－３）と化合物（Ｃ２－２）をスキーム６の工程１と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ２－１）を製造することができる。
工程８
　工程７で製造した化合物（Ｃ２－１）をスキーム１１の工程４と同様に反応させることにより、化合物（Ｃ２）を製造することができる。
製造方法１７
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ－１）で示される部分構造が式（Ｉ－１－Ｄ）で示される構造を有する化合物は、例えば以下のスキーム１７に従って製造することができる。
スキーム１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　例えばその実施態様として、下記のスキームを挙げることができる。
スキーム１７の一実施態様
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
工程１
　化合物（Ｄ１－７）を酸の存在下、ニトロ化剤と反応させることにより、化合物（Ｄ１－６）を製造することができる。
　酸としては、例えば、硫酸等を挙げることができる。
　ニトロ化剤としては、例えば、硝酸カリウム等を挙げることができる。
　酸の使用量は、化合物（Ｄ１－７）に対してモル比で１．０～１０．０当量であるが、溶媒として大過剰使用することができる。
　ニトロ化剤の使用量は、化合物（Ｄ１－７）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．２～２．０当量とすることができる。
　本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～７０℃で実施することができる。
工程２
　工程１で製造した化合物（Ｄ１－６）を酸の存在下、エタノールと反応させることにより、化合物（Ｄ１－５）を製造することができる。
　酸としては、例えば、硫酸等を挙げることができる。
　酸の使用量は、化合物（Ｄ１－６）に対してモル比で０．０１～１０．０当量、好ましくは０．５～５．０当量とすることができる。
　エタノールの使用量は、化合物（Ｄ１－６）に対してモル比で１．０～１０．０当量であるが、溶媒として大過剰使用することができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～２００℃、好ましくは６０℃～１００℃で実施することができる。
工程３
　工程２で製造した化合物（Ｄ１－５）を溶媒中、酸の存在下、亜鉛粉末と反応させることにより、化合物（Ｄ１－４）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　酸としては、例えば、酢酸等を挙げることができる。
　酸の使用量は、化合物（Ｄ１－５）に対してモル比で１．０～３０．０当量、好ましくは２．０～１５．０当量とすることができる。
　亜鉛粉末の使用量は、化合物（Ｄ１－５）に対してモル比で１．０～３０．０当量、好ましくは２．０～１５．０当量とすることができる。
　本反応は、０℃～加熱下、例えば０℃～１００℃、好ましくは室温～６０℃で実施することができる。
工程４
　工程３で製造した化合物（Ｄ１－４）と化合物（Ｄ１－３）を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｄ１－２）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；イソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
　化合物（Ｄ１－３）の使用量は、化合物（Ｄ１－４）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは２．０～５．０当量とすることができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｄ１－４）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは２．０～５．０当量とすることができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～２００℃、好ましくは８０℃～１２０℃で実施することができる。
工程５
　工程４で製造した化合物（Ｄ１－２）を塩素化剤と反応させることにより、化合物（Ｄ１－１）を製造することができる。
　塩素化剤としては、塩化ホスホリル等が挙げられる。
　塩素化剤の使用量は化合物（Ｄ１－２）に対してモル比で１．０～１０．０当量であるが、溶媒として大過剰使用することができる。
　本反応は、加熱下、例えば５０℃～２００℃、好ましくは８０℃～１２０℃で実施することができる。
工程６
　工程５で製造した化合物（Ｄ１－１）を溶媒中、アンモニアと反応させることにより、化合物（Ｄ１）を製造することができる。
　溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
　アンモニアの使用量は、化合物（Ｄ１－１）に対してモル比で１．０～１０．０当量であるが、工程５で使用する塩素化剤の中和のため、或は、溶媒として大過剰使用することができる。
　本反応は、０℃～加熱下、例えば０℃～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
　本発明の化合物、及び中間体化合物は、上記の製造方法により製造することができるほか、後記実施例や参考例に記載の方法に従って製造することができる。さらに本発明の化合物および中間体化合物は、上記製造方法、後記実施例及び参考例に記載の方法及び／又は既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物、又は中間体に変換することができる。そのような方法としては、例えば以下の（１）～（４４）に記載の方法が含まれる：
（１）ホルミル基からアルケニル基への変換
　ホルミル基に対し、例えば、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ試薬やＷｉｔｔｉｇ試薬などを反応させることにより、対応するアルケニル基へと変換することができる。例えばホルミル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばトルエン、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等）の存在下、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（メチルトリフェニルホスホニウムブロミド）と反応させることにより、対応するアルケニル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（２）ヒドロキシメチル基からホルミル基への変換
　ヒドロキシメチル基に対し、酸化剤を反応させることにより、対応するホルミル基へと変換することができる。例えばヒドロキシメチル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばアセトニトリル等）、金属錯体（例えばテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート等）の存在下、キレート剤（例えば２，２’－ビピリジン等）の存在下、塩基（例えば１－メチルイミダゾール等）の存在下、酸化剤（例えば２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル　フリーラジカル等）を反応させることにより、対応するホルミル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（３）メトキシカルボニル基からヒドロキシアルキル基への変換
　メトキシカルボニル基に対し、還元剤を反応させることにより、対応するヒドロキシアルキル基へと変換することができる。例えばメトキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、還元剤（例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等）を反応させることにより、対応するヒドロキシアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下～室温、好ましくは氷冷下で実施することができる。
（４）メタンスルホニルオキシ基からハロゲンへの変換
　メタンスルホニルオキシ基をハロゲン化剤と反応させることにより、対応するハロゲンへと変換することができる。例えばメタンスルホニルオキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばアセトニトリルおよび水等）、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート等の試薬の存在下、ハロゲン化剤（例えばフッ化セシウム等のフッ素化剤等）と反応させることにより、対応するハロゲンを有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（５）ヒドロキシ基からメタンスルホニルオキシ基への変換
　ヒドロキシ基を、例えばメタンスルホニルクロリドと反応させることにより、対応するメタンスルホニルオキシ基へと変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えば酢酸エチル等）、塩基（例えばトリエチルアミン等）の存在下、メタンスルホニルクロリドと反応させることにより、対応するメタンスルホニルオキシ基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下～室温、好ましくは０℃で実施することができる。
（６）ホルミル基からジハロゲン化アルキル基への変換
　ホルミル基を、例えば、ハロゲン化剤と反応させることにより、対応するジハロゲン化アルキル基へと変換することができる。例えばホルミル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタンおよびエタノール等）、ハロゲン化剤（例えばビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等のフッ素化剤）と反応させることにより、対応するジハロゲン化アルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下～室温、好ましくは室温で実施することができる。
（７）チオ炭酸基の脱離
　チオ炭酸基に対し、還元剤で処理することにより、チオ炭酸基を脱離することができる。例えばチオ炭酸基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばトルエン等）、ラジカル開始剤（例えば２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）等）の存在下、還元剤（例えば水素化トリブチルすず等）で処理することにより、チオ炭酸基を脱離することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温～１００℃で実施することができる。
（８）ヒドロキシ基からチオ炭酸基への変換
　ヒドロキシ基に対し、ハロゲン化チオノエステルを反応させることにより、対応するチオ炭酸基へと変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、活性化剤（例えば４－ジメチルアミノピリジン等）の存在下、ハロゲン化チオノエステル（例えばクロロチオノギ酸フェニル等）と反応させることにより、対応するチオ炭酸基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（９）ホルミル基から１－ヒドロキシ－２，２，２－トリフルオロエチル基への変換
　ホルミル基に対し、トリフルオロメチル化剤と反応させることにより、１－ヒドロキシ－２，２，２－トリフルオロエチル基へ変換することができる。例えばホルミル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、塩基（例えばフッ化セシウム等）の存在下、トリフルオロメチル化剤（例えば（トリフルオロメチル）トリメチルシラン等）と反応させることにより、対応する１－ヒドロキシ－２，２，２－トリフルオロエチル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（１０）ヒドロキシ基からアルコキシ基への変換
　ヒドロキシ基に対し、アルキル化剤と反応させることにより、対応するアルコキシ基へ変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、アルキル化剤（例えばヨウ化メチル等のメチル化剤）と反応させることにより、対応するアルコキシ基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下～室温、好ましくは室温で実施することができる。
（１１）ヒドロキシ基からフェノキシ基への変換
　ヒドロキシ基に対し、フェノールと反応させることにより、対応するフェノキシ基へ変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、ホスフィン誘導体（例えばトリフェニルホスフィン等）および活性化剤（例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル等）の存在下、フェノールと反応させることにより、対応するフェノキシ基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（１２）ヒドロキシメチル基からベンジルオキシメチル基への変換
　ヒドロキシメチル基に対し、ハロゲン化ベンジルと反応させることにより、対応するベンジルオキシメチル基へ変換することができる。例えばヒドロキシメチル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、反応補助剤（例えばヨウ化ナトリウム等）の存在下、ハロゲン化ベンジル（例えばベンジルブロミド等）と反応させることにより、対応するベンジルオキシメチル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
（１３）ヒドロキシ基からベンジルオキシ基への変換
　ヒドロキシ基に対し、ベンジルアルコールと反応させることにより、対応するベンジルオキシ基へ変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、ホスフィン誘導体（例えばトリフェニルホスフィン等）の存在下、活性化剤（例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル等）の存在下、ベンジルアルコールと反応させることにより、対応するベンジルオキシ基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
（１４）Ｎ－（２－オキソプロピル）カルボキサミド基から５－メチル－１，３－チアゾリル基への変換
　Ｎ－（２－オキソプロピル）カルボキサミド基に対し、硫化剤と反応させることにより、対応する５－メチル－１，３－チアゾール基へ変換することができる。例えばＮ－（２－オキソプロピル）カルボキサミド基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、硫化剤（例えばローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン２，４－ジスルフィド）等）と反応させることにより、対応する５－メチル－１，３－チアゾール基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温～８０℃で実施することができる。
（１５）カルボキシル基からカルボキサミド基への変換
　カルボキシル基に対し、アミンと反応させることにより、対応するカルボキサミド基へ変換することができる。例えばカルボキシル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばクロロホルム等）、活性化剤（例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下、縮合剤（例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等）の存在下、アミン（例えばアミノアセトン塩酸塩およびベンジルアミン等）と反応させ、塩基（トリエチルアミン）で処理することにより、対応するカルボキサミド基を有する化合物（Ｎ－（２－オキソプロピル）カルボキサミドおよびベンズアミド）へ変換することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（１６）メトキシカルボニル基からカルボキシル基への変換
　メトキシカルボニル基を塩基または酸で処理することにより、対応するカルボキシル基へ変換することができる。例えばメトキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフランおよびメタノール等）、塩基（例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム等）で処理し、酸（例えばクエン酸および塩酸等）で処理することにより、対応するカルボキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（１７）エトキシカルボニル基からカルボキシル基への変換
　エトキシカルボニル基を塩基または酸で処理することにより、対応するカルボキシル基へ変換することができる。例えばエトキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフランおよびエタノール等）、塩基（例えば水酸化ナトリウム等）で処理し、酸（クエン酸および塩酸等）で処理することにより、対応するカルボキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温～６０℃で実施することができる。
（１８）アルケニル基からアルキル基への変換
　アルケニル基を、パラジウム炭素などを触媒として、水素で還元することにより、対応するアルキル基へと変換することができる。例えばアルケニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばエタノールおよびテトラヒドロフラン等）、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理し、酸（例えばクエン酸および塩酸等）で処理することにより、カルボキシル基へ変換することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（１９）アルキリデン基からアルキル基への変換
　アルキリデン基を、パラジウム炭素などを触媒として、水素で還元することにより、対応するアルキル基へと変換することができる。例えばアルキリデン基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばエタノールおよび酢酸等）、水素雰囲気下、パラジウム炭素（例えばＮＥケムキャット製ＢＮＡタイプ（商品名）等）で処理することにより、対応するアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、加熱下、好ましくは５０℃～１００℃で実施することができる。
（２０）アミノ基の脱保護
　アミノ基の保護基は、酸で処理することで脱保護することができる。例えば、アミノ基の保護基（例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）を、適宜溶媒中（例えば酢酸エチル等）、塩化水素溶液（例えば酢酸エチルまたはジオキサン溶液等）、および適宜濃塩酸で処理することにより、アミノ基を脱保護することができる。本反応は室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
　また、接触還元反応を用いてアミノ基を脱保護することもできる。例えば、アミノ基の保護基（例えばベンジルオキシカルボニル等）を常法により遷移金属（パラジウム、ロジウム、白金等）触媒と水素源で処理することにより、アミノ基を脱保護することができる。
（２１）非芳香族窒素含有環（ピペリジン）のＮ－メチル化
　窒素含有環をメチル化剤と反応させることにより、Ｎ－メチル化することができる。例えば、窒素含有環を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、還元剤（例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等）の存在下、ホルムアルデヒドと反応させることにより、Ｎ－メチル化することができる。本反応は室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。あるいは、窒素含有環の塩酸塩を溶媒中（例えばアセトニトリル等）、塩基（例えば炭酸カリウム等）の存在下、ヨウ化メチルと反応させることにより、Ｎ－メチル化することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは４０～６０℃で実施することができる。
（２２）非芳香族窒素含有環のＮ－フェニル化
　非芳香族窒素含有環をフェニルボロン酸と反応させることにより、Ｎ－フェニル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、銅触媒（例えば酢酸銅（ＩＩ）等）の存在下、フェニルボロン酸と反応させることにより、Ｎ－メチル化することができる。本反応は室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（２３）非芳香族窒素含有環のＮ－ベンジル化
　非芳香族窒素含有環をベンズアルデヒドと反応させることにより、Ｎ－ベンジル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、還元剤（例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等）の存在下、ベンズアルデヒドと反応させることにより、Ｎ－ベンジル化することができる。本反応は室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（２４）ジオキサスピロ［４．５］デカニル基からオキソシクロヘキシル基への変換
　ジオキサスピロ［４．５］デカニル基を酸で処理することにより、オキソシクロヘキシル基へ変換することができる。例えばジオキサスピロ［４．５］デカニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、酸（例えば塩酸等）で処理することにより、対応するオキソシクロヘキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、加熱下、好ましくは４０℃～６０℃で実施することができる。
（２５）ベンジルオキシカルボニル基からカルボキシル基への変換
　ベンジルオキシカルボニル基を、パラジウム触媒を用いて水素で処理することにより、カルボニル基へ変換することができる。例えばベンジルオキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフランおよびエタノール等）、水素加圧下、パラジウム触媒（例えばパラジウム炭素等）で処理することにより、対応するカルボキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは４０℃～６０℃で実施することができる。
（２６）オキソシクロヘキシル基からジオキサスピロ［４．５］デカニル基への変換
　オキソシクロヘキシル基をエチレングリコール及び酸で処理することにより、ジオキサスピロ[４．５]デカニル基へ変換することができる。例えばオキソシクロヘキシル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばトルエン等）、酸（例えばｐ－トルエンスルホン酸等）で処理することにより、対応するジオキサスピロ[４．５]デカニル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは４０℃～６０℃で実施することができる。
（２７）ビシクロアルケニル基からビシクロアルキル基への変換
　ビシクロアルケニル基を、パラジウム炭素などを触媒として、水素で処理することにより、対応するビシクロアルキル基へと変換することができる。例えばビシクロアルケニル基（例えばビシクロ［３．１．０］ヘキセニル基）を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばエタノール等）、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、ビシクロアルキル基（例えばビシクロ［３．１．０］ヘキシル基）へ変換することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（２８）シクロアルケニル基からシクロアルキル基への変換
　シクロアルケニル基を、パラジウム炭素などを触媒として、水素で処理することにより、対応するシクロアルキル基へと変換することができる。例えばシクロアルケニル基（例えばシクロヘキセニル基等）を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばエタノール等）、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、シクロアルキル基（例えばシクロヘキシル基等）へ変換することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（２９）非芳香族窒素含有環のＮ－ピリミジル化
　非芳香族窒素含有環をハロゲン化ピリミジンと反応させることにより、Ｎ－ピリミジル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジメチルスルホキシド等）、塩基（例えば炭酸カリウム等）の存在下、室温で反応させた後、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、ハロゲン化ピリジン（例えば２－クロロピリジン等）と加熱下（例えば１４０℃）で反応させることにより、Ｎ－メチル化することができる。
（３０）非芳香族窒素含有環のＮ－アルコキシカルボニル化
　非芳香族窒素含有環をハロゲン化ギ酸アルキルと反応させることにより、Ｎ－アルコキシカルボニル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジン等）の存在下、ハロゲン化ギ酸アルキル（例えばクロロギ酸メチルおよびクロロギ酸エチル等）と反応させることにより、Ｎ－アルコキシカルボニル化することができる。本反応は、室温～加熱下、好ましくは室温で実施することができる。
（３１）オキソシクロアルキル基からシアノシクロアルキル基への変換
　オキソシクロアルキル基をシアノ化剤（ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド）と反応させることにより、対応するシアノシクロアルキル基へと変換することができる。例えばオキソシクロアルキル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えば１，２－ジメトキシエタン等）、塩基（例えばｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等）の存在下、シアノ化剤（例えばｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド等）と反応させることにより、対応するシアノシクロアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は氷冷下～室温、好ましくは室温で実施することができる。
（３２）シアノ基からカルボキシル基への変換
　シアノ基を濃塩酸で処理することにより、カルボキシル基へと変換することができる。本反応は加熱下、好ましくは８０℃～１２０℃で実施することができる。
（３３）シクロペンテニル基からジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキシル基への変換
　シクロペンテニル基をクロロジフルオロ酢酸ナトリウムと反応させることにより、ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキシル基へ変換することができる。例えばシクロペンテニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジエチレングリコールジメチルエーテル等）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムと反応させることにより、対応するジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は加熱下、好ましくは１５０℃～２００℃で実施することができる。
（３４）シクロヘキセニル基からビシクロ［４．１．０］へプチル基への変換
　シクロヘキセニル基をジハロゲノメタンと反応させることにより、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基へ変換することができる。例えばシクロヘキセニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、ジエチル亜鉛の存在下、ジハロゲノメタン（例えばジヨードメタンおよびクロロヨードメタン等）で処理することにより、対応するビシクロ［４．１．０］へプチル基を有する化合物を製造することができる。本反応は氷冷下～室温、好ましくは室温で実施することができる。
（３５）カルボキシル基からベンジルオキシカルボニル基への変換
　カルボキシル基をベンジルアルコールまたはハロゲン化ベンジルと反応させることにより、ベンジルオキシカルボニル基へ変換することができる。例えばカルボキシル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばクロロホルム等）、活性化剤（例えば４－ジメチルアミノピリジン等）の存在下、縮合剤（例えば１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等）の存在下、ベンジルアルコールと反応させることにより、対応するベンジルオキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。あるいは、カルボキシル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば炭酸セシウム等）の存在下、ハロゲン化ベンジル（例えばベンジルブロミド等）と反応させることにより、対応するベンジルオキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。これらの反応は、室温～加熱下、好ましくは室温～６０℃で実施することができる。
（３６）ヒドロキシシクロアルキル基からオキソシクロアルキル基への変換
　ヒドロキシシクロアルキル基を酸化剤と反応させることにより、対応するオキソシクロアルキル基へ変換することができる。例えばヒドロキシシクロアルキル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、酸化剤（例えばＮ－メチルモルホリン　Ｎ－オキシドおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム等）と反応せることにより、対応するオキソシクロアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は氷冷下～室温、好ましくは室温で実施することができる。
（３７）オキソシクロアルキル基からジハロゲン化シクロアルキル基への変換
　オキソシクロアルキル基をハロゲン化剤と反応させることにより、対応するジハロゲン化シクロアルキル基へ変換することができる。例えばオキソシクロアルキル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタンおよびエタノール等）、ハロゲン化剤（例えばビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等のフッ素化剤）と反応させることにより、対応するジハロゲン化シクロアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は、氷冷下～室温、好ましくは室温で実施することができる。
（３８）フェニル基からシクロヘキシル基への変換
　フェニル基を水素で還元することにより、対応するシクロヘキシル基へ変換することができる。例えばフェニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えば酢酸等）、触媒（例えば酸化白金（ＩＶ）等）の存在下、水素加圧することにより、対応するシクロヘキシル基を有する化合物を製造することができる。本反応は加熱下、好ましくは４０℃～８０℃で実施することができる。
（３９）α，β－不飽和カルボニル基への１，４－付加
　α，β－不飽和カルボニル基に対し、１，４－付加反応を行うことでアルキル化することができる。例えば対応出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ）等）の存在下、アルキル化剤（例えばメチルリチウム等のメチル化剤）と反応させることにより、アルキル化することができる。本反応は－７８℃～室温、好ましくは－７８℃～２５℃で実施することができる。
（４０）メチレンシクロアルキル基からスピロアルキル基への変換
　メチレンシクロアルキル基をジエチル亜鉛およびジハロゲノメタンの存在下で反応させることにより、対応するスピロアルキル基へ変換することができる。例えばメチレンシクロアルキル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、ジエチル亜鉛およびジハロゲノメタン（例えばクロロヨードメタン等）の存在下で反応させることにより、対応するスピロアルキル基を有する化合物を製造することができる。本反応は０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
（４１）アルコキシカルボニル基からクロロカルボニル基への変換
　アルコキシカルボニル基を塩素化剤と反応させることにより、対応するクロロカルボニル基へ変換することができる。例えばアルコキシカルボニル基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばアセトニトリル等）、塩素化剤（例えば塩化ホスホリル等）と反応させることにより、対応するクロロカルボニル基を有する化合物を製造することができる。本反応は加熱下、好ましくは８０℃～１２０℃で実施することができる。
（４２）非芳香族窒素含有環のＮ－クロロカルボニル化
　非芳香族窒素含有環をトリホスゲンと反応させることにより、Ｎ－クロロカルボニル化することができる。例えば、非芳香族窒素含有環（例えばピペリジン等）を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばピリジンおよびジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、トリホスゲンと反応させることにより、Ｎ－クロロシカルボニル化することができる。本反応は０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
（４３）ヒドロキシ基からハロゲンへの変換
　ヒドロキシ基をハロゲン化剤と反応させることにより、ハロゲンへ変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する対応出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、ハロゲン化剤（例えば（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド等のフッ素化剤等）と反応させることにより、対応するハロゲンを有する化合物を製造することができる。本反応は０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
　以下、実施例、参考例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例）
実施例１
３－（トランス－２－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　参考例１－１で製造した７－クロロ－３－（トランス－２－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン１３０ｍｇおよび７ｍｏｌ／Ｌアンモニア－メタノール溶液３ｍＬの混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物に７ｍｏｌ／Ｌアンモニア－メタノール溶液３ｍＬを追加し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えた。析出物を濾取し、水と少量のエタノールで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物７５ｍｇ（収率６２％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
８－アミノ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　参考例２－１で製造した３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル２４０ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア－メタノール溶液１０ｍＬの混合液を、マイクロウェーブ照射下、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、減圧濃縮した。析出物を濾取し、水と酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物１８５ｍｇ（収率８１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３～１６：
　対応する原料化合物を実施例１と同様にして処理して下記第１表記載の化合物を得た。
第１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
 第１表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
 第１表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
実施例１７
３－（１，２，３，４）－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　ラセミ体
　２～５ｍＬマイクロウェーブ用フラスコに、参考例１７－１で製造した８－クロロ－３－（１，２，３，４）－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン１８０ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア－イソプロパノール溶液２ｍＬを加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えた。析出物を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物１３２ｍｇ（収率７９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８～３５：
　対応する原料化合物を実施例１７と同様にして処理して下記第２表記載の化合物を得た。
第２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
 第２表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
 第２表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
 第２表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
実施例３６
３－（２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　０．５～２ｍＬマイクロウェーブ用フラスコに、参考例３６－１で製造した８－クロロ－３－（２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン１９．６ｍｇ、イソプロパノール１ｍＬ、２８％アンモニア水０．５ｍＬ（７．４０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、減圧濃縮した。析出物を濾取し、水で洗浄することにより、標題化合物１３．２ｍｇ（収率７３％）を薄茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７～７６：
　対応する原料化合物を実施例３６と同様にして処理して下記第３表記載の化合物を得た。
第３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
 第３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
 第３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
 第３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
 第３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
 第３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
 第３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
 第３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
 第３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
実施例７７
３－（１，２，３，４）－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 ラセミ体
　２～５ｍＬ反応容器に、参考例７７－１で製造した８－クロロ－３－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン２５０ｍｇ及び２ｍｏｌ／Ｌアンモニア－イソプロパノール溶液４．４ｍＬを加え、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、濾過し、濾取物をエタノールで洗浄した。得られた薄黄色固体１８０ｍｇをＸｂｒｉｄｇｅ（Ｃ１８．５μｍ、ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ）を用いてＨＰＬＣ分取を行った（溶離液：０．１ｖｏｌ％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝８／２）。目的物を含む画分を集め、減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、水、エタノールで洗浄、減圧乾燥し、標題化合物１１６ｍｇ（収率５０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８：
　対応する原料化合物を実施例７７と同様にして処理して下記第４表記載の化合物を得た。
第４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
実施例７９
３－（２－プロピルピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　ラセミ体
　１０～２０ｍＬマイクロウェーブ用フラスコに参考例７９－１で製造した８－クロロ－３－（２－プロピルピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン０．６１ｇ、イソプロピルアルコール１０ｍＬ、２８％アンモニア水溶液５ｍＬを加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後に室温まで放冷した後反応溶液に水を加え、減圧濃縮した後、析出物をろ過し、水洗した。得られた固体を、Ｍｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパックＳＩサイズ６０（３０ｇ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０～０：１００）に付して、目的物を含む画分を集め、該画分を減圧濃縮することにより、標題化合物０．３８ｇ（収率６７％）を微赤色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０～８３：
　対応する原料化合物を実施例７９と同様にして処理して下記第５表記載の化合物を得た。
第５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
実施例８４
３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　参考例８４－１で製造した８－クロロ－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンを実施例１７と同様にして反応させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物１６５ｍｇに、エタノール２ｍＬ、水１ｍＬを加え室温で４時間３０分間撹拌した。濾過した後、得られた濾取物をエタノールで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物０．１５ｇ（収率９１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５
３－シクロヘキシル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　実施例３で製造した３－シクロヘキシル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン１６５ｍｇに４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液５ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより標題化合物１３９ｍｇ（収率７２％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６
３－［トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 ｔｒａｎｓ，ラセミ体
（１）２００ｍＬナスフラスコに参考例８６－２で製造した６－クロロ－Ｎ４－［トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリミジン－４，５－ジアミン１１６ｍｇ、ジクロロメタン１．６ｍＬ、酢酸１．６ｍＬを加えて、氷冷下、亜硝酸ナトリウム３６ｍｇの水３１５μＬ溶液を滴下した。反応混合物を氷冷下、３０分間撹拌した後、酢酸エチル２８ｍＬ、氷水２８ｍＬを加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することで、７－クロロ－３－［トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンの粗生成物を得た。
（２）上記（１）で得られた７－クロロ－３－［トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンの粗生成物に７ｍｏｌ／Ｌアンモニア－メタノール溶液２ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで標題化合物３７．８ｍｇ（収率３４％（２工程））を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７～９１：
　対応する原料化合物を実施例８６と同様にして処理して下記第６表記載の化合物を得た。
第６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
実施例９２
３－シクロヘキシル－５－メトキシ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 （１）実施例５で製造した３－シクロヘキシル－５－（メチルスルファニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン１９９ｍｇ、ジクロロメタン５ｍＬの溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（約３０％含水）４５１ｍｇを加え、氷冷下３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、３－シクロヘキシル－５－（メチルスルホニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの粗生成物２７０ｍｇを黄色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた３－シクロヘキシル－５－（メチルスルホニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの粗生成物１４６ｍｇ、およびメタノール３ｍＬの混合物に、１ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキサイドメタノール溶液０．７４ｍＬを加え、室温で２時間３０分間撹拌した。メタノールで希釈し、析出物を濾取した。クロロホルム、酢酸エチルで順に洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物４６ｍｇ（収率４６％（２工程））を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３
３－シクロヘキシル－５－エトキシ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　参考例９３－１で製造した３－シクロヘキシル－５－（メチルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン１２０ｍｇ、ナトリウムエトキサイド２２０ｍｇ、およびエタノール５ｍＬの混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取した。水とエタノールで洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物９３ｍｇ（収率８３％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４
３－［トランス－３－メチルシクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　３Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン１４０ｍｇ、シス－３－メチルシクロヘキサノール３５２ｍｇ、および１，４－ジオキサン５０ｍＬの混合物を窒素置換した後、混合物にシアノメチレントリメチルホスホラン３５５ｍｇを加え、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０～０／１００）により精製することで、標題化合物１２２ｍｇ（収率５１％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９５～１１０：
　対応する原料化合物を実施例９４と同様にして処理して下記第７表記載の化合物を得た。
第７表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
 第７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
 第７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
 第７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
実施例１１１
３－［シス－２－メトキシシクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５-ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１１１－１で製造したＮ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－（シス－２－メトキシシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン２３１ｍｇ、クロロホルム２ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸２ｍＬの混合物にトリエチルシラン０．３３６ｍＬを加え、５０℃で３日間撹拌した。反応混合物をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）により精製することで、標題化合物４９ｍｇ（収率４７％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１２～１２７：
　対応する原料化合物を実施例１１１と同様にして処理して下記第８表記載の化合物を得た。
第８表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
 第８表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
 第８表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
 第８表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
実施例１２８
３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　ラセミ体
　参考例１２８－１で製造したＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン５２０ｍｇ、トリエチルシラン０．８ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸５ｍＬの混合物を７０℃で１日攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、濾取し、減圧乾燥することにより標題化合物１１４ｍｇ（収率４６％）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２９～１３１：
　対応する原料化合物を実施例１２８と同様にして処理して下記第９表記載の化合物を得た。
第９表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
実施例１３２
３－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－メチル－５－（プロパン―２－イル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　実施例１０６で製造した３－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－メチル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン７２ｍｇ、エタノール５ｍＬ、およびテトラヒドロフラン５ｍＬの混合物に１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間３０分撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、固体を濾取し、減圧乾燥することで、標題化合物５６ｍｇ（収率７７％）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３３
３－（３－メチルシクロブチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体の混合物
（１）ナス型フラスコに、実施例１９で製造した、３－（３－メチレンシクロブチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン４０ｍｇ、エタノール２ｍＬ、および反応混合溶液が均一透明になるまで酢酸を加え、更に５％パラジウム炭素（ＮＥケムキャット製、ＢＮＡタイプ（商品名））８．８ｍｇを加え、水素バルーン雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、標題化合物の粗生成物３３ｍｇ（収率８２％）を白色固体として得た。
（２）ナス型フラスコに、得られた粗生成物３１ｍｇ、エタノール１ｍＬ、水０．５ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。生成した固体を濾過し、減圧乾燥することにより、標題化合物５．６ｍｇ（収率１８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３４
３－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－５－（プロパン―２－イル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　実施例１０７で製造した３－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンを実施例１３２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３５
３－［（３Ｓ）－１－メチルピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　参考例１３５－１で製造した３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン２塩酸塩２００ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２９６ｍＬ、ホルムアルデヒド０．０５５５ｍＬ、およびジクロロメタン５ｍＬの混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２９０ｍｇを加え、４日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄後、固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標題化合物９２ｍｇ（収率５８％）を淡赤色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３６
３－［（３Ｒ）－１－フェニルピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　参考例１３６－１で製造した３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン２塩酸塩２００ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）２４９ｍｇ、フェニルボロン酸１６７ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．９５１ｍＬ、およびジクロロメタン７ｍＬの混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物に酢酸銅（ＩＩ）２４９ｍｇ、フェニルボロン酸１６７ｍｇを追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３０／７０）により精製することで標題化合物２６ｍｇ（収率１３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３７
３－［（３Ｓ）－１－フェニルピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　参考例１３５－１で製造した３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン２塩酸塩を実施例１３６と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３８
３－［（３Ｓ）－１－ベンジルピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　参考例１３５－１で製造した３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン２塩酸塩とベンズアルデヒドを用いて、実施例１３５と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３９
３－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　参考例１３９－１で製造した３－（７－アミノ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェノール５８ｍｇ、トリフェニルホスフィン１３４ｍｇ、ベンジルアルコール０．５３ｍＬ、テトラヒドロフラン３ｍＬの懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液）０．２７ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３０／７０）により精製することで、標題化合物１５ｍｇ（収率１８％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４０
３－［シス－３－メチルシクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１４０－１で製造した８－クロロ－３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン３０８ｍｇの２．０ｍｏｌ／Ｌアンモニアイソプロパノール１０ｍＬ溶液を封管し、１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣を水と少量のエタノールで洗浄し、固体を濾取し、減圧乾燥することで標題化合物２５０ｍｇ（収率８８％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４１～１７０：
　対応する原料化合物を実施例１４０と同様にして処理して下記第１０表記載の化合物を得た。
第１０表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
 第１０表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
 第１０表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
 第１０表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
 第１０表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
 第１０表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
 第１０表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
実施例１７１
３－シクロヘキシル－５－メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　マイクロウェーブ用反応容器に３－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－アミン５７０ｍｇ、シクロヘキサンカルボヒドラジド５３０ｍｇ、トリエチルアミン６２５μＬ、およびＮ－メチルピロリドン３ｍＬを加え密封し、マイクロウェーブ照射下、２２５℃で３時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２５／７５～０／１００～溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）により精製することで標題化合物１３．９ｍｇ（収率２％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７２
３－［シス－２，２－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１７２－１で得られた３－［シス－２，２－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン２３ｍｇ、トリエチルシラン０．０４ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸２ｍＬの混合物を７０℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０～０／１００）により精製することで標題化合物５．９ｍｇ（収率４５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７３～１７８：
　対応する原料化合物を実施例１７２と同様にして処理して下記第１１表記載の化合物を得た。
第１１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
実施例１７９
３－［（１Ｒ，５Ｓ、６ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　実施例１６３で合成した３－［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン８０ｍｇ、およびエタノール２０ｍＬの混合物を窒素置換した後、１０％パラジウム炭素４０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、セライトろ過により不溶物を除いた。不溶物をエタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製後、逆相ＨＰＬＣ（溶媒：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液＝９０／１０～６５／３５）で精製することにより、標題化合物４７．６ｍｇ（収率５９％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８０
３－シクロヘキシルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　マイクロウェーブ用反応容器に参考例１８０－１で製造した８－クロロ－３－シクロヘキシルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン５１．８ｍｇ、７ｍｏｌ／Ｌアンモニア－メタノール溶液２．５ｍＬを加えて、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）により精製することで、標題化合物３２．２ｍｇ（収率６８％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８１～１８５：
　対応する原料化合物を実施例１８０と同様にして処理して下記第１２表記載の化合物を得た。
第１２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
実施例１８６
３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　参考例１８６－１で製造した３－シクロヘキシル－８－ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ビリジン２．０ｇ、およびメタノール９０ｍＬの混合物に１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９８／２）で精製した後、再度ＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）により精製することで、標題化合物９６０ｍｇ（収率５５％）を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８７
３－シクロヘキシル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 （１）２５ｍＬナスフラスコに参考例１８７－１で製造した３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン２３５ｍｇ、１０％パラジウム炭素１１７ｍｇ、およびエタノール１．９ｍＬを加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を窒素置換し、不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮することで、３－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン粗生成物を得た。
（２）上記（１）で得られた３－シクロヘキシル－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミンに、クロロホルム１．９ｍＬ、トリエチルシラン３０９μＬ、およびトリフルオロ酢酸１．９ｍＬを加え、５０℃で終夜撹拌した後、クロロホルム１．９ｍＬ、トリエチルシラン３０９μＬを追加し、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～７５／２５）により精製することで、標題化合物７３ｍｇ（収率８２％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８８
３－シクロヘキシルイソキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　参考例１８８－１で製造した３－シクロヘキシル－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンを実施例１７２と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８９
３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　参考例１８９－１で製造したＮ’－（５－アミノピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドを参考例１４２－１と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９０～２４７：
　それぞれの前記実施例で製造したラセミ混合物またはジアステレオマー混合物をキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）またはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＳＦＣ）で分割することにより、下記第１３表記載の化合物を得た。
第１３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
 第１３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
実施例２４８
５－クロロ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　１０ｍＬ円筒型フラスコにアルゴンガス気流下、実施例２６で製造した３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン５０ｍｇ、テトラヒドロフラン０．５ｍＬ、およびＮ－クロロスクシンイミド３２ｍｇを室温で加え、２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＭ（１６ｇ））を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２～９２：８）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．６（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を含む画分を集め、減圧濃縮し、微黄色固体を得た。得られた固体に酢酸エチルを加え３０分間撹拌し、濾過することにより、標題化合物１６ｍｇ（収率２８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４９
３－（１－メチルピペリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　ラセミ体
　２０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２４９－１で製造した３－（ピペリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン三塩酸塩６６．９ｍｇ、アセトニトリル１ｍＬ、ヨウ化メチル０．０２２ｍＬ、および炭酸カリウム１２７ｍｇを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え減圧濃縮し、析出した固体を濾過した。得られた固体を水洗することにより、標題化合物１３．５ｍｇ（収率２５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５０
３－（１－（ピリミジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　ラセミ体
　２０ｍＬ円筒型フラスコに参考例２４９－１で製造した３－（ピペリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン三塩酸塩０．２９ｇ、炭酸カリウム０．２１ｇ、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した後、濾過した。
　濾液を２０ｍＬ円筒型フラスコに入れ、２－クロロピリミジン０．１４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．３９ｇを加え、１４０℃で８時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水１０ｍＬを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン：メタノール＝９：１溶液で洗浄することにより、標題化合物５６．２ｍｇ（収率１９％）を薄茶色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５１
２－（８－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－ピペリジン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　ラセミ体
　２０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２４９－１で製造した３－（ピペリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン三塩酸塩５８．２ｍｇ、トリエチルアミン０．１４ｍＬ、ジクロメタン２ｍＬ、クロロギ酸メチル２３．１８ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水およびメタノールを加え、減圧濃縮し、析出した固体を濾過した。得られた固体を水、エタノールで洗浄することにより、標題化合物２２．６ｍｇ（収率４１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５２
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 （１）１０ｍＬの円筒型フラスコに、参考例２５２－１で製造した３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン３８ｍｇを入れ、アルゴン気流下、室温で撹拌しながら、オキシ塩化リン５００μＬを加え、１３０℃で５時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、８－クロロ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－［１，２、４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン粗生成物５８ｍｇを茶色油状物として得た。
（２）０．５～２ｍＬマイクロウェーブ用円筒型フラスコに、（１）で得た８－クロロ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－［１，２、４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン５８ｍｇ、２－プロパノール（１ｍＬ）を入れ、そこに水酸化アンモニウム１８０ｍｇを室温で加えた。該混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後に、反応溶液に水を加え、その混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカ（１６ｇ））を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３～４６：５４）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１））を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、混合物を濾過することにより、標題化合物５ｍｇ（収率９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５３
３－（シクロヘキシル）－イソキサゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　３０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２５３－１で製造した３－（シクロヘキシル）－イソオキサゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オール５４．６ｍｇ、オキシ塩化リン１１．６ｍＬを入れ、１００℃で１０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を１４％アンモニア水に２５℃を超えないように滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＭｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパックＳＩサイズ２０（１０ｇ））を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。析出した固体に酢酸エチルを加え、濾過し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物９．８ｍｇ（収率１８％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例）
　次に、参考例を示す。
参考例４－２
６－クロロ－Ｎ４－シクロヘキシル－２－メチルピリミジン－４，５－ジアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　５－アミノ－４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン１．０ｇ、シクロヘキシルアミン７７０μＬ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬ、およびＮ－メチルピロリドン５ｍＬの混合物を１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物にシクロヘキシルアミン７７０μＬ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬを追加し、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０）により精製することで、標題化合物１．３５ｇ（収率１００％）を褐色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４１／２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１－２等：
　対応する原料化合物を参考例４－２と同様にして処理して下記第１４表記載の化合物を得た。
第１４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
 第１４表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
 第１４表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
 第１４表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
 第１４表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
 第１４表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
参考例１４－２
６－クロロ－Ｎ４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　５－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン５００ｍｇ、２，６－ジフルオロアニリン１．５４ｍＬ、およびＮ－メチルピロリドン１ｍＬの混合物をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で２時間撹拌し、１８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）により精製することで、標題化合物３５９ｇ（収率４６％）を黄色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５－２
６－クロロ－Ｎ４－シクロヘキシル－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４，５－ジアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 　参考例５－３で製造した６－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－２－（メチルスルファニル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン９１０ｍｇ、塩化すず（ＩＩ）二水和物２．７１ｇ、およびエタノール１５ｍＬの混合物を加熱還流下、２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０）により精製することで、標題化合物５１０ｍｇ（収率６２％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６－１
７－クロロ－３－シクロヘキシル－５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 　参考例６－２で製造した６－クロロ－Ｎ４－シクロヘキシル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４，５－ジアミン２８８ｍｇ、酢酸２ｍＬ、ジクロロメタン２ｍＬの溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム８７ｍｇを含む水溶液０．４ｍＬを滴下し、１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下した。クロロホルムで２度抽出し、有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物２８２ｍｇ（収率９４％）を褐色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１－１等：
　対応する原料化合物を参考例６－１と同様にして処理して下記第１５表記載の化合物を得た。
第１５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
 第１５表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
 第１５表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
 第１５表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
 第１５表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
参考例９３－１
３－シクロヘキシル－５－（メチルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 　実施例５で製造した３－シクロヘキシル－５－（メチルスルファニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン４２７ｍｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（約３０％含水）４４４ｍｇを加え、氷冷下２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０～０／１００～溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）により精製することで、標題化合物２４２ｍｇ（収率５３％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１２－２
シス－２－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１１２－３で製造したシス－２－（７－クロロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）シクロヘキサノール５５０ｍｇ、ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン８２６ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．７５５ｍＬ、およびテトラヒドロフラン７ｍＬの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に２０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物１．１９ｇを淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１６－２等：
　対応する原料化合物を参考例１１２－２と同様にして処理して下記第１６表記載の化合物を得た。
第１６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
参考例１１２－１
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－［トランス－２－フルオロシクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 　ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　参考例１１２－２で製造したシス－２－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノール６００ｍｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド０．２２２ｍＬを加え、室温で５時間３０分間撹拌した。反応混合物に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド０．２２２ｍＬを追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）により精製することで、標題化合物１８９ｍｇ（収率３１％）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１３－２
２－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 　ラセミ体
　参考例１１２－２で製造したシス－２－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノール２００ｍｇのジクロロメタン８ｍＬ溶液に１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン４７６ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で２０分間撹拌した後、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４０／６０）により精製することで、標題化合物１９６ｍｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１３－１
３－（２，２－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 　ラセミ体
　参考例１１３－２で製造した２－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノンを参考例１１２－１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１４－１等：
　参考例１１３－１で製造した３－（２，２－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンをキラルＨＰＬＣで光学分割し、下記第１７表記載の化合物を得た。
第１７表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
参考例１１１－１
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－［シス－２－メトキシシクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１１２－２で製造したシス－２－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノール２２４ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）２０．１ｍｇを加え、５分間撹拌した後、ヨウ化メチル０．０３１ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（６０％）２０．１ｍｇ、ヨウ化メチル０．０３１ｍＬを追加し、２時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物２４０ｍｇ（収率１０４％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１６－１
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－［トランス－２－メトキシシクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 　ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　参考例１１６－２で製造したトランス－２－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノールを参考例１１１－１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１７－３
［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１１７－４で製造したシス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル８．８８ｇのジクロロメタン７５ｍＬ溶液を窒素置換した後、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）４５ｍＬを１５分間かけて滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、終夜撹拌した後、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）により精製することで、標題化合物７．０３ｇ（収率８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１７－２
シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサンカルバルデヒドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　３００ｍＬナスフラスコに、参考例１１７－３で製造した［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］メタノール５．４９ｇ、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート１８７ｍｇ、２，２’－ビピリジン７８．６ｍｇ、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル　フリーラジカル８１．６ｍｇ、１－メチルイミダゾール７８．９μＬ、アセトニトリル２５ｍＬを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）により精製することで、標題化合物３．７２ｇ（収率６８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１７－１
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－［シス－３－エテニルシクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　２５ｍＬナスフラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド３００ｍｇ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド９１ｍｇ、トルエン２ｍＬを加えて、窒素雰囲気とし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に参考例１１７－２で製造したシス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサンカルバルデヒド２３０ｍｇのテトラヒドロフラン８．２ｍＬ溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）により精製することで、標題化合物１０２ｍｇ（収率４５％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１８－２
メタンスルホン酸［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］メチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　２５ｍＬナスフラスコに参考例１１７－３で製造した［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］メタノール３０８ｍｇ、酢酸エチル２．８ｍＬ、トリエチルアミン１５６μＬを加えて、氷浴で０℃に冷却した。混合物にメタンスルホニルクロリド６５．４μＬを加え、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルを加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することで、標題化合物３６３ｍｇを無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１８－１
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－［シス－３－（フルオロメチル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　１００ｍＬナスフラスコに参考例１１８－２で製造したメタンスルホン酸［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］メチル１７５ｍｇ、フッ化セシウム２０５ｍｇ、アセトニトリル１．４ｍＬ、水２４．４μＬ、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート１．４ｍＬを加えて、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～２５／７５）により精製することで、標題化合物１０５ｍｇ（収率７０％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１９－１
３－［シス－３－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル］－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１１７－２で製造したシス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサンカルバルデヒドを参考例１５４－３（２）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２０－３
１－［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］－２，２，２－トリフルオロエタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 　シクロヘキサンの相対立体配置ｃｉｓ、４種の立体異性体混合物
　２００ｍＬナスフラスコに参考例１１７－２で製造したシス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサンカルバルデヒド３６９ｍｇ、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン１９８μＬ、フッ化セシウム１２２ｍｇ、テトラヒドロフラン３．４ｍＬを加えて、室温で６日間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～０／１００）により精製することで、標題化合物３０６ｍｇ（収率７３％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２０－２
チオ炭酸　Ｏ－｛１－［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝Ｏ－フェニルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 　シクロヘキサンの相対立体配置ｃｉｓ、４種の立体異性体混合物
　２５ｍＬフラスコに参考例１２０－３で製造した１－［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］－２，２，２－トリフルオロエタノール３０６ｍｇ、４－ジメチルアミノピリジン８９ｍｇ、クロロチオノギ酸フェニル１０３μＬを加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に４－ジメチルアミノピリジン９７．９ｍｇ、クロロチオノギ酸フェニル１０３μＬを追加し、終夜撹拌した。酢酸エチル２２．５ｍＬ、５％クエン酸水溶液１０ｍＬを加え、分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）により精製することで、標題化合物３４３ｍｇ（収率９２％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２０－１
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－［シス－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　２５ｍＬナスフラスコに参考例１２０－２で製造したチオ炭酸　Ｏ－｛１－［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝Ｏ－フェニル３４３ｍｇ、水素化トリブチルすず６１２μＬ、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）９ｍｇ、トルエン２．３ｍＬを加えて、窒素雰囲気下、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、ＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～６０／４０）により精製することで、標題化合物２３４ｍｇ（収率８５％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８８－４
Ｎ－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル
および参考例８９－４
Ｎ－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルの製造
　Ｎ－（３，３－ジフルオロメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルをキラルＨＰＬＣで分割することにより、標題化合物を得た。（第１８表）
　絶対立体配置については、標題化合物をベンズイミダゾール誘導体へと変換後、結晶を取得し、X線構造解析を行うことで決定した。
第１８表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
参考例８８－３
（１Ｒ）－３，３－ジフルオロへキシルアミン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 　１００ｍＬナスフラスコに、参考例８８－４で製造したＮ－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル１．０ｇ、エタノール７．５ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液１ｍＬ、および１０％パラジウム炭素４９５ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮することで標題化合物５７２ｍｇ（収率９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８９－３
（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシルアミンｐ－トルエンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 　２００ｍＬナスフラスコに、参考例８９－４で製造したＮ－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル５．０ｇ、エタノール５０ｍＬ、１０％パラジウム炭素１．０６ｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１時間３０分間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール８ｍＬを加えた後、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物３．７４ｇのエタノール８ｍＬ溶液を加え、室温で７０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテル４０ｍＬを加え、室温で１５分撹拌後、固体を濾取し、減圧乾燥することで標題化合物４．３４ｇ（収率７６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２１－２
シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 　ｃｉｓ，ラセミ体
および参考例１２３－２
トランス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 　ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　２００ｍＬナスフラスコに参考例１２１－４で製造した３－［５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキサノール３．１９ｇ、ジクロロメタン２６ｍＬ、酢酸２６ｍＬを加えて、氷冷下、亜硝酸ナトリウム１．１８ｇを含む水溶液５．３ｍＬを滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１３０ｍＬ、水１３０ｍＬを加え、分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン４．６１ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３．４ｍＬ、テトラヒドロフラン２６ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２６ｍＬを加え、５時間撹拌した。反応混合物にクエン１水和物１４ｇ、飽和食塩水１００ｍＬを加え、分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００、次いで酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）により精製することで、シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノール２．９９ｇ（収率４２％）およびトランス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノール１．０９ｇ（収率１５％）を得た。
シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノール
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
トランス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサノール
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２１－１及び１２３－１
　対応原料化合物を参考例１１１－１と同様に反応して下記第１９表記載の化合物を得た。
第１９表

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
参考例１２５－１
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－［シス－３－（フェノキシメチル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　２５ｍＬナスフラスコに参考例１１７－３で製造した［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］メタノール１８２ｍｇ、フェノール５０．４ｍｇ、トリフェニルホスフィン１３７ｍｇ、テトラヒドロフラン１．７ｍＬを加えて、撹拌下、懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル９９μＬを加え、室温で２時間撹拌した。トリフェニルホスフィン５５．９ｍｇ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル３３μＬを追加し、室温で１時間３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～０／１００）により精製することで、標題化合物２６７ｍｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２６－１
３－｛シス－３－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　２５ｍＬナスフラスコに参考例１１７－３で製造した［シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキシル］メタノール１８５ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．７ｍＬを加えて、水素化ナトリウム（６０％）１７ｍｇを加え、１時間撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド３０μＬ、ヨウ化ナトリウム５４．３ｍｇを加え、室温で１時間３０分間撹拌後、５０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド３０μＬを追加し、５０℃で１時間撹拌した後、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３度抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～０／１００）により精製することで、標題化合物９１．４ｍｇ（収率４３％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２７－３
シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサンカルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　３００ｍＬナスフラスコに参考例１１７－４で製造したシス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル５．０１ｇ、テトラヒドロフラン４２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１７ｍＬを加えて、室温で６時間撹拌した。反応混合物にクエン酸１水和物１．８４ｇを加え、酸性とした後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物４．９５ｇ（収率１００％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２７－２
シス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－Ｎ－（２－オキソプロピル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　２５ｍＬナスフラスコに参考例１２７－３で製造したシス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝シクロヘキサンカルボン酸２８４ｍｇ、アミノアセトン塩酸塩１８１ｍｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール９７．９ｍｇ、クロロホルム２．４４ｍＬを加えて、撹拌下、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１４２．８ｍｇを加え、室温で２０分撹拌した。反応混合物に、トリエチルアミン３６４μＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）により精製することで、標題化合物２２８ｍｇ（収率７６％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２７－１
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－［シス－３－（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　２５ｍＬナスフラスコに参考例１２７－２で製造したシス－３－｛７－［ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－Ｎ－（２－オキソプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド２２８ｍｇ、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン２，４－ジスルフィド２９９ｍｇ、テトラヒドロフラン３．６ｍＬを加えて、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～２５／７５）により精製することで、標題化合物１７２ｍｇ（収率７６％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３６－１
３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン２塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 　実施例１２で製造した（３Ｒ）－３－（７－アミノ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３．００ｇ、および酢酸エチル２５ｍＬの混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素の酢酸エチル溶液１５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することで標題化合物２．８７ｇ（収率１０５％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３５－１
３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン２塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 　実施例１３で製造した（３Ｓ）－３－（７－アミノ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを参考例１３６－１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２８－４
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，３－ジメチルシクロヘキサンアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 　ラセミ体
　３，３－ジメチルシクロヘキサノン１．００ｇ、２，４－ジメトキシベンジルアミン１．６０ｇ、酢酸０．４５ｍＬ、および１，２－ジクロロエタン１５ｍＬの混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド５．００ｇを加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした後、クロロホルムで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）により精製することで、標題化合物の粗生成物２．４４ｇ（収率１１０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２８－１
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 　ラセミ体
　参考例１２８－２で製造した７－クロロ－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン３００ｍｇ、参考例１２８－４で製造したＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，３－ジメチルシクロヘキサンアミン３６２ｍｇ、トリエチルアミン０．２２７ｍＬ、およびテトラヒドロフラン６ｍＬの混合物を室温で２時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）により精製し、標題化合物５２０ｍｇ（収率９３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２９－１
Ｎ－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 　参考例１２８－２で製造した７－クロロ－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン２００ｍｇ、２－フルオロ－５－メチル－アニリン０．１６４ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液０．０２ｍＬ、およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール４ｍＬの混合物を８０℃で４時間３０分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）により精製し、標題化合物７５ｍｇ（収率２８％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３０－１等：
　対応する原料化合物を参考例１２９－１と同様にして処理して下記第２０表記載の化合物を得た。
第２０表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
参考例１３９－１
３－（７－アミノ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 　参考例１３９－２で製造したＮ－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンを実施例１２８と同様に反応することで、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３１－２
３－｛［３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝安息香酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 　参考例１３１－３で製造した３－｛［３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝安息香酸エチル３００ｍｇ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．９ｍＬ、およびエタノール６ｍＬの混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、１時間３０分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍＬを追加し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２．７ｍＬを加え、析出物を濾取した。水とエタノールで洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物２６０ｍｇ（収率９３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３１－１
Ｎ－ベンジル－３－｛［３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝ベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 　参考例１３１－２で製造した３－｛［３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝安息香酸を対応する試薬を用いて参考例１２７－２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４６－２
シス－Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 　ｃｉｓ，ラセミ体
および参考例１４７－２
トランス－Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 　ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　５０ｍＬナスフラスコに３－トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸５１６ｍｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール４２９ｍｇ、１－(３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩６２１ｍｇ、およびクロロホルム１３ｍＬの混合物に、２－クロロ－３－ヒドラジニルピラジン４１８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～４０／６０）により精製することでシス－Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド５４８．６ｍｇ（収率６４％）及びトランス－Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド２２２．５ｍｇ（収率２６％）をそれぞれ無色固体として得た。
シス－Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
トランス－Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４０－２等：
　対応原料化合物を参考例１４６－２と同様に反応して下記第２１表記載の化合物を得た。
第２１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
 第２１表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
 第２１表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
 第２１表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
 第２１表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
参考例６８－４
　６－アミノ－３－シクロヘキシル－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８（７Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 （１）１００ｍＬナスフラスコに、３－アミノ－６－ヒドラジニル－１，２，４－トリアジン－５（４Ｈ）－オン１．４２ｇ、シクロヘキサンカルボン酸１．９２ｇ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．９３ｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６８ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、トリエチルアミン１．８２ｇを氷冷下加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後に、水１００ｍＬを加え、析出した固体を濾取し、水洗することにより、Ｎ’－（３－アミノ－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド１．８２ｇを微黄色結晶として得た。
（２）１００ｍＬ円筒型フラスコに、（１）で得られたＮ’－（３－アミノ－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド１．８２ｇ、エチレングリコール２０ｍＬを加え、１８０℃で３時間撹拌した。反応終了後に、室温まで冷却し、酢酸エチル及びエタノールを加え、析出した固体を濾過し、濾取物をエタノールで洗浄することにより、標題化合物１．１３ｇ（収率９６％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６９－４等：
　対応原料化合物を参考例６８－４と同様に反応して下記第２２表記載の化合物を得た。
第２２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000251
 第２２表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
参考例１７－２
　Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 　ラセミ体
　３０ｍＬ円筒形フラスコにアルゴン雰囲気下、２－クロロ－３－ヒドラジニルピラジン４７０ｍｇ、テトラヒドロフラン５ｍＬ、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボン酸５７３ｍｇ、トリエチルアミン５５０μＬ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩７００ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。更に、該反応混合物に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩３５０ｍｇおよびトリエチルアミン２８０μＬを加え、室温で更に２時間撹拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ値＝０．２３（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１））（シリカＬ（４０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝５２／４８～３１／６９）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標題化合物３０８ｍｇ（収率３１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３０３／３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８－２等：
　対応原料化合物を参考例１７－２と同様に反応して下記第２３表記載の化合物を得た。
第２３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
参考例１７－１
　８－クロロ－３－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾール［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 ラセミ体
　３０ｍＬ円筒形フラスコに、参考例１７－２で製造したＮ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボヒドラジド３００ｍｇ、テトラヒドロフラン１．５ｍＬ、Ｎ－（トリエチルアンモニム）カルバミン酸メチル（バージェス試薬）４７０ｍｇを加え、加熱還流下、５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカＬ（４０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～３０／７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標題化合物２０２ｍｇ（収率７２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８５／２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８－１等：
　対応原料化合物を参考例１７－１と同様に反応して下記第２４表記載の化合物を得た。
第２４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000256
参考例１４１－２
Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 　２００ｍＬのナスフラスコ内の２－クロロ－３－ヒドラジニルピラジン１．１０ｇ、トリエチルアミン１．２７ｍＬ、およびクロロホルム３８ｍＬの混合物に氷冷下、シクロヘキサンカルボニルクロライド１．１３ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬ、飽和食塩水４０ｍＬ、酢酸エチル１２０ｍＬを加えて、しばらく攪拌した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物１．５３ｇ（収率７９％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６１－２等
　対応原料化合物を参考例１４１－２と同様に反応して下記第２５表記載の化合物を得た。
第２５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
参考例５４－６
　４－ニトロフェニル　３，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 　ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　３００ｍＬのナスフラスコに、３，５－ジメチルピペリジン５ｇ、ジクロロメタン２００ｍＬ、トリエチルアミン１８．５ｍＬを加え、氷冷下で撹拌した。次いで、クロロギ酸４－ニトロフェニル９．８ｇを氷冷下で分割添加し、１時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ２Ｌ（５５ｇ））に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．５（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９：１））を含む画分を減圧濃縮することで、標題化合物０．５６３ｇ（収率４．６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６０－６
　対応原料化合物を参考例５４－６と同様に反応して下記第２６表記載の化合物を得た。
第２６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
参考例５４－５
　エチル　３，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（トランス配置、ラセミ体）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　１００ｍＬのナスフラスコに、参考例５４－６で製造した４－ニトロフェニル　３，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（トランス配置、ラセミ体）５５０ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍＬ、ナトリウムエトキシド１．３４５ｇを室温で加え、終夜撹拌した。反応溶液を、ジイソプロピルエーテル／水の混合液に加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物０．３２２ｇ（収率８８％）を微褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６０－５
　対応原料化合物を参考例５４－５と同様に反応して下記第２７表記載の化合物を得た。
第２７表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
参考例３９－３
　２－トリフルオロメチルピペリジン－１－カルボニルクロリドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 　ラセミ体
　２００ｍＬのナスフラスコに、アルゴン気流下、トリホスゲン０．９７ｇ、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、撹拌しながら０℃にてピリジン０．７９ｍＬのジクロロメタン２ｍｌ溶液を加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで２－トリフルオロメチルピペリジン１．５０ｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液を０℃で滴下し、０℃で１時間撹拌した。
　反応終了後、１規定塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標題化合物１．９８ｇ（収率９４％）を微赤色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２１６／２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０－３等
　対応原料化合物を参考例３９－３と同様にして下記第２８表記載の化合物を得た。
第２８表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
参考例７９－３
　２－プロピルピペリジン－１－カルボニルクロリドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 　ラセミ体
　２００ｍＬのナスフラスコ中に、トリホスゲン０．４９ｇ、ジクロロメタン２５ｍＬを加え、アルゴン気流下で撹拌しながら、ピリジン０．４１ｍＬのジクロロメタン２ｍＬ溶液を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで反応溶液に、２－プロピルピペリジン塩酸塩０．８２ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．６５ｇのジクロロメタン３０ｍＬの溶液を０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標題化合物０．８２ｇ（収率８６％）を微赤色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１９０/１９２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７－３等
　対応原料化合物を参考例７９－３と同様にして下記第２９表記載の化合物を得た。
第２９表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
参考例２１－２
　（Ｓ）－Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 （１）１００ｍＬのナスフラスコに、（Ｓ）－２－メチルピペリジン０．３０ｇ、ピリジン０．２４ｍＬ、ジクロロメタン９ｍＬを加えアルゴン気流下で撹拌しながら、トリホスゲン０．２９ｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液を０℃で加えた。次いで室温で２時間撹拌した。反応終了後、２規定塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより０．５３ｇの（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－カルボニルクロリドの微赤色油状物を得た。
（２）１００ｍＬのナスフラスコに、上記の（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－カルボニルクロリドの微赤色油状物０．５３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５７ｍＬ、ジクロロメタン２０ｍＬを加え、アルゴン気流下、撹拌しながら、２－クロロ－３－ヒドラジニルピラジン０．４４ｇを室温で加え、同温度で２４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＭｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパック、ＳＩサイズ２０（１０ｇ）、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０～０：１００）に付し、標題化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物２３．７ｍｇ（収率２．９％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２６－２
　対応原料化合物を参考例２１－２と同様にして下記第３０表記載の化合物を得た。
第３０表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
参考例４４－２
Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－５－アザスピロ［２，５］オクタン－５－カルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 （１）１００ｍＬの三口フラスコに、トリホスゲン０．２９ｇ、ジクロロメタン１５ｍＬを加え、アルゴン気流下で撹拌しながら、ピリジン０．２６２ｍＬを１０℃を超えないように滴下し、０℃で１時間撹拌した。次いで参考例４４－３で得た５－アザスピロ［２，５］オクタン３００ｍｇを含むジクロロメタン溶液を１０℃を超えないように滴下し、室温で９５分撹拌した。
　反応終了後、１規定塩酸５０ｍＬを加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより４４０ｍｇの５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボニルクロライドの褐色油状物を得た。
（２）１００ｍＬのナスフラスコに、アルゴン気流下、２－クロロ－３－ヒドラジニルピラジン３７０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．３ｍＬ、アセトニトリル１５ｍＬ、上記の５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボニルクロライド４３５ｍｇを加え、８０℃で１００分間撹拌した。
　反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１））を含む画分を集め減圧濃縮することにより、標題化合物３３０ｍｇ（収率４７％）を微黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６－２等
　対応原料化合物を参考例４４－２と同様にして下記第３１表記載の化合物を得た。
第３１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
参考例２２－３
　（Ｒ）－エチル　２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 　１００ｍＬのナスフラスコに、（Ｒ）－２－メチルピペリジン１．００ｇ、ジメチルアミノピリジン１．４９ｇ、およびジクロロメタン１０ｍＬを加え、アルゴン気流下、撹拌しながら、クロロギ酸エチル１．３７ｇを水冷下で滴下し、その後室温で１６時間撹拌した。反応終了後水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物１．４２ｇ（収率８１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３－４等
　対応原料化合物を参考例２２－３と同様にして下記第３２表記載の化合物を得た。
第３２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
 第３２表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
 第３２表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
参考例２３－３
　２－エチルピペリジン－１－カルボニルクロリドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 　２００ｍＬのナスフラスコに、アルゴン気流下、参考例２３－４で製造したエチル　２－エチルピペリジン－１－カルボキシレート２．２９ｇ、アセトニトリル２５ｍＬ、および塩化ホスホリル９．８７ｇを室温で加え、１００℃で７．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷に注加し、３０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物２．１８ｇ（収率１００％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１７６／１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４－３等
　対応原料化合物を参考例２３－３と同様にして下記第３３表記載の化合物を得た。
第３３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000276
 第３３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
参考例２５－２
Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－３－エチルピペリジン－１－カルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
 　ラセミ体
（１）１００ｍＬナス型フラスコに、参考例２５－３で製造したエチル　３－エチルピペリジン－１－カルボキシレート１．８ｇ、アセトニトリル１５ｍＬ、オキシ塩化リン４．１ｍＬを入れ、バス温１０５℃で８時間撹拌した。
　反応終了後、トルエンを加え減圧濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧濃縮することにより、１．６５ｇの黄色油状物を得た。
（２）１００ｍＬナス型フラスコに、アルゴン気流下、上記で得た黄色油状物１．６５ｇ、２－クロロ－３－ヒドラジニルピラジン１．２６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン４．５６ｍｌを加え、８０℃で４時間撹拌した。
　反応終了後、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０～５０：５０）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１））を含む画分を集め減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピリエーテルを加え、析出した固体を濾過し、減圧乾燥することにより、標題化合物１．５３ｇ（収率６２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８４／２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２－２等
　対応原料化合物を参考例２５－２と同様にして下記第３４表記載の化合物を得た。
第３４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
参考例２３－２
　Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－２－エチルピペリジン－１－カルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
 　ラセミ体
　１００ｍＬのナスフラスコに、アルゴン気流下、参考例２３－３で製造した２－エチルピペリジン－１－カルボニルクロリド５０９ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．１１ｇ、アセトニトリル１０ｍＬ、および２－クロロ－３－ヒドラジニルピラジン９４７ｍｇを室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．７０（酢酸エチル））を含む画分を集め減圧濃縮することにより、標題化合物３３２ｍｇ（収率３６％）を黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８４／２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４－２等
　対応原料化合物を参考例２３－２と同様にして下記第３５表記載の化合物を得た。
第３５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
 第３５表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
 第３５表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
 第３５表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
参考例１４２－１
８－クロロ－３－（１－フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
 　参考例１４２－２で製造したＮ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－１－フルオロシクロヘキサンカルボヒドラジド３８８ｍｇ、トリエチルアミン０．７９ｍＬ、トリフェニルホスフィン７４６ｍｇ、およびテトラヒドロフラン８ｍＬの混合物に氷冷下、ヘキサクロロエタン６７４ｍｇを２度に分けて加えた。反応混合物を室温に戻し、３時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０）により精製することで標題化合物３３８ｍｇ（収率９３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４４－１等
　対応原料化合物を参考例１４２－１と同様に反応して下記第３６表記載の化合物を得た。
第３６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000286
 第３６表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000287
 第３６表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000288
 第３６表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000289
 第３６表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000290
 第３６表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000291
参考例２０－１
　８－クロロ－３－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
 　１００ｍＬナスフラスコに、アルゴン雰囲気下、参考例２０－２で製造したＮ’－（３－クロロピラジン－２－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボヒドラジド６６０ｍｇ、トリフェニルホスフィン１．３７ｇ、トリエチルアミン１０５２．７ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍＬ、ヘキサクロロエタン（１．２４ｇ）を室温で分割添加し、室温で３時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ値＝０．３（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１））（シリカＬ（４０ｇ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え超音波処理を行い、濾過し、ヘキサンで洗浄、乾燥させることで、標題化合物４４０ｍｇ（収率７２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２３５／２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１－１等
　対応原料化合物を参考例２０－１と同様にして下記第３７表記載の化合物を得た。
第３７表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000293
 第３７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
 第３７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000295
 第３７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000296
 第３７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000297
 第３７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000298
 第３７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
 第３７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
 第３７表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
参考例２４９－１
　３－（ピペリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン　三塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
 　ラセミ体
　２０ｍＬ円筒型フラスコに、実施例３２で製造した２－（８－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１６０ｍｇ、４Ｎ塩化水素／１，４－ジオキサン２．５ｍＬを加え室温下で１０分間撹拌した。次いで濃塩酸２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、エタノールを加え攪拌後に、生成した固体を濾取、エタノールで洗浄することにより、標題化合物１５０ｍｇ（収率９１％（三塩酸塩として））を白色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８０－２
　３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
 　１０ｍＬ円筒型フラスコに、アルゴン気流下、参考例８０－３で製造した５－ブロモ－３－（３，３－ジメルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン８９ｍｇ、１，４－ジオキサン１７８０μＬ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））３ｍｇ、炭酸カリウム１１０ｍｇ、トリメチルボロキシン４０．４１ｍｇを室温で加え、１１０℃で７時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＭＡＺＥＮ中圧分取カラム（シリカＭ（１６ｇ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４５：５５～２４：７６）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．１３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより標題化合物５４ｍｇ（収率７５％）を薄茶色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４２－２
　３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－エチル－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
 　０．５～２ｍＬフラスコに、アルゴン気流下、参考例８０－３で製造した５－ブロモ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン４００ｍｇ、テトラヒドロフラン４．００ｍＬ、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート２１ｍｇを加え、臭化エチルマグネシウム３２０ｍｇを－７８℃で滴下し、－７８℃で１５分間撹拌した。その後、室温まで昇温した。反応終了後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾減圧濃縮した。得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～３５：６５）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物３５ｍｇ（収率１０％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３－２
５－シクロプロピル－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
 　３０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例８０－３で製造した５－ブロモ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン２００ｍｇ、シクロプロピルボロン酸８０ｍｇ、トリシクロヘキシルホスフィン１７ｍｇ、リン酸カリウム塩４００ｍｇ、トルエン溶液２ｍＬ、水０．２５ｍＬを加え窒素置換した。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇを加え、１００℃で加温撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＬ（４０ｇ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｆ値＝０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０））に付し、目的物を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物１３３ｍｇ（収率７５％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８１－２
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
 　２０ｍＬ円筒型フラスコに、アルゴン気流下、参考例８０－３で製造した５－ブロモ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン１００ｍｇ、１，４－ジオキサン５００μＬ、フェニルボロン酸４５ｍｇ、炭酸カリウム８１ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇを加え、１１０℃で７時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＭ（１６ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～３０：７０）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物８１ｍｇ（収率８２％）を微黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２－１
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
 　１０～２０ｍＬマイクロウェーブ用円筒型フラスコに、アルゴン気流下、参考例８０－３で製造した５－ブロモ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン４００ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８ｍＬ、亜鉛ジシアニド８５ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））ジクロロメタン錯体１０ｍｇを室温で加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。更に、反応溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））ジクロロメタン錯体１０ｍｇを追加し、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応溶液に、亜鉛８０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）１１０ｍｇ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（略ｄｐｐｆ）８０ｍｇを加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応終了後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取カラム（シリカＭ（４０ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物２６０ｍｇ（収率７７％）を薄橙色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５４－１等
　対応原料化合物を参考例２－１と同様にして下記第３８表記載の化合物を得た。
第３８表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
参考例６５－４
　２，５，５－トリメチルピペリジン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
 ラセミ体
　５０ｍＬナスフラスコに、アルゴン気流下、Tetrahedron, 2012, Vol.68, #15, p.3172-3178に記載の１－ベンジル－２，５，５－トリメチルピペリジン１００ｍｇのエタノール３０ｍＬ、および１０％パラジウム－炭素（含水）２０ｍｇを室温で加え、水素置換した後に、室温で７時間撹拌した。１０％パラジウム－炭素（含水）４０ｍｇを追加し、４５℃で撹拌した。別途、Tetrahedron, 2012, Vol.68, #15, p.3172-3178に記載の１－ベンジル－２，５，５－トリメチルピペリジン１．１９ｇを用いて、同様に反応を行った。２つの反応液を合わせて処理を行った。反応溶液をセライトろ過し、４Ｎ塩酸－ジオキサン２ｍＬを加えて減圧濃縮した。イソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物６８３ｍｇ（収率７０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１２８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８０－１
　８－クロロ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
 　１０ｍＬ円筒型フラスコに、アルゴン気流下、参考例８０－２で製造した３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン２０ｍｇを加え、撹拌しながら、塩化ホスホリル４９２ｍｇを室温で加え、１３０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＳ（７ｇ））を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５３：４７～３２：６８）に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２））を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物１４ｍｇ（収率６９％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４２－１等
　対応原料化合物を参考例８０－１と同様にして下記第３９表記載の化合物を得た。
第３９表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000311
参考例６８－３
　８－クロロ－３－シクロヘキシル－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 　５０ｍＬナスフラスコに、参考例６８－４で製造した６－アミノ－３－シクロヘキシル－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８（７Ｈ）－オン０．３６ｇ、塩化ホスホリル１１．８４ｇを加え、１００℃で８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム２０ｇを加えた氷水に注加し、１時間撹拌した後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、Ｍｏｒｉｔｅｘ中圧分取カラム（プリフパックＳＩサイズ６０（３０ｇ））を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０～０：１００）に付して、目的物を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物０．１７ｇ（収率４４％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：２５３／２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６９－３等
　対応原料化合物を参考例６８－３と同様にして下記第４０表記載の化合物を得た。
第４０表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000313
 第４０表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
参考例６８－２
３－シクロヘキシル－８－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
 　２０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例６８－３で製造した８－クロロ－３－シクロヘキシル－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－アミン０．１５５ｇ、テトラヒドロフラン３ｍＬ、ナトリウムメチルメルカプチド０．３４ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物１５３．５ｍｇ（収率９５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６９－２等
　対応原料化合物を参考例６８－２と同様にして下記第４１表記載の化合物を得た。
第４１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
 第４１表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
参考例６８－１
３－シクロヘキシル－８－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
 　２０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例６８－２で製造した３－シクロヘキシル－８－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－アミン１５３ｍｇ、トルエンを加え、減圧濃縮した。次いでテトラヒドロフラン１０ｍＬを加え、アルゴン脱気を行った。次いで室温で亜硝酸イソアミル６７７ｍｇを加え、６５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。得られた残渣を、Ｍｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパックＳＩサイズ２０（１０ｇ））を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～０：１００）に付し、目的物を含む画分を集め、該画分を減圧濃縮することにより、標題化合物６８ｍｇ（収率４７％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６９－１等
　対応原料化合物を参考例６８－１と同様にして下記第４２表記載の化合物を得た。
第４２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000319
 第４２表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000320
 第４２表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000321
参考例１４０－１
８－クロロ－３－［シス－３－メチルシクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
 ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１４０－２で製造したシス－Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－３－メチルシクロヘキサンカルボヒドラジド５００ｍｇ、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩６６５ｍｇのテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液を１時間加熱還流した後、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩１８０ｍｇを加え、さらに１時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４０／６０）により精製することで標題化合物３９５ｍｇ（収率８５％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４１－１等
　対応原料化合物を参考例１４０－１と同様に反応して下記第４３表記載の化合物を得た。
第４３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000323
 第４３表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000324
参考例１７４－２
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－３－［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
 相対立体配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
　参考例１５１－１で製造した８－クロロ－３－［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）－２－メチル－５－トリフルオロメチル］シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン３６６ｍｇ、ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン４３７ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．３ｍＬ、および１，４－ジオキサン４ｍＬの混合物をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で２時間３０分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えた。酢酸エチルで２度抽出し、有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）により精製することで、標題化合物６９６ｍｇ（収率１０１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７２－３等
　対応原料化合物を参考例１７４－２と同様に反応して下記第４４表記載の化合物を得た。
第４４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000326
参考例１７３－１等
　それぞれの前記参考例で製造したラセミ混合物をキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）またはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＳＦＣ）で分割することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
第４５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000327
 第４５表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000328
 第４５表（続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000329
参考例１５２－６
５，５－ジフルオロ－２－オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
 ラセミ体
　４，４－ジフルオロヘキサノン４．２９ｇのテトラヒドロフラン６０ｍＬ溶液に、ドライアイス－アセトンバス冷却下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）３５ｍＬを滴下した後、反応混合物にシアノギ酸ベンジル６．１８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を加え、同条件下２時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４～６０／４０）により精製することで、標題化合物５．０９ｇ（収率５９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
参考例１５２－４
５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
 （１）参考例１５２－６で製造した５，５－ジフルオロ－２－オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル５．０９ｇのジクロロメタン１９２ｍＬ溶液を窒素置換し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）２．２８ｇを加え、１０分間撹拌した。反応混合物に無水トリフルオロメタンスルホン酸９．５７ｍＬを加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜攪拌した。反応混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０）により精製することで、５，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸ベンジル６．８７ｇ（収率９１％）を無色結晶として得た。
（２）上記（１）で得られた５，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸ベンジル２．８ｇのテトラヒドロフラン１４０ｍＬ溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体５７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、ジメチル亜鉛（１．０１ｍｏｌ／Ｌヘプタン溶液）１０ｍＬを加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、２時間３０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０）により精製することで、標題化合物１．９７ｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５２－３
５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
 ４種の立体異性体混合物
　参考例１５２－４で製造した５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸ベンジル１．９７ｇ、１０％パラジウム炭素１．２４ｇ、およびエタノール７６ｍＬの混合物を水素加圧下（８００ｋＰａ）、終夜撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、濾過により不溶物を除いた。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮することで、標題化合物１．１３ｇ（収率９１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７［Ｍ－Ｈ］－
参考例２０－３等
　水素圧を１気圧にする以外は、対応原料化合物を参考例１５２－３と同様にして下記第４６表記載の化合物を得た。
第４６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000333
参考例１５１－６
２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
 立体異性体混合物
　４－トリフルオロメチルシクロヘキサノンを参考例１５２－６と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
参考例１５１－４
２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
 ラセミ体
　参考例１５１－６で製造した２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジルを参考例１５２－４（１）、（２）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
参考例１５１－３
２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
 　立体異性体混合物
　参考例１５１－４で製造した２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－カルボン酸ベンジルを参考例１５２－３と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０９［Ｍ－Ｈ］－
参考例１５４－１１
シス－５－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　２００ｍＬフラスコでシス－５－ヒドロキシシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸ベンジル３．７０ｇ、イミダゾール２．２０ｇ、４－ジメチルアミノピリジン１００．６ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン３．５７ｇ、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１６ｍＬの混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物に水１．４３ｍＬを加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍＬ、酢酸エチル１６０ｍＬを加え、分液し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）により精製することで、標題化合物５．３８ｇ（収率９７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５４－１０
（１Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）－５－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
 　相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊），ラセミ体
　３００ｍＬナスフラスコに、参考例１５４－１１で製造したシス－５－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸ベンジル２．８８ｇ、ジクロロメタン４２ｍＬをはかりとり、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（約３０％含水）５．５４ｇを数回に分けて加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、チオ硫酸ナトリウム５水和物５．２９ｇ、水４１ｍＬ、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４１ｍＬの混合物を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、ＮＨ－シリカゲル１１．５ｇ、シリカゲル１１．５ｇ、無水硫酸ナトリウムを加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～８５／１５）により精製することで、標題化合物２．５１ｇ（収率８３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５４－９
（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
 　相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
　５００ｍＬフラスコにシアン化銅（Ｉ）３．１０ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍＬをはかりとり、窒素雰囲気とした後、ドライアイス－アセトンバスで冷却し、攪拌下、メチルリチウム（１．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液）６１ｍＬを滴下した。反応混合物を徐々に－１５℃まで昇温し、内容物の溶解を確認後、再び－７８℃に冷却した。反応混合物に三フッ化ホウ素エーテラート１．７５ｍＬのテトラヒドロフラン９．７ｍＬ溶液を滴下し、１５分間撹拌した。反応混合物に参考例１５４－１０で製造した（１Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）－５－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸ベンジル２．５０ｇのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液を５分かけて滴下し、－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン２０ｍＬのメタノール２０ｍＬ溶液を加えた後、室温に戻し、酢酸エチル３００ｍＬを加え、分液した。有機層を飽和アンモニア水溶液／飽和炭酸アンモニウム水溶液＝１／９の混合溶液、飽和食塩水、５％酢酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、シリカゲル２７．８ｇを加えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７５／２５）により精製することで、標題化合物２．１１ｇ（収率８０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５４－８
（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－イルカルボノチオニル）オキシ］－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
 　相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
　１００ｍＬフラスコにクロロホルム３．４ｍＬをはかりとり、氷冷下、チオホスゲン４３１μＬを加え、撹拌した。混合物に参考例１５４－９で製造した（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル１．０７ｇ、ピリジン１．１４ｍＬのクロロホルム１１ｍＬ溶液を滴下した後、反応混合物に４－ジメチルアミノピリジン３４．６ｍｇを加え、室温まで昇温し、室温で６時間３０分間撹拌した後、イミダゾール７６９ｍｇを加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物を濾去した。水層を酢酸エチルで２度抽出し、有機層をあわせて、シリカゲル１１．３ｇを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）により精製することで、標題化合物４１９ｍｇ（収率３９％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５４－７
（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
 　相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
　３００ｍＬナスフラスコに、参考例１５４－８で製造した（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－イルカルボノチオニル）オキシ］－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル５９１ｍｇ、水素化トリブチルすず９７７μＬ、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）２１．９ｍｇ、トルエン６ｍＬを加えて、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、ＮＨ－シリカゲルを加え、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶液３０ｍＬを加えた。不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９５／５）により精製することで、標題化合物２１１ｍｇ（収率４８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５４－６
（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）－３－ヒドロキシ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
 　相対立体配置（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊），ラセミ体
　２００ｍＬナスフラスコに参考例１５４－７で製造した（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル２１１ｍｇ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ｃａ．１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）１．２ｍＬ、テトラヒドロフラン２．９ｍＬを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８２／１８～４５／５５）により精製することで、標題化合物１１８ｍｇ（収率８１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５４－３
シス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
 　ｃｉｓ，ラセミ体
（１）３００ｍＬナスフラスコに参考例１５４－６で製造した（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）－３－ヒドロキシ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル１１８ｍｇ、モレキュラーシーブス４Ａ　１１９ｍｇ、ジクロロメタン５．８ｍＬをはかりとり、氷冷下、Ｎ－メチルモルホリン　Ｎ－オキシド１１２ｍｇ、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム１５．４ｍｇを加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～６５／３５）により精製することで、シス－３－メチル－５－オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル１１１ｍｇ（収率９５％）を無色固体として得た。
（２）２００ｍＬナスフラスコに上記（１）で製造したシス－３－メチル－５－オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル１０６ｍｇ、ジクロロメタン４．３ｍＬ、エタノール７．６μＬを加えて、氷冷下、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド２６６μＬを加え、室温に昇温し６時間撹拌した後、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド１３３μＬを加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９３／７）により精製することで、シス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル９１ｍｇ（収率７９％）を無色油状物として得た。
（３）１００ｍＬナスフラスコに上記（２）で製造したシス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル９１ｍｇ、テトラヒドロフラン３．４ｍＬを加えて、窒素置換の後、１０％パラジウム炭素４５．７ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮することで標題化合物５６．６ｍｇ（収率９３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７［Ｍ－Ｈ］－
参考例１５５－６
５－オキソシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
 　ラセミ体
　シス－５－ヒドロキシシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸ベンジルを参考例１５４－３（１）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５５－５
トランス－３－メチル－５－オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
 　ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　３００ｍＬの４つ口フラスコにヨウ化銅（Ｉ）２．５８ｇ、テトラヒドロフラン３４ｍＬを加えて、窒素雰囲気とした後、氷冷した。撹拌下、メチルリチウム（１．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液）２４ｍＬを１０分かけて滴下した。同条件下、３０分間撹拌した。反応混合物をドライアイス－アセトン浴で－７８℃に冷却し、５分撹拌した後、参考例１５５－６で製造した５－オキソシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸ベンジル１．５６ｇのテトラヒドロフラン２４ｍＬ溶液を７分かけて滴下し、３０分間撹拌した後、徐々に室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液６８ｍＬと水６８ｍＬ、酢酸エチル１３６ｍＬを加え撹拌し、不溶物を濾去した。濾液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７４／２６）により精製することで、標題化合物１．５３ｇ（収率９２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５５－４
トランス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
 　ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　参考例１５５－５で製造したトランス－３－メチル－５－オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジルを参考例１５４－３（２）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
参考例１５５－３
トランス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
 　ｔｒａｎｓ，ラセミ体
　参考例１５５－４で製造したトランス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルを参考例１５４－３（３）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７［Ｍ－Ｈ］－
参考例１５７－６
（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）－３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
 　相対立体配置（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊），ラセミ体
（１）３－ヒドロキシ－５－トリフルオロメチル安息香酸９３０ｍｇ、酸化白金（ＩＶ）１７４ｍｇ、および酢酸１８ｍＬの混合物を、水素加圧下（７．９ａｔｍ）６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を窒素置換した後、触媒を濾去し、減圧濃縮することで、（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）－３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸の粗生成物８７４ｍｇを得た。
（２）上記（１）で得られた（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）－３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸の粗生成物８５７ｍｇ、ベンジルブロミド０．６９８ｍＬ、炭酸セシウム１．６２ｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド９．５７ｍＬを１００ｍＬナスフラスコに加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、水を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）により精製することで、標題化合物１５５ｍｇ（収率１１％（２工程））を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５７－３
シス－３，３－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１５７－６で製造した（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）－３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジルを参考例１５４－３（１）、（２）、（３）と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ－Ｈ］－
参考例１５８－５
シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
 　ラセミ体
　シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸９２６μＬ、４－ジメチルアミノピリジン９６．６ｍｇ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩１．９８ｇ、クロロホルム１６ｍＬを混合し、室温で１５分撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール９８４μＬを加え、終夜撹拌後、ベンジルアルコール２４６μＬを追加し、終夜撹拌した。反応混合物を体積がおよそ半分になるまで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～６７／３３）により精製することで、標題化合物１．６４ｇ（収率９６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５８－４
ビシクロ[４．１．０]ヘプタン－３－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
 ビシクロ［４，１，０］ヘプタン環内のシクロプロパンはｃｉｓ，４種の立体異性体混合物
　１００ｍＬナスフラスコにジクロロメタン４．８ｍＬを加え、窒素置換した後、氷冷した。ジエチル亜鉛（ｃａ．１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）５．７ｍＬ、ジヨードメタン４６０μＬを加え、撹拌した。反応混合物に参考例１５８－５で製造したシクロヘキサン－３－エン－１－カルボン酸ベンジル４１５ｍｇのジクロロメタン４．８ｍＬ溶液を加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に、ジエチル亜鉛（ｃａ．１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）５．７ｍＬ、ジヨードメタン４６０μＬを順に追加し、室温で３日間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クエン酸により酸性とした。酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することで、標題化合物の粗生成物５２２ｍｇを得た。
　得られた粗生成物５２２ｍｇ、Ｎ－メチルモルホリン　Ｎ－オキシド２２６．５ｍｇ、四酸化オスミウム（２．５％ｔｅｒｔ－ブチルアルコール）９８μＬ、アセトン７．７ｍＬ、水１．９ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル４０ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬ、水２０ｍＬ、チオ硫酸ナトリウム５水和物９６８ｍｇを加え、１時間撹拌した。混合物を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～６７／３３）により精製することで、標題化合物３３９ｍｇ（収率７７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５８－３
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
 ビシクロ［４，１，０］ヘプタン環内のシクロプロパンはｃｉｓ，４種の立体異性体混合物
　参考例１５８－４で製造したビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸ベンジルを参考例１５４－３（３）と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０－４
　スピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
 　２００ｍＬナスフラスコに、アルゴン雰囲気下、３－メチレンシクロブタンカルボン酸ベンジル１．７５ｇ、ジクロロメタン６０ｍＬを加え、次いでジエチル亜鉛２．７２ｇを０℃で滴下し、０℃で２０分間撹拌した。次いで、クロロヨードメタン６．０８ｇを０℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物１．３９ｇ（収率７４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４４－４
　対応原料化合物を参考例２０－４と同様にして下記第４７表記載の化合物を得た。
第４７表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000354
参考例１６０－２
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ’－（３－クロロピラジン－２－イル）－６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
 （１）３－シクロペンテン－１－カルボン酸メチル２．５２ｇ、およびジエチレングリコールジメチルエーテル２５ｍＬの混合物を１８０℃で加熱撹拌した。混合物に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム１５．２５ｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル１１０ｍＬの混合物を２時間４０分間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温に戻し、水に注いだ。ヘキサンで抽出し、有機層を水で５回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３～８０／２０）により精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸メチル２．００ｇ（収率５７％）を油状物として得た。
（２）上記（１）で得られた（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸メチル２．００ｇ、テトラヒドロフラン２０ｍＬ、およびメタノール２０ｍＬの混合物に、水酸化リチウム１．９ｇの水２０ｍＬ溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを３に調整し、クロロホルム／エタノール＝５／１の混合溶媒で分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧濃縮し、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸１．６０ｇ（収率８７％）を白色粉末として得た。
（３）上記（２）で得られた（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸を参考例１４６－２と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７２－７
シス－８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１５１－６で製造した２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル３００ｍｇ、ｐ－トルエンスルホン酸５７ｍｇ、エチレングリコール１ｍＬ、およびトルエン２ｍＬの混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０）により精製することで、標題化合物１７１ｍｇ（収率５０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７２－６
シス－８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１７２－７で製造したシス－８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－６－カルボン酸ベンジルを参考例１５４－３（３）と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７２－２
シス－２－｛８－［ビス（４－メトキシベンジル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１７２－３で製造したＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３－［シス－８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－６－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン１７６ｍｇ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１ｍＬ、およびテトラヒドロフラン１ｍＬの混合物を６０℃で６時間３０分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）により精製することで、標題化合物６９ｍｇ（収率４２％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７２－１
３－［シス－２，２－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
 　ｃｉｓ，ラセミ体
　参考例１７２－２で製造したシス－２－｛８－［ビス（４－メトキシベンジル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル｝－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン１３６ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド０．１３３ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド０．１３３ｍＬを追加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）により精製することで、標題化合物２４．５ｍｇ（収率１７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０４－４
（３Ｒ）－３－メチルシクロヘキサンカルボニトリルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
 ｃｉｓ，ｔｒａｎｓの混合物
　（Ｒ）－３－メチルシクロヘキサノン３００ｍｇ、ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド１．０４ｇ、１，２－ジメトキシエタン９ｍＬ、およびエタノール０．３ｍＬの混合物に、氷冷下、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム１．０５ｇを複数回に分けて加えた。反応混合物を氷冷下、１時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～３０／７０）により精製することで標題化合物１７２ｍｇ（収率５２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０４－３
（３Ｒ）－３－メチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
 ｃｉｓ，ｔｒａｎｓの混合物
　参考例２０４－４で製造した（３Ｒ）－３－メチルシクロヘキサンカルボニトリル１５４ｍｇ、および濃塩酸２ｍＬの混合物を１００℃で１日攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水に加え、ジエチルエーテルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで、標題化合物１５７ｍｇ（収率８８％）を褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１４１［Ｍ－Ｈ］－
参考例２０４
３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－メチルシクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
 　参考例２０４－３で製造した（３Ｒ）－３－メチルシクロヘキサンカルボン酸を用いて、参考例１４６－２、参考例１４２－１、実施例１４０と同様にして反応し、標題化合物を製造した。本化合物を標品としてキラルＨＰＬＣでの比較分析により、実施例２０４の絶対立体配置を（１Ｓ，３Ｒ）と決定し、反対のエナンチオマーである実施例２０５の絶対立体配置を（１Ｒ，３Ｓ）と決定した。
参考例２１２
３－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
 　（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用いて、参考例１４６－２、参考例１４０－１、実施例１４０と同様にして反応し、標題化合物を製造した。本化合物を標品としてキラルＨＰＬＣでの比較分析により、実施例２１２の絶対立体配置を（Ｓ）と決定し、反対のエナンチオマーである実施例２１３の絶対立体配置を（Ｒ）と決定した。
参考例１８１－１
４－クロロ－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
 　３００ｍＬナスフラスコに４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド４．４９ｇ、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩３．８３ｇ、テトラヒドロフラン１３０ｍＬを加えて、氷冷下、トリエチルアミン７．１ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７５／２５）により精製することで標題化合物３．９１ｇ（収率６５％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８２－１
６－クロロ－９－シクロヘキシル－９Ｈ－プリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
 　２５ｍＬナスフラスコに参考例３－２で製造した６－クロロ－Ｎ４－シクロヘキシル－ピリミジン－４，５－ジアミン３７７ｍｇ、ｐ－トルエンスルホン酸３１．１ｍｇ、オルトギ酸トリエチル３．３ｍＬを加えて、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７１／２９～５０／５０）により精製することで標題化合物３５０ｍｇ（収率８９％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８３－３
２－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－３－ニトロピリミジン－４－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
 　２００ｍＬナスフラスコに２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン３．８７ｇ、トリエチルアミン３．１ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２５ｍＬを加えて、氷冷下、シクロプロピルアミン２．４ｍＬを加えた後、室温に昇温し、３時間３０分間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて、分液した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３～７６／２４）により精製することで、標題化合物２．７８ｇ（収率５４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８３－２
２－クロロ－Ｎ４－シクロヘキシルピリジン－３，４－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
 　参考例１８３－３で製造した２－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－３－ニトロピリミジン－４－アミンを参考例５－２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６／２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８３－１
４－クロロ－１－シクロヘキシル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
 　参考例１８３－２で製造した２－クロロ－Ｎ４－シクロヘキシルピリジン－３，４－ジアミンを参考例６－１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８０－２
Ｎ－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
 　対応原料化合物を参考例１４１－２と同様に反応し標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４／２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８０－１
８－クロロ－３－シクロヘキシルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
 　参考例１８０－２で製造したＮ－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミドを参考例１４０－１と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６／２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８４－１
４－クロロ－１－シクロヘキシル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
 　対応原料を用いて参考例１８１－１と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８５－２
１－シクロヘキシル－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
 　２００ｍＬナスフラスコに参考例１８１－１で製造した４－クロロ－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン５０４ｍｇ、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム２．８１ｇ、ジメチルスルホキシド１５ｍＬ、水６ｍＬを加えて、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド（７０％水溶液）２．９ｍＬを７分かけて滴下後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム２．９５ｇ、水６０ｍＬを追加し、撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、分液し、水層を酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）により精製することで標題化合物１３１ｍｇ（収率２２％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８５－１
４－クロロ－１－シクロヘキシル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
 　２５ｍＬナスフラスコに参考例１８５－２で製造した１－シクロヘキシル－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン１３１ｍｇ、トリエチルアミン７０μＬ、クロロホルム２．３ｍＬを加えて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１７７μＬ、塩化チオニル１００μＬを順に加え、室温で２時間３０分間撹拌した後、６０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物に塩化チオニル２３４μＬを追加し、８０℃で１日撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え室温で２時間撹拌した後、分液し、水層を酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）により精製することで標題化合物３０ｍｇ（収率２２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８６－２
Ｎ’－（３－ニトロピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
 　対応原料化合物を参考例１４１－２と同様に反応し標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８６－１
３－シクロヘキシル－８－ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
 　参考例１８６－２で製造したＮ’－（３－ニトロピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドを参考例１４０－１と同様に反応することで標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８７－５
４－アミノ－３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
 　２００ｍＬナスフラスコに４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル１．８４ｇ、クロロホルム２４ｍＬを加えて、氷冷下、撹拌しながらＮ－ブロモスクシンイミド２．３１ｇを１０回分けて加え、１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、亜硫酸ナトリウム１．６４ｇ、酢酸エチル７２ｍＬを加え、１０分間撹拌後に分液し、水層を酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で順に洗浄し、シリカゲル７．４ｇを加えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）により精製することで標題化合物１．８４ｇ（収率６６％）を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４／２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８７－４
４－アミノ－（３－シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
 　３００ｍＬナスフラスコに参考例１８７－５で製造した４－アミノ－３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル２．２４ｇ、１－シクロヘキセンボロン酸ピナコール２．４９ｍＬ、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）３３８ｍｇ、炭酸カリウム２．６４ｇ、１，４－ジオキサン４８ｍＬ、水８６２μＬを加えて、窒素置換した後、１００℃で１日撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル２００ｍＬ、ＮＨシリカゲル２．４ｇを加え、３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０）により精製することで標題化合物１．１２ｇ（収率５０％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８７－３
３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１，６－ジヒドロ７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
 　２００ｍＬナスフラスコに参考例１８７－４で製造した４－アミノ－（３－シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル５５９ｍｇ、ホルムアミジン酢酸塩７４８ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．２４ｍＬ、エタノール１２ｍＬを加えて、終夜加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～３０／７０）により精製することで標題化合物４４５ｍｇ（収率８１％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８７－２
７－クロロ－３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
 　１００ｍＬナスフラスコに参考例１８７－３で製造した３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１，６－ジヒドロ７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン２２３ｍｇ、塩化オキサリル０．４１０ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．３ｍＬ、クロロホルム４．８ｍＬを加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル、水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することで標題化合物２２２ｍｇ（収率９２％）を橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９／２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８７－１
３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
 　参考例１８７－２で製造した７－クロロ－３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジンを参考例１１２－２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８８－３
３－シクロヘキシルイソキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
 　対応原料化合物を参考例１８７－３と同様に反応し標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８８－２
７－クロロ－３－シクロヘキシルイソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
 　参考例１８８－３で製造した３－シクロヘキシルイソキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンを参考例１８７－２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３８／２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８８－１
３－シクロヘキシル－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
 　参考例１８８－２で製造した７－クロロ－３－シクロヘキシルイソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンと対応原料化合物を用いて、参考例１１２－２と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８９－２
Ｎ’－（６－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
 　４，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン２．０ｇ、シクロヘキサンカルボヒドラジド１．５ｇ、トリエチルアミン１．７ｍＬ、およびテトラヒドロフラン３０ｍＬの混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０）により精製することで標題化合物１．７４ｇ（収率５６％）を淡赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８９－１
Ｎ’－（５－アミノピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
 　参考例１８９－２で製造したＮ’－（６－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドを実施例１７９と同様に反応し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５２－１
３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
 　アルゴン置換した２０ｍＬ円筒型フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）３ｍｇ、フェナントロリン３ｍｇ、およびフッ化カリウム１７ｍｇを入れ、アルゴン置換を行った。Ｎ－メチルピロリドン２５０μＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２５０μＬ、参考例８０－３で製造した５－ブロモ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン５０ｍｇ、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン４３ｍｇを加え、室温で撹拌した。反応終了後１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＹＡＭＡＺＥＮ中圧分取（シリカＭ（１６ｇ））を用いるシリカクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０～５０：５０））に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物７ｍｇ（収率１５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５３－３
エチル　５－シクロヘキシル－４－ニトロイソオキサゾール－３－カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
 　１００ｍＬのナス型フラスコに、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 Issues 23,6346(2013)記載の５－シクロヘキシルイソオキサゾール－３－カルボン酸１．９５ｇ、硝酸カリウム１．５２ｇの濃硫酸２０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら硝酸カリウム１．５２ｇを室温にて加え、５０℃で４時間撹拌した。
　反応終了後、１００ｍＬの水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にエタノール３０ｍＬ、濃硫酸２ｍＬを加え、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物１．２３ｇ（収率４６％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５３－２
エチル　４－アミノ－５－シクロヘキシルイソオキサゾール－３－カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
 　１００ｍＬのナス型フラスコに、亜鉛粉末１．４９ｇ、酢酸１．３７ｇ、メタノール２５ｍＬを加え、撹拌しながら参考例２５３－３で製造したエチル　５－シクロヘキシル－４－ニトロイソオキサゾール－３－カルボキシレート１．２３ｇのメタノール溶液５ｍＬを、２８℃以下で分割添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、亜鉛粉末１．４９ｇ、酢酸１．３７ｇを加え、５０℃で３時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、Ｍｏｒｉｔｅｘ中圧分取（プリフパックＳＩサイズ６０（３０ｇ））を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～７０：３０）に付し、目的物を含む画分を集め減圧濃縮した。生成した固体にヘキサンを加え濾過、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物０．２４ｇ（収率２２％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５３－１
３－シクロヘキシルイソオキサゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
 　３０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２５３－２で製造したエチル　４－アミノ－５－シクロヘキシルイソオキサゾール－３－カルボキシレート３０ｍｇ、ホルムアミジン酢酸塩３９ｍｇ、エタノール０．５ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン６５μＬを加え、９０℃で５時間撹拌した。
　上記と同じ反応を、スケールを変えて以下のように行った。
　３０ｍＬ円筒型フラスコに、参考例２５３－２で製造したエチル　４－アミノ－５－シクロヘキシルイソオキサゾール－３－カルボキシレート０．２３ｇ、ホルムアミジン酢酸塩０．２６ｇ、エタノール４ｍＬ、ジイソプロピルアミン０．４４ｍＬを加え、９０℃で５時間撹拌した。
　２つの反応の溶液を合わせて減圧濃縮し、水を加え析出した固体を濾過、水洗することにより、標題化合物１９０ｍｇ（収率９０％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
薬理学的実験例
　次に、薬理学的実験例を示す。
実験例１．ＰＤＥ７阻害活性の測定
＜実験方法１＞
［試料の調製方法１］
　ヒトＰＤＥ７Ｂ（ｈＰＤＥ７Ｂ）は、参考文献バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）、２７１号、５７５－５８３ページ（２０００年）に記載の方法に従って、ｈＰＤＥ７ＢをコードするプラスミドをトランスフェクトしたＣＯＳ－７細胞から単離した。得られた酵素溶液をＰＤＥアッセイに使用した。
［アッセイ手順１］
　ＰＤＥ７阻害アッセイは化合物、ｈＰＤＥ７ＢおよびｃＡＭＰを混合して反応させ、残存ｃＡＭＰをＬＡＮＣＥ（登録商標）　Ｕｌｔｒａ　ｃＡＭＰ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（ＰａｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる検出方法で測定した。化合物はＤＭＳＯで溶解し、最終濃度の５０倍となるよう希釈した。ｈＰＤＥ７Ｂは適切な酵素活性となるよう、またｃＡＭＰは６ｎｍｏｌ／Ｌとなるようアッセイバッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ、ｐＨ７．５）で希釈した。９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに２μＬの化合物（ＤＭＳＯ最終濃度：２％）、４８μＬのｈＰＤＥ７Ｂおよび５０μＬのｃＡＭＰ（反応時濃度：３ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加、混合し、室温で６０分間反応させた。反応液２０μＬをとり、キット指定のプロトコールに従って、ＴＲ－ＦＲＥＴ法により残存ｃＡＭＰ濃度を測定した。なお、反応終了から測定までＰＤＥ酵素反応を止めておくため、キット指定のトレーサー溶液に０．５ｍｍｏｌ／Ｌの３－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１－ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（ＩＢＭＸ、非選択的ＰＤＥ阻害薬）を加えた。
＜データ算出方法１＞
　化合物を添加しない反応を０％阻害、ｈＰＤＥ７Ｂを添加しない反応を１００％阻害と規定し、化合物の阻害率を以下の式より算出した。
化合物の阻害率（％）＝｛（化合物添加時の残存ｃＡＭＰ濃度－０％阻害の残存ｃＡＭＰ濃度）／（１００％阻害の残存ｃＡＭＰ濃度－０％阻害の残存ｃＡＭＰ濃度）｝×１００
　化合物は公比１０で３濃度以上評価し、阻害率５０％を挟む２点の濃度及びその阻害率より近似直線式を作成し、ＩＣ５０値を算出した。
＜実験結果１＞
　結果を下記表４８に示す。
表４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000390
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000391
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000392
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000393
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000394
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000395
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000396
実験例２．ＰＤＥ７選択性決定のためのＰＤＥ１～６および８～１１阻害活性の測定（Ｋｉ）
　ＰＤＥ７選択性は、化合物のＰＤＥ１～６および８～１１に対するＫｉ値を該化合物のＰＤＥ７Ｂに対するＫｉ値と比較することにより評価した。
＜実験方法２＞
［試料の調製方法２］
　ｈＰＤＥ１Ａ、ｈＰＤＥ２Ａ、ｈＰＤＥ３Ａ、ｈＰＤＥ４Ｄ、ｈＰＤＥ５Ａ、ｈＰＤＥ８ＢはＳＢ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社より購入した。ｈＰＤＥ７Ｂは［試料の調製方法１］の記載と同じ方法により、また、ｈＰＤＥ９Ａ、ｈＰＤＥ１０Ａ、ｈＰＤＥ１１ＡはｈＰＤＥ７Ｂと同様の方法により、すなわち、各ＰＤＥをコードするプラスミドをトランスフェクトしたＣＯＳ－７細胞から単離した。ＰＤＥ６はウシ網膜より精製・単離した（ｂｏｖｉｎｅ　ＰＤＥ６）。
［アッセイ手順２］
　Ｋｉ値算出に先立ち、各ＰＤＥのｃＡＭＰあるいはｃＧＭＰに対するＫｍ値を求めた。適切な酵素活性となるようにアッセイバッファーで希釈したＰＤＥ、および６濃度以上のｃＡＭＰあるいはｃＧＭＰを室温で６０分間反応させた。ｃＡＭＰを基質としたＰＤＥについては、ＰＤＥＬｉｇｈｔ（商標）ＨＴＳ　ｃＡＭＰ　ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ）を用いて分解産物である５’－ＡＭＰを測定し、またｃＧＭＰを基質としたＰＤＥについては、０．０４μｍｏｌ／Ｌの過塩素酸を加えて反応停止し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて残存ｃＧＭＰ濃度を測定した。各基質濃度における基質分解量を算出し、横軸に添加した基質濃度、縦軸に基質分解量をプロットし、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ式に基づいて非線形回帰によりＫｍ値を求めた。各ＰＤＥのＫｍ値（基質）はそれぞれ、ｈＰＤＥ１Ａ：４．３（ｃＧＭＰ）、ｈＰＤＥ２Ａ：３６（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ３Ａ：０．１１（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ４Ｄ：０．９０（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ５Ａ：３．９（ｃＧＭＰ）、ｂｏｖｉｎｅ　ＰＤＥ６：９．８（ｃＧＭＰ）、ｈＰＤＥ７Ｂ：０．０１５（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ８Ｂ：０．６３（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ９Ａ：０．００３７（ｃＧＭＰ）、ｈＰＤＥ１０Ａ：０．０５１（ｃＡＭＰ）、ｈＰＤＥ１１Ａ：１．４（ｃＡＭＰ）μｍｏｌ／Ｌであった。
　次に各ＰＤＥに対して化合物のＰＤＥ阻害試験を実施した。ＰＤＥ阻害試験は原則、［アッセイ手順１］と同様の方法で酵素反応を実施し、ｃＡＭＰあるいはｃＧＭＰの分解量は［アッセイ手順２］と同様の方法で測定した。なお、基質濃度は各ＰＤＥのｃＡＭＰあるいはｃＧＭＰに対するＫｍ値に近似した濃度を使用した。ただし、ｈＰＤＥ５Ａ、ｈＰＤＥ８Ｂ、ｈＰＤＥ９ＡについてはＩＭＡＰ（商標）ＦＰ　Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ　（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてＦＡＭ－ｃＡＭＰあるいはＦＡＭ－ｃＧＭＰの分解を蛍光偏光解消法で測定する方法で実施した。
＜データ算出方法２＞
　化合物は公比１０で６濃度以上評価した。＜データ算出方法１＞に準じた計算により阻害率を算出した後、シグモイド回帰によりＩＣ５０値を算出した。得られたＩＣ５０値から、以下のＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式に従ってＫｉ値を算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）、［Ｓ］は用いた基質濃度
＜実験結果２＞
　各被験化合物３、４、１４１、１９１、および２０４についての選択性試験（Ｋｉ値）を下記表４９に示す。
ＰＤＥ７選択性試験（Ｋｉ値）
表４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000397
実験例３．ＰＤＥ７選択性予測のためのＰＤＥ４、８、および１０阻害活性の測定（ＩＣ５０）
　ＰＤＥ７選択性予測は、化合物のＰＤＥ４、８、および１０に対するＩＣ５０値を該化合物のＰＤＥ７Ｂに対するＩＣ５０値と比較することにより評価した。
＜実験方法３＞
［試料の調製方法３］
　ｈＰＤＥ４Ｄ、ｈＰＤＥ８Ｂ、ｈＰＤＥ１０Ａは、［試料の調製方法２］と同じ方法により調製した。
［アッセイ手順３］
　ＰＤＥ４、８、１０阻害アッセイは、［アッセイ手順１］と同様の方法で実施した．
＜データ算出方法３＞
　化合物を添加しない反応を０％阻害、各ＰＤＥを添加しない反応を１００％阻害と規定し、ＩＣ５０値の算出は＜データ算出方法１＞と同様の方法で実施した。
＜実験結果３＞
　各被験化合物についてのＰＤＥ４、８、および１０阻害試験のＩＣ５０値または所定の濃度における阻害率を下記表５０に示す。
ＰＤＥ４、８、および１０阻害試験（ＩＣ５０）
表５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000398
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000399
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000400
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000401
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000402
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000403
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたＰＤＥ７阻害作用を有することから、ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防に有用である。

Claims (24)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、下式（Ｉ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される部分構造は、
    下式（Ｉ－１－Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ここで、Ｘ１ａはＣＲＸ１ａまたはＮであり、Ｘ２ａはＣＲＸ２ａまたはＮであり、Ｘ３ａはＣＲＸ３ａまたはＮであり、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ａはＣＲＺ１ａまたはＮであり、Ｚ２ａはＣＲＺ２ａまたはＮである。）、
    下式（Ｉ－１－Ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （ここで、Ｘ１ｂはＣＲＸ１ｂまたはＮであり、Ｘ２ｂはＣＲＸ２ｂまたはＮであり、Ｘ３ｂはＣＲＸ３ｂまたはＮであり、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂのうち０、１または２個はＮであり、Ｚ１ｂはＣＲＺ１ｂまたはＮであり、Ｚ２ｂはＣＲＺ２ｂまたはＮである。）、
    下式（Ｉ－１－Ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （ここで、Ｘ１ｃはＣＲＸ１ｃまたはＮであり、Ｘ２ｃはＣＲＸ２ｃまたはＮであり、Ｘ３ｃはＣＲＸ３ｃまたはＮであり、Ｘ１ｃ、Ｘ２ｃおよびＸ３ｃのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ｃはＣＲＺ1ｃまたはＮであり、Ｚ２ｃはＮＲＺ２ｃまたはＯである。）、および
    下式（Ｉ－１－Ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （ここで、Ｘ１ｄはＣＲＸ１ｄまたはＮであり、Ｘ２ｄはＣＲＸ２ｄまたはＮであり、Ｘ３ｄはＣＲＸ３ｄまたはＮであり、Ｘ１ｄ、Ｘ２ｄおよびＸ３ｄのうち１または２個はＮであり、Ｚ１ｄはＮＲＺ１ｄまたはＯであり、Ｚ２ｄはＣＲＺ２ｄまたはＮである。）からなる群より選ばれる部分構造を表し、
    ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンを示し、
    ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアルキルチオを示し、
    ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは置換されていてもよいアリールを示し、
    ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃはそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたは置換されていてもよいアルキルを示し、
    ＲＺ１ｄは水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、
    ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたはハロゲンを示し、
    ＲＺ２ｃは水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、
    Ｌは単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
    ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して水素原子もしくは置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
    Ｃｙは（ｉ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
    （ｉｉ）置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
    （ｉｉｉ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキリデン；置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；置換されていてもよいアリール；並びに置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
    （ｉｖ）置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル；置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである。］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする、ＰＤＥ７阻害剤。
  2. 　ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンを示し、
    ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
    ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールを示し、
    ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃがそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
    ＲＺ１ｄが水素原子または１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
    ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキルまたはハロゲンを示し、
    ＲＺ２ｃが水素原子または１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルを示し、
    Ｌが単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
    ＲＬ１およびＲＬ２がそれぞれ独立して水素原子もしくは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
    Ｃｙが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
    （ｉｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
    （ｉｖ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、請求項１記載のＰＤＥ７阻害剤。
  3. 　ＲＸ１ａ、ＲＸ１ｂ、ＲＸ１ｃおよびＲＸ１ｄが水素原子を示し、
    ＲＸ２ａ、ＲＸ２ｂ、ＲＸ２ｃおよびＲＸ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
    ＲＸ３ａ、ＲＸ３ｂ、ＲＸ３ｃおよびＲＸ３ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノまたはアリールを示し、
    ＲＺ１ａ、ＲＺ１ｂおよびＲＺ１ｃがそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシまたはアルキルを示し、
    ＲＺ１ｄがアルキルを示し、
    ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂおよびＲＺ２ｄがそれぞれ独立して水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンを示し、
    ＲＺ２ｃがアルキルを示し、
    Ｌが単結合またはＣＲＬ１ＲＬ２を示し、
    ＲＬ１およびＲＬ２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬ１とＲＬ２はそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
    Ｃｙが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
    （ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；アリール；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
    （ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ハロゲン；オキソ；アリール；ヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、請求項２記載のＰＤＥ７阻害剤。
  4. 　Ｃｙが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
    （ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
    （ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルである、請求項３記載のＰＤＥ７阻害剤。
  5. 　Ｃｙが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６～１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
    （ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３～Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６～Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０～Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
    （ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４～８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６～１２員の二環式非芳香族複素環基である、請求項４記載のＰＤＥ７阻害剤。
  6. 　X１ａ、X１ｂ、X１ｃおよびX１ｄがＮである、請求項５記載のＰＤＥ７阻害剤。
  7. 　Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、およびＺ１ｃがＮであり、Ｚ１ｄがＮＲＺ１ｄである、請求項６記載のＰＤＥ７阻害剤。
  8. 　Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、およびＺ２ｄがＮであり、Ｚ２ｃがＮＲＺ２ｃである、請求項７記載のＰＤＥ７阻害剤。
  9. 　Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃおよびＸ３ｄがＮである、請求項８記載のＰＤＥ７阻害剤。
  10. 　下式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、ＲＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
    ＬＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩ－１ＲＬＩＩ－２を示し、
    ＲＬＩＩ－１およびＲＬＩＩ－２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬＩＩ－１とＲＬＩＩ－２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
    ＣｙＩＩは
    （ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール（ただし、該アリールはフェニルではない。）、
    （ｉｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、該ヘテロアリールはフリルではない。）、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基（ただし、該脂環式炭化水素基はシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、または２－シクロヘキセニルではない。）、または
    （ｉｖ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル（ただし、該非芳香族へテロサイクルはテトラヒドロフリル、ジヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、ピロリジン－３－イル、モルホリン－２－イル、またはチオラン－２－イルではない。）である。（ただし、（ａ）ＣｙＩＩはシクロプロピルまたは２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラニルではなく、（ｂ）上記化合物は３－シクロヘキシル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、２－［（７－アミノ－３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン、２－（７－アミノ－３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）シクロヘキサンメタノールまたは４－（７－アミノ－３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－メタノールではない。）］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  11. 　ＲＩＩが水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
    ＬＩＩが単結合またはＣＲＬＩＩ－１ＲＬＩＩ－２を示し、
    ＲＬＩＩ－１およびＲＬＩＩ－２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬＩＩ－１とＲＬＩＩ－２がそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
    ＣｙＩＩが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６～１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
    （ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３～Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６～Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０～Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
    （ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４～８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６～１２員の二環式非芳香族複素環基である、請求項１０記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  12. 　ＬＩＩが単結合を示し、並びに
    ＣｙＩＩが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
    （ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
    （ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである、請求項１１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  13. 　下式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、ＸＩＩＩはＣＲＸＩＩＩまたはＮであり、
    ＲＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシまたは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルチオを示し、
    ＲＸＩＩＩは水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、シアノまたは１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールを示し、
    ＬＩＩＩは単結合またはＣＲＬＩＩＩ－１ＲＬＩＩＩ－２を示し、
    ＲＬＩＩＩ－１およびＲＬＩＩＩ－２はそれぞれ独立して水素原子もしくは１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲＬＩＩＩ－１とＲＬＩＩＩ－２はそれぞれ独立してアルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
    ＣｙＩＩＩは（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリール、
    （ｉｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルケニル；１～６個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキリデン；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、または
    （ｉｖ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン並びに１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキルおよびハロゲンから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリール；１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルキルカルボニル；ホルミル；１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル；並びに１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクル（ただし、該非芳香族へテロサイクルはテトラヒドロフリルではない。）である。（ただし、（ａ）ＸＩＩＩがＣＨでありＣｙＩＩＩが１もしくは２個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいフェニルであるとき、ＲＩＩＩは水素原子ではなく、（ｂ）上記化合物は３－シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミンではない。）］で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  14. 　ＲＩＩＩが水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、
    ＲＸＩＩＩが水素原子、１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノまたはアリールを示し、
    ＬＩＩＩが単結合またはＣＲＬＩＩＩ－１ＲＬＩＩＩ－２を示し、
    ＲＬＩＩＩ－１およびＲＬＩＩＩ－２がそれぞれ独立して水素原子もしくはアルキルであるか、またはＲＬＩＩＩ－１とＲＬＩＩＩ－２がそれぞれ独立して直鎖状アルキレンであって、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に単環式飽和炭化水素基を形成し、並びに
    ＣｙＩＩＩが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアリールであり、該アリールは６～１１員の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基であるか、
    （ｉｉ）１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基であるか、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がＣ３～Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２のビシクロアルケニル、Ｃ６～Ｃ１２のスピロアルキル、もしくはＣ１０～Ｃ１４の三環式のトリシクロアルキルであるか、または
    （ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルが４～８員の単環式非芳香族複素環基もしくは６～１２員の二環式非芳香族複素環基である、請求項１３記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  15. 　ＬＩＩＩが単結合を示し、並びに
    ＣｙＩＩＩが（ｉ）１～７個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいアルキル；１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよいアルコキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアリールで置換されていてもよい１もしくは２個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいカルボキサミドから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル、
    （ｉｉ）テトラヒドロインダゾリル、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキリデン；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロゲン；並びに１、２もしくは３個の同一もしくは異なるアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基であり、該脂環式炭化水素基がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチルもしくはアダマンチルであるか、または
    （ｉｖ）ハロゲンおよびアリールから選ばれる１、２もしくは３個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；並びにアルコキシカルボニルから選ばれる１～５個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロサイクルであり、該非芳香族へテロサイクルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザスピロ［２．５］オクチルもしくはアザスピロ［４．５］デシルである、請求項１４記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  16. 　ＸＩＩＩがＣＲＸＩＩＩである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  17. 　ＸＩＩＩがＮである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  18. 　３－（シス－２－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（トランス－２－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（シス－２－フルオロシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（２，２－ジフルオロシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（シス－４－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、
    　３－（トランス－３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン、および
    　３－シクロヘプチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンから選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  19. 　３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（１－フルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（スピロ［２，５］オクチ－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（シス－５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（トランス－３，３－ジフルオロ－５－メチルシクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（３，３－ジフルオロ－５，５－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－［シス－２，２－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－［（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）－ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－７－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（２－メチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（２－エチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　５－シクロプロピル－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　５－クロロ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　８－アミノ－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル、
    　３－［トランス－３，５－ジメチルピペリジン－１－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　８－アミノ－３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル、
    　３－（３，４－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（２，３－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（２，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　８－アミノ－３－（２，５－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－カルボニトリル、
    　３－（２，４－ジメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－（２，５，５－トリメチルピペリジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－アミン、
    　３－シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、
    　３－（シス－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、
    　３－（トランス－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、
    　３－（シス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、
    　３－（トランス－３－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、
    　３－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、
    　３－［シス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、
    　３－［トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、
    　３－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、
    　３－（シス－５，５－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキシル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミン、および
    　３－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，２，４］トリアジン－８－アミンから選択される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  20. 　請求項１０～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物。
  21. 　ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１～９のいずれか一項に記載のＰＤＥ７阻害剤または請求項１０～１９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩の使用。
  22. 　ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、請求項１～９のいずれか一項に記載のＰＤＥ７阻害剤。
  23. 　ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防のための、請求項１０～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  24. 　請求項１～９のいずれか一項に記載のＰＤＥ７阻害剤または請求項１０～１９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与する工程を含む、ＰＤＥ７を阻害することによって改善する疾患の治療または予防方法。
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