WO2017199651A1 - 生体物質分析装置、生体物質分析システム、生体物質選別方法、生体物質分析用プログラム及び細胞培養容器 - Google Patents

生体物質分析装置、生体物質分析システム、生体物質選別方法、生体物質分析用プログラム及び細胞培養容器 Download PDF

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淳志 梶原
真寛 松本
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Definitions

  • the present invention relates to a biological material analysis apparatus, a biological material analysis system, a biological material selection method, a biological material analysis program, and a cell culture container.
  • Patent Document 1 discloses that a cell using a cell-adhesive light control material in which a cell-adhesive material is bonded to a non-cell-adhesive material via a photolabile group is used.
  • An analysis separation method is disclosed. According to this, since the substrate can be irreversibly changed from cell adhesion to non-adhesion by a photodissociation reaction, the adhesion selectivity between the cells and the substrate is excellent, and the purity and recovery rate of the cells. Etc. can be increased.
  • nucleic acids In addition to methods for selecting cells, various methods for selecting other biological materials such as nucleic acids have been developed. As a method for selecting nucleic acids, for example, there is a method using a DNA microarray. However, since a scanning mechanism is required, the apparatus is large. In recent years, a method that does not require a microarray scanning mechanism has been developed.
  • Patent Document 2 discloses a solid-state imaging device on the light-receiving surface of the solid-state imaging device so that an image is transmitted from one surface to the other surface and the one surface faces the light-receiving surface of the solid-state imaging device.
  • a DNA analysis chip comprising an optical transmission part mounted on the substrate and a known DNA is disclosed.
  • Non-Patent Document 1 discloses a droplet array that uses images to perform PCR amplification and fluorescence detection on a chip in accordance with the needs of DNA analysis with high throughput and high dynamic range.
  • the present technology includes a solid-state imaging device, A molecule that is immobilized on a light-receiving surface of the solid-state imaging device via a stimulable degradable linker, and capable of binding to a biological substance;
  • a biological material analyzer including The biological material analyzer of the present technology may have a spectral layer on the light receiving surface of the solid-state imaging device.
  • molecules capable of binding to the biological material can be immobilized on the spectral layer.
  • the spectral layer may be formed on the light receiving surface in a replaceable manner.
  • the spectral layer may be a color filter, and a light absorption color filter may be used as the color filter.
  • the solid-state imaging device can use a CMOS.
  • a photodegradable linker As the stimulus-decomposable linker, a photodegradable linker can be used.
  • the molecule capable of binding to the biological material can be selected from the group consisting of an oleyl group, an antibody, an aptamer, and a molecular recognition polymer.
  • the present technology includes a solid-state imaging device, A biological material capturing unit that includes a molecule capable of binding to a biological substance immobilized on a light-receiving surface of the solid-state image sensor via a stimulus-decomposable linker, and irradiates light to the light-receiving surface of the solid-state image sensor Light irradiating part, A biological material analysis system is provided.
  • the system may further include a biological material analysis unit that analyzes biological material information obtained by the solid-state imaging device.
  • the present technology includes a solid-state imaging device
  • a biological material-containing sample is applied to a biological material capturing unit that includes a molecule capable of binding to a biological material immobilized on a light-receiving surface of the solid-state imaging device via a stimulus-degradable linker, Selecting a desired biological material by analyzing the information of the biological material captured by the molecule capable of binding to the biological material obtained by the solid-state imaging device; A biological material selection method is provided.
  • the present technology allows a computer to realize an analysis function for analyzing a biological substance captured by a molecule that can be bound to a biological substance immobilized on a light-receiving surface of a solid-state imaging device via a stimulus-degradable linker.
  • a biological material analysis program is provided.
  • the present technology includes a solid-state imaging device, A molecule that is immobilized on a light-receiving surface of the solid-state imaging device via a stimulable degradable linker, and capable of binding to a biological substance; A cell culture container is provided.
  • biological substances can be captured two-dimensionally and analyzed in a batch, with high throughput, and with high sensitivity.
  • effects described here are not necessarily limited, and may be any of the effects described in the present disclosure.
  • 1 is a schematic diagram of a biological material analysis system according to the present technology. It is a flowchart which shows the process of the cell culture using the cell culture container which concerns on this technique.
  • the solid-state image sensor 101 captures and analyzes the biological material captured on the solid-state image sensor as an image.
  • CMOS is suitably used.
  • the pixel size is about 4.51 ⁇ m.
  • a biological material is present on the CMOS, and the size of the biological material and the captured position are analyzed.
  • the biological material is a cell, for example, a size of about 10 ⁇ m in diameter can be captured with a plurality of pixels with high sensitivity.
  • a spectral layer 102 may be provided on the light receiving surface of the solid-state image sensor 101.
  • the spectral layer 102 can block excitation light as necessary, and can pass only weak fluorescence.
  • a color filter can be used for the spectral layer 102.
  • a biological material can be analyzed with a plurality of separation elements by the color filter. Since the entire surface of the solid-state imaging device can be used, high throughput can be realized and the sensitivity of analysis of biological materials can be increased.
  • fluorescent labels of a plurality of colors may be used for the captured biological material.
  • the color filter examples include an interference type, a laminated type, a light absorption type color filter, and a filter using a surface plasmon resonance phenomenon by controlling the particle size of gold nanoparticles.
  • the light absorption type is preferable in order to analyze the size of cells using pixels.
  • the light-absorbing color filter has advantages such as better color resolution and improved crosstalk due to light emission from a plurality of cells, as compared with the interference type and stacked color filters.
  • a filter using the surface plasmon resonance phenomenon by controlling the particle size of gold nanoparticles changes the size, shape, surface chemical properties, aggregation state, etc. of the gold nanoparticles, and absorbs light of the wavelength corresponding to it. Can be adjusted.
  • the color filter and the filter using the surface plasmon resonance phenomenon by controlling the particle size of the gold nanoparticles are not particularly limited, but all pixels may be painted with a single color, or a plurality of colors may be painted for each pixel.
  • the fluorescent label may be detectable.
  • the fluorescence may be emitted by a method such as chemiluminescence or electrochemiluminescence.
  • the spectral layer 102 may be unnecessary or may be a transparent layer that can transmit in the entire wavelength range.
  • FIG. 2 shows an example in which a spectral layer 102 is laminated on the light receiving surface of the solid-state imaging device 101 and molecules capable of binding to biological substances are immobilized.
  • the surface of the spectral layer 102 or the light-receiving surface of the solid-state imaging device 101 may be coated with a substance (for example, collagen, fibroblast) that allows cells to survive, but is not particularly limited.
  • a substance for example, collagen, fibroblast
  • FIG. 2 a molecule 603 that can bind to a biological substance is immobilized on the spectral layer 102 via a polymer 601 and a stimulable degradable linker 602.
  • the stimulable degradable linker 602 may be directly immobilized without using the polymer 601.
  • the polymer 601 When the polymer 601 is used, it is preferable that the polymer does not give stress to cells and is non-toxic and biocompatible. Examples include polyethylene glycol (PEG) and 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine polymer (MPC polymer).
  • PEG polyethylene glycol
  • MPC polymer 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine polymer
  • the stimulus-decomposable linker 602 is bonded to the end opposite to the bond with the spectral layer 102 or the solid-state imaging device 101.
  • a stimulus-degradable linker is a connecting molecule that degrades with certain external stimuli. For example, there are a linker that is decomposed by light of a specific wavelength, a linker that is decomposed by an enzyme, a linker that is decomposed by temperature, and the like.
  • the stimulus-decomposable linker is not particularly limited, but a photodegradable linker can be selected because a solid-state imaging device is used.
  • a photodegradable linker is a molecule having a structure that is degraded by a specific wavelength.
  • the following groups methoxynitrobenzyl group, nitrobenzyl group (Japanese Patent Laid-Open No. 2010-260831), parahydroxyphenacyl group (Tetrahedron Letters, 1962, Vol. 1, page 1), 7-nitroindoline group ( Journal of American Chemical Society, 1976, 98, 843), 2- (2-nitrophenyl) ethyl group (tetrahedron, 1997, 53, 4247) and (coumarin-4-yl) methyl
  • Examples include molecules having a group (Journal of American Chemical Society, 1984, 106, 6860).
  • the wavelength at which the photodegradable linker is decomposed approximately matches the absorption wavelength of the molecule.
  • the absorption at 346 nm is 1, it shows 0.89 at 364 nm, 0.15 at 406 nm, and 0.007 at 487 nm. That is, if a 365 nm light source is used, the photodegradable linker has a good decomposition efficiency, and the 488 nm light source has a property that it is hardly decomposed.
  • the wavelength of light applied to the photodegradable linker may be a wavelength corresponding to each photodegradable linker.
  • the wavelength is around 330 to 450 nm.
  • the biological material is a cell
  • a wavelength of 300 nm or less is preferably not used because it may damage cells.
  • the molecule 603 capable of binding to the biological material can be selected according to the biological material to be captured.
  • the biological material to be captured is DNA or RNA
  • the molecule 603 capable of binding to the biological material can select complementary DNA or RNA.
  • the biological substance to be captured is a protein such as an antigen
  • the molecule 603 capable of binding to the biological substance can select an antigen-specific antibody.
  • the biological material to be captured is a cell, an oleyl group, an antibody, an aptamer, a molecular recognition polymer, or the like that can adhere to the cell surface can be used as the molecule 603 that can bind to the biological material.
  • Oleyl group is hydrophobic and adheres to the cell surface, for example.
  • a spacer such as PEG may be added to the oleyl group, and an NHS group (N-hydroxysuccinimide group) may be included at the end.
  • Antibody binds to cell surface molecular antigen.
  • examples include antibodies to CD antigens that appear on the cell surface upon differentiation, antibodies to various cancer-specific antigens, antibodies to major histocompatibility antigens, and antibodies to sugar chains.
  • Aptamers are nucleic acid molecules and peptides that specifically bind to molecules of cells that you want to capture.
  • a DNA aptamer, an RNA aptamer, a peptide aptamer, a modified aptamer whose specificity has been improved by introducing a modification into a nucleic acid skeleton or base, and the like can be mentioned.
  • the molecular recognition polymer captures the target cell surface molecule with high selectivity even in the presence of a compound having physicochemical properties similar to the cell surface molecule of the cell to be captured. Also called molecular imprinted polymer, it has a selectively synthesized compound recognition region.
  • molecules that can bind to biological substances can be spotted on the spectral layer 102 in an array.
  • the molecule 603 that can bind to the biological substance is immobilized on the spectral layer 102 stacked on the solid-state imaging device 101 via the polymer 601 and the photodegradable linker 602 as described above.
  • the spectroscopic layer 102, the polymer 601, the photodegradable linker 602, and the molecule 603 that can bind to a biological substance can be exchanged as, for example, one sheet. If the one sheet is made disposable and can be replaced, the solid-state imaging device 101 can be used repeatedly.
  • FIG. 1 schematically shows a case where the cells 501 are captured.
  • a container wall 201 and a container lid 202 are installed on the solid-state imaging device 101, provided with an inlet 204 and an outlet 205, and further provided with a tube 203.
  • a sample flows from the inflow port 204 to the outflow port 205 to fill the container, and the cell 501 binds to a molecule that can bind to a biological substance immobilized on the spectroscopic layer 102, for example, an antibody that binds to a cell surface molecule ( Molecules capable of binding to biological material are not shown in FIG. Unbound cells and unwanted substances can be removed by flowing a buffer or the like through the inflow port 204.
  • an antibody that binds to another cell surface molecule can be applied as a second antibody, for example, with a fluorescent molecule, and applied from the inflow port 204. It binds to cells 501 having an antigen against the second antibody to form a sandwich structure.
  • primary sorting is possible by immobilizing an antibody against a specific CD antigen on the spectroscopic layer and applying a cell sample.
  • an antibody against another specific CD antigen as a fluorescently labeled second antibody is possible.
  • the third sorting is possible.
  • the purity of detection and selection can be increased by labeling and using different fluorescence for antibodies against a plurality of types of CD antigens.
  • the plurality of antibodies bind to the cells, increasing the intensity of the fluorescence and allowing detection with high sensitivity.
  • antibodies against a plurality of types of CD antigens may be applied separately or simultaneously.
  • the purity of the biological material to be selected can be increased.
  • the solid-state imaging device 101 can analyze the cells by the image, for example, the number of captured cells, the size of the cells, or the type of the cells by a plurality of fluorescences. Analysis can be performed.
  • FIG. 3 shows an example of a bright field image of the trapped cells by the solid-state imaging device
  • FIG. 4 shows a fluorescence image. According to the present technology, various types of cell information can be obtained from a bright-field image and a fluorescence image without causing a time lag in a large area.
  • the detection sensitivity becomes higher than that of a conventional microscope, for example.
  • exposure time and excitation light irradiation can be reduced and the influence of the phototoxicity with respect to a cell can be reduced.
  • the light irradiation includes a light source 302 and a light source cover 303, and ultraviolet light 401, visible light 402, and the like can be selectively performed by the shutter 301.
  • the light irradiation will be described later.
  • the present technology is a biological material analysis composed of a biological material capturing unit including a solid-state imaging device in which molecules capable of binding to the biological material are immobilized, and a light irradiation unit including a light source such as ultraviolet light and visible light. Provide a system.
  • the biological material capturing unit 701 has a spectroscopic layer 102 laminated on the solid-state imaging device 101, and specifically binds to a polymer 601, a photodegradable linker 602, and a molecule 603 that can bind to a biological material, for example, a cell surface molecule.
  • the antibody to be immobilized is immobilized. When sample cells are applied to the immobilized antibody, cells 501 having specific cell surface molecules are captured. Cells that are not captured are removed.
  • the light irradiation unit 801 can irradiate light 800 having various wavelengths. For example, when the fluorescent molecule 605 is irradiated with specific excitation light, fluorescence is emitted.
  • the fluorescence is spectrally divided by the spectral layer 102 which is, for example, a light absorption color filter, and an image is obtained by the solid-state imaging device 101 which is, for example, CMOS.
  • the biological material analysis system 901 can further include a biological material analysis unit that analyzes information on the captured biological material from the obtained image.
  • a biological material analysis unit that analyzes information on the captured biological material from the obtained image.
  • optical information obtained from an image include fluorescence intensity from a cell, a position where the cell is captured, and a fluorescence duration.
  • Image information is suitable for analyzing the number, size, type, and the like of captured biological materials, and can be analyzed at a high throughput at a time.
  • the biological material analysis unit can use a computer loaded with an image processing program.
  • the present technology can provide a method for sorting biological materials with high purity using the biological material analysis system.
  • the captured desired biological material is selected from the analysis data by the biological material analysis unit.
  • the stimulus-degradable linker is stimulated at that position to release the captured substance.
  • the liberated substance can be removed with a buffer or the like.
  • the stimulus-decomposable linker is a photodegradable linker
  • the captured substance can be released and selected by irradiating light having a wavelength at which the linker is decomposed from the light irradiation unit.
  • a digital mirror device can be used to selectively irradiate light to a place where a substance other than a desired biological substance is captured.
  • Biomaterial analysis program> The present technology also provides a biological material analysis program for causing a computer to realize an analysis function for analyzing the captured biological material.
  • the program may be stored in a recording medium such as a magnetic disk, an optical disk, a magneto-optical disk, or a flash memory, and can be distributed via a network.
  • the program can be executed by attaching a computer to the biological material analyzer, or can be built in the biological material analyzer and executed.
  • the biological material analyzer can be used as a cell culture container by including a container wall 201 and a container lid 202. That is, as described above, it is possible to remove a substance other than desired cells, fill the container with the medium while keeping only the desired cells in the biological material analyzer, and perform cell culture as it is. Since it is not necessary to move the cells to be cultured to another container or the like for culturing, the stress and damage to the cells can be reduced.
  • the container lid 202 is made of a material having gas permeability, for example, in order to obtain an environment suitable for cell culture (optimum CO 2 concentration, optimum temperature, etc.). Can be formed. Further, the tube 203 may supply oxygen and discharge carbon dioxide. Furthermore, a constant temperature device may be provided so that the whole biological material analyzer shown in FIG.
  • a medium suitable for the target cell can be selected.
  • Eagle medium, D-MEM medium, E-MEM medium, RPMI-1640 medium, Dulbecco PBS medium, or the like can be used. If the medium is colored with phenol red or the like, the pH optimum range (for example, pH 6.8 to 7.2) of the medium can be controlled during the culture.
  • FIG. 6 shows an example of a cell culture process in the present technology.
  • Examples of cells to be cultured include cells differentiated from stem cells.
  • a cell-containing sample is introduced into a cell culture container that also serves as the biological material analyzer (S1).
  • An antibody specific for a specific cell surface molecule is immobilized on the cell culture container via a photodegradable linker, and the cell is captured by the antibody (S2).
  • Uncaptured cells and unwanted substances are removed with a washing solution such as a buffer.
  • the fluorescently labeled antibody is introduced into the cell culture container, further bound to the cells to be cultured, and the cells to be cultured are modified with the fluorescent label (S3). Unbound fluorescently labeled antibody is removed with a washing solution such as a buffer.
  • the fluorescent label modified on the cells is irradiated with light to detect fluorescence (S4).
  • the cells that emit fluorescence are cells to be cultured, and the cells that do not emit fluorescence are not to be cultured.
  • cells that do not emit fluorescence are selectively irradiated with light having a wavelength that decomposes the photodegradable linker with a digital mirror device, and the linker is decomposed to fix the cells.
  • Cancel (S5) The released cells are removed with a washing solution such as a buffer (S6).
  • disassembles a photodegradable linker may be irradiated, the cell of the culture
  • the culture medium of cells to be cultured is introduced into a cell culture vessel and cultured (S7).
  • the cell culture device may be placed under the culture conditions, or a device capable of adjusting the culture conditions, for example, an oxygen supply device, a carbon dioxide discharge device, a temperature control device, or the like may be provided in the cell culture device.
  • the number, size, density, pH of the culture medium, etc. can be observed with images.
  • component analysis such as pH may be detected by a micro electrode array provided outside the pixel region.
  • the cultured cell For example, if the cultured cell is a differentiated cell, it can be administered to a patient in need of the differentiated cell. According to the present technology, high-purity cultured cells can be produced, so that it is possible to omit the purification step, perform only a quality inspection, and administer to a patient.
  • the lid and wall of the cell culture container are removed, the spectral layer is removed from the solid-state imaging device, and a new spectral layer with the antibody immobilized via a photodegradable linker is added to the solid-state imaging device.
  • the cell culture container can be reattached to a cell culture container, and a new cultured cell container can be obtained.
  • this technique can also take the following structures.
  • a solid-state imaging device A molecule that is immobilized on a light-receiving surface of the solid-state imaging device via a stimulable degradable linker, and capable of binding to a biological substance;
  • a biological material analyzing apparatus including: [2] The biological material analyzer according to [1], further including a spectral layer on a light receiving surface of the solid-state imaging device. [3] The biological material analyzer according to [2], wherein the molecule capable of binding to the biological material is immobilized on the spectral layer. [4] The biological material analyzer according to [2] or [3], wherein the spectral layer is replaceably formed on the light receiving surface.
  • the biological material analyzer according to any one of [1] to [8], wherein the molecule capable of binding to the biological material is selected from the group consisting of an oleyl group, an antibody, an aptamer, and a molecular recognition polymer.
  • a biological material capturing unit including a molecule capable of binding to a biological substance immobilized on a light-receiving surface of the solid-state imaging element via a stimulus-degradable linker, and irradiating light to the light-receiving surface of the solid-state imaging element Light irradiating part
  • a biological material analysis system comprising: [11] The biological material analysis system according to [10], further including a biological material analysis unit that analyzes biological material information obtained by the solid-state imaging device.
  • a solid-state imaging device Applying a biological material-containing sample to a biological material capturing part including a molecule capable of binding to a biological material, immobilized on a light-receiving surface of the solid-state imaging device via a stimulus-degradable linker, Selecting a desired biological material by analyzing the information of the biological material captured by the molecule capable of binding to the biological material obtained by the solid-state imaging device; Biological material selection method.
  • a solid-state imaging device A molecule that is immobilized on a light-receiving surface of the solid-state imaging device via a stimulable degradable linker, and capable of binding to a biological substance; A cell culture vessel.
  • Solid-state image sensor 102
  • Spectroscopic layer 201
  • Container wall 202
  • Container lid 203
  • Tube 204
  • Inlet 205
  • Outlet 301
  • Shutter 302
  • Light source 303
  • Light source cover 401
  • Ultraviolet 402 Visible light
  • Cell 601
  • Polymer 602
  • Photodegradable linker 603 Molecules that can bind to biological substances
  • Second antibody 605
  • Fluorescent molecule 701
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  • Light irradiation unit 901
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Abstract

DNAや細胞等の生体物質を、二次元的にとらえ、更に短時間で、ハイスループットでかつ感度よく分析する、単純化、小型化された細胞分析装置、細胞培養容器を提供する。　固体撮像素子と、 前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と、 を含む生体物質分析装置、又は細胞培養容器である。

Description

生体物質分析装置、生体物質分析システム、生体物質選別方法、生体物質分析用プログラム及び細胞培養容器
　本発明は、生体物質分析装置、生体物質分析システム、生体物質選別方法、生体物質分析用プログラム及び細胞培養容器に関する。
　近年、再生医療においては、目的の細胞を純度よく選別し、細胞培養することが求められている。
　細胞を選別する方法として、例えばフローサイトメトリーが挙げられる。フローサイトメトリーでは、培養基剤から細胞をいったん取り出して純化することが行われる。しかし、細胞を傷付ける等のおそれがあり、他の細胞選別方法が更に求められている。
　そのような方法として、例えば、特許文献１には、細胞非接着性材料に光解離性基を介して細胞接着性材料を結合した細胞接着性光制御材料を成膜した物を用いた細胞の解析分別方法が開示されている。これによれば、該基材は、光解離反応により細胞接着性から非接着性へと非可逆的に変化できるので、細胞と該基材との接着選択性に優れ、細胞の純度、回収率等を高めることができるとしている。
　また、細胞を選別の対象とする方法だけでなく、他の生体物質、例えば核酸を選別する方法も種々開発されている。核酸を選別する方法として、例えばDNAマイクロアレイを用いる方法があるが、走査機構を必要とするため装置が大型であった。そこで、近年、マイクロアレイの走査機構を必要としない方法も開発されている。
　例えば、特許文献２には、固体撮像デバイスと、一方の面から他方の面に像を伝送し、前記一方の面を前記固体撮像デバイスの受光面に対向するよう前記固体撮像デバイスの受光面上に載置された光学伝送部と、既知のDNAからなる、DNA分析チップが開示されている。
　また、非特許文献１には、ハイスループット、ハイダイナミックレンジでDNA分析するニーズに合わせ、チップ上でのPCR増幅と蛍光検出を、画像を用いて行うドロップレットアレイが開示されている。
国際公開第２０１１／０５８７２１号パンフレット 特開２００６－７１４１７号明細書
　しかしながら、分析装置には、更なる装置構成の単純化、小型化、自動化等が求められている。また、DNAや細胞等の生体物質を、更に短時間で、ハイスループットでかつ感度よく分析することが望まれている。更に、生体物質の分析や選別の際、生体物質を傷付ける等のストレスを負荷しないことが望まれている。
　また、DNAマイクロアレイによる分析では、標識されたDNAを検出できる蛍光強度を確保するために、強い励起光照射が必要になる可能性がある。そのため、検出対象物に対する光毒性の影響が懸念されている。
　更に、DNAマイクロアレイを走査して分析する場合、DNAマイクロアレイ面における検出対象物の観察時間において、スキャニングによりタイムラグが生ずる。
上記課題解決のため、本技術は、固体撮像素子と、
　前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と、
を含む生体物質分析装置を提供する。
　本技術の生体物質分析装置は、前記固体撮像素子の受光面上に分光層を有することができる。
　また、前記生体物質と結合可能な分子は、前記分光層上に固定化されることができる。
　前記分光層は、取り替え可能に前記受光面に形成され得る。
　また、前記分光層はカラーフィルタであってよく、該カラーフィルタは光吸収型カラーフィルタを用いることができる。
　前記固体撮像素子は、ＣＭＯＳを用いることができる。
　前記刺激分解性リンカーは、光分解性リンカーを用いることができる。
　前記生体物質と結合可能な分子は、オレイル基、抗体、アプタマー及び分子認識ポリマーからなる群から選択することができる。
　また、本技術は、固体撮像素子と、
　前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と
　を含む、生体物質捕捉部、及び
　前記固体撮像素子の受光面に光を照射する光照射部、
を備える、生体物質分析システムを提供する。
　該システムは、更に、前記固体撮像素子によって得られる生体物質の情報を分析する生体物質分析部を備えることができる。
　また、本技術は、固体撮像素子と、
　前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と
　を含む生体物質捕捉部に、生体物質含有試料を適用し、
　前記固体撮像素子によって得られる、前記生体物質と結合可能な分子に捕捉された生体物質の情報を分析することにより所望の生体物質を選別する、
　生体物質選別方法を提供する。
　更に、本技術は、固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子
　に捕捉された生体物質を分析する分析機能をコンピュータに実現させるための生体物質分析用プログラムを提供する。
　また更に、本技術は、固体撮像素子と、
　前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と、
　を含む、細胞培養容器を提供する。
　本技術によれば、生体物質を二次元的にとらえ、一括で、ハイスループットでかつ感度よく分析することができる。
　なお、ここに記載された効果は必ずしも限定されるものではなく、本開示中に記載されたいずれかの効果であってもよい。
本技術に係る生体物質分析装置の模式図である。 本技術に係る固体撮像素子に固定化された生体物質可能な分子の模式図である。 本技術に係る捕捉された細胞の固体撮像素子による明視野像の図面代用写真である。 本技術に係る捕捉された細胞の固体撮像素子による蛍光像の図面代用写真である。 本技術に係る生体物質分析システムの模式図である。 本技術に係る細胞培養容器を用いた細胞培養の工程を示すフローチャートである。
　以下、本技術を実施するための好適な形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本技術の代表的な実施形態を示したものであり、これにより本技術の範囲が狭く解釈されることはない。説明は以下の順序で行う。
１．生体物質分析装置
２．生体物質分析システム
３．生体物質選別方法
４．生体物質分析用プログラム
５．細胞培養容器
＜１．生体物質分析装置＞
　本技術の生体物質分析装置の一例を図１に示す。
固体撮像素子１０１は、固体撮像素子上に捕捉された生体物質を、画像でとらえ、分析する。
　固体撮像素子１０１は、例えばCMOSが好適に用いられる。例えばCMOSの有効エリア35.9mm×24.0mmで、有効画素数約4240万画素であれば、画素サイズ約4.51μmとなる。このCMOS上に生体物質を存在させ、生体物質の大きさや捕捉された位置等を分析する。例えば、生体物質が細胞であれば、例えば直径約10μmの大きさを複数の画素で感度よく捉えることができる。
　図１に示すように、固体撮像素子１０１上に細胞５０１を存在させると、細胞５０１が動いたり流れていく様子や、固体撮像素子上に捕捉された位置、細胞を蛍光等で標識したときに発せられる蛍光強度の変化や、細胞からリン光等が発せられる時間差による分析等を行うことができる。
　上記蛍光を励起光照射により発光させるときは、固体撮像素子１０１の受光面上には、分光層１０２を設けてもよい。分光層１０２は、必要に応じて励起光を遮断することができ、また微弱な蛍光のみを通過させることもできる。
　分光層１０２は、例えば、カラーフィルタを用いることができる。カラーフィルタにより、複数の分別要素で生体物質を分析することができる。固体撮像素子全面を用いることができるので、高いスループットを実現することができ、かつ、生体物質の分析の感度を高めることができる。複数の分別要素による分析を行うには、例えば、捕捉された生体物質に複数の色の蛍光標識を用いればよい。
　前記カラーフィルタは、干渉型、積層型、光吸収型カラーフィルタ、金ナノ粒子の粒径制御による表面プラズモン共鳴現象を利用したフィルタが挙げられる。本技術では、特に限定するものではないが、前述のように、画素を用いて細胞の大きさ等を分析するには、光吸収型が好ましい。光吸収型カラーフィルタは、干渉型、積層型カラーフィルタと比べて、色の分解能の良さ、複数の細胞からの発光によるクロストークの問題を改善できる等の利点がある。
　また、金ナノ粒子の粒径制御による表面プラズモン共鳴現象を利用したフィルタは、金ナノ粒子の大きさ、形状、表面の化学的特性、凝集状態等を変化させ、それに応じた波長の光の吸収を調整することができる。
　前記カラーフィルタ、金ナノ粒子の粒径制御による表面プラズモン共鳴現象を利用したフィルタは、特に限定されないが、全画素を単一色で塗ってもよいし、また画素ごとに色を塗り分けることで複数の蛍光標識が検出可能な構成としてもよい。
　なお、前記蛍光の発光は、化学発光や電気化学発光等の方法により行ってもよい。この場合、前記分光層１０２は不要とするか、もしくは全波長域透過可能な透明な層とすることができる。
　更に、固体撮像素子１０１の受光面は、刺激分解性リンカーを介して生体物質と結合可能な分子が固定化される。
　図２に、固体撮像素子１０１の受光面に分光層１０２が積層され、生体物質と結合可能な分子が固定化された一例を示す。
　分光層１０２の表面又は固体撮像素子１０１の受光面は、細胞が生存しやすい物質（例えば、collagen、fibroblastなど）がコーティングされていてもよいが、特に限定されない。
　図２において、分光層１０２の上には、ポリマー６０１と、刺激分解性リンカー６０２とを介して生体物質と結合可能な分子６０３が固定化されている。ポリマー６０１は用いずに刺激分解性リンカー６０２を直接固定化してもよい。
　ポリマー６０１を用いる場合、ポリマーは細胞にストレスを与えず、無毒、生体適合性等があるものが好ましい。例えばポリエチレングリコール（PEG）、2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholineポリマー（MPCポリマー）が挙げられる。
　ポリマー６０１を用いた場合、分光層１０２又は固体撮像素子１０１との結合の反対側の端に、刺激分解性リンカー６０２が結合する。刺激分解性リンカーは、特定の外部からの刺激で分解する接続分子である。例えば、特定の波長の光で分解されるリンカー、酵素で分解されるリンカー、温度で分解されるリンカー等がある。前記刺激分解性リンカーは特に限定されないが、固体撮像素子を用いることから、光分解性リンカーを選択することができる。
　光分解性リンカーは、特定の波長によって分解される構造を持つ分子である。
　例えば、以下の基：メトキシニトロベンジル基、ニトロベンジル基（特開2010-260831号公報）、パラヒドロキシフェナシル基（テトラヘドロンレターズ、1962年、1巻、1頁）、7-ニトロインドリン基（ジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティーズ、1976年、98巻、843頁）、2-(2-ニトロフェニル)エチル基（テトラヘドロン、1997年、53巻、4247頁）及び（クマリン-4-イル）メチル基（ジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティーズ、1984年、106巻、6860頁）等を有する分子を挙げることができる。
　光分解性リンカーが分解される波長は、その分子の吸収波長とほぼ一致する。
　例えば、光分解性リンカーに用いられるメトキシニトロベンジル基の場合、346nmでの吸収を1とすると、364nmでは0.89、406nmでは0.15、487nmでは0.007の吸収を示す。すなわち、365nmの光源を用いれば、光分解性リンカーの分解効率がよく、488nmの光源ではほぼ分解されないという性質を有する。
　このように、光分解性リンカーに照射する光の波長は、各光分解性リンカーに対応する波長であればよい。例えば330～450nm付近の波長である。また、生体物質が細胞の場合、細胞にダメージを与えない、例えば、30mW/cm^2,100sec.→3J/cm^2で照射することが好ましい。特に300nm以下の波長は、細胞にダメージを与える可能性があるので使用しないことが好ましい。
　前記生体物質と結合可能な分子６０３は、捕捉したい生体物質に応じて選択することができる。例えば、捕捉したい生体物質がDNA又はRNAであれば、生体物質と結合可能な分子６０３は相補的DNA又はRNAを選択することができる。捕捉したい生体物質が抗原等のタンパク質であれば、生体物質と結合可能な分子６０３は抗原特異的抗体を選択することができる。捕捉したい生体物質が細胞であれば、細胞表面と接着可能な、オレイル基、抗体、アプタマー、分子認識ポリマー等を生体物質と結合可能な分子６０３として用いることができる。
　オレイル基は、疎水性であり、例えば細胞表面と接着する。オレイル基に、例えばPEG等のスペーサーを付与し、その末端にNHS基（N-ヒドロキシスクシンイミド基）を含めてもよい。
　抗体は、細胞表面分子抗原と結合する。例えば、分化すると細胞表面に現れるCD抗原に対する抗体、各種ガン特異的抗原に対する抗体、主要組織適合抗原に対する抗体、糖鎖に対する抗体等が挙げられる。
　アプタマーは、捕捉したい細胞が有する分子と特異的に結合する核酸分子やペプチドである。例えば、DNAアプタマー、RNAアプタマー、ペプチドアプタマー、核酸骨格や塩基に修飾を導入して特異性を向上させた修飾アプタマー等が挙げられる。
　分子認識ポリマーは、捕捉したい細胞の細胞表面分子に似た物理化学特性を持つ化合物の存在下でも、高い選択性で目的の細胞表面分子を捕捉する。モレキュラーインプリントポリマーとも呼ばれ、選択的に合成された化合物認識領域を有する。
　なお、生体物質と結合可能な分子は、分光層１０２上に、アレイ状にスポットすることができる。
　以上図２に示したように、固体撮像素子１０１に積層された分光層１０２上に、ポリマー６０１と光分解性リンカー６０２とを介して、生体物質と結合可能な分子６０３が固定化される。このうち、分光層１０２と、ポリマー６０１、光分解性リンカー６０２及び生体物質と結合可能な分子６０３とを、例えば１枚のシートとして、交換可能にすることもできる。前記１枚のシートを使い捨てにし、張替できれば、固体撮像素子１０１を繰り返し使用することができる。
　前記１枚のシート上に生体物質を含む試料を適用すると、特異的結合で生体物質が捕捉される。図１に、細胞５０１が捕捉された場合を模式的に示す。
　図１のように、例えば、容器壁２０１や容器蓋２０２を固体撮像素子１０１上に設置し、流入口２０４及び流出口２０５を備え、更にチューブ２０３をそれぞれ備えることにより、細胞５０１を含む試料の適用を行うことができる。流入口２０４から流出口２０５に試料が流れて容器に満たされ、細胞５０１が、分光層１０２上に固定化された生体物質と結合可能な分子、例えば細胞表面分子と結合する抗体と結合する（生体物質と結合可能な分子は図１に示さず）。結合しなかった細胞や不要物は、流入口２０４からバッファー等を流すことにより除去できる。
　次に、他の細胞表面分子と結合する抗体を、第二抗体として例えば蛍光分子で標識しておき、流入口２０４から適用することができる。第二抗体に対する抗原を有する細胞５０１と結合し、サンドイッチ構造を形成する。
　例えば、培養したい細胞を分析し選別する場合、特定のCD抗原に対する抗体を分光層に固定化しておき、細胞試料を適用することで、第一次の選別が可能である。
　次に、他の特定のCD抗原に対する抗体を蛍光標識した第二抗体として第一次選別後の細胞に適用することで、第二次の選別が可能である。
　更に、その他の特定のCD抗原に対する抗体を、他の蛍光標識した第三抗体として第二次選別後の細胞に適用すれば、第三次の選別が可能である。
　このように、複数の種類のCD抗原に対する抗体に、それぞれ別の蛍光を標識して用いることにより、検出・選別の純度を高めることができる。
　または、複数の種類のCD抗原に対する抗体に、同じ蛍光を標識した場合、細胞に複数の抗体が結合し、蛍光の強度を高め、感度よく検出することができる。
　いずれの場合も、複数の種類のCD抗原に対する抗体を、別々に適用してもよいし、同時に適用してもよい。
　あるいは、前記第二抗体に特異的に結合する抗体、前記第三抗体に特異的に結合する抗体等の使用を更に組み合わせることによって、選別する生体物質の純度を高めることができる。
　また、前記の方法による選別と同時に、固体撮像素子１０１により、画像による細胞の分析、例えば捕捉された細胞数や細胞の大きさ、あるいは複数の蛍光によって細胞の種類等を選別するなど、多様な分析を行うことができる。
　捕捉された細胞の固体撮像素子による明視野像の例を図３に、蛍光像を図４に示す。本技術によれば、大きな面積で、かつ一括でタイムラグを生ずることなく、明視野像と蛍光像とから細胞の種々の情報を得ることができる。
　また、固体撮像素子上に細胞が捕捉されることにより、検出感度が、例えば従来の顕微鏡よりも高くなる。あるいは、従来の走査機構を用いる装置と比べて、露光時間や励起光照射を低減することができ、細胞に対する光毒性の影響を低減できる。
　光照射は、図１に示すように、光源３０２と光源カバー３０３が備えられ、紫外線４０１や可視光４０２等をシャッター３０１で選択的に行うことができる。光照射については後述する。
＜２．生体物質分析システム＞
　本技術は、前述の生体物質と結合可能な分子が固定化された固体撮像素子を含む生体物質捕捉部と、紫外線や可視光等の光源を含む光照射部とで構成される、生体物質分析システムを提供する。
　生体物質分析システム９０１の例を図５に示す。
　生体物質捕捉部７０１は、固体撮像素子１０１上に分光層１０２が積層され、その上にポリマー６０１、光分解性リンカー６０２及び生体物質と結合可能な分子６０３、例えば細胞表面分子と特異的に結合する抗体が固定化された構成を有する。
　前記固定化された抗体に試料の細胞を適用すると、特定の細胞表面分子を有する細胞５０１が捕捉される。捕捉されない細胞は除去される。
　次に、蛍光分子６０５で標識された、他の特定の細胞表面分子に特異的に結合する第二抗体６０４を、捕捉された細胞５０１に適用すると、捕捉された細胞５０１のうち、前記他の特定の細胞表面分子を有する細胞に特異的に結合する。
　光照射部８０１は、種々の波長の光８００を照射することができ、例えば前記蛍光分子６０５に特異的な励起光を照射することにより、蛍光が発せられる。蛍光は、例えば光吸収型カラーフィルタである分光層１０２で分光され、例えばCMOSである固体撮像素子１０１で画像を得る。
　生体物質分析システム９０１は、得られた画像から、捕捉された生体物質の情報を分析する生体物質分析部を更に備えることができる。
　画像で得られる光学的情報として、例えば、細胞からの蛍光強度、細胞捕捉された位置、蛍光持続時間等が挙げられる。
　画像情報は、捕捉された生体物質の数、大きさ、種類等を分析するのに好適であり、ハイスループットで一度に分析することができる。また、従来のフローサイトメトリーによる細胞分取による分析に比べて、生体物質に与えるダメージが少ない。
　生体物質分析部は、具体的には、画像処理プログラムを搭載したコンピュータを用いることができる。
＜３．生体物質選別方法＞
　本技術は、前記生体物質分析システムを用いて生体物質を純度よく選別する方法を提供することができる。
　まず、前記生体物質分析部による分析データから、捕捉された所望の生体物質を選択する。固体撮像素子上において、所望の生体物質以外が捕捉されている場合、その箇所に刺激分解性リンカーに刺激を与え、捕捉された物質を遊離する。遊離した物質は、バッファー等で除去することができる。
　例えば、刺激分解性リンカーが光分解性リンカーである場合、前記光照射部から、該リンカーが分解される波長の光を照射することにより、捕捉された物質を遊離し、選別することができる。所望の生体物質以外が捕捉されている箇所に選択的に光を照射するには、例えばデジタルミラーデバイスを用いることができる。
＜４．生体物質分析用プログラム＞
　本技術は、前記捕捉された生体物質を分析する分析機能をコンピュータに実現させる生体物質分析用プログラムも提供する。
　該プログラムは、例えば、磁気ディスク、光ディスク、光磁気ディスク、フラッシュメモリ等の記録媒体に格納されていてもよく、また、ネットワークを介して配信することもできる。該プログラムはこのような形態をとることにより、コンピュータを前記生体物質分析装置に外付けして分析を実行でき、あるいは前記生体物質分析装置に内蔵して分析を実行することができる。
＜５．細胞培養容器＞
　前記生体物質分析装置は、図１に示すように、容器壁２０１や容器蓋２０２を備えることにより、細胞培養容器としても使用することができる。
　すなわち、前述のように所望の細胞以外の物質を除去し、所望の細胞のみを前記生体物質分析装置に保持させたまま、培地を前記容器に満たして、そのまま細胞培養を行うことができる。
　培養したい細胞を、培養のために他の容器等に移動させる必要がないため、細胞に対するストレスやダメージを低減できる。
　細胞培養においては、酸素の供給、二酸化炭素の排出を行うため、細胞培養に適した環境（最適CO2濃度、最適温度等）にすべく、容器蓋２０２は、例えばガス透過性を有する材質で形成することができる。また、チューブ２０３により、酸素供給、二酸化炭素排出を行ってもよい。
　更に、図１に示す前記生体物質分析装置全体を、37℃の恒温条件になるよう、恒温装置を備えてもよい。
　培地は、培養目的細胞に適したものを選択でき、例えば、イーグル培地、D-MEM培地、E-MEM培地、RPMI-1640培地、ダルベッコPBS培地等を用いることができる。
　また、培地をフェノールレッド等で着色しておけば、培養中に培地のpH至適範囲（例えばpH6.8～7.2）を管理することができる。
　図６に、本技術における細胞培養の工程の一例を示す。培養対象の細胞は、例えば幹細胞から分化した細胞が挙げられる。
　まず、前記生体物質分析装置を兼ねる細胞培養容器に、細胞含有試料を導入する（S1）。細胞培養容器には、光分解性リンカーを介して、特定の細胞表面分子に特異的な抗体が固定化されており、該抗体により細胞が捕捉される（S2）。
　捕捉されなかった細胞や不要物を、バッファー等の洗浄液で除去する。
　次に、蛍光標識した抗体を細胞培養容器に導入し、更に培養対象の細胞に結合させ、培養対象の細胞を蛍光標識で修飾する（S3）。結合しなかった蛍光標識抗体を、バッファー等の洗浄液で除去する。
　細胞に修飾された蛍光標識に光を照射し、蛍光を検出する（S4）。蛍光を発する細胞は、培養対象の細胞とし、蛍光を発しない細胞は培養対象ではないとする。培養対象の細胞のみ細胞培養容器内に残すべく、蛍光を発しない細胞に対し、デジタルミラーデバイスで光分解性リンカーを分解する波長の光を選択的に照射し、リンカーを分解して、固定を解除する（S5）。
　解除した細胞は、バッファー等の洗浄液で除去する（S6）。
なお、除去後、更に光分解性リンカーを分解する波長の光を照射し、固定化されている培養対象の細胞を解除して、次の培養工程に移ってもよい。
　培養対象の細胞の培地を、細胞培養容器に導入し、培養する（S7）。培養条件は、細胞培養装置をその培養条件下に置いてもよいし、培養条件を調節できる装置、例えば酸素供給装置や二酸化炭素排出装置、温度調節装置等を細胞培養装置に備えてもよい。
　培養中は、培養された細胞の数、大きさ、密度、培地のpH等を画像で観察することができる。またpH等の成分分析については、画素領域外に設けた微小電極アレイ（Micro Electrode Array）等で検出できるようにしてもよい。
　培養した細胞を回収する（S8）。例えば、培養細胞が分化細胞であれば、その分化細胞を必要とする患者に投与することもできる。本技術によれば、純度の高い培養細胞を製造できるので、精製工程を省き、品質検査のみを行い、患者に投与することも可能である。
　なお、培養細胞回収後は、細胞培養容器の蓋や壁を取り外し、固体撮像素子から分光層を除去し、新たに、光分解性リンカーを介して抗体を固定化した分光層を、固体撮像素子に貼りつけ、細胞培養容器の壁や蓋を再度取り付け、新たな培養細胞容器とすることができる。
　なお、本技術は、以下のような構成も採ることができる。
〔１〕固体撮像素子と、
前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と、
を含む生体物質分析装置。
〔２〕前記固体撮像素子の受光面上に分光層を有する、〔１〕に記載の生体物質分析装置。
〔３〕前記生体物質と結合可能な分子は、前記分光層上に固定化されている、〔２〕に記載の生体物質分析装置。
〔４〕前記分光層は、取り替え可能に前記受光面に形成されている、〔２〕又は〔３〕に記載の生体物質分析装置。
〔５〕前記分光層はカラーフィルタである、〔２〕～〔４〕のいずれかに記載の生体物質分析装置。
〔６〕前記カラーフィルタは光吸収型カラーフィルタである、〔５〕に記載の生体物質分析装置。
〔７〕前記固体撮像素子は、ＣＭＯＳである、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の生体物質分析装置。
〔８〕前記刺激分解性リンカーは、光分解性リンカーである、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の生体物質分析装置。
〔９〕前記生体物質と結合可能な分子は、オレイル基、抗体、アプタマー及び分子認識ポリマーからなる群から選択される、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の生体物質分析装置。
〔１０〕固体撮像素子と、
前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と
を含む、生体物質捕捉部、及び
　前記固体撮像素子の受光面に光を照射する光照射部、
を備える、生体物質分析システム。
〔１１〕前記固体撮像素子によって得られる生体物質の情報を分析する生体物質分析部を備える、〔１０〕に記載の生体物質分析システム。
〔１２〕固体撮像素子と、
前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と
を含む生体物質捕捉部に、生体物質含有試料を適用し、
前記固体撮像素子によって得られる、前記生体物質と結合可能な分子に捕捉された生体物質の情報を分析することにより所望の生体物質を選別する、
生体物質選別方法。
〔１３〕固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子
に捕捉された生体物質を分析する分析機能をコンピュータに実現させるための生体物質分析用プログラム。
〔１４〕固体撮像素子と、
前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と、
を含む、細胞培養容器。
１０１　　　固体撮像素子
１０２　　　分光層
２０１　　　容器壁
２０２　　　容器蓋
２０３　　　チューブ
２０４　　　流入口
２０５　　　流出口
３０１　　　シャッター
３０２　　　光源
３０３　　　光源カバー
４０１　　　紫外線
４０２　　　可視光
５０１　　　細胞
６０１　　　ポリマー
６０２　　　光分解性リンカー
６０３　　　生体物質と結合可能な分子
６０４　　　第二抗体
６０５　　　蛍光分子
７０１　　　生体物質捕捉部
８００　　　光
８０１　　　光照射部
９０１　　　生体物質分析システム
 

Claims (14)

  1. 　固体撮像素子と、
    　前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と、
    を含む生体物質分析装置。
  2. 　前記固体撮像素子の受光面上に分光層を有する、請求項１に記載の生体物質分析装置。
  3. 　前記生体物質と結合可能な分子は、前記分光層上に固定化されている、請求項２に記載の生体物質分析装置。
  4. 　前記分光層は、取り替え可能に前記受光面に形成されている、請求項２に記載の生体物質分析装置。
  5. 　前記分光層はカラーフィルタである、請求項２に記載の生体物質分析装置。
  6. 　前記カラーフィルタは光吸収型カラーフィルタである、請求項５に記載の生体物質分析装置。
  7. 　前記固体撮像素子は、ＣＭＯＳである、請求項１記載の生体物質分析装置。
  8. 　前記刺激分解性リンカーは、光分解性リンカーである、請求項１に記載の生体物質分析装置。
  9. 　前記生体物質と結合可能な分子は、オレイル基、抗体、アプタマー及び分子認識ポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の生体物質分析装置。
  10. 　固体撮像素子と、
    前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と
    を含む、生体物質捕捉部、及び
    　前記固体撮像素子の受光面に光を照射する光照射部、
    を備える、生体物質分析システム。
  11. 　前記固体撮像素子によって得られる生体物質の情報を分析する生体物質分析部を備える、請求項１０に記載の生体物質分析システム。
  12. 　固体撮像素子と、
    前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と
    を含む生体物質捕捉部に、生体物質含有試料を適用し、
    　前記固体撮像素子によって得られる、前記生体物質と結合可能な分子に捕捉された生体物質の情報を分析することにより所望の生体物質を選別する、
    生体物質選別方法。
  13. 　固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子
    　に捕捉された生体物質を分析する分析機能をコンピュータに実現させるための生体物質分析用プログラム。
  14. 　固体撮像素子と、
    前記固体撮像素子の受光面上に、刺激分解性リンカーを介して固定化された、生体物質と結合可能な分子と、
    を含む、細胞培養容器。
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