WO2017195619A1 - ニトロベンゼン化合物を製造する方法 - Google Patents

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WO2017195619A1
WO2017195619A1 PCT/JP2017/016700 JP2017016700W WO2017195619A1 WO 2017195619 A1 WO2017195619 A1 WO 2017195619A1 JP 2017016700 W JP2017016700 W JP 2017016700W WO 2017195619 A1 WO2017195619 A1 WO 2017195619A1
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mol
water
acid
copper
toluene
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PCT/JP2017/016700
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English (en)
French (fr)
Inventor
尊之 中村
加藤　聡
真希 榎本
淳 田藤
Original Assignee
クミアイ化学工業株式会社
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds

Definitions

  • the present invention is represented by the general formula (1):
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
  • R 5 represents a halogen atom or an alkoxycarbonyl group
  • the present invention relates to a method for producing a nitrobenzene compound.
  • the nitrobenzene compound of the general formula (1) is useful as an intermediate for producing various useful organic compounds.
  • 2,6-dichloronitrobenzene see Patent Documents 1 and 2
  • 2-chloro-6-alkoxycarbonylnitrobenzene see Patent Documents 3 and 4
  • a production method comprising diazotization of an aniline compound and subsequent nitration is known (see Patent Document 5 and Non-Patent Document 1).
  • this method has several problems.
  • One problem is low economic efficiency due to the large amount of water used as a solvent.
  • Another problem is that dinitro compounds are by-produced.
  • the dinitro compound is a dinitrobenzene compound. That is, the dinitro compound is a compound having two nitro groups on the benzene ring.
  • Such dinitro compounds are generally known to be extremely dangerous. It is industrially unfavorable that the dinitro compound is produced even in a small amount. That is, a method for reducing the amount of dinitro compounds by-produced has been desired.
  • Patent Document 6 a method of oxidizing an aniline compound with hydrogen peroxide is also known as a method for producing a nitrobenzene compound of the general formula (1) (see Patent Document 6).
  • This method uses hydrogen peroxide, which requires caution in order to keep it safe in industrial practice operations.
  • the method described in Patent Document 6 is superior to the prior art known before Patent Document 6, but there is still room for improvement in terms of using hydrogen peroxide.
  • the present inventors reacted an aniline derivative with a metal salt of nitrous acid in the presence of an acid, and then obtained product or a reaction mixture containing the product was converted into a metal salt of nitrous acid and a copper compound.
  • a corresponding method for producing a nitrobenzene derivative has been developed, wherein the reaction is further carried out in the presence, and the total amount of water used in the reaction is 1.2 to 2.2 L with respect to 1 mol of the starting aniline derivative.
  • This method is not only a manufacturing method suitable for industrialization because it can reduce the amount of dangerous dinitro compounds as a by-product, improves safety, and does not use hydrogen peroxide. Since the amount of nitrous acid metal salt to be used can be greatly reduced, and the amount of water to be used can also be reduced, the method is very efficient as an industrial production method with good economic efficiency.
  • An object of the present invention is to provide a further improved and excellent method as an industrial production method of the nitrobenzene compound represented by the general formula (1).
  • the method disclosed in Patent Document 7 is an excellent method as an industrial production method, but is not necessarily sufficient in terms of operational safety, yield, etc., and the object of the present invention is that these points are It is to provide an improved method.
  • Patent Document 7 describes that hydrochloric acid is preferable as the acid, but even when hydrochloric acid is used as the acid, it is not sufficient to suppress thermal runaway during the reaction process, and is safer.
  • the development of a method was desired. Further, even when hydrochloric acid is used as the acid, the yield is limited to about 90%. From this point, a more excellent method has been desired. Therefore, the present inventors have further studied diligently about the method for producing the nitrobenzene compound of the general formula (1).
  • nitric acid as an acid, thermal runaway during the reaction process can be further suppressed, and not only can a safe industrial production method be provided, but also the yield can be significantly improved. I found out that I can.
  • the present invention uses nitric acid instead of hydrochloric acid or sulfuric acid as the acid, that is, the general formula (2):
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
  • R 5 represents a halogen atom or an alkoxycarbonyl group
  • Is shown. Is reacted in the presence of nitric acid metal salt and nitric acid, and the resulting product or reaction mixture containing the product is further reacted in the presence of nitrous acid metal salt and copper compound.
  • the general formula (1) is characterized in that the total amount of water used in the reaction is 1.2 to 2.2 L with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (2):
  • the present invention is as follows.
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
  • R 5 represents a halogen atom or an alkoxycarbonyl group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • Reacting a metal salt of nitrous acid with a metal salt of nitrous acid in the presence of nitric acid (Ii) reacting the product of step (i) or a reaction mixture containing the product (hereinafter referred to as the product of step (i)) with a metal salt of nitrous acid in the presence of a copper compound; Including methods.
  • Step (ii) is a step of reacting in the presence of water, and the total amount of water used in step (ii) is 1.2-2.
  • step (i) or step (ii) is an alkali metal salt of nitrous acid or an alkaline earth metal salt of nitrous acid.
  • the amount of the metal salt of nitrous acid used in the step (i) is 1.0 to 10.0 mol with respect to 1 mol of the compound of the general formula (2). ] The method as described in any one of.
  • the amount of the metal salt of nitrous acid used in the step (i) is 1.0 to 3.0 mol with respect to 1 mol of the compound of the general formula (2). ] The method as described in any one of.
  • the amount of the metal salt of nitrous acid used in the step (ii) is 1.0 to 10.0 mol with respect to 1 mol of the compound of the general formula (2). ] The method as described in any one of.
  • the amount of the metal salt of nitrous acid used in the step (ii) is 1.0 to 3.0 mol with respect to 1 mol of the compound of the general formula (2). ] The method as described in any one of.
  • step (ii) Any of [1] to [8] above, wherein the amount of the copper compound used in step (ii) is 0.01 to 5.0 moles per mole of the compound of the general formula (2).
  • step (ii) is copper oxide, a copper (I) salt, or a copper (II) salt.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of diisopropyl ether, dibutyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), isobutyl methyl ketone (MIBK), ethyl acetate, butyl acetate, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenzene.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • MIBK isobutyl methyl ketone
  • step (ii) is further performed in the presence of a base.
  • step (ii) is performed in a hydrous solvent system containing an organic solvent.
  • the organic solvent is one or a mixture selected from the group consisting of isobutyl methyl ketone (MIBK), ethyl acetate, butyl acetate, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, and dichloromethane, [23] ] The method of description.
  • MIBK isobutyl methyl ketone
  • an industrially excellent method for producing a nitrobenzene compound of the general formula (1) is provided.
  • the method of the present invention is characterized in that nitric acid is used as an acid in the method described in Patent Document 7, is a method that does not use hydrogen peroxide, and adjusts the amount of water to be used.
  • nitric acid is used as an acid in the method described in Patent Document 7
  • the method of the present invention not only can suppress thermal runaway during the process by using nitric acid as an acid, but also has an excellent yield of the nitrobenzene compound of the general formula (1).
  • the method of the present invention provides a method in which the method disclosed in Patent Document 7 is further improved and is not only a method capable of safe and stable operation suitable for industrial production, but also a high method.
  • the nitrobenzene compound of the general formula (1) having high yield can be efficiently produced, and the method of the present invention is environmentally friendly and has high industrial utility value.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom and a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • C a -C b means that the number of carbon atoms is ab.
  • C 1 ⁇ C 4" of the "C 1 ⁇ C 4 alkyl group” means that the number of carbon atoms in the alkyl group is from 1 to 4
  • alkyl group examples include C 1 -C 4 alkyl groups.
  • Specific examples of the C 1 -C 4 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, etc., preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, More preferred is methyl, ethyl, and even more preferred is methyl.
  • alkoxycarbonyl group examples include a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group.
  • Specific examples of the C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • Step (i) is represented by the general formula (2):
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
  • R 5 represents a halogen atom or an alkoxycarbonyl group
  • the aniline compound of the general formula (2) is used as a raw material for the method of the present invention.
  • the aniline compound of the general formula (2) is a known compound, or a compound that can be produced from a known compound by a known method.
  • an aniline compound of General formula (2) for example, 2,6-dichloroaniline, 2,6-dibromoaniline, 2,6-difluoroaniline, 2-chloro-6-fluoroaniline, 2-bromo-6-chloroaniline, 2-chloro-6-iodoaniline, Methyl 2-amino-3-chlorobenzoate, Ethyl 2-amino-3-chlorobenzoate, Propyl 2-amino-3-chlorobenzoate, Isopropyl 2-amino-3-chlorobenzoate, Butyl 2-amino-3-chlorobenzoate, Isobutyl 2-amino-3-chlorobenzoate, Sec-butyl 2-amino-3-chlorobenzoate, Tert-butyl 2-amino-3-chlorobenzoate, Methyl 2-amino-3-fluorobenzoate, Ethyl 2-amino-3-fluorobenzoate, E
  • Metal salt of nitrous acid in step (i) examples include alkali metal salts of nitrous acid (for example, lithium nitrite, sodium nitrite, potassium nitrite, etc.), alkaline earth metal salts of nitrous acid (for example, nitrous acid) Magnesium, calcium nitrite, barium nitrite, and the like), but are not limited thereto. From the viewpoints of price, availability, reactivity, and the like, an alkali metal salt of nitrous acid is preferable, sodium nitrite or potassium nitrite is more preferable, and sodium nitrite is more preferable.
  • the metal salt of nitrous acid used in step (i) may be different from the metal salt of nitrous acid used in step (ii) described later, or the same one may be used. Good. That is, the metal salt of nitrous acid used in step (i) and the metal salt of nitrous acid used in step (ii) may be the same or different.
  • the form of the metal salt of nitrous acid may be any form as long as the reaction proceeds.
  • Examples of the form of the metal salt of nitrous acid include a solid containing only the metal salt of nitrous acid, an aqueous solution of an arbitrary concentration, or a solution of a solvent other than water.
  • the alkali metal salt of nitrous acid may be used alone or in combination of two or more in any ratio.
  • the amount of nitrous acid metal salt used in step (i) may be any amount as long as the reaction proceeds. From the viewpoints of yield, by-product suppression and economic efficiency, etc., usually 1.0 to 10.0 mol, preferably 1.0 to 5.0 mol, relative to 1 mol of the aniline compound of the general formula (2), A range of 1.0 to 3.0 mol, more preferably 1.0 to 2.0 mol, particularly preferably 1.0 to 1.2 mol is more preferable.
  • the method of the present invention is characterized in that nitric acid is used as the acid used in step (i).
  • Nitric acid aqueous solution is preferably used as nitric acid.
  • concentration of nitric acid in the aqueous nitric acid solution is not particularly limited, but usually a nitric acid concentration of 30% to 90%, preferably about 68% to 70%, which forms an azeotrope is used.
  • nitric acid in the method of the present invention does not exclude the use in combination with other acids such as inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, but it is usually preferable to use nitric acid alone.
  • the amount of nitric acid used in step (i) may be any amount as long as the reaction proceeds. From the viewpoints of yield, by-product suppression, economic efficiency, etc., it is usually 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 3 mol, relative to 1 mol of the aniline compound of the general formula (2). A range can be illustrated.
  • the reaction in step (i) is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent in step (i) may be any solvent as long as the reaction in step (i) proceeds and does not adversely affect the reaction in step (ii).
  • the solvent in step (i) is particularly preferably water.
  • a solvent other than water described later is not excluded.
  • water and a solvent other than water can be used as long as the desired reaction proceeds.
  • solvents other than water that can be used in step (i) include alcohols (eg, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane).
  • solvent other than water in step (i) include alcohols, ethers, nitriles, amides, sulfoxides, ketones, Aromatic hydrocarbon derivatives, halogenated aliphatic hydrocarbons and the like can be mentioned, and more preferred are ketones.
  • the solvent other than water in step (i) include methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), dibutyl ether, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC). ), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO), isobutyl methyl ketone (MIBK), toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, dichloromethane and the like, more preferably isobutyl methyl ketone (MIBK). Is mentioned.
  • the amount of the solvent used in step (i) may be any amount as long as the reaction system can be sufficiently stirred. From the viewpoint of reactivity, suppression of by-products and economic efficiency, the total amount of water used in step (i) is usually 0.1 to 1.5 L (1 mol) per 1 mol of the aniline compound of the general formula (2) ( Liter), preferably 0.3 to 1.3 L, more preferably 0.4 to 1.2 L.
  • the total amount of water used in step (i) is the amount of all water present in the reaction system when the reaction in step (i) is completed.
  • the total amount of water used in step (i) includes the amount of water in the aqueous solution of nitric acid used in step (i), the amount of water in the aqueous solution of the metal salt of nitrous acid, and the like.
  • the amount of the above-mentioned solvent other than water is usually in the range of 0 (zero) to 5 L (liter), preferably 0 to 1 L with respect to 1 mol of the aniline compound of the general formula (2). it can.
  • the ratio of water and the solvent other than water may be any ratio as long as the reaction proceeds.
  • the ratio of the two or more solvents other than water may be any ratio as long as the reaction proceeds.
  • reaction temperature of step (i) The reaction temperature in step (i) is not particularly limited. From the viewpoints of yield, suppression of by-products and economic efficiency, etc., it is usually ⁇ 30 ° C. (minus 30 ° C.) to 50 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 25 ° C., more preferably ⁇ 10 ° C. to 10 ° C., still more preferably. A range of -5 ° C to 5 ° C can be exemplified.
  • reaction time of step (i) The reaction time in step (i) is not particularly limited. From the viewpoints of yield, by-product suppression and economic efficiency, it is usually 0.1 to 48 hours, preferably 0.1 to 24 hours, more preferably 0.1 to 12 hours, and still more preferably 0. Examples include the range of 1 hour to 3 hours.
  • the product of step (i) is a diazonium salt corresponding to the aniline compound of general formula (2) used as a raw material.
  • diazonium salts are compounds well known to those skilled in the art.
  • the “product of step (i)” in the present invention refers not only to a substance obtained by purifying and isolating the reaction product of step (i), but also to an unpurified crude product and a reaction product of step (i). Containing the reaction mixture.
  • Such a mixture may be, for example, the reaction mixture itself of step (i) or a layer containing the reaction product of step (i) in the reaction mixture, for example, only an aqueous layer portion. It may be.
  • Such a mixture may be a further purified mixture as required.
  • the reaction mixture of step (i) is used in the next step (ii)
  • an organic solvent immiscible with water examples include ethers (for example, diisopropyl ether, dibutyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), methyl-tert-butyl ether, etc.), ketones (for example, isobutyl methyl ketone (MIBK), etc.) , Carboxylic acid esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, etc.), aromatic hydrocarbon derivatives (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, nitrobenzene, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons (For example, dichloromethane etc.) etc
  • organic solvents that are not miscible with water include ethers, ketones, carboxylic acid esters, aromatic hydrocarbon derivatives and the like. More preferred are aromatic hydrocarbon derivatives.
  • organic solvent immiscible with water examples include diisopropyl ether, dibutyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), isobutyl methyl ketone (MIBK), ethyl acetate, butyl acetate, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, A chlorobenzene, a trichlorobenzene, etc. are mentioned, More preferably, a toluene is mentioned.
  • the amount of the organic solvent to be used is not particularly limited as long as it is a washable amount, but is preferably about 50 mL to 300 mL, more preferably about 100 mL to 200 mL with respect to 1 mol of the aniline compound of the general formula (2). is there.
  • step (i) When the reaction mixture in step (i) is washed with an organic solvent, water required in step (ii) may be added at the same time. That is, washing can be performed by simultaneously adding an organic solvent immiscible with water and water. In washing with an organic solvent, an organic solvent or a mixture of an organic solvent and water is added to the reaction mixture after adding a base to the reaction mixture of step (i) or the reaction mixture of step (i). Thereafter, the organic layer and the aqueous layer can be separated and the aqueous layer can be separated.
  • a base may be added to the mixture after completion of the reaction in step (i) or before the start of the reaction in step (ii).
  • the pH of the reaction system in step (ii) may be adjusted by adding a base as necessary.
  • the addition of a base that is, the adjustment of pH may or may not be performed.
  • the addition of the base may be performed anytime and anywhere (in any reaction vessel or the like).
  • the pH range adjusted by the addition of the base is not particularly limited as long as the reaction proceeds smoothly, but is preferably in the range of pH 0.5 to 3.0, more preferably pH 0.6 to 2.0. The range can be exemplified.
  • base examples include alkali metal hydroxides (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkaline earth metal hydroxides (eg, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, hydroxide) Barium, etc.), alkali metal carbonates (eg, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (eg, magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (eg, Lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), alkaline earth metal hydrogen carbonates (eg, magnesium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, barium hydrogen carbonate, etc.), phosphates (eg, sodium phosphate, phosphoric acid) Potassium, calcium phosphate, etc.), hydrogen phosphate (eg, sodium hydrogen phosphate) , Potassium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, etc.), carboxylic acid alkali metal salts (e
  • the base include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, and more preferably alkali.
  • Metal hydrogen carbonate is mentioned.
  • the base preferably include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and more preferably sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and the like. More preferred is sodium hydrogen carbonate.
  • the form of the base may be any form as long as the reaction proceeds. Examples of the form of the base include a solid or liquid containing only the base, an aqueous solution having an arbitrary concentration, or a solution of a solvent other than water. Moreover, the said base may be used individually or in mixture of 2 or more types in arbitrary ratios.
  • the amount of the base used can be determined by a person skilled in the art as needed.
  • the amount of the base used may be any amount as long as the reaction proceeds. From the viewpoints of yield, by-product suppression and economic efficiency, etc., usually from 0 (zero) to 5 mol, preferably from 0 to 1 mol, more preferably from 0 to 1 mol per 1 mol of the aniline compound of the general formula (2).
  • a range of 0.6 mol can be exemplified.
  • step (ii) Next, process (ii) is demonstrated.
  • step (ii) the product of step (i) is reacted in the presence of a metal salt of nitrous acid and a copper compound to give the following general formula (1):
  • Metal salt of nitrous acid in step (ii) examples include alkali metal salts of nitrous acid (for example, lithium nitrite, sodium nitrite, potassium nitrite), alkaline earth metal salts of nitrous acid (for example, nitrous acid) Magnesium, calcium nitrite, barium nitrite, and the like), but are not limited thereto. From the viewpoints of price, availability, reactivity, and the like, an alkali metal salt of nitrous acid is preferable, sodium nitrite or potassium nitrite is more preferable, and sodium nitrite is more preferable.
  • the form of the metal salt of nitrous acid may be any form as long as the reaction proceeds.
  • Examples of the form of the metal salt of nitrous acid include a solid containing only the metal salt of nitrous acid, an aqueous solution of an arbitrary concentration, or a solution of a solvent other than water.
  • the alkali metal salt of nitrous acid may be used alone or in combination of two or more in any ratio.
  • the amount of nitrous acid metal salt used in step (ii) may be any amount as long as the reaction proceeds. From the viewpoints of yield, suppression of by-products and economic efficiency, etc., usually 1.0-10.0 mol, preferably 1.0-7.0 mol, A range of 1.0 to 5.0 mol is more preferable, and a range of 1.0 to 3.0 mol is more preferable.
  • a copper compound in step (ii) In the step (ii), it is preferable to use a copper compound as a catalyst.
  • the copper compound that can be used in the step (ii) include a copper compound that is generally known as a catalyst for the Sandmeyer reaction. Furthermore, the catalyst of the method of Hantzsch et al. Can be mentioned.
  • the copper compound include copper oxide, copper (I) salt, copper (II) salt, double salt composed of copper (I) and copper (II), copper powder, and the like.
  • copper oxide include copper (I) oxide and copper (II) oxide.
  • Examples of the copper (I) salt include copper sulfate (I), copper sulfite (I), copper carbonate (I), copper chloride (I), copper bromide (I), copper cyanide (I) and the like. It is done.
  • Examples of the copper (II) salt include copper (II) sulfate, copper (II) sulfite, copper (II) carbonate, copper (II) chloride, copper (II) bromide, and copper (II) cyanide. It is done.
  • Examples of the double salt composed of copper (I) and copper (II) include copper (I) copper (II) (cupro-sulfurite) which is a catalyst of the method of Hantzsch et al.
  • the copper compound that can be used in step (ii) are preferably copper (I) oxide, copper (I) sulfate, copper (I) sulfite, copper (I) sulfite (II) (cupro-cuprisulfite). ), Copper (I) carbonate, copper powder, etc., more preferably copper (I) oxide, copper (I) sulfate, copper (I) sulfite, copper (I) sulfite (II) (cupro-cuprisulfite) And copper powder, and more preferable examples include, but are not limited to, copper (I) oxide and copper (I) copper (II) (cupro-cuprisulfite).
  • the copper compound may be a single salt or a double salt.
  • the copper compound may be an anhydride or a hydrate.
  • the form of the copper compound may be any form as long as the reaction proceeds. Examples of the form of the copper compound include a solid containing only a copper compound, an aqueous solution having an arbitrary concentration, or a solution of a solvent other than water. Moreover, you may mix and use a copper compound individually or in mixture of 2 or more types in arbitrary ratios.
  • the amount of copper compound used in step (ii) may be any amount as long as the reaction proceeds. From the viewpoints of yield, by-product suppression, economic efficiency, safety, etc., the amount is usually 0.01 to 5.0 mol, preferably 0.01 to 1. A range of 0 mol, more preferably 0.01 to 0.5 mol can be exemplified.
  • the reaction in step (ii) is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent for step (ii) may be any solvent as long as the reaction of step (ii) proceeds.
  • Examples of the solvent that can be used in the step (ii) include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, Diisopropyl ether, dibutyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), methyl-tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane (DME), diglyme, triglyme etc.), nitriles (eg acetonitrile etc.), Amides (eg, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), N-methylpyrrolidone (NMP), etc.), alkylureas (eg, N, N′-dimethylimidazolidinone) (DMI ), Sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide (DMSO
  • step (ii) is preferably carried out in the presence of water.
  • Preferred examples of the solvent in step (ii) include water alone, a combination of water and ketones, a combination of water and carboxylic acid esters, a combination of water and aromatic hydrocarbon derivatives, water and halogenated aliphatic hydrocarbons.
  • the solvent in step (ii) are preferably water alone, a combination of water and isobutyl methyl ketone (MIBK), a combination of water and ethyl acetate, a combination of water and butyl acetate, and a combination of water and toluene.
  • MIBK isobutyl methyl ketone
  • the amount of the solvent used in step (ii) may be any amount as long as the reaction system can be sufficiently stirred. In the case where the reaction in the step (ii) is carried out in the presence of water, the step (ii) is carried out with respect to 1 mol of the aniline compound of the general formula (2) from the viewpoints of reactivity, suppression of by-products and economic efficiency.
  • the total amount of water used in (1) is preferably 1.2 to 2.2 L (liter), more preferably 1.2 to 1.9 L.
  • the total amount of water used in step (ii) is the amount of all water present in the reaction system when the reaction in step (ii) is completed.
  • step (ii) not only the amount of water added in step (ii) but also the amount of water when using an acid or a metal salt of nitrous acid as an aqueous solution is added. Furthermore, when the reaction mixture in step (i) is used as it is, the amount of water in the reaction mixture is also added.
  • the total amount of water used in step (ii) includes water in an aqueous solution of a metal salt of nitrous acid used in step (ii) and water in an aqueous solution of a base. When the reaction mixture of i) is used as it is, the total amount of water in step (i) is also added.
  • the amount of the above-mentioned solvent other than water is usually 0 (zero) to 5 L (liter), preferably 0.1 to 1 L, relative to 1 mol of the aniline compound of the general formula (2).
  • a range of 0.2 to 0.9 L is preferable.
  • the ratio of water and the solvent other than water may be any ratio as long as the reaction proceeds.
  • the ratio of the two or more solvents other than water may be any ratio as long as the reaction proceeds.
  • reaction temperature of step (ii) is not particularly limited. From the viewpoints of yield, by-product suppression, economic efficiency, etc., it is usually ⁇ 30 ° C. (minus 30 ° C.) to 70 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., more preferably ⁇ 10 ° C. to 35 ° C., more preferably A range of ⁇ 5 ° C. to 10 ° C. can be exemplified.
  • reaction time of step (ii) is not particularly limited. From the viewpoints of yield, by-product suppression and economic efficiency, it is usually 0.1 to 48 hours, preferably 0.1 to 24 hours, more preferably 0.5 to 12 hours, and even more preferably 0 A range of 5 hours to 1 hour can be exemplified.
  • nitrobenzene compound of general formula (1) Specific examples of the nitrobenzene compound of the general formula (1) obtained in the step (ii) include: 2,6-dichloronitrobenzene, 2,6-dibromonitrobenzene, 2,6-difluoronitrobenzene, 2-chloro-6-fluoronitrobenzene, 2-bromo-6-chloronitrobenzene, 2-chloro-6-iodonitrobenzene, Methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate, Ethyl 3-chloro-2-nitrobenzoate, Propyl 3-chloro-2-nitrobenzoate, Isopropyl 3-chloro-2-nitrobenzoate, Butyl 3-chloro-2-nitrobenzoate, Isobutyl 3-chloro-2-nitrobenzoate, Sec-butyl 3-chloro-2-nitrobenzoate, Tert-butyl 3-chloro-2-nitrobenzoate, Methyl
  • the target compound can be obtained by separating and purifying the target nitrobenzene compound of the general formula (1) from the reaction mixture of step (ii).
  • the separation / purification means include usual means such as filtration of insoluble matter, extraction method, distillation method, recrystallization method, chromatography method and the like.
  • the amount of the target compound in the reaction mixture can be determined by high performance liquid chromatography (HPLC) or gas chromatography (GC).
  • the yield through the steps (i) and (ii) of the method of the present invention can be 90% or more by using nitric acid as an acid. More specifically, it may be 95% or more. Such a dramatic increase in yield is thought to be due to an improvement in not only the conversion rate but also the selectivity.
  • the residence temperature (T R ) at the time of TMR measurement is 5 ° C. for the residence temperature of Example 2 and Comparative Example 1 and 0 ° C. for the residence temperature of Example 3 and Comparative Example 8 with reference to the actual operation temperature.
  • the heat generation start temperature (° C.) was 137.25 ° C. in Example 2 using nitric acid, but was 114.51 ° C. in Comparative Example 1 using hydrochloric acid.
  • the reaction temperature in step (ii) is usually sufficient to be 5 ° C. or less, and at most about 30 ° C., so it is considered that the difference from the heat generation start temperature is sufficient, but the method using nitric acid of the present invention It was found that the method has a higher heat generation start temperature and is safer.
  • TMR at T R (hr) is, in Example 2 using nitric acid of the present invention, it was 2385.6 hours, in Comparative Example 1 was used hydrochloric acid was 255.3 hours.
  • the reaction temperature of step (ii) of the present invention is sufficient at 5 ° C. and the reaction time is about 0.5 hours
  • Example 2 using the nitric acid of the present invention is hot. It is thought that 4000 times or more of time is required before the runaway.
  • Comparative Example 1 using hydrochloric acid there is a possibility that thermal runaway may occur in about 500 times, and from the point of time until such thermal runaway, the method of the present invention is also possible. It was confirmed that there is much higher safety.
  • ADT 24 (° C.) was 63.2 ° C. in Example 2 using the nitric acid of the present invention, and 38.8 ° C. in Comparative Example 1 using hydrochloric acid.
  • the reaction temperature in step (ii) was 5 ° C.
  • Example 2 using the nitric acid of the present invention the temperature increased from 5 ° C. to 58.2 ° C. (the temperature increased 12.6 times).
  • Comparative Example 1 using hydrochloric acid the temperature rises only 33.8 ° C. from 5 ° C. (the temperature is increased by 7.8 times). A thermal runaway may occur after 24 hours. Even from this point of temperature increase, it was confirmed that Example 2 using nitric acid had about twice as much safety as Comparative Example 1 using hydrochloric acid.
  • the method using nitric acid of the present invention is greatly improved not only in the yield improvement but also in the safety of operation as compared with the method using hydrochloric acid disclosed in Patent Document 7. An improvement was found.
  • the use of nitric acid is expected to increase the by-product of dinitro compounds and reduce the safety of the reaction.
  • the result that the method using nitric acid of the present invention has higher safety than the method using hydrochloric acid is completely It was unexpected.
  • room temperature is usually in the range of 10 ° C to 35 ° C.
  • the following apparatus was used for the measurement of each physical property of Examples and Comparative Examples.
  • 1 H nuclear magnetic resonance spectrum 1 H-NMR
  • Varian Mercury-300, internal reference material tetramethylsilane (TMS) (Gas chromatography (GC) analysis method); GC-2010 (manufactured by Shimadzu Corporation), detection method: FID Regarding the GC analysis method, the following documents can be referred to as necessary.
  • the pH was measured with a glass electrode type hydrogen ion concentration indicator.
  • a glass electrode type hydrogen ion concentration indicator for example, model HM-20P manufactured by Toa DKK Corporation can be used.
  • acceleration rate calorimetry In the acceleration rate calorimetric analysis, the thermal behavior in an adiabatic state was measured in a temperature range of 40 to 400 ° C. using a model: New ARC® (manufactured by TIAX LLC). ADT 24 is the temperature at which the time taken for thermal runaway to occur is 24 hours, and the time taken for thermal runaway to occur is called TMR.
  • Example 1 Production of 2,6-dichloronitrobenzene using nitric acid
  • a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel 16.2 g (0.10 mol) of 2,6-dichloroaniline, 81.7 mL of water and 21 g (0.23 mol) of 69% nitric acid were added and the mixture was heated to 60 ° C. to dissolve.
  • the mixture was cooled to 37 ° C. with stirring, and stirred at that temperature for 30 minutes, and then the mixture was further cooled to 0 ° C.
  • the obtained toluene layer was washed with 33.6 mL (0.04 mol) of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain 2,6-dichloronitrobenzene as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by the GC internal standard method. As a result, the yield of 2,6-dichloronitrobenzene was 94.2%.
  • Example 2 Production of 2,6-dichloronitrobenzene using nitric acid
  • a 500 mL four-necked separable flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel 32.4 g (0.20 mol) of 2,6-dichloroaniline was added.
  • 190 mL of water and 42.0 g (0.46 mol) of 69% nitric acid were added and the mixture was heated to 60 ° C. to dissolve.
  • the mixture was cooled to 37 ° C. with stirring, and stirred at that temperature for 30 minutes, and then the mixture was further cooled to 0 ° C.
  • the aqueous layer was further extracted with 35.0 mL of toluene.
  • the obtained toluene layers were combined and washed with 67.2 mL (0.08 mol) of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain 2,6-dichloronitrobenzene as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by the GC internal standard method. As a result, the yield of 2,6-dichloronitrobenzene was 95.5%.
  • the obtained toluene layer was washed with 33.6 mL (0.04 mol) of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain 2,6-dichloronitrobenzene as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by the GC internal standard method. As a result, the yield of 2,6-dichloronitrobenzene was 90.6%.
  • the obtained toluene layer was washed with 336.0 mL (0.40 mol) of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain 2,6-dichloronitrobenzene as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by the GC internal standard method. As a result, the yield of 2,6-dichloronitrobenzene was 85%.
  • Comparative Example 2 is an example described as Example 5 in Patent Document 7. The yield was only 85%.
  • the filtrate was separated into an aqueous layer and a toluene layer, and the obtained toluene layer was washed with 33.6 mL (0.04 mol) of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain 2,6-dichloronitrobenzene as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by the GC internal standard method. As a result, the yield of 2,6-dichloronitrobenzene was 28.7%.
  • Comparative Example 3 is an example using sulfuric acid as the acid. The yield was only 28.7%.
  • the obtained toluene layer was washed with 33.6 mL (0.04 mol) of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain 2,6-dichloronitrobenzene as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by the GC internal standard method. As a result, the yield of 2,6-dichloronitrobenzene was 52.3%.
  • Comparative Example 4 is an example using sodium hydrogen sulfate as the acid. The yield was only 52.3%.
  • the obtained toluene layer was washed with 16.8 mL (0.02 mol) of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain 2,6-dichloronitrobenzene as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by the GC internal standard method. As a result, the yield of 2,6-dichloronitrobenzene was 40%.
  • Comparative Example 5 is an example using tetrafluoroboric acid as the acid. The yield was only 40%.
  • the filtrate was separated into an aqueous layer and a toluene layer, and the obtained toluene layer was washed with 33.6 mL (0.04 mol) of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain 2,6-dichloronitrobenzene as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by the GC internal standard method. As a result, the yield of 2,6-dichloronitrobenzene was 2.8%.
  • Comparative Example 6 is an example using acetic acid as the acid. The yield was only 2.8%.
  • Example 3 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate using nitric acid
  • methyl 2-amino-3-chlorobenzoate 106.1 g (0.20 mol) of 35% isobutyl methyl ketone (MIBK) solution and 96.8 mL of water were added. While stirring the mixture, 42 g (0.46 mol) of 69% nitric acid was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was further cooled to ⁇ 5 ° C. to 0 ° C. with stirring.
  • MIBK isobutyl methyl ketone
  • the obtained toluene layer was washed with 40 mL of water to obtain methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by HPLC absolute calibration curve method. As a result, the yield of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate was 95.2%.
  • Example 4 Preparation of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate using nitric acid
  • methyl 2-amino-3-chlorobenzoate 37 .12 g (0.20 mol) and 96.8 mL of water were added and the mixture was heated to 55 ° C. to dissolve.
  • 42 g (0.46 mol) of 69% nitric acid was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was further cooled to ⁇ 5 ° C. to 0 ° C. with stirring.
  • the obtained toluene layer was washed with 40 mL of water to obtain methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by HPLC absolute calibration curve method. As a result, the yield of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate was 94.9%.
  • the obtained toluene layer was washed with 25 mL of water to obtain methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by HPLC absolute calibration curve method. As a result, the yield of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate was 88%. At this time, the content of impurity methyl 2,3-dinitrobenzoate was 0.6%.
  • Comparative Example 7 is an example described in Example 1 in Patent Document 7, and methyl 2-amino-3-chlorobenzoate is used as a raw material. The yield of nitro compound was only 88%.
  • the obtained toluene layer was washed with 40 mL of water to obtain methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate as a toluene solution.
  • the obtained toluene solution was analyzed by HPLC absolute calibration curve method. As a result, the yield of methyl 3-chloro-2-nitrobenzoate was 74.3%.
  • a safer and higher yield method for producing the nitrobenzene compound of the general formula (1) is provided.
  • the method of the present invention is economical, friendly to the environment, has a high industrial utility value, and is a simple and easy-to-use nitrobenzene compound of the general formula (1) used as a raw material for chemical products such as various pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • a highly safe and efficient manufacturing method is provided and has industrial applicability.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本発明の目的は、経済的に好ましくかつ工業化に適した、下記一般式（１）のニトロベンゼン化合物の製造方法を提供することにある。　本発明は、次の一般式（１）：（式中、Ｒ１はハロゲン原子を示し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子等を示し；Ｒ５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。） のニトロベンゼン化合物の製造方法であって、以下の工程： （ｉ）　一般式（２）：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである。） のアニリン化合物を亜硝酸の金属塩と硝酸の存在下で反応させる工程； （ｉｉ）　工程（ｉ）の生成物を亜硝酸の金属塩と銅化合物の存在下で反応させる工程、 を含む方法に関する。

Description

ニトロベンゼン化合物を製造する方法
　本発明は、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を示し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
のニトロベンゼン化合物の製造方法に関する。
　一般式（１）のニトロベンゼン化合物は、種々の有益な有機化合物を製造する中間体として有用である。特に、２，６－ジクロロニトロベンゼン（特許文献１及び２参照）及び２－クロロ－６－アルコキシカルボニルニトロベンゼン類（特許文献３及び４参照）は、医薬及び農薬等を製造する中間体として知られている。
　一般式（１）のニトロベンゼン化合物の製造方法として、アニリン化合物のジアゾ化とそれに続くニトロ化からなる製造方法が知られている（特許文献５及び非特許文献１参照）。しかし、この方法にはいくつかの問題点があった。一つの問題は、溶媒として大量の水を使用するために、経済効率が低いことである。他の問題はジニトロ化合物が副生することである。ここで、ジニトロ化合物とはジニトロベンゼン化合物である。すなわち、ジニトロ化合物とは、ベンゼン環上に２個のニトロ基を有する化合物である。当該ジニトロ化合物は極めて危険であることが一般に知られている。少量でさえも当該ジニトロ化合物が生成することは工業的に好ましくない。つまり、副生するジニトロ化合物の量を減らす方法が望まれていた。
　一方で、一般式（１）のニトロベンゼン化合物の製造方法として、アニリン化合物を過酸化水素により酸化する方法も知られている（特許文献６参照）。この方法では、工業的な実施の操作において安全を保つために注意を必要とする過酸化水素を使用する。特許文献６に記載された方法は、特許文献６以前に知られていた従来技術よりも優れているが、過酸化水素を使用する点で未だ改善の余地がある。
　また、本発明者らは、アニリン誘導体を亜硝酸の金属塩と酸の存在下で反応させた後、得られる生成物又は生成物を含有する反応混合物を、亜硝酸の金属塩と銅化合物の存在下でさらに反応させ、反応に使用される水の総量が原料のアニリン誘導体１モルに対して１．２～２．２Ｌであることを特徴とする、対応するニトロベンゼン誘導体の製造方法を開発してきた（特許文献７参照）。この方法は、副生する危険なジニトロ化合物の量を減らすことができ安全性が改善され、かつ過酸化水素を使用しない方法であることから、工業化に適した製造方法であるだけでなく、使用する亜硝酸の金属塩の量を大幅に減らすことができ、さらに使用する水の量も減らすことができることから、経済効率が良く工業的な製造方法として極めて優れた方法であった。
特表２００５－５３３７５６号公報 特表２００８－５３７９５３号公報 国際公開第２００５／０８１９６０号公報 米国特許第５０８４０８６号明細書 特許第２６０６２９１号公報 国際公開第２０１３／００５４２５号公報 国際公開第２０１４／２０８２９６号公報
Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２００２年，８巻，１号，４０－４１頁
　本発明の目的は、一般式（１）で表されるニトロベンゼン化合物の工業的な製造方法として、さらに改善された優れた方法を提供することにある。
　特許文献７に開示された方法は、工業的な製造方法として優れた方法であるが、操業の安全性や収率等において必ずしも十分であるとはいえず、本発明の目的はこれらの点が改善された方法を提供することにある。
　特許文献７には、酸としては塩酸が好ましいことが記載されているが、酸として塩酸を用いた場合であっても、反応工程中の熱暴走を抑制することが十分ではなく、より安全な方法の開発が望まれた。さらに酸として塩酸を用いた場合であっても、収率は９０％程度が限界であり、この点からもより優れた方法が望まれていた。
　そこで、本発明者らは一般式（１）のニトロベンゼン化合物の製造方法についてさらに鋭意研究してきた。その結果、意外にも、酸として硝酸を使用することにより、反応工程中の熱暴走をより抑制することができ、安全な工業的な製造方法を提供できるだけでなく、収率を著しく改善することができることを見出した。本発明は、酸として塩酸や硫酸などではなく、硝酸を使用する、即ち、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を示し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるアニリン化合物を亜硝酸の金属塩と硝酸の存在下で反応させた後、得られる生成物又は生成物を含有する反応混合物を、亜硝酸の金属塩と銅化合物の存在下でさらに反応させ、反応に使用される水の総量が一般式（２）で表される化合物１モルに対して１．２～２．２Ｌであることを特徴とする、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである。）
で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法により、前記課題が解決可能であることが見出された。本発明者らはこの知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
　〔１〕一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を示し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）　一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである。）
で表されるアニリン化合物を、亜硝酸の金属塩と、硝酸の存在下で反応させる工程；
（ｉｉ）　工程（ｉ）の生成物又は生成物を含有する反応混合物（以下、工程（ｉ）の生成物という。）を、亜硝酸の金属塩と、銅化合物の存在下で反応させる工程、
を含む方法。
　〔２〕工程（ｉｉ）が、水の存在下で反応させる工程であり、工程（ｉｉ）で使用される水の総量が一般式（２）の化合物１モルに対して１．２～２．２Ｌである、前記〔１〕に記載の方法。
　〔３〕工程（ｉｉ）で使用される水の総量が一般式（２）の化合物１モルに対して１．２～１．９Ｌである、前記〔２〕に記載の方法。
　〔４〕工程（ｉ）又は工程（ｉｉ）における亜硝酸の金属塩が、亜硝酸のアルカリ金属塩又は亜硝酸のアルカリ土類金属塩である、前記〔１〕から〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔５〕工程（ｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して１．０～１０．０モルである、前記〔１〕から〔４〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔６〕工程（ｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して１．０～３．０モルである、前記〔１〕から〔５〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔７〕工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して１．０～１０．０モルである、前記〔１〕から〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔８〕工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して１．０～３．０モルである、前記〔１〕から〔７〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔９〕工程（ｉｉ）で使用される銅化合物の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して０．０１～５．０モルである、前記〔１〕から〔８〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔１０〕工程（ｉｉ）で使用される銅化合物の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して０．０１～０．５モルである、前記〔１〕から〔９〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔１１〕工程（ｉｉ）における銅化合物が、酸化銅、銅（Ｉ）塩、又は銅（ＩＩ）塩である、前記〔１〕から〔１０〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔１２〕工程（ｉ）の生成物を、塩基を用いてｐＨを調整する工程を含む、前記〔１〕から〔１１〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔１３〕塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムからなる群から選ばれる１種又はこれらの混合物である、前記〔１２〕に記載の方法。
　〔１４〕塩基が、炭酸水素ナトリウムである、前記〔１２〕又は〔１３〕に記載の方法。
　〔１５〕塩基により調整されたｐＨが、０．５～３．０である、前記〔１２〕から〔１４〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔１６〕塩基により調整されたｐＨが、０．６～２．０である、前記〔１２〕から〔１４〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔１７〕工程（ｉ）の生成物、又は当該工程（ｉ）の生成物のｐＨが塩基により調整された生成物が、有機溶媒で洗浄される工程を含む、前記〔１〕から〔１６〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔１８〕有機溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びトリクロロベンゼンからなる群から選ばれる１種又はこれらの混合物である、前記〔１７〕に記載の方法。
　〔１９〕有機溶媒が、トルエンである、前記〔１７〕又は〔１８〕に記載の方法。
　〔２０〕工程（ｉｉ）が、さらに塩基の存在下で行われる、前記〔１〕から〔１１〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔２１〕塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムからなる群から選ばれる１種又はこれらの混合物である、前記〔２０〕に記載の方法。
　〔２２〕塩基が、炭酸水素ナトリウムである、前記〔２０〕又は〔２１〕に記載の方法。
　〔２３〕工程（ｉｉ）が、有機溶媒を含有する含水溶媒系で行われる、前記〔１〕から〔２２〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔２４〕有機溶媒が、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びジクロロメタンからなる群から選ばれる１種又はこれらの混合物である、前記〔２３〕に記載の方法。
　〔２５〕有機溶媒が、トルエンである、前記〔２３〕又は〔２４〕に記載の方法。
　〔２６〕Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である、前記〔１〕から〔２５〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔２７〕Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基である、前記〔１〕から〔２６〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔２８〕Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基である、前記〔２７〕に記載の方法。
　〔２９〕Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ５がメトキシカルボニルである、前記〔２８〕に記載の方法。
　〔３０〕Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がハロゲン原子である、前記〔１〕から〔２６〕のいずれか一項に記載の方法。
　〔３１〕Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ５が塩素原子である、前記〔３０〕に記載の方法。
　本発明によれば、一般式（１）のニトロベンゼン化合物の工業的に優れた製造方法が提供される。
　本発明の方法は、特許文献７に記載の方法において、酸として硝酸を使用することを特徴とするものであり、過酸化水素を使用しない方法であること、及び使用する水の量を調整することにより副生する危険なジニトロ化合物の量を減らすことができ安全性が改善されていること、また廃棄物の量を減らすことができるなどの優れた特徴を有し、簡便な操作により、穏やかな条件下で、特殊な反応装置を用いることなく、実施できるという、特許文献７に開示の優れた効果を備えている。
　さらに本発明の方法は、酸として硝酸を使用することにより、工程中における熱暴走を抑制することができるだけでなく、一般式（１）のニトロベンゼン化合物の収率にも優れているという、特に優れた効果を奏する。
　したがって、本発明の方法は、特許文献７に開示の方法が、更に改善された方法を提供するものであり、工業生産に適した安全で安定した操業が可能な方法であるだけでなく、高収率で高純度の一般式（１）のニトロベンゼン化合物を効率的に製造することができる方法であり、さらに本発明の方法は、環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有する。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本明細書において用いられる用語及び記号について以下に説明する。
　ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子、より好ましくは塩素原子が挙げられる。
　「Ｃａ～Ｃｂ」とは炭素原子数がａ～ｂ個であることを意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」の「Ｃ１～Ｃ４」とは、アルキル基の炭素原子数が１～４であることを意味する
　アルキル基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル基が挙げられる。Ｃ１～Ｃ４アルキル基としては、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、より好ましくはメチル、エチル、さらに好ましくはメチルが挙げられる。
　アルコキシカルボニル基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基が挙げられる。Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基としては、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどが挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、より好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、さらに好ましくはメトキシカルボニルが挙げられる。
　（工程（ｉ））
まず、工程（ｉ）について説明する。
　工程（ｉ）は、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を示し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるアニリン化合物を、亜硝酸の金属塩、及び硝酸の存在下で反応させる工程である。
　（原料；一般式（２）のアニリン化合物）
　本発明の方法の原料として、上記一般式（２）のアニリン化合物を用いる。一般式（２）のアニリン化合物は公知の化合物であるか、あるいは、公知の化合物から公知の方法により製造することができる化合物である。一般式（２）のアニリン化合物としては、具体的には例えば、
２，６－ジクロロアニリン、
２，６－ジブロモアニリン、
２，６－ジフルオロアニリン、
２－クロロ－６－フルオロアニリン、
２－ブロモ－６－クロロアニリン、
２－クロロ－６－ヨードアニリン、
２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル、
２－アミノ－３－クロロ安息香酸エチル、
２－アミノ－３－クロロ安息香酸プロピル、
２－アミノ－３－クロロ安息香酸イソプロピル、
２－アミノ－３－クロロ安息香酸ブチル、
２－アミノ－３－クロロ安息香酸イソブチル、
２－アミノ－３－クロロ安息香酸ｓｅｃ－ブチル、
２－アミノ－３－クロロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル、
２－アミノ－３－フルオロ安息香酸メチル、
２－アミノ－３－フルオロ安息香酸エチル、
２－アミノ－３－フルオロ安息香酸プロピル、
２－アミノ－３－フルオロ安息香酸イソプロピル、
２－アミノ－３－フルオロ安息香酸ブチル、
２－アミノ－３－フルオロ安息香酸イソブチル、
２－アミノ－３－フルオロ安息香酸ｓｅｃ－ブチル、
２－アミノ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル、
２－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル、
２－アミノ－３－ブロモ安息香酸エチル、
２－アミノ－３－ブロモ安息香酸プロピル、
２－アミノ－３－ブロモ安息香酸イソプロピル、
２－アミノ－３－ヨード安息香酸メチル、
２－アミノ－３－ヨード安息香酸エチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて、一般式（２）のアニリン化合物は、塩酸、硫酸、又は硝酸等の酸との塩であってもよい。
　（工程（ｉ）における亜硝酸の金属塩）
　工程（ｉ）で使用できる亜硝酸の金属塩としては、亜硝酸のアルカリ金属塩（例えば、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等）、亜硝酸のアルカリ土類金属塩（例えば、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。価格、入手性、及び反応性等の観点から、亜硝酸のアルカリ金属塩が好ましく、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムがより好ましく、亜硝酸ナトリウムがさらに好ましい。
　また、工程（ｉ）で使用される亜硝酸の金属塩は、後述する工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩と別のものを使用してもよく、同じものを使用してもよい。すなわち、工程（ｉ）で使用される亜硝酸の金属塩と工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩は、同一でも異なっていてもよい。
　亜硝酸の金属塩の形態は、反応が進行する限りは如何なる形態でもよい。亜硝酸の金属塩の形態としては、例えば、亜硝酸の金属塩のみの固体、又は任意の濃度の水溶液若しくは水以外の溶媒の溶液等を挙げられる。また、亜硝酸のアルカリ金属塩は単独で又は２種以上を任意の割合で混用してもよい。
　（工程（ｉ）における亜硝酸の金属塩の使用量）
　亜硝酸の金属塩の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。
　収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常１．０～１０．０モル、好ましくは１．０～５．０モル、より好ましくは１．０～３．０モル、さらに好ましくは１．０～２．０モル、特に好ましくは１．０～１．２モルの範囲を例示できる。
　（工程（ｉ）における酸）
　本発明の方法は、工程（ｉ）で使用する酸として硝酸を使用することを特徴としている。硝酸としては硝酸水溶液を使用するのが好ましい。硝酸水溶液における硝酸の濃度は特に制限はないが、通常は硝酸の濃度が３０％～９０％、好ましくは共沸混合物となる６８％～７０％程度のものが使用される。
　本発明の方法における硝酸は、他の酸、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸などと組み合わせて使用することを排除するものではないが、通常は硝酸を単独で使用するのが好ましい。
　（工程（ｉ）における硝酸の使用量）
　硝酸の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～３モルの範囲を例示できる。
　（工程（ｉ）の溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、工程（ｉ）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程（ｉ）の溶媒は、工程（ｉ）の反応が進行してかつ工程（ｉｉ）の反応へ悪影響を及さない限りは、如何なる溶媒でもよい。価格及び取り扱いの容易さ等の観点から、工程（ｉ）の溶媒は特に好ましくは水である。
　しかしながら、所望の反応が進行する限りは、後述する水以外の溶媒を排除するものではない。例えば、所望の反応が進行する限りは、水と水以外の溶媒を用いることもできる。工程（ｉ）に用いることができる水以外の溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、アルキル尿素類（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、スルホン類（例えば、スルホラン等）、ケトン類（例えば、アセトン、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、カルボン酸類（例えば、酢酸等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　価格、取り扱いの容易さ、反応性及び収率等の観点から、工程（ｉ）の水以外の溶媒の好ましい例としては、アルコール類、エーテル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、ケトン類、芳香族炭化水素誘導体類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類などが挙げられ、より好ましくはケトン類が挙げられる。
　工程（ｉ）の水以外の溶媒の具体的な好ましい例としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジブチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ジクロロメタンなどが挙げられ、より好ましくはイソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）が挙げられる。
　（工程（ｉ）の溶媒の使用量）
　工程（ｉ）の溶媒の使用量としては、反応系の撹拌が充分にできる限りは何れの量でもよい。反応性、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、工程（ｉ）で使用される水の総量が通常０．１～１．５Ｌ（リットル）、好ましくは０．３～１．３Ｌ、より好ましくは０．４～１．２Ｌの範囲を例示できる。ここで、工程（ｉ）で使用される水の総量とは、工程（ｉ）の反応が終了したときに、反応系内に存在する全ての水の量である。したがって、溶媒として添加した水の量だけでなく、硝酸や亜硝酸の金属塩を水溶液として添加した場合の水の量も加算されることになる。例えば、工程（ｉ）で使用される水の総量には、工程（ｉ）で使用される硝酸の水溶液中の水の量、及び亜硝酸の金属塩の水溶液中の水の量などが含まれる。さらに、同様の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、水以外の上記した溶媒の量が通常０（ゼロ）～５Ｌ（リットル）、好ましくは０～１Ｌの範囲を例示できる。なお、水及び水以外の溶媒を組み合わせて使用するときは、水及び水以外の溶媒の割合は、反応が進行する限りはいずれの割合でもよい。水以外の２種以上の溶媒を用いるときは、水以外の２種以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りはいずれの割合でもよい。しかしながら、溶媒として水を単独で使用するか、水と混和しない有機溶媒との組み合わせで使用することが特に好ましい。
　（工程（ｉ）の反応温度）
　工程（ｉ）における反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、通常－３０℃（マイナス３０℃）～５０℃、好ましくは－２０℃～２５℃、より好ましくは－１０℃～１０℃、更に好ましくは-５℃～５℃の範囲を例示できる。
　（工程（ｉ）の反応時間）
　工程（ｉ）における反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、通常は０．１時間～４８時間、好ましくは０．１時間～２４時間、より好ましくは０．１時間～１２時間、更に好ましくは０．１時間～３時間の範囲を例示できる。
　（工程（ｉ）の生成物）
　工程（ｉ）の生成物は、原料として用いた一般式（２）のアニリン化合物に相当するジアゾニウム塩である。一般にジアゾニウム塩は当業者によく知られた化合物である。
　本発明における「工程（ｉ）の生成物」とは、工程（ｉ）の反応生成物を精製・単離した物質のみならず、未精製の粗生成物、及び工程（ｉ）の反応生成物を含有する反応混合物を包含している。このような混合物としては、例えば、工程（ｉ）の反応混合物そのものであってもよいし、当該反応混合物のうちの工程（ｉ）の反応生成物が含有されている層、例えば水層部分だけであってもよい。このような混合物は必要に応じて、さらに精製された混合物であってもよい。
　工程（ｉ）の反応混合物の水層部分だけを、次の工程（ｉｉ）に使用する場合には、工程（ｉ）の反応混合物を水と混和しない有機溶媒で洗浄するのが好ましい。水と混和しない有機溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル等）、ケトン類（例えば、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　価格、取り扱いの容易さ、反応性及び収率等の観点から、水と混和しない有機溶媒の好ましい例としては、エーテル類、ケトン類、カルボン酸エステル類、芳香族炭化水素誘導体類などが挙げられ、より好ましくは芳香族炭化水素誘導体類が挙げられる。
　水と混和しない有機溶媒の具体的な好ましい例としては、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼンなどが挙げられ、より好ましくはトルエンが挙げられる。
　使用される有機溶媒の量としては、洗浄できる量であれば特に制限はないが、好ましくは一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、５０ｍＬ～３００ｍＬ、より好ましくは１００ｍＬ～２００ｍＬ程度である。
　工程（ｉ）の反応混合物を有機溶媒で洗浄する際に、工程（ｉｉ）において必要とされる水を同時に添加しておいてもよい。即ち、水に混和しない有機溶媒と水を同時に加えて、洗浄することもできる。
　有機溶媒による洗浄は、工程（ｉ）の反応混合物又は工程（ｉ）の反応混合物に塩基を添加してｐＨが調整された後の反応混合物に、有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物を加えた後、有機層と水層を分配し、水層を分離することにより行うことができる。
　（塩基の使用）
　本発明の方法は、工程（ｉ）の反応の終了後又は工程（ｉｉ）の反応の開始前の混合物などに塩基を加えてもよい。言い換えれば、必要に応じて塩基を加えることにより工程（ｉｉ）の反応系のｐＨを調整してもよい。工程（ｉｉ）の反応が円滑に進行する限りは、塩基の添加、すなわちｐＨの調整は行ってもよく、また行わなくてもよい。また、工程（ｉｉ）反応が円滑に進行する限りは、当該塩基の添加はいつ行ってもよく、どこで（いずれの反応容器等で）行ってもよい。
　塩基の添加により調整されるｐＨの範囲としては、反応が円滑に進行する限りは特に制限はないが、好ましくはｐＨ０．５～３．０の範囲、より好ましくはｐＨ０．６～２．０の範囲が例示できる。
　（塩基）
　上記の塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム等）、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム等）、リン酸水素塩（例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素カルシウム等）、カルボン酸アルカリ金属塩（例えば、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、カルボン酸アルカリ土類金属塩（例えば、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等）、アンモニア等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　価格、取り扱いの容易さ、反応性及び収率等の観点から、当該塩基の好ましい例としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられ、より好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩が挙げられる。
　当該塩基の具体的な例としては、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、より好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、さらに好ましくは炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
　当該塩基の形態は、反応が進行する限りは如何なる形態でもよい。当該塩基の形態としては、例えば、塩基のみの固体若しくは液体、又は任意の濃度の水溶液若しくは水以外の溶媒の溶液等を挙げられる。また、当該塩基は単独で又は２種以上を任意の割合で混用しても良い。
　（塩基の使用量）
　上記塩基の使用量は、必要に応じて、当業者が検討して決定できるものである。上記塩基の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常０（ゼロ）～５モル、好ましくは０～１モル、より好ましくは０～０．６モルの範囲を例示できる。
　（工程（ｉｉ））
　次に、工程（ｉｉ）について説明する。
　工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）の生成物を亜硝酸の金属塩と銅化合物の存在下で反応させて、次の一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである。）
の化合物を製造する工程である。
　（工程（ｉｉ）における亜硝酸の金属塩）
　工程（ｉｉ）で使用できる亜硝酸の金属塩としては、亜硝酸のアルカリ金属塩（例えば、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等）、亜硝酸のアルカリ土類金属塩（例えば、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。価格、入手性、及び反応性等の観点から、亜硝酸のアルカリ金属塩が好ましく、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムがより好ましく、亜硝酸ナトリウムがさらに好ましい。
　亜硝酸の金属塩の形態は、反応が進行する限りは如何なる形態でもよい。亜硝酸の金属塩の形態としては、例えば、亜硝酸の金属塩のみの固体、又は任意の濃度の水溶液若しくは水以外の溶媒の溶液等を挙げられる。また、亜硝酸のアルカリ金属塩は単独で又は２種以上を任意の割合で混用してもよい。
　（工程（ｉｉ）における亜硝酸の金属塩の使用量）
　亜硝酸の金属塩の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常１．０～１０．０モル、好ましくは１．０～７．０モル、より好ましくは１．０～５．０モル、さらに好ましくは１．０～３．０モルの範囲を例示できる。
　（工程（ｉｉ）における銅化合物）
　工程（ｉｉ）では、触媒として銅化合物を使用することが好ましい。工程（ｉｉ）で使用できる銅化合物としては、一般にザンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）の触媒として知られる銅化合物が挙げられる。さらには、Ｈａｎｔｚｓｃｈらの方法の触媒が挙げられる。当該銅化合物としては、例えば、酸化銅、銅（Ｉ）塩、銅（ＩＩ）塩、銅（Ｉ）及び銅（ＩＩ）からなる複塩、銅粉等が挙げられる。酸化銅としては、例えば、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）が挙げられる。銅（Ｉ）塩としては、例えば、硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）、炭酸銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）等が挙げられる。銅（ＩＩ）塩としては、例えば、硫酸銅（ＩＩ）、亜硫酸銅（ＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、シアン化銅（ＩＩ）等が挙げられる。銅（Ｉ）及び銅（ＩＩ）からなる複塩としては、例えば、Ｈａｎｔｚｓｃｈらの方法の触媒である亜硫酸銅（Ｉ）銅（ＩＩ）（ｃｕｐｒｏ－ｃｕｐｒｉｓｕｌｆｉｔｅ）等が挙げられる。
　工程（ｉｉ）で使用できる銅化合物の具体的な例としては、好ましくは酸化銅（Ｉ）、硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）銅（ＩＩ）（ｃｕｐｒｏ－ｃｕｐｒｉｓｕｌｆｉｔｅ）、炭酸銅（Ｉ）、銅粉等が挙げられ、より好ましくは酸化銅（Ｉ）、硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）銅（ＩＩ）（ｃｕｐｒｏ－ｃｕｐｒｉｓｕｌｆｉｔｅ）、銅粉などが挙げられ、さらに好ましくは酸化銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）銅（ＩＩ）（ｃｕｐｒｏ－ｃｕｐｒｉｓｕｌｆｉｔｅ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　上記のように、銅化合物は単塩でも複塩でもよい。さらに、銅化合物は無水物でも水和物でもよい。また、銅化合物の形態は、反応が進行する限りは如何なる形態でもよい。銅化合物の形態としては、例えば、銅化合物のみの固体、又は任意の濃度の水溶液若しくは水以外の溶媒の溶液等を挙げられる。また、銅化合物は単独で又は２種以上を任意の割合で混用してもよい。
　（工程（ｉｉ）における銅化合物の使用量）
　銅化合物の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。収率、副生成物抑制、経済効率及び安全性等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常０．０１～５．０モル、好ましくは０．０１～１．０モル、より好ましくは０．０１～０．５モルの範囲を例示できる。
　（工程（ｉｉ）の溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、工程（ｉｉ）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程（ｉｉ）の溶媒は、工程（ｉｉ）の反応が進行する限りは、如何なる溶媒でもよい。工程（ｉｉ）に用いることができる溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、アルキル尿素類（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、スルホン類（例えば、スルホラン等）、ケトン類（例えば、アセトン、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、カルボン酸類（例えば、酢酸等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン等）などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を任意の割合で混合した混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　価格、取り扱いの容易さ、反応性及び収率等の観点から、工程（ｉｉ）の反応は水の存在下で実施することが好ましい。工程（ｉｉ）の溶媒の好ましい例としては、水単独、水とケトン類の組み合わせ、水とカルボン酸エステル類の組み合わせ、水と芳香族炭化水素誘導体類の組み合わせ、水とハロゲン化脂肪族炭化水素類の組み合わせ、より好ましくは水単独、水とケトン類の組み合わせ、水と芳香族炭化水素誘導体類の組み合わせ、さらに好ましくは水と芳香族炭化水素誘導体類の組み合わせが挙げられる。
　工程（ｉｉ）の溶媒の具体的な例としては、好ましくは、水単独、水とイソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）の組み合わせ、水と酢酸エチルの組み合わせ、水と酢酸ブチルの組み合わせ、水とトルエンの組み合わせ、水とキシレンの組み合わせ、水とクロロベンゼンの組み合わせ、水とジクロロベンゼンの組み合わせ、水とジクロロメタンの組み合わせなどが挙げられ、より好ましくは水単独、水とイソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）の組み合わせ、水とトルエンの組み合わせ、水とキシレンの組み合わせ、水とクロロベンゼンの組み合わせ、水とジクロロベンゼンの組み合わせなどが挙げられ、さらに好ましくは水とトルエンの組み合わせ、水とキシレンの組み合わせ、水とクロロベンゼンの組み合わせ、水とジクロロベンゼンの組み合わせなどが挙げられ、特に好ましくは水とトルエンの組み合わせが挙げられる。
　（工程（ｉｉ）の溶媒の使用量）
　工程（ｉｉ）の溶媒の使用量としては、反応系の撹拌が充分にできる限りは何れの量でもよい。工程（ｉｉ）の反応が水の存在下で実施される場合において、反応性、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、工程（ｉｉ）で使用される水の総量が好ましくは１．２～２．２Ｌ（リットル）、より好ましくは１．２～１．９Ｌの範囲を例示できる。ここで、工程（ｉｉ）で使用される水の総量とは、工程（ｉｉ）の反応が終了したときに、反応系内に存在する全ての水の量である。したがって、工程（ｉｉ）で添加した水の量だけでなく、酸や亜硝酸の金属塩を水溶液として使用する場合の水の量も加算されることになる。さらには、工程（ｉ）の反応混合物をそのまま使用する場合には、当該反応混合物中の水の量も加算されることになる。例えば、工程（ｉｉ）で使用される水の総量には、工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の水溶液中の水、塩基の水溶液中の水が加算されるし、さらに工程（ｉ）の反応混合物をそのまま使用した場合には、工程（ｉ）の水の総量も加算されることになる。さらに、同様の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、水以外の上記した溶媒の量が通常０（ゼロ）～５Ｌ（リットル）、好ましくは０．１～１Ｌ、より好ましくは０．２～０．９Ｌの範囲を例示できる。なお、水及び水以外の溶媒を組み合わせて使用するときは、水及び水以外の溶媒の割合は、反応が進行する限りはいずれの割合でもよい。水以外の２種以上の溶媒を用いるときは、水以外の２種以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りはいずれの割合でもよい。
　（工程（ｉｉ）の反応温度）
　工程（ｉｉ）における反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、通常－３０℃（マイナス３０℃）～７０℃、好ましくは－２０℃～５０℃、より好ましくは－１０℃～３５℃、さらに好ましくは－５℃～１０℃の範囲を例示できる。
　（工程（ｉｉ）の反応時間）
　工程（ｉｉ）における反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、通常は０．１時間～４８時間、好ましくは０．１時間～２４時間、より好ましくは０．５時間～１２時間、さらに好ましくは０．５時間～１時間の範囲を例示できる。
　（工程（ｉｉ）の生成物；一般式（１）のニトロベンゼン化合物）
　工程（ｉｉ）で得られる一般式（１）のニトロベンゼン化合物としては、具体的には例えば、
２，６－ジクロロニトロベンゼン、
２，６－ジブロモニトロベンゼン、
２，６－ジフルオロニトロベンゼン、
２－クロロ－６－フルオロニトロベンゼン、
２－ブロモ－６－クロロニトロベンゼン、
２－クロロ－６－ヨードニトロベンゼン、
３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチル、
３－クロロ－２－ニトロ安息香酸エチル、
３－クロロ－２－ニトロ安息香酸プロピル、
３－クロロ－２－ニトロ安息香酸イソプロピル、
３－クロロ－２－ニトロ安息香酸ブチル、
３－クロロ－２－ニトロ安息香酸イソブチル、
３－クロロ－２－ニトロ安息香酸ｓｅｃ－ブチル、
３－クロロ－２－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル、
３－フルオロ－２－ニトロ安息香酸メチル、
３－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル、
３－フルオロ－２－ニトロ安息香酸プロピル、
３－フルオロ－２－ニトロ安息香酸イソプロピル、
３－フルオロ－２－ニトロ安息香酸ブチル、
３－フルオロ－２－ニトロ安息香酸イソブチル、
３－フルオロ－２－ニトロ安息香酸ｓｅｃ－ブチル、
３－フルオロ－２－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル、
３－ブロモ－２－ニトロ安息香酸メチル、
３－ブロモ－２－ニトロ安息香酸エチル、
３－ブロモ－２－ニトロモ安息香酸プロピル、
３－ブロモ－２－ニトロ安息香酸イソプロピル、
３－ヨード－２－ニトロ安息香酸メチル、
３－ヨード－２－ニトロ安息香酸エチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　工程（ｉｉ）の反応混合物から、目的の一般式（１）のニトロベンゼン化合物を分離・精製することにより、目的の化合物を得ることができる。分離・精製の手段としては、通常の手段、例えば、不溶物の濾別、抽出法、蒸留法、再結晶法、クロマトグラフィー法などが挙げられる。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、反応混合物中の目的化合物の量を知ることもできる。
　（工程（ｉ）と工程（ｉｉ）の収率）
　本発明の方法の工程（ｉ）と工程（ｉｉ）を通した収率としては、酸として硝酸を使用することにより、９０％以上とすることができる。より具体的には、９５％以上とすることもできる。このような収率の飛躍的な向上は、転化率の向上だけでなく、選択率も向上したためと考えられる。
　工程（ｉ）と工程（ｉｉ）を通した収率は、原料としての一般式（２）のアニリン化合物のモル数に対する、得られる一般式（１）のニトロベンゼン化合物のモル数から計算することができる。すなわち、この収率は次の式で表される；
収率（％）＝１００×｛（得られた一般式（１）のニトロベンゼン化合物のモル数）／（原料としての一般式（２）のアニリン化合物のモル数）｝
　（工程（ｉ）で生成したジアゾニウム塩の安全性）
　工程（ｉ）で生成したジアゾニウム塩の安全性について検討した。即ち、酸として硝酸を使用した本発明の方法に従って生成したジアゾニウム塩（後記する実施例２及び３参照）と、酸として塩酸を使用した場合の方法に従って生成したジアゾニウム塩（後記する比較例１及び８参照）における、発熱開始温度（℃）、滞留温度（ＴＲ）を保ち続けた時の熱暴走が生じるまでにかかる時間（ＴＲでのＴＭＲ（ｈｒ））、及び熱暴走が生じるまでにかかる時間が２４時間となる温度（ＡＤＴ２４（℃））を、示差走査熱量測定法及び加速速度熱量測定法による測定値又は当該測定値から算出した。ＴＭＲ測定時の滞留温度（ＴＲ）は、実際の操作時の温度を参考にして、実施例２及び比較例１の滞留温度を５℃、実施例３及び比較例８の滞留温度を０℃に設定した。
　次に、実施例２と比較例１の測定結果を例に挙げて説明する。発熱開始温度（℃）は、硝酸を使用した実施例２では、１３７．２５℃であったが、塩酸を使用した比較例１では、１１４．５１℃であった。工程（ｉｉ）の反応温度は通常５℃以下で十分であり、高くても３０℃程度であるから、発熱開始温度との差は十分であると考えられるが、本発明の硝酸を使用した方法の方が発熱開始温度が高く、より安全性のある方法であることが判明した。
　また、ＴＲでのＴＭＲ（ｈｒ）は、本発明の硝酸を使用した実施例２では、２３８５．６時間であったが、塩酸を使用した比較例１では、２５５．３時間であった。本発明の工程（ｉｉ）の反応温度は５℃で十分であり、また反応時間は０．５時間程度であれば十分であることからすれば、本発明の硝酸を使用した実施例２が熱暴走にいたるまでには４０００倍以上の時間が必要であると考えられる。一方、塩酸を使用した比較例１では、約５００倍程度の時間で熱暴走が起こる可能性があることになり、このような熱暴走に至るまでの時間の点からも、本発明の方法の方がはるかに高い安全性があることが確認された。
　さらに、ＡＤＴ２４（℃）は、本発明の硝酸を使用した実施例２では、６３．２℃であったのに対して、塩酸を使用した比較例１では３８．８℃であった。工程（ｉｉ）の反応温度が５℃であった場合には、本発明の硝酸を使用した実施例２では、温度が５℃から５８．２℃上昇した場合（温度が１２．６倍になった場合）に２４時間後に熱暴走が起こる可能性があることになるが、塩酸を使用した比較例１では、温度が５℃からわずか３３．８℃上昇した場合（温度が７．８倍になった場合）に２４時間後に熱暴走が起こる可能性が有ることになる。このような温度上昇の点からしても、硝酸を使用した実施例２の方が、塩酸を使用した比較例１に対して約２倍程度のより高い安全性が有ることが確認された。
　これらのことから、本発明の硝酸を使用した方法が、特許文献７に開示されている塩酸を使用した方法に比べて、収率の改善だけでなく、操業の安全性の観点からも大幅な改善が見られることが判明した。硝酸の使用は、ジニトロ化合物の副生を増加させ反応の安全性を低下させると予想されるところ、本発明の硝酸を使用した方法が塩酸を使用する方法より高い安全性を有するという結果は全く予想外であった。
　次に、実施例を挙げて本発明の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
　以下の実施例において、室温とは、通常１０℃～３５℃の範囲である。
　本明細書中、実施例及び比較例の各物性の測定には次の機器を用いた。
　１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）；Ｖａｒｉａｎ　Ｍｅｒｃｕｒｙ－３００、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ）
　（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析方法）；ＧＣ－２０１０（株式会社島津製作所製）、検出方法：ＦＩＤ
　ＧＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９　分析化学　ＩＩ」、第６０～８６頁（１９７７年）、発行者　飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な固定相液体に関しては、第６６頁を参照できる。）
（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０－１　分析化学」第５版、第１２１～１２９頁（２００７年）、発行者　村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、中空キャピラリー分離カラムの具体的な使用方法に関しては、第１２４～１２５頁を参照できる。）
　（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析方法）；ＬＣ２０ＡＤ（株式会社島津製作所製）
　ＨＰＬＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９　分析化学　ＩＩ」、第８６～１１２頁（１９７７年）、発行者　飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な充填剤－移動相の組合せに関しては、第９３～９６頁を参照できる。）
（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０－１　分析化学」第５版、第１３０～１５１頁（２００７年）、発行者　村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、逆相クロマトグラフィー分析の具体的な使用方法及び条件に関しては、第１３５～１３７頁を参照できる。）
　（ｐＨの測定方法）
　ｐＨはガラス電極式水素イオン濃度指示計により測定した。ガラス電極式水素イオン濃度指示計としては、例えば、東亜ディーケーケー株式会社製、形式：ＨＭ－２０Ｐが使用できる。
　（示差走査熱量測定法）
　示差走査熱量分析は、機種：ＤＳＣ－６０（株式会社島津製作所社製）を用いて、４０～４００℃の温度範囲において１０℃／ｍｉｎの加熱速度で行われた。示差走査熱量測定方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ａ）：（社）日本化学会編、「第４版実験化学講座４　熱、圧力」、第５７～９３頁（１９９２年）、発行者　海老原熊雄、丸善株式会社
（ｂ）：（社）日本化学会編、「第５版実験化学講座６　温度・熱、圧力」、第２０３～２０５頁（２００５年）、発行者　村田誠四郎、丸善株式会社
　（加速速度熱量測定法）
加速速度熱量分析は、機種：Ｎｅｗ　ＡＲＣ（Ｒ）（ＴＩＡＸ　ＬＬＣ社製）を用いて、４０～４００℃の温度範囲において断熱状態での熱的挙動を測定した。ＡＤＴ２４は熱暴走が生じるまでにかかる時間が２４時間となるときの温度であり、熱暴走が生じるまでにかかる時間をＴＭＲという。
　実施例１
　硝酸を使用した２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６－ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水８１．７ｍＬ及び６９％硝酸２１ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０～５℃で２５分間かけて滴下した後、反応混合物を０～５℃で３０分間撹拌した。その後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを０．６～１．３に調整した後、トルエン１７．５ｍＬ及び水３０gを加えた。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）２．１５ｇ（０．０１５ｍоｌ）、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０～５℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を０～４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６－ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６－ジクロロニトロベンゼンの収率は９４．２％であった。
　実施例２
　硝酸を使用した２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍＬの四つ口セパラブルフラスコに、２，６－ジクロロアニリン３２．４ｇ（０．２０ｍоｌ）、水１９０ｍＬ及び６９％硝酸４２．０ｇ（０．４６ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液３８．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）を－３（マイナス３）～５℃で３５分かけて滴下した後、反応混合物を－３～５℃で３０分間撹拌した。その後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液７２．２ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを０．８～２．０に調整した後、トルエン３０．４ｍＬを加えた。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。得られた水層は、示差走査熱量測定及び加速速度熱量測定に供された。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）１．４３ｇ（０．０１ｍоｌ）、トルエン６９．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液３８．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を－３～５℃で７５分間かけて滴下した。反応混合物を－３～５℃で３０分間撹拌した後、１０％スルファミン酸３８．８ｇ（０．０４ｍｏｌ）及び３５％塩酸４ｇ（０．０４ｍｏｌ）を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層に分離した後、更に水層をトルエン３５．０ｍＬで抽出した。得られたトルエン層を合わせて１０％炭酸水素ナトリウム水溶液６７．２ｍＬ（０．０８ｍоｌ）で洗浄し、２，６－ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６－ジクロロニトロベンゼンの収率は９５．５％であった。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４７－７．３６（ｍ，３Ｈ）
　示差走査熱量測定；　発熱開始温度：１３７．２５℃、発熱量：５５１．９２Ｊ／ｇ
　加速速度熱量測定；　ＡＤＴ２４：６３．２℃、ＴＲでのＴＭＲ：２３８５．６時間
　比較例１
　塩酸を使用した２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６－ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水３９．６ｍＬ及び３５％塩酸２４．０ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０～４℃で２０分間かけて滴下した後、反応混合物を０～４℃で３０分間撹拌した。その後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを０．６～１．３に調整した後、トルエン１７．５ｍＬを加えた。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。得られた水層は、示差走査熱量測定及び加速速度熱量測定に供された。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）１．０８ｇ（０．００７５ｍоｌ）、水３２．９ｍＬ、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０～４℃で７５分間かけて滴下した。反応混合物を０～４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層に分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６－ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６－ジクロロニトロベンゼンの収率は９０．６％であった。
　示差走査熱量測定；　発熱開始温度：１１４．５１℃、発熱量：５０３．３９Ｊ／ｇ
　加速速度熱量測定；　ＡＤＴ２４：３８．８℃、ＴＲでのＴＭＲ：２５５．３時間
　塩酸を使用した比較例１では、反応条件を改善してみたが、収率は９０％程度にしか改善することができなかった。また、発熱開始温度（℃）やＡＤＴ２４、及びＴＲでのＴＭＲなどの熱指標は明らかに硝酸を使用した場合よりも悪く、安全性の改善にも限界があることがわかった。
　比較例２
　塩酸を使用した２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２０００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６－ジクロロアニリン１６２．０ｇ（１．００ｍоｌ）、水３９６．４ｍＬ及び３５％塩酸２３９．６ｇ（２．３０ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し溶解させた。攪拌しながら、混合物を－５℃（マイナス５℃）に冷却した後、そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液１９９．７ｇ（１．１０ｍｏｌ）を－５～０℃で滴下した。その後、トルエン１７４．７ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４２０ｍＬを－５～０℃で滴下し、ｐＨを３に調整した。混合物をトルエンと水に分配した後、水層を分離した。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３０００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）４８．４ｇ（０．３４ｍоｌ）、トルエン３４９．５ｍＬ及び３８％亜硝酸ナトリウム水溶液５４４．７ｇ（３．００ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた水層を０～５℃で２時間かけて滴下した。混合物を０～５℃で３０分間撹拌した後、銅をろ過により除去した。ろ液をトルエンと水に分配した後、トルエン層を分離した。得られたトルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３３６．０ｍＬ（０．４０ｍоｌ）で洗浄し、２，６－ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６－ジクロロニトロベンゼンの収率は８５％であった。
　比較例２は、特許文献７に実施例５として記載されている例である。収率は８５％に過ぎなかった。
　比較例３
　硫酸を使用した２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６－ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水３９．６ｍＬ及び５７．６％硫酸３９．１ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０～４℃で４０分間かけて滴下した後、反応混合物を０～４℃で１０分間撹拌した。その後、トルエン１７．５ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６ｍＬを滴下した。更に、粉末の炭酸水素ナトリウムを１．９３ｇ（０．０２ｍｏｌ）加え、反応混合物のｐＨを０．２１に調整した。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）２．１５ｇ（０．０１５ｍоｌ）、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０～４℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を０～４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層を分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６－ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６－ジクロロニトロベンゼンの収率は２８．７％であった。
　比較例３は、酸として硫酸を使用した例である。収率は２８．７％に過ぎなかった。
　比較例４
　硫酸水素ナトリウムを使用した２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６－ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水３９．６ｍＬ及び４１．７％硫酸水素ナトリウム水溶液７６．２ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０～４℃で２５分間かけて滴下した後、反応混合物を０～４℃で３０分間撹拌した。その後、トルエン１７．５ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを１．１１に調整した。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）２．１５ｇ（０．０１５ｍоｌ）、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０～４℃で７０分間かけて滴下した。反応混合物を０～４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層に分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６－ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６－ジクロロニトロベンゼンの収率は５２．３％であった。
　比較例４は、酸として硫酸水素ナトリウムを使用した例である。収率は５２．３％に過ぎなかった。
　比較例５
　テトラフルオロホウ酸を使用した２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６－ジクロロアニリン８．１ｇ（０．０５ｍоｌ）、水１５．９ｍＬ及び４２％テトラフルオロホウ酸水溶液２４．０ｇ（０．１１５ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却し。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液９．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を０～４℃で２０分間かけて滴下した後、反応混合物を０～４℃で４５分間撹拌した。その後、トルエン８．７ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを０．４に調整した後、水２０ｍＬを加えた。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）１．１ｇ（０．００７７ｍоｌ）、トルエン１７．５ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液９．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物を０～４℃で１時間かけて滴下した。滴下時に滴下ロート内に残った固体は、水４０ｇを更に加えることによりフラスコに流し入れた。反応混合物を０～４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層に分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１６．８ｍＬ（０．０２ｍоｌ）で洗浄し、２，６－ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６－ジクロロニトロベンゼンの収率は４０％であった。
　比較例５は、酸としてテトラフルオロホウ酸を使用した例である。収率は４０％に過ぎなかった。
　比較例６
　酢酸を使用した２，６－ジクロロニトロベンゼンの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６－ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水８５．５ｍＬ及び酢酸１３．９ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０～４℃で２５分間かけて滴下した後、反応混合物を０～４℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物にトルエン３２．７ｍＬと水３６．７ｍＬを加えた。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）２．１５ｇ（０．０１５ｍоｌ）、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物を０～４℃で７５分間かけて滴下した。反応混合物を０～４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層を分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６－ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６－ジクロロニトロベンゼンの収率は２．８％であった。
　比較例６は、酸として酢酸を使用した例である。収率は２．８％に過ぎなかった。
　実施例３
　硝酸を使用した３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの３５％イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）溶液１０６．１ｇ（０．２０ｍоｌ）及び水９６．８ｍＬを加えた。混合物を攪拌しながら６９％硝酸４２ｇ（０．４６ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、更に攪拌しながら－５℃～０℃まで冷却した。そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液３９．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）を－５℃～０℃で１時間かけて滴下した後、反応混合物を－５℃～０℃で１時間撹拌した。上記で得られた混合物をＭＩＢＫ層と水層に分配した後、水層を分離した。得られた水層は、示差走査熱量測定及び加速速度熱量測定に供された。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１０００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）９．７ｇ（０．０６８ｍоｌ）、水２２．５ｍＬ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１６８ｍＬ、トルエン１７４ｍＬ及び３８％亜硝酸ナトリウム水溶液７２．６ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０～１０℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を０～１０℃で１時間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。得られたトルエン層を水４０ｍＬで洗浄し、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの収率は９５．２％であった。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５６－８．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）
　示差走査熱量測定；　発熱開始温度：１３３．６３℃、発熱量：１２０．４８Ｊ／ｇ
　加速速度熱量測定；　ＡＤＴ２４：２７．０℃、ＴＲでのＴＭＲ：７８．６時間
実施例４
　硝酸を使用した３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル３７．１２ｇ（０．２０ｍоｌ）及び水９６．８ｍＬを加え、混合物を５５℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら６９％硝酸４２ｇ（０．４６ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、更に攪拌しながら－５℃～０℃まで冷却した。そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液３９．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）を－５℃～０℃で４５分間かけて滴下した後、反応混合物を－５℃～０℃で１時間撹拌した。その後、トルエン１７．４ｍＬを加え、得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１０００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）９．７ｇ（０．０６８ｍоｌ）、水２２．５ｍＬ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１６８ｍＬ、トルエン１７４ｍＬ及び３８％亜硝酸ナトリウム水溶液７２．６ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０～１０℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を０～１０℃で１時間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。得られたトルエン層を水４０ｍＬで洗浄し、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの収率は９４．９％であった。
　比較例７
　塩酸を使用した３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル９．２８ｇ（０．０５０ｍоｌ）、水２４ｍＬ及び３５％塩酸１０．９５ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を－５℃（マイナス５℃）で攪拌しながら、そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液９．３５ｇ（０．０５１５ｍｏｌ）を滴下した。その後、混合物を－５～０℃で２時間攪拌して、反応混合物を得た。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、酸化銅（Ｉ）２．４２ｇ（０．０１６９ｍоｌ）、トルエン２５ｍＬ、３８％亜硝酸ナトリウム水溶液２７．２４ｇ（０．１５０ｍｏｌ）及び水２１ｇを加え、そこへ上記で得られた反応混合物を２５℃で２時間かけて滴下した。得られた反応混合物へトルエン２５ｍＬを加え、混合物を３０℃で１０分間撹拌した後、銅をろ過により除去した。ろ液をトルエンと水に分配した後、トルエン層を分離した。得られたトルエン層を水２５ｍＬで洗浄し、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの収率は８８％であった。このとき、不純物の２，３－ジニトロ安息香酸メチルの含有率は０．６％であった。
　比較例７は、特許文献７に実施例１として記載されている例であり、原料として、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルが使用されている。ニトロ化合物の収率は、８８％に過ぎなかった。
　比較例８
　塩酸を使用した３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの製造
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルの３５％イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）溶液１０６．１ｇ（０．２０ｍоｌ）、水７８．６ｍＬを加えた。混合物を攪拌しながら３５％塩酸４７．９０ｇ（０．４６０ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、更に攪拌しながら－５℃～０℃まで冷却した。そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液３９．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）を－５℃～０℃で１時間かけて滴下した後、反応混合物を－５℃～０℃で１時間撹拌した。上記で得られた混合物をＭＩＢＫ層と水層に分配した後、水層を分離した。得られた水層は、示差走査熱量測定及び加速速度熱量測定に供された。
　攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１０００ｍＬの四つ口フラスコに、酸化銅（Ｉ）９．７ｇ（０．０６８ｍоｌ）、水２２．５ｍＬ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１６８ｍＬ、トルエン１７４ｍＬ及び３８％亜硝酸ナトリウム水溶液７２．６ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０～１０℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を０～１０℃で１時間撹拌した後、沈殿物を濾別した。得られたトルエン層を水４０ｍＬで洗浄し、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸メチルの収率は７４．３％であった。
　示差走査熱量測定；　発熱開始温度：７２．２２℃、発熱量：１７１．６５Ｊ／ｇ
　加速速度熱量測定；　ＡＤＴ２４：２．５℃、ＴＲでのＴＭＲ：２５．６時間
　塩酸を使用した比較例８では、収率は７４％程度であり、硝酸を使用した実施例３に劣る結果であった。更に、発熱開始温度（℃）やＡＤＴ２４、及びＴＲでのＴＭＲなどの熱指標についても明らかに硝酸を使用した実施例３よりも悪い結果であり、安全性の改善にも限界があることがわかった。
　酸として硝酸を使用した本発明の方法によれば、より安全で、より高収率の、一般式（１）のニトロベンゼン化合物の製造方法が提供される。
　本発明の方法は、経済的であり、環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有し、各種の医薬品や農薬などの化学製品の原料となる一般式（１）のニトロベンゼン化合物の簡便で安全性の高い効率的な製造方法が提供され、産業上の利用可能性を有している。

Claims (9)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１はハロゲン原子を示し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
    で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法であって、以下の工程：
    （ｉ）　一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである。）
    で表されるアニリン化合物を亜硝酸の金属塩と硝酸の存在下で反応させる工程；
    （ｉｉ）　工程（ｉ）の生成物又は工程（ｉ）の反応混合物を、亜硝酸の金属塩と銅化合物の存在下で反応させる工程、
    を含む方法。
  2. 　工程（ｉｉ）が、水の存在下で反応させる工程であり、工程（ｉｉ）で使用される水の総量が一般式（２）で表される化合物１モルに対して１．２～２．２Ｌである、請求項１に記載の方法。
  3. 　工程（ｉｉ）で使用される水の総量が一般式（２）で表される化合物１モルに対して１．２～１．９Ｌである、請求項２に記載の方法。
  4. 　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がハロゲン原子である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ５が塩素原子である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  8. 　Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ５がメトキシカルボニルである、請求項８に記載の方法。
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