WO2017131003A1 - 機能性物質を含有するカプセル及びその製造方法 - Google Patents

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佳紀 別府
嘉英 松尾
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    • C08J2389/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin

Definitions

  • the present invention relates to a capsule containing a functional substance and a method for producing the capsule. More specifically, the present invention relates to a crosslinked gelatin capsule containing a functional substance and a method for producing the same.
  • An object of the present invention is to provide a capsule with a good feeling of use that can be easily broken during use while having a strength capable of maintaining its shape even after long-term storage.
  • the present inventors have conducted extensive research and found that the capsule shape is stabilized by crosslinking gelatin, which is a capsule wall agent, with a carbodiimide crosslinking agent. And the said capsule was able to disintegrate easily at the time of use, and also discovered that a usability
  • a method for producing a capsule comprising: (2) The production method according to (1), wherein gelatin is crosslinked in a solution containing the carbodiimide crosslinking agent at a concentration of 5 mM to 200 mM. (3) The production method according to (1) or (2), wherein the gelatin and the carbodiimide crosslinking agent are reacted at a concentration ratio of 1: 0.06 to 1: 0.2.
  • the carbodiimide crosslinking agent includes 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1-cyclohexyl-3- (2-morpholinyl-4-ethyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, and these
  • a capsule comprising gelatin crosslinked by a functional substance and a carbodiimide crosslinking agent.
  • the capsule according to (6), wherein the gelatin has a jelly strength of 100 g or more.
  • Capsules obtained by cross-linking gelatin with a carbodiimide cross-linking agent are stable for a long period of time, easily disintegrated during use, appropriately release the included functional substance, and have a good usability.
  • the capsule can be used for external preparations for skin such as cosmetics and quasi drugs and foods and drinks.
  • FIG. 1 shows the texture of the capsule.
  • the capsule referred to in the present specification includes a capsule composed of gelatin and a carbodiimide crosslinking agent, and a functional substance included in the capsule.
  • a capsule composed of gelatin and a carbodiimide crosslinking agent
  • a functional substance included in the capsule it is possible to avoid contact between the functional substance and a substance or environment that hinders the activity or stability of the functional substance by encapsulating the functional substance in the capsule, and / or a solvent for the functional substance. Solubility and dispersibility can be improved.
  • the “functional substance” in the present invention may be any substance that can be included in the capsule of the present invention, and can be appropriately selected depending on the purpose of use. It is preferable to select a functional substance that provides some benefit by inclusion in a capsule, such as maintaining activity and stability, or improving dispersibility and solubility.
  • the functional substance can be selected based on the water solubility of the substance, and a substance having low water solubility is preferably selected.
  • a substance with low water solubility is hardly soluble in water (the amount of solvent required to dissolve 1 g of solute is 100 mL or more and less than 1000 mL (Japanese Pharmacopoeia)), and extremely insoluble in water (1 g of solute Solvent required to dissolve 1000 mL or more and less than 10000 mL (Japanese Pharmacopoeia Manual)) or hardly soluble in water (solvent required to dissolve 1 g of solute is 10,000 mL or more (Japanese Pharmacopoeia Manual)) A substance.
  • the water solubility of a substance that can be selected as a functional substance may be, for example, 10 g / L or less, 5 g / L or less, 2 g / L or less, 1.5 g / L or less, or 1.0 g / L or less. . Although it is not necessary to set the lower limit of the water solubility, for example, it may be 0.0001 g / L or more, 0.001 g / L or more, or 0.005 g / L or more.
  • the functional material can also be selected based on the octanol / water partition coefficient (LogPow) of the material.
  • a substance having an octanol / water partition coefficient of 1.0 or more, 1.2 or more, or 1.4 or more can be selected as a functional substance.
  • the upper limit of the coefficient for example, it may be 20 or less, 15 or less, 10 or less, or 5 or less.
  • Functional materials include, but are not limited to, polyphenols.
  • polyphenols include lignans, catechins, flavonols, anthocyanins, isoflavones, ferulic acid, ellagic acid or derivatives thereof.
  • lignans examples include sesamin, sesaminol, episesamin, episesaminol, sesamoline, 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3,7-dioxa Bicyclo [3.3.0] octane, 2,6-bis- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3,7-dioxabicyclo [3.3.0] octane, 2- (3,4- Methylenedioxyphenyl) -6- (3-methoxy-4-hydroxyphenoxy) -3,7-dioxabicyclo [3.3.0] octane, 2- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -6- (3,4-Dihydroxyphenyl) -3,7-dioxabicyclo [3.3.0] octane, 2,6-bis (3,4-dihydroxyphenyl) -3,7-diox
  • the content of the functional substance in the capsule is not particularly limited, but is, for example, 0.15 to 50% by weight, preferably 1.0 to 40% by weight, more preferably 2.0 to 35% by weight with respect to the total amount of the capsule. %.
  • gelatin is used as a capsule wall agent.
  • the origin of gelatin is not particularly limited, but examples include pork origin (eg, pork skin, pork bone), fish origin (eg, fish scale, fish skin), cattle origin (eg, cow bone, cow skin), etc. Particularly preferred is gelatin derived from pork skin.
  • the method for producing gelatin is not particularly limited, and acid-treated gelatin, chemically modified gelatin, amphoteric treated gelatin, alkali-treated gelatin and the like may be used.
  • collagen can be produced by heat-extracting collagen from pigs, fish, cattle, etc., pretreatment with acid or alkali, and solubilizing by hydrolysis.
  • alkali-treated gelatin or acid-treated gelatin may be used, but acid-treated gelatin is particularly preferred.
  • type A and type B There are two types of gelatin, type A and type B.
  • a type has an isoionic point of pH 8-9, and type B has an isoionic point of pH 5.
  • a type gelatin is positively charged and B type gelatin is negatively charged. Therefore, in the present invention, A type gelatin is preferable, and acid-treated A type gelatin is more preferable.
  • generally available gelatin may be used.
  • Gelatin manufactured by Nacalai Tesque
  • gelatin manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • gelatin manufactured by Sanko Pure Chemical
  • gelatin manufactured by Sanko Pure Chemical
  • gelatin manufactured by Sanko Pure Chemical
  • gelatin manufactured by Sanko Pure Chemical
  • gelatin manufactured by Sanko Pure Chemical
  • gelatin manufactured by Sanko Pure Chemical
  • gelatin Nippi Co., Ltd.
  • gelatin Niitta Gelatin Co., Ltd.
  • the gelatin that can be used for the capsule can be selected based on the jelly strength.
  • the jelly strength of gelatin is not particularly limited, but can be, for example, 100 g or more, preferably 110 to 180 g, more preferably 135 to 165 g.
  • the jelly strength was determined by measuring the surface of a jelly prepared by cooling a 6.67% gelatin solution at 10 ° C. for 17 hours as defined in the quality standard “Nika and gelatin” JIS K6503-1996. It can be defined as the load required to push down 4 mm with a 1 inch (12.7 mm) diameter plunger. In this specification, jelly strength shall be measured based on the said method.
  • the content of gelatin is not particularly limited as long as capsules are formed, but is, for example, 1 to 30% by weight, preferably 3 to 25% by weight, and more preferably 10 to 20% by weight with respect to the total amount of capsules.
  • the content ratio of functional substance to gelatin [weight of functional substance: weight of gelatin] is 1: 0.01 to 1: 1000, preferably 1: 0.1 to 1: 500, more preferably 1: 1. ⁇ 1: 200.
  • Carbodiimide crosslinking agent refers to a compound that contains a functional group represented by —N ⁇ C ⁇ N— and can act as a condensing agent to crosslink gelatin.
  • a water-soluble carbodiimide crosslinking agent or a salt thereof include hydrochlorides, sulfonates and the like.
  • the carbodiimide crosslinking agent or salt thereof in the present invention includes water-soluble carbodiimide (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide: WSC) or a salt thereof, 1-cyclohexyl-3- (2-morpholinyl- 4-ethyl) carbodiimide (CME-carbodiimide) or a salt thereof, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or a salt thereof, diisopropylcarbodiimide (DIC) or a salt thereof, and the like.
  • WSC water-soluble carbodiimide
  • CME-carbodiimide 1-cyclohexyl-3- (2-morpholinyl- 4-ethyl) carbodiimide
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • the content of the carbodiimide crosslinking agent is not particularly limited, but the concentration before the crosslinking reaction can be 5 to 200 mM, preferably 10 to 150 mM, more preferably 20 to 100 mM.
  • the content of the carbodiimide crosslinking agent can be defined in relation to gelatin before the crosslinking reaction.
  • the weight ratio of gelatin to carbodiimide crosslinking agent before the crosslinking reaction [gelatin weight: carbodiimide crosslinking agent weight] is, for example, 1: 0.06 to 1: 0.2, preferably 1: 0.08 to 1: 0. 187, more preferably 1: 0.09 to 1: 0.1.
  • the capsule of the present invention may contain further functional substances.
  • the functional substance include vitamins and polyphenols.
  • the content of the further functional substance can be set as appropriate.
  • excipients generally used in the fields of foods and drinks, medicines, and cosmetics can be contained in the capsule, but the present invention is not limited thereto.
  • surfactants, oils, alcohols, humectants, thickeners, preservatives, antioxidants, chelating agents, pH adjusters, fragrances, dyes, UV absorbers / scatterers, vitamins, amino acids, water, etc. Can be blended.
  • the properties of the capsules of the present invention may be evaluated by misalignment techniques known to those skilled in the art.
  • the shape of the capsule can be performed by observing the shape of the capsule after storing the capsule.
  • the storage may be performed at room temperature, but is preferably performed under conditions where temperature, humidity, and the like are controlled.
  • the capsule is stored under acceleration conditions (for example, 40 ° C., 75% RH) or severe conditions (for example, 50 ° C. ⁇ 2 ° C., 75% RH ⁇ 5% RH). Can be observed.
  • the usability of the capsule can also be evaluated after storing the capsule under the same conditions as described above.
  • the use feeling of the capsule should be evaluated, for example, based on the tactile sensation obtained by bringing the capsule into contact with the skin of the finger, back of the hand, inner forearm, etc. Can do.
  • the capsule of the present invention may be blended to form a composition.
  • a composition for example, food / beverage products, pharmaceuticals, or cosmetics containing the capsule of the present invention can be mentioned.
  • the content of the capsule of the present invention in the composition is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 50% by weight, preferably 0.5 to 30% by weight, more preferably 1 to It can be 25% by weight.
  • composition of the present invention may contain one or more surfactants.
  • Surfactant should just be generally used in the field
  • nonionic surfactants particularly glycerin surfactants, sorbitan surfactants, and the like can be mentioned.
  • examples of the glycerin surfactant include polyglyceryl monooleate, and examples of the sorbitan surfactant include polyoxyethylene sorbitan monooleate (20E.O.).
  • the composition of the present invention may contain an additional functional substance.
  • the functional substance include vitamins and polyphenols.
  • the content of the further functional substance can be set as appropriate.
  • excipients generally used in the fields of foods and drinks, medicines, and cosmetics can be included, but are not limited thereto.
  • surfactants, oils, alcohols, humectants, thickeners, preservatives, antioxidants, chelating agents, pH adjusters, fragrances, dyes, UV absorbers / scatterers, vitamins, amino acids, water, etc. Can be blended.
  • composition of the present invention is not limited, but can be applied to cosmetics, foods and drinks, pharmaceuticals, and the like.
  • it can be used as skin external preparations such as whitening cosmetics and quasi-drugs, and foods and drinks such as foods for specified health use, functional display foods, nutritional functional foods, and supplements.
  • the composition may be in any form such as cream, ointment, emulsion, lotion, solution, gel, pack, stick and the like.
  • the method for producing the capsule of the present invention is not limited, but can be prepared by any of a chemical method, a physicochemical method, a mechanical method, or a combination thereof.
  • capsules can be obtained by mixing gelatin and a functional substance, cross-linking gelatin by adding a carbodiimide cross-linking agent, solidifying, crushing the solidified gelatin, and collecting the pulverized product.
  • gelatin and a functional substance are mixed in purified water, heated to 60 ° C. to dissolve the gelatin, and then a carbodiimide crosslinking agent is added and mixed to crosslink and solidify the gelatin.
  • a carbodiimide crosslinking agent is added and mixed to crosslink and solidify the gelatin.
  • distros for example, 7000 rpm, 2 minutes, room temperature
  • the fraction not to be collected can be collected as capsules.
  • the functional substance may be any substance that can be included in the capsule of the present invention, and can be appropriately selected depending on the purpose of use.
  • the functional substance can be selected based on the water solubility of the substance, and a substance having low water solubility is preferably selected.
  • a substance with low water solubility is hardly soluble in water (the amount of solvent required to dissolve 1 g of solute is 100 mL or more and less than 1000 mL (Japanese Pharmacopoeia)), and extremely insoluble in water (1 g of solute Solvent required to dissolve 1000 mL or more and less than 10000 mL (Japanese Pharmacopoeia Manual)) or hardly soluble in water (solvent required to dissolve 1 g of solute is 10,000 mL or more (Japanese Pharmacopoeia Manual)) A substance.
  • the water solubility of a substance that can be selected as a functional substance may be, for example, 10 g / L or less, 5 g / L or less, 2 g / L or less, 1.5 g / L or less, or 1.0 g / L or less. . Although it is not necessary to set the lower limit of the water solubility, for example, it may be 0.0001 g / L or more, 0.001 g / L or more, or 0.005 g / L or more.
  • the functional material can also be selected based on the octanol / water partition coefficient (LogPow) of the material.
  • a substance having an octanol / water partition coefficient of 1.0 or more, 1.2 or more, or 1.4 or more can be selected as a functional substance.
  • the upper limit of the coefficient for example, it may be 20 or less, 15 or less, 10 or less, or 5 or less.
  • Functional materials include, but are not limited to, polyphenols.
  • polyphenols include lignans, catechins, flavonols, anthocyanins, isoflavones, ferulic acid, ellagic acid or derivatives thereof.
  • the addition amount of the functional substance can be set based on the content of the functional substance in the final product capsule.
  • the functional substance may be added so that the content of the functional substance in the whole capsule is 0.15 to 50% by weight, preferably 1.0 to 40% by weight, more preferably 2.0 to 35% by weight. Can be added.
  • the origin of gelatin is not particularly limited, and examples include pig origin (eg, pork skin, pork bone), fish origin (eg, fish scale, fish skin), cattle origin (eg, cow bone, cow skin), etc.
  • pork skin-derived gelatin is preferable as described above.
  • the gelatin used for the capsule production can be selected based on the jelly strength.
  • gelatin having a jelly strength of 100 g or more, preferably 110 to 180 g, more preferably 135 to 165 g can be used.
  • the jelly strength can be defined by the method defined in “Niwa and gelatin” JIS K6503-1996 as described above.
  • the amount of gelatin added can be set based on the gelatin content in the final product capsule.
  • gelatin is added so that the content of gelatin in the whole capsule is, for example, 1 to 30% by weight, preferably 3 to 25% by weight, more preferably 10 to 20% by weight.
  • the addition amount of gelatin can also be prescribed
  • the weight ratio of functional substance to gelatin [weight of functional substance: gelatin weight] is 1: 0.01 to 1: 1000, preferably 1: 0.1 to 1: 500, more preferably 1: 1. Adjusted to ⁇ 1: 200.
  • a carbodiimide crosslinking agent is added to crosslink gelatin.
  • a water-soluble carbodiimide crosslinking agent or a salt thereof includes, but is not limited to, hydrochloride, sulfonate and the like as described above.
  • the carbodiimide crosslinking agent is not limited, it can be added at a concentration of 5 to 200 mM, preferably 10 to 150 mM, more preferably 20 to 100 mM as a concentration before the crosslinking reaction with gelatin.
  • the addition amount of a carbodiimide crosslinking agent can be prescribed
  • the weight ratio of gelatin to carbodiimide crosslinking agent before the crosslinking reaction [gelatin weight: carbodiimide crosslinking agent weight] is, for example, 1: 0.06 to 1: 0.2, preferably 1: 0.08 to 1: 0. 187, more preferably 1: 0.09 to 1: 0.1 can be added carbodiimide crosslinking agent.
  • a composition can be manufactured by mix
  • the capsule of the present invention can be blended, for example, at 0.15 to 50% by weight, preferably 0.5 to 30% by weight, more preferably 1 to 25% by weight, based on the total amount of the composition.
  • a surfactant generally used in the fields of foods and drinks, medicines, and cosmetics can be further blended.
  • composition As described above, in the production of the composition, further functional substances such as vitamins and polyphenols can be blended, and excipients generally used in the fields of foods, beverages, medicines, and cosmetics can be blended. is there.
  • Example 1 Examination of capsule wall material Using various raw materials, capsules containing functional substances were prepared as follows. The prepared capsules were blended in a cosmetic preparation, stored in a constant temperature bath at 40 ° C. and 75% RH, and evaluated with two indicators of color change and feeling of use. In addition, the cosmetic formulation shown in the following manufacture example 1 containing the polysorbate 80, sorbitan sesquioleate, and triethanolamine was used as the said cosmetic formulation.
  • the physical properties of the functional substance used in this study are water-soluble 0.82 g / L and octanol / water partition coefficient (LogPow) 1.6-2.3.
  • Emulsifier MS-3S, water, and methylcellulose as a thickener were mixed and heated at 30 ° C, 32 ° C, or 34 ° C, and stirred at 250 rpm for 10 minutes using a stirrer to prepare a continuous phase.
  • the dispersed phase was added to the continuous phase, and the mixture was stirred for 10 minutes at 250 rpm using a stirrer to prepare an oil capsule.
  • Curdlan Capsule A 3% curdlan solution (0.9 g / 30 ml) containing a functional substance (2 g) was prepared at room temperature, solidified at 80 ° C. to 90 ° C., and then using distromics. It grind
  • ⁇ Test result-2> As shown in Table 2, discoloration of the cream containing capsules prepared using gellan gum was confirmed in one week after the start of the test, but the feeling of use was good. And although the discoloration was confirmed in the cream which mix
  • Example 2 Effect of jelly strength on capsule properties ⁇ Sample preparation> As shown in Table 4, 10% aqueous gelatin solutions (3 g / 30 ml water) with different jelly strength were heated and dissolved. The solution was solidified by adding water-soluble carbodiimide to a final concentration of 50 mM. The solidified product was cooled overnight and pulverized using an IKA wet pulverizer (19,800 min ⁇ 1 ) after preliminary cutting. The obtained pulverized product was passed through a 100 ⁇ m sieve, and the fraction remaining on the sieve was recovered as a crosslinked gelatin capsule (15 g). The jelly strength of gelatin shown in Table 4 was prepared by cooling a 6.67% gelatin solution at 10 ° C. for 17 hours as defined in the quality standard “Niwa and gelatin” JIS K6503-1996. Defined as the load required to push the surface of the jelly down 4 mm with a 1/2 inch (12.7 mm) diameter plunger.
  • ⁇ Test method> In the emulsion preparation, the capsule prepared as described above was blended at 20% by weight. The composition was subjected to an accelerated stability test of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., 75% RH ⁇ 5% RH and a severe test of 50 ° C. ⁇ 2 ° C., 75% RH ⁇ 5% RH to evaluate the capsule shape and feeling of use. did. In addition, the emulsion shown in the following manufacture example 2 was used as said emulsion formulation.
  • Example 3 Texture evaluation of capsule ⁇ Preparation of sample> Gelatin was dissolved by stirring an aqueous solution (Table 5) in which various gelatins were suspended at 65 ° C. for 5 minutes. Water-soluble carbodiimide (WSC) was added to the solution at a final concentration (50 mM or 100 mM) shown in Table 5 and solidified. This was subjected to the following test as a capsule (samples 4 to 12) without being pulverized.
  • WSC Water-soluble carbodiimide
  • ⁇ Test method> Using a texture analyzer (Shimadzu Techno Research Co., Ltd.), the texture, hardness, brittleness, adhesion, condensation, gumming, chewing, and elasticity of Samples 4 to 12 prepared above were analyzed.
  • a texture analyzer Shiadzu Techno Research Co., Ltd.
  • the texture, hardness, brittleness, adhesion, condensation, gumming, chewing, and elasticity of Samples 4 to 12 prepared above were analyzed.
  • a two-bit method was used in which the gel, which is used as a method for analyzing foods for elderly people, was subjected to pressure twice. The analysis conditions are shown below.
  • FIG. 1 shows the result of texture analysis.
  • the gel strength of Samples 7-9 was low, and the gel strength was further reduced by the second compression than in the first compression. From these results, capsules solidified with 100 mM WSC maintain a stable shape during storage, but each time force is applied to the capsules during use, the gel strength decreases and eventually the capsules are destroyed. Is suggested. Such characteristics allow for rapid spreading across the entire skin surface without creating a rough feel. In addition, it is possible to eat without causing a rough texture and gradually break the capsule by chewing or digestion in the body.
  • the capsule of the present invention is excellent in the feeling of use and can be applied to foods and beverages, and external preparations for skin such as cosmetics and quasi drugs.
  • Table 6 shows the results of analyzing the hardness, brittleness, adhesion, condensation, gumming, chewing, and elasticity of Samples 4-12.
  • Samples 7-9 were found to have significantly lower numbers of mastication, brittleness, cohesiveness, gumming, and elasticity compared to the other samples.
  • a low value for mastication and brittleness means that Samples 7-9 are brittle and easy to collapse.
  • a low numerical value of gum or elasticity means that the samples 7 to 9 have adhesiveness. That is, when Samples 7 to 9 are used as cosmetics or external preparations for skin, the capsules can be easily broken by applying friction to the capsules on the skin, so that it is difficult to feel roughness and easily adheres to the skin.
  • the capsules can be gradually broken by chewing, digestion in the body, etc. without eating a rough texture. Therefore, it is suggested that the capsule solidified with 100 mM WSC in the case where the functional substance is not included is excellent in the feeling of use when applied to the skin as a skin external preparation or when consumed as a food or drink.
  • the elasticity of the capsule may increase or decrease compared to the case where the functional substance is not included. Therefore, in the case where a functional substance is included in the capsule, the WSC concentration is adjusted to 100 mM or less as necessary in order to achieve efficient release of the functional substance in addition to the above excellent usability.
  • the capsule can be solidified.
  • the conclusions derived from the texture analysis by the two-bit method are derived from the analysis of hardness, brittleness, adhesion, condensability, gumming, chewing, and elasticity (Table 6). It can be understood that it is consistent with the conclusions to be made. Therefore, it is suggested that the texture by the two-byte method can be applied as a simpler index for capsule creation (particularly capsule texture).
  • Example 4 Preparation of capsule containing finely divided functional substance ⁇ Preparation of capsule containing sesamin> H20T (derived from pork skin, manufactured by Nippi Co., Ltd.) (3 g / 30 mL of water) and sesamin (water-soluble 0.0066 g / L, octanol / water partition coefficient (LogPow) 4.1) (6.0 g) were mixed. The mixture was stirred at 65 ° C. for 5 minutes to dissolve the gelatin. 0.28 g of water-soluble carbodiimide (manufactured by Nacalai Tesque, final concentration 50 mM) was added to the solution to crosslink and solidify the gelatin.
  • sesamin was contained in the capsule prepared as described above, 1 g of the capsule was weighed into a centrifuge tube and suspended in 10 mL of dimethyl sulfoxide (DMSO). The suspension was heated at 80 ° C. for 10 minutes, and then the centrifuge tube was stirred by vortexing. The stirring solution was subjected to centrifugation (3500 rpm, 10 min, 25 ° C.). The supernatant was collected and used as an HPLC sample. Sesamin was detected and quantified under the following conditions. As a result, it was found that sesamin was present at 10 mg per 1 g of capsule. Thereby, it was confirmed that sesamin was included in the capsule.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the capsule prepared as described above contains ferulic acid
  • 1 g of the capsule was weighed into a centrifuge tube, and an HPLC analysis sample was prepared according to the method described above. Ferulic acid was detected and quantified under the following conditions. As a result, it was found that ferulic acid was present at 6.95 mg per 1 g of capsule. This confirmed that ferulic acid was included in the capsule.
  • Cream A cream was produced according to the formulation shown in Table 7. Oil-soluble component A and water-soluble component B are heated and dissolved at 75 ° C., respectively, and then added and emulsified with stirring at 5000 rpm in the homomixer, and A / W emulsion Formed. Thereafter, it was cooled to 60 ° C., and section C was added. Furthermore, it cooled to 40 degreeC and the target cream was manufactured by adding the division D.
  • capsules having a stable shape can be produced by crosslinking gelatin as a wall material using a carbodiimide crosslinking agent. . And even if it preserve

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Abstract

本発明は、機能性物質を含有する、形状の安定性及び使用感のよいカプセルの提供を課題とする。　ゼラチンと機能性物質を混合する工程；カルボジイミド架橋剤を添加し、ゼラチンをカルボジイミド架橋剤により架橋する工程；架橋されたゼラチンを固化する工程；及び固化したゼラチン粉砕する工程；を含む、カプセルの製造方法。

Description

機能性物質を含有するカプセル及びその製造方法
　本発明は、機能性物質を含有するカプセル及びその製造方法に関する。より詳細には、機能性物質を含有する、架橋ゼラチンカプセル及びその製造方法に関する。
　これまで、様々な機能性物質が天然素材から発見され又は人工的に合成され、飲食品、化粧品、及び医薬品などの様々な分野で利用されてきている。しかし、機能性物質は、酸、アルカリ、熱、又は酸素などに対して不安定であったり、或いは溶媒に対する溶解性や分散性が良くないなどの性質を有するものも多い。このため、機能性物質の使用が制限されることがある。この問題に対処する手段として、機能性物質をカプセルで包んで安定化させ、必要なときにカプセルを破壊して内容物を放出させるシェル型カプセルに関する技術が知られており、カプセルの壁物質を架橋剤で架橋させた、架橋型カプセルに関する技術が報告されている。例えば、生体高分子をトランスグルタミナーゼなどの架橋剤により架橋することで、強度の高いカプセルを得る方法が知られている（特許文献１）。
ＷＯ２００８／０７２３７９
　しかしながら、強度の高いカプセルによっては、使用時に機能性物質が適切に放出されない場合がある。強度の高いカプセルを皮膚等に適用した場合は、皮膚へのなじみがよくなかったり、ざらざらした触感を生じさせるなど、使用感に改善の余地がある。また、飲食品に適用した場合は、摂食時のざらついた食感や機能性物質の放出等について改善の余地がある。本発明は、長期保存しても形状を維持し得る強度を有しながら、使用の際に容易に壊すことができる、使用感のよいカプセルを提供することを目的とする。
　上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、カプセルの壁剤であるゼラチンをカルボジイミド架橋剤で架橋することにより、カプセルの形状が安定化されることを見出した。そして、当該カプセルは使用時に容易に崩壊することができ、使用感が良いことも見出した。当該事項に基づき、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、限定されないが、以下を提供する。
（１）ゼラチンと機能性物質を混合する工程；
　カルボジイミド架橋剤を添加し、ゼラチンをカルボジイミド架橋剤により架橋する工程；
　架橋されたゼラチンを固化する工程；及び
　固化したゼラチンを粉砕する工程；
を含む、カプセルの製造方法。
（２）前記カルボジイミド架橋剤を５ｍＭ～２００ｍＭの濃度で含有する溶液中でゼラチンを架橋する、（１）に記載の製造方法。
（３）前記ゼラチンと前記カルボジイミド架橋剤を、１：０．０６～１：０．２の濃度比で反応させる、（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）前記カルボジイミド架橋剤が、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリニル－４－エチル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、及びこれらの塩からなる群から選択される、（１）～（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）前記ゼラチンが、１００ｇ以上のゼリー強度を有する、（１）～（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）機能性物質及びカルボジイミド架橋剤により架橋されたゼラチンを含んでなる、カプセル。
（７）前記ゼラチンが、１００ｇ以上のゼリー強度を有する、（６）に記載のカプセル。
（８）前記ゼラチンが酸処理ゼラチンである、（６）又は（７）に記載のカプセル。
　ゼラチンをカルボジイミド架橋剤により架橋することにより得られるカプセルは、長期間安定でありながら、使用時には容易に崩壊され、包接した機能性物質を適切に放出し、かつ使用感も良好である。当該カプセルは、化粧品や医薬部外品などの皮膚用外用剤並びに飲食品に用いることができる。
図１は、カプセルのテクスチャーを示す。
　＜カプセル＞
　本明細書でいうカプセルとは、ゼラチン及びカルボジイミド架橋剤により構成されるカプセル、及び当該カプセルに包接された機能性物質を含んでなる。理論に拘束されないが、カプセルに機能性物質を包接することにより、機能性物質の活性や安定性を妨げる物質や環境と、機能性物質との接触を避け得、及び/又は機能性物質の溶媒に対する溶解性や分散性を改善し得る。
　機能性物質
　本発明における「機能性物質」とは、本発明のカプセルに包接し得る物質であればよく、使用目的に応じて適宜選択することができる。活性や安定性の維持、又は分散性や溶解性の改善等、カプセルに包接することにより何らかの利益がもたらされるものを機能性物質として選択するのが好ましい。機能性物質は、物質の水溶性に基づいて選択することができ、好ましくは水溶性の低い物質を選択する。ここで、水溶性の低い物質とは、水に溶けにくい（溶質１ｇを溶かすために必要な溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満（日本薬局方解説書））物質、水に極めて溶けにくい（溶質１ｇを溶かすために必要な溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満（日本薬局方解説書））物質、又は水にほとんど溶けない（溶質１ｇを溶かすために必要な溶媒量が１００００ｍＬ以上（日本薬局方解説書））物質をいう。機能性物質として選択することのできる物質の水溶性は、例えば、１０ｇ／Ｌ以下、５ｇ／Ｌ以下、２ｇ／Ｌ以下、１．５ｇ／Ｌ以下、又は１．０ｇ／Ｌ以下であればよい。当該水溶性の下限を設定する必要はないが、例示するとすれば、０．０００１ｇ／Ｌ以上、０．００１ｇ／Ｌ以上、又は０．００５ｇ／Ｌ以上としてもよい。また、機能性物質は、物質のオクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰｏｗ）に基づいて選択することもできる。例えば、オクタノール／水分配係数が１．０以上、１．２以上、１．４以上の物質を機能性物質として選択することができる。当該係数の上限を設定する必要はないが、例示するとすれば、２０以下、１５以下、１０以下、５以下としてもよい。
　機能性物質として、限定されないが、ポリフェノール類が挙げられる。ポリフェノール類として、例えば、リグナン類、カテキン類、フラボノール類、アントシアニン類、イソフラボン類、フェルラ酸、エラグ酸又はその誘導体等が挙げられる。リグナン類としては、セサミン、セサミノール、エピセサミン、エピセサミノール、セサモリン、２－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－６－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）－３，７－ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、２，６－ビス－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）－３，７－ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、２－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－６－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェノキシ）－３，７－ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、２－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）－６－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，７－ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、２，６－ビス（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，７－ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、２－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－６－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，７－ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン等を挙げることができ、セサミンを好適に用いることができる。カテキン類として、例えば、エピカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレートなどが挙げられる。
　カプセルにおける機能性物質の含有量は特に限定されないが、カプセル全体量に対して、例えば、０．１５～５０重量％、好ましくは１．０～４０重量％、より好ましくは２．０～３５重量％とすることができる。
　ゼラチン
　本発明において「ゼラチン」は、カプセルの壁剤として用いられる。ゼラチンの由来は特に限定されないが、豚由来（例えば、豚皮、豚骨）、魚由来（例えば、魚鱗、魚皮）、牛由来（例えば、牛骨、牛皮）などが挙げられ、豚由来、特に豚皮由来のゼラチンが好ましい。また、ゼラチンの製法も特に限定されず、酸処理ゼラチン、化学修飾ゼラチン、両性処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチンなどがあってもよい。例えば、豚、魚、牛などからコラーゲンを加熱抽出し、酸又はアルカリで前処理した後、加水分解による可溶化を経て、ゼラチンを製造することができる。本発明においては、アルカリ処理ゼラチン及び酸処理ゼラチンのいずれを用いてもよいが、酸処理ゼラチンが特に好ましい。ゼラチンにはＡタイプとＢタイプがあり、Ａタイプの等イオン点はｐＨ８～９であり、Ｂタイプの等イオン点はｐＨ５である。中性から弱酸性のｐＨ領域では、Ａタイプゼラチンはプラス、Ｂタイプゼラチンはマイナスに荷電する。従って、本発明においては、Ａタイプのゼラチンが好ましく、酸処理されたＡタイプゼラチンがより好ましい。本発明においては、一般的に入手可能なゼラチンを用いてもよく、ゼラチン（ナカライテスク製）、ゼラチン（和光純薬工業製）、ゼラチン（三光純薬製）、ゼラチン（株式会社ニッピ）、ゼラチン（新田ゼラチン株式会社）などを用いてもよい。
　カプセルに用いることのできるゼラチンは、ゼリー強度に基づいて選択することもできる。ここで、ゼラチンのゼリー強度は、特に限定されないが、例えば、１００ｇ以上、好ましくは１１０～１８０ｇ、より好ましくは１３５～１６５ｇとすることができる。ここでゼリー強度は、品質規格「にかわ及びゼラチン」ＪＩＳ　Ｋ６５０３－１９９６に定められているように、６．６７％ゼラチン溶液を、１０℃で１７時間冷却して調製したゼリーの表面を、２分の１インチ（１２．７ｍｍ）径のプランジャーで４ｍｍ押し下げるのに必要な荷重として定義することができる。本明細書においては、ゼリー強度は、当該方法に基づいて測定されるものとする。
　ゼラチンの含有量はカプセルが形成される限り特に限定されないが、カプセル全体量に対して、例えば、１～３０重量％、好ましくは３～２５重量％、より好ましくは１０～２０重量％である。機能性物質とゼラチンとの含有比［機能性物質の重量：ゼラチンの重量］は、１：０．０１～１：１０００、好ましくは１：０．１～１：５００、より好ましくは１：１～１：２００である。
　カルボジイミド架橋剤
　本発明において、「カルボジイミド架橋剤」とは、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－で表される官能基を含み、縮合剤として働いて、ゼラチンを架橋することができる化合物をいう。本発明においては、水溶性のカルボジイミド架橋剤又はその塩を用いることが好ましい。当該塩には、塩酸塩、スルホン酸塩などが含まれる。例えば、本発明におけるカルボジイミド架橋剤又はその塩には、水溶性カルボジイミド（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド：ＷＳＣ）又はその塩、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリニル－４－エチル）カルボジイミド（ＣＭＥ－カルボジイミド）又はその塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はその塩、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又はその塩などが含まれ、塩化合物としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリニル－４－エチル）カルボジイミドメト－ｐ－トルエンスルホナートなどが含まれるが、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いることが特に好ましい。
　カルボジイミド架橋剤の含有量は特に限定されないが、架橋反応前の濃度を５～２００ｍＭ、好ましくは１０～１５０ｍＭ、より好ましくは２０～１００ｍＭとすることができる。或いは、カルボジイミド架橋剤の含量は、架橋反応前におけるゼラチンとの関係で規定することができる。架橋反応前におけるゼラチンとカルボジイミド架橋剤の重量比［ゼラチンの重量：カルボジイミド架橋剤の重量］は、例えば、１：０．０６～１：０．２、好ましくは１：０．０８～１：０．１８７、より好ましくは１：０．０９～１：０．１とすることができる。
　その他の成分
　本発明のカプセルは、さらなる機能性物質を含有してもよい。当該機能性物質としては、例えば、ビタミン類やポリフェノール類などが挙げられる。さらなる機能性物質の含有量は適宜設定することができる。また、これに加え、飲食品、医薬、化粧料の分野で一般的に用いられる賦形剤をカプセルに含有させることもできるが、これに限定されない。例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収・散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類、水などを配合することができる。
　カプセルの特性
　本発明のカプセルの特性は、当業者に知られたずれの手法によって評価してもよい。例えば、カプセルの形状については、カプセルを保存した後、カプセルの形状を観察することによって行うことができる。当該保存は、室温であってもよいが、温度や湿度などが制御された条件で行うことが好ましい。例えば、加速条件（例えば、４０℃、７５％ＲＨ）や苛酷条件（例えば、５０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨ）の下でカプセルを保存し、所定期間経過後に、カプセルの形状を観察することができる。
　カプセルの使用感についても、上記と同様の条件下でカプセルを保存した後、評価することができる。カプセルの使用感は、例えば、カプセルを指、手の甲や前腕内側部などの皮膚に接触させ、塗布することにより得られる触感に基づいて、又はカプセルを摂食した際の感覚に基づいて評価することができる。
　カプセルのその他の物性、例えば、テクスチャー、硬さ、もろさ、付着性、凝縮性、ガム性、そしゃく性、及び弾力性などを解析し、カプセルが使用目的に適した性質を有しているか評価することもできる。このような解析は、例えば、テクスチャーアナライザー（島津製作所社製、EZ-X）を使用することにより行うことができる。
　＜組成物＞
　本発明のカプセルを配合して組成物としてもよい。例えば、本発明のカプセルを含有する飲食品、医薬品、又は化粧料などが挙げられる。当該組成物における本発明のカプセルの含有量は特に限定されないが、組成物全体量に対して、例えば、０．１～５０重量％、好ましくは０．５～３０重量％、より好ましくは１～２５重量％とすることができる。
　本発明の組成物は、１種以上の界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤は、飲食品、医薬、化粧料の分野で一般に用いられるものであればよい。例えば、非イオン性界面活性剤、特に、グリセリン系界面活性剤、ソルビタン系界面活性剤などが挙げられる。グリセリン系界面活性剤としては、モノオレイン酸ポリグリセリルなどが挙げられ、ソルビタン系界面活性剤としては、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）などが挙げられる。
　本発明の組成物はさらなる機能性物質を含んでいてもよい。当該機能性物質としては、例えば、ビタミン類やポリフェノール類などが挙げられる。さらなる機能性物質の含有量は適宜設定することができる。またこれに加え、飲食品、医薬、化粧料の分野で一般的に用いられる賦形剤を含むことができるが、これに限定されない。例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収・散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類、水などを配合することができる。
　使用態様
　本発明の組成物は、限定されないが、化粧品、飲食品、医薬品などに適用できる。例えば、美白化粧料や医薬部外品などの皮膚外用剤、並びに特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品、及びサプリメント等の飲食品として用いることができる。組成物は、クリーム、軟膏、乳液、ローション、溶液、ゲル、パック、スティックなど、いずれの形状であってもよい。
　＜カプセルの製造方法＞　本発明のカプセルの製造方法は限定されないが、化学的方法、物理化学的方法、機械的方法、又はこれらの組み合わせのいずれによっても調製することができる。例えば、ゼラチンと機能性物質を混合し、カルボジイミド架橋剤を添加することによりゼラチンを架橋し、固化させ、固化したゼラチンを粉砕し、粉砕物を回収することにより、カプセルを得ることができる。
　一態様として、ゼラチンと機能性物質を精製水の中で混合し、６０℃に加熱してゼラチンを溶解し、その後カルボジイミド架橋剤を添加、混合し、ゼラチンを架橋し、固化させる。固化したゼラチンを細切後、ディストロミクスで粉砕（例えば、７０００ｒｐｍ、２分間、室温）後、粉砕物を１ｍｍの篩に移し、未粉砕物を除去した後、１００μｍの篩に移し、篩を通過しない画分をカプセルとして回収することができる。
　機能性物質は、本発明のカプセルに包接し得る物質であればよく、使用目的に応じて適宜選択することができる。機能性物質は、物質の水溶性に基づいて選択することができ、好ましくは水溶性の低い物質を選択する。ここで、水溶性の低い物質とは、水に溶けにくい（溶質１ｇを溶かすために必要な溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満（日本薬局方解説書））物質、水に極めて溶けにくい（溶質１ｇを溶かすために必要な溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満（日本薬局方解説書））物質、又は水にほとんど溶けない（溶質１ｇを溶かすために必要な溶媒量が１００００ｍＬ以上（日本薬局方解説書））物質をいう。機能性物質として選択することのできる物質の水溶性は、例えば、１０ｇ／Ｌ以下、５ｇ／Ｌ以下、２ｇ／Ｌ以下、１．５ｇ／Ｌ以下、又は１．０ｇ／Ｌ以下であればよい。当該水溶性の下限を設定する必要はないが、例示するとすれば、０．０００１ｇ／Ｌ以上、０．００１ｇ／Ｌ以上、又は０．００５ｇ／Ｌ以上としてもよい。また、機能性物質は、物質のオクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰｏｗ）に基づいて選択することもできる。例えば、オクタノール／水分配係数が１．０以上、１．２以上、１．４以上の物質を機能性物質として選択することができる。当該係数の上限を設定する必要はないが、例示するとすれば、２０以下、１５以下、１０以下、５以下としてもよい。
　機能性物質として、限定されないが、ポリフェノール類が挙げられる。ポリフェノール類には、上記したように、リグナン類、カテキン類、フラボノール類、アントシアニン類、イソフラボン類、フェルラ酸、エラグ酸又はその誘導体等が含まれる。
　機能性物質の添加量は、最終産物のカプセル中の機能性物質の含量に基づいて設定することができる。例えば、カプセル全体に占める機能性物質の含量が、０．１５～５０重量％、好ましくは１．０～４０重量％、より好ましくは２．０～３５重量％となるように、機能性物質を添加することができる。
　カプセルの製造において、ゼラチンが添加される。ゼラチンの由来は特に限定されず、豚由来（例えば、豚皮、豚骨）、魚由来（例えば、魚鱗、魚皮）、牛由来（例えば、牛骨、牛皮）などが挙げられ、豚由来、特に豚皮由来のゼラチンが好ましいこと等は、上記した通りである。
　カプセルの製造に用いるゼラチンは、ゼリー強度に基づいて選択することもできる。限定されないが、例えば、１００ｇ以上、好ましくは１１０～１８０ｇ、より好ましくは１３５～１６５ｇのゼリー強度を有するゼラチンを用いることができる。ここでゼリー強度は、上記したように、「にかわ及びゼラチン」ＪＩＳ　Ｋ６５０３－１９９６に定められた方法により定義することができる。
　ゼラチンの添加量は、最終産物のカプセル中のゼラチン含量に基づいて設定することができる。例えば、カプセル全体に占めるゼラチンの含量が、例えば、１～３０重量％、好ましくは３～２５重量％、より好ましくは１０～２０重量％となるように、ゼラチンを添加する。或いは、ゼラチンの添加量は、機能性物質との関係で規定することもできる。機能性物質とゼラチンとの重量比［機能性物質の重量：ゼラチンの重量］は、１：０．０１～１：１０００、好ましくは１：０．１～１：５００、より好ましくは１：１～１：２００に調整される。
　本発明のカプセルの製造においては、カルボジイミド架橋剤を添加し、ゼラチンを架橋化する。本発明のカプセルの製造においては、水溶性のカルボジイミド架橋剤又はその塩を用いることが好ましい。当該塩には、限定されないが、塩酸塩、スルホン酸塩などが含まれることは上記した通りである。
　カルボジイミド架橋剤は、限定されないが、ゼラチンとの架橋反応前の濃度として、５～２００ｍＭ、好ましくは１０～１５０ｍＭ、より好ましくは２０～１００ｍＭで添加することができる。或いは、カルボジイミド架橋剤の添加量は、架橋反応前におけるゼラチンとの関係で規定することができる。架橋反応前におけるゼラチンとカルボジイミド架橋剤の重量比［ゼラチンの重量：カルボジイミド架橋剤の重量］が、例えば、１：０．０６～１：０．２、好ましくは１：０．０８～１：０．１８７、より好ましくは１：０．０９～１：０．１となるように、カルボジイミド架橋剤を添加することができる。
　カプセルの製造において、機能性物質に加え、さらなる機能性物質を添加することもできる。当該さらなる機能性物質としては、ビタミン類やポリフェノール類などが挙げられることは上記した通りである。また、カプセルの製造において、上記成分に加え、飲食品、医薬、化粧料の分野で一般的に用いられる賦形剤を添加することができることも上記した通りである。
　＜組成物の製造方法＞
　本発明のカプセルを配合することにより、組成物を製造することができる。本発明のカプセルは、組成物全体量に対して、例えば、０．１５～５０重量％、好ましくは０．５～３０重量％、より好ましくは１～２５重量％で配合することができる。
　組成物の製造において、飲食品、医薬、化粧料の分野で一般に用いられる界面活性剤を更に配合できることは、上記した通りである。
　組成物の製造において、ビタミン類やポリフェノール類などのさらなる機能性物質を配合できること、並びに飲食品、医薬、及び化粧料の分野で一般的に用いられる賦形剤を配合できることは、上記した通りである。
　以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　実施例１：カプセル壁材の検討
　種々の原料を用いて、下記のように機能性物質含有カプセルを調製した。調製したカプセルは化粧品製剤中に配合し、４０℃、７５％ＲＨの恒温槽で保存し、色の変化及び使用感の２つの指標で評価した。尚、前記化粧品製剤として、ポリソルベート８０、セスキオレイン酸ソルビタン、トリエタノールアミンを含む、下記製造例１に示す化粧品製剤を用いた。本検討において使用した機能性物質の物性は、水溶性０．８２ｇ／Ｌ、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰｏｗ）１．６－２．３である。
＜油脂カプセルの調製＞
　食品硬化油脂（融点４１℃、融点４３℃、融点４５℃、融点５９℃の牛脂；融点６３℃の菜種硬化油；その他蝋やワックス、８．８ｇ）に機能性物質（１ｇ）、及び親油性乳化剤（レシチン又はＰ－１００、０．２ｇ）を混合し、４３℃、４５℃、もしくは４７℃で加温した後、攪拌機を用いて７５０ｒｐｍで１０分間撹拌して分散相を調製した。乳化剤ＭＳ－３Ｓ、水、増粘剤としてメチルセルロースを混合して３０℃、３２℃、もしくは３４℃で加温し、攪拌機を用いて２５０ｒｐｍで１０分間撹拌して連続相を調製した。連続相に分散相を添加し、攪拌機を用いて２５０ｒｐｍで１０分間撹拌し、油脂カプセルを調製した。
＜多糖類カプセルの調製＞
　（１）ジェランガムカプセル
　７０℃で融解させたジェランガム（１．２５ｇ／２０ｍｌ）に、機能性物質（２ｇ）を含有する０．１Ｍ乳酸カルシウム（１５０ｍｌ）溶液を添加し、ディストロミクスを用いて６０００ｒｐｍで５分間粉砕した。当該粉砕物を１００μｍの篩に移し、篩を通過しない画分を回収した。当該画分を、機能性物質が包接されたジェランガムカプセルとした。
　（２）カードランカプセル
　機能性物質（２ｇ）を含有する３％カードラン溶液（０．９ｇ／３０ｍｌ）を室温にて調製し、８０℃～９０℃で固化させた後、ディストロミクスを用いて６０００ｒｐｍで５分間粉砕した。当該粉砕物を１００μｍの篩に移し、篩を通過しない画分を回収した。当該画分を、機能性物質が包接されたカードランカプセルとした。
＜ゼラチンカプセルの調製＞
　表３に示すように、ゼリー強度の異なる２種類のゼラチンを用いた。ゼラチン１０％水溶液（３ｇ／３０ｍｌ水）に、機能性物質（３．０ｇ）を懸濁させ、加温溶解した。当該溶解液に水溶性カルボジイミドを最終濃度２０ｍＭとなるように添加し、固化させた。固化物を一晩冷却した後、予備裁断後にＩＫＡ湿式粉砕機（１９，８００ｍｉｎ－１）を用いて粉砕した。得られた粉砕物を１００μｍの篩にかけ、篩の上に残った画分を機能性物質が包接されたゼラチンカプセルとして回収した。
＜試験結果－１＞
　結果を表１に示す。低融点の油脂（４１℃、４３℃、４５℃）を壁剤とするカプセルは、時間が経過するにつれて変色した。試験期間中、カプセルの形状が維持されなかったため、機能性物質が溶出し、変色が起こったことが示唆される。高融点の油脂（５２℃、６３℃）を壁剤とするカプセルの色調の変化は、低融点の油脂カプセルのものよりも改善された。このことから、カプセルの被膜油脂の融点が機能性物質又はその誘導体の変色抑制に寄与することが判明した。一方で、高融点油脂カプセルの使用感を評価したところ、ざらざら感が残り、触感が悪いことも判明した。
　以上の結果から、油脂を用いて調製したカプセルでは、色調の安定性と使用感を両立させることは困難であることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
＜試験結果－２＞
　表２に示すように、ジェランガムを用いて調製したカプセルを配合したクリームは、試験開始後１週間で変色が確認されたが、使用感は良好であった。そして、カードランを用いて調製したカプセルを配合したクリームは、試験開始後２週間で変色が確認されたが、使用感が良くなかった。いずれのカプセルを配合した場合でも、色調の安定性と使用感を両立するクリームは得られなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
＜試験結果－３＞
　表３に示すように、ゼラチンを用いて調製したカプセルを配合したクリームは、試験開始後１カ月を経過してもクリーム製剤の色調は安定であった。これは、クリーム製剤に配合したカプセルに包接された機能性物質の変色が抑制されたことによる。さらに、他の壁材で調製したカプセルと比較しても使用感は良好であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
  
　実施例２：ゼリー強度によるカプセルの特性への影響
　＜試料の調製＞
　表４に示すように、ゼリー強度の異なるゼラチンの１０％水溶液（３ｇ／３０ｍｌ水）を加温して溶解させた。該溶解液に水溶性カルボジイミドを最終濃度５０ｍＭとなるように添加することにより固化させた。固化物を一晩冷却し、予備裁断後にＩＫＡ湿式粉砕機（１９，８００ｍｉｎ－１）を用いて粉砕した。得られた粉砕物を１００μｍの篩にかけ、篩の上に残存した画分を架橋されたゼラチンカプセル（１５ｇ）として回収した。なお、表４に示したゼラチンのゼリー強度は、品質規格「にかわ及びゼラチン」ＪＩＳ　Ｋ６５０３－１９９６に定められているように、６．６７％ゼラチン溶液を、１０℃で１７時間冷却して調製したゼリーの表面を、２分の１インチ（１２．７ｍｍ）径のプランジャーで４ｍｍ押し下げるのに必要な荷重として定義される。
　＜試験方法＞
　乳液製剤中に、上記のように調製したカプセルを２０重量％で配合した。当該配合物を４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨの加速安定性試験及び５０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨの苛酷試験に供し、カプセルの形状及び使用感を評価した。尚、前記乳液製剤として、下記製造例２に示す乳液を用いた。
　＜試験結果＞
　結果を表４に示す。試験したカプセルはいずれも、カプセルの形状を維持した。そして、試験したカプセルのいずれも、使用感が良好であったが、ゼリー強度１３５～１６５ｇのゼラチンを用いて製造したカプセルが最も良かった。この結果より、カプセルは形状の安定性と使用感を両立することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
  
　実施例３：カプセルのテクスチャー評価
　＜試料の調製＞
　各種ゼラチンを懸濁した水溶液（表５）を６５℃で５分間撹拌することによりゼラチンを溶解させた。当該溶解液に、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）を表５に示す最終濃度（５０ｍＭ又は１００ｍＭ）で添加し、固化させた。これを粉砕することなく、カプセル（試料４～１２）として以下の試験に供した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
  
　＜試験方法＞
　テクスチャーアナライザー（株式会社島津テクノリサーチ社）を使用して、上記で調製した試料４～１２のテクスチャー、硬さ、もろさ、付着性、凝縮性、ガム性、そしゃく性、及び弾力性について解析した。テクスチャーの解析は、高齢者用の食品の解析方法として用いられているゲルに２回圧力をかけて行うツーバイト法を用いた。解析条件を以下に示す。
機種：ＥＺ－Ｘ（島津テクノリサーチ株式会社製）
速度：１ｍｍ／sec
試験治具：ユニバーサルデザインフード
進入距離：１３．３ｍｍ
温度：室温（２３℃）
ロードセル容量：５００Ｎ
試験種類：圧縮（２回圧縮）
伸び原点：試験力１ｇｆ
プランジャー：直径（φ）２０ｍｍ
　＜解析結果＞
　図１にテクスチャー解析の結果を示す。試料７～９のゲル強度は低く、かつ１回目の圧縮におけるよりも、２回目の圧縮によりゲル強度はさらに低下した。これらの結果から、１００ｍＭのＷＳＣで固化したカプセルは、保存中は形状を安定に維持するが、使用時にカプセルに力が加わる度に、ゲル強度が低下し、最終的にカプセルが破壊されることが示唆される。このような特性は、ざらざら感を生じることなく、皮膚表面全体に素早く広げることを可能とする。また、ざらついた食感を生じることなく摂食し、咀嚼や体内での消化等によりカプセルを徐々に破壊することも可能とする。本発明のカプセルは、使用感に優れ、飲食品並びに化粧品や医薬部外品などの皮膚外用剤へ適用が可能である。
　そして、試料４～１２の硬さ、もろさ、付着性、凝縮性、ガム性、そしゃく性、及び弾力性について解析した結果を表６に示す。試料７～９は、他の試料に比べて、そしゃく性、もろさ、凝集性、ガム性、及び弾力性の数値が顕著に低いことが判明した。そしゃく性ともろさの数値の低さは、試料７～９がもろく崩れやすいことを意味する。そして、ガム性や弾力性の数値の低さは、試料７～９が付着性を有することを意味する。すなわち、試料７～９を化粧品や皮膚外用剤とした場合、皮膚上でカプセルに摩擦を加えることにより、カプセルを容易に崩すことができるため、ざらつきを感じにくく、かつ、皮膚へ粘着しやすいため、肌になじみやすいことが示唆される。そして、試料７～９を飲食品とした場合、ざらついた食感を生じることなく摂食し、咀嚼や体内での消化等によりカプセルを徐々に破壊できることが示唆される。したがって、機能性物質を包接させない場合において好ましくは１００ｍＭのＷＳＣで固化したカプセルは、皮膚外用剤として皮膚に適用した時や飲食品として飲用した時の使用感に優れることが示唆される。そして、カプセルに機能性物質を包接させると、機能性物質を包接させない場合に比べて、カプセルの弾性が増減することも考えられる。従って、カプセルに機能性物質を包接させる場合には、上記の優れた使用感に加えて機能性物質の効率良い放出を達成するために、必要に応じてＷＳＣの濃度を１００ｍＭ以下に調整してカプセルを固化させることもできる。
　以上説明したように、ツーバイト法によるテクスチャーの解析（図１）から導かれる結論は、硬さ、もろさ、付着性、凝縮性、ガム性、そしゃく性、及び弾力性の解析（表６）から導かれる結論と整合していることが理解できる。したがって、ツーバイト法によるテクスチャーは、カプセル作成（特にカプセルのテクスチャー）のより簡便な指標として適用できることが示唆される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
  
　実施例４：微粉砕した機能性物質を含有するカプセルの調製
　＜セサミンを含有するカプセルの調製＞
　Ｈ２０Ｔ（豚皮由来、ニッピ（株）製）（３ｇ／３０ｍLの水）とセサミン（水溶性０．００６６ｇ／Ｌ、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰｏｗ）４．１）（６．０ｇ）を混合し、６５℃で５分間撹拌し、ゼラチンを溶解させた。当該溶解液に水溶性カルボジイミド０．２８ｇ（ナカライテスク社製、最終濃度５０ｍＭ）を添加し、ゼラチンを架橋し、固化させた。精製水を１００ｍＬ添加し、ディストロミクスを用いて６０００ｒｐｍで５分間撹拌し、固形物を粉砕した。当該粉砕物を１００μｍの篩に移し、篩の上に残った画分を、セサミンを含有するカプセルとして回収した。
　上記のように調製したカプセルにセサミンが含まれていることを確認するため、カプセル１ｇを遠心チューブに秤量し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍＬに懸濁した。当該懸濁液を８０℃で１０分間加温した後、遠心チューブをボルテックスにより攪拌した。当該攪拌液を遠心分離（３５００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ、２５℃）に供した。上清を回収し、ＨＰＬＣの試料とした。セサミンを以下の条件で検出し、定量した。その結果、セサミンは、カプセル１ｇあたり１０ｍｇで存在することが判明した。これにより、セサミンがカプセルに包接されていることが確認された。
　セサミンのＨＰＬＣ分析条件
カラム　　　　Develosil C30 UG-5(4.6mm x 150mm:野村化学製)
移動相　　　　Buffer A：0.1％ギ酸を含む蒸留水
　　　　　　　Buffer B：0.1％ギ酸を含む80％アセトニトリル（AcCN）/蒸留水
検出波長　　　280nm
流速　　　　　1ml/min
サンプル量　　10μL/injection
プログラム　　20％Buffer B→100％Buffer B（リニアグラジエント：40分）
　＜フェルラ酸を含有するカプセルの調製＞
　Ｈ２０Ｔ（豚皮由来、ニッピ株式会社製）（３ｇ／３０ｍLの水）とフェルラ酸（水溶性０．９１ｇ／Ｌ、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰｏｗ）１．６－１．７）（６．０ｇ）に混合し、６５℃で５分間撹拌し、ゼラチンを溶解させた。当該溶解液に水溶性カルボジイミド０．５６ｇ（ナカライテスク社製、最終濃度１００ｍＭ）を添加し、ゼラチンを架橋し、固化させた。精製水を１００ｍＬ添加し、ディストロミクスを用いて６０００ｒｐｍで５分間撹拌し、固形物を粉砕した。当該粉砕物を１００μｍの篩に移し、篩の上に残った画分を、フェルラ酸を含有するカプセルとして回収した（カプセル２）。
　上記のように調製したカプセルにフェルラ酸が含まれていることを確認するため、カプセルの１ｇを遠心チューブに秤量し、上記で示した方法に従って、ＨＰＬＣの分析試料を調製した。フェルラ酸を以下の条件で検出し、定量した。その結果、フェルラ酸は、カプセル１ｇあたり６．９５ｍｇで存在することが判明した。これにより、フェルラ酸がカプセルに包接されていることが確認された。
　フェルラ酸のＨＰＬＣ分析条件
カラム　　　　Develosil C30 UG-5(4.6mm x 150mm:野村化学製)
移動相　　　　Buffer A：0.1％ギ酸を含む蒸留水
　　　　　　　Buffer B：0.1％ギ酸を含む80％アセトニトリル（AcCN）/蒸留水
検出波長　　　254nm
流速　　　　　1ml/min
サンプル量　　10μL/injection
プログラム　　5％Buffer B　→60％Buffer B（リニアグラジエント：40分）
　製造例１：クリーム
　表７に示す処方でクリームを製造した。油溶性成分である区分Ａ及び水溶性成分である区分Ｂをそれぞれ７５℃に加温溶解した後、区分Ａをホモミキサーにおいて５０００rｐｍで攪拌しながら区分Ｂを添加して乳化させ、Ｏ／Ｗエマルジョンを形成させた。その後６０℃まで冷却し、区分Ｃを添加した。さらに４０℃まで冷却し、区分Ｄを添加することにより、目的とするクリームを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
  
　製造例２：乳液
　表８に示す処方で乳液を製造した。水溶性成分である区分Ａ及び油溶性成分である区分Ｂをそれぞれ７５℃に加温溶解した後、区分Ａをホモミキサーにおいて５０００ｒｐｍで攪拌しながら区分Ｂを添加して乳化させ、Ｏ／Ｗエマルジョンを形成させた。その後６０℃まで冷却し、区分Ｃを添加した。さらに４０℃まで冷却し、区分Ｄを添加することにより、目的とする乳液を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
  
　本実施例に示された本発明の態様により奏される効果
　本発明においては、カルボジイミド架橋剤を用いて壁物質であるゼラチンを架橋化することにより、形状が安定なカプセルを製造できることを見出した。そして、当該カプセルは、長期保存しても、皮膚に適用した場合や摂食した場合にざらつき感を生じることがなく、優れた使用感を有する。更に、当該カプセルは、使用時に容易に崩すことができるため、機能性物質を適切に放出することができる。このような特定は、飲食品並びに化粧品や医薬部外品などの皮膚用外用剤に用いる場合に有利である。

Claims (8)

  1. 　ゼラチンと機能性物質を混合する工程；
    　カルボジイミド架橋剤を添加し、ゼラチンをカルボジイミド架橋剤により架橋する工程；
    　架橋されたゼラチンを固化する工程；及び
    　固化したゼラチンを粉砕する工程；
    を含む、カプセルの製造方法。
  2. 　前記カルボジイミド架橋剤を５ｍＭ～２００ｍＭの濃度で含有する溶液中でゼラチンを架橋する、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記ゼラチンと前記カルボジイミド架橋剤を、１：０．０６～１：０．２の濃度比で反応させる、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記カルボジイミド架橋剤が、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリニル－４－エチル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、及びこれらの塩からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　前記ゼラチンが、１００ｇ以上のゼリー強度を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　機能性物質及びカルボジイミド架橋剤により架橋されたゼラチンを含んでなる、カプセル。
  7. 　前記ゼラチンが、１００ｇ以上のゼリー強度を有する、請求項６に記載のカプセル。
  8. 　前記ゼラチンが酸処理ゼラチンである、請求項６又は７に記載のカプセル。
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