TWI715712B - 含有機能性物質之膠囊及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題為提供含有機能性物質之形狀安定性及使用感良好的膠囊。
其解決手段為一種膠囊之製造方法，其包含將明膠與機能性物質混合之步驟；添加碳二醯亞胺交聯劑，將明膠藉由碳二醯亞胺交聯劑交聯之步驟；使經交聯的明膠固化之步驟；及將經固化的明膠粉碎之步驟。
Description
本發明係關於含有機能性物質之膠囊及其製造方法。更詳細而言，係關於含有機能性物質之交聯明膠膠囊及其製造方法。
至今為止，由天然素材發現或人工合成了各種機能性物質，而被利用於飲食品、化粧品、及醫藥品等之各種領域。但是，機能性物質亦多有具有對酸、鹼、熱、或氧等不安定、或對溶劑之溶解性或分散性不良等之性質者。因此，機能性物質之使用有受到限制者。作為對應該問題之手段，已知有關於將機能性物質以膠囊包覆而安定化，必要時破壞膠囊釋出內容物之殼(shell)型膠囊的技術，有報告關於將膠囊之壁物質以交聯劑交聯之交聯型膠囊的技術。例如，已知有將生體高分子藉由轉麩醯胺酸酶(transglutaminase)等之交聯劑交聯，以得到強度高之膠囊的方法(專利文獻1)。
[專利文獻1]WO2008/072379
但是，依強度高之膠囊不同，可能有使用時機能性物質未適切地釋出的情況。將強度高之膠囊施用於皮膚等時，係有對皮膚之調和感不良、或產生粗糙之觸感等，於使用感尚有改善的餘地。又，應用於飲食品時，關於攝食時之粗糙食感或機能性物質之釋出等尚有改善的餘地。本發明之目的為提供具有即使長期保存亦可維持形狀的強度，同時使用時可容易破壞之使用感良好的膠囊。
為了解決上述課題，本發明者等人進行努力研究的結果，發現藉由將膠囊之壁劑的明膠以碳二醯亞胺(carbodiimide)交聯劑交聯，膠囊的形狀會被安定化。此外，亦發現該膠囊於使用時可容易崩解，使用感良好。基於該事項而完成了本發明。
亦即，本發明提供以下者，但不受限定。
(1)一種膠囊之製造方法，其包含將明膠與機能性物質混合之步驟；添加碳二醯亞胺交聯劑，將明膠藉由碳二醯亞胺交聯劑交聯之步驟；
使經交聯的明膠固化之步驟；及將經固化的明膠粉碎之步驟。
(2)如(1)之製造方法，其係於以5mM~200mM之濃度含有前述碳二醯亞胺交聯劑的溶液中將明膠交聯。
(3)如(1)或(2)之製造方法，其係使前述明膠與前述碳二醯亞胺交聯劑，以1：0.06~1：0.2之濃度比進行反應。
(4)如(1)~(3)中任一項之製造方法，其中前述碳二醯亞胺交聯劑，係選自由1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、1-環己基-3-(2-嗎啉基-4-乙基)碳二醯亞胺、二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺、及此等之鹽所成之群。
(5)如(1)~(4)中任一項之製造方法，其中前述明膠具有100g以上之膠強度。
(6)一種膠囊，其含有機能性物質及經碳二醯亞胺交聯劑交聯的明膠而成。
(7)如(6)之膠囊，其中前述明膠具有100g以上之膠強度。
(8)如(6)或(7)之膠囊，其中前述明膠為酸處理明膠。
藉由將明膠以碳二醯亞胺交聯劑交聯所得之膠囊，係長期間安定，且使用時容易崩解，將所包含之機能性物質適切地釋出、且使用感亦良好。該膠囊可使用於化粧品或醫藥部外品等之皮膚用外用劑以及飲食品。
[圖1]圖1表示膠囊之結構(texture)。
本說明書中所稱之膠囊，係包含以明膠及碳二醯亞胺交聯劑所構成之膠囊、及該膠囊中所包含的機能性物質而成。藉由於膠囊中包含機能性物質，可避免妨礙機能性物質之活性或安定性的物質或環境、與機能性物質之接觸，及/或可改善機能性物質對溶劑之溶解性或分散性，但不限定於理論。
本發明中之「機能性物質」，只要係可包含於本發明之膠囊的物質即可，可依使用目的適當選擇。較佳為選擇活性或安定性之維持、或分散性或溶解性之改善等，藉由包含於膠囊中會帶來某種利益者，作為機能性物質。機能性物質，可基於物質之水溶性選擇，較佳為選擇水溶性低之物質。此處，水溶性低之物質，係指不易溶解於水(用以溶解溶質1g所必要的溶劑量為100mL以上且未達1000mL(日本藥典解說書))之物質、極不易溶解於水(用以溶解溶質1g所必要的溶劑量為1000mL以上且未達10000mL(日本藥典解說書))之物質、或幾乎不溶解於水(用以溶解溶質1g所必要的溶劑量為10000mL以上(日本
藥典解說書))之物質。可選擇作為機能性物質之物質的水溶性，例如為10g/L以下、5g/L以下、2g/L以下、1.5g/L以下、或1.0g/L以下即可。該水溶性之下限並無設定的必要，但若予以例示，可為0.0001g/L以上、0.001g/L以上、或0.005g/L以上。又，機能性物質，亦可基於物質之辛醇/水分配係數(LogPow)來選擇。例如，可選擇辛醇/水分配係數為1.0以上、1.2以上、1.4以上之物質作為機能性物質。該係數之上限並無設定之必要，但若予以例示，可為20以下、15以下、10以下、5以下。
機能性物質並無限定，可列舉多酚類。多酚類可列舉例如樹脂腦類、兒茶素類、黃酮醇類、花青素類、異黃酮類、阿魏酸、土耳其鞣酸或其衍生物等。樹脂腦類可列舉芝麻素、芝麻酚、表芝麻素、表芝麻酚、芝麻林素(sesamolin)、2-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3,7-二氧雜雙環[3.3.0]辛烷、2,6-雙-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3,7-二氧雜雙環[3.3.0]辛烷、2-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羥基苯氧基)-3,7-二氧雜雙環[3.3.0]辛烷、2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-6-(3,4-二羥基苯基)-3,7-二氧雜雙環[3.3.0]辛烷、2,6-雙(3,4-二羥基苯基)-3,7-二氧雜雙環[3.3.0]辛烷、2-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-6-(3,4-二羥基苯基)-3,7-二氧雜雙環[3.3.0]辛烷等，較適宜可使用芝麻素。兒茶素類可列舉例如表兒茶素(epicatechin)、表兒茶素沒食子酸酯(epicatechin gallate)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)、表沒食子兒茶素沒食
子酸酯(epigallocatechin gallate)等。
膠囊中之機能性物質的含量並無特殊限定，相對於膠囊全體量而言，例如可為0.15~50重量%、較佳為1.0~40重量%、更佳為2.0~35重量%。
本發明中，「明膠」係作為膠囊的壁劑使用。明膠之來源並無特殊限定，可列舉豬來源(例如豬皮、豬骨)、魚來源(例如魚鱗、魚皮)、牛來源(例如牛骨、牛皮)等，較佳為豬來源、特佳為豬皮來源之明膠。又，明膠之製法亦無特殊限定，可為酸處理明膠、化學修飾明膠、兩性處理明膠、鹼處理明膠等。例如可由豬、魚、牛等加熱萃取膠原蛋白，以酸或鹼進行前處理後，經過以水解進行可溶化，而製造明膠。本發明中，鹼處理明膠及酸處理明膠之任意者均可使用，特佳為酸處理明膠。明膠係有A型與B型，A型之等離子點為pH8~9、B型之等離子點為pH5。於中性至弱酸性之pH區域中，A型明膠帶正電、B型明膠帶負電。因此，本發明中，較佳為A型之明膠、更佳為經酸處理之A型明膠。本發明中，亦可使用一般可獲得之明膠，可使用明膠(Nacalai Tesque製)、明膠(和光純藥工業製)、明膠(三光純藥製)、明膠(Nippi股份有限公司)、明膠(新田明膠股份有限公司)等。
可使用於膠囊之明膠，亦可基於膠強度來選擇。此處，明膠之膠強度並無特殊限定，例如可為100g以上、
較佳為110~180g、更佳為135~165g。此處膠強度，係如品質規格「動物膠及明膠」JIS K6503-1996所規定，可由以2分之1英吋(12.7mm)直徑的柱塞將使6.67%明膠溶液於10℃冷卻17小時所配製之膠狀物的表面壓下4mm所必要之荷重來定義。本說明書中，膠強度係基於該方法所測定者。
明膠之含量，只要會形成膠囊，則無特殊限定，相對於膠囊全體量而言，例如為1~30重量%、較佳為3~25重量%、更佳為10~20重量%。機能性物質與明膠之含有比[機能性物質之重量：明膠之重量]，係1：0.01~1：1000、較佳為1：0.1~1：500、更佳為1：1~1：200。
本發明中，「碳二醯亞胺交聯劑」，係指包含-N=C=N-表示之官能基，作為縮合劑作用，可使明膠交聯之化合物。本發明中，較佳為使用水溶性之碳二醯亞胺交聯劑或其鹽。該鹽包含鹽酸鹽、磺酸鹽等。例如本發明中之碳二醯亞胺交聯劑或其鹽，包含水溶性碳二醯亞胺(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺：WSC)或其鹽、1-環己基-3-(2-嗎啉基-4-乙基)碳二醯亞胺(CME-碳二醯亞胺)或其鹽、二環己基碳二醯亞胺(DCC)或其鹽、二異丙基碳二醯亞胺(DIC)或其鹽等，鹽化合物包含1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、1-環己基-3-(2-嗎啉基-4-乙基)碳二醯亞胺-p-甲苯磺酸鹽等，特佳為使用1-乙基-
3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽。
碳二醯亞胺交聯劑之含量並無特殊限定，交聯反應前之濃度可為5~200mM、較佳為10~150mM、更佳為20~100mM。或者，碳二醯亞胺交聯劑之含量，可由交聯反應前與明膠的關係來規定。交聯反應前之明膠與碳二醯亞胺交聯劑的重量比[明膠之重量：碳二醯亞胺交聯劑之重量]，例如可為1：0.06~1：0.2、較佳為1：0.08~1：0.187、更佳為1：0.09~1：0.1。
本發明之膠囊，亦可含有其他之機能性物質。該機能性物質，可列舉例如維生素類或多酚類等。其他之機能性物質的含量可適當設定。又，此外，亦可於膠囊中含有於飲食品、醫藥、化粧料之領域中一般使用的賦形劑，但不限定於此。例如，可摻合界面活性劑、油分、醇類、保濕劑、增黏劑、防腐劑、抗氧化劑、鉗合劑、pH調整劑、香料、色素、紫外線吸收/散射劑、維生素類、胺基酸類、水等。
本發明之膠囊之特性，可由所屬技術領域中具有通常知識者所知之任意手法評估。例如，關於膠囊之形狀，可藉由將膠囊保存後，觀察膠囊形狀來進行。該保存亦可為室溫，但較佳為於經控制溫度或濕度等的條件下進行。例
如可於加速條件(例如40℃、75%RH)或嚴苛條件(例如50℃±2℃、75%RH±5%RH)下保存膠囊，於特定期間經過後，觀察膠囊的形狀。
關於膠囊的使用感，亦可於與上述相同的條件下保存膠囊後進行評估。膠囊的使用感例如可基於藉由使膠囊接觸於手指、手背或前臂內側部等之皮膚並塗佈而得到之觸感，或基於攝食膠囊時的感覺來評估。
亦可解析膠囊之其他物性，例如、結構、硬度、脆性、附著性、凝結性、膠性、咀嚼性、及彈力性等，評估膠囊是否具有適於使用目的之性質。如此之解析，例如，可藉由使用結構分析器(島津製作所公司製、EZ-X)來進行。
亦可摻合本發明之膠囊而作為組成物。例如，可列舉含有本發明之膠囊的飲食品、醫藥品、或化粧料等。該組成物中的本發明之膠囊的含量並無特殊限定，相對於組成物全體量而言，例如可為0.1~50重量%、較佳為0.5~30重量%、更佳為1~25重量%。
本發明之組成物，亦可含有1種以上之界面活性劑。界面活性劑，只要係飲食品、醫藥、化粧料之領域中一般所使用者即可。可列舉例如非離子性界面活性劑、特別是甘油系界面活性劑、山梨醇酐系界面活性劑等。甘油系界面活性劑，可列舉單油酸聚甘油酯等，山梨醇酐系界面活
性劑，可列舉單油酸聚氧乙烯山梨醇酐(20E.O.)等。
本發明之組成物亦可含有其他之機能性物質。該機能性物質可列舉例如維生素類或多酚類等。其他之機能性物質的含量可適當設定。又，此外，可含有於飲食品、醫藥、化粧料之領域中一般所使用的賦形劑，但不限定於此。例如可摻合界面活性劑、油分、醇類、保濕劑、增黏劑、防腐劑、抗氧化劑、鉗合劑、pH調整劑、香料、色素、紫外線吸收/散射劑、維生素類、胺基酸類、水等。
本發明之組成物，可應用於化粧品、飲食品、醫藥品等，但無限定。例如，可作為美白化粧料或醫藥部外品等之皮膚外用劑、以及特定保健用食品、機能性表示食品、營養機能食品、及補給品等之飲食品使用。組成物可為乳劑(cream)、軟膏、乳液、洗劑(lotion)、溶液、凝膠、面膜、桿狀等任意形狀。
本發明之膠囊之製造方法並無限定，藉由化學方法、物理化學方法、機械方法、或此等之組合的任意者均可配製。例如，可藉由將明膠與機能性物質混合，添加碳二醯亞胺交聯劑以使明膠交聯、固化，並將固化之明膠粉碎，且回收粉碎物，而得到膠囊。
作為其一態樣，係將明膠與機能性物質於純化水中混
合，加熱至60℃溶解明膠，之後添加碳二醯亞胺交聯劑並混合，使明膠交聯、固化。將固化之明膠細切後，以Distromix粉碎(例如7000rpm、2分鐘、室溫)後，將粉碎物移至1mm之篩，去除未粉碎物後，移至100μm之篩，未通過篩之部分可作為膠囊回收。
機能性物質只要係可包含於本發明之膠囊的物質即可，可依使用目的適當選擇。機能性物質，可基於物質之水溶性來選擇，較佳為選擇水溶性低之物質。此處，水溶性低之物質，係指不易溶解於水(用以溶解溶質1g所必要的溶劑量為100mL以上且未達1000mL(日本藥典解說書))之物質、極不易溶解於水(用以溶解溶質1g所必要的溶劑量為1000mL以上且未達10000mL(日本藥典解說書))之物質、或幾乎不溶解於水(用以溶解溶質1g所必要的溶劑量為10000mL以上(日本藥典解說書))之物質。可選擇作為機能性物質之物質的水溶性，例如為10g/L以下、5g/L以下、2g/L以下、1.5g/L以下、或1.0g/L以下即可。該水溶性之下限並無設定的必要，但若予以例示，可為0.0001g/L以上、0.001g/L以上、或0.005g/L以上。又，機能性物質，亦可基於物質之辛醇/水分配係數(LogPow)來選擇。例如，可選擇辛醇/水分配係數為1.0以上、1.2以上、1.4以上之物質作為機能性物質。該係數之上限並無設定之必要，但若予以例示，可為20以下、15以下、10以下、5以下。
機能性物質並無限定，可列舉多酚類。如上述般，多
酚類係包含樹脂腦類、兒茶素類、黃酮醇類、花青素類、異黃酮類、阿魏酸、土耳其鞣酸或其衍生物等。
機能性物質之添加量，可基於最終產物之膠囊中的機能性物質含量來設定。例如，能夠以機能性物質佔膠囊全體之含量，為0.15~50重量%、較佳為1.0~40重量%、更佳為2.0~35重量%的方式，來添加機能性物質。
膠囊之製造中，係添加明膠。明膠之來源並無特殊限定，可列舉豬來源(例如豬皮、豬骨)、魚來源(例如魚鱗、魚皮)、牛來源(例如牛骨、牛皮)等，係以豬來源、特別是豬皮來源之明膠為佳，此等係如上所述。
膠囊之製造所用的明膠，亦可基於膠強度來選擇。例如，可使用具有100g以上、較佳為110~180g、更佳為135~165g之膠強度的明膠，但並無限定。此處，膠強度係如上所述，可藉由「動物膠及明膠」JIS K6503-1996所規定之方法來定義。
明膠之添加量，可基於最終產物之膠囊中的明膠含量來設定。例如，以明膠佔膠囊全體之含量，例如為1~30重量%、較佳為3~25重量%、更佳為10~20重量%的方式來添加明膠。或者，明膠之添加量，亦可藉由與機能性物質之關係來規定。機能性物質與明膠之重量比[機能性物質之重量：明膠之重量]，係調整為1：0.01~1：1000、較佳為1：0.1~1：500、更佳為1：1~1：200。
本發明之膠囊之製造中，係添加碳二醯亞胺交聯劑，使明膠交聯化。本發明之膠囊之製造中，較佳為使用水溶
性之碳二醯亞胺交聯劑或其鹽。該鹽並無限定，係包含鹽酸鹽、磺酸鹽等，此係如上所述。
碳二醯亞胺交聯劑並無限定，以與明膠之交聯反應前的濃度計算，可添加5~200mM、較佳為10~150mM、更佳為20~100mM。或者，碳二醯亞胺交聯劑之添加量，能夠以與交聯反應前之明膠的關係來規定。能夠以交聯反應前之明膠與碳二醯亞胺交聯劑的重量比[明膠之重量：碳二醯亞胺交聯劑之重量]，例如為1：0.06~1：0.2、較佳為1：0.08~1：0.187、更佳為1：0.09~1：0.1的方式，來添加碳二醯亞胺交聯劑。
膠囊之製造中，除了機能性物質以外，亦可添加其他之機能性物質。該其他之機能性物質，可列舉維生素類或多酚類等，此係如上所述。又，膠囊之製造中，於上述成分以外，可添加於飲食品、醫藥、化粧料之領域中一般所使用的賦形劑，此亦如上所述。
藉由摻合本發明之膠囊，可製造組成物。本發明之膠囊，相對於組成物全體量而言，例如可摻合0.15~50重量%、較佳為0.5~30重量%、更佳為1~25重量%。
組成物之製造中，可進一步摻合於飲食品、醫藥、化粧料之領域中一般所使用的界面活性劑，此係如上所述。
組成物之製造中，可摻合維生素類或多酚類等之其他之機能性物質、以及可摻合於飲食品、醫藥、及化粧料之
領域中一般所使用的賦形劑，此係如上所述。
以下藉由實施例以具體說明本發明，但本發明不限定於此等實施例。
使用各種原料，如下述般配製含有機能性物質之膠囊。所配製之膠囊係摻合於化粧品製劑中，於40℃、75%RH之恆溫槽中保存，以顏色變化及使用感2種指標來評估。再者，作為前述化粧品製劑，係使用包含聚山梨醇酯80、倍半油酸山梨醇酐、三乙醇胺之下述製造例1所示的化粧品製劑。本探討中所使用之機能性物質的物性，係水溶性0.82g/L、辛醇/水分配係數(LogPow)1.6-2.3。
於食品硬化油脂(熔點41℃、熔點43℃、熔點45℃、熔點59℃之牛脂；熔點63℃之菜籽硬化油；其他蠟或蠟類、8.8g)中混合機能性物質(1g)、及親油性乳化劑(卵磷脂或P-100、0.2g)，於43℃、45℃、或47℃加溫後，使用攪拌機以750rpm攪拌10分鐘，配製分散相。混合乳化劑MS-3S、水、作為增黏劑之甲基纖維素，於30℃、32℃、或34℃加溫，使用攪拌機以250rpm攪拌10分
鐘，配製連續相。於連續相中添加分散相，使用攪拌機以250rpm攪拌10分鐘，配製油脂膠囊。
於以70℃熔解之結冷膠(1.25g/20ml)中，添加含有機能性物質(2g)之0.1M乳酸鈣(150ml)溶液，使用Distromix以6000rpm粉碎5分鐘。將該粉碎物移至100μm之篩，回收不通過篩之部分。以該部分作為包含機能性物質之結冷膠膠囊。
於室溫配製含有機能性物質(2g)之3%卡特蘭多醣溶液(0.9g/30ml)，於80℃~90℃固化後，使用Distromix以6000rpm粉碎5分鐘。將該粉碎物移至100μm之篩，回收不通過篩之部分。以該部分作為包含機能性物質之卡特蘭多醣膠囊。
如表3所示般，使用膠強度不同的2種明膠。於明膠10%水溶液(3g/30ml水)中懸浮機能性物質(3.0g)，加溫溶解。於該溶解液中添加水溶性碳二醯亞胺使最終濃度成為20mM，並使其固化。將固化物冷卻一晚後，於預切斷後使用IKA濕式粉碎機(19,800min-1)進行粉碎。將所得之粉
碎物過100μm之篩，以篩上所殘留的部分作為包含機能性物質之明膠膠囊予以回收。
結果示於表1。以低熔點之油脂(41℃、43℃、45℃)為壁劑的膠囊，隨時間經過而變色。其暗示了試驗期間中，膠囊的形狀並未維持，因此機能性物質溶出而引起變色。以高熔點之油脂(52℃、63℃)為壁劑的膠囊之色調的變化，較低熔點之油脂膠囊者更為改善。由此可知，膠囊之被膜油脂的熔點有助於機能性物質或其衍生物之變色抑制。另一方面，評估高熔點油脂膠囊之使用感後，亦知殘留有粗糙感，觸感不良。
由以上結果明顯可知，使用油脂所配製之膠囊，難以兼顧色調之安定性與使用感。
如表2所示，摻合使用結冷膠所配製之膠囊的乳劑，於試驗開始後1週確認到變色，但使用感為良好。此外，摻合使用卡特蘭多醣所配製之膠囊的乳劑，於試驗開始後2週確認到變色，使用感不良。不管摻合何種膠囊的情況，均無法得到兼顧色調之安定性與使用感的乳劑。
如表3所示，摻合使用明膠所配製之膠囊的乳劑，即使於試驗開始後經過1個月，乳劑製劑之色調亦為安定。此係因摻合於乳劑製劑之膠囊中所包含的機能性物質之變色受到抑制所致。進一步地，相較於以其他壁材配製之膠囊，使用感亦為良好。
如表4所示，將膠強度不同的明膠之10%水溶液(3g/30ml水)加溫溶解。於該溶解液中添加水溶性碳二醯亞胺，使最終濃度成為50mM，以使其固化。將固化物冷卻一晚，預切斷後使用IKA濕式粉碎機(19,800min-1)進行粉碎。將所得之粉碎物過100μm之篩，以篩上所殘存之部分作為經交聯的明膠膠囊(15g)予以回收。再者，表4所示之明膠的膠強度，係如品質規格「動物膠及明膠」JIS K6503-1996所規定般，係由以2分之1英吋(12.7mm)直徑的柱塞將使6.67%明膠溶液於10℃冷卻17小時所配
製之膠狀物的表面壓下4mm所必要之荷重來定義。
於乳液製劑中摻合20重量%之如上述般配製的膠囊。將該摻合物進行40℃±2℃、75%RH±5%RH之加速安定性試驗及50℃±2℃、75%RH±5%RH之嚴苛試驗，評估膠囊的形狀及使用感。再者，前述乳液製劑係使用下述製造例2所示之乳液。
結果示於表4。所試驗的膠囊均維持了膠囊的形狀。此外，所試驗的膠囊使用感均為良好，但使用膠強度135~165g之明膠所製造的膠囊最佳。由此結果，暗示了膠囊係兼顧了形狀之安定性與使用感。
將懸浮有各種明膠之水溶液(表5)於65℃攪拌5分
鐘，藉以使明膠溶解。於該溶解液中以表5所示之最終濃度(50mM或100mM)添加水溶性碳二醯亞胺(WSC)，使其固化。不將其粉碎，即作為膠囊(試樣4~12)進行以下試驗。
使用結構分析器(島津Techno-Research股份有限公司)，解析上述所配製之試樣4~12的結構、硬度、脆性、附著性、凝結性、膠性、咀嚼性、及彈力性。結構之解析係進行使用作為高齡者用食品之解析方法之對凝膠施加2次壓力來進行的Two Bite法。解析條件如以下所示。
機種：EZ-X(島津Techno-Research股份有限公司製)
速度：1mm/sec
試驗治具：通用設計食品(Universal design food)
進入距離：13.3mm
溫度：室溫(23℃)
測力計容量：500N
試驗種類：壓縮(2次壓縮)
伸長原點：試驗力1gf
柱塞：直徑(Φ)20mm
圖1顯示結構解析之結果。試樣7~9之凝膠強度低，且相較於第1次之壓縮，藉由第2次之壓縮，凝膠強度更為降低。由此等結果暗示了，以100mM之WSC固化的膠囊，雖保存中形狀穩定地維持，但使用時每對膠囊施加力，凝膠強度即降低，膠囊最終被破壞。如此之特性係可不產生粗糙感，而快速地遍佈皮膚表面全體。又，亦可不產生粗糙食感地攝食，藉由咀嚼或於體內之消化等，使膠囊慢慢地破壞。本發明之膠囊，使用感優良，可應用於飲食品以及化粧品或醫藥部外品等之皮膚外用劑。
此外，解析試樣4~12的硬度、脆性、附著性、凝結性、膠性、咀嚼性、及彈力性之結果係如表6所示。試樣7~9，相較於其他試樣而言，可知咀嚼性、脆性、凝集性、膠性、及彈力性的數值顯著為低。咀嚼性與脆性之低數值，意味著試樣7~9為脆而容易崩解。此外膠性或彈力性之低數值，意味著試樣7~9具有附著性。亦即，暗示了將試樣7~9作為化粧品或皮膚外用劑時，藉由於皮膚上對膠囊施加摩擦，可使膠囊容易崩解，因此不易感到粗糙，且容易對皮膚黏著，故容易調和於肌膚。此外，暗示了將試樣7~9作為飲食品時，可不產生粗糙食感地攝食，藉由
咀嚼或於體內之消化等，使膠囊慢慢地破壞。因此，暗示了不包含機能性物質時較佳為經100mM之WSC固化的膠囊，作為皮膚外用劑應用於皮膚時或作為飲食品而飲用時的使用感優良。此外，亦可認為於膠囊中包含機能性物質時，相較於不包含機能性物質時而言，膠囊之彈性有所增減。因此，於膠囊中包含機能性物質時，為了於上述優良的使用感以外，且達成機能性物質效率良好的釋出，亦可依需要將WSC之濃度調整為100mM以下來使膠囊固化。
如以上說明的，可理解由Two Bite法之結構解析(圖1)所導出的結論，係與由硬度、脆性、附著性、凝結性、膠性、咀嚼性、及彈力性之解析(表6)所導出的結論整合。因此，暗示了以Two Bite法所得之結構，可適用作為膠囊製成(特別是膠囊的結構)的更簡便之指標。
將H20T(豬皮來源、Nippi(股)製)(3g/30mL之水)與芝
麻素(水溶性0.0066g/L、辛醇/水分配係數(LogPow)4.1)(6.0g)予以混合，於65℃攪拌5分鐘，使明膠溶解。於該溶解液中添加水溶性碳二醯亞胺0.28g(Nacalai Tesque公司製、最終濃度50mM)，使明膠交聯，並固化。添加純化水100mL，使用Distromix以6000rpm攪拌5分鐘，將固形物粉碎。將該粉碎物移至100μm之篩，將篩上所殘留的部分，作為含有芝麻素之膠囊予以回收。
為了確認如上述般配製的膠囊中含有芝麻素，係將膠囊1g秤量至離心管，懸浮於二甲基亞碸(DMSO)10mL。將該懸浮液於80℃加溫10分鐘後，將離心管以渦流震盪機攪拌。將該攪拌液進行離心分離(3500rpm、10min、25℃)。回收上清液，作為HPLC之試樣。由以下條件檢測芝麻素並定量。其結果，得知芝麻素於膠囊每1g存在有10mg。藉此，確認了芝麻素包含於膠囊中。
管柱 Develosil C30 UG-5(4.6mm x 150mm：野村化學製)
移動相 Buffer A：含0.1%甲酸之蒸餾水
Buffer B：含0.1%甲酸之80%乙腈(AcCN)/蒸餾水
檢測波長 280nm
流速 1ml/min
樣品量 10μL/injection
程序 20%Buffer B→100%Buffer B(線性梯度：40分)
將H20T(豬皮來源、Nippi股份有限公司製)(3g/30mL之水)與阿魏酸(水溶性0.91g/L、辛醇/水分配係數(LogPow)1.6-1.7)(6.0g)混合，於65℃攪拌5分鐘，使明膠溶解。於該溶解液中添加水溶性碳二醯亞胺0.56g(Nacalai Tesque公司製、最終濃度100mM)，使明膠交聯，並固化。添加純化水100mL，使用Distromix以6000rpm攪拌5分鐘，將固形物粉碎。將該粉碎物移至100μm之篩，將篩上所殘留的部分，作為含有阿魏酸之膠囊予以回收(膠囊2)。
為了確認如上述般配製之膠囊中含有阿魏酸，係將膠囊1g秤量至離心管，遵照上述所示方法，配製HPLC之分析試樣。由以下條件檢測阿魏酸並定量。其結果，可知阿魏酸係於膠囊每1g存在有6.95mg。藉此，確認了阿魏酸係包含於膠囊中。
管柱 Develosil C30 UG-5(4.6mm x 150mm：野村化學製)
移動相 Buffer A：含0.1%甲酸之蒸餾水
Buffer B：含0.1%甲酸之80%乙腈(AcCN)/蒸餾水
檢測波長 254nm
流速 1ml/min
樣品量 10μL/injection
程序 5%Buffer B→60%Buffer B(線性梯度：40分)
以表7所示處方製造乳劑。將油溶性成分之區分A及水溶性成分之區分B分別於75℃加溫溶解後，一邊將區分A於Homo Mixer以5000rpm攪拌，一邊添加區分B，使其乳化，形成O/W乳化液。之後冷卻至60℃，添加區分C。進一步冷卻至4()℃，添加區分D，藉以製造目標之乳劑。
以表8所示處方製造乳液。將水溶性成分之區分A及油溶性成分之區分B分別於75℃加溫溶解後，一邊將區分A於Homo Mixer以5000rpm攪拌，一邊添加區分B，使其乳化，形成O/W乳化液。之後冷卻至60℃，添加區
分C。進一步冷卻至40℃，添加區分D，藉以製造目標之乳液。
本發明中，發現了藉由使用碳二醯亞胺交聯劑使壁物質的明膠交聯化，可製造形狀安定的膠囊。此外，該膠囊即使長期保存，應用於皮膚時或攝食時不產生粗糙感，具有優良的使用感。進一步地，該膠囊於使用時可容易崩解，因此可使機能性物質適切地釋出。如此之界定，在使用於飲食品以及化粧品或醫藥部外品等之皮膚用外用劑的情況時為有利。
Claims (8)
- 一種膠囊之製造方法，其包含將明膠與機能性物質混合之步驟，該明膠具有100g以上之膠強度；添加碳二醯亞胺(carbodiimide)交聯劑，將明膠藉由碳二醯亞胺交聯劑交聯之步驟；使經交聯的明膠固化之步驟；及將經固化的明膠粉碎之步驟。
- 如請求項1之製造方法，其係於以5mM~200mM之濃度含有前述碳二醯亞胺交聯劑的溶液中將明膠交聯。
- 如請求項1或2之製造方法，其係使前述明膠與前述碳二醯亞胺交聯劑，以1：0.06~1：0.2之重量比進行反應。
- 如請求項1或2之製造方法，其中前述碳二醯亞胺交聯劑，係選自由1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、1-環己基-3-(2-嗎啉基-4-乙基)碳二醯亞胺、二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺、及此等之鹽所成之群。
- 如請求項1或2之製造方法，其中前述明膠具有110~180g之膠強度。
- 一種膠囊，其含有具有10g/L以下之水溶性的機能性物質及經碳二醯亞胺交聯劑交聯的明膠而成，且該明膠具有100g以上之膠強度。
- 如請求項6之膠囊，其中前述明膠具有110~180g 之膠強度。
- 如請求項6或7之膠囊，其中前述明膠為酸處理明膠。
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