WO2017082629A2 - 점막염의 치료 방법 - Google Patents

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mucositis
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손기영
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Definitions

  • the present invention provides a method for preventing or treating mucositis, such as oral mucositis (eg, oral ulcers) and gastrointestinal mucositis, and compositions useful therein, more particularly pharmaceutical compositions and health functions, comprising administration of a monoacetyldiacylglycerol compound. It relates to a food composition.
  • mucositis such as oral mucositis (eg, oral ulcers) and gastrointestinal mucositis
  • compositions useful therein more particularly pharmaceutical compositions and health functions, comprising administration of a monoacetyldiacylglycerol compound. It relates to a food composition.
  • Mucositis is a pathological condition characterized by damage to the mucosa, ranging from mild inflammation to ulcers deep and affecting one or more areas of the digestive tract from the mouth to the anus. Mucositis generally occurs as a side effect of treating diseases such as cancer. As a result of cell death due to reaction to chemotherapy, inflammation and ulceration may occur in the mucosal lining of the digestive tract as thin as the mouth. Radiation therapy of the head and neck or pelvis or abdomen can also cause oral or gastrointestinal mucositis. Oral and gastrointestinal (GI) mucositis occurs in many patients who receive high doses of chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Oral mucositis persisted particularly severe and long-term among HSCT patients who received systemic irradiation.
  • GI Oral and gastrointestinal
  • Treatment-induced mucositis is one of the extreme debilitating and chronic side effects of cancer treatment and affects the quality of life of patients.
  • Oral mucositis is usually described as including erythema and / or ulcers of the mucous membranes.
  • TPN total parenteral nutrition
  • Gastrointestinal mucositis usually appears with pain, bloating, diarrhea, nausea and vomiting.
  • mucositis is associated with significant morbidity, poor quality of life, as well as negative health and economic consequences.
  • mucositis can interfere with routine administration and dosage of a programmed treatment plan, affecting the outcome of cancer treatment.
  • Oral ulcers are a very common manifestation of oral mucositis and are associated with many diseases and are caused by many different mechanisms.
  • Recurrent oral ulcers are conditions in which a tear or sore of the mucosa occurs periodically in the oral cavity. The underlying cause of recurrent oral ulcers remains unclear.
  • family orientation, trauma, hormonal factors, food or drug hypersensitivity, emotional stress, chemotherapy, radiation therapy, neutrophil reduction and autoimmune diseases are known to make recurrent oral ulcers susceptible.
  • RAS recurrent aphthous stomatitis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • BD Behcet's disease
  • Recurrent aphthous stomatitis is the most common cause of oral ulcers.
  • Afta is a painful oral lesion with a grayish basal round and shallow ulcer locally.
  • the etiology of aphthous ulcers is not clear.
  • the cause of the aphthous ulcer is not entirely clear, it is speculated that it is caused by bacterial infection, viral infection or immunomodulatory disorder. It is also known that hot food, oral wounds, fatigue or allergies can cause or worsen aphthous stomatitis.
  • SLE Systemic lupus erythematosus
  • SLE is a chronic systemic autoimmune disease that affects many organs in the body, such as the skin, joints, kidneys, lungs, and nervous system.
  • the exact cause of SLE is unknown, but several factors, such as genes, hormones and environmental factors, have been associated with SLE.
  • Common symptoms of SLE include rashes in the cheeks and ulcers in the nose and mouth. SLE can also cause joint pain, kidney problems and depression.
  • Behcet's disease is a rare immune mediated small vessel systemic vasculitis that often appears with oral ulcers, genital ulcers and ocular problems. As a systemic disease, it can also affect several organs such as the gastrointestinal tract, lungs, musculoskeletal system, cardiovascular and nervous system. The most common symptoms include oral ulcers, genital ulcers, inflammation of the eyes, skin lesions and arthritis. The exact cause of SLE is unknown, but some factors, such as genetic and environmental factors, may be the cause of Behcet's disease.
  • Deer Antler is an Unhorned Deer ( Cornu cervi ) is a dried oriental horn, traditionally widely used oriental medicine.
  • Deer Antler has various medical effects, such as growth and development promoting effects, promoting hematopoietic function, and treating nervous breakdown, as described in the Korean Medical Book Agreement published for the first time in 1613. It has been well received for improving the function.
  • antler is known to have a variety of medical effects, such as stretching strength and endurance, improving myocardial exercise, restoring fatigue, and boosting the immune system. The active ingredients of antler and their efficacy are being studied.
  • Deer antler including, for example, rac-1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol (PLAG) obtained from chloroform extract of antler. Certain components of have been reported to have growth promoting activity of hematopoietic stem cells and megakaryocytes (WO 99/26640). In addition, monoacetyldiacylglycerol derivatives, an oily component of antler, have been reported to be effective in the treatment of cancers such as autoimmune diseases, sepsis, biliary tract cancer, kidney cancer or malignant melanoma (WO 2005/112912).
  • cancers such as autoimmune diseases, sepsis, biliary tract cancer, kidney cancer or malignant melanoma
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating mucositis and a method for preventing or treating mucositis using the same.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, ameliorating or treating mucositis, such as oral mucositis (eg, oral ulcers) and gastrointestinal mucositis, comprising monoacetyldiacylglycerol of Formula 1, particularly PLAG, as an active ingredient.
  • mucositis such as oral mucositis (eg, oral ulcers) and gastrointestinal mucositis, comprising monoacetyldiacylglycerol of Formula 1, particularly PLAG, as an active ingredient.
  • mucositis such as oral mucositis (eg, oral ulcers) and gastrointestinal mucositis
  • monoacetyldiacylglycerol of Formula 1, particularly PLAG as an active ingredient.
  • R 1 and R 2 are each independently a fatty acid group having 14 to 20 carbon atoms.
  • the present invention provides a method for preventing or treating mucositis, such as oral mucositis (eg, oral ulcers) and gastrointestinal mucositis, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of Formula 1, particularly PLAG.
  • mucositis such as oral mucositis (eg, oral ulcers) and gastrointestinal mucositis
  • administering comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of Formula 1, particularly PLAG.
  • Compounds of the invention for preventing or treating mucositis include glycerol derivatives having one acetyl group and two acyl groups of Formula 1:
  • R 1 and R 2 are each independently a fatty acid group having 14 to 20 carbon atoms.
  • the glycerol derivative of formula 1 is sometimes named monoacetyldiacylglycerol (MDAG).
  • Fatty acid groups refer to acyl moieties resulting from the formation of ester bonds by reaction of fatty acids and alcohols.
  • R1 and R2 include palmitoyl, oleoyl, linoleoyl, linolenoyl, stearoyl, stearoyl, myristoyl, arachido Arachidonoyl and the like.
  • R1 and R2 are oleooil / palmitoyl, palmitoyl / oleoyl, palmitoyl / linoleyl oil, palmitoyl / linoleyl oil, palmitoyl / arachidonoyl, palmitoyl / stearo Sun, palmitoyl / palmitoyl, oleoyl / stearoyl, linoleyl / palmitoyl, linoleyl / stearoyl, stearoline / linoleyl, stearoyl / oleoyl, myristoyl / linol Leoyl, myristoil / oleoil, and the like.
  • the monoacetyldiacylglycerol derivatives of Formula 1 may be (R) -type, (S) -type or racemic mixtures, and may also include stereoisomers thereof.
  • the R1 and / or R2 substituent is an unsaturated fatty acid group, the double bond may be in cis form.
  • monoacetyldiacylglycerol is a compound represented by Formula 2:
  • the compound of formula 2 is 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol and may sometimes be named "PLAG" in the present invention.
  • R 1 and R 2 of the compound of formula 2 are palmitoyl and linoleoyl, respectively.
  • 2-carbon in the glycerol moiety is chiral.
  • PLAG is generally provided as a racemic compound and the R- and S-enantiomers appear to have the same activity.
  • PLAG of Formula 2 is known to increase the survival rate of animals in sepsis animal motel experiments with cecal-ligation-puncture and is not toxic in Good Laboratory Practice (GLP) toxicity tests. done.
  • GLP Good Laboratory Practice
  • the effect of the monoacetyldiacylglycerol compound comprising PLAG in mucositis is unknown or unknown in previous studies.
  • Monoacetyldiacylglycerol compounds can be isolated and extracted from natural antler or can be prepared by known organic synthesis methods. More specifically, the antler is extracted with hexane, and then the residue is extracted with chloroform and the chloroform is removed to provide a chloroform extract. The volume of solvent for this extraction is sufficient to cover the antler. Generally, approximately 4-5 liters of hexane and / or chloroform are used per kg of antler, but are not limited thereto. The extract obtained by this method is then fractionated and purified using a series of silica gel column chromatography and TLC methods to obtain the monoacetyldiacylglycerol compound of the present invention.
  • the solvent for the extract is selected from, but is not limited to, chloroform / methanol, hexane / ethylacetate / acetic acid.
  • Chemical synthesis methods for the preparation of monoacetyldiacylglycerol compounds are shown, for example, in Korean Patent Nos. 10-0789323 and 10-1278874, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • the monoacetyldiacylglycerol compounds of the present invention are effective in the prevention or treatment of mucositis, such as oral mucositis (eg, oral ulcers) and gastrointestinal mucositis.
  • mucositis such as oral mucositis (eg, oral ulcers) and gastrointestinal mucositis.
  • oral mucositis eg, oral ulcers
  • gastrointestinal mucositis e.g, oral ulcers
  • In vivo studies show that patients with PLAG significantly improve the symptoms of oral ulcers.
  • the present invention provides a method for preventing or treating mucositis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of formula 1, in particular PLAG.
  • mucositis can be any kind of mucositis, including oral mucositis (eg, oral ulcers) or gastrointestinal mucositis. Mucositis can be caused by several causes. For example, mucositis can occur as a side effect of cancer treatment, including chemotherapy and / or radiotherapy. Several types of mucosal damage, such as those associated with herpes simplex virus (HSV) and candida infections, can also occur as mucositis.
  • HSV herpes simplex virus
  • candida infections can also occur as mucositis.
  • HSCT hematopoietic stem cell transplantation
  • Mucositis may be recurrent oral ulceration.
  • Recurrent oral ulcers can occur as a result of a number of conditions or diseases such as chemotherapy, radiation therapy, a reduced state of neutrophils and autoimmune diseases.
  • recurrent aphthous stomatitis (RAS) recurrent aphthous stomatitis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • BD Behcet's disease
  • Monoacetyldiacyl glycerol compounds in particular PLAG, are effective in the prevention or treatment of double oral ulcers caused by this disorder.
  • the monoacetyldiacylglycerol compound is administered alone or in combination with additional additives or therapies that treat or alleviate mucositis sequentially or simultaneously.
  • additional additives or therapies include paripamine (recombinant human keratinocyte growth factor), amifostine, gelclair, zilactin, IL-6 antagonists such as anti-IL-6 antibodies and low power lasers.
  • LLLT Treatment
  • the pharmaceutical composition of the invention for the prevention or treatment of mucositis consists of monoacetyldiacylglycerol of formula 1 alone, or in a substantial amount of pure, in particular PLAG, or as an active ingredient (monoacetyldiacylglycerol of formula 1, in particular PLAG ) And typically pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.
  • the amount of monoacetyldiacylglycerol in the pharmaceutical composition may be wide without particular limitation, and specifically, 0.0001 to 100% by weight, such as 0.001 to 50% by weight, 0.01 to 20% by weight, 50 to 50, based on the total amount of the composition. 95 weight percent or 95-99 weight percent.
  • compositions may be formed in the form of solids, liquids, gels or suspensions for oral or parenteral administration, and include, for example, capsules, emulsions, suspensions, such as tablets, pills, powders, granules, hard or soft gelatin capsules, Syrups, emulsions, sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, lyophilizers, suppositories, and the like.
  • conventional excipients or diluents such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants can be used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and solid preparations include one or more active ingredients and at least one such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, and the like. It can be prepared by mixing excipients. In addition to excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc can be used.
  • Liquid preparations for oral administration include emulsions, suspensions, syrups, and the like, and may include conventional diluents such as water, liquid paramins, or various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, lyophilizers and suppositories, and the like, and solvents for such solutions may include propylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate Can be.
  • Base materials for suppositories may include witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin and glycerol gelatin.
  • the monoacetyldiacylglycerol compound may be administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount is used to refer to an amount for achieving a sufficiently favorable result for medical treatment.
  • pharmaceutically effective amount may be determined according to the type of subject, age, sex, severity and type of disease, drug activity, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration, rate of excretion, and the like.
  • preventing or “preventing” includes any action in which the occurrence of mucositis is inhibited or delayed by administering a composition of the present invention.
  • Said “treatment” or “treating” includes the prevention, alleviation, amelioration, delay or reduction of mucositis symptoms, as well as the partial or complete elimination or prevention of mucositis symptoms by administering a composition of the invention.
  • the composition of the present invention may be administered sequentially or simultaneously, either alone or like other drugs.
  • Preferred amounts of the composition of the present invention may vary depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the form of the drug preparation, the route of administration and the duration of treatment. Suitable amounts for daily administration can be determined by the physician and are generally about 0.05 to 200 mg / kg.
  • a suitable total dosage per day was determined to be 0.1 to 100 mg / kg based on adult males.
  • a total amount of 50 mg / kg may be administered once a day or divided into two, three or four times a day.
  • the present invention is divided into 500 mg in the morning and 500 mg in the evening so that the daily dosage is 500 mg to 4,000 mg, for example 1000 mg / day once or twice a day.
  • a pharmaceutically acceptable tocopherol compound such as an antioxidant
  • a-tocophenol other triglycerides
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating mucositis comprising 250 to 1000 mg, such as 250 mg or 500 mg of PLAG.
  • composition of the present invention can be administered to any patient in need of prevention or treatment of mucositis.
  • the compositions of the present invention can be administered to humans as well as non-human animals (especially mammals), such as monkeys, dogs, cats, rabbits, guinea pigs, rats, mice, cattle, sheep, pigs, goats and the like.
  • the compositions of the present invention may be administered in a variety of known methods, for example, by oral or rectal administration or by intravenous (iv), intramuscular (im), subcutaneous (sc) or cerebrovascular injection. It can be administered by.
  • the present invention provides a nutraceutical composition for preventing, treating or ameliorating mucositis, comprising an effective amount of monoacetyldiacylglycerol of Formula 1, in particular PLAG:
  • R 1 and R 2 are each independently a fatty acid group having 14 to 20 carbon atoms.
  • the term "improvement” or “improvement” includes any activity in which the symptoms of mucositis are ameliorated by administering a composition of the invention.
  • the nutraceutical composition of the present invention for preventing or ameliorating mucositis consists solely or in a substantial amount of pure monoacetyldiacylglycerol of formula 1, in particular PLAG, or the active ingredient (monoacetyldiacylglycerol of formula 1, In particular PLAG) and other known ingredients of dietary supplements.
  • the amount of monoacetyldiacylglycerol in the nutraceutical composition can vary widely and is generally less than 15% by weight, preferably less than 10% by weight relative to the total amount of the nutraceutical composition. However, the amount of monoacetyldiacylglycerol can be increased or decreased.
  • Foods to which the compound of the present invention may be added include various foods, for example, meat, sausage, bread, chocolate, candy, confectionary, pizza, noodles, gums and ice cream, soups, beverages, teas, drinks, alcoholic beverages, Dairy products such as vitamin complexes and animal feed.
  • the beverage products may comprise sweetening agents, flavors or carbohydrates.
  • carbohydrates include monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sugar, polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • the amount of carbohydrate in the beverage composition can be wide without particular limitation, and preferably from 0.001 to 0.04 g, more preferably from 0.02 to 0.03 g per 100 ml of beverage.
  • sweeteners include natural sweeteners such as taumartin and stevia extract and artificial sweeteners such as saccharin and aspartame.
  • the nutraceutical composition of the present invention is a nutritional supplement, vitamins, electrolytes, flavors, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH regulators, stabilizers, preservatives, glycerin, Alcohols, carbonating agents used in carbonated drinks, and the like.
  • the nutraceutical compositions of the present invention may comprise natural fruit juices and fruits used for the production of fruit juice beverages and vegetable beverages.
  • the invention provides a method of preventing or treating mucositis (Method 1) comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of Formula 1:
  • R 1 and R 2 are each independently a fatty acid group having 14 to 20 carbon atoms, such as PLAG;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group comprising palmitoyl, oleoyl, linoleoyl, linolenic oil, stearoyl, myristoyl and arachidonoyl.
  • R 1 and R 2 are oleoil / palmitoyl, palmitoyl / oleoil, palmitoyl / linoleyl oil, palmitoyl / linolenic oil, palmitoyl / arachidonoyl, palmitoyl / stearo Sun, palmitoyl / palmitoyl, oleoyl / stearoyl, linoleyl / palmitoyl, linoleyl / stearoyl, stearoyl / linoleyl, stearoyl / oleoyl, myristoyl / linol Method 1 or 1.1, selected from the group comprising leoyl, myristoyl / oleoyl.
  • the compound of formula 2 is administered in a pharmaceutical composition that is substantially free of other monoacetyldiacylglycerols, such as at least 95%, eg, at least 99%, of the total monoacetyldiacylglycerol in the formulation of Formula 2 Preceding method.
  • the compound of formula (2) is administered in a pharmaceutical composition that is substantially free of other monoacetyldiacylglycerol compounds.
  • the compound of formula (2) is administered in a pharmaceutical composition that is substantially free of other tridsleyide.
  • the compound of formula 1 is prepared by chemical synthesis.
  • Mucositis is an oral mucositis (eg oral ulcer) or gastrointestinal mucositis, the preceding method.
  • Mucositis is a recurrent oral ulcer.
  • a recurrent oral ulcer is caused by a disease or condition selected from chemotherapy, radiation therapy, a reduced state of neutrophils and autoimmune diseases.
  • the recurrent oral ulcer is caused by a disease selected from recurrent aphthous stomatitis (RAS), systemic lupus erythematosus (SLE) and Bech's disease (BD).
  • RAS recurrent aphthous stomatitis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • BD Bech's disease
  • Mucositis is a preceding method that results from infections such as herpes simplex virus (HSV) and Candida infection.
  • HSV herpes simplex virus
  • Candida infection results from infections such as herpes simplex virus (HSV) and Candida infection.
  • the mucositis is caused by cancer treatment, including chemotherapy and / or radiation therapy.
  • the mucositis is caused by radiation treatment, in whole or in part, the preceding method.
  • Mucositis is caused by chemotherapy, in whole or in part.
  • Mucositis includes Ziv-aflibercept, Brentuximab Vedotin, Deferiprone, Gemcitabine, Pralatrexate, Gancyclovir ( Ganciclovir, Valganciclovir, Thalidomide, Romidepsin, Boceprevir, Decitabine, Imatinib, Topotecan, Lenalidomide Lenalidomide, Paclitaxel, Ollanzapine, Irinotecan, Paliperidone, Interferons, Lipopolysaccharide, Tamoxifen, Flaminide (Flecainide) Cardiac antiarrhythmics), Phenytoin, Indomethacin, Propythiouracil, Carbimazole, Chlorpromazine, Trimethoprim / sulfamethoxazole (Trimethoprim / sulfamethoxazole) Cotrymoxazole (c otrimoxazole), Clozapine, Ti
  • the patient is instructed to undergo chemotherapy or radiation therapy at a dose sufficient to cause mucositis in the absence of other treatments, or suffer from mucositis resulting from chemotherapy or radiation therapy.
  • Mucositis is related to hematopoietic stem cell transplantation or peripheral stem cell injection.
  • Excipients include Palifermin (recombinant human keratinocyte growth factor, keratinocyte growth factor, Amifostine, Gelcair, antagonists (eg anti-IL-6 antibody) and The preceding method, which is selected from the group comprising mixtures thereof.
  • a compound of Formula 1, such as PLAG is administered in the form of a pharmaceutical composition for oral administration.
  • the compound of formula 1, such as PLAG is a compound of formula 1 in combination or in conjunction with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, e.g., a diluent or carrier comprising an edible oil such as vegetable oil, e.g. olives.
  • a pharmaceutically acceptable diluent or carrier e.g., a diluent or carrier comprising an edible oil such as vegetable oil, e.g. olives.
  • Prior art methods, such as PLAG is administered in the form of a pharmaceutical composition that is a soft gelatin capsule.
  • a compound of Formula 1, such as PLAG is administered in the form of a pharmaceutical composition comprising 0.0001 to 100% by weight, for example 50 to 95% or 95 to 99% by weight of the composition.
  • the composition is propyl gallate (PG, E310), tertiary butylhydroquinone (TBHQ), butylated hydroxyanisole (BHA, E320) and butylated hydroxytoluene (butylated hydroxytoluene, BHT) , E321), for example, synthetic antioxidants such as a-tocopherol, as well as pharmaceutically acceptable antioxidants such as ascorbic acid (AA, E300) and tocopherols, E306).
  • PG propyl gallate
  • TBHQ tertiary butylhydroquinone
  • BHA butylated hydroxyanisole
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • E321 for example, synthetic antioxidants such as a-tocopherol, as well as pharmaceutically acceptable antioxidants such as ascorbic acid (AA, E300) and tocopherols, E306).
  • Compounds of formula (1) such as PLAG
  • PLAG may be used in combination with or in conjunction with almost 50 mg of pharmaceutically acceptable diluents or carriers such as edible oils such as vegetable oils, such as olive oil.
  • pharmaceutically acceptable diluents or carriers such as edible oils such as vegetable oils, such as olive oil.
  • the preceding method wherein the PLAG is a compound of Formula 2 administered in the form of a soft gelatin capsule comprising 250 mg or 500 mg.
  • a compound of formula 1, such as PLAG is administered in the form of a dietary supplement that is added or mixed into a suitable food for human consumption.
  • the total daily dose of the compound of formula 1, such as PLAG is 250 mg to 2000 mg / day, for example 500 mg to 1500 mg / day, such as 500 mg / day, 1000 mg / day or 1500 mg / day , Preceding method.
  • a compound of Formula 1, such as PLAG is administered in a dosage of 250 mg or 500 mg twice daily, such as morning and evening.
  • the pharmaceutical composition is a preparation of a solid, liquid, gel or suspension for oral or parenteral administration.
  • Compounds of Formula 1, such as PLAG are substantially free of other triglycerides, and oral administration comprises from 250 to 1000 mg of a compound of Formula 1, such as PLAG, together with 0.1 to 3 mg of a pharmaceutically acceptable tocopherol compound. Prior to administration in the form of soft gelatin capsules.
  • Compounds of Formula 1, such as PLAG are substantially free of other triglycerides and are soft for oral administration comprising 250 to 1000 mg of compounds of Formula 1, such as PLAG, together with 1 mg of a pharmaceutically acceptable tocopherol compound.
  • the preceding method which is administered in the form of a gelatin capsule and is administered once or twice a day.
  • the compound of formula 1 is a compound of formula 2 (PLAG) administered in the form of soft gelatin capsules for transdermal administration comprising 250 mg or 500 mg of PLAG drug substance and 1 mg of a-tocopherol as antioxidant, 250 mg
  • the preceding method which is administered once or twice a day at a daily total dose of 4,000 mg.
  • the compound of formula 1 is a compound of formula 2 (PLAG) administered in the form of soft gelatin capsules for transdermal administration comprising 500 mg PLAG drug substance and 1 mg a-tocopherol as antioxidant, 500 mg to 4,000 mg The preceding method, wherein the total daily dose of is administered once or twice a day.
  • PLAG compound of formula 2
  • the preceding method is to prevent the treatment.
  • the present invention further provides a compound of formula 1 such as PLAG (or a pharmaceutical composition such as the compound of formula 1 described herein) for use in the prevention or treatment of mucositis, for example for use in any of method 1 and below.
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of PLAG).
  • the present invention further provides the use of a compound of formula (1), such as PLAG, in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of mucositis, eg, in any of the following of method 1.
  • a compound of formula (1) such as PLAG
  • the present invention further provides an effective amount of a compound of formula (1), such as PLAG, for use in any of the following of method 1, for example for any use of method 1, for use in the prevention, treatment or amelioration of mucositis It provides a health functional food composition comprising.
  • a compound of formula (1) such as PLAG
  • ROUs recurrent oral ulcers
  • PLAG and (ii) comprises a- soil collection roll
  • an example of soft gelatine capsules for use in the methods described herein are prepared in the following composition:
  • ingredient function Unit formula PLAG Active ingredient 250.0 or 500.0 mg Alpha-tocopherol Antioxidant 1.0 mg

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Description

점막염의 치료 방법
본 출원은 2015년 11월 9일에 출원된 미국 가출원 62/253019의 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 여기에서 참조로서 포함된다.
본 발명은 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 투여를 포함하는, 점막염, 예를 들면 구강 점막염(예컨대, 구강 궤양) 및 위장 점막염의 예방 또는 치료 방법 및 이에 유용한 조성물, 더욱 상세하게는 약학 조성물 및 건강 기능 식품 조성물에 관한 것이다.
점막염은, 가벼운 염증에서 깊게는 궤양에 걸치며 그리고 입에서 항문까지에 있는 소화관 중 하나 또는 그 이상의 부위에 영향을 미치는, 점막의 손상을 특징으로 하는 병적 상태이다. 점막염은 일반적으로 암과 같은 질병 치료의 부작용으로서 발생한다. 화학요법에 대한 반작용으로 인한 세포 사멸의 결과로서, 구강이 얇아지는 것처럼 소화관의 점막 내층에 염증 및 궤양이 생길 수 있다. 머리와 목 또는 골반 또는 복부의 방사선 치료는 또한 구강 또는 위장 점막염을 야기할 수 있다. 구강 및 위장(GI) 점막염은 고용량의 화학요법 및 조혈 줄기세포 이식(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)을 받는 많은 환자들에게서 발생한다. 구강 점막염은 전신 방사선 조사를 받은 HSCT 환자들 사이에서 특히 심각하고 그리고 장기간 지속되었다.
치료로 유발된 점막염은 암 치료에 의한 심신의 극도 쇠약 그리고 고질적 부작용 중의 하나이며 그리고 환자 삶의 질에 영향을 미친다. 구강 점막염은 대개는홍반 및/또는 점막의 궤양을 포함하는 것으로 설명된다. 심한 경우에는, 환자는 고형 식품을 먹을 수 없고, 그리고 또한 심지어 액체도 마실 수 없어서, 완전 비경구영양법(total parenteral nutrition, TPN)을 필요로 하는 결과를 야기한다. 위장 점막염은 일반적으로 통증, 복부팽창, 설사, 구역질 및 구토와 함께 나타난다. 결과적으로, 점막염은 부정적인 건강 및 경제적 결과뿐만 아니라 상당한 이환율, 삶의 질 저하와 관련되어 있다. 게다가, 점막염은 프로그램된 치료 계획의 정기 투여 및 복용량을 방해할 수 있어, 암 치료의 결과에 영향을 끼친다.
구강 궤양은 구강 점막염의 매우 흔한 표현이며, 많은 질병과 관련하고 그리고 많은 다른 메커니즘에 의해 발생한다. 재발성 구강 궤양은 구강 내에서 점막의 찢어짐 또는 짓무름이 주기적으로 일어나는 상태이다. 재발성 구강 궤양의 근본적인 원인은 불분명하게 남아있다. 그러나 가족 성향, 외상, 호르몬 요인, 음식 또는 약물과민증, 정동적 스트레스, 화학요법, 방사선 요법, 호중성 백혈구의 감소 질환 및 자가 면역 질환들은 재발성 구강 궤양을 일으키기 쉬운 상태로 만든다고 알려져 있다. 예를 들면, 재발성 아프타성 구내염(recurrent aphthous stomatitis, RAS), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE), 베체트 병(Behcet's disease, BD)이 재발성 구강 궤양을 야기한다고 알려져있다.
재발성 아프타성 구내염(RAS)는 구강 궤양의 가장 일반적인 원인이다. 아프타는 회색빛을 띤 기저를 가지는 둥글고 얕은 궤양이 국부적으로 나타나는 고통스러운 구강 병변이다. 아프타성 궤양의 병인은 명확하지 않다. 아프타성 궤양의 원인이 전적으로 명확하지는 않을지라도, 박테리아 감염, 바이러스 감염 또는 면역조절장애로서 야기된다고 추측된다. 또한, 뜨거운 음식, 구강 내 상처, 피로 또는 알레르기가 아프타성 구내염을 야기하거나 또는 악화시킬 수 있다고 알려져있다.
전신 홍반 루푸스(SLE)는 피부, 관절, 신장, 폐 및 신경계와 같은 신체의 여러 장기에 영향을 미치는 만성 전신성 자가면역 질환이다. SLE의 정확한 원인은 알려지지 않았으나, 유전자, 호르몬 및 환경 요인과 같은 몇몇 요인들은 SLE와 관련되어 왔다. SLE의 일반적인 증상은 볼의 발진 및 코와 구강의 궤양을 포함한다. SLE는 또한 관절 통증, 신장 문제들 및 우울증의 원인이 될 수 있다.
베체트병(BD)은 종종 구강 궤양, 생식기 궤양 및 안구 문제와 함께 나타나는 희귀 면역 매개성 소혈관 전신성 혈관염이다. 전신성 질환으로서, 또한, 위장관, 폐, 근골격계, 심장 혈관 및 신경계와 같은 여러 장기에 영향을 미칠 수 있다. 가장 일반적인 증상은 구강 궤양, 생식기 궤양, 눈의 염증, 피부 병변 및 관절염을 포함한다. SLE의 정확한 원인은 알려지지 않았으나, 유전 요인 및 환경 요인과 같은 몇몇 요인들은 베체트병의 원인일 수 있다.
현재까지, 점막염의 치료는 주로 지지적이다. 구강 위생은 치료의 중심축이다. 현재, 모든 임상 현장에서 점막염을 지속적으로 예방하는 승인된 예방제 또는 치료제는 없다. 팔리퍼민(Palifermin) 또는 재조합 인간 각질세포 생장인자(human recombinant keratinocyte growth factor, KGF)는 자가 조혈 줄기 세포 이식을 받는 환자에서 구강 점막염의 이환수(incidence), 기간 및 심각성을 상당히 저하시키고, 그리고 자가 또는 동종의 조혈모 세포이식을 하며, 전신 방사선 치료를 수반하거나 수반하지 않는 고용량의 화학요법을 받는 혈액암 환자들에게 사용되는데 승인되어 왔다. 저출력 레이저 요법(Low-level laser therapy, LLLT)은 구강 점막염의 심각성을 줄일 수 있는 다른 치료법이다. 그것은 저에너지 레이저를 감염된 조직에 집속하는 것을 수반한다. LLLT는 회복 과정을 가속화하는데 도움이 되는 어떤 세포를 자극함으로써, 작용하는 것으로 생각된다. 게다가, 겔클레어(Gelclair®) 및 질락틴(Zilactin®)의 두 치료제들은 점막을 코팅하고, 노출된 신경 종말들을 위해 보호막을 형성함으로써, 동작하는 점막 보호제들이다. 임상 시험에서, 이러한 치료제들은 통증 조절 및 먹고 말하는 능력을 향상시켰다. 방사선에 의해 야기되는 점막 손상에 대항하는 몇 가지 보호를 제공하는 약인 아미포스틴(Amifostine, Ethyol®)은 머리와 목의 암에 대한 방사선 치료를 받는 환자들에 대해서 FDA에 의해 승인되었다. 연구들에 의하면 아미포스틴이 구강 건조증을 줄일 수 있고, 점막염의 정도를 예방하거나 줄일 수 있다고 입증되었다. 그러나 점막염을 예방 또는 치료하기 위한 방법은 불충분하고 그리고 통증, 감염, 출혈 및 영양의 조절이 제한되었다. 점막염, 특히 암환자들의 점막염을 예방하거나 치료하기 위한 새로운 방법을 가지는 것이 바람직할 것이다.
녹용은 각화되지 않은 사슴(Cornu cervi)의 뿔을 건조시켜 제조한 것으로, 전통적으로 광범위하게 사용되고 있는 동양의 약재이다. 녹용은, 1613년에 처음으로 공개된 한국 의학 서적인 동의보감에 설명되어 있는 바와 같이, 생장 및 발달 촉진 효과, 조혈 기능 촉진, 신경 쇠약 치료와 같은 각종 의학적 효과를 가지며, 심부전증에 유익하고, 오장육부 기능을 개선한다고 호평을 받아왔다. 게다가, 녹용은 힘 및 지구력의 신장, 심근 운동 개선, 피로 회복, 면역 체계의 증대와 같은 다양한 의학적 효과를 가지는 것으로 알려졌다. 녹용의 유효 성분 및 그 효능들은 연구되고 있다. 예를 들면, 녹용의 클로로폼 추출물로부터 얻어진 rac-1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 (rac-1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol, PLAG)을 포함하는, 녹용의 소정 성분은 조혈모 세포 및 거핵 세포의 생장촉진 활성을 가진다고 보고되었다(WO 99/26640). 또한, 녹용의 유성 성분인 모노아세틸디아실글리세롤 유도체는 자가 면역 질환, 패혈증, 담도암, 신장암 또는 악성 흑색종 등의 암의 치료에 효과적이라고 보고되었다(WO 2005/112912).
본 발명자들은 구강 점막염(예컨대, 구강 궤양) 및 위장 점막염과 같은 점막염을 예방 및 치료하기 위한 새로운 치료법을 찾는 것을 목표로 하던 중, 놀랍게도 여기에 설명된 모노아세틸디아실글리세롤(monoacetyldiacylglycerols), 특히 PLAG가 점막염의 예방 또는 치료에 효과적인 것을 찾아내었다. 따라서, 본 발명은 점막염을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물 및 이를 이용한 점막염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤, 특히 PLAG를 유효성분으로서 포함하는, 구강 점막염(예컨대, 구강 궤양) 및 위장 점막염과 같은 점막염을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학 조성물 및 건강 기능 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2016012870-appb-I000001
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 20의 지방산기이다.
몇몇 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물, 특히 PLAG의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 구강 점막염(예컨대, 구강 궤양) 및 위장 점막염과 같은 점막염을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 적용 분야는 후술하는 상세한 설명 및 실시예로부터 명백해 질 것이다. 본 발명의 바람직한 실시예를 나타내는 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예시의 목적을 위해서 의도된 것이고 발명의 범위를 제한할 의도가 없음이 이해되어야 할 것이다.
구강 점막염(예컨대, 구강 궤양) 및 위장 점막염과 같은 점막염을 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 화합물은 화학식 1의 하나의 아세틸기 및 두 개의 아실기를 가지는 글리세롤 유도체를 포함한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2016012870-appb-I000002
여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 20의 지방산기이다.
본 발명에서, 화학식 1의 글리세롤 유도체는 때때로 모노아세틸디아실글리세롤(MDAG)이라고 명명한다. 지방산기는 지방산 및 알코올의 반응에 의한 에스테르 결합의 형성으로부터 기인하는 아실(acyl) 부분을 말한다. R1 및 R2의 비제한적인 예로는 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀렌오일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl), 아라키도노일(arachidonoyl) 등을 포함한다. R1 및 R2의 바람직한 조합들(R1/R2)은 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/리놀레오일, 팔미토일/리놀렌오일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스테아로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/스테아로일, 스테아로인/리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일, 미리스토일/올레오일 등을 포함한다. 광학 활성에서, 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤 유도체는 (R)-형, (S)-형 또는 라세미 혼합물일 수 있고, 이들의 입체 이성질체들도 포함할 수 있다. R1 및/또는 R2 치환기는 불포화 지방산기인 경우, 이중 결합은 시스(cis) 형태일 수 있다.
일 실시예로서, 모노아세틸디아실글리세롤은 화학식 2로 표시되는 화합물이다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2016012870-appb-I000003
화학식 2의 화합물은 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤이고, 때때로 본 발명에서 "PLAG"로 명명할 수 있다. 화학식 2의 화합물의 R1 및 R2는 각각 팔미토일 및 리놀레오일이다. 글리세롤 부분에서 2-탄소는 비대칭(chiral)이다. PLAG는 일반적으로 라세미 화합물로서 제공되고, R- 및 S-거울상 이성질체들은 동일한 활성을 가지도록 나타난다. 화학식 2의 PLAG는 맹장-결찰-천자(cecal-ligation-puncture)를 이용한 패혈증 동물 모텔 실험에서 동물의 생존율을 증가시킨다고 알려졌고, 우수 실험실 관리기준(Good Laboratory Practice, GLP) 독성 시험에서 독성이 없다고 보고됐다. 그러나, 점막염에서 PLAG를 포함하는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 효과는 이전의 연구들에서 알려지지 않거나, 밝혀지지 않았다.
모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 자연 녹용으로부터 분리 및 추출될수 있으며 또는 공지의 유기 합성 방법으로 제조될 수 있다. 더욱 상세하게는, 녹용은 헥산으로 추출되고, 이후 클로로폼으로 그 잔사를 추출하고, 클로로폼을 제거하여, 클로로폼 추출물을 제공한다. 이 추출을 위한 용매의 부피는 녹용이 잠길 정도면 충분하다. 일반적으로, 녹용 1kg 당 헥산 및/또는 클로로폼이 대략 4 내지 5 리터 사용되나, 이에 제한되지는 않는다. 이 방법으로 얻어진 추출물은 본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 얻기 위하여, 계속해서 일련의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 TLC 방법을 이용하여 분별 및 정제된다. 추출물을 위한 용매는 클로로포름/메탄올, 헥산/에틸아세테이트/아세트산 중에 선택되나, 이에 제한되지는 않는다. 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 제조를 위한 화학적 합성 방법은 예를 들면, 대한민국 등록 특허 제10-0789323호 및 제10-1278874호에 나타나 있으며, 그 내용들은 참조로서 여기에서 포함된다.
본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤 화합물, 특히 PLAG는 구강 점막염(예컨대, 구강 궤양) 및 위장 점막염과 같은 점막염의 예방 또는 치료에 효과가 있다. 생체내 연구들은 환자들에게 PLAG 투여 시 구강 궤양의 증상이 상당히 개선됨을 보여준다.
일 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물, 특히 PLAG의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 점막염을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명에서, 점막염은 구강 점막염(예컨대, 구강 궤양) 또는 위장 점막염을 포함하는 점막염의 어떠한 종류가 될 수 있다. 점막염은 몇 가지 원인들로 야기될 수 있다. 예를 들면, 점막염은 화학요법 및/또는 방사선치료를 포함하는 암 치료의 부작용으로서 발생될 수 있다. 단순성 포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV) 및 캔디다 감염(candida infections )과 관련된 것과 같은 점막 손상의 몇 가지 유형 또한 점막염으로서 발생할 수 있다.
조혈모 세포 이식(HSCT)를 위한 방사선 조사 및/또는 화학치료제의 컨디셔닝 요법은 거의 모든 환자들에게 점막염을 야기한다. 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 HSCT 또는 말초 줄기 세포 주입(peripheral stem cell infusion)과 관련된 점막염의 예방 또는 치료를 위해 환자에게 투여될 수 있다.
점막염은 재발성 구강 궤양(Recurrent oral ulceration)일 수 있다. 재발성 구강 궤양은 화학요법, 방사선 치료, 호중성 백혈구의 감소 상태 및 자가면역질환들과 같은 다수의 상태 또는 질병들의 결과로서 발생될 수 있다. 예를 들면, 재발성 아프타성 구내염(RAS), 전신 홍반 루푸스(SLE) 및 베체트 병(BD)은 재발성 구강궤양을 야기할 수 있다. 모노아세틸디아실 글리세롤 화합물, 특히 PLAG는 이러한 장애로서 야기되는 복발성 구강 궤양의 예방 또는 치료에 효과적이다.
모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 순차적 또는 동시에 점막염을 치료 또는 완화하는 추가 첨가제 또는 치료와 조합되어 투여된다. 예를 들면, 첨가제 또는 치료의 비제한적인 예로는 팔리퍼민(재조합 인간 각질세포 생장인자), 아미포스틴, 겔클레어, 질락틴, 항-IL-6 항체와 같은 IL-6 길항제 및 저출력 레이저 치료(LLLT)를 포함한다.
점막염의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 약학 조성물은 단독의 또는 상당한 양의 순수한 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤, 특히 PLAG로 이루어지거나, 또는 유효성분(화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤, 특히 PLAG) 및 통상적으로 약학적 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 약학 조성물 내의 모노아세틸디아실글리세롤의 양은 특별한 제한 없이 광범위할 수 있고, 구체적으로는, 조성물 총 양에 있어서, 0.0001 내지 100 중량%, 예컨대, 0.001 내지 50 중량%, 0.01 내지 20 중량%, 50 내지 95 중량% 또는 95 내지 99 중량%이다. 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 고체, 액체, 젤 또는 현탁액의 형태로 형성될 수 있고, 예를 들면, 정제, 환제, 분말, 과립, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 유제, 멸균된 수용액, 비수성 용제, 동결 건조제, 좌제 등이다. 조성물의 제제화에 있어서, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제와 같은 통상적인 부형제 또는 희석제가 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 분말, 과립, 캡슐 등을 포함하고, 고형 제제는 하나 또는 그 이상의 유효성분과 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등과 같은 적어도 하나의 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다. 부형제 이외에도, 스테아린산 마그네슘, 탈크(talc)와 같은 윤활제가 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 에멀젼, 현택액, 시럽 등을 포함하고, 물, 액체 파라민과 같은 통상적인 희석제 또는 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제와 같은 다양한 부형제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 동결 건조제 및 좌제 등을 포함하고, 이러한 용액을 위한 용매는 프로필렌 글리콜, 올리브 오일 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르를 포함할 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골(macrogol), 트윈 61, 카카오지(tween 61), 라우린지(Laurin) 및 글리세로젤라틴을 포함할 수 있다.
모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 약학적으로 유효량이 투여될 수 있다. 상기 용어 "약학적으로 유효량"은 의학적 치료에 충분히 바람직한 결과를 달성하기 위한 양을 지칭하는데 사용된다. 상기 용어 "약학적으로 유효량"은 개체 종류, 나이, 성별, 질병의 심각도 및 종류, 약의 활성, 약에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 배설율 등에 따라 결정될 수 있다.
상기 용어 "예방" 또는 "예방하는 것"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써, 점막염의 발생이 억제되거나 지연되는 어떠한 행위를 포함한다. 상기 "치료" 또는 "치료하는 것"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써, 점막염 증상의 일부의 또는 완전한 제거 또는 예방뿐만 아니라, 점막염 증상의 예방, 완화, 개선, 지연 또는 감소를 포함한다. 상기 본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 약물과 같이 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 양은 환자의 상태 및 몸무게, 질병의 심각도, 약물의 제제 형태, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 다양할 수 있다. 1일에 투여하기 적합한 양은 의사에 의해 결정될 수 있고, 일반적으로는 약 0.05 내지 200 mg/kg이다. 동물의 생체내 실험들 및 세포의 생체외 실험들로부터 추론해보면, 하루에 적합한 총 투여량은 성인 남자 기준 0.1 내지 100 mg/kg으로 결정되었다. 예를 들면, 50 mg/kg의 총 양이 하루에 한 번 투여되거나, 하루에 두 번, 세 번 또는 네 번으로 복용량을 나누어 투여될 수 있다.
예를 들면, 일 실시예에서, 본 발명은, 아침에 500 mg, 저녁에 500 mg으로 분할 복용하여 일일 복용량이 500 mg 내지 4,000 mg, 예를 들면 1000 mg/day으로 하루에 한 번 또는 두 번 투여하도록, 경구 투여용 연질 젤라틴 캡슐 형태의, 단위 복용 형태로서, 0.1 내지 3 mg, 예컨대 1 mg의 약학적으로 허용 가능한 토코페롤 화합물, 예컨대, 산화방지제로서, a-토코페놀과 함께, 다른 트리글리세리드가 없이, 250 내지 1000 mg, 예컨대 250mg 또는 500 mg의 PLAG를 포함하는 점막염을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 점막염의 예방 또는 치료가 요구되는 어떠한 환자들에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 사람뿐만 아니라, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 기니피그, 래트, 쥐, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간 동물(특히, 포유류)에 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 공지의 다양한 방법, 예를 들면, 경구 또는 직장 투여에 의한, 또는 정맥(intravenous, i.v), 근육(intramuscular, i.m), 피하(subcutaneous, s.c) 또는 뇌혈관 주사(cerebrovascular injection)에 의해 투여될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤, 특히 PLAG의 유효양을 포함하여, 점막염을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 건강 기능 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2016012870-appb-I000004
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 20의 지방산기이다.
상기 용어 "개선" 또는 "개선하는 것"은 본 발명의 조성물을 투여하여 점막염의 증상이 개선되는 어떠한 활동을 포함한다. 점막염을 예방 또는 개선하기 위한 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 단독의 또는 상당한 양의 순수한 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤, 특히 PLAG로 이루어거나, 또는 유효 성분(화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤, 특히 PLAG)과 건강 기능 식품의 다른 공지 성분을 포함할 수 있다. 건강 기능 식품 조성물 내에 모노아세틸디아실글리세롤의 양은 광범위할 수 있고, 일반적으로는, 건강 기능 식품 조성물 총 양에 대하여, 15 중량% 미만의, 바람직하게는 10 중량% 미만이다. 그러나, 상기 모노아세틸디아실글리세롤의 양은 증가되거나 감소될수 있다.
본 발명의 화합물을 첨가될 수 있는 식품은 각종 식품들, 예를 들면, 육류, 소시지, 빵, 초코렛, 캔디류, 과자류, 피자류, 면류, 껌류 및 아이스크림, 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 및 동물 사료와 같은 유제품류들이다.
본 발명의 화합물이 음료 제품에 사용되면, 음료 제품은 감미제, 향미료 또는 탄수화물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 단당류, 엿당 및 설탕과 같은 이당류, 덱스트린 및 사이클로덱스트린과 같은 다당류 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨과 같은 당 알코올을 포함한다. 음료 조성물 내에 탄수화물의 양은 특별한 제한 없이 광범위할 수 있고, 바람직하게는 음료 100 ml당 0.001 내지 0.04 g, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 0.03 g이다. 예를 들면, 감미제는 타우마틴 및 스테비아 추출물과 같은 천연 감미료 및 사카린 및 아스파탐과 같은 인공 감미료를 포함한다.
상기 외에, 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 제조에 사용되는 과실류를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 유효양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 점막염의 예방 또는 치료방법(방법 1)을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2016012870-appb-I000005
여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 20의 지방산기, 예컨대, PLAG이다;
예를 들면,
1.1. R1 및 R2는 각각 독립적으로 팔미토일, 올레오일, 리놀레오일, 리놀렌오일, 스테아로일, 미리스토일 및 아라키도노일을 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법 1
1.2. R1 및 R2(R1/R2)는 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/리놀레오일, 팔미토일/리놀렌오일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스테아로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/스테아로일, 스테아로일/리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일, 미리스토일/올레오일을 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법 1 또는 1.1.
1.3. 화학식 1의 화합물이 화학식 2의 화합물인 것인, 선행 방법;
[화학식 2]
Figure PCTKR2016012870-appb-I000006
1.4. 화학식 2의 화합물은 실질적으로 다른 모노아세틸디아실글리세롤이 없는, 예컨대, 화학식 2의 제제 내에서 총 모노아세틸디아실글리세롤 중 적어도 95 %, 예를 들면, 적어도 99%인 약학 조성물로 투여되는 것인 선행 방법.
1.5. 화학식 2의 화합물은 다른 모노아세틸디아실글리세롤 화합물이 실질적으로 없는 약학 조성물로 투여되는 것인, 선행 방법.
1.6. 화학식 2의 화합물은 다른 트리들리세리드가 실질적으로 없는 약학 조성물로 투여되는 것인, 선행 방법.
1.7. 화학식 1의 화합물이 자연 녹용으로부터 분리 및 추출되는 것인, 하는 선행 방법.
1.8. 화학식 1의 화합물은 화학 합성으로 제조되는 것인, 선행 방법.
1.9. 점막염은 구강 점막염(예컨대, 구강 궤양) 또는 위장 점막염인 것인, 선행 방법.
1.10. 점막염은 재발성 구강 궤양인 것인, 선행 방법.
1.11. 재발성 구강 궤양은 화학요법, 방사선 치료, 호중성 백혈구의 감소 상태 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 질병 또는 상태에 의해 야기되는 것인, 선행 방법.
1.12. 재발성 구강 궤양은 재발성 아프타성 구내염(RAS), 전신 홍반 루푸스(SLE) 및 베체스병(BD)로부터 선택되는 질병에 의해 야기되는 것인, 선행 상기 방법.
1.13. 점막염은 단순성 포진 바이러스(HSV) 및 칸디다 감염과 같은 감염으로 야기되는 것인, 선행 방법.
1.14. 점막염은 화학요법 및/또는 방사선 치료를 포함하는 암 치료로 야기되는 것인, 선행 방법.
1.15. 점막염은 방사선 치료에 의해, 전체 또는 부분적으로 야기되는 것인, 선행 방법.
1.16. 점막염은 화학요법에 의해, 전체 또는 부분적으로 야기되는 것인, 선행 방법.
1.17. 점막염은 지브-애플리버셉트(Ziv-aflibercept), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin), 디페리프론(Deferiprone), 젬시타빈(Gemcitabine), 프랄라트렉세이트(Pralatrexate), 간시클로비르(Ganciclovir), 발간시클로버(Valganciclovir), 탈리도마이드(Thalidomide), 로미뎁신(Romidepsin), 보세프레비르(Boceprevir), 데시타빈(Decitabine), 이마티닙(Imatinib), 토포테칸(Topotecan), 레날리도마이드(Lenalidomide), 파클리탁셀(Paclitaxel), 올란자핀(Olanzapine), 이리노테칸(Irinotecan), 팔리페리돈(Paliperidone), 인터페론(Interferons), 지질다당류(Lipopolysaccharide), 타목시펜(tamoxifen), 플레카이니드(Flecainide)(a class 1C 심장 항부정맥제), 페니토인(Phenytoin), 인도메타신(Indomethacin), 프로필티오우라실(Propylthiouracil), 카비마졸(Carbimazole), 클로르프로마진(Chlorpromazine), 트리메도프림/설파메톡사졸(Trimethoprim/sulfamethoxazole)(코트리목사졸(cotrimoxazole)), 클로자핀(Clozapine), 티클로디핀(Ticlodipine) 및 이들의 유도체, 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 메클로레타민(Mechlorethanime), 클로람부실(Chlorambucil), 멜파란(Melphalan), 카르무스틴(Carmustine, BCNU), 로무스틴(Lomustine, CCNU), 프로카바진(Procarbazine), 디카바진(Dacarbazine, DTIC), 알트레타민(Altretamine), 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 악티노마이신 D(Actinomycin D), 에토포시드(Etoposide), 토포테칸(Topotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 독소루비신 & 다우노루비신(Doxorubicin & daunorubicin), 6-메르캅토푸린(6-Mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-Thioguanine), 이다루비신(Idarubicin), 에피루비신(Epirubicin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 아자티오프린(Azathioprine), 2-클로로 디옥시아데노신(2-Chloro deoxyadenosine), 수산화요소(Hydroxyurea), 메토트렉사트(Methotrexate), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 사이토신 아라비노시드(Cytosine arabinoside), 아자시티딘(Azacytidine), 플루다라빈 인산염(Fludarabine phosphate), 빈크리스틴(Vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), 비노렐빈(Vinorelbine), 파클리탁셀(Paclitaxel), 도세탁셀(Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 페메트렉시드(Pemetrexed), 냅-파클리탁셀(Nab-paclitaxel), 다사티닙(Dasatinib), 프랄라트렉세이트(Paralatrexate), 데시타빈(Decitabine), 로미뎁신(Romidepsin), 이마티닙(Imatinib), 레날리도마이드(Lenalidomide), 수니티닙(Sunitinib), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 아드리아마이신(Adriamycin), 이포스파마이드(Ifosfamide), 시타라빈(Cytarabine) 및 탈리도마이드(Thalidomide)로부터 선택되는 약물에 의해 야기되는 것인, 선행 방법.
1.18. 환자는 다른 치료의 부재시 점막염을 야기할 만큼의 충분한 복용량으로 화학요법 또는 방사선 치료를 받도록 의도되거나, 또는 화학요법 또는 방사선 치료의 결과로 발생되는 점막염을 앓고 있는 것인, 선행 방법.
1.19. 점막염은 조혈 줄기 세포 이식 또는 말초 줄기 세포 주입과 관련된 것인, 선행 방법.
1.20. 상기 방법은 점막염을 치료 또는 완화시키는 첨가제의 유효량을 순차적으로 또는 동시에, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것인, 선행 방법.
1.21. 첨가제는 팔리퍼민(Palifermin)(재조합 인간 각질세포 생장인자, keratinocyte growth factor), 아미포스틴(Amifostine), 겔클레어(Gelcair,), 길항제(antagonists)(예컨대, 항-IL-6 항체) 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 선행 방법.
1.22. 상기 방법은 저출력 레이저 치료(LLLT)와 같은 점막염을 치료 또는 완화시키는 추가 치료를 포함하는 것인, 선행 방법.
1.23. 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG는 경구 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 투여되는 것인, 선행 방법.
1.24. 화학식 1의 화합물, 예컨대 PLAG는 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체, 예를 들면, 식용유, 예컨대, 식물성 유지, 예를 들면, 올리브류를 포함하는 희석제 또는 담체와 조합 또는 연계하여, 화학식 1의 화합물, 예컨대 PLAG를 연질 젤라틴 캡슐인 약학 조성물의 형태로 투여되는 것인, 선행 방법.
1.25. 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG는 0.0001 내지 100 중량%, 예를 들면, 조성물의 중량으로 50 내지 95 % 또는 95 내지 99 %를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여되는 것인, 선행 방법.
1.26. 상기 조성물은, 갈산 프로필(propyl gallate, PG, E310), 삼차부틸하이드로퀴논 tertiary butylhydroquinone, TBHQ), 부틸 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA, E320) 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT, E321), 예를 들면, a-토코페롤(a-tocopherol)과 같은 합성 산화방지제 뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 산화방지제, 예를 들면 아스코르브산(ascorbic acid, AA, E300) 및 토코페롤(tocopherols, E306)를 포함하는 것인, 선행 방법.
1.27. 화학식 1의 화합물, 예컨대 PLAG는, 거의 50mg의 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체, 예를 들면, 식용유, 예컨대, 식물성 유지, 예컨대, 올리브유와 조합하여 또는 이에 연계하여, 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG를 250 mg 또는 500 mg을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 화학식 2의 화합물인 것인, 선행 방법.
1.28. 화학식 1의 화합물, 예컨대 PLAG는 사람의 소비를 위한 적합한 식품에 첨가 또는 혼합되는 건강 기능 식품의 형태로 투여되는 것인, 선행 방법.
1.29. 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG는 하루에 한번(q.d.) 또는 두번(b.i.d.) 투여되는 것인, 선행 방법.
1.30. 화학식 1의 화합물, 예컨대 PLAG의 하루 총 복용양은 250 mg 내지 2000 mg/day, 예를 들면, 500 mg 내지 1500 mg/day, 예컨대, 500 mg/day, 1000 mg/day 또는 1500mg/day인 것인, 선행 방법.
1.31. 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG는 하루에 두 번, 예컨대, 아침과 저녁에 250 mg 또는 500mg의 복용양이 투여되는 것인, 선행 방법.
1.32. 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG는 하루에 한번, 예컨대 저녁에 500 mg의 복용양이 투여되는 것인, 선행 방법.
1.33. 화학식 1의 화합물, 예컨대 PLAG는 적어도 2주 이상, 예컨대, 적어도 한달에 걸쳐 투여되는 것인, 선행 방법.
1.34. 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 고체, 액체, 젤 또는 현탁액의 제제인, 선행 방법.
1.35. 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG는 다른 트리글리세라이드가 실질적으로 없고, 약학적으로 허용 가능한 토코페롤 화합물 0.1 내지 3 mg과 함께, 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG를 250 내지 1000 mg을 포함하는 경구 투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 것인, 선행 방법.
1.36. 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG는 다른 트리글리세라이드가 실질적으로 없고, 약학적으로 허용 가능한 토코페롤 화합물 1 mg과 함께, 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG를 250 내지 1000 mg을 포함하는 경구 투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되고, 하루에 한번 또는 두번 투여되는 것인, 선행 방법.
1.37. 화학식 1의 화합물은 250 mg 또는 500 mg의 PLAG 약물 물질 및 산화방지제로서 1 mg의 a-토코페롤을 포함하는 경투 투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 화학식 2(PLAG)의 화합물이고, 250 mg 내지 4,000 mg의 일일 총 복용량으로 하루에 한번 또는 두번 투여되는 것인, 선행 방법.
1.38. 화학식 1의 화합물은 500 mg의 PLAG 약물 물질 및 산화방지제로서 1 mg의 a-토코페롤을 포함하는 경투 투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 화학식 2(PLAG)의 화합물이고, 500 mg 내지 4,000 mg의 일일 총 복용량으로 하루에 한번 또는 두번 투여되는 것인, 선행 방법.
1.39. 상기 치료는 예방하기 위한 것인, 선행 방법.
1.40. 환자는 사람인 것인, 선행 방법.
1.41. 환자는 동물인 것인, 선행 방법.
본 발명은 추가적으로, 예를 들면 방법 1 이하의 어느 것에도 사용하기 위한, 점막염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 예컨대 PLAG(또는 약학 조성물, 예컨대, 본원에 기재된, 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG의 유효양을 포함하는 약학 조성물)를 제공한다.
본 발명은 추가적으로 예컨대, 방법 1의 이하의 어느 것에서도, 점막염의 예방 또는 치료를 위한 약의 제조에서, 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG를 사용하는 것을 제공한다.
본 발명은 추가적으로, 방법 1의 이하의 어느 것에서도 사용하기 위한, 예컨대, 방법 1의 어떠한 사용을 위한, 점막염의 예방, 치료 또는 개선에 사용을 위한, 화학식 1의 화합물, 예컨대, PLAG의 유효량을 포함하는 건강 기능 식품 조성물을 제공한다.
하기 실시예들은 본 발명의 더 나은 이해를 위해 제공된다. 그러나, 본 발명은 실시예들에 의에 한정되지 않는다.
실시예 1. 구강 궤양에 대한 PLAG의 생체내 효과
20대 내지 80대의 재발성 구강 궤양(ROU)를 가지는 총 44명의 환자들(34명의 여성환자, 10명의 남성 환자, 병명; RAS(26명의 환자), BD(27명의 환자), SLE(1명의 환자), 평균 나이: 49.3±9.0)이 본 연구에 등록되었다. ROU의 진단은 이력 및 의사가 구강 점막을 신체 검사한 것을 기반으로 만들어졌다. 우리는 재발성 구강 궤양을 가지는 세 가지 상태를 포함했다: 재발성 아프타성 구내염(RAS), 베체스 병(BD), 전신 홍반 루푸스(SLE). 기준치 평가를 완성한 다음, 250mg의 PLAG는 2 내지 4주 동안 하루에 두번(250 mg PLAG/정제, 500mg/day) 입을 통해서 환자에게 투여되었다. 환자의 재발성 구강 궤양의 변화는 다음 세 가지 측정 수단을 포함하여, 자기-보고 점수 체계(총 12점)를 사용하여, 치료 후에 2 또는 4주에 평가되었다: 궤양 빈번도 변화(리커트 0-4), 궤양 심각도 변화: 통증 & 크기(리커트 0-4) 및 궤양 기간 변화(리커트 0-4). ROU의 증상은 세 점수가 5점 이상일 때, 상당히 개선된 것으로 간주되었다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
환자 나이 성별 치료기간 상태 궤양 빈번도 변화 궤양 심각도 변화 궤양 기간 변화 총점 상당한 개선의 판별
1 48 F 30d BD 3 3 4 10 1
2 62 F 30d 2 2 2 6 1
3 54 F 30d 3 2 3 8 1
4 58 F 30d 2 2 3 7 1
5 53 F 30d RAS 2 2 1 5 1
6 67 F 30d 2 0 0 2 0
7 43 F 30d 2 2 3 7 1
8 22 M 30d 2 3 1 6 1
9 40 F 30d RAS 2 2 3 7 1
10 43 M 30d 2 3 2 7 1
11 50 F 30d 1 2 1 4 0
12 44 F 30d 1 2 1 4 0
13 37 F 30d BD 3 3 2 8 1
14 34 F 30d BD 3 3 2 8 1
15 58 F 30d SLE 1 2 1 4 0
16 53 F 30d BD 1 2 1 4 0
17 57 F 30d RAS 3 3 2 8 1
18 53 F 30d RAS 3 2 2 7 1
19 33 F 30d RAS 3 3 3 9 1
20 30 F 30d RAS 1 2 1 4 0
21 54 M 30d BD 2 1 2 5 1
22 49 F 14d RAS 3 3 2 8 1
23 43 M 14d BD 1 2 2 5 1
24 44 F 30d BD 2 1 0 3 0
25 57 F 30d BD 2 2 2 6 1
26 40 M 30d RAS 3 3 4 10 1
27 46 F 30d BD 1 2 1 4 0
28 50 F 30d RAS 2 3 2 7 1
29 38 F 30d BD 2 3 3 8 1
30 53 F 30d RAS 1 1 1 3 0
31 80 F 30d RAS 2 3 2 7 1
32 71 F 30d RAS 2 1 1 4 0
33 31 F 30d BD 3 1 1 5 1
34 56 F 30d RAS 2 1 2 5 1
35 61 F 30d RAS 1 1 2 4 0
36 25 F 30d RAS 3 2 2 7 1
37 64 F 14d RAS 2 1 1 4 0
38 58 F 30d BD 3 4 4 11 1
39 49 F 30d BD 2 2 2 6 1
40 55 M 30d RAS 3 4 2 9 1
41 52 M 30d BD 2 3 2 7 1
42 43 M 30d RAS 1 2 1 4 0
43 54 M 30d RAS 2 1 1 4 0
44 56 M 30d RAS 2 2 2 6 1
평균 49.3 M 10 2.07 2.14 1.86 5.93 30
표준편차 9.0 F 34 0.55 0.68 0.72 1.76 30/44 (68.18%)
표 1에 나타난 바와 같이, 재발성 구강 궤양을 가지는 환자들에게 PLAG를 투여함으로써, 궤양 빈번도 변화(리커트 0-4), 궤양 심각도 변화: 통증&크기(리커트 0-4) 및 궤양 기간의 변화(리커트 0-4)는 각각 평균 2.07±0.55, 2.13±0.68 및 1.86±0.72이다. 세 점수의 합은 평균 5.93±1.76이다. 44명의 환자 중 30 명(68.18%)은 재발성 구강 궤양이 상당히 개선되었음을 보여주었다. 본 연구에서, PLAG의 어떠한 부작용도 나타나지 않았다. 그러나 한 환자는 가벼운 피부 발진을, 두 환자는 가벼운 소화불량을, 한 환자는 가벼운 미각 변화(철맛 느낌)를 보여주었다. 우리는 이들이 PLAG의 투여와 관련되었을 가능성을 배제할 수 없다.
실시예 2 - 단위 투약 제제
[0002] (i) PLAG 및 (ii) a-토코레롤을 포함하며, 여기에 설명된 방법에서 사용하기 위한 연질 젤라틴 캡슐의 예가 다음과 같은 조성물로 제조된다:
성분 기능 단위 포뮬러
PLAG 활성 성분 250.0 또는 500.0 mg
알파-토코페롤 산화 방지제 1.0 mg
성분 기능
젤라틴 캡슐 쉘
농축된 글리세린 가소제
메틸 파라-옥시벤조에이트 방부제
프로필 파라-옥시벤조에이트 방부제
에틸 바닐린 향미제
이산화 티타늄 착색제
타르 색소, MFDS notified Blue No. 1 착색제
타르 색소, MFDS notified Red No. 40 착색제
,타르 색소 MFDS notified Yellow No. 203 착색제
정제수 전색제

Claims (30)

  1. 화학식 1의 화합물의 유효양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 점막염의 예방 또는 치료 방법,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2016012870-appb-I000007
    여기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 20의 지방산기임.
  2. 청구항 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 팔미토일, 올레오일, 리놀레오일, 리놀렌오일, 스테아로일, 미리스토일 및 아라키도노일을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, R1 및 R2(R1/R2)는 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/리놀레오일, 팔미토일/리놀렌오일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스에타로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/스테아로일, 스테아로일/리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일, 미리스토일/올레오일을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  4. 선행하는 청구항의 어느 하나에 있어서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물인 방법.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2016012870-appb-I000008
  5. 청구항 4에 있어서, 화학식 2의 화합물은 다른 모노아세틸디아실글리세롤 화합물이 실질적으로 없는 약학 조성물로 투여되는 것인, 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 화학식 2의 화합물은 다른 트리글레세리드 화합물이 실질적으로 없는 약학 조성물로 투여되는 것인, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 점막염은 구강 점막염(예컨대, 구강 궤양) 또는 위장 점막염인, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 점막염은 재발성 구강 궤양인, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 재발성 구강 궤양은 화학요법, 방사선 치료, 호중성 백혈구 감소 상태 및 자가면역질환으로부터 선택되는 질병 또는 상태로 야기되는 것인, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 재발성 구강 궤양은 재발성 아프타성 구내염(RAS), 전신 홍반 루푸스(SLE) 및 베체트 병(BD)로부터 선택되는 질병으로 야기되는 것인, 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 점막염은 감염에 의해 야기되는 것인, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 감염은 단순성 포진 바이러스(HSV) 또는 칸디다 감염인, 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 점막염은 방사선 치료에 의해 전체 또는 일부분이 발생되는, 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 점막염은 화학요법에 의해 전체 또는 일부분이 발생되는 것인, 방법.
  15. 청구항 14에에 있어서, 점막염은 지브-애플리버셉트, 브렌툭시맙 베도틴, 디페리프론, 젬시타빈, 프랄라트렉세이트, 간시클로비르, 발간시클로버, 탈리도마이드, 로미뎁신, 보세프레비르, 데시타빈, 이마티닙, 토포테칸, 레날리도마이드, 파클리탁셀, 올란자핀, 이리노테칸, 팔리페리돈, 인터페론, 지질다당류, 타목시펜, 플레카이니드(a class 1C 심장 항부정맥제), 페니토인, 인도메타신, 프로필티오우라실, 카비마졸, 클로르프로마진, 트리메도프림/설파메톡사졸(코트리목사졸), 클로자핀, 티클로디핀 및 이들의 유도체, 시클로포스파미드, 메클로레타민, 클로람부실, 멜파란, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카바진, 디카바진, 알트레타민, 시스플라틴, 카보플라틴, 악티노마이신 D, 에토포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 독소루비신&다우노루비신, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 아자티오프린, 2-클로로 디옥시아데노신, 수산화요소, 메토트렉사트, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노시드, 아자시티딘, 플루다라빈 인산염, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 타목시펜, 페메트렉시드, 냅-파클리탁셀, 다사티닙, 프랄라트렉세이트, 데시타빈, 로미뎁신, 이마티닙, 레날리도마이드, 수니티닙, 옥살리플라틴, 아드리아마이신, 이포스파마이드, 시타라빈 및 탈리도마이드로부터 선택되는 약물에 의해 야기되는, 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 환자는 다른 치료의 부재시 점막염을 야기할 만큼의 충분한 복용량으로 화학요법을 받도록 의도되거나, 또는 화학요법으로 발생되는 점막염을 앓고 있는 것인, 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 점막염은 조혈 줄기 세포 이식 또는 말초 줄기 세포 주입과 관련되어 있는 것인, 방법.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 방법은 첨가제의 유효량을 순차적으로 또는 동시에, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것인 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 첨가제는 팔리퍼민, 겔클레어, 질락틴, IL-6 길항제(예컨대, 항-IL-6 항체) 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 방법은 저출력 레이저 치료(LLLT)를 포함하는 것인, 방법.
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 치료는 예방을 위한 것인 방법.
  22. 청구항 1에 있어서, 화학식 1의 화합물은 약학 조성물로 투여되고, 상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 고체, 액체, 젤 또는 현탁액 형태인, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 화학식 1의 화합물은 경구 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 투여되는 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합 또는 연계하여 화학식 1의 화합물을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐인 약학 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 화학식 1의 화합물의 총 일일 복용양은 250 mg 내지 2000 mg/day인, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 방법은 약학적으로 허용 가능한 산화방지제를 더욱 포함하는 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 산화방지제는 아스코르브 산(AA, E300), 토코페롤(E306), 갈산 프로필(PG, E310), 삼차부틸하이드로퀴논(TBHQ), 부틸히드록시아니솔(BHA, E320) 및 부틸레이티드하이드록시톨루엔으로부터 선택되는 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 화학식 1의 화합물은, 다른 트리글리세리드가 실질적으로 없고, 0.1 내지 3 mg의 약학적으로 허용 가능한 토코페롤 화합물을 함께, 250 내지 1000 mg의 화학식 1의 화합물을 포함하는 경구 투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 것인, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 화학식 1의 화합물은, 다른 트리글리세리드가 실질적으로 없고, 1 mg의 약학적으로 허용 가능한 토코페롤 화합물을 함께, 250 또는 500 mg의 화학식 1의 화합물과 포함하는 경구 투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되고, 하루에 한번 또는 두 번 투여되는 것인, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물인, 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023031751A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Unichem Laboratories Limited Protein compositions for the treatment of inflammatory diseases

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014309637B2 (en) 2013-08-19 2017-05-18 Enzychem Lifesciences Corporation Composition containing monoacetyldiglyceride compound as active ingredient for preventing or treating rheumatoid arthritis
CN114081876A (zh) 2014-05-15 2022-02-25 株式会社Enzychem生命科学 治疗白细胞减少症和血小板减少症的方法
US9808438B2 (en) * 2015-11-09 2017-11-07 Enzychem Lifesciences Corporation Method for treating mucositis
KR20190018317A (ko) * 2017-08-14 2019-02-22 한국생명공학연구원 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 슈도모나스 속 미생물 감염증의 예방 또는 치료용 조성물
WO2019106632A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Enzychem Lifesciences Corporation Compositions for prevention or treatment of acute radiation syndrome
KR20190063536A (ko) * 2017-11-30 2019-06-10 주식회사 엔지켐생명과학 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤을 포함하는 급성 방사선 증후군의 예방 또는 치료용 조성물
CN111011309A (zh) * 2020-03-03 2020-04-17 江西中医药大学 一种化疗药物致大鼠口腔溃疡模型建立方法及其应用
WO2023067501A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Enzychem Lifesciences Corporation Compositions and methods for treating mucositis

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026640A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Bukwang Pharm. Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes
WO2005112912A1 (en) 2004-04-24 2005-12-01 Sang-Hee Kim Immunomoduating agent, anti-cancer agent and health food containing monoacetyldiacylglycerol derivatives
KR100789323B1 (ko) 2005-07-20 2007-12-28 주식회사 엔지켐 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체
KR101278874B1 (ko) 2011-09-23 2013-06-26 주식회사 엔지켐생명과학 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6039257B2 (ja) * 1977-12-24 1985-09-05 日清製粉株式会社 新規な潰瘍治療活性酢酸誘導体
US4753963A (en) * 1985-09-26 1988-06-28 The Procter & Gamble Company Nutritional fat suitable for enteral and parenteral products
KR100291743B1 (ko) 1997-11-20 2001-05-15 전길자 글리세롤 유도체의 제조방법
DK1385498T3 (da) * 2001-04-18 2008-03-25 Prometic Biosciences Inc Fedtsyrer som overlevelses- og aktiveringsfaktorer for neutrofiler
US20030166535A1 (en) * 2001-04-24 2003-09-04 Podolsky Daniel K. Methods and compositions for treating oral and esophageal lesions
US20040029893A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-12 Lane Edward M. Method of treatment of non-invasive mucositis
KR20050118057A (ko) * 2004-04-24 2005-12-15 김상희 아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로함유하는 항암제 및 건강식품
KR20050103259A (ko) 2004-04-24 2005-10-27 김상희 인터루킨-2 및 모노아세틸디글리세라이드-３을유효성분으로 함유하는 항암제
PL1704860T3 (pl) * 2005-03-24 2011-04-29 Rottapharm Biotech Srl Pochodne benzamidyny do leczenia i zapobiegania zapaleniu śluzówki
EP1719543A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-08 Asan Labs., Ltd. Use of histone deacetylase inhibitors for the treatment of gastrointestinal distress
SG173397A1 (en) * 2006-07-19 2011-08-29 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of mucositis
US20100010087A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Hong John J Methods for Inducing Stem Cell Migration and Specialization with EC-18
ES2847891T3 (es) * 2010-11-23 2021-08-04 Vitaeris Inc Anticuerpos anti-IL-6 para el tratamiento de la mucositis oral
EP2508180A1 (en) * 2011-04-04 2012-10-10 Nestec S.A. Sn-1(3) Monoacylglycerides and lipid absorption
US20140171438A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Cellceutix Corporation Hybrid Compounds And Methods Of Making And Using The Same
AU2014309637B2 (en) 2013-08-19 2017-05-18 Enzychem Lifesciences Corporation Composition containing monoacetyldiglyceride compound as active ingredient for preventing or treating rheumatoid arthritis
MY177930A (en) * 2013-09-13 2020-09-28 Soligenix Inc Novel peptides and analogs for use in the treatment of oral mucositis
CN114081876A (zh) * 2014-05-15 2022-02-25 株式会社Enzychem生命科学 治疗白细胞减少症和血小板减少症的方法
US9808438B2 (en) * 2015-11-09 2017-11-07 Enzychem Lifesciences Corporation Method for treating mucositis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026640A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Bukwang Pharm. Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes
WO2005112912A1 (en) 2004-04-24 2005-12-01 Sang-Hee Kim Immunomoduating agent, anti-cancer agent and health food containing monoacetyldiacylglycerol derivatives
KR100789323B1 (ko) 2005-07-20 2007-12-28 주식회사 엔지켐 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체
KR101278874B1 (ko) 2011-09-23 2013-06-26 주식회사 엔지켐생명과학 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023031751A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Unichem Laboratories Limited Protein compositions for the treatment of inflammatory diseases

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