CN108348497B - 用于治疗黏膜炎的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于预防或治疗黏膜炎，例如口腔黏膜炎(如口腔溃疡)和胃肠粘膜炎的药物组合物，包括单乙酰基二酰基甘油化合物，尤其是PLAG，以及使用该药物组合物预防和治疗黏膜炎的方法。

Description

用于治疗黏膜炎的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求在2015年11月9日提交的美国临时申请的62/253019的优先权，其内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及用于预防或治疗黏膜炎，例如，口腔粘膜炎(如，口腔溃疡)和胃肠粘膜炎的方法，所述方法包括施用单乙酰基二酰基甘油化合物，以及其组合物，更具体地，可为此而使用的药物组合物和保健功能食品组合物。
发明背景
黏膜炎是一种从轻度炎症到深度溃疡的粘膜损伤，并会影响从口腔到肛门的消化道上一个或多个部分的病理状态。黏膜炎通常作为治疗如癌症之类疾病的副作用出现。作为因化疗引起的细胞死亡导致的结果，消化道(如口腔)的粘膜内层变薄，可能发炎并溃烂。对头部和颈部或对盆骨部分或腹部的放射疗法也可造成口腔或胃肠黏膜炎。口腔和胃肠(GI)黏膜炎影响许多接受高剂量化疗和造血干细胞移植(HSCT)的患者。在接受全身放射的HSCT受者中，口腔粘膜炎特别深和持久。
治疗-诱导黏膜炎是癌症治疗中最使人虚弱且麻烦的副作用之一，并影响患者生活的质量。口腔粘膜炎的常见表现包括粘膜的红斑和/或溃疡。在严重的情况下，病人无法食用固体食物甚至也无法消化液体，导致需要全胃肠外营养(TPN)。胃肠粘膜炎通常表现为疼痛、腹胀、腹泻、恶心和呕吐。结果导致，粘膜炎与相当大的发病率、生活质量下降以及负面的健康和经济结局相关。此外，粘膜炎可能会干扰和计划好的治疗计划的定期施药及服药，从而影响癌症治疗的结果。
口腔溃疡是口腔粘膜炎的常见表现，与多种疾病有关并通过多种不同的机制发生。复发性口腔溃疡是在口腔中反复发生粘膜破裂或侵蚀的一种状况。复发性口腔溃疡的根本原因仍不清楚。然而，已知家族倾向、外伤、荷尔蒙因素、食物或药物过敏、情绪压力、化疗、放疗、中性粒细胞减少症和自身免疫疾病是复发性口腔溃疡的易感病症。例如，已知复发性口疮性口炎(RAS)，系统性红斑狼疮(SLE)和白塞病(BD)造成复发性口腔溃疡。
复发性口疮性口炎(RAS)是口腔溃疡最常见的原因。小溃疡是一种有疼痛感的口腔损伤，表现为局部、具有浅灰底的浅圆形溃疡。口疮性溃疡的发病机制尚未明确。尽管口疮性口炎的起因尚未完全明确，据推测，其是由细菌感染、病毒感染和免疫失调引起的。还已知，热食物、口腔伤口、疲劳或过敏可能引起口疮性口炎或使其恶化。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性系统性自身免疫性疾病，影响身体中诸如皮肤、关节、肾、肺和神经系统的许多器官。SLE的确切病因尚不清楚，但诸如基因、激素和环境因素的几种因素与SLE有关。SLE的常见症状包括脸颊上的皮疹和鼻及口腔的溃疡。SLE也可能导致关节疼痛、肾脏问题和抑郁症。
白塞病(BD)是一种罕见的免疫介导的小血管系统性血管炎，其常呈现口腔溃疡、生殖器溃疡和眼部问题。作为全身性疾病，它也可能影响如胃肠道、肺部、肌肉骨骼、心血管和神经系统的许多器官。最常见的症状包括口腔溃疡、生殖器溃疡、眼睛炎症、皮肤损伤和关节炎。SLE的确切病因尚不清楚，但诸如基因因素和环境因素的几种因素可能是造成白塞氏病的原因。
迄今为止，粘膜炎的治疗主要是支持性的。口腔卫生是治疗的中流砥柱。目前，没有获批的预防性或治疗性药剂在所有临床环境中始终防止粘膜炎。帕利夫明(Palifermin)，或人重组角质细胞生长因子(KGF)显着降低在接受自体HSCT的患者中口腔粘膜炎的发病率、持续时间和严重程度并已被批准用于接受高剂量化疗且伴随或不伴随全身照射的血液恶性肿瘤患者，自体或同种异体干细胞移植患者上。低水平激光疗法(LLLT)是可以降低口腔黏膜炎严重程度的另一种治疗方法。它涉及将低能激光器聚焦在受影响的组织。LLLT被认为是通过刺激某些细胞来起作用，然后帮助加速治疗过程。此外，两种药剂(
Figure GDA0003737569890000021
Figure GDA0003737569890000022
和
Figure GDA0003737569890000023
)是黏膜保护剂，保护剂通过涂抹粘膜，形成暴露神经末梢的保护屏障以发挥作用。在临床试验中，这些药剂改善了疼痛控制和吃饭及说话能力。阿米福汀(Amifostine)(氨磷汀
Figure GDA0003737569890000024
),一种药物,其提供针对由放射造成的黏膜损伤的一些保护,被FDA批准用于为头部和颈部癌症接受放射治疗的患者。研究表明，阿米福汀可减少口干，并可预防或减轻粘膜炎的程度。然而，预防或治疗粘膜炎的措施不足，并且仅限于疼痛、感染、出血和补养的控制。希望有一种预防或治疗粘膜炎的新方法，特别是在癌症患者中。
鹿茸是一种传统的广泛使用的亚洲药物，通过干燥鹿的非角化(uncornified)鹿角(鹿茸(Cornu cervi))制备鹿角被誉为具有各种医疗效果，例如，生长发育促进作用、促进造血功能、治疗神经衰弱、有利于心功能不全、改善五脏六腑功能，正如1613年首次出版的韩国医学书东医宝鉴(Dong-eui Bogam)所描述的那样。此外，已知鹿茸具有各种医疗效果，例如，增强力量和耐力、改善心肌运动、恢复疲劳、增强免疫系统。已经研究了鹿茸的活性成分及其作用。例如，据报道，鹿茸的某些成分，包括由鹿茸的氯仿提取物中获得的外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)，具有造血干细胞和巨核细胞的生长刺激活性(WO99/26640)。据报道，作为鹿角的活性成分的单乙酰基二酰基甘油衍生物可有效治疗自身免疫疾病、败血症、癌症(如胆管癌、肾癌或恶性黑素瘤)等(WO 2005/112912)。
发明内容
发明人旨在寻找用于预防和治疗如口腔黏膜炎(如口腔溃疡)和胃肠粘膜炎的粘膜炎的新治疗剂；并意外地发现本文所述的单乙酰基二酰基甘油(monoacetyldiacylglycerols)，特别是PLAG，可有效预防或治疗粘膜炎。因此，本发明提供了用于预防或治疗粘膜炎的药物组合物以及使用该组合物预防或治疗粘膜炎的方法。
在一些实施例中，本公开提供用于预防、改善或治疗黏膜炎，例如口腔黏膜炎(如口腔溃疡)和肠胃粘膜炎的药物组合物和保健功能食品组合物，包括式1的单乙酰基二酰基甘油，特别是PLAG作为活性成分。
[式1]
Figure GDA0003737569890000031
其中，R1和R2独立地为具有14到20个碳原子的脂肪酸残基。
在一些实施例中,本公开提供用于预防或治疗黏膜炎，例如口腔黏膜炎(如口腔溃疡)和肠胃黏膜炎的方法，包括向需要这种方法的患者施用有效量的式1化合物，特别是PLAG。
通过下文的描述和实施例，本发明的其他应用领域将变得显而易见。应理解，详细的描述和具体的例子，尽管指出了本发明特定的优选实施例，仅用于说明的目的并不意图限制本发明的范围。
发明详述
用于预防或治疗诸如口腔黏膜炎(如口腔溃疡)和肠胃粘膜炎等黏膜炎的组合物包括下述式1所示、具有一个乙酰基及二个酰基的甘油衍生物：
[式1]
Figure GDA0003737569890000041
其中，R1和R2独立地为具有14到20个碳原子的脂肪酸残基。
在本公开中，式1的所述甘油衍生物有时称为单乙酰基二酰基甘油(MDAG)。脂肪酸残基指通过脂肪酸和醇反应形成酯键而形成的酰基部分。因此，R1和R2的非限制性例子包括棕榈酰基(palmitoyl)、油酰基(oleoyl)、亚油酰基(linoleoyl)、亚麻酰基(linolenoyl)、硬脂酰基(stearoyl)、肉豆蔻酰基(myristoyl)、花生四烯酰基(arachidonoyl)等等。R1和R2(R1/R2)的优选组合包括：油酰基/棕榈酰基、棕榈酰基/油酰基、棕榈酰基/亚油酰基、棕榈酰基/亚麻酰基、棕榈酰基/花生四烯酰基、棕榈酰基/硬脂酰基、棕榈酰基/棕榈酰基、油酰基/硬脂酰基、亚油酰基/棕榈酰基、亚油酰基/硬脂酰基、硬脂酰基/亚油酰基、硬脂酰基/油酰基、肉豆蔻酰基/亚油酰基、肉豆蔻酰基/油酰基等等。在光学活性方面，式1所述单乙酰基二酰基甘油衍生物可以是(R)-形式、(S)-形式或外消旋混合物，还可包括它们的立体异构体。其中，所述R1和/或R2取代基是不饱和脂肪酸残基，双键可以具有顺式构型。
在一个实施例中，所述单乙酰基二酰基甘油是下述式2化合物。
[式2]
Figure GDA0003737569890000042
式2化合物是1-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油，在本公开中有时被称为“PLAG”。式2化合物的R1和R2分别为棕榈酰基和亚油酰基。甘油部分上的2-碳是手性的。PLAG通常以外消旋形式提供，且R-和S-对映体似乎有相同的活性。已知，式2的PLAG在采用盲肠-结扎-穿刺的脓毒症动物模型实验中提升动物的存活率，在GLP(良好试验规范(GoodLaboratory Practice))毒性试验中没有显示出毒性。然而，包括PLAG的单乙酰基二酰基甘油化合物关于黏膜炎的效果在现有技术中未知或未公开。
所述单乙酰基二酰基甘油化合物可以从天然鹿茸中分离及提取或者可以通过传统的有机合成方法生产。更具体地，鹿茸用己烷萃取，随后用氯仿萃取残余物并除去氯仿以提供氯仿萃取物。用于这种萃取的溶剂的量仅仅能够浸泡鹿茸角就足够了。通常，1公斤鹿茸使用约4-5升的己烷和/或氯仿，但不限于此。通过这种方法获得的提取物，用一系列硅胶柱色谱和TLC方法进一步分级并纯化以获得用于本发明的所述单乙酰基二酰基甘油化合物。用于萃取的溶剂选自：氯仿/甲醇、己烷/乙酸乙酯/乙酸，但不限于此。显示了用于制备单乙酰基二酰基甘油化合物的化学合成方法，例如，在韩国注册专利No.10-0789323和No.10-1278874中，其内容通过引用并入本文。
本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物，特别是PLAG，对于预防或治疗诸如口腔黏膜炎(如口腔溃疡)和肠胃粘膜炎等黏膜炎时是有效的。体内研究表明向患者施用PLAG显著改善了口腔溃疡的症状。
在一个实施例中,本公开提供一种用于预防或治疗黏膜炎的方法，包括向需要这种方法的患者施用有效量的式1化合物，特别是PLAG。在本公开中，黏膜炎可以是任何种类的黏膜炎，包括口腔黏膜炎(如口腔溃疡)和肠胃粘膜炎。粘膜炎可能由几个原因引起。例如，粘膜炎可能作为包括化学疗法和/或放射疗法的癌症治疗的副作用而发生。粘膜损伤的几种形式，例如与单纯疱疹病毒(HSV)和念珠菌感染有关的那些形式，也可以表现为粘膜炎。
用于造血干细胞移植(HSCT)的放射和/或化学治疗剂的调节疗程在几乎所有患者中引起粘膜炎。所述单乙酰基二酰基甘油化合物可以给予患者以预防或治疗与HSCT或外周干细胞输注相关的粘膜炎。
粘膜炎可能是复发性口腔溃疡。复发性口腔溃疡可由如化疗、放疗、中性粒细胞减少状况和自身免疫性疾病的一系列状况或疾病导致。例如，复发性口疮性口炎(RAS)，系统性红斑狼疮(SLE)和白塞病(BD)可以造成复发性口腔溃疡。所述单乙酰基二酰基甘油化合物，特别是PLAG，对于预防因这些紊乱造成的复发性口腔溃疡是有效的。
所述单乙酰基二酰基甘油化合物可以单独施用或与另一种治疗或缓解黏膜炎的药剂或疗法相继或同时施用。这种药剂或疗法的非限制性例子包括，例如，帕利夫明(Palifermin)(人重组角质细胞生长因子)阿米福汀(Amifostine)、凝胶卡尔(Gelcair)、苯佐卡因(Zilactin)、IL-6拮抗剂(如抗IL-6抗体)和低水平激光疗法(LLLT)。
用于预防或治疗黏膜炎的本发明药物组合物可能仅由或基本上由纯的式1单乙酰基二酰基甘油，特别是PLAG组成，或者可能包括活性组分(式1的单乙酰基二酰基甘油，特别是PLAG)和常规的药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。在药物组合物中单乙酰基二酰基甘油的量可以没有特别限制地广泛变化，以及具体地，相对于所述组合物的总量的0.0001到100重量％，例如，0.001到50重量％，0.01到20重量％，50-95重量％或95-99重量％。所述药物组合物可以配制成用于口服或非口服施用的固体、液体、凝胶或悬浮液形式，例如片剂、大丸剂、粉剂、颗粒剂、如硬或软明胶胶囊的胶囊剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、可乳化浓缩物、灭菌水溶液、非水溶液、冷干制剂、栓剂等。在配制组合物时，可以使用常规赋形剂或稀释剂，例如填充剂、膨松剂(bulking agents)、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂。用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等等，且所述固体制剂可以通过混合一种或多种所述活性组分和至少一种赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等等。除赋形剂外，还可以使用如硬脂酸镁和滑石粉的润滑剂。用于口服施用的液体制剂包括乳剂、悬浮剂、糖浆等等，且可以包括常规稀释剂，例如水和液体石蜡，或者可以包括各种赋形剂例如润湿剂、甜味剂、调味剂和防腐剂。用于非口服施用的制剂包括无菌水溶液、非水溶液、冻干制剂、栓剂等，且用于这种溶液的溶剂可以包括丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油、和用于注射器注入诸如油酸乙酯的酯。所述栓剂的基础材料可以包括半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯(Laurin)和甘油明胶。
所述单乙酰基二酰基甘油化合物可以以药学有效量施用。术语“药学有效量”用于代指足以在医学治疗中达到期望结果的量。“药学有效量”可根据对象的类别、年龄、性别、疾病的严重程度和类型、药物的活性、对药物的敏感性、施用时间、施用方式、排泄率等确定。
术语“预防(prevention)”或“预防的(preventing)”包括施用本发明的组合物以抑制或延缓黏膜炎发作的任何行为。术语“治疗(treatment)”或“治疗的(treating)”包括通过施用本发明的组合物来预防、缓解、改善、延缓或减轻粘膜炎的症状，以及部分或完全消除或预防粘膜炎的症状。本发明的组合物可以单独施用或与其他药物依次或同时施用。本发明组合物的优选量可以根据患者的病情和体重、疾病的严重程度、药物的制剂类型、给药途径和治疗周期变化。每1天适当的总给药量可由医师确定，且通常约为0.05至200mg/kg。从动物的体内实验及细胞的体外实验中进行推断，对于成年人优选的1天的总施用量确定为0.1到100mg/kg。例如，50mg/kg的总量可以一天一次的施用，或可以一天二次、三次、或四次的分剂量施用
例如,在一个实施例中，本发明提供一种单位剂量形式的用于预防或治疗粘膜炎的药物组合物，用于口服施用的软明胶胶囊的形式包含250-10000mg(如250mg或500mg)的PLAG，不含其他甘油三酯，和0.1-3mg(如1mg)药学上可接受的生育酚化合物(如α-生育酚)作为抗氧化剂，例如为一天施用一次或二次，以每日500mg到4000mg的剂量，例如施用1000mg/天，分为早上500mg及晚上500mg的剂量。
本发明的组合物可以向任何需要预防或治疗黏膜炎的对象施用。例如，本发明的组合物可以不仅向人，而且向非人动物(特别是哺乳动物)施用，例如，猴子、狗、猫、兔子、豚鼠、大鼠、小鼠、牛、羊、猪、山羊等。本发明的组合物可以通过常见的多种途径施用，例如，通过口服或直肠给药，或通过静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)、皮下(s.c.)或脑血管注射。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于预防、治疗或改善黏膜炎的保健功能食品组合物，组合物包括有效量的式1单乙酰基二酰基甘油，特别是PLAG：
[式1]
Figure GDA0003737569890000071
其中，R1和R2独立地为具有14到20个碳原子的脂肪酸残基。
术语“改善(improvement)”或“改善的(improving)”包括施用本发明的组合物以改善黏膜炎症状的任何行为。用于预防或改善黏膜炎的本发明保健功能食品组合物可能仅由或基本上由纯的式1单乙酰基二酰基甘油(特别是PLAG)组成，或者可能包括活性组分(式1的单乙酰基二酰基甘油，特别是PLAG)和保健功能食品的其他常规成分。相对于保健功能食品组合物的总量，在保健功能食品组合物中单乙酰基二酰基甘油的量可以宽泛地变化，且通常小于15重量％，优选地，小于10重量％。然而，单乙酰基二酰基甘油的量可以增加或减少。
可加入本发明化合物的食物包括各种食物，例如,肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、点心、比萨、面条、口香糖、日常产品如冰淇淋、汤、饮料(beverages)、茶、饮品(drinks)、酒精饮料、维生素复合物和动物食品。
当本发明的化合物用于饮料产品时，所述饮料产品可包括甜味剂、调味剂或碳水化合物。碳水化合物的例子包括：单糖如葡萄糖和果糖、二糖如麦芽糖和蔗糖、多糖如糊精和环糊精、和糖醇如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。在饮料组合物中碳水化合物的量可以广泛地变化而没有特别的限制，且优选地为每100ml所述饮料中0.001到0.04g，更优选地，0.02到0.03g。甜味剂的例子包括天然甜味剂如奇异果甜蛋白和甜叶菊提取物以及人造甜味剂如糖精和阿斯巴甜。
除上述之外，本发明保健功能食品组合物可以包括：各种营养素、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸，保护性胶体增稠剂、pH控制剂、稳定剂、防腐剂、甘油、乙醇、用于碳酸饮料中的碳化剂等等。此外，本发明的保健功能食品组合物可以包括水果，与制备天然果汁和果汁饮料以及蔬菜饮料中所用的一样。
因此，本公开一方面提供了用于预防或治疗粘膜炎的方法(方法1)，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式1的化合物：
[式1]
Figure GDA0003737569890000081
其中，R1和R2独立地为具有14到20个碳原子的脂肪酸基团，例如PLAG。
例如，
1.1.方法1，其中R1和R2独立地选自下组：棕榈酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基、硬脂酰基、肉豆蔻酰基及花生四烯酰基。
1.2.方法1或1.1，其中R1和R2(R1/R2)选自下组：油酰基/棕榈酰基、棕榈酰基/油酰基、棕榈酰基/亚油酰基、棕榈酰基/亚麻酰基、棕榈酰基/花生四烯酰基、棕榈酰基/硬脂酰基、棕榈酰基/棕榈酰基、油酰基/硬脂酰基、亚油酰基/棕榈酰基、亚油酰基/硬脂酰基、硬脂酰基/亚油酰基、硬脂酰基/油酰基、肉豆蔻酰基/亚油酰基、肉豆蔻酰基/油酰基。
1.3.任何前述方法，其中式1的化合物是式2的化合物：
[式2]
Figure GDA0003737569890000091
1.4.任何前述方法，其中式2化合物在基本不含其他单乙酰基二酰基甘油的药物组合物中施用，例如，药剂中至少95％，比如至少99％的总单乙酰基二酰基甘油是式2化合物。
1.5.任何前述方法，其中式2化合物在基本不含其他单乙酰基二酰基甘油化合物的药物组合物中施用。
1.6.任何前述方法，其中式2化合物以基本不含其他甘油三酯化合物的药物组合物施用。
1.7.任何前述方法，其中式1化合物从天然鹿茸中分离提取。
1.8.任何前述方法，其中式1化合物由化学合成生产。
1.9.任何前述方法，其中所述粘膜炎是口腔黏膜炎(如口腔溃疡)或肠胃粘膜炎。
1.10.任何前述方法，其中所述粘膜炎是复发性口腔溃疡。
1.11.任何前述方法，其中所述复发性口腔溃疡由选自下组的疾病或病症造成：化疗、放疗、中性粒细胞减少病症和自身免疫性疾病。
1.12.任何前述方法，其中所述复发性口腔溃疡由选自下组的疾病造成：复发性口疮性口炎(RAS)、系统性红斑狼疮(SLE)和白塞病(BD)。
1.13.任何前述方法，其中所述黏膜炎由感染造成，例如，单纯疱疹病毒(HSV)和念珠菌感染。
1.14.任何前述方法，其中所述黏膜炎由癌症治疗造成，所述治疗包括化学疗法和/或放射疗法。
1.15.任何前述方法，其中所述黏膜炎全部或部分由放射疗法造成。
1.16.任何前述方法，其中所述黏膜炎全部或部分由化学疗法造成。
1.17.任何前述方法，其中所述黏膜炎由选自下组的药物造成:阿普西柏(Ziv-aflibercept)、色瑞替尼(Brentuximab Vedotin)、去铁酮(Deferiprone)、吉西他滨(Gemcitabine)、普拉曲沙(Pralatrexate)、更昔洛韦(Ganciclovir)、缬更昔洛韦(Valganciclovir)、沙利度胺(Thalidomide)、罗米地辛(Romidepsin)、博赛泼维(Boceprevir)、地西他滨(Decitabine)、伊马替尼(Imatinib)、拓扑替康(Topotecan)、来那度胺(Lenalidomide)、紫杉醇(Lenalidomide)、奥氮平(Olanzapine)、伊立替康(Irinotecan)、帕潘立酮(Paliperidone)、干扰素(Interferons)、脂多糖(Lipopolysaccharide)、他莫西芬(Tamoxifen)、氟卡尼(Flecainide)(一类1C心脏抗心律失常药物)、苯妥英(Phenytoin)、茚甲新(indomethacin)、丙基硫氧嘧啶(Propylthiouracil)、卡比马唑(Carbimazole)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑(Trimethoprim/sulfamethoxazole)(复方新诺明(cotrimoxazole))、氯氮平(Clozapine)、噻氯地定(Ticlodipine)、及其衍生物、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、氮芥(Mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(Carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(Lomustine)(CCNU)、甲基苄肼(Procarbazine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)(DTIC)、六甲蜜胺(Altretamine)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、放线菌素D(Actinomycin D)、依托泊苷(Etoposide)、扑替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、多柔比星&柔红霉素(Doxorubicin&daunorubicin)、6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤(6-Thioguanine)、伊达比星(Idarubicin)、表柔比星、米托蒽醌(Mitoxantrone)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、2-氯代脱氧腺苷(2-Chlorodeoxyadenosine)、羟基脲(Hydroxyurea)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosine arabinoside)、阿扎胞苷(Azacytidine)、氟达拉滨磷酸盐(Fludarabine phosphate)、长春新碱(Vincristine)、长春碱(Vinblastine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel)、多西他赛(Docetaxel)、他莫西芬(Tamoxifen)、培美曲塞(Pemetrexed)、白蛋白结合型紫杉醇(Nab-paclitaxel)、达沙替尼(Dasatinib)、普拉曲沙(Paralatrexate)、地西他滨(Decitabine)、罗米地辛(Romidepsin)、伊马替尼(Imatinib)、来那度胺(Lenalidomide)、舒尼替尼(Sunitinib)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、阿霉素(Adriamycin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)和沙利度胺(Thalidomide)。
1.18.任何前述方法，其中所述患者在缺乏其他治疗下打算接受足以造成黏膜炎剂量的化学疗法或放射疗法，或患有化学疗法或放射疗法造成的粘膜炎。
1.19.任何前述方法，其中所述黏膜炎与造血干细胞移植或外周干细胞输注有关。
1.20.任何前述方法，其中所述方法进一步包括向有此需要的患者依次或同时施用治疗或缓解黏膜炎的有效量的额外的药剂。
1.21.任何前述方法，其中所述额外药剂选自下组：帕利夫明(人重组角质细胞生长因子)、阿米福汀、凝胶卡尔、苯佐卡因、IL-6拮抗剂(如抗IL-6抗体)和其组合。
1.22.任何前述方法，其中所述方法进一步包括治疗或缓解黏膜炎的额外的治疗，例如，低水平激光疗法(LLLT)。
1.23.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)以用于口服施用的药物组合物的形式施用。
1.24.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)以药物组合物的形式施用，其是包含式1化合物(例如PLAG)的软明胶胶囊与药学上可接受的稀释剂或载体的组合或结合(association)，例如，其中所述药学上可接受的稀释剂或载体包括食用油，如植物油，比如橄榄油。
1.25.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)以药物组合物的形式施用，以所述组合物的重量计，包含0.0001到100.0重量％(例如50-95％，或95-99％)。
1.26.任何前述方法，其中所述组合物进一步包括药学上可接受的抗氧化剂.例如抗坏血酸(AA，E300)和生育酚(E306)，以及合成抗氧化剂比如没食子酸丙酯(PG，E310)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、丁基化羟基茴香醚(butylated hydroxyanisole)(BHA，E320)和二丁基羟基甲苯(BHT，E321)，例如α-生育酚。
1.27.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)是式2化合物，以包含250mg或500mg的式1化合物(例如PLAG)与约50mg药学上可接受的稀释剂或载体(例如植物油，如橄榄油)的组合或结合的软明胶胶囊形式施用。
1.28.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)以保健功能食品的形式施用，例如，作为添加剂或掺混物(admixture)加入适合人类食用的食物中。
1.29.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)施用一天一次(q.d)或一天二次(b.i.d)。
1.30.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)的每日总量为250mg到2000mg/天，例如500mg-1500mg/天，比如500mg/天、1000mg/天、或1500mg/天。
1.31.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)以250mg或500mg的剂量每日二次施用，例如早上和晚上。
1.32.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)以500mg的剂量每日一次施用，例如在晚上。
1.33.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)施用至少2周时间，例如至少一个月。
1.34.任何前述方法，其中所述药物组合物可以配制成用于口服或非口服的固体、液体、凝胶或悬浮液形式。
1.35.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)以用于口服给药的软明胶胶囊形式施用，所述胶囊包含250-1000mg的式1化合物(例如PLAG)、基本不含其他甘油三酯、以及含0.1-3mg的药学上可接受的生育酚化合物。
1.36.任何前述方法，其中式1化合物(例如PLAG)以用于口服给药的软明胶胶囊形式施用一日一次或二次，所述胶囊包含250mg或500mg的式1合物(例如PLAG)、基本不含其他甘油三酯、以及含1mg的医药上可接受的生育酚化合物。
1.37.任何前述方法，其中所述式1化合物是式2化合物(PLAG)，以用于口服给药的软明胶胶囊形式施用一日一次或二次，所述胶囊包含250mg或500mg的PLAG药物物质和1mg作为抗氧化剂的α-生育酚，250mg-4000mg的每日总剂量。
1.38.任何前述方法，其中所述式1化合物是式2化合物(PLAG)，以用于口服给药的软明胶胶囊形式施用一日一次或二次，所述胶囊包含500mg的PLAG药物物质和1mg作为抗氧化剂的α-生育酚，500mg-4000mg的每日总剂量。
1.39.任何前述方法，其中所述治疗是预防性的。
1.40.任何前述方法，其中所述患者是人类。
1.41.任何前述方法，其中所述患者是动物。
本公开另外提供了式1化合物例如PLAG，(或如本文所述的药物组合物，包括有效量的式1化合物(如PLAG))在预防或治疗粘膜炎中的用途，例如，用于方法1及以下方法中的任何用途。
本公开另外提供了式1化合物(例如PLAG)在制造用于预防或治疗粘膜炎的药物的用途，例如，在方法1及以下方法中。
本公开另外提供了包含有效量的式1化合物(例如PLAG)的保健功能食品，用于预防、治疗或改善粘膜炎，例如，用于方法1及以下方法中。
提供以下实施例是为了更好地理解本发明。然而本发明不受这些例子限制。
实施例1PLAG对口腔溃疡的体内作用
共有44例20与80岁之间的复发性口腔溃疡(ROU)患者(34例女性患者和10例男性患者，疾病；RAS(26患者)，BD(27患者)，SLE(1患者)，平均年龄：49.3±9.0)被纳入研究。ROU的诊断是根据医生对口腔粘膜的病史和体检进行的。我们包括了三种口腔溃疡的病症：复发性口疮性口炎(RAS)、白塞氏病(BD)、系统性红斑狼疮(SLE)。完成基线评估后，向患者每天通过口服施用两次250mgPLAG(每片250mgPLAG，500mg/天)，2-4周。采用自我报告评分系统(总共12分)评估治疗后2周或4周患者复发性口腔溃疡的变化，包括以下三项测量：溃疡发作频率的变化(李克特(Likert)0-4)，溃疡严重程度变化：疼痛和大小(李克特0-4)和溃疡持续时间的变化(李克特0-4)。当三个评分的总和超过5分时，则认为ROU的症状显着改善。结果如表1所示。
[表1]
Figure GDA0003737569890000131
Figure GDA0003737569890000141
Figure GDA0003737569890000151
如表1所示，通过向复发性口腔溃疡患者施用PLAG，溃疡发作频率的变化(李克特0-4)、溃疡严重程度变化：疼痛&大小(李克特0-4)和溃疡持续时间的变化(李克特0-4)分别为平均2.07±0.55、2.13±0.68和1.86±0.72。三个分数的总和平均为5.93±1.76。44名患者中有30名(68.18％)在复发性口腔溃疡中有显着改善。研究中，没有发现PLAG的任何明显副作用。然而，一名患者表现出轻微的皮疹，两名患者表现出轻度消化不良以及一名患者表现出轻微的味觉变化(金属味)。我们不能排除这些与施用PLAG有关的可能性。
实施例2-单元剂量配方
制备用于如本文所述方法的示例性软明胶胶囊，包含(i)PLAG和(ii)α-生育酚，其组成如下：
表2PLAG软明胶胶囊的组成
组成 功能 单元配方
PLAG 活性成分 250.0或500.0mg
α-生育酚 抗氧化剂 1.0mg
表3软胶囊壳的组成
Figure GDA0003737569890000152
Figure GDA0003737569890000161

Claims (27)

1.式2化合物在制造用于预防或治疗黏膜炎方法中药物的用途：
式2
Figure FDA0003737569880000011
其中，所述黏膜炎是口腔黏膜炎。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，式2化合物以不含其他单乙酰基二酰基甘油化合物的药物组合物施用。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，式2化合物以不含其他甘油三酯化合物的药物组合物施用。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述口腔黏膜炎包括口腔溃疡。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述黏膜炎是复发性口腔溃疡。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述复发性口腔溃疡由选自下组的疾病或病症造成：化疗、放疗、中性粒细胞减少病症和自身免疫性疾病。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述复发性口腔溃疡由选自下组的疾病造成：复发性口疮性口炎(RAS)、系统性红斑狼疮(SLE)和白塞病(BD)。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述黏膜炎由感染造成。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述感染是纯疱疹病毒(HSV)或念珠菌感染。
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述黏膜炎全部或部分由放射疗法造成。
11.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述黏膜炎全部或部分由化学疗法造成。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，阿所述黏膜炎由选自下组的药物造成：阿普西柏、色瑞替尼、去铁酮、吉西他滨、普拉曲沙、更昔洛韦、缬更昔洛韦、沙利度胺、罗米地辛、博赛泼维、地西他滨、伊马替尼、拓扑替康、来那度胺、紫杉醇、奥氮平、伊立替康、帕潘立酮、干扰素、脂多糖、他莫西芬、氟卡尼、苯妥英、茚甲新、丙基硫氧嘧啶、卡比马唑、氯丙嗪、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑、氯氮平、噻氯地定、其衍生物、环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基苄肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、顺铂、卡铂、放线菌素D、依托泊苷、扑替康、多柔比星&柔红霉素、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、硫唑嘌呤、2-氯代脱氧腺苷、羟基脲、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷、阿扎胞苷、氟达拉滨磷酸盐、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、多西他赛、培美曲塞、白蛋白结合型紫杉醇、达沙替尼、舒尼替尼、奥沙利铂、阿霉素、异环磷酰胺、阿糖胞苷和沙利度胺。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，患者打算在缺乏其他治疗下接受足以造成黏膜炎剂量的化学疗法，或患有化学疗法造成的黏膜炎。
14.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述黏膜炎与造血干细胞移植或外周干细胞输注有关。
15.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述方法进一步包括向有此需要的患者依次或同时施用有效量的额外的药剂。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述额外的药剂选自下组：帕利夫明、阿米福汀、胶卡尔、苯佐卡因、IL-6拮抗剂和其混合物。
17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述IL-6拮抗剂包括抗IL-6抗体。
18.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述方法进一步包括低水平激光疗法(LLLT)。
19.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗是预防性的。
20.如权利要求1所述的用途，其特征在于，式2化合物以药物组合物施用，且所述药物组合物是用于口服或非口服给药的固体、液体、凝胶或悬浮液。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，式2化合物以用于口服施用的药物组合物的形式施用。
22.如权利要求21所述的用途，其特征在于，式2化合物以药物组合物的形式施用，其是包含与药学上可接受的稀释剂或载体的组合或结合的式2化合物的软明胶胶囊。
23.如权利要求22所述的用途，其特征在于，式2化合物总单日剂量是250mg到2000mg/kg。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述组合物还包括药学上可接受的抗氧化剂。
25.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的抗氧化剂选自：抗坏血酸(AA)、生育酚、没食子酸丙酯(PG)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、丁基化羟基茴香醚(BHA)和二丁基羟基甲苯(BHT)。
26.如权利要求25所述的用途，其特征在于，式2化合物以用于口服给药的软明胶胶囊形式施用，所述胶囊包含250-1000mg的式2化合物、不含其他甘油三酯、以及含0.1-3mg的药学上可接受的生育酚化合物。
27.如权利要求26所述的用途，其特征在于，式2化合物以用于口服给药的软明胶胶囊形式施用，一日一次或二次，所述胶囊包含250mg或500mg的式2合物、不含其他甘油三酯、以及含1mg的药学上可接受的生育酚化合物。
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