WO2016208591A1 - 1,4-ジ置換イミダゾール誘導体 - Google Patents
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- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to a 1,4-disubstituted imidazole derivative useful as a pharmaceutical and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antitumor agent containing them as an active ingredient.
- cancer stem cells cancer stem cell ⁇ (hereinafter sometimes referred to as “CSC”) are closely involved in the continuous growth of malignant tumors as one of the reasons.
- CSCs have been identified in almost all major human cancer types such as breast cancer, colon cancer, lung cancer, and hematological malignancies (Non-patent Document 1). Cancer cells and their biological properties may be remarkably different, and the creation of an antitumor agent targeting CSC is expected as a new target for cancer treatment (Non-patent Document 2).
- Non-patent Document 3 One of the characteristics of CSC is that it has a self-replicating ability.
- An established and reliable method for measuring the self-replication ability of cells includes measurement of cancer cell sphere-forming ability in the absence of serum in the absence of serum (Non-patent Document 4).
- Non-Patent Document 5 discloses that PF-03084014 having an N-imidazolylamide skeleton has an anticancer effect by inhibiting CSC. However, Non-Patent Document 5 does not disclose any compound represented by the formula (1 ') of the present invention.
- An object of the present invention is to provide a compound useful as a novel antitumor agent targeting CSC, which is considered to be deeply involved in sustained growth of malignant tumors, cancer metastasis, recurrence and resistance to antitumor agents. There is.
- the present inventors have found that a compound represented by the following formula (1 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”). It has been found that it has an excellent inhibitory effect on the ability to form cancer cell spheres and is very useful as a novel antitumor agent, and the present invention has been completed.
- W 1 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group
- W 2 -Q 2 is —NR 3a C (O) —Q 2 , —NR 3a C (O) O—Q 2 , —NR 3a C (O) OCH 2 —Q 2 , —NR 3a C (O) NR 3b -Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b CH 2 -Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 -Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 CH 2 -Q 2 , -C (O) NR 3a -Q 2 , -C (O) NR 3a -Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2 -Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2 -Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2 CH 2 -Q 2 or —
- R 5 is (1) a hydroxy group, (2) C 1-6 alkoxy group (the group is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6
- 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of alkoxy may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of ), (3) an amino group (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), or (4) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (the alkyl is the same Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- ring Q 1 is an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or an optionally substituted 5- to 10-membered hetero
- R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types).
- W 1 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group
- W 2 -Q 2 is —NR 3a C (O) —Q 2 , —NR 3a C (O) O—Q 2 , —NR 3a C (O) OCH 2 —Q 2 , —NR 3a C (O) NR 3b -Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b CH 2 -Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 -Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 CH 2 -Q 2 , -C (O) NR 3a -Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2 -Q 2 , or -C (O) NR 3a CH 2 CH 2- Q 2 (wherein R 3a and R 3b independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); Ring Q 2 is represents a 5- to 10-
- R 5 is (1) a hydroxy group, (2) C 1-6 alkoxy group (the group is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6
- 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of alkoxy may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of ), (3) an amino group (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), or (4) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (the alkyl is the same Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Ring Q 1 is (1) a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (D) cyano, (E) C 6-10 aryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) May be) (F) 5-membered or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl (
- Ring Q 1 is (1) a phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (D) cyano, (E) phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (F) 5-membered or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy
- Ring Q 1 is a phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (c) C 1-6 alkoxy (the group is the same or different 1 May be substituted with up to 3 halogen atoms) Or a pharmaceutical product thereof, which may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of: Acceptable salt.
- W 1 is a methylene group (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 halogen atoms) or an ethylene group (the group is the same or different 1 to 4 halogen atoms);
- W 2 -Q 2 is —NR 3a C (O) —Q 2 , —NR 3a C (O) CH 2 O—Q 2 , or —C (O) NR 3a —Q 2 (where R 3a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [6].
- ring Q 2 is a pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, quinazolinyl group, or quinoxalinyl group, [1] The compound according to any one of to [8], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- W 3 is a methylene group (the group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms of the same or different types) or an ethylene group (the group is a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 R 5 is a hydroxy group or a C 1-6 alkoxy group (which may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of alkoxy). Any one of the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), according to any one of [1] to [10] The described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- ring Q 1a represents a phenyl group, a pyridyl group, or a cyclohexyl group; m is 1, 2, 3, 4 or 5;
- R 11 s (1) a hydrogen atom (2) a halogen atom, (3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or (4) C 1-6 alkoxy group (the group is the same or different And optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms);
- W 1a is a methylene group (the group may be substituted with the same or different 1-2 halogen atoms) or an ethylene group (the group is substituted with the same or different 1-4
- W 2a -Q 2a represents -NR 3a C (O) -Q 2a , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2a , -C (O) NR 3a -Q 2a , or -NR 3a C (O ) —CH ⁇ CH—Q 2a (wherein R 3a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); Ring Q 2a represents a 5- or 6-membered heteroaryl group; W 3a is a methylene group (the group may be substituted with the same or different 1-2 halogen atoms) or an ethylene group (the group consists of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group; R 12 and R 13 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types
- R 14 is a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group (the group is substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy)
- the compound according to [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group (the group is substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy).
- ring Q 1a represents a phenyl group, a pyridyl group, or a cyclohexyl group; m is 1, 2, 3, 4 or 5;
- R 11 s (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or (4) C 1-6 alkoxy group (the group is the same or different And optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms);
- W 1a is a methylene group (the group may be substituted with the same or different 1-2 halogen atoms) or an ethylene group (the group is substituted with the same or different 1-4
- W 2a -Q 2a is -NR 3a C (O) -Q 2a , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2a , or -C (O) NR 3a -Q 2a
- R 3a is Represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
- Ring Q 2a represents a 5- or 6-membered heteroaryl group
- W 3a is a methylene group (the group may be substituted with the same or different 1-2 halogen atoms) or an ethylene group (the group consists of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy)
- R 12 and R 13 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and
- R 14 is a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group (the group is substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy)
- the compound according to [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group (the group is substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy).
- ring Q 2a according to any one of [12] to [16], wherein the ring Q 2a is a pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, pyrazyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, or isothiazolyl group.
- R 12 and R 13 are independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) , (4) C 1-6 alkoxy group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) , (5) a C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with the same or different 1-2 halogen atoms), or (6) an amino group (the group is the same or different 1-2 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 12 and R 13 are independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) Or (4) The compound according to any one of [12] to [20], which is an amino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 13 is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types), or an amino group;
- R 12 is hydrogen The compound according to any one of [12] to [21], which is an atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- W 3a is a methylene group (the group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms of the same or different types); R 14 is a hydroxy group, [12] to [22] The compound according to any one of the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 21 , R 23 , R 24 and R 25 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, or (3) a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types), The compound according to any one of the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 27 is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types), or an amino group;
- R 29 is hydrogen The compound according to any one of [25] to [31], which is an atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 32 represents a halogen atom or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types);
- R 33 and R 34 are each independently hydrogen atom or represented by a halogen atom represents a) a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to [1].
- a medicament comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- An antitumor agent comprising the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the tumor is acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, polycythemia vera, malignant lymphoma, myeloma, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, small cell lung cancer, non Small cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, gallbladder / bile duct cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, choriocarcinoma, uterine body cancer, cervical cancer, urine
- the antitumor agent according to [41] which is urothelial cancer, renal cell cancer, prostate cancer, testicular tumor, Wilms tumor, malignant melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing sarcoma, or soft tissue sarcoma .
- a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of treatment , How to treat cancer.
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
- the compound of the present invention exhibits an excellent cancer cell sphere formation ability inhibitory action.
- the bioavailability (bioavailability) at the time of oral administration is high. Therefore, the compound of the present invention is useful as an antitumor agent that can be administered orally.
- C 1-6 alkyl is synonymous with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- halogen atom include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
- C 1-6 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferred is a “C 1-4 alkyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and isohexyl. 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
- C 2-6 alkenyl group means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing 1 to 3 carbon-carbon double bonds.
- a “C 2-4 alkenyl group” is preferable.
- Specific examples of “C 2-6 alkenyl group” include, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
- C 2-6 alkynyl group means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing 1 to 3 carbon-carbon triple bonds. Preferred is a “C 2-4 alkynyl group”. Specific examples of “C 2-6 alkynyl group” include, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
- the “C 1-4 alkylene group” is a divalent saturated hydrocarbon group having a straight chain or branched chain having 1 to 4 carbon atoms or a cyclic structure having 3 to 4 carbon atoms.
- a saturated hydrocarbon group is meant.
- Specific examples of the linear or branched “C 1-4 alkylene group” include, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methylmethylene, 1-ethylmethylene, 1-propylmethylene, 1-methyl. Ethylene, 2-methylethylene, 1-ethylethylene and the like are preferable, and methylene and ethylene are preferable.
- Specific examples of the “C 1-4 alkylene group” containing a cyclic structure include, for example, groups represented by the following groups.
- C 3-4 alkenylene group means a linear or branched divalent hydrocarbon group having 3 to 4 carbon atoms and containing a carbon-carbon double bond.
- Specific examples of “C 3-4 alkenylene group” include, for example, propenylene, butenylene and the like.
- C 3-4 alkynylene group means a linear or branched divalent hydrocarbon group having 3 to 4 carbon atoms and containing a carbon-carbon triple bond.
- Specific examples of “C 3-4 alkynylene group” include, for example, propynylene, butynylene and the like.
- C 1-6 alkyl moiety of the "C 1-6 alkoxy group” is the same as defined in the "C 1-6 alkyl".
- a “C 1-4 alkoxy group” is preferable.
- Specific examples of “C 1-6 alkoxy group” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
- C 3-10 cycloalkyl group means a 3- to 10-membered monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group.
- a “C 3-7 cycloalkyl group” is preferable, and a cyclohexyl group is more preferable.
- Specific examples of “C 3-10 cycloalkyl group” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, decalinyl, adamantyl, norbornyl and the like.
- C 6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Preferred is “C 6 aryl group” (phenyl). Specific examples of “C 6-10 aryl group” include, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
- Examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group” include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic group, and the group includes a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 1 or more (for example, 1 to 4) of the same or different heteroatoms selected from
- the bicyclic heteroaryl group includes those in which the monocyclic heteroaryl group is condensed with an aromatic ring (benzene, pyridine, etc.) or a non-aromatic ring (cyclohexyl, piperidine, etc.).
- Specific examples of the “heteroaryl group” include, for example, a group represented by the following formula.
- the bond across the ring in the above formula means that the “group” is bonded at a substitutable position in the ring.
- the following formula In the case of the heteroaryl group, it means a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group or a 4-pyridyl group.
- heteroaryl group is a bicyclic group, for example, the following formula In addition to 1-benzimidazolyl or 2-benzimidazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benzimidazolyl may be used.
- Aminocarbonyl group means a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an amino group.
- C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkyl-carbonylamino group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. “C 1-4 alkyl-carbonylamino group” is preferable, and methylcarbonylamino group (acetamide group) is more preferable.
- C 6-10 aryl part of the “C 6-10 aryloxy group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”.
- C 1-6 alkoxy part of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkoxy”. Preferred is “C 1-4 alkoxy-carbonyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and the like.
- C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. Preferred is “C 1-4 alkyl-carbonyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include, for example, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl and the like.
- C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is “C 1-4 alkylsulfonyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonyl group” include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like.
- C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkylsulfonylamino group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is “C 1-4 alkylsulfonylamino group”. Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonylamino group” include, for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino and the like.
- C 1-6 alkoxy part of the “C 1-6 alkoxy-carbonylamino group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkoxy”. Preferred is “C 1-4 alkoxy-carbonylamino group”. Specific examples of “C 1-6 alkoxy-carbonylamino group” include, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino and the like.
- C 1-6 alkyl-carbonyloxy group means an oxy group substituted with the above “C 1-6 alkyl-carbonyl group”. Preferred is a “C 1-4 alkyl-carbonyloxy group”. Specific examples of “C 1-6 alkyl-carbonyloxy group” include, for example, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy and the like.
- aminosulfonyl group means a group in which a hydroxy group of a sulfo group is substituted with an amino group.
- Optionally substituted C 6-10 aryl group “optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group”, “optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group”, “ Examples of the substituent in the “optionally substituted 5- or 6-membered cyclic amino group” and “optionally substituted 5- or 6-membered cyclic aminocarbonyl group” include, for example, (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (D) cyano, (E) C 6-10 aryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a
- substituents in the “optionally substituted amino group”, “optionally substituted aminocarbonyl group”, and “optionally substituted aminosulfonyl group” include C 1-6 alkyl (the group And may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), preferably C 1-3 alkyl Is mentioned.
- W 1 is preferably a C 1-4 alkylene group (which is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). May be included). More preferably, a methylene group (the group may be substituted with the same or different 1-2 halogen atoms) or an ethylene group (the group is substituted with the same or different 1-4 halogen atoms). A methylene group is more preferable.
- W 2 -Q 2 is preferably —NR 3a C (O) —Q 2 , —NR 3a C (O) CH 2 O—Q 2 , or —C (O) NR 3a —Q 2 (where R 3a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group). More preferred is —NHC (O) —Q 2 or —C (O) NH—Q 2 ; and still more preferred is —NHC (O) —Q 2 .
- W 2 -Q 2 is preferably —NR 3a C (O) —Q 2 , —NR 3a C (O) CH 2 O—Q 2 , —C (O) NR 3a -Q 2 , Or —NR 3a C (O) —CH ⁇ CH—Q 2 (wherein R 3a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group). More preferred is —NHC (O) —Q 2 , —C (O) NH—Q 2 , or —NHC (O) —CH ⁇ CH—Q 2 ; even more preferred is —NHC (O) —Q 2 It is.
- R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-4 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types).
- R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-4 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types).
- R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-4 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types).
- More preferred is a hydrogen atom, chlorine atom or methyl group; and even more preferred is a hydrogen atom.
- Ring Q 1 is preferably (1) a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (D) cyano, (E) phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (F) 5-membered or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C
- a phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (D) cyano, (E) phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), And (f) a 5- or 6-membered heteroaryl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy
- a phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (c) C 1-6 alkoxy (the group is the same or different 1 May be substituted with up to 3 halogen atoms) And may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of:
- Ring Q 1 is more preferably a phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms which are the same or different.
- the ring Q 2 is preferably a pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, pyrazyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, quinazolinyl group, or quinoxalinyl group.
- a pyridyl group More preferred is a pyridyl group, pyridazyl group, pyrazyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group or quinolinyl group; still more preferred is a pyridyl group or pyrazyl group; and most preferred is a pyridyl group.
- R 4 is preferably (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) , (4) C 1-6 alkoxy group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) , (5) a C 3-10 cycloalkyl group (this group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) ), (6) C 2-6 alkenyl group (this group may be substituted with 1 or 2 halogen atoms of the same or different types), (7) a C 2-6 alkynyl group (the group may be substituted with the same or different 1-2 halogen
- R 4 More preferably as R 4 , (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) , (4) C 1-6 alkoxy group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) , (5) a C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with the same or different 1-2 halogen atoms), or (6) an amino group (the group is the same or different 1-2 And may be substituted with a C 1-6 alkyl group).
- C 1-6 alkyl group the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy
- R 4 More preferably as R 4 , (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) Or (4) an amino group.
- R 4 is more preferably a methyl group substituted with 1 to 3 fluorines; most preferably a methyl group substituted with 2 fluorines.
- W 3 Preferred examples of W 3, (1) C 1-4 alkylene group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) , (2) a C 3-4 alkenylene group (the group may be substituted with 1 or 2 halogen atoms of the same or different types), or (3) a C 3-4 alkynylene group (the groups are of the same or different types) And may be substituted with 1 to 2 halogen atoms.
- C 1-4 alkylene group the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy
- a C 3-4 alkenylene group the group may be substituted with 1 or 2 halogen atoms of the same or different types
- a C 3-4 alkynylene group the groups are of the same or different types
- the methylene group (the group may be substituted with the same or different 1-2 halogen atoms) or ethylene group (the group consists of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) More preferably a methylene group (which is substituted with 1 to 2 same or different halogen atoms). May be).
- a deuterium converter obtained by converting one or more 1 H of W 3 into 2 H (D) is also mentioned as a preferred embodiment.
- R 5 is preferably a hydroxy group or a C 1-6 alkoxy group (the group is the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-6 alkoxy) Which may be substituted). More preferably, it is a hydroxy group.
- N in [1] and m in [12] are each independently selected from 1, 2, 3, 4, and 5. Preferably it is 1, 2 or 3. However, when the substitutable position on the ring substituted by R 4 or R 11 is less than 5, n and m are selected with the maximum possible number of R 4 or R 11 being substitutable. For example, when ring Q 1 is a pyridyl group, m is selected from 1, 2, 3, and 4.
- the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, solvates such as these hydrates or ethanol solvates are also included in the compounds of the present invention. Further, the compounds of the present invention include all forms of crystal forms.
- Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1 ′) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and nitrate; and acetate , Propionate, oxalate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonic acid Specific examples include salts and organic acid salts such as ascorbate.
- the compound represented by the formula (1 ′) may exist as a tautomer. Therefore, this invention compound also includes the tautomer of the compound represented by Formula (1 ').
- the compound represented by the formula (1 ′) may have at least one asymmetric carbon atom. Accordingly, the compound of the present invention includes not only a racemic form of the compound represented by the formula (1 ′) but also an optically active form of these compounds. When the compound represented by the formula (1 ′) has two or more asymmetric carbon atoms, stereoisomerism may occur. Accordingly, the compounds of the present invention include stereoisomers of these compounds, mixtures thereof and isolated ones. In addition, the compound represented by the formula (1 ′) also includes a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the formula (1 ′) to 2 H (D). Is done.
- the compound of the present invention is synthesized by the following production method and a method in which a known compound and a known synthesis method are combined. Each compound used as a raw material compound may be used as a salt. These reactions are merely examples, and the compounds of the present invention can also be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
- Protecting groups include those described in the literature (TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New99, etc.). And, more specifically, examples of the amino-protecting group include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl, and the like, and hydroxy-protecting groups. For example, trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like can be exemplified.
- the compound represented by the formula (1-7) is produced by bonding the partial structures at the portions a and b.
- W 1 , W 3 , R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , n, ring Q 1 , and ring Q 2 have the same meanings as the above [1].
- the bond formation method for the parts a and b can be exemplified as follows, but the order of bond formation can be appropriately changed.
- R 101 represents C 1-6
- L represents an alkyl group
- L represents a leaving group (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyl group (for example, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.)).
- a leaving group for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyl group (for example, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.
- the compound (1-1) a commercially available product or a product prepared by a known synthesis method (for example, a new edition of heterocyclic compound application (Kodansha Scientific edition)) can be used.
- Step 1-1 Preparation process of Compound (1-2) (1-2), the compound (1-1) a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.).
- a known method for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.
- Step 1-2 Production Step of Compound (1-5)
- Compound (1-5) is an alkylation reaction using compound (1-3) and compound (1-4) in the presence of a base in an inert solvent. Manufactured by.
- the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide It is done.
- organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine
- phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium
- the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; acetonitrile, Examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; basic solvents such as pyridine; and mixed solvents thereof.
- halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
- aromatic hydrocarbons such as toluene
- ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
- acetonitrile examples include aprotic polar solvents such as acetone, methyl eth
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
- Step 1-3 Production Step of Compound (1-6)
- Compound (1-6) is produced by reducing the nitro group of compound (1-5). For example, reduction under acidic conditions using a metal such as zinc, iron, tin or a metal salt such as tin (II) chloride; using a sulfide such as sodium dithionite (Na 2 S 2 O 4 ) Reduction; catalytic reduction using a metal catalyst such as palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon, etc. in a hydrogen atmosphere is applied.
- a metal such as zinc, iron, tin or a metal salt such as tin (II) chloride
- a sulfide such as sodium dithionite (Na 2 S 2 O 4 ) Reduction
- catalytic reduction using a metal catalyst such as palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon, etc. in a hydrogen atmosphere is applied.
- the amount of the metal or metal salt to be used is generally about 1 mol to 100 mol, preferably about 10 mol to 30 mol, per 1 mol of compound (1-5). .
- the amount of the acid to be used is generally about 1 mol to 100 mol, preferably about 10 mol to 30 mol, per 1 mol of compound (1-5).
- the reduction reaction is usually performed in a solvent (eg, ethanol) that does not adversely influence the reaction.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 8 hours.
- the amount of the metal catalyst used is usually 0.1% to 1000% by weight, preferably 1% to 100% by weight, based on the compound (1-5).
- This reaction can be carried out, for example, in alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate.
- the hydrogen pressure is usually 1 to 100 atmospheres, preferably 1 to 5 atmospheres.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
- this reaction can be performed in the presence of an acid catalyst as necessary.
- the acid catalyst include organic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, and inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid.
- the amount of the acid to be used is 0.1 mol or more per 1 mol of compound (1-5).
- Step 1-4 Production Step of Compound (1-7)
- Compound (1-7) is obtained by reacting compound (1-2) and compound (1-6) in the presence of a condensing agent in an inert solvent. It is manufactured by.
- the reaction may be further performed in the presence of a base.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature, the condensing agent used, the raw materials, the solvent and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours.
- the condensing agent include, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (WSC), benzotriazol-1-yl-tris ( (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphide salt (BOP), diphenylphosphonyldiamide (DPPA), N, N-carbonyldimimidazole (CDI), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′ , N′-Tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), diphenyl chlorophosphate and the like.
- N-hydroxysuccinimide HSu
- 1-hydroxybenzotriazole HBt
- 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine HOOBt
- the additive can be added to carry out the reaction.
- the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, etc. It is done.
- organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine
- phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphat
- the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; acetonitrile And aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; basic solvents such as pyridine; and mixed solvents thereof.
- halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
- aromatic hydrocarbons such as toluene
- ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
- acetonitrile And aprotic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N
- Compound (1-7) can also be obtained by reacting an acid halide or acid anhydride derived from compound (1-2) with compound (1-6) in the presence of a base in an inert solvent. Manufactured.
- Step 2-1 Production Step of Compound (2-3)
- the compound (2-3) is obtained by reacting the compound (2-1) and the compound (2-2) in the presence of a palladium catalyst and a base in an inert solvent. Produced by reacting.
- the palladium catalyst include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-tert- Butylphosphine) palladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, and the like.
- Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
- the inert solvent examples include toluene, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, DMF, water, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C., and the reaction can be performed under microwave irradiation.
- the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours.
- Step 2-2 Production Step of Compound (2-4)
- Compound (2-4) comprises compound (2-3) and osmium tetroxide or potassium osmate (IV) dihydrate in the presence of sodium periodate. It is manufactured by reacting under.
- the solvent used include acetone, 1,4-dioxane, THF, tert-butanol, water, and a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
- the compound (2-4) can also be produced by reacting a reducing agent such as dimethyl sulfide after passing through an oxygen stream containing ozone in a solvent such as dichloromethane, ethyl acetate or methanol.
- a reducing agent such as dimethyl sulfide
- a solvent such as dichloromethane, ethyl acetate or methanol.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of ⁇ 78 ° C. to room temperature.
- the reaction time is 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
- Step 2-3 Production Step of Compound (2-5)
- Compound (2-5) is produced by reacting compound (2-4) with an organometallic reagent or a hydride reducing agent.
- organometallic reagent examples include a methyl lithium reagent and a methyl Grignard reagent.
- hydride reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
- Examples of the solvent used for the reaction with the organometallic reagent include THF, diethyl ether, and a mixed solvent thereof.
- Examples of the solvent used for the reaction with the hydride reducing agent include methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, and these. A mixed solvent etc. are mentioned.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of ⁇ 78 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
- the reaction time is usually 5 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
- Step 2-4 Production Step of Compound (2-6)
- L of the compound (2-6) is a substituted sulfonyl group
- the compound (2-5) is treated with an alkyl or arylsulfonyl chloride in an inert solvent in the presence of a base. Produced by reacting in it.
- alkyl or arylsulfonyl chloride examples include methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride and the like.
- the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and the like.
- the inert solvent examples include THF, dichloromethane, toluene, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
- L of the compound (2-6) is a halogen
- a halogenating reagent is allowed to act on the compound (2-5) in an inert solvent, or an alkyl or arylsulfonyl chloride and an alkali metal halide are allowed to act. It is manufactured by.
- halogenating reagent examples include thionyl chloride, oxalyl dichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and the like.
- alkyl or arylsulfonyl chloride include, for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride, and the alkali metal halide includes For example, lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide and the like can be mentioned.
- Step 2-5 Production Step of Compound (2-8)
- Compound (2-8) is produced by reacting compound (2-6) with sodium alkoxide represented by formula (2-7) .
- Sodium alkoxide can be prepared from metallic sodium and various alcohols as required.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
- Step 2-6 Step of producing compound (2-9)
- Compound (2-10) is represented by compound (2-5) and formula (2-9) in the presence of Mitsunobu reagent in an inert solvent. Manufactured by Mitsunobu reaction with benzenesulfonamide.
- Examples of the Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate (DEAD), isopropyl azodicarboxylate (DIAD), triphenylphosphine, tributylphosphine, and the like, and cyanomethylenetrimethylphosphorane (Kakuda reagent) can also be used.
- Examples of the inert solvent include toluene, benzene, THF, 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 12 hours to 24 hours.
- Step 2-7 Step of producing compound (2-11)
- Compound (2-11) is produced by reacting compound (2-10) with thiol in the presence of a base to deprotect the benzenesulfonyl group. Is done.
- the thiol include thiophenol and dodecanethiol.
- the base include inorganic bases such as cesium carbonate and potassium carbonate.
- the solvent used include DMF, toluene, THF, 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
- Step 2-8 Production Step of Compound (2-12)
- Compound (2-12) is obtained by reacting compound (2-6) with di-tert-butyl iminodicarboxylate in the presence of a base in an inert solvent. Manufactured.
- Examples of the base include sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and the like.
- Examples of the inert solvent include DMF, THF, and a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 120 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
- Step 2-9 Production Step of Compound (2-13)
- Compound (2-13) was prepared by subjecting compound (2-12) to deprotection of the Boc group under acidic conditions. It is produced by reacting an acylating agent in the presence of a base in an active solvent.
- the acid used in the deprotection step examples include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
- Examples of the acylating agent include carboxylic acid halides such as R 102 COCl and R 102 COBr; and carboxylic acid anhydrides such as (R 102 CO) 2 O. If necessary, an accelerator such as DMAP may be used.
- Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and the like.
- Examples of the inert solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, THF, toluene, ethyl acetate, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
- Step 3-1 Production Step of Compound (3-2)
- Compound (3-2) is produced by reacting compound (3-1) with a brominating agent in the presence of a radical initiator in an inert solvent.
- the radical initiator include azobisisobutyronitrile (AIBN), benzoyl peroxide (BPO), and the like.
- Specific examples of the brominating agent include N-bromosuccinimide, bromine and the like.
- Examples of the inert solvent include carbon tetrachloride, chlorobenzene, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C to 150 ° C, preferably 80 ° C to 120 ° C.
- the reaction time is usually 3 hours to 48 hours, preferably 4 hours to 12 hours.
- Step 3-2 Production Step of Compound (3-4)
- Compound (3-4) is produced by allowing silver nitrate to act on compound (3-2) in an inert solvent.
- the inert solvent include acetonitrile, THF, 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C to 150 ° C, preferably 80 ° C to 120 ° C.
- the reaction time is usually 3 hours to 48 hours, preferably 4 hours to 12 hours.
- Step 3-3 Production Step of Compound (3-4)
- Compound (3-4) can also be produced by reacting compound (3-3) with an organometallic reagent and then treating with a formylating agent.
- organometallic reagent include isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex, isopropylmagnesium chloride, n-butyllithium and the like.
- solvent used include THF, diethyl ether, toluene, and mixed solvents thereof.
- Examples of the formylating agent include DMF, N-formylmorpholine and the like.
- the reaction temperature is usually selected from the range of ⁇ 78 ° C. to 50 ° C., preferably ⁇ 30 ° C. to 25 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
- Step 3-4 Step of Producing Compound (3-5)
- Compound (3-5) is produced by allowing a deoxygenating fluorinating agent to act on compound (3-4) in an inert solvent.
- the deoxygenating fluorinating agent include, for example, diethylaminosulfur trifluoride (DAST), bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (Deoxo-Fluor (registered trademark)), and XtalFluor-E (registered trademark).
- DAST diethylaminosulfur trifluoride
- Deoxo-Fluor registered trademark
- XtalFluor-E registered trademark
- XtalFluor-M registered trademark
- 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenylsulfur trifluoride Feluoroid (registered trademark)
- DBU triethylamine trihydrofluoride
- triethylamine dihydrofluoride or the like can be used as a promoter.
- specific examples of the inert solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
- the reaction time is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
- the compound (3-5) can also be produced by reacting the compound (3-4) with sulfur tetrafluoride.
- Step 4-1 Production Step of Compound (4-2)
- Compound (4-2) is produced by hydrobrominating compound (4-1) in an inert solvent and then treating with a base.
- Examples of the brominating agent used in the hydrobromination step include N-bromosuccinimide, bromine and the like.
- Examples of the inert solvent include tert-butanol, water, THF, 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
- Examples of the base used in the base treatment step include sodium hydride, potassium hydride, NaHMDS, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and the like.
- Examples of the inert solvent include THF, 1,4-dioxane, DMF, and a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 8 hours, preferably 1 hour to 4 hours.
- Step 4-2 Production Step of Compound (4-3)
- Compound (4-3) is produced by catalytic reduction of compound (4-2) using a palladium catalyst in an inert solvent.
- Examples of the palladium catalyst include palladium-carbon, palladium hydroxide and the like.
- Examples of the solvent used include THF, methanol, ethanol, 2-propanol, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 80 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 6 hours.
- the compound represented by the formula (5-1) is produced, for example, by the method shown below. [Wherein, R 4 , n, and ring Q 2 are as defined above for [1]; R 101 represents a C 1-6 alkyl group. ]
- Compound (5-1) is produced by reacting compound (4-1) and osmium tetroxide in the presence of N-methylmorpholine-N-oxide in a suitable solvent.
- the solvent used include acetone, 1,4-dioxane, THF, tert-butanol, water, and a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
- Compound (6-2) is produced by heating reaction of compound (6-1) and paraformaldehyde under microwave irradiation in the presence of a base.
- Examples of the base include N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, DBU and the like.
- Examples of the solvent used include water, THF, 1,4-dioxane and a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 100 ° C to 200 ° C, preferably 120 ° C to 180 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
- the compound represented by formula (7-2) is produced, for example, by the method shown below. [Wherein, R 4 , n, and ring Q 2 are as defined above for [1]; R 101 represents a C 1-6 alkyl group. ]
- Compound (7-2) is produced by reacting compound (7-1) with a carboxylic acid chloride in the presence of a base to convert it to an acid anhydride, and then performing a reduction reaction using a hydride reducing agent. .
- Examples of the base used in the acid anhydride step include N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, DBU and the like.
- Specific examples of the carboxylic acid chloride include, for example, isobutyl chloroformate, ethyl chloroformate, methyl chloroformate, acetyl chloride and the like.
- Examples of the solvent used include DME, THF, 1,4-dioxane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
- the hydride reducing agent in the reduction step include sodium borohydride and sodium triacetoxyborohydride.
- the solvent used include methanol, ethanol, 2-propanol, THF and the like.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
- the compound represented by the formula (8-3) is produced, for example, by the method shown below.
- W 1 , R 1 , R 2 , R 4 , n, ring Q 1 , and ring Q 2 have the same meanings as the above [1];
- R 101 represents a C 1-6 alkyl group;
- R c and R d are the same or different and each represents a hydrogen atom, a deuterium atom or a methyl group]
- Step 8-1 Step of producing compound (8-2)
- Compound (8-2) is produced from compound (8-1) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4.
- Step 8-2 Production Step of Compound (8-3)
- Compound (8-3) is produced by reacting compound (8-2) with an organometallic reagent or hydride reducing agent in an inert solvent.
- organometallic reagent examples include, for example, methyl lithium reagent, methyl Grignard reagent and the like.
- solvent used include THF, diethyl ether, and mixed solvents thereof.
- hydride reducing agent examples include, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, lithium triethylborohydride, diisobutylaluminum hydride, bis (2-methoxy hydride). Ethoxy) aluminum sodium, lithium borohydride, lithium aluminum deuteride and the like.
- solvent used examples include methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of ⁇ 78 ° C. to 25 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
- the reaction time is usually 5 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
- Step 9-1 Production Step of Compound (9-2)
- Compound (9-2) is prepared by subjecting compound (9-1) to a palladium-catalyzed cross-coupling reaction using various coupling reagents in an inert solvent. Manufactured by performing.
- the coupling reagent examples include methylchlorozinc, methylbromozinc, methyliodozinc, methylboronic acid, methylboronic acid pinacol ester, methyltrifluoroborane-potassium salt and the like.
- the inert solvent examples include THF, toluene, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, DMF, and mixed solvents thereof.
- the palladium reagent include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butyl Phosphine) palladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, and the like.
- Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 100 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
- Step 9-2 Production Step of Compound (9-3) Compound (9-3) is produced according to the method described in Step 2-1, using compound (9-1).
- Step 9-3 Step of producing compound (9-4)
- Compound (9-4) is produced by catalytic reduction of the vinyl group of compound (9-3) using a metal catalyst in a suitable solvent.
- Examples of the metal catalyst include palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon, and the like.
- the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.1% to 1000% by weight, preferably 1% to 100% by weight, based on the compound (9-2).
- Examples of the solvent include alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate.
- the hydrogen pressure is usually 1 to 100 atmospheres, preferably 1 to 5 atmospheres.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
- the compound (9-4) can also be produced by allowing hydrazine hydrate to act on the compound (9-3).
- the compound represented by the formula (10-4) is produced, for example, by the method shown below.
- W 1 , R 1 , R 2 , and ring Q 1 have the same meanings as the above [1];
- X 1 and X 2 have the same meanings as the above [25];
- R 101 represents C 1 Represents a -6 alkyl group,
- R 102 represents a C 1-6 alkyl group, a benzyl group, an allyl group, or the like;
- R a and R b are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group
- the compound (10-1) for example, a compound produced according to the method described in Production Method 2 can be used.
- Step 10-1 Production Step of Compound (10-2)
- Compound (10-2) is produced by reacting compound (10-1) with an aqueous alkaline solution.
- aqueous alkali solution examples include an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, and an aqueous lithium hydroxide solution, and their concentration is usually 1 to 10 mol / L, preferably 1 to 5 mol / L.
- the solvent used include methanol, ethanol, 2-propanol, THF, 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
- Step 10-2 Step of producing compound (10-3)
- Compound (10-3) is produced from compound (10-2) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4.
- Step 10-3 Step of producing compound (10-4)
- Compound (10-4) is produced by reacting compound (10-3) with an aqueous alkaline solution.
- aqueous alkali solution examples include an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, and an aqueous lithium hydroxide solution, and their concentration is usually 1 to 10 mol / L, preferably 1 to 5 mol / L.
- the solvent used include methanol, ethanol, 2-propanol, THF, 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
- the compound (11-1) a commercially available product or a product produced by a known synthesis method (for example, International Publication No. 2014/125444) can be used.
- Step 11-1 preparation process of Compound (11-2) (11-2), the compound (11-1) with known methods (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.).
- Step 11-2 Step of producing compound (11-4) Compound (11-4) is produced from compound (11-2) and compound (11-3) according to the method described in step 1-4.
- Step 12-1 Production Step of Compound (12-2)
- Compound (12-2) is produced by reacting compound (12-1) with a haloacetic acid ester in the presence of a base in an inert solvent.
- haloacetic acid ester examples include chloroacetic acid-tert-butyl, bromoacetic acid-tert-butyl, iodoacetic acid-tert-butyl, and the like.
- the base examples include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and the like.
- the inert solvent include DMF, THF, acetonitrile, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 25 ° C to 150 ° C, preferably 70 ° C to 100 ° C.
- the reaction time is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 20 minutes to 6 hours.
- Step 12-2 Production Step of Compound (12-3)
- Compound (12-3) is produced by deprotecting the tert-butyl ester group of compound (12-2) under acidic conditions.
- the acid used for deprotection include hydrochloric acid, sulfuric acid, HBr, HI, TFA, and the like.
- the solvent used include methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, ethyl acetate, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours.
- Step 12-3 Step of producing compound (12-4)
- Compound (12-4) is produced from compound (12-3) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4.
- Step 12-4 Production Step of Compound (12-5)
- Compound (12-5) is produced from compound (12-4) according to the method described in Step 8-2.
- the compound represented by the formula (2-5) is also produced from the compound (2-1) by, for example, the method shown below.
- R 4 , n, and ring Q 2 are as defined in the above [1];
- R 101 represents a C 1-6 alkyl group;
- R a and R b are the same or different and represent hydrogen;
- A represents a boronic acid, a boronic ester, BF 3 K, or BF 3 Na;
- R 103 represents an optionally substituted phenyl group;
- X represents a halogen atom]
- Step 13-1 Production Step of Compound (13-2)
- Compound (13-2) is obtained by reacting compound (2-1) with compound (13-1) in the presence of a palladium catalyst and a base in an inert solvent. Manufactured.
- Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) Palladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride and the like can be mentioned.
- Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
- the inert solvent examples include 1,4-dioxane, THF, 1,2-dimethoxyethane, water, and a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 6 hours to 18 hours.
- Step 13-2 Production Step of Compound (2-5)
- Compound (2-5) is a method of deprotecting the benzyl group of compound (13-2) by catalytic reduction using a metal catalyst in an appropriate solvent. Manufactured by.
- Examples of the metal catalyst include palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon, and the like.
- the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.1 wt% to 1000 wt%, preferably 1 wt% to 100 wt%, relative to compound (13-2).
- Examples of the solvent include alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate.
- the hydrogen pressure is usually 1 to 100 atmospheres, preferably 1 to 5 atmospheres.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
- R 103 is a phenyl group substituted with a 4-methoxy group, a 2,4-dimethoxy group, or the like
- compound (2-5) can be obtained by reacting compound (13-2) with an acid. Manufactured.
- Examples of the acid include TFA, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ( ⁇ ) 10-camphorsulfonic acid, and the like.
- Examples of the solvent used include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF, toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, 2-propanol, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 9 hours.
- Step 14-1 preparation process of Compound (14-1) (14-1), the compound (13-2) with known methods (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.).
- the compound (14-1) can also be used for the next reaction without isolation.
- it can be used in Step 14-2 simply by distilling off the solution after neutralizing the reaction solution by hydrolysis according to the above method.
- Step 14-2 Step of producing compound (14-2) Compound (14-2) is produced from compound (14-1) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4.
- Step 14-3 Production Step of Compound (14-3)
- Compound (14-3) is a method in which a benzyl group of compound (14-2) is deprotected by catalytic reduction using a metal catalyst in a suitable solvent. Manufactured by.
- Examples of the metal catalyst include palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon, and the like.
- the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.1 wt% to 1000 wt%, preferably 1 wt% to 100 wt%, relative to compound (14-2).
- Examples of the solvent include alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate.
- the hydrogen pressure is usually 1 to 100 atmospheres, preferably 1 to 5 atmospheres.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
- R 103 is a phenyl group substituted with a 4-methoxy group, a 2,4-dimethoxy group, or the like
- compound (14-3) is obtained by reacting compound (14-2) with an acid. Manufactured.
- Examples of the acid include TFA, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ( ⁇ ) 10-camphorsulfonic acid, and the like.
- Examples of the solvent used include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF, toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, 2-propanol, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 9 hours.
- the compound represented by the formula (14-2) is produced, for example, by the method shown below.
- W 1 , R 1 , R 2 , R 4 , n, ring Q 1 , and ring Q 2 have the same meanings as the above [1];
- R 101 represents a C 1-6 alkyl group;
- R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group;
- X represents a halogen atom;
- A represents a boronic acid, boronic ester, BF 3 K, or BF 3 Na;
- R 103 represents Represents an optionally substituted phenyl group]
- Step 15-1 preparation process of Compound (15-1) (15-1), the compound (2-1) a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.).
- compound (15-1) can also be used for the next reaction without isolation.
- the reaction solution can be neutralized by the above-mentioned method to neutralize the reaction solution, and the solution can then be distilled off and used in Step 15-2.
- Step 15-2 Step of producing compound (15-2)
- Compound (15-2) is produced from compound (15-1) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4.
- Step 15-3 Production Step of Compound (14-2)
- Compound (14-2) is obtained by reacting compound (15-2) with compound (13-1) in the presence of a palladium catalyst and a base in an inert solvent. Manufactured.
- Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) Palladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride and the like can be mentioned.
- Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
- the inert solvent examples include 1,4-dioxane, THF, 1,2-dimethoxyethane, water, and a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 6 hours to 18 hours.
- the compound represented by the formula (1-7) is produced, for example, by the method shown below.
- R 102 represents a protecting group
- L represents a leaving group (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.)).
- R 102 represents a protecting group
- L represents a leaving group (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.)).
- Step 16-1 Production Step of Compound (16-1)
- Compound (16-1) is obtained by introducing a protecting group into the nitrogen atom at the 1-position of the imidazole group of compound (1-3) in an inert solvent.
- the protecting group include 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like.
- reaction for introducing a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group it is produced by reacting 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride in the presence of a base in an inert solvent.
- Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and the like. Is mentioned.
- Examples of the inert solvent include DMF, THF, acetonitrile, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
- the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 6 hours.
- Step 16-2 Production Step of Compound (16-2)
- Compound (16-2) is produced from compound (16-1) according to the method described in Step 1-3.
- Step 16-3 Step of producing compound (16-3) Compound (16-3) is produced from compound (16-2) and compound (1-2) according to the method described in step 1-4.
- Step 16-4 Step of producing compound (16-4)
- Compound (16-4) is produced by deprotecting the protecting group of the nitrogen atom of the imidazole group of compound (16-3) in an inert solvent.
- reaction for deprotecting 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group it is produced by reacting an acid or a fluorine reagent in an inert solvent.
- Examples of the acid include TFA, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ( ⁇ ) 10-camphorsulfonic acid, and the like.
- Examples of the fluorine reagent include tetrabutylammonium fluoride.
- Examples of the solvent used include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF, toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, 2-propanol, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 9 hours.
- Step 16-5 Production Step of Compound (1-7)
- Compound (1-7) is produced from compound (16-4) and compound (1-4) according to the method described in Step 1-2.
- the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. Can be purified.
- each intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
- the optically active form of the compound of the present invention can be produced by using optically active starting materials and intermediates, or by optically resolving the final racemate.
- Examples of the optical resolution method include a physical separation method using an optically active column and a chemical separation method such as a fractional crystallization method.
- the diastereomer of the compound of the present invention is produced, for example, by a fractional crystallization method.
- the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1 ′) includes, for example, a compound represented by the formula (1 ′) and a pharmaceutical product in a solvent such as water, methanol, ethanol, and acetone. It can be produced by mixing with an acid that is acceptable.
- the compound of the present invention is provided as, for example, an antitumor agent (anticancer agent), and the applicable cancer type is not limited, but examples thereof include hematopoietic tumors and solid cancers.
- hematopoietic tumors include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, polycythemia vera, malignant lymphoma, and myeloma.
- Solid tumors include brain tumors and head and neck cancers.
- Esophageal cancer thyroid cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, gallbladder / bile duct cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, chorioepithelium Cancer, endometrial cancer, cervical cancer, urothelial cancer, renal cell cancer, prostate cancer, testicular tumor, Wilms tumor, malignant melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing sarcoma, soft tissue Examples include sarcomas.
- the provision of an antitumor agent is expected to reduce or eliminate a carcinoma or to suppress the increase of the carcinoma to a certain level for the purpose of preventing and / or treating cancer.
- prevention is an act of administering the active ingredient of the present invention to a healthy person who has not developed a disease, for example, for the purpose of preventing the onset of the disease. is there.
- Treatment is an act of administering the active ingredient of the present invention to a person (patient) diagnosed as having developed a disease by a doctor. For example, alleviating a disease or symptom, cancer It is intended to prevent the tumor from increasing or to return to the state before the onset of the disease.
- treatment is performed if it is administered to a patient.
- the compound of the present invention has an excellent inhibitory effect on the self-replication ability of CSC, it can be expected as a novel antitumor agent capable of suppressing the continuous growth, metastasis, and recurrence of malignant tumor caused by CSC.
- the compound of the present invention can be formulated and administered using an appropriate dosage form by oral administration or parenteral administration.
- the dosage form include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and cataplasms.
- the preparation is produced by a known method using a pharmaceutically acceptable additive.
- Additives are excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners depending on the purpose. Perfumes and the like can be used.
- lactose lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin
- examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
- the compound of the present invention can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing its effect and / or reducing side effects.
- the compound of the present invention can be used in combination with a drug such as a hormonal therapeutic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent or a cell growth factor and a drug that inhibits its receptor action.
- a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
- concomitant drugs include anticancer alkylating agents, anticancer antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents, anticancer platinum coordination compounds, and anticancer properties. Camptothecin derivatives, anticancer tyrosine kinase inhibitors, serine threonine kinases, phospholipid kinases, monoclonal antibodies, interferons, biological response modifiers, hormone preparations, immune checkpoint inhibitors, epigenetics related molecular inhibitors, proteins Post-translational modification inhibitors, and other anticancer agents.
- the administration period of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of this invention compound and a concomitant drug.
- the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention. Moreover, it can be used in combination with drugs (concomitant drugs) such as antiemetics, sleep-inducing agents, and anticonvulsants for the purpose of suppressing the side effects.
- drugs concomitant drugs
- the dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, weight, sex, symptom, route of administration, etc., but usually 0.1 to 1000 mg of the compound of the present invention for an adult (50 kg body weight). / Day, preferably 0.1 to 300 mg / day, once a day or in 2 to 3 divided doses. It can also be administered once every few days to several weeks.
- THF Tetrahydrofuran
- TFA Trifluoroacetic acid (Boc) 2 O: Di-tert-butyl dicarbonate
- DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
- DMF N, N-dimethylformamide
- DME 1 , 2-dimethoxyethane
- DIEA N, N-diisopropylethylamine
- DMAP N, N-dimethyl-4-aminopyridine
- EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
- EDCI ⁇ HCl 1-ethyl-3 -(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
- HOBt 1-hydroxybenzotriazole
- HOBt ⁇ H 2 O 1-hydroxybenzotriazole monohydrate
- NBS N-bromosuccinimide
- TBSCl tert-butyl
- LC / MS analysis conditions for compound identification are as follows.
- LC / MS measurement method Detector: ACQUITY (registered trademark) SQ deteceter (Waters)
- HPLC ACQUITY UPLC (registered trademark) system
- Column Waters ACQUITY UPLC® BEH C18 (1.7 ⁇ m, 2.1 mm X 30 mm)
- Solvent Solution A: 0.06% formic acid / H 2 O
- Solution B 0.06% formic acid / MeCN
- Gradient condition 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96% Flow rate: 0.8 mL / min UV: 220 nm and 254 nm
- Reference examples 2-3 According to the method described in Reference Example 1, using the corresponding starting material compounds, the compounds of Reference Examples 2 to 3 were obtained.
- Reference example 4 1- [3- (Trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-amine hydrochloride
- Ethyl acetate (330 mL) was added to the compound of Reference Example 1 (34.0 g) and rhodium-activated carbon (5%, 17.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours in a hydrogen atmosphere.
- the reaction mixture was filtered through Celite, washed with ethyl acetate (50 mL ⁇ 4), and hydrogen chloride (4 mol / L in ethyl acetate, 38.0 mL) was added to the filtrate.
- Reference Examples 5-6 The compounds of Reference Examples 5 to 6 were obtained using the corresponding starting materials according to the method described in Reference Example 4.
- Reference Examples 8-19 The compounds of Reference Examples 8 to 19 were obtained according to the method described in Reference Example 7 and using the corresponding starting compounds.
- Reference Examples 21-30 The compounds of Reference Examples 21 to 30 were obtained according to the method described in Reference Example 20 and using the corresponding starting compounds.
- Reference Example 32 6- (1,2-Dihydroxyethyl) -5-methoxy-N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide N-methylmorpholine-N-oxide (285 mg), osmium tetroxide (2.5 wt% in tert-butanol, 0.764 mL) in a solution of the compound of Reference Example 23 (490 mg) in acetone (5 mL) / water (2.5 mL) ) And stirred at room temperature for 24 hours.
- Reference Examples 33-38 The compounds of Reference Examples 33 to 38 were obtained according to the method described in Reference Example 32 and using the corresponding starting compounds.
- Reference Example 39-2 6-[(Di-tert-butoxycarbonyl) aminomethyl] -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide
- Sodium hydride (118 mg) was added to a DMF (3 mL) solution of di-tert-butyl iminodicarbonate (586 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 25 minutes.
- a DMF (6 mL) solution of the compound of Reference Example 39-1 obtained in the above experiment (213 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then stirred at 50 ° C. for 4 hours.
- Reference Example 41-3 5-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] -6-formyl-methyl nicotinate Sodium periodate (659 mg) and osmium tetroxide (2.5 wt% in tert-butanol, 0.71 mL) were added to a mixture of the compound of Reference Example 41-2 (207 mg) in acetone (8 mL) / water (4 mL). And stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 43-2 6-chloro-5-formyl-methyl nicotinate Silver nitrate (6.70 g) was added to a solution of the compound of Reference Example 43-1 (2.71 g) in acetonitrile (40 mL) / water (20 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. Insoluble matter was removed by filtration, and the solvent was distilled off. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue to adjust the pH to 8, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.84 g).
- LC-MS [M + H] + / Rt (min): 200.0 / 0.671
- Reference Example 43-3 6-chloro-5- (difluoromethyl) -methyl nicotinate
- dichloromethane 20 mL
- DAST 1.11 mL
- Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture to adjust the pH to 8, and the mixture was extracted with chloroform.
- the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 43-4 5- (Difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) -methyl nicotinate
- the title compound was obtained from the compound of Reference Example 43-3 according to the methods described in Reference Example 20, Reference Example 41-3 and Reference Example 41-4.
- LC-MS [M + H] + / Rt (min)): 218.1 / 0.564
- Reference Example 46-1 4-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Imidazole (59 mg) and TBSCl (131 mg) were added to a solution of (2-bromo-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl) methanol (151 mg) in DMF (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, a saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Reference Example 49-2 1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid
- a methanol / THF (50 mL / 50 mL) solution of the compound of Reference Example 49-1 (4.75 g) was added 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (13.2 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water, and the pH was adjusted to 5 with an aqueous hydrochloric acid solution.
- the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain the title compound (4.52 g).
- LC-MS [M + H] + / Rt (min): 257.1 / 0.513
- Reference Examples 52-53 According to the method described in Reference Example 7, the compounds of Reference Examples 52 to 53 were obtained using the compound of Reference Example 49 and the corresponding starting compound.
- Reference Example 56-1 6- (Oxiran-2-yl) -ethyl nicotinate NBS (232 mg) was added to a solution of 6-ethenyl-ethyl nicotinate (210 mg) in tert-butyl alcohol / water (6 mL / 3 mL), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours. The reaction was quenched with an aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, neutralized with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- Palladium carbon (138 mg) and ammonium formate (204 mg) were added to a solution of the compound of Reference Example 56-1 (125 mg) in ethanol (10 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours.
- the palladium was removed by celite filtration, the filtrate was concentrated, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (87.3 mg).
- N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide 80 mg
- diethyl azocarboxylate 2.2 mol / L toluene solution, 159 ⁇ L
- triphenylphosphine 93 mg
- N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide 157 mg
- diethyl azocarboxylate 2.2 mol / L toluene solution, 318 ⁇ L
- triphenylphosphine (194 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours.
- Reference Example 59-2 6-Chloro-5-ethenyl-methyl nicotinate
- a suspension of the compound of Reference Example 59-1 (1.37 g) in phosphorus oxychloride (14.3 mL) was stirred at 90 ° C. for 1 hour.
- the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
- the residue was diluted with ethyl acetate, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.45 g).
- LC-MS [M + H] + / Rt (min)): 198.0 / 0.870
- Reference Example 60-2 6-chloro-5-formyl-isopropyl nicotinate
- a solution of the compound of Reference Example 60-1 (2.0 g) in THF (30 mL) was cooled to ⁇ 20 ° C., isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex (1.3 mol / L in THF, 7.2 mL) was added, and the reaction mixture was added.
- Isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex (1.3 mol / L in THF, 0.55 mL) was added and the reaction mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. for an additional 25 minutes.
- Reference Example 60-5 5- (Difluoromethyl) -6- ⁇ [(4-methoxybenzyl) oxy] methyl ⁇ -isopropyl nicotinate [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (1,4 dioxane (3 mL) / water (0.3 mL) solution of the compound of Reference Example 60-4 (100 mg)) 28 mg), potassium (4-methoxy) benzyloxymethyltrifluoroborate (114 mg) and cesium carbonate (222 mg) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 9.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 64-2 1- ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H-imidazol-4-amine
- a suspension of the compound of Reference Example 64-1 (7.84 g) and rhodium carbon (3.92 g) in ethyl acetate (200 mL) was stirred at room temperature for 10 hours in a hydrogen atmosphere.
- the reaction mixture was filtered through celite, hydrogen chloride (4 mol / L in 1,4-dioxane, 8 mL) was added to the filtrate, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.22 g).
- LC-MS [M + H] + / Rt (min)): 214.2 / 0.665
- Reference Example 65-2 5-[(1E) -3-oxo-3-( ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ amino) prop-1-en-1-yl] picolinic acid Methyl To a solution of the compound of Reference Example 65-1 (60 mg) in DMF (2 mL), methyl 5-bromo-picolinate (53 mg), dichlorobis (tri-O-tolylphosphine) palladium (II) (16 mg), triethylamine (0. 042 mL) and stirred at 90 ° C. for 3.5 hours and further at 130 ° C. for 2 hours.
- Reference Example 68-2 6-ethenyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] pyridazine-3-carboxamide
- the title compound was obtained from the compound of Reference Example 68-1 according to the method described in Reference Example 20.
- LC-MS [M + H] + / Rt (min)): 360.2 / 0.809
- Example 1 5- (hydroxymethyl) -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ picolinamide
- Lithium borohydride (3 mol / L in THF, 0.08 mL) was added to a THF (2 mL) / methanol (1 mL) solution of the compound of Reference Example 7 (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
- a saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- Examples 2 to 3 The compounds of Examples 2 to 3 were obtained according to the method described in Example 1, using the corresponding compounds of Reference Examples.
- Example 4 [Hydroxy ( 2 H 2 ) methyl] -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide
- the compound of Reference Example 8 (100 mg) was added to a suspension of lithium aluminum deuteride (21 mg) in THF (3 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 2 hours. Deuterated lithium aluminum (11 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
- Methyl magnesium bromide (0.97 mol / L in THF, 0.89 mL) was added to a THF (5 mL) solution of the compound of Reference Example 8 (70 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
- Methyl magnesium bromide (0.97 mol / L in THF, 0.45 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 5.5 hours.
- Example 6 (1-Hydroxyethyl) -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide
- the title compound was obtained from the compound of reference example 48 according to the method described in Example 5.
- Example 10 6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide To a solution of 6- (hydroxymethyl) -methyl nicotinate (0.924 g) in THF (22 mL) was added 5 mol / L aqueous potassium hydroxide solution (2.2 ml). After stirring overnight at room temperature, the solvent was removed by concentration under reduced pressure and dried under reduced pressure.
- Examples 11 to 21 According to the method described in Example 10, the compounds of Examples 11 to 21 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
- Example 22 N- [6- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl] -1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide
- a DMF 15 mL
- EDCI.HCl 124 mg
- HOBt 87 mg
- N, N-diisopropylethylamine 0.188 mL
- Water and an aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
- Example 23 N- [2- (hydroxymethyl) quinolin-6-yl] -1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide The title compound was obtained according to the method described in Example 22 and using the compound of Reference Example 49-2 and the compound of Reference Example 51.
- Example 24 6- (Aminomethyl) -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide ditrifluoroacetate
- the title compound was obtained from the compound of Reference Example 39-2 according to the method described in Reference Example 45-2.
- LC-MS [M + H] + / Rt (min)): 376.2 / 0.597
- Example 25 6-[(Acetylamino) methyl] -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide
- Triethylamine (0.111 mL) and acetic anhydride (0.038 mL) were added to a THF (1 mL) solution of the compound of Example 24 (30 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- Example 26 6-[(Methylamino) methyl] -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide
- potassium carbonate 59 mg
- thiophenol 30 ⁇ L
- Diethyl ether was added to the reaction mixture, and the organic layer was extracted with 0.1 mol / L hydrochloric acid.
- Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the obtained aqueous layer to adjust to pH 9, and the mixture was extracted with chloroform.
- Examples 27-29 The compounds of Examples 27 to 29 were obtained from the corresponding compounds of Reference Example according to the method described in Reference Example 32.
- Example 30 5-Fluoro-6- (hydroxymethyl) -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide Sodium periodate (77 mg) was added to a solution of the compound of Example 27 (51 mg) in THF (2 mL) / water (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- Examples 31-39 According to the method described in Example 30, the compounds of Examples 31 to 39 were obtained from the compounds of Examples 28 to 29 and the corresponding compounds of Reference Examples.
- Example 40 2- (Hydroxymethyl) -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ -1,3-thiazole-5-carboxamide
- acetone 5 mL
- water 2.5 mL
- osmium tetroxide 2.5 wt% in tert-butanol, 0.525 mL
- sodium periodate 358 mg
- Example 41 5-Chloro-6- (hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
- the title compound was obtained from the compound of Reference Example 30 according to the method described in Example 40.
- Example 42 6- (Hydroxymethyl) -5-methyl-N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide
- the title compound was obtained from the compound of Example 32 according to the method described in Reference Example 31.
- Example 43 5-Ethenyl-6- (hydroxymethyl) -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide
- the title compound was obtained from the compound of Example 32 according to the method described in Reference Example 20.
- Example 44 5-ethyl-6- (hydroxymethyl) -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide
- the compound of Example 43 (27 mg) was added to a suspension of platinum oxide (30 mg) in ethyl acetate (2 mL) / methanol (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate.
- Example 45 5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ nicotinamide
- THF 0.5 mL
- methanol 0.5 mL
- 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution 0.031 mL
- Example 46 5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
- the title compound was obtained from the compound of reference example 42 according to the method described in Example 45.
- LC-MS [M + H] + / Rt (min)): 378.2 / 0.603
- Example 47 4- (Hydroxymethyl) -5-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -1,3-thiazole-2-carboxamide Hydrogen chloride (2 mol / L in methanol, 2 mL) was added to the compound of Reference Example 46-2 (219 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (84 mg). LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 383.2 / 0.769
- Example 48 5- (Hydroxymethyl) -4-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -1,3-thiazole-2-carboxamide
- the title compound was obtained from the compound of reference example 47 according to the method described in Example 47.
- LC-MS [M + H] + / Rt (min)): 383.2 / 0.743
- Example 49 5- (Difluoromethyl) -6- ⁇ [(4-methoxybenzyl) oxy] methyl ⁇ -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
- methanol 25 mL
- mol / L aqueous sodium hydroxide solution 6.8 mL
- 4 mol / L hydrochloric acid 2.1 mL was added to the reaction solution to adjust the pH to 8.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, DIEA (1.43 mL) and diphenyl chlorophosphate (1.70 mL) were added to a THF (30 mL) suspension of the resulting residue, and the mixture was stirred for 2 hr. DIEA (1.43 mL) and diphenyl chlorophosphate (1.70 mL) were added, and the mixture was further stirred for 1 hour. DIEA (2.86 mL) and the compound of Reference Example 6 (1.97 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- Example 50 5- (Difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
- TFA 2 mL
- TFA 3 mL
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water and saturated aqueous sodium carbonate solution were added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform.
- Examples 51-52 The compounds of Examples 51 to 52 were obtained according to the method described in Example 49, using the compound of Reference Example 4 and the corresponding starting material compound.
- Examples 54-55 In accordance with the method described in Reference Example 1, the compounds of Examples 54 to 55 were obtained using the compound of Reference Example 64-4 and the corresponding starting compound.
- Examples 56-84 According to the method described in Reference Example 1, the compounds of Examples 56 to 84 were obtained using the compound of Reference Example 64-4 and the corresponding starting compound.
- Example 85 6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] pyridazine-3-carboxamide
- the title compound was obtained from the compound of Reference Example 68-2 according to the method described in Example 40.
- LC-MS [M + H] + / Rt (min)): 364.2 / 0.706
- Test Example 1 Cancer cell sphere formation ability suppression test One of the characteristics of CSC, which is established as a reliable method for measuring the self-replication ability of cells, cancer cells in the absence of serum and in a non-adherent state One example is measurement of sphere-forming ability (Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)).
- HCT-116 cells were obtained from the American Cultured Cell Line Conservation Organization (ATCC). HCT-116 cells were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin / streptomycin-containing McCoy's 5a medium in the presence of 37 ° C. and 5% CO 2 .
- FBS fetal bovine serum
- McCoy's 5a medium in the presence of 37 ° C. and 5% CO 2 .
- HCT-116 cells in 2% B27 supplement (GIBCO), 20 ng / mL epidermal growth factor (EGF) (peprotech), 10 ng / mL basic fibroblast growth factor (bFGF) (peprotech), 5 ⁇ g / mL Inoculated on 384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No. 3827) at 350-800 cells / well in DMEM / F12 medium containing insulin (Sigma) and 1% penicillin / streptomycin . The test substance was added so that the final DMSO concentration was 0.1%, and the cells were cultured for 4 days.
- GEBCO epidermal growth factor
- bFGF basic fibroblast growth factor
- Test Example 1 For each compound obtained in the example, the test shown in Test Example 1 was performed. The concentration of each test substance that inhibits 50% cell growth (Sphere IC 50 value; ⁇ mol / L) is shown in the table below.
- Test example 2 Cancer cell sphere formation ability suppression test (in the presence of BSA) HCT-116 cells were obtained from the American Cultured Cell Line Conservation Organization (ATCC). HCT-116 cells were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin / streptomycin-containing McCoy's 5a medium in the presence of 37 ° C. and 5% CO 2 .
- FBS fetal bovine serum
- penicillin / streptomycin-containing McCoy's 5a medium in the presence of 37 ° C. and 5% CO 2 .
- HCT-116 cells were treated with 2% B27 supplement (GIBCO), 20 ng / mL epidermal growth factor (EGF) (peprotech), 10 ng / mL basic fibroblast growth factor (bFGF) (peprotech), 5 ⁇ g / 384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (up to 350-800 cells / well in DMEM / F12 medium containing mL insulin (Sigma), 5% bovine serum albumin (BSA), 1% penicillin / streptomycin ( Corning Cat. No. 3827). The test substance was added so that the final DMSO concentration was 0.1%, and the cells were cultured for 4 days.
- GEBCO B27 supplement
- EGF epidermal growth factor
- bFGF basic fibroblast growth factor
- Test Example 2 For each compound obtained in the example, the test shown in Test Example 2 was performed. The concentration of each test substance that inhibits 50% cell growth (Sphere IC 50 value; ⁇ mol / L) is shown in the table below.
- Test Example 3 Pharmacokinetic study using mice Single oral administration of a compound suspended in 0.5% methylcellulose solution in a 7-week-old mouse (BALB / cAnNCrlCrlj, female, Charles River, Japan) at a dose of 10 mg / kg or 100 mg / kg Administer. Blood is collected 0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 hours after administration, and plasma is obtained by centrifugation. The bioavailability can be calculated by calculating the area under the plasma concentration-time curve (AUC) from this concentration transition and applying it to the following equation.
- AUC plasma concentration-time curve
- Bioavailability (%) AUC after oral administration / AUC after intravenous administration ⁇ 100 Plasma is deproteinized by adding methanol to a final concentration of 80%, centrifuging, and filtering, and then the compound is detected by LC-MS / MS (API4000, AB SCIEX) Quantify. At the time of quantification, a calibration curve is prepared using mouse plasma to which a known amount of compound is added, and Bezafibrate is used as an internal standard.
- Test Example 4 Drug efficacy evaluation test using tumor-bearing mice transplanted with HCT-116 cells
- the compound of the present invention can be treated to evaluate the antitumor action. 4-7 weeks old nude mice (BALB / cAnNCrj-nu / nu, female, Charles River, Japan) with HCT-116 cells (ATCC) 3 ⁇ 106 cells / mouse around the ventral region Transplanted. After confirming the engraftment of HCT-116 cells 5 to 14 days after transplantation, a compound suspended in a solvent such as 0.5% methylcellulose solution is orally administered once or twice a day at a dose of 1 to 100 mg / kg.
- a solvent such as 0.5% methylcellulose solution
- the tumor volume is measured over time from the start of administration, and the effect of reducing the tumor volume by the compound administration is evaluated.
- the tumor volume can be calculated by the following formula using the short axis and long axis of the tumor measured with an electronic caliper (Mitutoyo).
- Tumor volume [mm 3 ] 0.5 x minor axis [mm] x (major axis [mm]) 2
- T / C was calculated by the following formula to evaluate the antitumor effect.
- T / C (%) (tumor volume at the end of administration of the compound administration group ⁇ tumor volume at the start of administration of the compound administration group) / (tumor volume at the end of administration of the control administration group ⁇ control administration group) Tumor volume at start of administration) x 100
- the T / C (%) for tumor-bearing mice transplanted with HCT-116 cells at each dose and administration period of the compound of the present invention is shown below.
- the compound of the present invention exhibits an excellent ability to inhibit the formation of cancer cell spheres and is useful as an orally administrable antitumor agent.
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Abstract
Description
〔1〕 式(1’):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1-4アルキレン基を表し;
W2-Q2は、-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、-C(O)NR3aCH2CH2-Q2、または-NR3aC(O)-CR3c=CR3d-Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を表し;R3cおよびR3dは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはC1-6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員~10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1-4アルキレン基、置換されていてもよいC3-4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3-4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノ基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノカルボニル基、ニトロ基、またはカルボキシル基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員~8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、およびC6-10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1-4アルキレン基を表し;
W2-Q2は、-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、または-C(O)NR3aCH2CH2-Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員~10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1-4アルキレン基、置換されていてもよいC3-4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3-4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基、シアノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員~8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、およびC6-10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)C6-10アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1-6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)C6-10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C6-10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、
(k)C1-6アルコキシ-カルボニル(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1-6アルキル-カルボニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(m)C1-6アルキルスルホニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(n)C1-6アルキル-カルボニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(o)C1-6アルキルスルホニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(p)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(q)C1-6アルキル-カルボニルオキシ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(r)アミノスルホニル(該アミノは同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、および
(s)C3-10シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3-10シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(s)からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)、または
(3)5員~10員のヘテロアリール基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(s)からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、C1-4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)であり;
W3が、
(1)C1-4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3-4アルケニレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(3)C3-4アルキニレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3-10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2-6アルキニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)であり;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員~8員のシクロアルカン環を形成してもよい、〔1〕または〔2〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1-6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、および
(g)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3-7シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(g)からなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、または
(3)ピリジル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(g)からなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)
である、〔1〕~〔3〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(c)C1-6アルコキシ(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕~〔4〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルコキシ基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1~4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a-Q2aは、-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、-C(O)NR3a-Q2a、または-NR3aC(O)-CH=CH-Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1-6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3-10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2-6アルキニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルコキシ基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1~4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a-Q2aは、-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、または-C(O)NR3a-Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1-6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3-10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2-6アルキニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)である、〔12〕~〔19〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、または
(4)アミノ基である、〔12〕~〔20〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
X2は、NまたはCR28を表し;
ここにおいて、X1およびX2のうち少なくとも一つはNであり;
R21、R22、R23、R24およびR25は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルコキシ基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2bは、-NHC(O)-、または-C(O)NH-を表し;
R26、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)を表す)で表される、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、または
(3)C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、〔25〕~〔27〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
R33およびR34は、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子を表す)で表される、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例10)、
6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例12)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例18)、
6-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例19)、
6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例39)、
6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例42)、
5-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例45)、
5-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例46)、
N-[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例54)、
N-[1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例55)、
5-(ジフルオロメチル)-N-{1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
5-(ジフルオロメチル)-N-{1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N-[1-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N-[1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例65)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N-[1-(3、4-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
N-[1-(3、5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N-[1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N-[1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、
N-[1-(3、5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)、および
6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド(実施例85)。
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例18)、
N-[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例54)、
N-[1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例55)、
5-(ジフルオロメチル)-N-{1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
N-[1-(3-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例58)、
5-(ジフルオロメチル)-N-{1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N-[1-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N-[1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例63)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例65)、
N-[1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例66)、
N-[1-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例67)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N-[1-(3,4-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
5-(ジフルオロメチル)-N-{1-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例74)、
N-[1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N-[1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N-[1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、
N-[1-(3、5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)、および
N-[1-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例80)。
6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例12)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例18)、
6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例39)、
5-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例45)、
5-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例46)、
5-(ジフルオロメチル)-N-{1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
5-(ジフルオロメチル)-N-{1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N-[1-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N-[1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N-[1-(3,4-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
N-[1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N-[1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N-[1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、および
N-[1-(3、5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)。
直鎖状もしくは分枝状「C1-4アルキレン基」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1-メチルメチレン、1-エチルメチレン、1-プロピルメチレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、1-エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「C1-4アルキレン基」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1-6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)C6-10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、および
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C6-10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、
(k)C1-6アルコキシ-カルボニル(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1-6アルキル-カルボニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(m)C1-6アルキルスルホニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(n)C1-6アルキル-カルボニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(o)C1-6アルキルスルホニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(p)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(q)C1-6アルキル-カルボニルオキシ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(r)アミノスルホニル(該アミノは同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、および
(s)C3-10シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)等が挙げられる。
(1)C6-10アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1-6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(g)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、および
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3-10シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(j)からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)、または
(3)5員~10員のヘテロアリール基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(j)からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1-6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、および
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリジル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(f)からなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。
フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(c)C1-6アルコキシ(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3-10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2-6アルキニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、または
(4)アミノ基が挙げられる。
(1)C1-4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3-4アルケニレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(3)C3-4アルキニレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)が挙げられる。
より好ましくは、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)であり;更に好ましくは、メチレン基(該基は1~2個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。
なお、W3の1つまたは2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、好ましい態様として挙げられる。
式(1’)で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
また、式(1’)で表される化合物のいずれか1つまたは2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も式(1’)で表される化合物に包含される。
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
式(1’)で表される化合物のうち、式(1-7)で表される化合物は、a、bの部分でそれぞれの部分構造を結合させることにより製造される。
化合物(1-2)は、化合物(1-1)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
化合物(1-5)は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(1-3)と化合物(1-4)を用いたアルキル化反応によって製造される。
化合物(1-6)は、化合物(1-5)のニトロ基を還元することにより製造される。例えば、亜鉛、鉄、スズなどの金属または塩化スズ(II)などの金属塩を用いた酸性条件下での還元;亜二チオン酸ナトリウム(Na2S2O4)などの硫化物を用いた還元;水素雰囲気下でのパラジウム/炭素、ラネーニッケル、酸化白金/炭素、ロジウム/炭素などの金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
化合物(1-7)は、不活性溶媒中、化合物(1-2)と化合物(1-6)とを縮合剤の存在下で反応させることにより製造される。
式(1-1)で表される化合物のうち、式(2-5)、(2-8)、(2-11)および(2-13)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(2-3)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物(2-1)と化合物(2-2)とを反応させることにより製造される。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、DMF、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から150℃、好ましくは80℃から120℃の範囲から選択され、マイクロ波照射下での反応も実施可能である。反応時間は、通常1時間から24時間、好ましくは2時間から12時間である。
化合物(2-4)は、化合物(2-3)と四酸化オスミウムまたはカリウム オスメート(IV)二水和物とを、過ヨウ素酸ナトリウム共存下で反応させることにより製造される。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃での範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
化合物(2-5)は、化合物(2-4)に有機金属試薬またはヒドリド還元剤を作用させることによって製造される。
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常-78℃から50℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常5分から12時間、好ましくは30分から6時間である。
化合物(2-6)のLが置換スルホニル基である場合、化合物(2-5)を塩基存在下、アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドを不活性溶媒中で反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドの具体例としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられ、アルカリ金属のハロゲン化物としては、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
化合物(2-8)は、化合物(2-6)に、式(2-7)で表されるナトリウムアルコキシドを反応させることにより製造される。ナトリウムアルコキシドは、必要に応じて、金属ナトリウムと種々のアルコールから調製することができる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
化合物(2-10)は、不活性溶媒中、光延試薬の存在下、化合物(2-5)と式(2-9)で表されるベンゼンスルホンアミドとの光延反応により製造される。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、THF、1,4-ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは12時間から24時間である。
化合物(2-11)は、化合物(2-10)を塩基存在下、チオールと反応させて、ベンゼンスルホニル基の脱保護を行うことにより製造される。
チオールとしては、例えば、チオフェノール、ドデカンチオール等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
用いられる溶媒としては、DMF、トルエン、THF、1,4-ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは3時間から12時間である。
化合物(2-12)は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(2-6)とジ-tert-ブチル イミノジカルボキシレートとを反応させることにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、DMF、THFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは25℃から120℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。
化合物(2-13)は、化合物(2-12)を酸性条件下でBoc基の脱保護を行った後、得られたアミンに、不活性溶媒中、塩基存在下、アシル化剤を作用させることにより製造される。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、THF、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
式(2-1)で表される化合物のうち、式(3-5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(3-2)は、不活性溶媒中、化合物(3-1)にラジカルイニシエーター存在下、ブロモ化剤を反応させることにより製造される。
ブロモ化剤の具体例としては、例えば、N-ブロモスクシンイミド、臭素等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から150℃、好ましくは80℃から120℃の範囲から選択される。反応時間は、通常3時間から48時間、好ましくは4時間から12時間である。
化合物(3-4)は、不活性溶媒中、化合物(3-2)に硝酸銀を作用させることにより製造される。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から150℃、好ましくは80℃から120℃の範囲から選択される。反応時間は、通常3時間から48時間、好ましくは4時間から12時間である。
化合物(3-4)は、化合物(3-3)に、有機金属試薬を反応させた後、ホルミル化剤で処理することによっても製造される。
有機金属試薬としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、イソプロピルマグネシウムクロリド、n-ブチルリチウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、THF、ジエチルエーテル、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
ホルミル化剤としては、例えば、DMF、N-ホルミルモルホリン等が挙げられる。
反応温度は、通常-78℃から50℃、好ましくは-30℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から24時間、好ましくは1時間から6時間である。
化合物(3-5)は、不活性溶媒中、化合物(3-4)に脱酸素的フッ素化剤を作用させることにより製造される。
脱酸素的フッ素化剤の具体例としては、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(Deoxo-Fluor(登録商標))、XtalFluor-E(登録商標)、XtalFluor-M(登録商標)、4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド(Fluolead(登録商標))等が挙げられる。必要に応じて、プロモーターとして、DBU、トリエチルアミン三フッ化水素塩、トリエチルアミン二フッ化水素塩等を用いることが可能である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、THFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常-20℃から50℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から12時間、好ましくは30分から3時間である。
式(1-1)で表される化合物のうち、式(4-3)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(4-2)は、不活性溶媒中、化合物(4-1)をヒドロブロモ化した後、塩基で処理することにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、tert-ブタノール、水、THF、1,4-ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
不活性溶媒としては、THF、1,4-ジオキサン、DMFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から80℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から8時間、好ましくは1時間から4時間である。
化合物(4-3)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒を用いて化合物(4-2)を接触還元することにより製造される。
用いられる溶媒としては、例えば、THF、メタノール、エタノール、2-プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から12時間、好ましくは2時間から6時間である。
式(1-1)で表される化合物のうち、式(5-1)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。
式(1-1)で表される化合物のうち、式(6-2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
用いられる溶媒としては、例えば、水、THF、1,4-ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常100℃から200℃、好ましくは120℃から180℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
式(1-1)で表される化合物のうち、式(7-2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
カルボン酸塩化物の具体例としては、例えば、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、アセチルクロリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、DME、THF、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、THF等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から50℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(8-3)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(8-2)は、化合物(8-1)と化合物(1-6)より、工程1-4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(8-3)は、不活性溶媒中、化合物(8-2)に有機金属試薬またはヒドリド還元剤を作用させることによって製造される。
式(1’)で表される化合物のうち、式(9-2)、(9-3)および(9-4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(9-2)は、不活性溶媒中、化合物(9-1)に種々のカップリング試薬を用いたパラジウム触媒的クロスカップリング反応を行うことにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、THF、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、DMFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。パラジウム試薬の具体的例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、[1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは25℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
化合物(9-3)は、化合物(9-1)を用い、工程2-1に記載の方法に準じて製造される。
化合物(9-4)は、適当な溶媒中、化合物(9-3)のビニル基を、金属触媒を用いて接触還元することにより製造される。
金属触媒の使用量は、化合物(9-2)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(10-4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(10-2)は、化合物(10-1)にアルカリ水溶液を反応させることにより製造される。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、THF、1,4-ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から24時間、好ましくは30分から12時間である。
化合物(10-3)は、化合物(10-2)と化合物(1-6)より、工程1-4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(10-4)は、化合物(10-3)にアルカリ水溶液を反応させることにより製造される。
用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2-プロパノール、THF、1,4-ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から24時間、好ましくは1時間から6時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(11-4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(11-2)は、化合物(11-1)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
化合物(11-4)は、化合物(11-2)と化合物(11-3)より、工程1-4に記載の方法に準じて製造される。
式(1’)で表される化合物のうち、式(12-5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(12-2)は、不活性溶媒中、化合物(12-1)に塩基存在下、ハロ酢酸エステルを反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、DMF、THF、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常25℃から150℃、好ましくは70℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から12時間、好ましくは20分から6時間である。
化合物(12-3)は、酸性条件下、化合物(12-2)のtert-ブチルエステル基を脱保護することにより製造される。
脱保護に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、HBr、HI、TFA等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、THF、1,4-ジオキサン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から24時間、好ましくは2時間から12時間である。
化合物(12-4)は、化合物(12-3)と化合物(1-6)より、工程1-4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(12-5)は、化合物(12-4)より、工程8-2に記載の方法に準じて製造される。
式(2-5)で表される化合物は、化合物(2-1)から、例えば、下記に示される方法によっても製造される。
化合物(13-2)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物(2-1)と化合物(13-1)とを反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、1,4-ジオキサン、THF、1,2-ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から200℃、好ましくは80℃から150℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは6時間から18時間である。
化合物(2-5)は、適当な溶媒中、化合物(13-2)のベンジル基を、金属触媒を用いた接触還元によって脱保護することにより製造される。
金属触媒の使用量は、化合物(13-2)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチルなどのエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,4-ジオキサン、THF、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2-プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から12時間、好ましくは1時間から9時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(14-3)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(14-1)は、化合物(13-2)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
この場合、化合物(14-1)を単離することなく次の反応に用いることもできる。
例えば、上記の方法で加水分解して反応液を中和した後、溶液を留去したのみで、工程14-2に用いることもできる。
化合物(14-2)は、化合物(14-1)と化合物(1-6)より、工程1-4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(14-3)は、適当な溶媒中、化合物(14-2)のベンジル基を、金属触媒を用いた接触還元によって脱保護することにより製造される。
金属触媒の使用量は、化合物(14-2)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,4-ジオキサン、THF、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2-プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から12時間、好ましくは1時間から9時間である。
式(1’)で表される化合物のうち、式(14-2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(15-1)は、化合物(2-1)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
この場合、化合物(15-1)を単離することなく次の反応に用いることもできる。
例えば、上記の方法で加水分解して反応液を中和した後、溶液を留去したのみで、工程15-2に用いることもできる。
化合物(15-2)は、化合物(15-1)と化合物(1-6)より、工程1-4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(14-2)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物(15-2)と化合物(13-1)とを反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、1,4-ジオキサン、THF、1,2-ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から200℃、好ましくは80℃から150℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは6時間から18時間である。
式(1)で表される化合物のうち、式(1-7)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(16-1)は、不活性溶媒中、化合物(1-3)のイミダゾール基の1位の窒素原子に保護基を導入することにより製造される。保護基としては、例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、DMF、THF、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは0℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から24時間、好ましくは20分から6時間である。
化合物(16-2)は、化合物(16-1)より、工程1-3に記載の方法に準じて製造される。
化合物(16-3)は、化合物(16-2)と化合物(1-2)より、工程1-4に記載の方法に準じて製造される。
化合物(16-4)は、不活性溶媒中、化合物(16-3)のイミダゾール基の窒素原子の保護基を脱保護することにより製造される。
フッ素試薬としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,4-ジオキサン、THF、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2-プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常5分間から24時間、好ましくは1時間から9時間である。
化合物(1-7)は、化合物(16-4)と化合物(1-4)より、工程1-2に記載の方法に準じて製造される。
抗腫瘍剤の提供は、がんを予防および/または治療する目的で、がん腫を縮小若しくは消滅させるか又はがん腫の増大を一定以下に抑制する効果を期待するものである。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人(患者)に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、がん腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又はがん腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
(Boc)2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DME:1,2-ジメトキシエタン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDCI・HCl:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt・H2O:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
NBS:N-ブロモスクシンイミド
TBSCl:tert-ブチルジメチルクロロシラン
Me:メチル
Et:エチル
Ac:アセチル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
SEM:2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
Rt:保持時間
LC/MS 測定法:
検出機器: ACQUITY(登録商標) SQ deteceter (Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標) system
Column: Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18(1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
Solvent: A液:0.06%ギ酸/H2O, B液:0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220 nm and 254 nm
4-ニトロ-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 272.1/0.835
1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-アミン 塩酸塩
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 242.1/0.548
6-({1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}カルバモイル)ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 404.9/0.901
6-エテニル-5-フルオロ-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 391.2/0.936
6-エテニル-5-メチル-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 373.2/0.824
6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-5-メトキシ-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 437.3/0.684
6-(クロロメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 395.2/0.835
6-[(ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル]-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 576.5/1.080
6-(エトキシメチル)-ニコチン酸エチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 210.3/0.800
5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-クロロ-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 287.1/0.985
5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-エテニル-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 279.5/0.885
5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ホルミル-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 281.2/1.037
5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(ヒドロキシメチル)-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 282.8/0.761
2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-7-カルボン酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 195.1/0.325
2-オキソ-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-7-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 418.2/0.711
2-オキソ-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-7-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 404.2/0.670
6-クロロ-5-(ジブロモメチル)-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 341.9/1.011
6-クロロ-5-ホルミル-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 200.0/0.671
6-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 222.0/0.828
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 218.1/0.564
6-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 236.1/0.649
5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)-ピコリン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 268.2/0.777
{[6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}酢酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 212.1/0.394
5-(2-オキソ-2-{[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]アミノ}エトキシ)-ピコリン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 421.2/0.731
4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-カルボン酸
得られた2-ブロモ-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾールのTHF(4mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(0.91mL)を加え、同温で1時間撹拌した。その後、粉末状のドライアイスを過剰量加え、同温で45分間、さらに室温で40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物(127mg)を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 288.1/1.058
4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メチル-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 497.1/1.314
5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-メチル-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 497.1/1.333
6-ホルミル-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 375.2/0.793
メチル 1-(3,4,5-トリフルオロベンジル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 271.4/0.725
1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 257.1/0.513
6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 239.2/0.726
2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)キノリン-6-アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 289.9/0.836
6-(3-ヒドロキシプロプ-1-エン-2-イル)ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 194.1/0.532
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15-9.13 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, s), 5.65 (1H, s), 4.61 (2H, s), 3.97 (3H, s).
6-[(1E)-3-ヒドロキシプロプ-1-エン-1-イル]ニコチン酸メチル
水素化ホウ素ナトリウム(23.3mg)のTHF/水(2mL/0.5mL)懸濁液に、上記で得られた混合酸無水物のTHF溶液を0℃にて加えた。反応液を室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(19mg)を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 194.3/0.741
6-(オキシラン-2-イル)-ニコチン酸エチル
残渣をTHF(10mL)に溶解し、氷浴下水素化ナトリウム(78mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して表題化合物(125.3mg)を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 194.1/0.654
6-(2-ヒドロキシエチル)-ニコチン酸エチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 196.1/0.467
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.06-4.03 (2H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz).
メチル 5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-カルボキシレート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 169.0/0.334
6-({メチル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 575.3/0.944
5-エテニル-6-ヒドロキシ-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 180.0/0.541
6-クロロ-5-エテニル-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 198.0/0.870
6-クロロ-5-ホルミル-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 200.0/0.671
5-ブロモ-6-クロロ-ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 278.0/1.102
6-クロロ-5-ホルミル-ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 228.1/0.897
6-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 250.1/1.014
6-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 294.0/1.035
5-(ジフルオロメチル)-6-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 366.5/1.129
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 54.8Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.30 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 4.83 (2H, s), 4.52 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.40 (6H, d, J = 5.9 Hz).
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 246.1/0.756
5-ブロモ-6-クロロ-ニコチン酸tert-ブチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 292.0/1.188
5-(ジフルオロメチル)-6-ヨード-ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 342.0/1.054
5-(ジフルオロメチル)-6-ヨード-ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 314.0/0.875
4-ニトロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 244.1/0.927
1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 214.2/0.665
5-(ジフルオロメチル)-6-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-N-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 519.4/1.105
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-(1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 269.1/0.322
N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}プロプ-2-エナミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 296.2/0.718
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.56 (1H, s), 7.69-7.66 (3H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.33 (1H, s), 6.44 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 5.27 (2H, s).
5-[(1E)-3-オキソ-3-({1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}アミノ)プロプ-1-エン-1-イル]ピコリン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 431.2/0.790
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.73 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.14-8.08 (2H, m), 7.71-7.56 (6H, m), 7.41 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.29 (2H, s), 3.88 (3H, s).
エチル (2E)-3-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]プロプ-2-エノエート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 208.1/0.476
エチル (2E)-3-[5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]プロプ-2-エノエート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 242.1/0.719
6-クロロ-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 368.2/0.820
6-エテニル-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 360.2/0.809
5-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ピコリンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 377.2/0733
6-[ヒドロキシ(2H2)メチル]-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 379.2/0.673
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.48 (1H, s), 5.31 (2H, s).
6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 405.2/0.742
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 10.97 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77-7.61 (6H, m), 7.47 (1H, s), 5.31-5.30 (3H, m), 1.44 (6H, s).
6-(1-ヒドロキシエチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 391.2/0.717
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 10.98 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.72 (2H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.30 (2H, s), 4.75 (1H, qd, J = 6.7, 4.9 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 363.1/0.66
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38-7.30 (2H, m), 5.52 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.1 Hz).
N-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 363.2/0.640
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.06 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.19-8.14 (1H, m), 7.97-7.95 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 4.8 Hz).
N-[2-(ヒドロキシメチル)キノリン-6-イル]-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)):413.3/0.673
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.13 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 5.50-5.46 (1H, m), 5.25 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz).
6-(アミノメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド 二トリフルオロ酢酸塩
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 376.2/0.597
6-[(アセチルアミノ)メチル]-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 418.3/0.669
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.02 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.30 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.90 (3H, s).
6-[(メチルアミノ)メチル]-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+2H]2+/Rt (min)): 195.7/0.628
5-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 395.3/0.739
2-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 383.2/0.705
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.77 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.72-7.71 (2H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.62-7.60 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.19 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.30 (2H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.8 Hz).
5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 397.2/0.750
6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 391.3/0.671
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.96 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.31 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.35 (3H, s).
5-エテニル-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 403.3/0.744
5-エチル-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 405.3/0.708
5-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 392.2/0.647
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.79 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.64-7.581 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.36 (2H, s), 5.30 (2H, s), 5.18 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz)
5-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 378.2/0.603
4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 383.2/0.769
5-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 383.2/0.743
5-(ジフルオロメチル)-6-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 534.3/1.021
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.27 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 54.8 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 5.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz).
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 413.2/0.751
(2E)-3-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}プロプ-2-エナミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 431.3/0.722
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.62 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.70-7.57 (6H, m), 7.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.38 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.29 (2H, s), 5.25 (1H, s), 1.43 (6H, s).
6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)):364.2/0.706
CSCの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる(Cancer Res 65, 5506-5511 (2005))。HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清(FBS)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞を2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF) (peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF) (peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/well となるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度(Sphere IC50値;μmol/L)を算出した。
HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清(FBS)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞を、2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF)(peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)(peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、5% ウシ血清アルブミン(BSA)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/wellとなるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度(Sphere IC50値;μmol/L)を算出した。
7週齢のマウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雌性、日本チャールス・リバー)に0.5% メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を10 mg/kg または100 mg/kgの用量で単回経口投与する。投与後0.5、1、2、4、8、24時間後に採血し、遠心分離により血漿を得る。この濃度推移から血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)を算出し、下記の式にあてはめることにより、生物学的利用率を算出することができる。
生物学的利用率(%)=経口投与後のAUC/静脈内投与後のAUC×100
なお、血漿はメタノールを終濃度80%となるように添加し、遠心分離、さらにフィルターろ過することにより、除タンパク処理を行なった後、LC-MS/MS (API4000, AB SCIEX)で化合物を検出、定量する。定量の際には、既知量の化合物を添加したマウス血漿を用いて検量線を作成し、内部標準としてBezafibrateを使用する。
本発明化合物を処置し、抗腫瘍作用を評価することができる。4~7週齢のヌードマウス(BALB/cAnNCrj-nu/nu、雌性、日本チャールス・リバー)にHCT-116細胞(ATCC)を3×106 cells/mouseとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植5~14日後にHCT-116細胞の生着を確認した後、0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒に懸濁した化合物を1~100 mg/kgの用量で1日1~2回経口投与する。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価する。腫瘍容積は電子ノギス(Mitutoyo)にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出することができる。
腫瘍容積[mm3] = 0.5×短径[mm]×(長径[mm])2
0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒のみを投与した対照投与群と、本発明化合物投与群を比較し、以下の式でT/Cを算出し、抗腫瘍効果を評価した。
T/C(%)=(本発明化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積-本発明化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積)/(対照投与群の投与終了時の腫瘍容積-対照投与群の投与開始時の腫瘍容積)×100
以下に、本発明化合物の各投与量、投与期間における、HCT-116を細胞移植した担がんマウス対するT/C(%)を示す。
Claims (41)
- 式(1’):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1-4アルキレン基を表し;
W2-Q2は、-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、-C(O)NR3aCH2CH2-Q2、または-NR3aC(O)-CR3c=CR3d-Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を表し;R3cおよびR3dは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはC1-6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員~10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1-4アルキレン基、置換されていてもよいC3-4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3-4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノ基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノカルボニル基、ニトロ基、またはカルボキシル基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員~8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、およびC6-10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 式(1):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1-4アルキレン基を表し;
W2-Q2は、-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、または-C(O)NR3aCH2CH2-Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員~10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1-4アルキレン基、置換されていてもよいC3-4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3-4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基、シアノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員~8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、およびC6-10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1が、
(1)C6-10アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1-6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)C6-10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C6-10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、
(k)C1-6アルコキシ-カルボニル(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1-6アルキル-カルボニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(m)C1-6アルキルスルホニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(n)C1-6アルキル-カルボニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(o)C1-6アルキルスルホニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(p)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(q)C1-6アルキル-カルボニルオキシ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(r)アミノスルホニル(該アミノは同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)、および
(s)C3-10シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3-10シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(s)からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)、または
(3)5員~10員のヘテロアリール基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(s)からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、C1-4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)であり;
W3が、
(1)C1-4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3-4アルケニレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(3)C3-4アルキニレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3-10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2-6アルキニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)であり;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員~8員のシクロアルカン環を形成してもよい、請求項1または2に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1が
(1)フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1-6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、および
(g)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3-7シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(g)からなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、または
(3)ピリジル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)~(g)からなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)
である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1が、フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルキル(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(c)C1-6アルコキシ(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい)である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - W1が、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1~4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W2-Q2が、-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、または-C(O)NR3a-Q2(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1-6アルキル基を表す)である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W2-Q2が、-NHC(O)-Q2、または-C(O)NH-Q2である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2が、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、またはキノキサリニル基である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2が、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはキノリニル基である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W3が、メチレン基(該基は1~2個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)であり;R5が、ヒドロキシ基、またはC1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 式(1a’):
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルコキシ基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1~4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a-Q2aは、-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、-C(O)NR3a-Q2a、または-NR3aC(O)-CH=CH-Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1-6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3-10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2-6アルキニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 式(1a):
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルコキシ基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1~4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a-Q2aは、-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、または-C(O)NR3a-Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1-6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3-10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2-6アルキニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1aがフェニル基である、請求項12または13に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W2a-Q2aが-NHC(O)-Q2aである、請求項12~14のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2aが、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはイソチアゾリル基である、請求項12~15のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2aが、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはイソキサゾリル基である、請求項12~15のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2aがピリジル基である、請求項12~15のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R12およびR13が、独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)である、請求項12~18のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - R12およびR13が、独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、または
(4)アミノ基である、請求項12~19のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - R13が、ハロゲン原子、C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはアミノ基であり;R12が水素原子である、請求項12~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- W3aがメチレン基(該基は1~2個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;R14がヒドロキシ基である、請求項12~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R1、およびR2が水素原子である、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 式(1b):
X2は、NまたはCR28を表し;
ここにおいて、X1およびX2のうち少なくとも一つはNであり;
R21、R22、R23、R24およびR25は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1-6アルコキシ基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2bは、-NHC(O)-、または-C(O)NH-を表し;
R26、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1-6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1-6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2-6アルケニル基(該基は同種または異種の1~2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい)を表す)で表される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - R22が、ハロゲン原子、またはC1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、請求項24に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R22が、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基である、請求項24に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R21、R23、R24およびR25が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、または
(3)C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、請求項24~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - W2bが-NHC(O)-である、請求項24~27のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- X1がNである、請求項24~28のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- X1がNであり;X2がCHである、請求項24~29のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R27が、ハロゲン原子、C1-6アルキル基(該基は同種または異種の1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはアミノ基であり;R29が水素原子である、請求項24~30のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- R27が、1~3個のフッ素で置換されているメチル基であり;R29が水素原子である、請求項24~31のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩:
6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例10)、
6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例12)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例18)、
6-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例19)、
6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例39)、
6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例42)、
5-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例45)、
5-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ニコチンアミド(実施例46)、
N-[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例54)、
N-[1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例55)、
5-(ジフルオロメチル)-N-{1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
5-(ジフルオロメチル)-N-{1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N-[1-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N-[1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例65)、
5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-N-{1-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N-[1-(3、4-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
N-[1-(3、5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N-[1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N-[1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、
N-[1-(3、5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-5-(ジフルオロメチル)-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)、および
6-(ヒドロキシメチル)-N-[1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド(実施例85)。 - 請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、または軟部肉腫である、請求項35に記載の抗腫瘍剤。
- 請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼ、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、およびその他抗腫瘍剤からなる群から選択される別の抗がん剤又はその製薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬。
- 治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
- がんの治療剤を製造するための、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
- がんの治療に使用する、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- がんの治療に使用するための、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
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