WO2016143515A1 - 計測システム、計測方法及び計測プログラム - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a measurement system, a measurement method, and a measurement program, and in particular, the amount of chemical solution filled in each needle-like recess of a sheet-like mold in which a plurality of needle-like recesses that are inverted types of microneedles are formed or filled.
- the present invention relates to a technique for measuring a drug amount of a drug after drying a liquid chemical.
- MNA micro-needle array
- Vaccines vaccine
- hGH human Growth Hormone
- MNA includes drugs and biodegradable microneedles (also called microneedles or microneedles) arranged in an array.
- a solution-like drug (a drug solution in which a drug or the like is dissolved in water) is contained in each needle-like recess of a mold (mold) having a large number of needle-like recesses, which is an inverted type of MNA. ) Is formed and then dried to form a MNA, and then the MNA is peeled from the mold (Patent Document 1).
- Patent Document 1 When manufacturing MNA, it is necessary to strictly control the amount of drug administered into the skin from MNA.
- the weight of the mold before filling the medicine and the weight of the mold after filling the medicine are measured with a high-precision electronic balance, and the weight difference before and after filling is obtained.
- a method for measuring the weight of a drug is known.
- Patent Document 2 describes that MNA is dissolved in water and the amount of drug contained in MNA is measured.
- Patent Document 3 a two-layer microneedle composed of a first part containing a drug and a second part not containing a drug is observed with a video microscope, and the length from the tip of the first part colored blue is measured. It is described to measure the thickness.
- the weight of the drug is measured using the above high-precision balance, the weight of the drug is small, for example, one hundredth compared to the weight of the mold. Therefore, there is a problem that the weight of the drug cannot be measured with high accuracy.
- the shape of the two-layer microneedle composed of the first part containing the drug and the second part not containing the drug is known, as described in Patent Document 3, the blue color of the first part from the tip of the first part is known.
- the volume of the first part can be determined. It is desirable that the shape of the needle-like concave portion of the mold ideally has an inverted shape of MNA. However, the needle-like recesses of the actual mold have variations with respect to the inverted shape of the MNA. When the volume is obtained from the length from the tip of the first portion colored in blue, there is a concern that there is an error in the calculated volume of the chemical because the shape of the microneedle varies.
- the present invention has been made in view of such circumstances, and the microneedle array is peeled from the mold according to the amount of the chemical solution filled in the needle-shaped concave portion of the mold or the amount of the drug after drying the filled chemical solution. It is an object of the present invention to provide a measurement system, a measurement method, and a measurement program that can perform nondestructive measurement with high accuracy before performing.
- a measurement system includes a chemical solution filled in each needle-like recess of a mold having a first surface and a second surface on which a plurality of needle-like recesses that are inverted types of microneedles are formed.
- 1st detection part which detects the positional information on the needle-shaped recessed part of a mold in the measurement system which measures the chemical
- a first measurement unit that measures the shape of the needle-like recess based on the detection result by the first detection unit, and a second that detects position information of the drug solution filled in the needle-like recess or the drug dried after filling.
- a second measurement unit that measures the shape of the drug solution or the drug based on the detection result of the second detection unit, the shape of the needle-like recess measured by the first measurement unit, and the second The shape of the drug solution or drug measured by the measurement unit Based on, it comprises a calculation unit for calculating the volume of drug which is dried after the filled drug solution or packed into a needle-like recess, the.
- the first detection unit includes at least a confocal optical system and a photodetector.
- the first detection unit includes at least a triangulation type displacement meter.
- the second detection unit is a confocal microscope including a confocal optical system and a photodetector.
- the second detection unit includes at least a triangulation type displacement meter.
- the second detection unit includes a light source that vertically enters parallel light onto the first surface of the mold that is filled with the chemical solution, and parallel light that is emitted from the second surface opposite to the first surface. And a light detector that images the transmitted light of the first surface, and the transmitted light travels straight through the mold and is incident on the first wall surface portion in the mold and the first transmitted light emitted from the first region of the second surface. Then, the second transmitted light that is refracted by the first wall surface portion and is emitted from the second region corresponding to the needle-like recess on the second surface, and the second wall surface portion incident on the second wall surface portion in the mold. And third transmitted light that is refracted at a refraction angle larger than that of the first transmitted light and exits from a part of the first region.
- the second detection unit emits the first wavelength region and the second wavelength region from the light source that vertically enters parallel light to the second surface and the first surface opposite to the second surface.
- a photodetector that images the first transmitted light in the first wavelength region and the second transmitted light in the second wavelength region; and an image analysis unit that performs image analysis of the first transmitted light and the second transmitted light.
- the second measurement unit includes a distance measurement unit that measures the distance at each position in the surface of the chemical solution based on the detection result of the image analysis unit.
- the measuring method can be performed by measuring the amount of the chemical solution filled in each needle-like recess of the mold in which a plurality of needle-like recesses that are the inverted type of microneedles is formed or after drying the filled chemical solution.
- a first detection step for detecting position information of a needle-like concave portion of a mold in a state where the needle-like concave portion is not filled with a chemical solution, and a detection result by the first detection step
- a first measurement step for measuring the shape of the needle-like recess based on the second detection step a second detection step for detecting the position information of the surface of the drug solution filled in the needle-like recess or the drug dried after the filling,
- the second measurement step for measuring the shape of the surface of the drug solution or the surface of the drug based on the detection result of the detection step, the shape of the needle-like recess measured by the first measurement step, and the second measurement step.
- Based on the shape of the measured surface or agents of the chemical including a calculation step of calculating the volume of dry drug after filled drug solution or packed into a needle-like recess, the.
- the measurement program can store the amount of the drug solution filled in each needle-like recess of the mold in which a plurality of needle-like recesses that are the inverted type of the microneedle are formed or the dried drug solution after drying.
- a first detection step for detecting position information of a needle-like concave portion of a mold in a state where the needle-like concave portion is not filled with a chemical solution, and a detection result by the first detection step
- a first measurement step for measuring the shape of the needle-like recess based on the second detection step a second detection step for detecting the position information of the surface of the drug solution filled in the needle-like recess or the drug dried after the filling
- a second measurement step for measuring the shape of the surface of the drug solution or the surface of the drug based on the detection result of the detection step, the shape of the needle-like recess measured by the first measurement step, and the second measurement Based on the shape of the surface or agent measured chemical by step, it is carried out a calculation step of calculating the volume of dry drug after filled drug solution or packed into a needle-like recess, to a computer.
- a computer-readable non-transitory tangible medium in which the measurement program is recorded is
- the amount of the chemical solution filled in the needle-shaped recess of the mold or the amount of the drug after drying the filled chemical solution is measured with high accuracy before the microneedle array is peeled from the mold. can do.
- (A) is sectional drawing of the acicular recessed part of a mold
- (B) is a graph for demonstrating the intensity distribution (transmitted light intensity distribution) of the transmitted light of the parallel light which permeate
- (A) is a cross-sectional view of a needle-like recess having different capacities of drug aqueous solutions
- (B) is an enlarged view of a region M in (A)
- (A), (B) is the front view of the transmitted light pattern image in case the surface in a needle-shaped recessed part is parallel with respect to a 1st surface, and sectional drawing of a mold, (C), (D) These are the front view of the transmitted light pattern image in case the surface in a needle-shaped recessed part inclines with respect to the 1st surface, and sectional drawing of a mold.
- (A) is sectional drawing of the mold in which the 1st surface is formed in each acicular recessed part
- (B) is sectional drawing of the mold in which the 2nd surface is formed in each acicular recessed part.
- (C) is a front view of a transmitted light pattern image generated by imaging the transmitted light of the mold shown in (A), and (D) is an image of the transmitted light of the mold shown in (B). It is a front view of the produced
- (A) is explanatory drawing for demonstrating the measurement of the surface characteristic line radius of a 1st surface
- (B) is explanatory drawing for demonstrating the measurement of the surface characteristic line radius of a 2nd surface. It is explanatory drawing for demonstrating the detection of the surface height of a 1st surface, and the detection of the surface height of a 2nd surface.
- (A) is explanatory drawing for demonstrating the detection process of the surface characteristic line radius by a radius detection part
- (B) is explanatory drawing for demonstrating the detection process of the surface height by a surface height detection part. It is. It is explanatory drawing for demonstrating the surface height calculation process by a surface height detection part. It is the schematic of the measuring apparatus which concerns on the measuring method and measuring apparatus of this invention. It is explanatory drawing for demonstrating the light absorption characteristic of the water contained in chemical
- FIG. 5 is a graph showing a distribution of transmitted light intensity I ⁇ 1 of transmitted light in the wavelength region ⁇ 1 and a distribution of transmitted light intensity I ⁇ 2 of transmitted light in the wavelength region ⁇ 2 corresponding to one needle-like recess.
- A) is an enlarged view showing a part of the graph shown in FIG. 27 in an enlarged manner
- B) is a mold of measurement light in the wavelength region ⁇ 1 incident on the radial position x shown in (A).
- FIG. 6C is an explanatory diagram for explaining the optical path in the mold
- FIG. 8C is an explanation for explaining the optical path in the mold of the measurement light in the wavelength region ⁇ 2 incident on the radial position x shown in FIG. FIG.
- (A) illustrates the optical path of a comparative example in which the measurement light in the wavelength region ⁇ 1 passes through the aqueous drug solution in the needle-shaped recess of the mold.
- (B) is an explanatory diagram for explaining the optical path of a comparative example in which the measurement light in the wavelength region ⁇ 2 passes through the aqueous drug solution in the needle-like recess of the mold.
- FIG. (A) is sectional drawing of the mold by which the hydrophilic process is not performed to the 1st surface
- B is sectional drawing of the mold by which the hydrophilic process is performed to the 1st surface.
- FIG. (B) is sectional drawing of the mold by which the hydrophilic process is performed to the 1st surface.
- FIG. (A) is sectional drawing of the mold by which the hydrophilic process is not performed to the 1st surface
- (B) is sectional drawing of the mold by which the hydrophilic process is performed to the 1st surface.
- It is a figure which shows the measurement principle by the triangulation system of a triangulation type displacement meter.
- It is a graph showing the relationship between the volume of the chemical
- MNA sheet transdermal absorption sheet
- MNA micro-needle array
- FIG. 1 is a flowchart of a method for manufacturing an MNA sheet as shown in FIG.
- the MNA sheet manufacturing method includes a step of preparing a mold having a needle-like recess (step S1) and a first polymer solution containing a drug (hereinafter also simply referred to as “medical solution”) as a needle.
- step S1 a step of preparing a mold having a needle-like recess
- step S1 a first polymer solution containing a drug
- step S2 A step of filling the concave portion (step S2), a step of drying the first polymer solution to form a drug (step S3), and a second polymer solution containing no drug on the dried first polymer solution Step of filling liquid (Step S4), Step of drying second polymer solution (Step S5), Step of peeling MNA sheet from mold (Step S6), Step of cutting MNA sheet into MNA patch (Step S6) Step S7), a step of testing the MNA patch (Step S8), and a step of packing the MNA patch (Step S9).
- a mold 12 having a plurality of needle-like recesses 14 that are MNA inversion types is prepared.
- the needle-like recess 14 has, for example, a conical shape that gradually tapers from the first surface 12A of the mold 12 toward the second surface 12B opposite to the first surface 12A.
- the size of the communication hole 16 is, for example, 1 to 100 ⁇ m in diameter.
- the communication hole 16 is covered with a gas permeable sheet 18 made of a material that allows gas to pass but not liquid.
- a suction force can be applied to the needle-shaped recess 14 via the gas permeable sheet 18 by a suction device (not shown).
- the chemical solution 24 is supplied to the needle-shaped recess 14 from the discharge port 22 of the nozzle 20 while moving the nozzle 20 along the first surface 12 ⁇ / b> A of the mold 12.
- the chemical liquid 24 can be scraped off by the movement of the nozzle 20.
- the communication hole 16 is covered with a gas permeable sheet 18 formed of a material that allows gas to pass but does not allow liquid to pass.
- a suction force can be applied to the needle-shaped recess 14 via the gas permeable sheet 18 by a suction device (not shown). By applying a suction force to the needle-like recess 14 through the communication hole 16 via the gas permeable sheet 18, the drug solution 24 can be filled into the needle-like recess 14 by the suction force.
- FIG. 2 (C) shows a state immediately after the chemical liquid 24 is filled in the needle-like recess 14 of the mold 12.
- the drug solution 24 filled in the needle-like recess 14 is dried to form a dried drug (first polymer layer) 26 at the tip of the needle-like recess 14. .
- a second polymer solution (hereinafter also simply referred to as “base material liquid”) 34 that does not contain a drug is applied to the resin support 28 from the discharge port 32 of the nozzle 30. Apply.
- the base material liquid 34 applied on the support 28 is superimposed on the first surface 12A of the mold 12 in which the medicine 26 is formed inside the needle-like recess 14. .
- the base material liquid 34 applied on the support 28 is filled on the medicine 26 in the needle-like recess 14.
- the dried base material (second polymer layer) 36 is formed on the chemical solution 24 by drying the base material liquid 34 filled in the needle-like recesses 14. . Thereby, the MNA sheet 10 is manufactured.
- the NMA sheet 10 composed of the drug 26 (first polymer layer), the base material 36 (second polymer layer), and the support 28 is peeled from the mold 12.
- the MNA sheet 10 is cut and divided into MNA patches 10A as product units.
- the cut MNA patch 10A is set in a test apparatus (not shown), and a quality test or the like is performed on the MNA patch 10A.
- the packaging container 40 includes, for example, a box-shaped body 42 that includes a bottom surface and side surfaces, and a lid that covers the opening on the top surface of the box-shaped body 42.
- MNA sheet 10 In the MNA sheet 10 (MNA sheet 10A), in order to manage the amount of the drug administered into the skin, it is necessary to accurately measure the amount of the drug filled in the needle-like recess of the mold.
- the shape data of the needle-like recess 14 of the mold 12 is acquired without filling the drug solution 24, and the drug solution 24,
- the shape data of the drug solution 24 or the drug 26 is acquired in a state where the drug 26 is filled, and the amount of the drug solution 24 filled in the needle-shaped recess or the shape data of the needle-shaped recess and the drug shape data or the drug shape data
- the drug amount of the drug 26 after drying the filled drug solution 24 is to be measured.
- FIG. 5 is a diagram showing the configuration of the measurement system according to the present invention.
- the measurement system 100 acquires the shape data of the first detection unit 101 and the first measurement unit 102 for acquiring the shape data of the needle-like recess 14 of the mold 12, and the shape data of the chemical solution 24 or the drug 26 of the mold 12.
- the second detection unit 103, the second measurement unit 104, and the calculation unit 105 that calculates the volume of the drug solution 24 or the drug 26 based on the shape of the needle-like recess 14 and the shape of the surface of the drug solution 24 or the drug 26 are included. .
- the first detection unit 101 detects position information of the needle-shaped concave portion 14 of the mold 12 in a state where the needle-shaped concave portion 14 is not filled with the chemical solution 24.
- a method of using can be applied.
- a confocal optical system is an optical system in which pinholes are arranged on an image plane.
- FIG. 6 is a schematic configuration diagram of the measurement unit main body 122 including the light source 120 of the confocal microscope 110 having the confocal optical system that is the first detection unit 101.
- a confocal microscope 110 shown in FIG. 6 is a device that uses a confocal optical system to perform non-contact measurement of position information of an object to be measured (the needle-shaped recess 14 of the empty mold 12 that is not filled with the chemical solution 24). Yes, it is arranged on the first surface 12A side of the mold 12.
- the confocal microscope 110 mainly includes a base 112, a table 114 that supports an object to be measured, and a table moving unit 116 that moves the table 114 along the X-axis direction and the Y-axis direction of the XY plane (horizontal plane).
- a position detecting unit for detecting the position of the table 114 in the X-axis direction and the Y-axis direction, a table tilt unit 118 for tilting the table 114 about the X-axis and the Y-axis, and the table 114 about the X-axis
- a tilt angle detector (not shown) that detects a tilt angle around the Y axis
- a light source 120 that emits laser light
- a measuring unit main body 122 and the measuring unit main body 122 along the Z-axis direction (vertical direction).
- a Z-axis moving unit 124 to be moved, a Z-axis direction position detecting unit 134Z for detecting the position of the measuring unit main body 122 in the Z-axis direction, and the overall operation are controlled, and various calculation processes are performed.
- the computer 132 is connected to a display as a display unit, a keyboard as an operation unit, a mouse, and a hard disk device as a storage unit.
- the measuring unit main body 122 includes a collimator 142, a beam splitter 144, an imaging lens 146, a pinhole plate 147, an objective lens 148, and a photodetector 150. Each component of the measurement unit main body 122 is integrally provided in the measurement unit main body frame 152.
- the light source 120 is composed of a light source that emits monochromatic light, for example, a monochromatic laser light source.
- the light emitted from the light source 120 is propagated to the measurement unit main body 122 via the light guide 140.
- the collimator 142 converts the light propagated from the light source 120 through the light guide 140 into parallel light and makes it incident on the beam splitter 144.
- the beam splitter 144 reflects the light emitted from the collimator 142, and The light enters the objective lens 148.
- the objective lens 148 collects the light emitted from the beam splitter 144 and irradiates the surface of the needle-like recess 14 of the mold 12 that is the measurement target surface.
- the light reflected by the surface of the needle-like recess 14 is incident on the beam splitter 144 again through the objective lens 148, passes through the beam splitter 144, and enters the imaging lens 146.
- the imaging lens 146 collects the light transmitted through the beam splitter 144 and causes the light to enter the photodetector 150.
- the pinhole plate 147 has a pinhole and is disposed at the focal position of the imaging lens 146.
- the light condensed by the imaging lens 146 passes through the pinhole of the pinhole plate 147 and enters the photodetector 150.
- the photodetector 150 converts the intensity of the received light into an electrical signal and outputs it to the computer 132.
- the focus position of the objective lens 148 changes.
- the focal point of the objective lens 148 When the focal point of the objective lens 148 is tied to the surface of the needle-like recess 14, the light condensed by the imaging lens 146 focuses on the pinhole position of the pinhole plate 147. For this reason, almost all of the light reflected by the surface of the needle-like recess 14 passes through the pinhole of the pinhole plate 147. Therefore, when the focal point of the objective lens 148 is tied to the surface of the needle-like recess 14, the intensity of light received by the photodetector 150 is maximized.
- the intensity of the light detected by the light detector 150 is maximized when the focal point of the objective lens 148 is tied to the surface of the needle-like recess 14. Therefore, if the position of the measurement unit main body 122 in the Z-axis direction when the intensity of light detected by the light detector 150 is maximized is detected, the position of the measurement point on the surface of the needle-shaped recess 14 is uniquely defined. Can be obtained.
- the computer 132 functions as the surface position detection unit 123 by executing a predetermined program, and the measurement unit main body 122 detected by the light intensity detected by the photodetector 150 and the Z-axis direction position detection unit 134Z.
- the position z of the measurement point in the Z-axis direction is detected based on the position in the Z-axis direction.
- the computer 132 moves the table moving unit 116 by executing a predetermined program, and measures the desired measurement point (measurement point (x, y) on the XY plane) on the surface of the needle-like recess 14. It functions as a scanning control unit that irradiates light. Then, from the position (x, y) of the measurement point on the XY plane irradiated with the measurement light and the position z in the Z-axis direction of the measured measurement point, the three-dimensional position (x , y, z) can be detected.
- the surface shape (three-dimensional shape) of the needle-like recess 14 can be obtained by scanning the surface of the needle-like recess 14 and measuring the three-dimensional positions (x, y, z) of a large number of measurement points.
- the detection unit means that the position information of the measurement object, that is, the information of the three-dimensional position (x, y, z) can be acquired.
- the first detection unit 101 positions the needle-like recess 14 as the measurement object.
- the information is detected, and a second detection unit 103 described later detects position information as the measurement target of the drug solution 24 or the drug 26 filled in the needle-like recess 14 as the measurement target. That is, with respect to the detection unit, “first” and “second” are used to represent the difference in the measurement object.
- the position information (x, y, z) obtained by the surface position detection unit 123 is output to the measurement unit 125 of the computer 132.
- the measurement unit 125 measures the shape of the needle-like recess 14, that is, the three-dimensional shape of the needle-like recess 14, based on position information (x, y, z) that is a detection result by the confocal microscope 110.
- the measurement unit 125 can obtain the three-dimensional shape of the needle-like recess 14 by connecting the position information (x, y, z) to the entire visual field.
- the confocal microscope 110 including the surface position detection unit 123 constitutes the first detection unit 101.
- the measurement unit 125 means a unit that calculates a three-dimensional shape based on position information (x, y, z) that is a detection result. In the present embodiment, since the measurement object is the needle-like recess 14, the measurement unit 125 constitutes the first measurement unit 102.
- any one of quadratic or higher-order polynomial interpolation, spline interpolation (including B-spline curve interpolation), and Lagrangian interpolation can be used.
- the detection of the position information of the needle-like recess 14 is obtained by the confocal microscope 110, but the present invention is not limited to this, and can be obtained by other methods.
- the acquisition of the shape data of the needle-like recess 14 by the confocal microscope 110 and the measuring unit 125 is preferably performed in the step of preparing the mold of FIG. 1 (step S1).
- the size of the needle-like recess 14, the angle of the inclined surface, and the like are obtained from the three-dimensional shape of the needle-like recess 14, and are output to the volume calculation unit 136 as needle-like recess shape data and stored as needle-like recess shape data in the volume calculation unit 136. Is done.
- the volume calculation unit 136 corresponds to the calculation unit 105 in the measurement system 100.
- the second detection unit 103 detects position information of the drug solution 24 or the drug 26 filled in the needle-like concave portion 14.
- the second detection unit 103 is incident on the drug solution using a confocal optical system. It is possible to apply a method using refraction of light, a method using absorption of light incident on a chemical solution, a triangulation type displacement meter composed of a combination of a light emitting element and a light receiving element, and the like.
- FIG. 7 is a schematic configuration diagram of the measurement unit main body 122 including the light source 120 of the confocal microscope 110 having a confocal optical system as the second detection unit 103.
- the confocal microscope 110 in FIG. 7 is substantially the same in configuration as the confocal microscope 110 described in FIG.
- a confocal microscope 110 shown in FIG. 7 is a device that performs non-contact measurement of position information of a measurement target (chemical solution 24) using a confocal optical system, and is disposed on the first surface 12A side of the mold 12. .
- Information on the height of the surface of the chemical solution 24 can be obtained by the confocal optical system configured as described above.
- the principle is basically the same as in the case of obtaining the needle-like recess described in FIG.
- the position of the measurement unit main body 122 in the Z-axis direction when the intensity of light detected by the photodetector 150 is maximized is detected, the position of the measurement point on the surface of the chemical solution 24 in the Z-axis direction is uniquely determined. Can be sought.
- the computer 132 functions as the surface position detection unit 123 by executing a predetermined program, and the measurement unit main body 122 detected by the light intensity detected by the photodetector 150 and the Z-axis direction position detection unit 134Z.
- the position z of the measurement point in the Z-axis direction is detected based on the position in the Z-axis direction.
- the computer 132 moves the table moving unit 116 by executing a predetermined program, and irradiates the measurement light on the desired measurement point (measurement point (x, y) on the XY plane) on the surface of the chemical solution 24. It functions as a scanning control unit. Then, from the position (x, y) of the measurement point on the XY plane irradiated with the measurement light and the position z in the Z-axis direction of the measured measurement point, the three-dimensional position (x, y) of the surface of the drug solution 24 , Z) can be detected.
- the surface shape (three-dimensional shape) of the chemical solution 24 can be obtained by scanning the surface of the chemical solution 24 and measuring the three-dimensional positions (x, y, z) of many measurement points.
- the position information (x, y, z) obtained by the surface position detection unit 123 is output to the measurement unit 125 of the computer 132.
- the measurement unit 125 measures the shape (three-dimensional shape) of the surface of the drug solution 24 based on position information (x, y, z) that is a detection result by the confocal microscope 110.
- the measuring unit 125 can obtain the three-dimensional shape of the surface of the chemical solution 24 by connecting the position information (x, y, z) to the entire visual field.
- the confocal microscope 110 including the surface position detection unit 123 constitutes the second detection unit 103.
- the measurement unit 125 constitutes the second measurement unit 104.
- the number of measurement points can be reduced as much as possible, and z coordinates at other positions can be calculated by interpolation based on the measurement points.
- interpolation method for example, any one of quadratic or higher-order polynomial interpolation, spline interpolation (including B-spline curve interpolation), and Lagrangian interpolation can be used.
- the surface shapes of a plurality of chemical solutions 24 can be measured in advance, and the surface shapes of a plurality of models measured with high accuracy can be used as foresight information. Based on this foresight information and the three-dimensional information on the surface of the chemical liquid 24, by fitting to a model including the feature quantity of the three-dimensional shape of the surface of the chemical liquid 24, the surface 3 of the chemical liquid 24 can be obtained even when the number of measurement points is small. A dimensional shape can be calculated.
- FIG. 8 shows a step of filling the needle-shaped recess 14 of the mold 12 with the chemical solution 24 (step S2 in FIG. 1) and a step of drying the chemical solution 24 to form the drug 26 in the needle-shaped recess 14 (step S3 of FIG. 1).
- FIG. 8 (A) is a state immediately after the needle-shaped recess 14 is filled with the chemical liquid 24
- FIG. 8 (B) is a first state during drying in which the chemical liquid 24 in the mold 12 is dried
- FIG. 8C shows a second state in which the chemical liquid 24 in the mold 12 is further dried
- FIG. 8D shows a state in which the chemical liquid 24 in the mold 12 is dried to form the medicine 26.
- the acquisition of the shape data of the drug solution 24 and the drug 26 in the needle-like recess 14 by the confocal microscope 110 and the measurement unit 125 is performed in the state shown in FIGS. 8A to 8D, that is, the needle-like recess 14 of the mold 12. From the step of filling the drug solution 24 (step S2 in FIG. 1) to the step of drying the drug solution 24 to form the drug 26 in the needle-shaped recess 14 (step S3 in FIG. 1).
- the surface shape is obtained from the three-dimensional shape of the drug solution 24 or the drug 26, and is output to the volume calculation unit 136 as surface shape data, and is stored as surface shape data in the volume calculation unit 136.
- the volume calculation unit 136 corresponds to the calculation unit 105 of the measurement system 100.
- the volume calculation unit 136 stores information on the three-dimensional shape of the needle-like recess 14 of the mold 12 obtained from the confocal microscope 110 shown in FIG.
- the volume calculation unit 136 calculates a space (that is, the volume of the drug solution 24) defined by the three-dimensional shape of the surface of the drug solution 24 and the three-dimensional shape (shape data) of the needle-like recess 14.
- FIG. 9 is a schematic diagram of the measuring apparatus 200.
- the measuring device 200 measures the volume of the chemical solution 24 filled in the needle-like recess 14 of the mold 12.
- the measuring apparatus 200 includes a light source 210 corresponding to a projecting unit, an interference filter 220, an imaging unit 250 including a lens 230 and a photodetector 240, a computer 260 that controls the overall operation and performs various arithmetic processes, It is configured with.
- the measuring apparatus 200 is provided with a stage (not shown) that supports the mold 12 between the interference filter 220 and the imaging unit 250.
- the measuring apparatus 200 obtains and analyzes a transmitted light pattern image that indicates the transmitted light intensity distribution of the transmitted light of the parallel light PL that is perpendicularly incident on the first surface 12A of the mold 12 and emitted from the second surface 12B. By doing so, the volume of the chemical
- the refractive index of the parallel light PL incident on the wall surface of the needle-shaped recess 14 in the chemical solution 24 and the parallel light PL incident on the wall surface of the needle-shaped recess 14 outside the chemical solution 24 (above the liquid surface). Since the refractive index changes, the transmitted light pattern image reflects the surface shape and surface height of the chemical liquid 24 in the needle-like recess 14.
- the light source 210 is preferably a surface light source.
- FIG. 10 is an explanatory diagram for explaining the acquisition of the transmitted light pattern image 300 by the measuring apparatus 200.
- FIG. 10A is a perspective view of the mold 12 set on the above-described stage
- FIG. 10B is a cross-sectional view of the mold 12 shown in FIG.
- FIG. 6 is a front view of a transmitted light pattern image 300.
- the light source 210 is disposed above the mold 12. As shown in FIG.
- the light source 210 emits parallel light PL orthogonal to (including substantially orthogonal to) the first surface 12A toward the first surface 12A of the mold 12 after being filled with the chemical liquid 24.
- the parallel light PL has a center wavelength of a wavelength ⁇ described later.
- Interference filter 220 (see FIG. 9) is disposed between light source 210 and first surface 12A of mold 12.
- the interference filter 220 passes the parallel light PL having a wavelength ⁇ that is a specific wavelength region of the parallel light PL incident from the light source 210.
- the parallel light PL of wavelength ⁇ is incident on the first surface 12A of the mold 12.
- the surface feature line 420 (see FIG. 14) included in the transmitted light pattern image 300 can be easily detected. it can.
- the wavelength of the parallel light PL incident on the first surface 12A is determined by both the light source 210 and the interference filter 220, but the wavelength of the parallel light PL may be determined by only one of them. Good.
- the lens 230 constituting the imaging unit 250 is disposed below the mold 12, that is, at a position facing the second surface 12B of the mold 12, and the mold 12
- the transmitted light of the transmitted parallel light PL is imaged on the imaging surface of the photodetector 240.
- the photodetector 240 constituting the imaging unit 250 is disposed below the lens 230, that is, on the opposite side of the lens 230 from the side facing the mold 12.
- the photodetector 240 is, for example, a CCD (Charge Coupled Device) type imaging device or a CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) type imaging device, and images the transmitted light imaged on the imaging surface by the lens 230.
- the photodetector 240 is not particularly limited to a CCD image sensor or a CMOS image sensor.
- imaging in order to image the transmitted light of the parallel light PL that has passed through the mold 12, imaging is performed by the photodetector 240 in a state where the second surface 12B of the mold 12 is focused.
- a mark (which may be an uneven character or a symbol) that is a target of focus adjustment by the imaging unit 250 is formed on the second surface 12B.
- Various methods such as a method of adjusting the focus of the imaging unit 250 with the mark as a target, or a method of adjusting the focus of the imaging unit 250 with the target of dust, scratches, and various traces on the second surface 12B are adopted. May be.
- the imaging unit 250 uses the image processing circuit (not shown) based on the imaging signal output from the photodetector 240 to transmit the transmitted light pattern image 300 corresponding to the transmitted light image of the present invention.
- Image data is generated, and the image data is output to the computer 260 (see FIG. 9).
- the image processing system 26 analyzes the image data of the transmitted light pattern image 300 and details the volume of the chemical solution 24 filled in each needle-like recess 14 of the mold 12, as will be described in detail later. Ask.
- the transmitted light pattern image 300 is a circular shape (substantially approximately) formed by the transmitted light that has passed through the needle-shaped recess 14 at a position corresponding to each needle-shaped recess 14 of the mold 12. (Including a circular shape).
- the bright / dark image 310 corresponds to an image pattern, and includes a circular dark image 320 and an annular (ring-shaped) bright image 330 that surrounds the outer periphery of the dark image 320.
- the dark image 320 corresponds to the second image
- the bright image 330 corresponds to the first image.
- the area other than the bright and dark image 310 in the transmitted light pattern image 300 becomes a gray image 340 that becomes brighter than the dark image 320 but darker than the bright image 330.
- the reason why such a transmitted light pattern image 300 is obtained will be described.
- FIG. 11A is a cross-sectional view of the mold 12 into which the parallel light PL is incident
- FIG. 11B is a diagram for explaining the optical path (traveling direction) of the transmitted light of the parallel light PL that passes through the mold 12. It is explanatory drawing.
- FIG. 11B in order to prevent complication of the drawing, the number of needle-like recesses 14 shown in FIG. 11A is reduced and the needle-like recesses 14 are expanded in the horizontal direction in the drawing. ing.
- the parallel light PL incident on the non-formation area A which is the area where the needle-like recesses 14 in the first surface 12A are not formed, is directly applied to the second surface 12B. Go straight ahead. Accordingly, the first transmitted light TL1 of the parallel light PL is emitted from the first region B of the second surface 12B located below the non-formation region A of the first surface 12A in the drawing.
- the parallel light PL that has entered the first wall surface portion 14A in the wall surface 24 of the needle-shaped recess 14 is refracted by the first wall surface portion 14A.
- the refractive index of the silicon rubber that is the material of the mold 12 is 1.40 to 1.50, which is close to the refractive index (1.35 to 1.50) of the chemical liquid 24.
- the degree of refraction of the parallel light PL refracted by the first wall surface portion 14A becomes weak.
- the second transmitted light TL2 of the parallel light PL refracted by the first wall surface portion 14A is emitted from the second region C of the second surface 12B located below the needle-like recess 14 in the drawing.
- the second region C includes a communication hole region C1 corresponding to the communication hole 16.
- the parallel light PL incident on the first surface 12A side of the surface 24A of the chemical solution 24, that is, on the second wall surface portion 14B located on the surface 24A in the drawing, of the wall surface of the needle-shaped recess 14 is the second wall surface. It is refracted at the portion 14B.
- the refractive index (1.40 to 1.50) of silicon rubber, which is the material of the mold 12 is larger than the refractive index of air (1.003).
- the parallel light PL incident on the second wall surface portion 14B is refracted more than the parallel light PL incident on the first wall surface portion 14A.
- the third transmitted light TL3 of the parallel light PL refracted by the second wall surface portion 14B is emitted from the partial region B1 (corresponding to a part in the first region) which is a part of the first region B.
- the second wall surface portion 14B is an annular region centered on the center of the needle-shaped recess 14
- the partial region B1 is also an annular region centered on the needle-shaped recess 14.
- the partial region B2 in the drawing is an annular region between the partial region B1 and the second region C.
- FIG. 12A is a cross-sectional view of the needle-like recess 14 of the mold 12.
- FIG. 12A the vertical and horizontal ratios of the needle-like recesses 14 are different from those in FIGS. 11A and 11B.
- FIG. 12B is a graph for explaining the intensity distribution (transmitted light intensity distribution) of the transmitted light (each transmitted light TL1 to TL3) of the parallel light PL that passes through the mold 12.
- the horizontal axis of the graph shown in FIG. 12B is an axial position indicating an arbitrary axial position that is parallel to the first surface 12A and passes through the radial center of the needle-like recess 14.
- the vertical axis of the graph is the transmitted light intensity.
- the transmitted light intensity of the combined light TL4 emitted from the partial region B1 is the transmitted light intensity of the first transmitted light TL1 emitted from the partial region B2, and the transmitted light of the second transmitted light TL2 emitted from the second region C. It becomes higher than strength.
- the transmitted light intensity of the second transmitted light TL2 emitted from the second region C is lower than the transmitted light intensity of the first transmitted light TL1 and the synthesized light TL4 by passing through the chemical liquid 24. This is because the parallel light PL incident on the chemical liquid 24 is scattered by the drug particles contained in the chemical liquid 24. Further, the transmitted light intensity of the second transmitted light TL2 emitted from the communication hole region C1 is higher than the transmitted light intensity of the other second transmitted light TL2 that transmits the mold 12.
- the transmitted light intensity distribution of the transmitted light that has passed through the mold 12 has the highest transmitted light intensity of the combined light TL4 emitted from the partial region B1, and the transmitted light of the first transmitted light TL1 emitted from the partial region B2.
- the intensity is the second highest, and the transmitted light intensity of the second transmitted light TL2 emitted from the second region C is the lowest.
- the position of the boundary between the partial region B1 and the partial region B2 that is, the position of the boundary between the combined light TL4 and the first transmitted light TL1
- the position of the boundary with the part 14B is shown. Since the refraction angle of the parallel light PL refracted by the second wall surface portion 14B and the thickness of the mold 12 are constant, if the position of the boundary between the surface 24A and the second wall surface portion 14B changes, the combined light TL4 and the first light The position of the boundary with the transmitted light TL1 also changes.
- FIG. 13A is a cross-sectional view of the needle-like recess 14 and the needle-like recess 14X in which the volume of the chemical liquid 24 is different.
- FIG. 13B is an enlarged view of a region M in FIG.
- FIG. 13C is an enlarged view in which the transmitted light intensity at the boundary portion on the left side of the partial regions B1 and B2 shown in FIG. 12B is enlarged, and the transmitted light intensity corresponding to the needle-like recess 14 is shown. (Indicated by a solid line in the figure) and transmitted light intensity (indicated by a dotted line in the figure) corresponding to the needle-like recess 14X are shown.
- the case where the volume of the chemical liquid 24 in the needle-shaped concave portion 14X is reduced by 3% will be described as an example with the volume of the chemical liquid 24 in the needle-shaped concave section 14 as a reference (100%).
- the surface 24A in the needle-like recess 14X is lower than the surface 24A in the needle-like recess 14 by ⁇ h (about 4 ⁇ m).
- the boundary position between the surface 24A and the second wall surface portion 14B is lower than the boundary position in the needle-like recess 14 by ⁇ h.
- the position of the boundary between the combined light TL4 and the first transmitted light TL1 corresponding to the needle-shaped recess 14X is greater than the position of the boundary between the combined light TL4 and the first transmitted light TL1 corresponding to the needle-shaped recess 14.
- Two regions C are shifted by ⁇ d. Although this shift amount ⁇ d varies depending on the thickness of the mold 12 and the refraction angle of the second wall surface portion 14B, for example, in this embodiment, it is the size of four pixels of the image sensor.
- the position of the boundary between the surface 24A and the second wall surface portion 14B and the position of the boundary between the synthesized light TL4 and the first transmitted light TL1 have a one-to-one correspondence. Therefore, the position of the boundary between the synthesized light TL4 and the first transmitted light TL1 indicates the position of the surface 24A of the chemical liquid 24 filled in the needle-like recess 14.
- 11 (B), 12 (B), and 13 (C) described above are diagrams showing a one-dimensional transmitted light intensity distribution in one direction parallel to the first surface 12A of the mold 12.
- the actual transmitted light intensity distribution of the transmitted light transmitted through the mold 12 is represented in two dimensions.
- FIG. 14 is an enlarged view of a part of the transmitted light pattern image 300 shown in FIG.
- a bright image 330 of the bright and dark image 310 is formed by the combined light TL4 emitted from the partial area B1.
- the dark image 320 of the light / dark image 310 is formed by the first transmitted light TL1 emitted from the partial region B2 and the second transmitted light TL2 emitted from the second region C.
- the gray image 340 is formed by the first transmitted light TL1 emitted from the first region B other than the partial region B1 and the partial region B2. Accordingly, the transmitted light of the parallel light PL that has passed through the mold 12 is imaged by the imaging unit 250, whereby the transmitted light pattern image 300 including the bright and dark image 310 is obtained at a position corresponding to each needle-like recess 14.
- the transmitted light intensity of the first transmitted light TL1 emitted from the partial region B2 is greater than the transmitted light intensity of the second transmitted light TL2 emitted from the second region C. Get higher. Further, the transmitted light intensity of the second transmitted light TL2 emitted from the communication hole region C1 is higher than the transmitted light intensity of the other second transmitted light TL2. As a result, the central portion and the peripheral portion of the dark image 320 are brighter than the other portions of the dark image 320.
- the transmitted light pattern image 300 the bright image 330 is formed by the combined light TL4, and the dark image 320 is formed by the first transmitted light TL1 and the like.
- the position of the boundary between the dark image 320 and the bright image 330 for each of the bright and dark images 310 in the transmitted light pattern image 300 indicates the position of the boundary between the surface 24A and the second wall surface portion 14B for each needle-like recess 14.
- a feature line 420 is obtained.
- 15A and 15B are a front view of the transmitted light pattern image 300 and a cross-sectional view of the mold 12 when the surface 24A in the needle-like recess 14 is parallel to the first surface 12A.
- 15C and 15D are a front view of the transmitted light pattern image 300 and a cross-sectional view of the mold 12 when the surface 24A in the needle-like recess 14 is inclined with respect to the first surface 12A. is there.
- FIGS. 15A and 15B when the surface 24A in the needle-like recess 14 is parallel to the first surface 12A, the transmitted light pattern image 300 corresponding to the needle-like recess 14 is obtained. From the inside / outside light / dark image 310, a perfectly circular surface feature line 420 is detected.
- FIGS. 15C and 15D when the surface 24A in the needle-like recess 14 is inclined with respect to the first surface 12A, the transmitted light pattern corresponding to the needle-like recess 14 is obtained. An elliptical surface feature line 420 is detected from the bright and dark image 310 in the image 300.
- the area of the dark image 320 surrounded by the surface feature line 420 increases as the height of the surface 24A in the needle-like recess 14 increases, and conversely the surface in the needle-like recess 14 As the height of 24A becomes lower, the area of the dark image 320 surrounded by the surface feature line 420 becomes smaller. Therefore, by analyzing the transmitted light pattern image 300 and detecting the surface feature line 420 for each needle-like recess 14, the position of the boundary between the surface 24 A and the second wall surface portion 14 B for each needle-like recess 14, that is, the needle It is possible to detect the shape and height of the surface 24A for each of the concave portions 14.
- the wavelength of the parallel light PL incident on the first surface 12A of the mold 12 is limited using the interference filter 220 or the like. Since the refraction angle of the parallel light PL refracted by the second wall surface portion 14B varies depending on the wavelength of the parallel light PL, the emission position of the third transmitted light TL3 emitted from the second surface 12B varies depending on the wavelength. Therefore, when the wavelength of the parallel light PL incident on the first surface 12A is not limited, the boundary of the bright image 330 becomes unclear due to the deviation of the emission position for each wavelength of the third transmitted light TL3, and the surface feature line The detection of 420 may be difficult. On the other hand, in this embodiment, since the wavelength of the parallel light PL incident on the first surface 12A is limited, the surface feature line 420 included in the transmitted light pattern image 300 can be easily detected.
- the liquid 12 in each needle-shaped recess 14 is dried by filling the mold 24 with the liquid 24 after filling the needle-shaped recess 14.
- the water evaporates and solidifies to finally become the drug 26.
- the optical properties (refractive index, light absorption rate, etc.) of the drug 26 that is a crystal of the drug solution 24 vary depending on the type of the drug 26.
- the chemical solution 24 water accounts for about 80%, the ratio of the drug 26 is several percent, and the rest is a HES (hydroxyethyl starch) solution or the like. Therefore, since the chemical liquid 24 occupies 95% of water, the HES solution, and the like, the water determines the optical characteristics of the chemical liquid 24. For this reason, even if the type of the medicine 26 in the chemical liquid 24 changes, the optical characteristics of the chemical liquid 24 do not change greatly.
- HES hydroxyethyl starch
- the measuring apparatus 200 pays attention to the water contained in the chemical solution 24 and measures the volume of the chemical solution 24 filled in each needle-like recess 14.
- the measurement time by the measuring apparatus 200 is before the water contained in the chemical solution 24 evaporates and solidifies into the chemical agent 26. Specifically, immediately after the filling of the chemical solution 24 into the needle-shaped recess 14 (see FIG. 8A). ) And during the drying of the chemical liquid 24 (see FIGS. 8B and 8C).
- the image data of the transmitted light pattern image 300 input from the imaging unit 250 is analyzed, the surface feature line 420 is detected by the surface position detection unit 270, and the surface feature line 420 is detected by the measurement unit 280.
- the shape of the chemical liquid 24 is measured from pre-measurement data described later.
- Shape data is output from the measurement unit 280 to the volume calculation unit 290, and is stored as shape data in the volume calculation unit 290.
- the volume calculation unit 290 corresponds to the calculation unit 105 of the measurement system 100.
- the volume calculation unit 290 stores information on the three-dimensional shape of the needle-like recess 14 of the mold 12 obtained from the confocal microscope 110 shown in FIG.
- the volume calculation unit 290 calculates a space defined by the three-dimensional shape of the surface of the chemical liquid 24 and the three-dimensional shape of the needle-like recess 14 (that is, the volume of the chemical liquid 24).
- the surface position detection unit 270 analyzes the image data of the transmitted light pattern image 300 input from the light detector 240 and detects the surface feature lines 420 from the bright and dark images 310 for each needle-like recess 14. For example, in the transmitted light pattern image 300, the brightness value of the white bright image 330 is the highest, whereas the brightness value of the black dark image 320 is the lowest, and the brightness value of the gray image is higher than the brightness value of the bright image 330. Is lower but higher than the luminance value of the dark image 320. Therefore, the surface position detection unit 270 detects the bright value 330 and the dark image 320 from the transmitted light pattern image 300 by detecting and comparing the luminance values of all the pixels of the image data of the transmitted light pattern image 300.
- the surface position detection unit 270 detects the boundary between the bright image 330 and the dark image 320 based on the detection results of the bright image 330 and the dark image 320, thereby generating the surface feature line 420 for each needle-like recess 14. To detect. Then, the surface position detection unit 270 outputs the image data of the transmitted light pattern image 300 and the position information of the surface feature line 420 to the measurement unit 280.
- the detection method of the surface feature line 420 is not specifically limited, You may detect by the well-known image analysis method.
- Pre-measurement data is used in addition to the detection results of the measurement unit 280 and the surface position detection unit 270. Next, prior measurement data will be described.
- the pre-measurement data includes the radii of surface feature lines 420 (hereinafter referred to as surface feature line radii) of two types of surfaces 24A that are parallel to the first surface 12A and have different surface heights, and the surface heights of the two types of surfaces 24A. Is data measured in advance.
- the pre-measurement data 52 includes the surface features of the first surface 24A H and the second surface 24A L that are parallel to the first surface 12A and have different liquid level heights.
- the line radius and liquid level height are measured.
- FIG. 16 (A) is a cross-sectional view of a mold 12 H that first surface 24A H is formed in the needle-like recess 14 by filling the liquid chemical 24.
- FIG. 16 (B) is a cross-sectional view of a mold 12 L that second surface 24A L are formed on each of the needle-like recess 14 by Hama chemical solution 24.
- the direction of the first surface 24A H surface height becomes higher than the second surface 24A L.
- molds 12 H and 12 L are set in the measuring apparatus 200, and the imaging unit 250 The transmitted light that has passed through the molds 12 H and 12 L is imaged.
- FIG. 16 (C) is a front view of the transmitted light pattern image 300 H for the light transmitted through the mold 12 H imaging unit 250 has generated by imaging shown in FIG. 16 (A).
- FIG. 11 (D) is a front view of the transmitted light pattern image 300 L of the imaging unit 250 has generated by imaging the light transmitted through the mold 12 L shown in FIG. 11 (B).
- the surface features of the first surface 24A H and the second surface 24A L are described below. A measurement of the line radius is performed.
- FIG. 17 (A) is an explanatory diagram for explaining the measurement of the surface characteristic line radius of the first surface 24A H
- FIG. 17 (B) is described the measurement of the surface characteristic line radius of the second surface 24A L It is explanatory drawing for doing.
- the image data of the transmitted light pattern images 300 H and 300 L for the molds 12 H and 12 L generated by the imaging unit 250 is used.
- the surface feature line 420 for each of the molds 12 H and 12 L is detected by obtaining the above-mentioned photodetector 240 and analyzing both image data by the surface position detector 270.
- FIG. 17 (A) the distance to each of a plurality of points on the as shown in the lower part, the needle-like recesses 14 of the center (including substantially the center) from the mold 12 H surface features lines 420 (B)
- the surface feature line radius RH shown is measured, and the average value of the surface feature line radii RH for each of a plurality of points is stored in the measurement unit 280 as pre-measurement data.
- the surface of each of a plurality points is stored in the measurement unit 280 as pre-measurement data.
- the surface feature line radius RH corresponds to the first radius
- the surface feature line radius RL corresponds to the second radius.
- the surface characteristic line radii R H and R L are measured by a radius detector described later.
- the transmitted light intensity of the second transmitted light TL2 emitted from the center of the needle-shaped recess 14, that is, the communication hole 16 (communication hole region C1) is from the second region C other than the communication hole region C1. It becomes higher than the transmitted light intensity of the emitted second transmitted light TL2. For this reason, the center of the needle-like recess 14 can be determined on the transmitted light pattern image 300.
- the average value of the surface feature line radii R H and R L described above is, for example, the surface feature line radii R H , up to a plurality of points on all the surface feature lines 420 detected for each needle-like recess 14.
- the average value of each of R L may be the average value of each of the surface feature line radii R H and R L up to a plurality of points on the representative surface feature line 420 instead of all of them.
- Figure 18 (A) and (B) is an explanatory diagram for explaining the detection of liquid level of the first surface 24A H, and detection of the liquid level of the second surface 24A L.
- the detection of the first surface height D H from the second surface 12B to the center of the first surface 24A H (including a substantially center), and from the second surface 12B detection of the second surface height D L to the center of the second surface 24A L (including substantially the center) is carried out in known laser confocal microscope.
- Detection results of the first surface height D H and a second surface height D L is stored in the measurement unit 280 as the preliminary measurement data.
- the pre-measurement data including the average value of the surface feature line radii R H and R L and the first surface height D H and the second surface height D L is measured in advance and measured by the measurement unit 280. Is remembered.
- the measurement unit 280 measures the shape of the chemical solution 24 based on the detection result of the surface position detection unit 270 and the premeasurement data stored in the measurement unit 280.
- the measurement unit 280 includes a radius detection unit (not shown) that detects the surface feature line radius of the surface 24A, and a surface height detection unit (not shown) that detects the surface height of the surface 24A.
- FIG. 19A is an explanatory diagram for explaining the process of detecting the surface characteristic line radius by the radius detection unit of the measurement unit 280.
- FIG. 19B is an explanatory diagram for explaining the liquid level height detection processing by the liquid level height detection unit of the measurement unit 280.
- the radius detection unit is based on the detection result of the surface feature line 420 input from the surface position detection unit 270 and the image data of the transmitted light pattern image 300 (A surface feature line radius R X that indicates a distance from a point C X (including only the center) to each point C X (only one point is shown in the drawing) of the surface feature line 420 is detected.
- This surface characteristic line radius R X corresponds to the third radius.
- the radius detection unit outputs the detection result of the surface feature line radius R X of each point C X on the surface feature line 420 to the liquid level height detection unit.
- the surface height detector detects the third surface height D X from the second surface 12B for each point C X on the surface feature line 420.
- the surface height detection unit includes the detection result of the surface characteristic line radius R X of each point C X input from the radius detection unit, and the preliminary measurement data 52 (R H , R L , Based on (D H , D L ), surface height calculation processing is performed to detect the third liquid level height D X at each point C X.
- FIG. 20 is an explanatory diagram for explaining the surface height calculation processing by the surface height detection unit. Since the shape of the needle-like concave portion 14 is constant, a one-to-one relationship is established between the “surface characteristic line radius” and the “surface height” as shown in FIG. It is represented by a linear function defined by (R H , R L , D H , D L ). Therefore, the surface height detecting unit, by substituting the detection result of the surface features wire radius R X of each point C X in the following equation (1), the third liquid level D X of each point C X Can be sought. Thereby, the surface height of one round of the surface characteristic line 420 is measured. Then, the liquid level detector outputs the measurement result of the third liquid level D X at each point C X on the surface feature line 420 to the volume calculator 290 as the shape data of the chemical liquid 24.
- the measuring device 200 including the surface position detection unit 270 constitutes the second detection unit 103.
- the measurement unit 280 including the radius detection unit and the surface height detection unit constitutes the second measurement unit 104.
- the volume calculation unit 290 receives the shape data of the surface feature line radius R X and the third liquid level height D X of each point C X on the surface feature line 420 input from the measurement unit 280, Based on the shape data of the needle-like recess 14 acquired by the confocal microscope 110 of FIG. 6, the volume of the chemical solution 24 filled in the needle-like recess 14 is calculated.
- the volume calculation unit 290 calculates the volume of the chemical liquid 24 filled in the needle-shaped recess 14 based on the shape and liquid level of the surface 24A in the needle-shaped recess 14 and the shape of the needle-shaped recess 14. can do.
- the volume of the chemical liquid 24 filled in all the needle-like concave portions 14 of the mold 12 can be calculated by the above-described method.
- the calculation result of the volume of the chemical solution 24 is stored in a storage unit (not shown) as the measurement result of the volume of the chemical solution 24 for each needle-like recess 14 of the mold 12.
- volume calculation unit 290 can calculate the amount of the drug 26 contained in the drug solution 24 in the needle-like recess 14 based on the measurement result of the volume of the drug solution 24 in the needle-like recess 14.
- FIG. 21 is a schematic diagram of a measuring apparatus 500 according to the measuring method and measuring apparatus of the present invention.
- the measuring device 500 measures the volume of the chemical solution 24 that is an aqueous solution of the chemical agent 26 filled in the needle-like concave portion 14 of the mold 12.
- the measuring apparatus 500 is roughly composed of an imaging unit 500A and an apparatus main body 500B.
- the second surface 12B of the mold 12 is formed with a plurality of communication holes 16 that communicate with the needle-like recesses 14 respectively.
- the mold 12 is set in the imaging unit 500A with the first surface 12A facing upward in the drawing and the second surface 12B facing downward in the drawing after the filling of the drug solution 24 into each needle-like recess 14.
- FIG. 22 is an explanatory diagram for explaining the light absorption characteristics of the water 19 contained in the chemical liquid 24.
- the intensity of light incident on the water 19 is I 0
- the intensity of the light transmitted through the water is I (I ⁇ I 0 )
- Is H, and the light absorption coefficient of water 19 for light of wavelength ⁇ is ⁇ ⁇
- the light absorption characteristic of water 19 is expressed by the following equation.
- FIG. 23 is a light absorption distribution graph showing the light absorption distribution of the water 19.
- the horizontal axis of this graph is the wavelength region ⁇ (nm) of light, and the vertical axis is the light absorption rate [log (I 0 / I)].
- the wavelength ⁇ of light is about 1400 nm and about 1900 nm
- light absorption by the water 19 increases. Therefore, for example, when attention is focused on light having a wavelength ⁇ of about 1400 nm, when water 19 is small (when the distance H is short), the light absorptance decreases, and conversely, when water 19 is large (the distance H described above). Light absorption rate becomes large.
- FIG. 24 is a graph of a light absorption distribution (indicated by a solid line in the figure) showing a light absorption distribution of the chemical liquid 24.
- the horizontal axis and vertical axis of this graph are the same as the graph shown in FIG. In FIG. 24, the light absorption distribution of the mold 12 (indicated by a dotted line in the figure) is also displayed.
- the light absorption distribution of the chemical solution 24 is basically the same as the light absorption distribution of the water 19 shown in FIG. 23 described above, and the light absorption is performed in the vicinity of the wavelengths ⁇ of about 1400 nm and about 1900 nm.
- the rate is high. Therefore, components other than the water 19 contained in the chemical liquid 24 (medicine 26 and the like) basically do not affect the light absorption by the water 19 contained in the chemical liquid 24. Therefore, in the measuring apparatus 500, by focusing on the light absorption by the water 19 contained in the chemical solution 24, the volume of the chemical solution 24 filled in the needle-shaped recess 14 regardless of the type of the drug 26 contained in the chemical solution 24. Measure.
- the chemical solution 24 water accounts for about 80%, the proportion of the drug 26 is several percent, and the rest is a HES (hydroxyethyl starch) solution or the like. Accordingly, since the chemical solution 24 is 95% water, HES solution, and the like, the water contained in the chemical solution 24 determines the optical characteristics of the chemical solution 24. For this reason, even if the type of the medicine 26 in the chemical liquid 24 changes, the optical characteristics of the chemical liquid 24 do not change greatly. Therefore, in the measuring apparatus 500, paying attention to the light absorption characteristics of water contained in the chemical liquid 24, the volume (volume) of the chemical liquid 24 filled in each needle-like recess 14 is measured.
- HES hydroxyethyl starch
- the measurement time by the measuring device 500 is before the water contained in the chemical solution 24 evaporates and the chemical agent 26 is solidified, and specifically, immediately after the filling of the chemical solution 24 into the needle-like recess 14 (FIG. 8). (See (A)) and during the drying of the chemical liquid 24 (see FIGS. 8B and 8C).
- the measurement when measuring while the mold 12 is being dried, it is preferable to perform the measurement in a certain time period in which the state of the chemical solution 24 is stabilized.
- the certain period of time during which the state of the drug solution 24 is stabilized varies depending on the manufacturing conditions of the MNA 29 (the type of the drug 26, the shape of the needle-shaped recess 14, the temperature at the time of drying, etc.). Can be determined.
- the measurement light is perpendicularly incident on the second surface 12B of the mold 12 by the imaging unit 500A and is transmitted through each part of the mold 12 (chemical solution 24 and the like).
- the transmitted light emitted from the first surface 12A is imaged to obtain captured image data of the transmitted light.
- the apparatus main body 500B analyzes the captured image data to detect the transmitted light intensity of the transmitted light, and based on the detection result, detects the distance H at which the transmitted light has transmitted through the drug solution 24 in each needle-shaped recess 14. .
- the distance H with respect to the transmitted light emitted from each position of the surface 24A in each needle-like recess 14, the volume of the chemical liquid 24 filled in each needle-like recess 14 can be detected.
- the calculation of the distance H using the above [Equation 1] is applicable to the transmitted light of the measurement light that does not pass through the mold 12, that is, directly from the communication hole 16 to the chemical solution 24 in the needle-like recess 14. It is only the transmitted light of the incident measurement light.
- the transmitted light of the measurement light that has passed through the mold 12 and entered the drug solution 24 in the needle-shaped recess 14 is affected by refraction at the boundary surface between the inner surface of the needle-shaped recess 14 and the drug solution 24. For this reason, since the transmitted light intensity of the transmitted light is a value affected by light absorption by the chemical liquid 24 (water 19), the distance H cannot be accurately calculated by the above [Expression 1].
- two types of captured image data are acquired by imaging the transmitted light of the mold 12 using two types of measurement light having different wavelength ranges by the imaging unit 500A, and two types of imaging are performed by the apparatus main body 500B.
- the image data is analyzed, and the distance H of the transmitted light emitted from each position of the surface 24A in each needle-like recess 14 is detected.
- FIG. 25 is a side view of the imaging unit 500A showing an example of a specific configuration of the imaging unit 500A shown in FIG.
- the imaging unit 500A is roughly provided with an XYZ stage 510, a light source 520, a wavelength selection filter 530, an imaging optical system 540, and a photodetector 550.
- the XYZ stage 510 is a transparent stage having optical transparency.
- the XYZ stage 510 supports the mold 12 filled with the chemical solution 24 in the needle-like recess 14 so as to be movable in each direction of the X axis, the Y axis, and the Z axis (see FIG. 21). Further, the position of the XYZ stage 510 is adjusted in each direction of the XYZ axes by a stage drive mechanism (not shown) under the control of the apparatus main body 500B described later.
- the position of the mold 12 is set to a parallel direction parallel to the first surface 12A and the second surface 12B (hereinafter simply referred to as a parallel direction) and a height direction perpendicular to the first surface 12A and the second surface 12B. (Hereinafter simply referred to as the height direction).
- the light source 520 corresponds to a first incident portion and a second incident portion, and is disposed on the second surface 12B side of the mold 12, that is, on the lower side of the mold 12 in the drawing.
- the light source 520 emits measurement light PL (corresponding to first measurement light and second measurement light) toward the second surface 12B of the mold 12 after being filled with the chemical solution 24.
- the measurement light PL is parallel light that is orthogonal (including substantially orthogonal) to the second surface 12B (first surface 12A).
- the measurement light PL is preferably light in a wavelength band in which the light absorption rate by the water 19 is high, that is, infrared light (Infrared light: IR light).
- the wavelength selection filter 530 is disposed between the light source 520 and the XYZ stage 510.
- the wavelength selection filter 530 includes a first interference filter 530A corresponding to the first filter and a second interference filter 530B corresponding to the second filter.
- One of the interference filters 530A and 530B is selectively measured light. It is inserted into an imaging optical path (corresponding to the optical path of the present invention) which is an optical path of PL.
- the wavelength selection filter 530 switches the interference filters (first interference filter 530A and second interference filter 530B) to be inserted into the imaging optical path under the control of the apparatus main body 500B.
- the imaging optical path is an optical path until the measurement light PL emitted from the light source 520 reaches a photodetector 550 described later.
- the first interference filter 530A and the second interference filter 530B for example, bandpass filters that limit the wavelength range of the transmitted measurement light PL are used.
- the first interference filter 530A uses the measurement light PL in the first wavelength range (hereinafter simply referred to as “wavelength range ⁇ 1”) of the present invention in which the center wavelength is the wavelength ⁇ 1 among the measurement light PL incident from the light source 520. Pass through. Thereby, the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 is incident on the second surface 12B of the mold 12.
- the second interference filter 530B is a second wavelength band of the present invention in which the center wavelength is a wavelength ⁇ 2 different from the wavelength ⁇ 1 in the measurement light PL incident from the light source 520 (hereinafter simply referred to as “wavelength band ⁇ 2”). )) Through the measuring light PL. Thereby, the measurement light PL in the wavelength region ⁇ ⁇ b> 2 is incident on the second surface 12 ⁇ / b> B of the mold 12. Note that the intensity of the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 is the same as that of the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 2.
- the second surface 12B of the mold 12 has two different wavelength ranges (wavelength range ⁇ 1, wavelength The measurement light PL in the region ⁇ 2) can be made incident.
- the measurement light PL emitted from the light source 520 corresponds to the first measurement light while the first interference filter 530A is inserted in the imaging optical path, and the second interference filter 530B is inserted in the imaging optical path.
- the measurement light PL emitted from the light source 520 corresponds to the second measurement light.
- the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 is less absorbed by the water 19 than the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 2 (light absorption rate).
- the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 2 is light in the wavelength region in which the degree of absorption by the water 19 is stronger (the light absorption rate becomes larger) than the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1.
- the imaging optical system 540 is arranged on the first surface 12A side of the mold 12, that is, on the upper side of the mold 12 in the drawing.
- the imaging optical system 540 transmits the transmitted light TL of the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 and the transmitted light TL of the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 2 that have passed through the mold 12 (including the chemical solution 24 in the needle-shaped recess 14).
- the light is guided to the light detector 550 and imaged on the image pickup surface of the light detector 550.
- the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 corresponds to the first transmitted light of the present invention
- the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 2 corresponds to the second transmitted light of the present invention.
- the photodetector 550 is disposed above the imaging optical system 540.
- the photodetector 550 includes a CCD (Charge-Coupled Device) -type imaging device or a CMOS (Complementary-Metal-Oxide-Semiconductor) type imaging device.
- the photodetector 550 is an infrared camera capable of imaging the transmitted light TL with sensitivity in a wavelength band including the wavelength band ⁇ 1 and the wavelength band ⁇ 2, that is, in the infrared region.
- the photodetector 550 images the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 and the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 2 imaged on the imaging surface of the imaging element by the imaging optical system 540 under the control of the apparatus main body 500B. .
- the photodetector 550 focuses the first surface 12A through the imaging optical system 540 (hereinafter referred to as an imaging focus) in order to capture the transmitted light TL that has passed through the first surface 12A of the mold 12. Take an image with.
- an imaging focus for example, a mark (can be an uneven character or a symbol) that is a focus adjustment target is formed on the first surface 12A, and the focus is set with this mark as a target.
- Various methods such as a method of performing adjustment, or a method of performing focus adjustment targeting dust, scratches, and various traces on the first surface 12A may be employed.
- the photodetector 550 captures the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 and captures the first captured image data D1. And the first captured image data D1 is output to the apparatus main body 500B.
- the photodetector 550 captures the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 2 and captures the second captured image. Data D2 is generated, and the second captured image data D2 is output to the apparatus main body 500B.
- the first captured image data D1 and the second captured image data D2 have the same size and the same number of pixels.
- the image based on the first captured image data D1 and the image based on the second captured image data D2 obtained by one imaging are included in the relationship of the resolution of the imaging element of the photodetector 550.
- the number of needle-shaped concave portions 14 is one or several (see FIG. 26). Therefore, in the present embodiment, the transmitted light in the wavelength region ⁇ 1 transmitted through the chemical solution 24 in each needle-like concave portion 14 of the mold 12 while moving the mold 12 in the parallel direction (XY axis direction) by the XYZ stage 510 described above.
- the transmitted light TL in the TL and wavelength region ⁇ 2 is individually imaged by the photodetector 550.
- the first captured image data D1 and the second captured image data D2 for each needle-like recess 14 are output from the photodetector 550 to the apparatus main body 500B.
- FIG. 26 (A) is a front view of an image based on the first captured image data D1
- FIG. 26 (B) is a front view of an image based on the second captured image data D2.
- the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 is light in a wavelength region that is less likely to be absorbed by the water 19 in the chemical liquid 24 than the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 2
- the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 2 is The light in the wavelength region is absorbed more strongly by the water 19 in the chemical solution 24 than the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1. Therefore, as shown in FIGS.
- the image based on the first captured image data D1 is brighter than the image based on the second captured image data D2, and conversely the second captured image data D2.
- the image based on is darker than the image based on the first captured image data D1.
- the transmitted light TL transmitted through the mold 12 is light-absorbed by the water 19 in the chemical solution 24.
- the transmitted light intensity is lower than the transmitted light TL that has passed through the region other than the chemical solution 24 within the region 12. For this reason, in the image based on the first captured image data D1 and the image based on the second captured image data D2, the region corresponding to the drug solution 24 filled in the needle-shaped recess 14 is a dark image, and the other regions are Bright image.
- the transmitted light TL transmitted through the chemical liquid 24 through the communication hole 16 is different from the transmitted light TL transmitted through the mold 12 and the chemical liquid 24, and the inner surface of the needle-like recess 14 and the chemical liquid 24 Not affected by refraction at the interface. For this reason, the transmitted light intensity of the transmitted light TL transmitted through the chemical liquid 24 through the communication hole 16 is higher than the transmitted light intensity of the transmitted light TL transmitted through the mold 12 and the chemical liquid 24.
- the central portion of the dark image corresponding to the chemical liquid 24, that is, the region corresponding to the communication hole 16 is bright. (Brightness increases).
- the region corresponding to the communication hole 16 can be recognized. Thereby, on the image based on the 1st captured image data D1, position alignment with the center of the image pick-up element of the photodetector 550 and the communicating hole 16 which is the center of the needle-shaped recessed part 14 is attained.
- the measurement light PL is not absorbed in the region (silicon rubber region) other than the chemical solution 24 in the needle-like recess 14 in the mold 12, so an image based on the first captured image data D ⁇ b> 1 and an image based on the second captured image data D ⁇ b> 2.
- the brightness (luminance) of the area other than the chemical liquid 24 is the same or almost the same.
- FIG. 27 shows the distribution (indicated by a solid line) of the transmitted light intensity I ⁇ 1 of the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 corresponding to one needle-like recess 14 and the transmitted light intensity I of the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 2. It is the graph which showed distribution (it shows with a dotted line in a figure) of ( lambda ) 2.
- the horizontal axis of this graph is an arbitrary axis that passes through the center in the radial direction of the needle-like recess 14 (the center of each of the captured image data D1 and D2 shown in FIGS. 26A and 26B) and is parallel to the second surface 12B.
- the radial position of the needle-like recess 14 along the axis is shown. Therefore, the center of the horizontal axis of the graph corresponds to the position of the communication hole 16 described above.
- the vertical axis of the graph represents the transmitted light intensity of the transmitted light TL.
- the distribution of transmitted light intensity is represented in one dimension, but the actual transmitted light intensity distribution obtained by analyzing the captured image data D1 and D2 is represented in two dimensions.
- the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 that has passed through the chemical solution 24 in the needle-like recess 14 is absorbed by the water 19 contained in the chemical solution 24, but the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 2 is It is more easily absorbed by the water 19 than the transmitted light TL in the wavelength band ⁇ 1.
- the transmitted light intensity I ⁇ 2 of the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 2 that has passed through the chemical liquid 24 in the needle-like recess 14 passes through the same optical path in the chemical liquid 24 and is emitted from the surface 24A. It becomes lower than the transmitted light intensity I ⁇ 1 of the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1.
- the radial position x that satisfies I ⁇ 1 > I ⁇ 2 indicates a region in the needle-shaped recess 14 that is filled with the drug solution 24. Therefore, the region of the surface 24A of the drug solution 24 in the needle-shaped recess 14 can be determined from the distribution of the two-dimensional transmitted light intensities I ⁇ 1 and I ⁇ 2 obtained by analyzing the captured image data D1 and D2. .
- FIG. 28A is an enlarged view showing a part of the graph shown in FIG. 27 in an enlarged manner.
- FIG. 28 (B) shows the measurement light PL (transmitted light TL) in the wavelength region ⁇ 1 incident on the radial position x shown in (A) in the mold 12 (including the chemical solution 24 in the needle-like recess 14). It is explanatory drawing for demonstrating an optical path.
- FIG. 28C is an explanatory diagram for explaining an optical path in the mold 12 of the measurement light PL (transmitted light TL) in the wavelength region ⁇ 2 incident on the radial position x shown in FIG.
- I 0 indicates the intensity of the measurement light PL in the wavelength range ⁇ 1 and wavelength range ⁇ 2 incident on the mold 12
- H indicates the measurement light PL in the wavelength range ⁇ 1 and wavelength range ⁇ 2 respectively. This indicates the distance transmitted through the chemical liquid 24, and is basically the same as I0 and H in the above-described [Equation 1].
- the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 incident on the same position A (including almost the same) in the second surface 12B of the mold 12 is
- the silicon rubber region of the mold 12 advances straight toward the first surface 12A as it is, and enters the same position B within the boundary surface between the inner surface of the needle-like recess 14 and the chemical solution 24.
- the refractive index (about 1.40 to 1.50) of the silicon rubber is close to the refractive index (about 1.35 to 1.50) of the chemical liquid 24, so that it is refracted at the position B.
- the refraction angle of the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 becomes small. For this reason, the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 incident on the position B travels substantially straight toward the first surface 12A in the chemical solution 24 and enters the same position C in the surface 24A.
- the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 incident on the position C is refracted on the surface 24A (that is, the boundary surface between the chemical liquid 24 and air) and is transmitted as the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2, respectively.
- the light exits from 24A.
- the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 emitted from the position C is incident on the radial position x, and is imaged by the photodetector 550 in which the imaging focus is set on the first surface 12A that is the imaging focal plane. Is done.
- the transmitted light TL of the wavelength band ⁇ 1 and the wavelength band ⁇ 2 emitted from the position C is incident on the aforementioned radial position x, that is, substantially the same position in the imaging focal plane.
- the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 indicating the transmitted light intensity I ⁇ 1 incident on the radial position x and the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 2 indicating the transmitted light intensity I ⁇ 2 are transmitted between the mold 12 (in the needle-like recess 14). It can be said that the light passes through the same optical path within the chemical solution 24). That is, the distance H through which both transmitted lights TL pass through the chemical liquid 24 is also the same.
- the difference between the transmitted light intensity I ⁇ 1 and the transmitted light intensity I ⁇ 2 at the radial position x is due to the water 19 contained in the chemical solution 24. This is due only to the difference in light absorption between the two transmitted lights TL. For this reason, the difference between the transmitted light intensity I ⁇ 1 and the transmitted light intensity I ⁇ 2 increases as the distance H through which the transmitted light TL passes through the chemical liquid 24 becomes longer. Therefore, the transmitted light intensity I ⁇ 1 and the transmitted light intensity I ⁇ 2 indicate the distance H through which the transmitted light TL emitted from the position C in the surface 24A has passed through the chemical liquid 24.
- the distance H between the position B and the position C at each position in the surface 24A is obtained. Can be detected. If the shape information of the needle-like concave portion 14 is known based on the needle-like concave portion data, the distance H is the liquid level height at each position on the surface 24A (for example, the liquid level height with reference to the second surface 12B). It is shown.
- the distance H at each position in the surface 24A can be detected because the light source 520 is disposed on the second surface 12B side of the mold 12 and the photodetector 550 is disposed on the first surface 12A side. In this case, the distance H between the position B and the position C cannot be detected when the positional relationship between the light source 520 and the photodetector 550 is reversed.
- FIG. 29A shows a case where the measurement light PL (transmitted light TL) in the wavelength region ⁇ 1 is in the needle-like recess 14 of the mold 12 when the positional relationship between the light source 520 and the photodetector 550 is reversed from that of the present embodiment. It is explanatory drawing for demonstrating the optical path of the comparative example which permeate
- FIG. 29B when the positional relationship between the light source 520 and the photodetector 550 is reversed, the measurement light PL (transmitted light TL) in the wavelength band ⁇ 2 is passed through the chemical solution 24 in the needle-like recess 14 of the mold 12. It is explanatory drawing for demonstrating the optical path of the comparative example which permeate
- the distance H does not indicate the liquid level at each position on the surface 24A. Therefore, as in this embodiment, it is necessary to arrange the light source 520 on the second surface 12B side of the mold 12 and the photodetector 550 on the first surface 12A side.
- the transmitted light intensity I ⁇ 1 and the transmitted light intensity I ⁇ 2 are obtained by setting the intensity of the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 to “I 0 ”, and the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 on the surface 24A.
- the attenuation factor of the light intensity when being refracted is “ ⁇ ”
- the light absorption coefficient of the water 19 for light in the wavelength region ⁇ 1 is “ ⁇ ⁇ 1 ”
- the light absorption coefficient of the water 19 for light in the wavelength region ⁇ 2 Is represented by the following equations, respectively.
- the transmitted light intensity I ⁇ 1 and the transmitted light intensity I ⁇ 2 for each pixel are sequentially set from the upper left pixel of each of the captured image data D1 and D2 corresponding to the first needle-shaped recess 14 [ Substituting into the equation (5), the distance H for each pixel is detected. In the pixels in the region corresponding to the surface 24A of each of the captured image data D1 and D2, the transmission light intensity I ⁇ 1 > the transmission light intensity I ⁇ 2, and therefore the distance H> 0.
- the transmitted light intensity I ⁇ 1 ⁇ transmitted light intensity I ⁇ 2 is detected, so that the distance H is detected as approximately 0. Accordingly, the detection result of the distance H for each pixel of the captured image data D1 and D2 indicates the distance H at each position of the surface 24A in the first needle-like recess 14.
- the distance H for each pixel is also measured for each of the captured image data D1 and D2 corresponding to the second and subsequent needle-like recesses 14. Thereby, the distance H at each position in the surface 24A can be measured for each needle-like recess 14.
- the three-dimensional shape of the surface 24A for each needle-shaped recess 14 is calculated based on the detection result of the distance H of all pixels for each needle-shaped recess 14 and the needle-shaped recess data.
- the inner surface of the needle-like recess 14 has a smooth shape and the surface tension of the surface 24A, the distance between the radial position x and the position C shown in FIGS. Is extremely small. Therefore, as described above, if the shape information of the needle-like recess 14 is known based on the needle-like recess data, the surface 24A for each needle-like recess 14 is detected from the detection result of the distance H of all the pixels for each needle-like recess 14.
- the liquid level height at each position C (for example, the liquid level height with reference to the second surface 12B) is obtained. Therefore, the three-dimensional shape calculation unit 61 calculates the three-dimensional shape of the surface 24A for each needle-shaped recess 14 based on the detection result of the distance H of all the pixels for each needle-shaped recess 14 and the needle-shaped recess data. Can do.
- FIG. 30 is an explanatory diagram for explaining an example of the calculation process of the three-dimensional shape of the surface 24A.
- a region AW in each of the captured image data D1 and D2 is a region that satisfies “transmitted light intensity I ⁇ 1 > transmitted light intensity I ⁇ 2 ”, that is, a region corresponding to the surface 24A in the needle-like recess 14. .
- the coordinates of each pixel existing in the area AW of each of the captured image data D1 and D2 corresponding to the first needle-like recess 14 are registered in the mesh vertex list shown in the drawing. Further, based on the shape information of the needle-like recess 14 based on the needle-like recess data and the detection result of the distance H of all the pixels, the liquid level height of each pixel in the region AW (for example, FIG. The distance between the positions AC shown in C) is calculated.
- the three-dimensional shape of the surface 24A of the second and subsequent needle-like recesses 14 is also calculated. Since the shape of each needle-like recess 14 is known, the entire three-dimensional shape of the drug solution 24 filled in each needle-like recess 14 is based on the three-dimensional shape of the surface 24A of each needle-like recess 14. Can also be computed.
- the water 19 has a high optical absorptance with respect to light having a wavelength near 1450 nm and light near 1945 nm, and further, the optical absorptance with respect to light having a wavelength near 1945 nm is around 1450 nm. It becomes higher than the light absorption rate for light. For this reason, in this embodiment, a wavelength region having a central wavelength of 1450 nm is defined as ⁇ low , and a wavelength region having a central wavelength of 1945 nm is defined as ⁇ high .
- the volume of the chemical solution 24 filled in the needle-like recess 14 is increased to increase the measurement accuracy. Accordingly, it is preferable to appropriately select the first interference filter 530A (wavelength range ⁇ 1) and the second interference filter 530B (wavelength range ⁇ 2).
- the mold 12 (thickness in the direction perpendicular to the first surface 12A and the second surface 12B) is larger than a predetermined reference value (the first of the present invention). (Equivalent to a mold) to be measured, that is, when the volume of the chemical solution 24 filled in one needle-like recess 14 is increased, the wavelength region ⁇ low in which light absorption by the water 19 is lower is set. , And selected as the wavelength region ⁇ 2 of the second interference filter 530B.
- the mold 12 (corresponding to the second mold of the present invention) whose thickness is equal to or less than a predetermined reference value is used as a measurement object, that is, the mold 12 is filled in one needle-like recess 14.
- the wavelength region ⁇ high in which light absorption by the water 19 is higher is selected as the wavelength region ⁇ 2 of the second interference filter 530B.
- the wavelength range ⁇ 1 of the first interference filter 530A suitable for the wavelength range ⁇ 2 of the selected second interference filter 530B is selected.
- the light absorption coefficient changes when the wavelength of the light (measurement light PL) changes. Therefore, for light having a certain width (measurement light PL), the light absorption coefficient is determined by the full width at half maximum (FWHM) of the first interference filter 530A and the second interference filter 530B, the emission spectrum of the light source 520, and It is preferable to consider the light absorption distribution of the water 19 in total.
- FWHM full width at half maximum
- the center wavelength of the interference filters (the first interference filter 530A and the second interference filter 530B) is “ ⁇ f ”, and the full width at half maximum FWHM is “fwhm”.
- the spectral characteristic of the light transmitted through the interference filter (measurement light PL) is the sum of the spectral characteristic of the light source 520 and the spectral characteristic of the interference filter
- FIG. 32 is an explanatory diagram for explaining the calculation of the light absorption coefficient when the spectrum of the “filtered light source” is “ ⁇ f ⁇ fwhm” and “ ⁇ f + fwhm” and uniform.
- the two-dot chain line indicates the light absorption distribution by the water 19
- the light absorption coefficient ⁇ f of the water 19 is calculated by the following equation.
- W ( ⁇ ) represents a light absorption distribution by the water 19.
- the light absorption coefficient ⁇ f is obtained by dividing the shaded area in FIG. 15 by “2 ⁇ fwhm”.
- FIG. 33 is an explanatory diagram for explaining the calculation of the light absorption coefficient when the spectrum of the “filtered light source” is “ ⁇ f ⁇ fwhm” and “ ⁇ f + fwhm” and is not uniform.
- the light absorption coefficient ⁇ f of the water 19 is calculated by the following equation.
- W ( ⁇ ) represents the light absorption distribution by the water 19
- F ( ⁇ ) is the spectral characteristic of the light source.
- the light absorption coefficient ⁇ ⁇ 1 and the light absorption coefficient ⁇ ⁇ 2 are determined using either the [Expression 6] or the [Expression 7].
- FIG. 34 is a block diagram of the apparatus main body 500B according to the present embodiment.
- the apparatus main body 500B includes a computer 560, a surface position detection unit 562, a measurement unit 566, and a volume calculation unit 570.
- the surface position detection unit 562 acquires the first captured image data D1 and the second captured image data D2 from the photodetector 550.
- the photodetector 550 acquires the first captured image data D1
- alignment between the center of the imaging element of the photodetector 550 and the communication hole 16 of the first needle-shaped recess 14 is performed.
- the second captured image data D2 is acquired.
- the surface position detection unit 562 includes an image analysis unit 564.
- the image analysis unit 564 analyzes the captured image data D1 and D2 for each needle-like recess 14 obtained from the light detector 550, transmits the chemical solution 24 in the needle-like recess 14 and emits it from each position on the surface 24A.
- the transmitted light intensity of the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 is detected for each needle-like recess 14.
- the transmitted light intensity of each transmitted light TL can be detected based on, for example, the luminance value (luminance information) of each pixel of each captured image data D1, D2.
- the surface position detection unit 562 outputs the detection result of the transmitted light intensity of two types (wavelength range ⁇ 1 and wavelength range ⁇ 2) for each needle-like recess 14 detected by the image analysis unit 564 to the measurement unit 566. .
- the measurement unit 566 includes a distance measurement unit 568.
- the distance measuring unit 568 is based on the detection results of the transmitted light intensity of two types (wavelength region ⁇ 1 and wavelength region ⁇ 2) for each needle-shaped recess 14 (transmitted light intensity I ⁇ 1 and transmitted light intensity I ⁇ 2 ). Every time, the distance H at each position in the surface 24A is measured according to the method described above.
- the measurement device 500 including the surface position detection unit 562 including the image analysis unit 564 constitutes the second detection unit 103, and the measurement unit 566 including the distance measurement unit 568 constitutes the second measurement unit 104.
- the volume calculation unit 570 constitutes the calculation unit 105.
- the volume calculation unit 570 calculates the volume (volume) of the drug solution 24 filled in the needle-shaped recess 14 for each needle-shaped recess 14 based on the detection result of the distance H of all the pixels for each needle-shaped recess 14. Specifically, the volume calculation unit 570 adds the detection results of the distances H of all the pixels corresponding to the first acicular recess 14. As described above, the pixels in the silicon rubber region other than the surface 24A have the distance H ⁇ 0, and the addition result of the distance H of all the pixels is the distance H at each position in the surface 24A of the first acicular recess 14. And corresponds to the volume V 1 of the chemical liquid 24 filled in the first needle-like concave portion 14. Thereby, the volume of the chemical
- the volume calculation unit 570 calculates the volume of the chemical solution 24 in the second and subsequent needle-like recesses 14. Thereby, the volume of the chemical
- V i the total volume V total of the chemical liquid 24 filled in one mold 12 is expressed by the following equation.
- the volume of the chemical solution 24 for each needle-like recess 14 calculated by the volume calculation unit 570 and the total volume of the chemical solution 24 in the mold 12 are stored in a storage unit (not shown) as a measurement result of the volume of the chemical solution 24.
- the volume calculation unit 570 stores information on the three-dimensional shape of the needle-like recess 14 of the mold 12 obtained from the confocal microscope 110 shown in FIG.
- the volume calculation unit 570 executes the calculation process of the three-dimensional shape of FIG. 30 based on the shape data (distance H) of the chemical solution 24 and the three-dimensional shape (shape data) of the needle-like concave portion 14, thereby obtaining the three-dimensional shape of the chemical solution 24. Can be created.
- each of the two types obtained by imaging the two types of transmitted light TLs having different wavelength ranges that have passed through the mold 12 the chemical solution 24 in the needle-like recess 14. Since the volume of the chemical liquid 24 in each needle-shaped concave portion 14 is measured based on the captured image data D1, D2, the volume of the chemical liquid 24 for each needle-shaped concave portion 14 of the mold 12 can be nondestructively measured with high accuracy. Further, the measuring apparatus 500 can perform measurement without changing the basic measurement method even if the type of the drug 26 contained in the drug solution 24 changes.
- the wavelength selection filter 530 is disposed between the light source 520 and the second surface 12B of the mold 12, and the position where the wavelength selection filter 530 is disposed is the light with the light source 520. There is no particular limitation as long as it is between the detector 550 (that is, the imaging optical path).
- FIG. 35 is a side view of an imaging unit 600 according to another embodiment in which the position where the wavelength selection filter 530 is disposed is different from that of the above embodiment.
- the wavelength selection filter 530 is provided inside the imaging optical system 540 (for example, inside a small incident light projection tube), that is, between the light source 520 and the first surface 12A of the mold 12. Is arranged. Even in this case, the transmitted light TL in the wavelength band ⁇ 1 and the wavelength band ⁇ 2 is incident on the imaging element of the photodetector 550, and thus the captured image data D1 and D2 similar to those in the above embodiment are obtained. As a result, the volume of the chemical liquid 24 in each acicular recess 14 can be measured as in the above embodiment.
- the needle-like recesses 14 in the mold 12 are imaged one by one because of the resolution of the image sensor of the photodetector 550. However, if the resolution of the image sensor is sufficiently high, one mold 12 is used. All the needle-like concave portions 14 can be imaged simultaneously.
- FIG. 36 simultaneously images all the needle-like recesses 14 in one mold 12, analyzes each of the captured image data D1 and D2 obtained by this imaging, and the volume of the chemical solution 24 in each needle-like recess 14. It is the schematic of the measuring apparatus 700 of other embodiment which calculates this.
- the measuring apparatus 700 simultaneously images all the needle-like recesses 14 in one mold 12, and the first captured image data D1 L and the second captured image data D2 L obtained by this imaging. Is basically the same as the measuring apparatus 500 of the above embodiment. For this reason, the same reference numerals are given to the same functions and configurations as those of the above-described embodiment, and the description thereof is omitted.
- the measuring apparatus 700 includes an imaging unit 700A and an apparatus main body 700B.
- the imaging unit 700A is the imaging unit of the above embodiment except that the plurality of molds 12 are set on the XYZ stage 510 and the point that the photodetector 550H is provided instead of the photodetector 550 of the above embodiment.
- the configuration is basically the same as 500A.
- the measurement light PL is incident on the entire surface (including almost the entire surface) of the second surface 12B of one mold 12, and the transmitted light TL is emitted from the entire surface of the first surface 12A.
- the TL enters the imaging surface of the imaging device of the photodetector 550H through the imaging optical system 540.
- the photodetector 550H includes a high-resolution image sensor that can simultaneously image all the needle-like recesses 14 in the mold 12.
- the photodetector 550H captures the transmitted light TL in the wavelength band ⁇ 1, and generates first captured image data D1 L.
- the captured image data D1 L is output to the apparatus main body 700B.
- the optical detector 550H is second interference when the filter 530B is inserted to generate a second image data D2 L by imaging the transmitted light TL wavelength range ⁇ 2 the imaging optical path by the wavelength selective filter 530, the the second image data D2 L output to the apparatus body 700B.
- each captured image data D1 L and the image based on the second captured image data D2 L (hereinafter, abbreviated as each captured image data D1 L , D2 L ), all the needle-like recesses in the mold 12 are respectively included. 14 images are included.
- the imaging unit 700A After the generation and output of each of the captured image data D1 L and D2 L of one mold 12 is completed, the XYZ stage 510 is driven to set the next imaging target mold 12 to the measurement position (imaging optical path). Set to. Next, the imaging unit 700A images the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 and the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 2 that have passed through the next imaging target mold 12 with the photodetector 550H, and each captured image data D1 L , D2 L is generated and output to the apparatus main body 700B.
- the imaging unit 700A images the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 1 and the transmitted light TL in the wavelength region ⁇ 2 that have passed through the individual molds 12 on the XYZ stage 510 with the photodetector 550H.
- the captured image data D1 L and D2 L are output to the apparatus main body 700B.
- the apparatus main body 700B analyzes the captured image data D1 L and D2 L for each mold 12 and detects the transmitted light intensity I ⁇ 1 and the transmitted light intensity I ⁇ 2 for each needle-shaped recess 14 for each mold, and then the needle shape. The distance H of all the pixels for each recess 14 is detected.
- the apparatus main body 700B has a three-dimensional structure such as the volume V 1 to V N of the chemical liquid 24 for each needle-shaped concave portion 14, the total volume V total of the chemical liquid 24, and the surface 24A in each needle-shaped concave portion 14 for each mold. Each shape is calculated.
- the detection method of the transmitted light intensity I ⁇ 1 and the transmitted light intensity I ⁇ 2 , the detection method of the distance H, the calculation method of the volume of the chemical liquid 24, and the calculation method of the three-dimensional shape are basically the above. Since the method is the same as that of the embodiment, a specific description is omitted here.
- the measuring apparatus 700 all the needle-like recesses 14 in the mold 12 are simultaneously imaged, and based on the respective imaged image data D1 L and D2 L obtained by this imaging, the drug solution 24 in each needle-like recess 14 is obtained. Therefore, it is possible to measure at a higher speed than in the above embodiment while obtaining the same effect as in the above embodiment. Thereby, when the measuring device 700 is incorporated in the MNA manufacturing process, efficient MNA production (for example, roll-to-roll production) can be performed.
- the measurement light PL in the wavelength band ⁇ 1 and the wavelength band ⁇ 2 incident on the position B has been described as proceeding substantially straight in the chemical solution 24 toward the first surface 12A (see FIG. 11). Due to the difference between the refractive index of silicon rubber and the refractive index of the chemical liquid 24, the measurement light PL in the wavelength region ⁇ 1 and the wavelength region ⁇ 2 incident on the position B is refracted.
- the refraction angle of each measurement light PL varies depending on the concentration of the drug 26 in the drug solution 24 and is 15 degrees at the maximum.
- the distance H can be corrected by the following equation.
- H R is the corrected distance
- ⁇ is the refraction angle.
- FIG. 37A is a cross-sectional view of the mold 12 in which the first surface 12A is not subjected to the hydrophilic treatment
- FIG. 37B is a mold 12 in which the first surface 12A is subjected to the hydrophilic treatment.
- FIG. 37 (A) in the mold 12 in which the hydrophilic treatment is not performed on the first surface 12A, a meniscus is generated on the surface 24A in the needle-like recess 14.
- FIG. 37 (B) in the mold 12 in which the hydrophilic treatment is performed on the first surface 12A in advance before the medicine 26 is filled into the needle-like recess 14, the needle-like shape is obtained. It is possible to suppress the generation of meniscus on the surface 24A in the recess 14 and make the surface 24A flat. Thereby, since the refraction angle of the both transmitted light TL at the position C shown in FIGS.
- the position C (the radial position x) of the both transmitted lights TL can be reduced.
- the error is reduced.
- the volume of the chemical liquid 24 and the three-dimensional shape of the surface 24A can be measured with higher accuracy.
- the volume calculation unit 570 of the above embodiment calculates the volume of the chemical solution 24 in the needle-shaped recess 14, but based on the calculation result of the volume of the drug solution 24 in the needle-shaped recess 14, the volume calculation unit 570 calculates the volume of the drug solution 24 in the needle-shaped recess 14. You may calculate the volume of the chemical
- the fourth mode is a mode in which a triangulation system is applied.
- FIG. 38 is a diagram showing a measurement principle of the triangulation type displacement meter 900 by the triangulation method.
- the measuring head unit of the triangulation type displacement meter 900 includes a semiconductor laser 910, a light projecting lens 920, a light receiving lens 930, and an optical position sensor 940 on the mold 12A side.
- the semiconductor laser 910 emits laser light 912 in a direction (vertical direction) perpendicular to the horizontal table 950.
- Laser light 912 emitted from the semiconductor laser 910 is incident as a spot light on a measurement point on the surface of the chemical liquid filled in the mold 12 as a measurement target surface via the light projecting lens 920, and part of the spot light is a chemical liquid. Reflect on the surface.
- the reflected light 914 reflected at the measurement point on the surface of the chemical solution is imaged on the light receiving surface of the optical position sensor 940 via the light receiving lens 930.
- the light receiving unit composed of the light receiving lens 930 and the optical position sensor 940 in this example is arranged so that the optical axis L of the light receiving unit intersects the laser beam 912 on the table 950.
- the triangulation type displacement meter 900 reads the light receiving position of the reflected light 214 in the optical position sensor 940, and based on the read light receiving position, the chemical solution based on the surface of the table 950 (the second surface 12B of the mold 12). Measure the height of the surface.
- the triangulation type displacement meter 900 can also be applied when obtaining the shape of the needle-like recess 14.
- FIG. 38 is a graph showing the relationship between the volume of the chemical solution 24 filled in the needle-like recess 14 and the elapsed time immediately after filling.
- the volume of the chemical solution 24 in the needle-like recess 14 decreases with time due to evaporation of water contained in the chemical solution 24 as shown in FIG.
- the amount of the drug 26 contained in the drug solution 24 in the needle-like recess 14 does not change.
- medical solution 24 increases with progress of time. Therefore, the time change of the concentration of the drug 26 in the drug solution 24 in the needle-like recess 14 is obtained by obtaining the change in time of the volume of the drug solution 24 in the needle-like recess 14 as shown in FIG.
- the volume calculation unit 290 allows the drug solution 24 in the needle-like recess 14 when measuring the volume of the drug solution 24 described above.
- the concentration of the drug 26 in it can be determined.
- the volume calculation unit 290 calculates the amount of the drug 26 for each needle-shaped recess 14 based on the concentration of the drug 26 in the drug solution 24 and the measurement result of the volume of the drug solution 24 for each needle-shaped recess 14. Can do.
- the calculation result of the amount of the medicine 26 is also stored in a storage unit (not shown) as a measurement result of the capacity of the medicine 26 for each needle-like recess 14 of the mold 12.
- FIG. 39 is a flowchart showing the procedure of the measurement method.
- the first detection step (step S10) for detecting the position information of the needle-shaped concave portion of the mold is performed in a state where the needle-shaped concave portion is not filled with the chemical solution, and the first detection step ( A first measurement step (step S20) for measuring the shape of the needle-shaped recess based on the detection result in step S10), and the position information of the surface of the drug solution filled in the needle-shaped recess or the dried drug after filling is detected.
- the needle Calculating a volume of a drug which is dried after drug solution or filling filled in the recess (step S50), and comprise.
- the shape of the MNA (that is, the shape of the needle-like recess formed in the mold) is not limited to a conical shape, and may be a polygonal pyramid shape such as a quadrangular pyramid shape, for example. Moreover, it is preferable to perform a surface treatment for improving hydrophilicity on the surface of the mold. According to this, the contact angle of the chemical
- a pigment for example, Evans Blue
- each functional configuration of the above-described measurement system can be appropriately realized by arbitrary hardware, software, or a combination of both.
- a measurement method (measurement) in each of the above-described apparatuses and processing units first detection unit 101, first measurement unit 102, second measurement unit 103, second detection unit measurement unit 104, and calculation unit 105.
- the present invention is also applied to a measurement program that causes a computer to execute the processing procedure), a computer-readable recording medium (non-temporary tangible medium) that records the measurement program, or a computer that can install the measurement program. Can do.
- the speed of the nozzles 20 and 30 is decreased, or the amount of the chemical solution 24 supplied onto the mold 12 is increased.
- the speed of the nozzles 20 and 30 is increased or the amount of the chemical solution 24 supplied onto the mold 12 is decreased. Can be considered.
- Measurement unit 290 ... Volume calculation unit 300 ... Transmitted light pattern image, 310 ... Bright and dark image, 320 ... Dark image, 330 ... Bright image, 340 ... Gray image, 420 ... surface feature line, 500 ... measurement device, 500A ... imaging unit, 500B ... device body, 510 ... XYZ stage, 520 ... light source, 530 ... wavelength selection filter, 540 ... imaging optical system, 550 ... photodetector 560 ... Computer, 562 ... Surface position detection unit, 564 ... Image analysis unit, 566 ... Measurement unit, 568 ... Distance measurement unit, 5 0 ... volume calculation unit
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Abstract
本発明はモールドの針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を、モールドからマイクロニードルアレイを剥離する前に高精度に非破壊測定することができる計測システム、計測方法及び計測プログラムを提供する。本発明の態様に係るマイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成された第1面と第2面とを有するモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は前記充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測システムにおいて、針状凹部に薬液が充填されていない状態で、モールドの針状凹部の位置情報を検出する第1の検出部と、記第1の検出部による検出結果に基づいて針状凹部の形状を測定する第1の測定部と、針状凹部に充填された薬液、又は充填後に乾燥した薬剤の位置情報を検出する第2の検出部と、第2の検出部による検出結果に基づいて薬液、又は薬剤の形状を測定する第2の測定部と、第1の測定部により測定された針状凹部の形状と、第2の測定部により測定された薬液、又は薬剤の形状とに基づいて、針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する算出部と、備える。
Description
本発明は計測システム、計測方法及び計測プログラムに係り、特にマイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたシート状のモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する技術に関する。
近年、痛みを伴わずにインシュリン(Insulin)及びワクチン(Vaccines)及びhGH(human Growth Hormone)などの薬剤を皮膚内に投与可能な新規剤型として、マイクロニードルアレイ(Micro-Needle Array:以下、MNAと略す)が知られている。MNAは、薬剤を含み、生分解性のあるマイクロニードル(微細針または微小針ともいう)をアレイ状に配列したものである。このMNAを皮膚に貼付することにより、各マイクロニードルが皮膚に突き刺さり、これらマイクロニードルが皮膚内で吸収され、各マイクロニードル中に含まれた薬剤を皮膚内に投与することができる。
このようなMNAの製造方法としては、MNAの反転型である多数の針状凹部を有するモールド(型)の各針状凹部内に、溶液状の薬剤(薬剤等を水に溶解させた薬剤溶液)を充填して乾燥させることでMNAを形成した後、MNAをモールドから剥離する方法が知られている(特許文献1)。MNAを製造する際には、MNAより皮膚内に投与される薬剤の量を厳密に管理する必要がある。
MNAに含まれる薬剤の量を測定する方法として、例えば、薬剤の充填前のモールドの重量と、薬剤の充填後のモールドの重量とを高精度電子天秤で測定し、充填前後の重量差を求めることで、薬剤の重量を測定する方法が知られている。
一方、特許文献2には、MNAを水に溶解させてMNAに含まれる薬剤の量を測定することが記載されている。
また、特許文献3には、薬剤を含む第1部分と薬剤を含まない第2部分とからなる2層のマイクロニードルをビデオマイクロスコープで観察し、青色に着色した第1部分の先端からの長さを測定することが記載されている。
しかしながら、上記の高精度天秤を用いて薬剤の重量の測定を行う場合、モールドの重量に比べて薬剤の重量は、例えば数百分の1と小さいため、薬剤を充填する前後のモールドの重量差に基づいて薬剤の重量を高精度に測定することはできないという問題がある。
特許文献2に記載の方法では、MNAを水に溶解させる破壊測定を行う必要があるため、生産したMNAを破壊してしまうという問題が生じる。
薬剤を含む第1部分と薬剤を含まない第2部分とからなる2層のマイクロニードルの形状が既知であれば、特許文献3に記載のように、青色に着色した第1部分の先端からの長さを測定することにより、第1部分の体積を求めることが可能である。モールドの針状凹部の形状は、理想的にはMNAの反転形状を有していることが望まれる。しかしながら、MNAの反転形状に対して、実際のモールドの針状凹部はばらつきを有している。青色に着色した第1部分の先端からの長さから体積を求めた場合、マイクロニードルの形状もばらつくために算出された薬液の体積に誤差を持つ懸念がある。
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、モールドの針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を、モールドからマイクロニードルアレイを剥離する前に高精度に非破壊測定することができる計測システム、計測方法及び計測プログラムを提供することを目的とする。
本発明の一態様によると、計測システムは、マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成された第1面と第2面とを有するモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測システムにおいて、針状凹部に薬液が充填されていない状態で、モールドの針状凹部の位置情報を検出する第1の検出部と、第1の検出部による検出結果に基づいて針状凹部の形状を測定する第1の測定部と、針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の位置情報を検出する第2の検出部と、第2の検出部による検出結果に基づいて薬液又は薬剤の形状を測定する第2の測定部と、第1の測定部により測定された針状凹部の形状と、第2の測定部により測定された薬液、又は薬剤の形状とに基づいて、針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する算出部と、を備える。
好ましくは、第1の検出部は、少なくとも共焦点光学系と光検出器とを備える。
好ましくは、第1の検出部は、少なくとも三角測距方式の変位計を含む。
好ましくは、第2の検出部は、共焦点光学系と光検出器とを備える共焦点顕微鏡である。
好ましくは、第2の検出部は、少なくとも三角測距方式の変位計を含む。
好ましくは、第2の検出部は、モールドの薬液が充填される側の第1面へ平行光を垂直に入射する光源と、第1面とは反対側の第2面から出射される平行光の透過光を撮像する光検出器とを、有し、透過光は、モールド内を直進し、第2面の第1領域から出射する第1透過光と、モールド内の第1壁面部に入射して当該第1壁面部により屈折されて、第2面の針状凹部に対応する第2領域から出射する第2透過光と、モールド内の第2壁面部に入射して当該第2壁面部により第1透過光よりも大きい屈折角度で屈折されて、第1領域の一部分から出射する第3透過光と、を含む。
好ましくは、第2の検出部は、第1波長域と第2波長域とを第2面へ平行光を垂直に入射する光源と、第2面とは反対側の第1面から出射される第1波長域の第1透過光と第2波長域の第2透過光とを撮像する光検出器とを、第1透過光と第2透過光を画像解析する画像解析部と、を有し、第2の測定部は、画像解析部の検出結果に基づいて薬液の表面内の各位置における距離を測定する距離測定部と、を有する。
本発明の二態様によると、計測方法は、マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測方法において、針状凹部に薬液が充填されていない状態で、モールドの針状凹部の位置情報を検出する第1の検出ステップと、第1の検出ステップによる検出結果に基づいて針状凹部の形状を測定する第1の測定ステップと、針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の位置情報を検出する第2の検出ステップと、第2の検出ステップによる検出結果に基づいて薬液の表面又は薬剤の表面の形状を測定する第2の測定ステップと、第1の測定ステップにより測定された針状凹部の形状と、第2の測定ステップにより測定された薬液の表面又は薬剤の形状とに基づいて、針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する算出ステップと、を含む。
本発明の三態様によると、計測プログラムは、マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測プログラムにおいて、針状凹部に薬液が充填されていない状態で、モールドの針状凹部の位置情報を検出する第1の検出ステップと、第1の検出ステップによる検出結果に基づいて針状凹部の形状を測定する第1の測定ステップと、針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の位置情報を検出する第2の検出ステップと、第2の検出ステップによる検出結果に基づいて薬液の表面又は薬剤の表面の形状を測定する第2の測定ステップと、第1の測定ステップにより測定された針状凹部の形状と、第2の測定ステップにより測定された薬液の表面又は薬剤の形状とに基づいて、針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する算出ステップと、をコンピュータに実施させる。この計測プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な非一時的有形媒体も本発明の態様に含まれる。
本発明によれば、モールドの針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を、モールドからマイクロニードルアレイを剥離する前に高精度に非破壊測定することができる。
以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施の形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施の形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。
ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ ~ ”を用いて表す場合は、“ ~ ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。
以下、添付図面にしたがって、本発明に係る計測システム、計測方法及び計測プログラムの好ましい実施の形態について説明する。
まず、マイクロニードルアレイ(MNA:Micro-Needle Array)における薬剤を含む第1ポリマー層、及び薬剤を含まない第2ポリマー層を含む経皮吸収シート(MNAシート)の製造方法について説明する。
図1に示すように、MNAシートの製造方法のフローチャートである。図1に示すように、MNAシートの製造方法は、針状凹部を有するモールドを準備する工程(ステップS1)と、薬剤を含む第1ポリマー溶解液(以下、単に「薬液」ともいう)を針状凹部に充填する工程(ステップS2)と、第1ポリマー溶解液を乾燥させて薬剤とする工程(ステップS3)と、乾燥された第1ポリマー溶解液の上に薬剤を含まない第2ポリマー溶解液を充填する工程(ステップS4)と、第2ポリマー溶解液を乾燥させる工程(ステップS5)と、MNAシートをモールドから剥離するステップ(ステップS6)と、MNAシートをMNAパッチに切断するステップ(ステップS7)と、MNAパッチをテストするステップ(ステップS8)と、MNAパッチを梱包するステップ(ステップS9)と、を含んでいる。
図2(A)に示すように、MNAの反転型である針状凹部14が複数形成されたモールド12を準備する。針状凹部14は、モールド12の第1面12Aから第1面12Aの反対側の第2面12Bに向けて漸次先細りとなる、例えば円錐形状を有している。針状凹部14の先細りの先端であるモールド12の第2面12Bには、各針状凹部14に連通する連通孔16が形成されている。連通孔16の大きさは、例えば直径1~100μmである。
この連通孔16が、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート18で覆われている。図示しない吸引装置により気体透過シート18を介して針状凹部14に吸引力を付与することができる。
続いて、図2(B)に示すように、モールド12の第1面12Aに沿ってノズル20を移動させながら、ノズル20の吐出口22から薬液24を針状凹部14に供給する。
ノズル20の移動により、薬液24を掻き取ることができる。なお、連通孔16は、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート18で覆われている。図示しない吸引装置により気体透過シート18を介して針状凹部14に吸引力を付与することができる。針状凹部14に気体透過シート18を介して連通孔16を通じて吸引力を付加することにより、薬液24を吸引力により針状凹部14の内部に充填することができる。
図2(C)は、薬液24がモールド12の針状凹部14に充填された直後の状態を示している。
続いて、図2(D)に示すように、針状凹部14に充填された薬液24を乾燥させることにより、乾燥した薬剤(第1ポリマー層)26を針状凹部14の先端部に形成する。
続いて、図3(E)に示すように、樹脂製の支持体28にノズル30の吐出口32から薬剤を含まない第2ポリマー溶解液(以下、単に「基材液」ともいう)34を塗布する。
続いて、図3(F)に示すように、針状凹部14の内部に薬剤26の形成されたモールド12の第1面12Aに、支持体28の上に塗布された基材液34を重ねる。
続いて、図3(G)に示すように、支持体28の上に塗布された基材液34を、針状凹部14の内の薬剤26の上に充填させる。
続いて、図3(H)に示すように、針状凹部14に充填された基材液34を乾燥さることにより、乾燥した基材(第2ポリマー層)36を薬液24の上に形成する。これによりMNAシート10が製造される。
続いて、図4(I)に示すように、薬剤26(第1ポリマー層)、基材36(第2ポリマー層)、及び支持体28からなるNMAシート10をモールド12から剥離する。
続いて、図4(J)に示すように、MNAシート10を切断し、製品単位であるMNAパッチ10Aに分割する。
続いて、図4(K)に示すように、切断されたMNAパッチ10Aを不図示の試験装置にセットし、MNAパッチ10Aに対して品質試験等を行う。
最後に、図4(L)に示すように、品質試験等に合格したMNAパッチ10Aを包装容器40に梱包(パッケージング)する。この状態で、保管、又は出荷等される。包装容器40は、例えば、底面と側面とで構成される箱状体42と、箱状体42の上面の開口を覆う蓋体とで構成される。
MNAシート10(MNAシート10A)において、皮膚内に投与される薬剤の量を管理するためには、モールドの針状凹部に充填される薬剤の量を正確に測定することが必要となる。
本発明は、薬剤の量を正確に測定するために、薬液24を充填していない状態でモールド12の針状凹部14の形状データを取得し、かつモールド12の針状凹部14に薬液24、又は薬剤26を充填した状態で薬液24、又は薬剤26の形状データを取得し、針状凹部の形状データと薬液、又は薬剤の形状データとから針状凹部に充填された薬液24の薬液量又は充填された薬液24の乾燥後の薬剤26の薬剤量を計測しようとするものである。
[計測システム]
図5は、本発明に係る計測システムの構成を示す図である。計測システム100は、モールド12の針状凹部14の形状データを取得するための第1の検出部101と第1の測定部102、モールド12の薬液24又は薬剤26の形状データを取得するための第2の検出部103と第2の測定部104、及び針状凹部14の形状と薬液24又は薬剤26の表面の形状とにより薬液24又は薬剤26の体積を算出する算出部105を含んでいる。
図5は、本発明に係る計測システムの構成を示す図である。計測システム100は、モールド12の針状凹部14の形状データを取得するための第1の検出部101と第1の測定部102、モールド12の薬液24又は薬剤26の形状データを取得するための第2の検出部103と第2の測定部104、及び針状凹部14の形状と薬液24又は薬剤26の表面の形状とにより薬液24又は薬剤26の体積を算出する算出部105を含んでいる。
まず、針状凹部14の形状データを取得について説明する。本実施形態において、第1の検出部101は、針状凹部14に薬液24が充填されていない状態で、モールド12の針状凹部14の位置情報を検出するもので、例えば、共焦点光学系を利用する方式を適用することができる。共焦点光学系とは、結像面にピンホールを配置した光学系である。
図6は、第1の検出部101である共焦点光学系を有する共焦点顕微鏡110の光源120を含む測定部本体122の概略構成図である。図6に示す共焦点顕微鏡110は、共焦点光学系を利用して測定対象物(薬液24の充填されていない、空のモールド12の針状凹部14)の位置情報を非接触測定する装置であり、モールド12の第1面12Aの側に配置される。
共焦点顕微鏡110は、主として基台112と、測定対象物を支持するテーブル114と、テーブル114を、XY平面(水平面)のX軸方向及びY軸方向)に沿って移動させるテーブル移動部116と、テーブル114のX軸方向及びY軸方向の位置を検出する位置検出部(不図示)と、テーブル114をX軸まわり及びY軸まわりにチルトさせるテーブルチルト部118と、テーブル114のX軸まわり及びY軸まわりのチルト角を検出するチルト角検出部(不図示)と、レーザー光を出射する光源120と、測定部本体122と、測定部本体122をZ軸方向(鉛直方向)に沿って移動させるZ軸移動部124と、測定部本体122のZ軸方向の位置を検出するZ軸方向位置検出部134Zと、全体の動作を制御し、かつ各種演算処理を行うコンピュータ132と、を備えて構成される。コンピュータ132には、表示部としてのディスプレイ、操作部としてのキーボード、及び、マウス、並びに記憶部としてのハードディスク装置が接続される。
測定部本体122は、コリメーター142と、ビームスプリッター144と、結像レンズ146と、ピンホール板147と、対物レンズ148と、光検出器150と、を備えて構成される。測定部本体122の各構成要素は、測定部本体フレーム152に一体的に備えられる。
光源120は、単色光を出射する光源で構成され、例えば単色のレーザー光源で構成される。光源120から出射された光は、ライトガイド140を介して、測定部本体122に伝播される。
コリメーター142は、ライトガイド140を介して光源120から伝播される光を平行光に変換し、ビームスプリッター144に入射させ、ビームスプリッター144は、コリメーター142から出射された光を反射して、対物レンズ148に入射させる。
対物レンズ148は、ビームスプリッター144から出射する光を集光して、測定対象面であるモールド12の針状凹部14の表面に照射させる。
針状凹部14の表面で反射した光は、対物レンズ148を介して再びビームスプリッター144に入射し、ビームスプリッター144を透過して結像レンズ146に入射する。結像レンズ146は、ビームスプリッター144を透過した光を集光して光検出器150に入射させる。
ピンホール板147は、ピンホールを有し、結像レンズ146の焦点位置に配置される。結像レンズ146で集光された光はピンホール板147のピンホールを通過して光検出器150に入射する。光検出器150は、受光した光の強度を電気信号に変換して、コンピュータ132に出力する。
上記のような構成の共焦点光学系により、針状凹部14の表面の高さ(Z軸方向の位置)の情報を得ることができる。以下に、その原理を簡単に説明する。
Z軸移動部124によって測定部本体122をZ軸方向に移動させると、対物レンズ148の焦点の位置が変化する。
対物レンズ148の焦点が、針状凹部14の表面に結ばれると、結像レンズ146によって集光された光は、ピンホール板147のピンホールの位置に焦点を結ぶ。このため、針状凹部14の表面で反射した光のほぼ全てが、ピンホール板147のピンホールを通過する。したがって、対物レンズ148の焦点が、針状凹部14の表面に結ばれると、光検出器150で受光される光の強度は最大になる。
一方、対物レンズ148の焦点が、針状凹部14の表面からずれている状態では、結像レンズ146によって集光された光は、ピンホール板147からずれた位置に焦点を結ぶ。このため、針状凹部14の表面で反射した光は、一部しかピンホールを通過することができない。したがって、対物レンズ148の焦点が針状凹部14の表面からずれていると、光検出器150で受光される光の強度は著しく低下する。
このように、光検出器150で検出される光の強度は、対物レンズ148の焦点が針状凹部14の表面に結ばれたときに最大になる。したがって、光検出器150で検出される光の強度が最大になるときの測定部本体122のZ軸方向位置を検出すれば、針状凹部14の表面の測定点のZ軸方向の位置を一義的に求めることができる。
コンピュータ132は、所定のプログラムを実行することにより、表面位置検出部123として機能し、光検出器150で検出される光の強度、及びZ軸方向位置検出部134Zで検出される測定部本体122のZ軸方向の位置に基づいて、測定点のZ軸方向の位置zを検出する。
このほか、コンピュータ132は、所定のプログラムを実行することにより、テーブル移動部116を移動させ、針状凹部14の表面の所望の測定点(XY平面上の測定点(x,y))に測定光を照射させる走査制御部として機能する。そして、測定光が照射されるXY平面上の測定点の位置(x,y)と、測定された測定点のZ軸方向の位置zとから、針状凹部14の表面の3次元位置(x,y,z)を検出することができる。
針状凹部14の表面を走査し、多数の測定点の3次元位置(x,y,z)を測定することにより針状凹部14の表面の形状(3次元形状)を求めることができる。
検出部とは、測定対象物の位置情報、即ち3次元位置(x,y,z)の情報を取得できるものを意味し、第1の検出部101は針状凹部14を測定対象物として位置情報を検出し、後述する第2の検出部103は測定対象物として針状凹部14に充填された薬液24又は薬剤26測定対象物として位置情報を検出する。すなわち、検出部に関して、「第1」と「第2」とは測定対象物の相違を表すものとして使用される。
表面位置検出部123により得られた位置情報(x,y,z)は、コンピュータ132の測定部125に出力される。測定部125は、共焦点顕微鏡110による検出結果である位置情報(x,y,z)に基づいて、針状凹部14の形状、すなわち、針状凹部14の3次元形状を測定する。測定部125は、視野全体に対して位置情報(x,y,z)を結ぶことにより針状凹部14の3次元形状を得ることができる。
表面位置検出部123まで含む共焦点顕微鏡110が第1の検出部101を構成する。また、測定部125とは検出結果である位置情報(x,y,z)に基づいて3次元形状を算出するものを意味する。本実施形態では測定対象物が針状凹部14であるので測定部125は第1の測定部102を構成する。
なお、多数の測定点を測定する場合には、測定時間が長くなるとい懸念がある。そこで、測定点の点数を極力少なくし、その測定点に基づいて他の位置におけるz座標を補間により算出することができる。補間方法として公知の方法、例えば、2次以上の多項式補間、スプライン補間(Bスプライン曲線補間を含む)、及びラグランジュ補間のうちのいずれかの補間方法を使用することができる。
本実施形態では、針状凹部14の位置情報の検出を共焦点顕微鏡110により求めたが、これに限定されることなく他の方法により求めることができる。例えば、発光素子と受光素子の組み合わせで構成される三角測距方式の変位計等を用いることができる。
共焦点顕微鏡110、及び測定部125による針状凹部14の形状データの取得は、図1のモールドを準備する工程(ステップS1)で実施されることが好ましい。
針状凹部14の3次元形状から針状凹部14の寸法、傾斜面の角度等を求め、針状凹部形状データとして体積算出部136に出力され、体積算出部136において針状凹部形状データとして記憶される。体積算出部136が計測システム100における算出部105に相当する。
次に、針状凹部14に充填された薬液24又は薬剤26の形状データを取得について説明する。本実施形態において、第2の検出部103は、針状凹部14に充填された薬液24又は薬剤26の位置情報を検出するもので、例えば、共焦点光学系を利用する方式、薬液に入射される光の屈折を利用する方式、薬液に入射される光の吸収を利用する方式、及び発光素子と受光素子の組み合わせで構成される三角測距方式の変位計等を適用することができる。
<第1の態様>
第1の態様は共焦点光学系を利用する方式である。図7は、第2の検出部103として共焦点光学系を有する共焦点顕微鏡110の光源120を含む測定部本体122の概略構成図である。図7の共焦点顕微鏡110は、図6で説明した共焦点顕微鏡110と構成的には実質的に同じで、測定対象物が異なる。
第1の態様は共焦点光学系を利用する方式である。図7は、第2の検出部103として共焦点光学系を有する共焦点顕微鏡110の光源120を含む測定部本体122の概略構成図である。図7の共焦点顕微鏡110は、図6で説明した共焦点顕微鏡110と構成的には実質的に同じで、測定対象物が異なる。
図7に示す共焦点顕微鏡110は、共焦点光学系を利用して測定対象物(薬液24)の位置情報を非接触測定する装置であり、モールド12の第1面12Aの側に配置される。
上記のような構成の共焦点光学系により、薬液24の表面の高さ(Z軸方向の位置)の情報を得ることができる。その原理は、基本的に図6で説明した針状凹部を得る場合と同じである。
すなわち、光検出器150で検出される光の強度が最大になるときの測定部本体122のZ軸方向位置を検出すれば、薬液24の表面の測定点のZ軸方向の位置を一義的に求めることができる。
コンピュータ132は、所定のプログラムを実行することにより、表面位置検出部123として機能し、光検出器150で検出される光の強度、及びZ軸方向位置検出部134Zで検出される測定部本体122のZ軸方向の位置に基づいて、測定点のZ軸方向の位置zを検出する。
さらに、コンピュータ132は、所定のプログラムを実行することにより、テーブル移動部116を移動させ、薬液24の表面の所望の測定点(XY平面上の測定点(x,y))に測定光を照射させる走査制御部として機能する。そして、測定光が照射されるXY平面上の測定点の位置(x,y)と、測定された測定点のZ軸方向の位置zとから、薬液24の表面の3次元位置(x,y,z)を検出することができる。
薬液24の表面を走査し、多数の測定点の3次元位置(x,y,z)を測定することにより薬液24の表面の形状(3次元形状)を求めることができる。
表面位置検出部123により得られた位置情報(x,y,z)は、コンピュータ132の測定部125に出力される。測定部125は、共焦点顕微鏡110による検出結果である位置情報(x,y,z)に基づいて、薬液24の表面の形状(3次元形状)を測定する。測定部125は、視野全体に対して位置情報(x,y,z)を結ぶことにより薬液24の表面の3次元形状を得ることができる。
表面位置検出部123まで含む共焦点顕微鏡110が第2の検出部103を構成する。また、測定対象物が針状凹部14に充填された薬液24であるので測定部125が第2の測定部104を構成する。
薬液24の表面の3次元形状の測定においても、測定点の点数を極力少なくし、その測定点に基づいて他の位置におけるz座標を補間により算出することができる。補間方法として公知の方法、例えば、2次以上の多項式補間、スプライン補間(Bスプライン曲線補間を含む)、及びラグランジュ補間のうちのいずれかの補間方法を使用することができる。
他の方法として、事前に複数の薬液24の表面形状を測定し、これを高精度に測定した複数のモデルの表面形状を先見情報とすることができる。この先見情報と、薬液24の表面の3次元情報とに基づいて、薬液24の表面の3次元形状の特徴量を含むモデルにフィッティングすることにより、測定点の数少ない場合でも薬液24の表面の3次元形状を算出することができる。
図8は、モールド12の針状凹部14に薬液24を充填する工程(図1のステップS2)から、薬液24を乾燥させて針状凹部14に薬剤26を形成する工程(図1のステップS3)までにおける薬液24の状態変化を示している。ここで、図8(A)は針状凹部14内への薬液24を充填した直後の状態、図8(B)はモールド12内の薬液24を乾燥させている乾燥中の第1の状態、図8(C)はモールド12内の薬液24をさらに乾燥させている乾燥中の第2の状態、図8(D)はモールド12の薬液24を乾燥させて薬剤26とした状態である。
共焦点顕微鏡110、及び測定部125による針状凹部14の薬液24、及び薬剤26の形状データの取得は、図8(A)から図8(D)の状態、すなわちモールド12の針状凹部14に薬液24を充填する工程(図1のステップS2)から、薬液24を乾燥させて針状凹部14に薬剤26を形成する工程(図1のステップS3)の間で実施される。
薬液24、又は薬剤26の3次元形状から表面の形状を求め、表面形状データとして体積算出部136に出力され、体積算出部136において表面形状データとして記憶される。体積算出部136は計測システム100の算出部105に相当する。
体積算出部136には、図6に示す共焦点顕微鏡110から求められたモールド12の針状凹部14の3次元形状の情報が記憶されている。体積算出部136は薬液24の表面の3次元形状と針状凹部14の3次元形状(形状データ)とにより画成される空間(即ち、薬液24の体積)を算出する。
<第2の態様>
第2の態様は薬液に入射される光の屈折を利用する方式である。図9は測定装置200の概略図である。測定装置200は、モールド12の針状凹部14に充填された薬液24の体積を測定する。測定装置200は、射部に相当する光源210と、干渉フィルタ220と、レンズ230及び光検出器240を含む撮像部250と、全体の動作を制御し、かつ各種演算処理を行うコンピュータ260と、を備えて構成される。また、測定装置200には、干渉フィルタ220と撮像部250との間でモールド12を支持するステージ(不図示)が設けられている。
第2の態様は薬液に入射される光の屈折を利用する方式である。図9は測定装置200の概略図である。測定装置200は、モールド12の針状凹部14に充填された薬液24の体積を測定する。測定装置200は、射部に相当する光源210と、干渉フィルタ220と、レンズ230及び光検出器240を含む撮像部250と、全体の動作を制御し、かつ各種演算処理を行うコンピュータ260と、を備えて構成される。また、測定装置200には、干渉フィルタ220と撮像部250との間でモールド12を支持するステージ(不図示)が設けられている。
測定装置200は、モールド12の第1面12Aに平行光PLを垂直入射し、第2面12Bから出射した平行光PLの透過光の透過光強度分布を示す透過光パターン画像を取得して解析することで、針状凹部14ごとの薬液24の体積を測定する。詳しくは後述するが、薬液24内で針状凹部14の壁面に入射した平行光PLの屈折率と、薬液24外(液面の上)で針状凹部14の壁面に入射した平行光PLの屈折率とが変わるため、透過光パターン画像は、針状凹部14内の薬液24の表面の形状、及び表面高さを反映している。このため、透過光パターン画像を解析することで、針状凹部14ごとの薬液24の体積の測定が可能となる。なお、薬液24の表面高さとは、第2面12Bを基準にした表面までの高さである。なお、平行光PLを垂直入射するので光源210は、面光源であることが好ましい。
図10は、測定装置200による透過光パターン画像300の取得を説明するための説明図である。ここで、図10(A)は前述のステージにセットされたモールド12の斜視図であり、図10(B)は図10(A)に示すモールド12の断面図であり、図10(C)は透過光パターン画像300の正面図である。
図9、及び図10(A)に示すように、光源210は、モールド12の上方に配置されている。光源210は、薬液24の充填後のモールド12の第1面12Aに向けて、第1面12Aと直交(略直交を含む)する平行光PLを出射する。なお、平行光PLは中心波長が後述の波長λである。
干渉フィルタ220(図9参照)は、光源210とモールド12の第1面12Aとの間に配置されている。干渉フィルタ220は、光源210から入射する平行光PLのうち特定の波長域である波長λの平行光PLを通す。これにより、波長λの平行光PLがモールド12の第1面12Aに入射する。このように、モールド12に入射する平行光PLの波長を制限することで、詳しくは後述するが、透過光パターン画像300に含まれる表面特徴線420(図14参照)を容易に検出することができる。なお、本実施形態では、光源210及び干渉フィルタ220の両方で第1面12Aに入射する平行光PLの波長を決定しているが、いずれか一方のみで平行光PLの波長を決定してもよい。
図9及び図10(B)に示すように、撮像部250を構成するレンズ230は、モールド12の下方、すなわち、モールド12の第2面12Bに対向する位置に配置されており、モールド12を透過した平行光PLの透過光を光検出器240の撮像面上に結像する。
撮像部250を構成する光検出器240は、レンズ230の下方、すなわち、レンズ230のモールド12に対向する側とは反対側に配置されている。光検出器240は、例えば、CCD(Charge Coupled Device)型の撮像素子、又はCMOS(Complementary Metal Oxide Semiconductor)型の撮像素子であり、レンズ230により撮像面に結像された透過光を撮像する。光検出器240は、CCD型の撮像素子、又はCMOS型の撮像素子に特に限定されるものではない。
撮像部250では、モールド12を透過した平行光PLの透過光を撮像するため、モールド12の第2面12Bに焦点を合わせた状態で光検出器240による撮像を行う。なお、第2面12Bに撮像部250の焦点を合わせる方法としては、例えば、第2面12Bに撮像部250による焦点調整の目標となるマーク(凹凸文字や記号でも可)を形成しておき、このマークを目標にして撮像部250の焦点調整を行う方法、或いは第2面12B上のゴミ、傷、各種の痕跡を目標にして撮像部250の焦点調整を行う方法などの各種の方法を採用してもよい。
図10(C)に示すように、撮像部250は、光検出器240から出力される撮像信号に基づき、図示しない画像処理回路にて本発明の透過光画像に相当する透過光パターン画像300の画像データを生成し、この画像データをコンピュータ260(図9参照)に出力する。
図9に戻って、画像処理システム26は、詳しくは後述するが、透過光パターン画像300の画像データを解析して、モールド12の各針状凹部14内に充填されている薬液24の体積を求める。
図10(C)に示したように、透過光パターン画像300は、モールド12の各針状凹部14にそれぞれ対応する位置に、針状凹部14を透過した透過光により形成される円形状(略円形状を含む)の明暗画像310を含む。明暗画像310は、画像パターンに相当するものであり、円形状の暗画像320と、暗画像320の外周を囲む環状(リング状)の明画像330とを含んで構成される。暗画像320は第2画像に相当し、明画像330は第1画像に相当する。
透過光パターン画像300内の明暗画像310以外の領域は、暗画像320よりは明るくなるが明画像330よりは暗くなる灰色画像340となる。以下、このような透過光パターン画像300が得られる理由について説明する。
図11(A)は、平行光PLが入射するモールド12の断面図であり、図11(B)は、モールド12を透過する平行光PLの透過光の光路(進行方向)を説明するための説明図である。なお、図11(B)では、図面の煩雑化を防止するために、図11(A)よりも図示する針状凹部14の数を減らすと共に、針状凹部14を図中横方向に拡大している。
図11(A),(B)に示すように、第1面12A内の針状凹部14が形成されていない領域である非形成領域Aに入射した平行光PLは、そのまま第2面12Bに向けて直進する。これにより、第1面12Aの非形成領域Aの図中下方に位置する第2面12Bの第1領域Bから、平行光PLの第1透過光TL1が出射する。
針状凹部14の壁面のうちで24内にある第1壁面部14Aに入射した平行光PLは、第1壁面部14Aにて屈折される。ここで、モールド12の材料であるシリコンゴムの屈折率は1.40~1.50であり、薬液24の屈折率(1.35~1.50)に近い値になる。このため、第1壁面部14Aにて屈折される平行光PLの屈折の程度は弱くなる。これにより、針状凹部14の図中下方に位置する第2面12Bの第2領域Cから、第1壁面部14Aにて屈折された平行光PLの第2透過光TL2が出射される。なお、第2領域Cの中に、連通孔16に対応する連通孔領域C1が含まれている。
針状凹部14の壁面のうちで薬液24の表面24Aよりも第1面12A側、すなわち、図中の表面24Aの上に位置する第2壁面部14Bに入射した平行光PLは、第2壁面部14Bにて屈折される。ここで、モールド12の材料であるシリコンゴムの屈折率(1.40~1.50)は、空気の屈折率(1.003)よりも大きくなる。このように空気とシリコンゴムとの屈折率が大きく異なるため、第2壁面部14Bに入射した平行光PLは第1壁面部14Aに入射した平行光PLよりも大きく屈折する。これにより、第1領域Bの一部分である部分領域B1(第1領域内の一部分に相当)から、第2壁面部14Bにて屈折された平行光PLの第3透過光TL3が出射される。なお、第2壁面部14Bは針状凹部14の中心を中心とする環状の領域であるので、部分領域B1も針状凹部14を中心とする環状の領域となる。また、図中の部分領域B2は、部分領域B1と第2領域Cとの間の環状の領域である。
図12(A)は、モールド12の針状凹部14の断面図である。ここで、図12(A)では、針状凹部14の縦横の比率を図11(A),(B)とは異ならせている。また、図12(B)は、モールド12を透過する平行光PLの透過光(各透過光TL1~TL3)の強度分布(透過光強度分布)を説明するためのグラフである。なお、図12(B)に示すグラフの横軸は、第1面12Aに平行で且つ針状凹部14の径方向の中心を通る任意の軸方向の位置を示す軸方向位置である。また、グラフの縦軸は透過光強度である。
図12(A),(B)に示すように、部分領域B1からは第1透過光TL1及び第3透過光TL3の合成光TL4が出射される。このため、部分領域B1から出射する合成光TL4の透過光強度が、部分領域B2から出射する第1透過光TL1の透過光強度、及び第2領域Cから出射する第2透過光TL2の透過光強度よりも高くなる。
また、第2領域Cから出射される第2透過光TL2の透過光強度は、薬液24を透過することで、第1透過光TL1及び合成光TL4の透過光強度よりも低くなる。この理由は、薬液24に入射した平行光PLは、薬液24に含まれる薬剤の粒子等により散乱されるためである。また、連通孔領域C1から出射する第2透過光TL2の透過光強度は、モールド12を透過する他の第2透過光TL2の透過光強度よりも高くなる。
このように、モールド12を透過した透過光の透過光強度分布は、部分領域B1から出射する合成光TL4の透過光強度が最も高くなり、部分領域B2から出射する第1透過光TL1の透過光強度が2番目に高くなり、第2領域Cから出射する第2透過光TL2の透過光強度が最も低くなる。
図12(B)に示した透過光強度分布では、部分領域B1と部分領域B2との境界の位置、すなわち合成光TL4と第1透過光TL1との境界の位置が、表面24Aと第2壁面部14Bとの境界の位置を示す。第2壁面部14Bで屈折される平行光PLの屈折角度、及びモールド12の厚みは一定であるので、表面24Aと第2壁面部14Bとの境界の位置が変化すると、合成光TL4と第1透過光TL1との境界の位置も変化する。以下、図13(A)~(C)を用いて具体的に説明する。
図13(A)は、薬液24の体積が異なる針状凹部14、及び針状凹部14Xの断面図である。図13(B)は、図13(A)中の領域Mの拡大図である。図13(C)は、図12(B)に示した部分領域B1,B2の図中左側の境界部分の透過光強度を拡大した拡大図であって、針状凹部14に対応する透過光強度(図中、実線で表示)及び針状凹部14Xに対応する透過光強度(図中、点線で表示)をそれぞれ示す。ここでは、針状凹部14内の薬液24の体積を基準(100%)として、針状凹部14X内の薬液24の体積が3%少なくなる場合を例に挙げて説明する。なお、本実施形態では、針状凹部14X内の表面24Aが、針状凹部14内の表面24AよりもΔh(約4μm)だけ低くなる。
図13(A)~(C)に示すように、針状凹部14Xでは、表面24Aと第2壁面部14Bとの境界の位置が針状凹部14における境界の位置よりもΔhだけ低くなる。その結果、針状凹部14Xに対応する合成光TL4と第1透過光TL1の境界の位置が、針状凹部14に対応する合成光TL4と第1透過光TL1の境界の位置よりも前述の第2領域C側にΔdだけずれる。このずれ量Δdは、モールド12の厚みや第2壁面部14Bの屈折角度の大きさ等によって変わるが、例えば本実施形態では撮像素子の画素の4画素分の大きさである。なお、図示は省略するが、針状凹部14Xの表面24Aが針状凹部14の表面24AよりもΔhだけ高くなる場合には、このΔhの大きさに応じて、合成光TL4と第1透過光TL1の境界の位置が逆方向にずれる。
このように、表面24A、及び第2壁面部14Bの境界の位置と、合成光TL4及び第1透過光TL1の境界の位置とは一対一で対応している。従って、合成光TL4と第1透過光TL1の境界の位置は、針状凹部14内に充填されている薬液24の表面24Aの位置を示している。
なお、前述の図11(B)及び図12(B)及び図13(C)は、モールド12の第1面12Aに対して平行な一方向における一次元の透過光強度分布を示した図であり、モールド12を透過した透過光の実際の透過光強度分布は2次元で表される。
図14は、図4(C)に示した透過光パターン画像300の一部を拡大した拡大図である。図14に示すように、前述の部分領域B1から出射した合成光TL4により明暗画像310の明画像330が形成される。また、部分領域B2から出射した第1透過光TL1と、第2領域Cから出射した第2透過光TL2とにより明暗画像310の暗画像320が形成される。また、部分領域B1及び部分領域B2以外の第1領域Bから出射した第1透過光TL1により灰色画像340が形成される。従って、モールド12を透過した平行光PLの透過光を撮像部250で撮像することで、個々の針状凹部14に対応する位置に明暗画像310を含む透過光パターン画像300が得られる。
なお、前述の図12(B)に示したように、部分領域B2から出射する第1透過光TL1の透過光強度は、第2領域Cから出射する第2透過光TL2の透過光強度よりも高くなる。また、連通孔領域C1から出射する第2透過光TL2の透過光強度は、他の第2透過光TL2の透過光強度よりも高くなる。その結果、暗画像320の中心部分と周縁部分とが暗画像320の他の部分よりも明るくなる。
このように透過光パターン画像300では、合成光TL4により明画像330が形成され、第1透過光TL1等により暗画像320が形成される。このため、透過光パターン画像300の明暗画像310ごとの暗画像320と明画像330との境界の位置が、針状凹部14ごとの表面24Aと第2壁面部14Bとの境界の位置を示す表面特徴線420となる。
図15(A),(B)は、針状凹部14内の表面24Aが第1面12Aに対して平行である場合の透過光パターン画像300の正面図、及びモールド12の断面図である。また、図15(C),(D)は、針状凹部14内の表面24Aが第1面12Aに対して傾いている場合の透過光パターン画像300の正面図、及びモールド12の断面図である。
図15(A),(B)に示すように、針状凹部14内の表面24Aが第1面12Aに対して平行である場合には、この針状凹部14に対応する透過光パターン画像300内の明暗画像310からは真円状の表面特徴線420が検出される。一方、図15(C),(D)に示すように、針状凹部14内の表面24Aが第1面12Aに対して傾いている場合には、この針状凹部14に対応する透過光パターン画像300内の明暗画像310からは楕円状の表面特徴線420が検出される。
また、図示は省略するが、針状凹部14内の表面24Aの高さが高くなるのにしたがって表面特徴線420で囲まれる暗画像320の面積が大きくなり、逆に針状凹部14内の表面24Aの高さが低くなるのにしたがって表面特徴線420で囲まれる暗画像320の面積が小さくなる。従って、透過光パターン画像300を解析して針状凹部14ごとの表面特徴線420を検出することで、針状凹部14ごとの表面24Aと第2壁面部14Bとの境界の位置、すなわち、針状凹部14ごとの表面24Aの形状及び高さを検出することができる。
なお、本実施形態では、前述の通り、干渉フィルタ220等を用いてモールド12の第1面12Aに入射する平行光PLの波長を制限している。第2壁面部14Bで屈折される平行光PLの屈折角度は平行光PLの波長によって変わるため、波長によって第2面12Bから出射する第3透過光TL3の出射位置にずれが生じる。このため、第1面12Aに入射する平行光PLの波長の制限を行わない場合、第3透過光TL3の波長ごとの出射位置のずれにより明画像330の境界が不明瞭になり、表面特徴線420の検出が困難になるおそれがある。これに対して本実施形態では、第1面12Aに入射する平行光PLの波長を制限しているので、透過光パターン画像300に含まれる表面特徴線420を容易に検出することができる。
図8(A)から図8(D)に示すように、各針状凹部14内への薬液24の充填後、モールド12を乾燥させることで、各針状凹部14内の液体状態の薬液24から水が蒸発し、固化されて最終的に薬剤26となる。薬液24の結晶である薬剤26の光学特性(屈折率や光吸収率など)は、薬剤26の種類によって変わる。
一方、薬液24は、水が約80%を占め、薬剤26の割合が数%であり、残りはHES(hydroxyethyl starch)溶液等である。したがって、薬液24は水及びHES溶液等が95%を占めているので、水が薬液24の光学特性を決定している。このため、薬液24中の薬剤26の種類が変わったとしても、薬液24の光学特性は大きくは変わらない。
そこで、測定装置200では、薬液24に含まれる水に着目して、各針状凹部14内に充填された薬液24の体積を測定する。測定装置200よる測定時期は、薬液24に含まれる水が蒸発して薬剤26に固化する前であり、具体的には、針状凹部14への薬液24の充填直後(図8(A)参照)、及び薬液24の乾燥中(図8(B)、(C)参照)であることが好ましい。
図10に示すように、撮像部250から入力された透過光パターン画像300の画像データを解析して、表面位置検出部270により表面特徴線420を検出し、測定部280により表面特徴線420と後述する事前測定データとから薬液24の形状を測定する。測定部280から形状データが体積算出部290に出力され、体積算出部290において形状データとして記憶される。体積算出部290は計測システム100の算出部105に相当する。
体積算出部290には、図6に示す共焦点顕微鏡110から求められたモールド12の針状凹部14の3次元形状の情報が記憶されている。体積算出部290は薬液24の表面の3次元形状と針状凹部14の3次元形状とにより画成される空間(即ち、薬液24の体積)を算出する。
表面位置検出部270は、光検出器240から入力された透過光パターン画像300の画像データを解析して、針状凹部14ごとの明暗画像310からそれぞれ表面特徴線420を検出する。例えば、透過光パターン画像300では、白色の明画像330の輝度値が最も高くなり、逆に黒色の暗画像320の輝度値が最も低くなり、灰色画像の輝度値は明画像330の輝度値よりは低くなるが暗画像320の輝度値よりは高くなる。したがって、表面位置検出部270は、透過光パターン画像300の画像データの全画素の輝度値を検出して比較することで、透過光パターン画像300から明画像330及び暗画像320を検出する。
次いで、表面位置検出部270は、明画像330、及び暗画像320の検出結果に基づき、明画像330、及び暗画像320の境界を検出することで、針状凹部14ごとの表面特徴線420を検出する。そして、表面位置検出部270は、透過光パターン画像300の画像データ、及び表面特徴線420の位置情報を測定部280に出力する。なお、表面特徴線420の検出方法は特に限定されるものではなく、公知の画像解析法にて検出してもよい。
測定部280、表面位置検出部270の検出結果以外に、事前測定データを用いる。次に、事前測定データについて説明する。事前測定データは、第1面12Aに平行で且つ表面高さが異なる2種類の表面24Aの表面特徴線420の半径(以下、表面特徴線半径という)、及び2種類の表面24Aの表面高さを事前に測定したデータである。
事前測定データ52は、図16(A),(B)に示すように、第1面12Aに平行で且つ液面高さが互いに異なる第1表面24AH、及び第2表面24ALの表面特徴線半径及び液面高さを測定したものである。ここで、図16(A)は、薬液24の充填により各針状凹部14内に第1表面24AHが形成されているモールド12Hの断面図である。また、図16(B)は、薬液24の填により各針状凹部14内に第2表面24ALが形成されているモールド12Lの断面図である。本実施形態では、第1表面24AHの方が第2表面24ALよりも表面高さが高くなる。
第1表面24AH、及び第2表面24ALの各々の表面特徴線半径の測定を行う際には、最初に、測定装置200にモールド12H,12Lをそれぞれセットして、撮像部250によりモールド12H,12Lを透過した透過光を撮像する。
図16(C)は、図16(A)に示すモールド12Hの透過光を撮像部250が撮像して生成した透過光パターン画像300Hの正面図である。また、図11(D)は、図11(B)に示すモールド12Lの透過光を撮像部250が撮像して生成した透過光パターン画像300Lの正面図である。図16(C)及び図16(D)に示す透過光パターン画像300H,300Lの画像データに基づき、後述のように、第1表面24AH、及び第2表面24ALの各々の表面特徴線半径の測定が行われる。
図17(A)は、第1表面24AHの表面特徴線半径の測定を説明するための説明図であり、図17(B)は、第2表面24ALの表面特徴線半径の測定を説明するための説明図である。
図17(A),(B)の上段及び中段に示すように、本実施形態では、撮像部250が生成したモールド12H,12Lごとの透過光パターン画像300H,300Lの画像データを前述の光検出器240により取得し、両画像データをそれぞれ表面位置検出部270により解析することで、モールド12H,12Lごとの表面特徴線420を検出する。
次いで、図17(A),(B)の下段に示すように、針状凹部14の中心(略中心を含む)からモールド12Hの表面特徴線420の上の複数点の各々までの距離を示す表面特徴線半径RHを測定し、複数点ごとの表面特徴線半径RHの平均値を事前測定データとして測定部280に記憶する。また、針状凹部14の中心(略中心を含む)からモールド12Lの表面特徴線420の上の複数点の各々までの距離を示す表面特徴線半径RLを測定し、複数点ごとの表面特徴線半径RLの平均値を事前測定データとして測定部280に記憶する。なお、表面特徴線半径RHは第1半径に相当し、表面特徴線半径RLは第2半径に相当する。また、本実施形態では、後述する半径検出部により表面特徴線半径RH,RLの測定を行う。
ここで、針状凹部14の中心、すなわち、連通孔16(連通孔領域C1)から出射する第2透過光TL2の透過光強度は、前述の通り、連通孔領域C1以外の第2領域Cから出射する第2透過光TL2の透過光強度よりも高くなる。このため、透過光パターン画像300の上で針状凹部14の中心は判別可能である。
また、前述の表面特徴線半径RH,RLの平均値とは、例えば、針状凹部14ごとに検出された全ての表面特徴線420の上の複数点までの表面特徴線半径RH,RLの各々の平均値であってもよいし、全てではなく代表の表面特徴線420の上の複数点までの表面特徴線半径RH,RLの各々の平均値でもよい。
図18(A)および(B)は、第1表面24AHの液面高さの検出と、第2表面24ALの液面高さの検出とを説明するための説明図である。図18(A)および(B)に示すように、第2面12Bから第1表面24AHの中心(略中心を含む)までの第1表面高さDHの検出、及び第2面12Bから第2表面24ALの中心(略中心を含む)までの第2表面高さDLの検出は、公知のレーザー共焦点顕微鏡にて行われる。第1表面高さDH及び第2表面高さDLの検出結果は、事前測定データとして測定部280に記憶される。
このような表面特徴線半径RH,RLの平均値と、第1表面高さDH及び第2表面高さDLとにより構成される事前測定データは、事前に測定されて測定部280に記憶される。
図9に戻って、測定部280は、表面位置検出部270の検出結果と、測定部280に記憶された事前測定データとに基づき薬液24の形状を測定する。測定部280では、表面24Aの表面特徴線半径を検出する半径検出部(不図示)と、表面24Aの表面高さを検出する表面高さ検出部(不図示)とを備えている。
図19(A)は、測定部280の半径検出部による表面特徴線半径の検出処理を説明するための説明図である。図19(B)は、測定部280の液面高さ検出部による液面高さの検出処理を説明するための説明図である。
図19(A)に示すように、半径検出部は、表面位置検出部270から入力される表面特徴線420の検出結果及び透過光パターン画像300の画像データに基づき、針状凹部14の中心(略中心を含む)から表面特徴線420の1周の各点CX(図中では1点のみ表示)までの距離を示す表面特徴線半径RXを検出する。この表面特徴線半径RXは、第3半径に相当する。そして、半径検出部は、表面特徴線420の上の各点CXの表面特徴線半径RXの検出結果を液面高さ検出部に出力する。
図19(B)に示すように、表面高さ検出部は、表面特徴線420の上の各点CXについて第2面12Bからの第3表面高さDXを検出する。この表面高さ検出部は、半径検出部から入力された各点CXの表面特徴線半径RXの検出結果と、測定部280に記憶されている事前測定データ52(RH、RL、DH、DL)とに基づき、表面高さ計算処理を行って各点CXの第3液面高さDXを検出する。
図20は、表面高さ検出部による表面高さ計算処理を説明するための説明図である。針状凹部14の形状は一定であるので、図20に示すように、「表面特徴線半径」と「表面高さ」との間には一対一の関係が成り立ち、この関係は事前測定データ52(RH、RL、DH、DL)により規定される一次関数で表される。このため、表面高さ検出部は、下記式(1)に各点CXの表面特徴線半径RXの検出結果を代入することにより、各点CXの第3液面高さDXの求めることができる。これにより、表面特徴線420の一周の表面高さが測定される。そして、液面高さ検出部は、表面特徴線420の上の各点CXの第3液面高さDXの測定結果を薬液24の形状データとして体積算出部290に出力する。
本実施の形態では、表面位置検出部270まで含む測定装置200が第2の検出部103を構成する。また、測定対象物が針状凹部14に充填された薬液24であるので、半径検出部、及び表面高さ検出部を含む測定部280が第2の測定部104を構成する。
図10に戻って、体積算出部290は、測定部280か入力される表面特徴線420上の各点CXの表面特徴線半径RX及び第3液面高さDXの形状データと、図6の共焦点顕微鏡110により取得され針状凹部14の形状データとに基づき、針状凹部14内に充填される薬液24の体積を演算する。
各点CXの表面特徴線半径RX、及び液面高さDXの検出結果に基づき、針状凹部14内での表面24Aの形状(傾きを含む)及び表面高さを検出することができる。また、針状凹部形状データに基づき針状凹部14の形状も既知である。したがって、体積算出部290は、針状凹部14内での表面24Aの形状及び液面高さと、針状凹部14の形状とに基づき、針状凹部14内に充填される薬液24の体積を算出することができる。
上述の方法で、モールド12の全ての針状凹部14内に充填された薬液24の体積を算出することができる。この薬液24の体積の算出結果は、モールド12の針状凹部14ごとの薬液24の体積の測定結果として記憶部(不図示)に記憶される。
また、体積算出部290は、針状凹部14内の薬液24の体積の測定結果に基づき、針状凹部14内の薬液24に含まれる薬剤26の量を算出することができる。
<第3の態様>
[測定装置の全体構成]
第3の態様は薬液に入射される光の吸収を利用する方式である。図21は、本発明の測定方法及び測定装置に係る測定装置500の概略図である。この測定装置500は、モールド12の針状凹部14内に充填された薬剤26の水溶液である薬液24の体積を測定する。この測定装置500は、大別して、撮像ユニット500Aと、装置本体500Bとにより構成されている。
[測定装置の全体構成]
第3の態様は薬液に入射される光の吸収を利用する方式である。図21は、本発明の測定方法及び測定装置に係る測定装置500の概略図である。この測定装置500は、モールド12の針状凹部14内に充填された薬剤26の水溶液である薬液24の体積を測定する。この測定装置500は、大別して、撮像ユニット500Aと、装置本体500Bとにより構成されている。
モールド12の第2面12Bには、各針状凹部14にそれぞれ連通する複数の連通孔16が形成されている。モールド12は、各針状凹部14内への薬液24の充填後に、第1面12Aを図中上向きにし、第2面12Bを図中下向きにした状態で撮像ユニット500Aにセットされる。
図22は、薬液24に含まれる水19の光吸収特性を説明するための説明図である。図22に示すように、水19に入射する光の強度をI0とし、水を透過した光の強度をI(I<I0)とし、光が水19の中を通る(透過する)距離をHとし、波長λの光についての水19の光吸収係数をαλとした場合に、水19の光吸収特性は次式で表される。
上記[数1]式によれば、水19による光の吸収と、光が水19の中を通る距離Hとの間には一定の関係が成り立つため、水19による光の吸収を測定すれば距離Hが求められる。
図23は、水19の光吸収の分布を示す光吸収分布のグラフである。このグラフの横軸は光の波長域λ(nm)であり、縦軸は光の吸収率[log(I0/I)]である。図23に示すように、光の波長λが約1400nm及び約1900nmである場合に、水19による光吸収が大きくなる。従って、例えば波長λが約1400nmの光に着目すると、水19が少ない場合(上記の距離Hが短い場合)には光の吸収率が小さくなり、逆に水19が多い場合(上記の距離Hが長い場合)には光の吸収率が大きくなる。
図24は、薬液24の光吸収の分布を示す光吸収分布(図中、実線で表示)のグラフである。このグラフの横軸及び縦軸は図23に示したグラフと同じである。また、図24中には、モールド12の光吸収分布(図中、点線で表示)も表示している。
図24に示すように、薬液24の光吸収分布は、前述の図23に示した水19の光吸収分布と基本的に同じであり、波長λが約1400nm及び約1900nmの付近で光の吸収率が高くなる。従って、薬液24に含まれている水19以外の成分(薬剤26など)は、薬液24に含まれる水19による光吸収に基本的には影響を及ぼしていない。そこで、測定装置500では、薬液24に含まれる水19による光吸収に着目することで、薬液24に含まれる薬剤26の種類に関係なく、針状凹部14内に充填されている薬液24の体積を測定する。
薬液24は、水が約80%を占め、薬剤26の割合が数%であり、残りはHES(hydroxyethyl starch)溶液等である。従って、薬液24は水及びHES溶液等が95%を占めているので、薬液24に含まれる水が薬液24の光学特性を決定している。このため、薬液24中の薬剤26の種類が変わったとしても、薬液24の光学特性は大きくは変わらない。そこで、測定装置500では、薬液24に含まれる水の光吸収特性に着目して、各針状凹部14内に充填された薬液24の体積(体積)を測定する。
そたがって、測定装置500による測定時期は、薬液24に含まれる水が蒸発して薬剤26が固化する前であり、具体的には、針状凹部14への薬液24の充填直後(図8(A)参照)、及び薬液24の乾燥中(図8(B)、(C)参照)であることが好ましい。
なお、モールド12の乾燥中に測定を行う場合には、薬液24の状態が安定する一定の時間帯に行うことが好ましい。薬液24の状態が安定する一定の時間帯は、MNA29の製造条件(薬剤26の種類、針状凹部14の形状、乾燥時の温度など)により変化するため、製造条件ごとに実験やシミュレーションを行って決定することができる。
図21に戻って、測定装置500による測定では、最初に、撮像ユニット500Aによりモールド12の第2面12Bに対して測定光を垂直に入射し、モールド12の各部(薬液24等)を透過して第1面12Aから出射した透過光を撮像して、透過光の撮像画像データを得る。次いで、装置本体500Bにより、撮像画像データを解析して透過光の透過光強度を検出し、この検出結果に基づき、透過光が各針状凹部14内の薬液24を透過した距離Hを検出する。各針状凹部14内の表面24Aの各位置からそれぞれ出射する透過光についての距離Hを検出することで、各針状凹部14内に充填されている薬液24の体積を検出することができる。
この際に、上記[数1]式を用いた距離Hの算出を適用できるのは、モールド12を透過しない測定光の透過光、すなわち、連通孔16から針状凹部14内の薬液24に直接入射した測定光の透過光だけである。モールド12内を透過して針状凹部14内の薬液24に入射した測定光の透過光は、針状凹部14の内面と薬液24との境界面での屈折等の影響を受ける。このため、この透過光の透過光強度は、薬液24(水19)による光吸収以外の影響を受けた値となるので、上記[数1]式では距離Hを正確に算出することができない。
そこで、測定装置500では、撮像ユニット500Aにより波長域の異なる2種類の測定光を用いてモールド12の透過光を撮像して2種類の撮像画像データを取得し、装置本体500Bにより2種類の撮像画像データを解析して、各針状凹部14内の表面24Aの各位置からそれぞれ出射する透過光の距離Hを検出する。
<撮像ユニットの構成>
図25は、図21に示した撮像ユニット500Aの具体的な構成の一例を示す撮像ユニット500Aの側面図である。
図25は、図21に示した撮像ユニット500Aの具体的な構成の一例を示す撮像ユニット500Aの側面図である。
図21及び図25に示すように、撮像ユニット500Aは、大別して、XYZステージ510と、光源520と、波長選択フィルタ530と、撮像光学系540と、光検出器550と、を備える。
XYZステージ510は、光透過性を有する透明ステージである。このXYZステージ510は、針状凹部14内に薬液24が充填されたモールド12を、X軸及びY軸及びZ軸(図21参照)の各方向に移動自在に支持する。また、XYZステージ510は、後述の装置本体500Bの制御の下、図示しないステージ駆動機構によりXYZ軸の各方向に位置調整される。これにより、モールド12の位置を、その第1面12A及び第2面12Bに平行な平行方向(以下、単に平行方向という)と、その第1面12A及び第2面12Bに垂直な高さ方向(以下、単に高さ方向という)とに位置調整することができる。
光源520は、第1入射部及び第2入射部に相当するものであり、モールド12の第2面12B側、すなわち、モールド12の図中下方に配置されている。この光源520は、薬液24の充填後のモールド12の第2面12Bに向けて測定光PL(第1測定光及び第2測定光に相当)を出射する。この測定光PLは、第2面12B(第1面12A)と直交(略直交を含む)する平行光である。測定光PLは、前述の水19による光の吸収率が高くなる波長帯域の光、すなわち、赤外光(Infrared光:IR光)であることが好ましい。
波長選択フィルタ530は、光源520とXYZステージ510との間に配置されている。波長選択フィルタ530は、第1フィルタに相当する第1干渉フィルタ530Aと第2フィルタに相当する第2干渉フィルタ530Bとを有しており、両干渉フィルタ530A,530Bの一方を選択的に測定光PLの光路である撮像光路(本発明の光路に相当)に挿入する。波長選択フィルタ530は、装置本体500Bの制御の下、撮像光路に挿入する干渉フィルタ(第1干渉フィルタ530A及び第2干渉フィルタ530B)の切り替えを行う。
なお、図中では、図面の煩雑化を防止するため、両干渉フィルタ530A,530Bが撮像光路に挿入された状態を図示している。また、撮像光路とは、光源520から出射した測定光PLが後述の光検出器550に到達するまでの光路である。
第1干渉フィルタ530A、及び第2干渉フィルタ530Bとしては、例えば、透過する測定光PLの波長域を制限するバンドパスフィルタが用いられる。第1干渉フィルタ530Aは、光源520から入射する測定光PLのうち、中心波長が波長λ1となる本発明の第1波長域(以下、単に「波長域λ1」と省略する)の測定光PLを通す。これにより、波長域λ1の測定光PLがモールド12の第2面12Bに入射する。一方、第2干渉フィルタ530Bは、光源520から入射する測定光PLのうち、中心波長が波長λ1とは異なる波長λ2となる本発明の第2波長域(以下、単に「波長域λ2」と省略する)の測定光PLを通す。これにより、波長域λ2の測定光PLがモールド12の第2面12Bに入射する。なお、波長域λ1の測定光PLと波長域λ2の測定光PLの強度は同じである。
このように撮像光路に挿入する干渉フィルタ(第1干渉フィルタ530A及び第2干渉フィルタ530B)の切り替えを行うことで、モールド12の第2面12Bに波長域の異なる2種類(波長域λ1、波長域λ2)の測定光PLを入射させることができる。なお、第1干渉フィルタ530Aが撮像光路に挿入されている状態で光源520から出射される測定光PLが第1測定光に相当し、第2干渉フィルタ530Bが撮像光路に挿入されている状態で光源520から出射される測定光PLが第2測定光に相当する。
波長域λ1及び波長域λ2の選択については、詳しくは後述するが、波長域λ1の測定光PLは、波長域λ2の測定光PLよりも水19による吸収の程度が弱くなる(光の吸収率が小さくなる)波長域の光である。逆に、波長域λ2の測定光PLは、波長域λ1の測定光PLよりも水19による吸収の程度が強くなる(光吸収率が大きくなる)波長域の光である。
撮像光学系540は、モールド12の第1面12A側、すなわち、モールド12の図中上方に配置されている。この撮像光学系540は、モールド12(針状凹部14内の薬液24を含む)を透過した波長域λ1の測定光PLの透過光TL、及び波長域λ2の測定光PLの透過光TLをそれぞれ光検出器550まで導き、この光検出器550の撮像面上に結像させる。ここで、波長域λ1の透過光TLは本発明の第1透過光に相当し、波長域λ2の透過光TLは本発明の第2透過光に相当する。
光検出器550は、撮像光学系540の上方に配置されている。光検出器550は、CCD(Charge Coupled Device)型の撮像素子またはCMOS(Complementary Metal Oxide Semiconductor)型の撮像素子を含んで構成されている。この光検出器550は、波長域λ1及び波長域λ2を含む波長帯域、すなわち、赤外域に感度をもって透過光TLの撮像が可能な赤外カメラである。光検出器550は、装置本体500Bの制御の下、撮像光学系540より撮像素子の撮像面に結像された波長域λ1の透過光TLと、波長域λ2の透過光TLとをそれぞれ撮像する。
この際に、光検出器550では、モールド12の第1面12Aを透過した透過光TLを撮像するため、撮像光学系540を通して第1面12Aに焦点(以下、撮像焦点という)を合わせた状態で撮像を行う。なお、第1面12Aに撮像焦点を合わせる方法としては、例えば、第1面12Aに焦点調整の目標となるマーク(凹凸文字や記号でも可)を形成しておき、このマークを目標にして焦点調整を行う方法、或いは第1面12A上のゴミ、傷、各種の痕跡を目標にして焦点調整を行う方法などの各種の方法を採用してもよい。
光検出器550は、撮像光学系540を通して波長域λ1の透過光TLが撮像素子の撮像面に結像された場合には、波長域λ1の透過光TLを撮像して第1撮像画像データD1を生成し、この第1撮像画像データD1を装置本体500Bへ出力する。一方、光検出器550は、撮像光学系540を通して波長域λ2の透過光TLが撮像素子の撮像面に結像された場合には、波長域λ2の透過光TLを撮像して第2撮像画像データD2を生成し、この第2撮像画像データD2を装置本体500Bへ出力する。これら第1撮像画像データD1及び第2撮像画像データD2は同サイズで且つ同画素数である。
なお、本実施形態では、光検出器550の撮像素子の解像度の関係から、1回の撮像で得られる第1撮像画像データD1に基づく画像、及び第2撮像画像データD2に基づく画像に含まれる針状凹部14の数は1または数個である(図26参照)。従って、本実施形態では、前述のXYZステージ510でモールド12を平行方向(XY軸方向)に移動させながら、モールド12の個々の針状凹部14内の薬液24を透過した波長域λ1の透過光TL及び波長域λ2の透過光TLをそれぞれ光検出器550で個別に撮像する。これにより、針状凹部14ごとの第1撮像画像データD1及び第2撮像画像データD2が、光検出器550から装置本体500Bへ出力される。
図26(A)は、第1撮像画像データD1に基づく画像の正面図であり、図26(B)は、第2撮像画像データD2に基づく画像の正面図である。前述の通り、波長域λ1の測定光PLは、波長域λ2の測定光PLよりも薬液24中の水19により吸収され難い波長域の光であり、逆に波長域λ2の測定光PLは、波長域λ1の測定光PLよりも薬液24中の水19により強く吸収される波長域の光である。このため、図26(A),(B)に示すように、第1撮像画像データD1に基づく画像は第2撮像画像データD2に基づく画像よりも明るい画像となり、逆に第2撮像画像データD2に基づく画像は第1撮像画像データD1に基づく画像よりも暗い画像となる。
モールド12を透過した波長域λ1及び波長域λ2の透過光TLの中で、針状凹部14内の薬液24を透過した透過光TLは、薬液24中の水19に光吸収されるため、モールド12内の薬液24以外の領域を透過した透過光TLよりも透過光強度が低くなる。このため、第1撮像画像データD1に基づく画像及び第2撮像画像データD2に基づく画像内において、針状凹部14内に充填されている薬液24に対応する領域は暗画像となり、他の領域は明画像となる。
この際に、前述の通り、連通孔16を通って薬液24を透過した透過光TLは、モールド12及び薬液24を透過した透過光TLとは異なり、針状凹部14の内面と薬液24との境界面での屈折等の影響を受けない。このため、連通孔16を介して薬液24を透過した透過光TLの透過光強度は、モールド12及び薬液24を透過した透過光TLの透過光強度よりも高くなる。その結果、第2撮像画像データD2に基づく画像よりも明るくなる第1撮像画像データD1に基づく画像内では、薬液24に対応する暗画像の中心部、すなわち、連通孔16に対応する領域が明るくなる(輝度が高くなる)。
このように、少なくとも第1撮像画像データD1に基づく画像内では、連通孔16に対応する領域を認識することができる。これにより、第1撮像画像データD1に基づく画像上で、光検出器550の撮像素子の中心と、針状凹部14の中心である連通孔16との位置合わせが可能となる。
なお、モールド12における針状凹部14内の薬液24以外の領域(シリコンゴム領域)では測定光PLが光吸収されないので、第1撮像画像データD1に基づく画像及び第2撮像画像データD2に基づく画像において、薬液24以外の領域の明るさ(輝度)は同じ又はほぼ同じになる。
次に、本実施の形態の原理について説明する。図27は、1つの針状凹部14に対応する波長域λ1の透過光TLの透過光強度Iλ1の分布(図中、実線で表示)と、波長域λ2の透過光TLの透過光強度Iλ2の分布(図中、点線で表示)とを示したグラフである。このグラフの横軸は、針状凹部14の径方向の中心(図26(A),(B)に示す各撮像画像データD1,D2の中心)を通り且つ第2面12Bに平行な任意の軸に沿った針状凹部14の径方向位置を示す。従って、グラフの横軸の中心が前述の連通孔16の位置に対応している。また、グラフの縦軸は透過光TLの透過光強度である。なお、図27では、透過光強度の分布を1次元で表しているが、各撮像画像データD1,D2を解析して得られる実際の透過光強度の分布は2次元で表される。
前述の通り、針状凹部14内の薬液24を透過した波長域λ1及び波長域λ2の透過光TLは、薬液24に含まれる水19により光吸収されるが、波長域λ2の透過光TLは波長域λ1の透過光TLよりも水19により吸収され易い。このため、図27に示すように、針状凹部14内の薬液24を透過した波長域λ2の透過光TLの透過光強度Iλ2は、薬液24内の同じ光路を透過して表面24Aから出射した波長域λ1の透過光TLの透過光強度Iλ1よりも低くなる。従って、任意の径方向位置を「x」とした場合、Iλ1>Iλ2を満たす径方向位置xは、針状凹部14内で薬液24が充填されている領域を示す。このため、各撮像画像データD1,D2を解析して得られる2次元の透過光強度Iλ1,Iλ2の分布から、針状凹部14内の薬液24の表面24Aの領域を判別することができる。
一方、モールド12の薬液24以外の領域(シリコンゴム領域)では薬液24に含まれる水19による光吸収は発生しない。このため、この領域内で同一の光路を通ってモールド12の同一位置から出射した波長域λ1及び波長域λ2の透過光TLの透過光強度は、ほぼ同じ大きさになる。このため、Iλ1≒Iλ2を満たす径方向位置xは、モールド12の薬液24以外の領域(シリコンゴム領域)を示す。
図28(A)は、図27に示したグラフの一部分を拡大して表示した拡大図である。図28(B)は、(A)に示した径方向位置xに入射する波長域λ1の測定光PL(透過光TL)のモールド12(針状凹部14内の薬液24を含む)内での光路を説明するための説明図である。図28(C)は、(A)に示した径方向位置xに入射する波長域λ2の測定光PL(透過光TL)のモールド12内での光路を説明するための説明図である。なお、図中の「I0」は、モールド12に入射した波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLの強度を示し、「H」は、波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLがそれぞれ薬液24内を透過した距離を示すものであり、前述の[数1]式のI0及びHと基本的に同じものである。
図28(A)から図28(C)に示すように、モールド12の第2面12B内の同一(ほぼ同一を含む)の位置Aに入射した波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLは、そのままモールド12のシリコンゴム領域を第1面12Aに向けて直進して、針状凹部14の内面と薬液24との境界面内の同一の位置Bに入射する。
この際に、シリコンゴムの屈折率(約1.40~1.50)は、薬液24の屈折率(約1.35~1.50)と近い値になるため、位置Bでそれぞれ屈折される波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLの屈折角度は小さくなる。このため、位置Bに入射した波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLは、それぞれ薬液24内を第1面12Aに向けてほぼ直進し、表面24A内の同一の位置Cに入射する。
位置Cに入射した波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLは、表面24A(すなわち、薬液24と空気との境界面)で屈折され、それぞれ波長域λ1及び波長域λ2の透過光TLとして表面24Aから出射する。そして、位置Cから出射した波長域λ1及び波長域λ2の透過光TLは、それぞれ径方向位置xに入射し、撮像焦点面である第1面12Aに撮像焦点を合わせた光検出器550により撮像される。
ここで、波長域λ1及び波長域λ2の透過光TLがそれぞれ表面24Aで屈折される屈折角度は異なるものの、位置Cから撮像焦点面の位置までの距離は極めて短い。このため、位置Cから出射した波長域λ1及び波長域λ2の透過光TLは、前述の径方向位置x、すなわち、撮像焦点面内のほぼ同じ位置に入射する。
従って、径方向位置xに入射した透過光強度Iλ1を示す波長域λ1の透過光TLと、透過光強度Iλ2を示す波長域λ2の透過光TLとは、モールド12(針状凹部14内の薬液24)内で同じ光路を通った光といえる。すなわち、両透過光TLが薬液24内を透過する距離Hも同一である。
モールド12のシリコンゴム領域での光吸収はない(あるいは微小である)ため、径方向位置xでの透過光強度Iλ1と透過光強度Iλ2との差は、薬液24に含まれる水19による両透過光TLの光吸収の差のみに起因する。このため、両透過光TLがそれぞれ薬液24内を透過する距離Hが長くなるほど、透過光強度Iλ1と透過光強度Iλ2との差は大きくなる。よって、透過光強度Iλ1と透過光強度Iλ2は、表面24A内の位置Cから出射した両透過光TLが薬液24内を透過した距離Hを示すものである。その結果、各撮像画像データD1,D2から画素ごとの透過光強度Iλ1と透過光強度Iλ2を検出することで、表面24A内の各位置における位置Bと位置Cとの間の距離Hを検出することができる。この距離Hは、針状凹部データに基づき針状凹部14の形状情報が既知であれば、表面24Aの各位置の液面高さ(例えば第2面12Bを基準とした液面高さ)を示すものである。
なお、上述のように表面24A内の各位置における距離Hを検出することができるのは、モールド12の第2面12B側に光源520が配置され、第1面12A側に光検出器550が配置されている場合であり、光源520と光検出器550の位置関係が逆である場合には位置Bと位置Cとの間の距離Hを検出することはできない。
図29(A)は、光源520と光検出器550の位置関係を本実施形態とは逆にした場合に、波長域λ1の測定光PL(透過光TL)がモールド12の針状凹部14内の薬液24を透過する比較例の光路を説明するための説明図である。また、図29(B)は、光源520と光検出器550の位置関係を逆にした場合に、波長域λ2の測定光PL(透過光TL)がモールド12の針状凹部14内の薬液24を透過する比較例の光路を説明するための説明図である。
図29(A),(B)に示すように、表面24A上の同一の位置AXから表面24Aの同一の位置BXに垂直入射した波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLは、表面24Aで屈折されて針状凹部14の内面のほぼ同一の位置CXに入射した後、そのままシリコンゴム領域を直進して第2面12B(撮像焦点面)の径方向位置xに入射する。従って、この場合の距離Hは、位置BXと位置CXとの間の距離であり、前述の図11に示したような位置BXとこの位置BXの垂直下方に位置する位置DXとの間の距離ではない。すなわち、光源520と光検出器550の位置関係を本実施形態とは逆にした場合に、距離Hは、表面24Aの各位置の液面高さを示すものではない。よって、本実施形態のように、モールド12の第2面12B側に光源520を配置し、第1面12A側に光検出器550を配置する必要がある。
次に、針状凹部14ごとの2種類(波長域λ1及び波長域λ2)の透過光強度の検出結果(透過光強度Iλ1と透過光強度Iλ2)に基づき、針状凹部14ごとに表面24A内の各位置における距離Hを測定する。以下、距離Hの測定について説明する。
透過光強度Iλ1及び透過光強度Iλ2は、波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLの強度を前述の「I0」とし、波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLが表面24Aでそれぞれ屈折される際の光強度の減衰率を「η」とし、波長域λ1の光についての水19の光吸収係数を「αλ1」とし、波長域λ2の光についての水19の光吸収係数を「αλ2」とした場合に、次式でそれぞれ表される。
上記[数2]式及び[数3]式から下記の[数4]式が得られ、この[数4]式から「透過光強度Iλ1及び透過光強度Iλ2」と「距離H」との関係を示す下記の[数5]式が得られる。
上記[数5]式に、透過光強度Iλ1及び透過光強度Iλ2と、光吸収係数αλ1及び光吸収係数αλ2とをそれぞれ代入することで、表面24A内の1点(位置C)における距離Hを算出することができる。なお、光吸収係数αλ1及び光吸収係数αλ2の決定方法については後述する。
例えばラスタースキャン方式で、第1番目の針状凹部14に対応する各撮像画像データD1,D2の各々の左上の画素から、画素ごとの透過光強度Iλ1及び透過光強度Iλ2を順次に[数5]式に代入して、画素ごとの距離Hを検出する。各撮像画像データD1,D2の表面24Aに対応する領域内の画素では、透過光強度Iλ1>透過光強度Iλ2となるので、距離H>0となる。一方、各撮像画像データD1,D2の表面24A以外のシリコンゴム領域内の画素では、透過光強度Iλ1≒透過光強度Iλ2となるので、距離H≒0として検出される。したがって、これら各撮像画像データD1,D2の画素ごとの距離Hの検出結果は、第1番目の針状凹部14内の表面24Aの各位置における距離Hを示すものである。
以下同様に、第2番目以降の針状凹部14に対応する各撮像画像データD1,D2についても画素ごとの距離Hを測定する。これにより、針状凹部14ごとに表面24A内の各位置における距離Hを測定することができる。
薬液24の3次元形状について、針状凹部14ごとの全画素の距離Hの検出結果と、針状凹部データとに基づき、針状凹部14ごとの表面24Aの3次元形状を演算する。針状凹部14の内面が滑らかな形状を有している点と、表面24Aの表面張力とを考慮すると、図28(B),(C)に示した径方向位置xと位置Cとの距離は極めて小さくなる。このため、前述の通り、針状凹部データに基づき針状凹部14の形状情報が既知であれば、針状凹部14ごとの全画素の距離Hの検出結果から、針状凹部14ごとの表面24Aの各位置Cの液面高さ(例えば第2面12Bを基準とした液面高さ)が求められる。よって、3次元形状演算部61は、針状凹部14ごとの全画素の距離Hの検出結果と、針状凹部データとに基づき、針状凹部14ごとの表面24Aの3次元形状を演算することができる。
図30は、表面24Aの3次元形状の演算処理の一例を説明するための説明図である。図30において、各撮像画像データD1,D2内の領域AWは、「透過光強度Iλ1>透過光強度Iλ2」を満たす領域、すなわち、針状凹部14内の表面24Aに対応する領域である。
最初に、第1番目の針状凹部14に対応する各撮像画像データD1,D2の領域AW内に存在する各画素の座標を図中に示したメッシュの頂点リストに登録する。また、針状凹部データに基づく針状凹部14の形状情報と、全画素の距離Hの検出結果とに基づき、領域AW内の各画素の液面高さ(例えば、図28(B),(C)に示した位置AC間の距離)を演算する。
次いで、メッシュの任意の頂点(図中のp1)に隣接する頂点(3点:図中のp2、p3、p4)について、その3点で構成した三角形をメッシュに登録する。この登録処理をメッシュの頂点ごとに繰り返し実行することで、第1番目の針状凹部14内の表面24Aの3次元形状が演算される。
以下同様に、第2番目以降の針状凹部14の表面24Aの3次元形状も演算する。なお、各針状凹部14の形状は既知であるので、各針状凹部14の表面24Aの3次元形状に基づき、各針状凹部14内にそれぞれ充填されている薬液24の全体の3次元形状も演算することができる。
[第1干渉フィルタ(波長域λ1)及び第2干渉フィルタ(波長域λ2)の選択]
次に、第1干渉フィルタ530A(波長域λ1)及び第2干渉フィルタ530B(波長域λ2)の選択について説明を行う。前述の図5に示したように、水19は、波長が1450nmの付近の光及び1945nm付近の光に対する光吸収率が高く、さらに、波長が1945nmの付近の光に対する光吸収率は1450nmの付近の光に対する光吸収率よりも高くなる。このため、本実施形態では、1450nmを中心波長とする波長域をλlowと定義し、1945nmを中心波長とする波長域をλhighと定義する。
次に、第1干渉フィルタ530A(波長域λ1)及び第2干渉フィルタ530B(波長域λ2)の選択について説明を行う。前述の図5に示したように、水19は、波長が1450nmの付近の光及び1945nm付近の光に対する光吸収率が高く、さらに、波長が1945nmの付近の光に対する光吸収率は1450nmの付近の光に対する光吸収率よりも高くなる。このため、本実施形態では、1450nmを中心波長とする波長域をλlowと定義し、1945nmを中心波長とする波長域をλhighと定義する。
透過光強度Iλ1と透過光強度Iλ2との差に基づき薬液24の体積を測定する測定装置500では、測定精度を高めるために、針状凹部14内に充填されている薬液24の体積に応じて、第1干渉フィルタ530A(波長域λ1)及び第2干渉フィルタ530B(波長域λ2)を適切に選択することが好ましい。
具体的に、本実施形態では、モールド12として、その厚み(第1面12A及び第2面12Bに対して垂直方向の厚み)が予め定めた基準値よりも大きいモールド12(本発明の第1モールドに相当)を測定対象とする場合、すなわち、一つの針状凹部14内に充填されている薬液24の体積が多くなる場合には、水19による光吸収が低い方の波長域λlowを、第2干渉フィルタ530Bの波長域λ2として選択する。一方、モールド12として、その厚みが予め定めた基準値以下となるモールド12(本発明の第2モールドに相当)を測定対象とする場合、すなわち、一つの針状凹部14内に充填されている薬液24の体積が少なくなる場合には、水19による光吸収が高い方の波長域λhighを、第2干渉フィルタ530Bの波長域λ2として選択する。
次いで、選択した第2干渉フィルタ530Bの波長域λ2に適した第1干渉フィルタ530Aの波長域λ1の選択を行う。
図31(A)は、波長域λ2=λlowの光源520として市販のLED(Light Emitting Diode)赤外光源を利用する場合の第1干渉フィルタ530Aの波長域λ1の選択方法を説明するための説明図である。図31(B)は、光源520として使用するLED赤外光源の発光スペクトルを示したグラフである。図31(A),(B)に示すように、波長域λ2=λlowである場合、光源520の発光効率と水19による光吸収とを考慮して、波長域λ1の中心波長として1350nmあるいは1400nmを選択する。
[光吸収係数αλ1及び光吸収係数αλ2の決定]
次に、光吸収係数αλ1及び光吸収係数αλ2の決定について説明する。モールド12に入射する測定光PLが単波長の光であれば、光吸収係数αλ1及び光吸収係数αλ2は図5に示したグラフに基づき簡単に決定することができる。しかし、第1干渉フィルタ530A及び第2干渉フィルタ530B(バンドパスフィルタ)のバンド幅(Bandwidth)は一定幅をもつため、第1干渉フィルタ530A及び第2干渉フィルタ530Bを透過した測定光PLは単波長ではなく、複数波長を有している。図23に示した水19の光吸収分布によれば、光(測定光PL)の波長が変わると、光吸収係数も変わる。よって、一定幅をもつ光(測定光PL)について、その光吸収係数は、第1干渉フィルタ530A及び第2干渉フィルタ530Bの半値全幅FWHM(full width at half maximum)や光源520の発光スペクトル、及び水19の光吸収分布をトータルで考えることが好ましい。
次に、光吸収係数αλ1及び光吸収係数αλ2の決定について説明する。モールド12に入射する測定光PLが単波長の光であれば、光吸収係数αλ1及び光吸収係数αλ2は図5に示したグラフに基づき簡単に決定することができる。しかし、第1干渉フィルタ530A及び第2干渉フィルタ530B(バンドパスフィルタ)のバンド幅(Bandwidth)は一定幅をもつため、第1干渉フィルタ530A及び第2干渉フィルタ530Bを透過した測定光PLは単波長ではなく、複数波長を有している。図23に示した水19の光吸収分布によれば、光(測定光PL)の波長が変わると、光吸収係数も変わる。よって、一定幅をもつ光(測定光PL)について、その光吸収係数は、第1干渉フィルタ530A及び第2干渉フィルタ530Bの半値全幅FWHM(full width at half maximum)や光源520の発光スペクトル、及び水19の光吸収分布をトータルで考えることが好ましい。
具体的に、干渉フィルタ(第1干渉フィルタ530A及び第2干渉フィルタ530B)の中心波長を「λf」とし、前述の半値全幅FWHMを「fwhm」とする。干渉フィルタを透過した光(測定光PL)の分光特性は、光源520の分光特性と干渉フィルタの分光特性との積算であるので、ここでは干渉フィルタを透過した光は、中心波長域λf、半値全幅FWHM=fwhmの光を出射する光源に相当する「フィルタをかけた光源」から出射される光と定義する。
図32は、「フィルタをかけた光源」のスペクトルが「λf-fwhm」,「λf+fwhm」で均一の場合の光吸収係数の演算を説明するための説明図である。図32において、二点鎖線は水19による光吸収分布を示し、実線は中心波長域λf、半値全幅FWHM=fmwhの(フィルタをかけた)光源520の分光特性である。この光源520から出射した光(測定光PL)について、水19の光吸収係数αfは次式で計算される。
上記[数6]式において、W(λ)は水19による光吸収分布を示す。光吸収係数αfは、図15における斜線部の面積を「2×fwhm」で割ったものである。
図33は、「フィルタをかけた光源」のスペクトルが「λf-fwhm」,「λf+fwhm」で不均一の場合の光吸収係数の演算を説明するための説明図である。図33において、二点鎖線は水19による光吸収分布を示し、実線は中心波長域λf、半値全幅FWHM=fwhmの(フィルタをかけた)光源520の分光特性である。この光源520から出射した光(測定光PL)について、水19の光吸収係数αfは次式で計算される。
上記[数7]式において、W(λ)は水19による光吸収分布を示し、F(λ)は光源の分光特性である。
このように本実施形態では、[数6]式及び[数7]式のいずれかを用いて、光吸収係数αλ1及び光吸収係数αλ2を決定する。
図34は、本実施形態に係る装置本体500Bのブロック図である。装置本体500Bはコンピュータ560、表面位置検出部562、測定部566、及び体積算出部570を備えている。
表面位置検出部562が光検出器550から第1撮像画像データD1と第2撮像画像データD2とを取得する。光検出器550が第1撮像画像データD1を取得する際、光検出器550の撮像素子の中心と、第1番目の針状凹部14の連通孔16との位置合わせが行われる。その位置において、第2撮像画像データD2が取得される。
表面位置検出部562は、画像解析部564を備えている。画像解析部564は、光検出器550から取得した針状凹部14ごとの各撮像画像データD1,D2を解析して、針状凹部14内の薬液24を透過して表面24Aの各位置から出射した波長域λ1及び波長域λ2の透過光TLの透過光強度を、針状凹部14ごとに検出する。なお、各透過光TLの透過光強度は、例えば、各撮像画像データD1,D2の各画素の輝度値(輝度情報)に基づき検出することができる。そして、表面位置検出部562は、画像解析部564で検出された、針状凹部14ごとの2種類(波長域λ1及び波長域λ2)の透過光強度の検出結果を、測定部566へ出力する。
測定部566は距離測定部568を備えている。距離測定部568は、針状凹部14ごとの2種類(波長域λ1及び波長域λ2)の透過光強度の検出結果に基づき(透過光強度Iλ1と透過光強度Iλ2)、針状凹部14ごとに表面24A内の各位置における距離Hを上述の方法にしたがって測定する。
画像解析部564を備える表面位置検出部562を含む測定装置500が第2の検出部103を構成し、距離測定部568を含む測定部566が第2の測定部104を構成する。体積算出部570が算出部105を構成する。
体積算出部570は、針状凹部14ごとの全画素の距離Hの検出結果に基づき、針状凹部14内に充填されている薬液24の体積(体積)を針状凹部14ごとに演算する。具体的に、体積算出部570は、第1番目の針状凹部14に対応する全画素の距離Hの検出結果を加算する。前述の通り表面24A以外のシリコンゴム領域内の画素では距離H≒0となるので、全画素の距離Hの加算結果は、第1番目の針状凹部14の表面24A内の各位置における距離Hを加算したものであり、第1番目の針状凹部14内に充填されている薬液24の体積V1に相当する。これにより、第1番目の針状凹部14内の薬液24の体積が演算される。
以下同様に、体積算出部570は、第2番目以降の針状凹部14内の薬液24の体積を演算する。これにより、全ての針状凹部14内に充填されている薬液24の体積を演算することができる。そして、この演算結果に基づき、体積演算部60は、1つのモールド12内(全ての針状凹部14内)に充填されている薬液24の体積を演算することができる。第i番目の針状凹部14内の薬液24の体積をViとした場合、1つのモールド12内に充填されている薬液24の全体の体積Vtotalは次式で表される。
体積算出部570が演算した針状凹部14ごとの薬液24の体積、及びモールド12内の薬液24の全体の体積は、薬液24の体積の測定結果として記憶部(不図示)に記憶される。
なお、体積算出部570には、図6に示す共焦点顕微鏡110から求められたモールド12の針状凹部14の3次元形状の情報が記憶されている。体積算出部570は薬液24の形状データ(距離H)と針状凹部14の3次元形状(形状データ)とにより図30の3次元形状の演算処理を実行することで薬液24の3次元形状を作成することができる。
[本実施形態の効果]
以上のように本実施形態の測定装置500では、モールド12(針状凹部14内の薬液24)を透過した波長域の異なる2種類の透過光TLをそれぞれ撮像して得られた2種類の各撮像画像データD1,D2に基づき、各針状凹部14内の薬液24の体積を測定するので、モールド12の針状凹部14ごとの薬液24の体積を高精度に非破壊測定することができる。また、測定装置500は、薬液24に含まれる薬剤26の種類が変わっても基本的な測定方法を変更することなく測定を行うことができる。
以上のように本実施形態の測定装置500では、モールド12(針状凹部14内の薬液24)を透過した波長域の異なる2種類の透過光TLをそれぞれ撮像して得られた2種類の各撮像画像データD1,D2に基づき、各針状凹部14内の薬液24の体積を測定するので、モールド12の針状凹部14ごとの薬液24の体積を高精度に非破壊測定することができる。また、測定装置500は、薬液24に含まれる薬剤26の種類が変わっても基本的な測定方法を変更することなく測定を行うことができる。
[他の実施形態]
<撮像ユニットの他実施形態>
上記実施形態の撮像ユニット500Aでは、光源520とモールド12の第2面12Bとの間に波長選択フィルタ530が配置されているが、この波長選択フィルタ530を配置する位置は、光源520との光検出器550との間(すなわち、撮像光路)であれば特に限定されない。
<撮像ユニットの他実施形態>
上記実施形態の撮像ユニット500Aでは、光源520とモールド12の第2面12Bとの間に波長選択フィルタ530が配置されているが、この波長選択フィルタ530を配置する位置は、光源520との光検出器550との間(すなわち、撮像光路)であれば特に限定されない。
図35は、波長選択フィルタ530を配置する位置が上記実施形態とは異なる他実施形態の撮像ユニット600の側面図である。図35に示すように、撮像ユニット600では、波長選択フィルタ530が撮像光学系540の内部(例えば、小型落射投光管の内部)、すなわち、光源520とモールド12の第1面12Aとの間に配置されている。この場合でも光検出器550の撮像素子には、波長域λ1及び波長域λ2の透過光TLがそれぞれ入射するので、上記実施形態と同様の各撮像画像データD1,D2が得られる。その結果、上記実施形態と同様に、各針状凹部14内の薬液24の体積を測定することができる。
<測定装置の他実施形態>
上記実施形態では、光検出器550の撮像素子の解像度の関係からモールド12内の針状凹部14を1個ずつ撮像しているが、撮像素子の解像度が十分に高い場合には1つのモールド12内の全ての針状凹部14を同時に撮像することができる。
上記実施形態では、光検出器550の撮像素子の解像度の関係からモールド12内の針状凹部14を1個ずつ撮像しているが、撮像素子の解像度が十分に高い場合には1つのモールド12内の全ての針状凹部14を同時に撮像することができる。
図36は、1つのモールド12内の全ての針状凹部14を同時に撮像し、この撮像により得られた各撮像画像データD1,D2を解析して、各針状凹部14内の薬液24の体積を演算する他実施形態の測定装置700の概略図である。
図36に示すように、測定装置700は、1つのモールド12内の全ての針状凹部14を同時に撮像し、この撮像により得られた第1撮像画像データD1L及び第2撮像画像データD2Lを解析する点を除けば、上記実施形態の測定装置500と基本的に同じ構成である。このため、上記第実施形態と機能・構成上同一のものについては、同一符号を付してその説明は省略する。
測定装置700は、撮像ユニット700Aと装置本体700Bとにより構成されている。撮像ユニット700Aは、XYZステージ510上に複数のモールド12がセットされる点と、上記実施形態の光検出器550の代わりに光検出器550Hを備える点とを除けば、上記実施形態の撮像ユニット500Aと基本的に同じ構成である。ただし、撮像ユニット700Aでは、1つのモールド12の第2面12Bの全面(ほぼ全面を含む)に測定光PLが入射し、第1面12Aの全面から透過光TLが出射して、この透過光TLが撮像光学系540を通して光検出器550Hの撮像素子の撮像面に入射する。
光検出器550Hは、モールド12内の全ての針状凹部14を同時に撮像可能な高解像度の撮像素子を備えている。光検出器550Hは、波長選択フィルタ530によって撮像光路に第1干渉フィルタ530Aが挿入された場合、波長域λ1の透過光TLを撮像して第1撮像画像データD1Lを生成し、この第1撮像画像データD1Lを装置本体700Bへ出力する。また、光検出器550Hは、波長選択フィルタ530によって撮像光路に第2干渉フィルタ530Bが挿入された場合、波長域λ2の透過光TLを撮像して第2撮像画像データD2Lを生成し、この第2撮像画像データD2Lを装置本体700Bへ出力する。
第1撮像画像データD1Lに基づく画像、及び第2撮像画像データD2L(以下、各撮像画像データD1L,D2Lと略す)に基づく画像には、それぞれモールド12内の全ての針状凹部14の像が含まれている。
撮像ユニット700Aでは、1つのモールド12の各撮像画像データD1L,D2Lの生成及び出力が完了した後、XYZステージ510を駆動して、次の撮像対象のモールド12を測定位置(撮像光路)にセットする。次いで、撮像ユニット700Aは、次の撮像対象のモールド12を透過した波長域λ1の透過光TL及び波長域λ2の透過光TLをそれぞれ光検出器550Hで撮像して、各撮像画像データD1L,D2Lの生成及び装置本体700Bへの出力を行う。
以下同様に、撮像ユニット700Aは、XYZステージ510上の個々のモールド12を透過した波長域λ1の透過光TL及び波長域λ2の透過光TLをそれぞれ光検出器550Hで撮像して、モールド12ごとの各撮像画像データD1L,D2Lを装置本体700Bへ出力する。
装置本体700Bは、モールド12ごとの各撮像画像データD1L,D2Lを解析して、モールド別に、針状凹部14ごとの透過光強度Iλ1及び透過光強度Iλ2を検出した後、針状凹部14ごとの全画素の距離Hを検出する。次いで、装置本体700Bは、モールド別に、針状凹部14ごとの薬液24の体積V1~VNと、薬液24の全体の体積Vtotalと、各針状凹部14内の表面24A等の3次元形状とをそれぞれ演算する。なお、これらの透過光強度Iλ1及び透過光強度Iλ2の検出方法と、距離Hの検出方法と、薬液24の体積の演算方法と、3次元形状の演算方法とは、基本的には上記実施形態と同じ方法であるので、ここでは具体的な説明を省略する。
このように測定装置700では、モールド12内の全ての針状凹部14を同時に撮像し、この撮像により得られた各撮像画像データD1L,D2Lに基づき、各針状凹部14内の薬液24の体積を測定するため、上記実施形態と同様の効果を得つつ、上記実施形態よりも高速測定が可能となる。これにより、MNAの製造工程に測定装置700を組み込んだ際に、効率の良いMNAの生産(例えば、Roll to Roll方式の生産)が可能となる。
<位置Bでの測定光の屈折について>
上記実施形態では、位置Bに入射した波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLは、それぞれ薬液24内を第1面12Aに向けてほぼ直進するものとして説明を行ったが(図11参照)、シリコンゴムの屈折率と薬液24の屈折率との差異により、位置Bに入射した波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLはそれぞれ屈折する。各測定光PLの屈折角度は、薬液24中の薬剤26の濃度により変わり、最大で15度である。この屈折角度は、針状凹部14の内面の傾き角度が一定であれば一定になるので、次式で距離Hを補正することもできる。なお、次式において、「HR」は補正後の距離であり、「θ」は屈折角度である。
上記実施形態では、位置Bに入射した波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLは、それぞれ薬液24内を第1面12Aに向けてほぼ直進するものとして説明を行ったが(図11参照)、シリコンゴムの屈折率と薬液24の屈折率との差異により、位置Bに入射した波長域λ1及び波長域λ2の測定光PLはそれぞれ屈折する。各測定光PLの屈折角度は、薬液24中の薬剤26の濃度により変わり、最大で15度である。この屈折角度は、針状凹部14の内面の傾き角度が一定であれば一定になるので、次式で距離Hを補正することもできる。なお、次式において、「HR」は補正後の距離であり、「θ」は屈折角度である。
<モールドの第1面の表面処理>
上記実施形態では、モールド12の第1面12Aに表面処理を施していないが、例えば、針状凹部14内への薬液24の充填前に予め第1面12Aに対してテフロン(登録商標)処理等の親水性処理を施してもよい。図37(A)は、第1面12Aに親水性処理が施されていないモールド12の断面図であり、図37(B)は、第1面12Aに親水性処理が施されているモールド12の断面図である。
上記実施形態では、モールド12の第1面12Aに表面処理を施していないが、例えば、針状凹部14内への薬液24の充填前に予め第1面12Aに対してテフロン(登録商標)処理等の親水性処理を施してもよい。図37(A)は、第1面12Aに親水性処理が施されていないモールド12の断面図であり、図37(B)は、第1面12Aに親水性処理が施されているモールド12の断面図である。
図37(A)に示すように、第1面12Aに親水性処理が施されていないモールド12では、針状凹部14内の表面24Aにメニスカスが発生する。これに対して、図37(B)に示すように、針状凹部14内への薬剤26の充填前に予め第1面12Aに対して親水性処理が施されているモールド12では、針状凹部14内の表面24Aにメニスカスが発生するのを抑え、表面24Aを平面状にすることができる。これにより、図28(B)及び図28(C)に示した位置Cでの両透過光TLの屈折角度を減少させることができるので、両透過光TLの位置C(径方向位置x)の誤差が減少する。その結果、薬液24の体積や表面24Aの3次元形状をより高精度に測定することができる。
<薬剤の体積の演算>
上記実施形態の体積算出部570は、針状凹部14内の薬液24の体積を演算するが、針状凹部14内の薬液24の体積の演算結果に基づき、針状凹部14内の薬液24に含まれる薬剤26の体積を演算してもよい。
上記実施形態の体積算出部570は、針状凹部14内の薬液24の体積を演算するが、針状凹部14内の薬液24の体積の演算結果に基づき、針状凹部14内の薬液24に含まれる薬剤26の体積を演算してもよい。
<第4の態様>
第4の態様は三角測距方式を適用する態様である。図38は三角測距式の変位計900の三角測距方式による測定原理を示す図である。
第4の態様は三角測距方式を適用する態様である。図38は三角測距式の変位計900の三角測距方式による測定原理を示す図である。
図38に示すように三角測距式の変位計900の測定ヘッド部は、半導体レーザー910と、投光レンズ920と、受光レンズ930と、光ポジションセンサ940とをモールド12Aの側に備えている。半導体レーザー910は、水平なテーブル950に対して直交する方向(鉛直方向)にレーザー光912を出射する。半導体レーザー910から出射されたレーザー光912は、投光レンズ920を介してスポット光として測定対象面であるモールド12に充填された薬液の表面の測定点に入射し、スポット光の一部が薬液の表面で反射する。
薬液の表面の測定点で反射した反射光914は、受光レンズ930を介して光ポジションセンサ940の受光面に結像される。尚、本例の受光レンズ930と光ポジションセンサ940とからなる受光部は、受光部の光軸Lがテーブル950上でレーザー光912と交差するように配置されている。
三角測距式の変位計900は、光ポジションセンサ940における反射光214の受光位置を読み取り、読み取った受光位置に基づいてテーブル950の表面(モールド12の第2面12B)を基準にした薬液の表面の高さを測定する。
三角測距式の変位計900は、針状凹部14の形状を求める場合にも適用できる。
[薬液と経過時間との関係]
図38は、針状凹部14内に充填された薬液24の体積と、充填直後から経過時間との関係を表したグラフである。図21に示すように、針状凹部14内の薬液24の体積は、前述の図8に示したように薬液24に含まれる水の蒸発により時間の経過と共に減少する。一方、針状凹部14内の薬液24に含まれる薬剤26の量は変わらない。このため、薬液24中の薬剤26の濃度は、時間の経過と共に増加する。したがって、図38に示したような針状凹部14内の薬液24体積の時間変化を予め求めおくことで、針状凹部14内の薬液24中の薬剤26の濃度の時間変化が求められる。
図38は、針状凹部14内に充填された薬液24の体積と、充填直後から経過時間との関係を表したグラフである。図21に示すように、針状凹部14内の薬液24の体積は、前述の図8に示したように薬液24に含まれる水の蒸発により時間の経過と共に減少する。一方、針状凹部14内の薬液24に含まれる薬剤26の量は変わらない。このため、薬液24中の薬剤26の濃度は、時間の経過と共に増加する。したがって、図38に示したような針状凹部14内の薬液24体積の時間変化を予め求めおくことで、針状凹部14内の薬液24中の薬剤26の濃度の時間変化が求められる。
このような薬剤26の濃度の時間変化を記憶部(不図示)に予め記憶しておくことで、体積算出部290は、前述の薬液24の体積の測定時における針状凹部14内の薬液24中の薬剤26の濃度を求めることができる。これにより、体積算出部290は、薬液24中の薬剤26の濃度と、針状凹部14ごとの薬液24の体積の測定結果とに基づき、針状凹部14ごとの薬剤26の量を算出することができる。この薬剤26の量の算出結果についても、モールド12の針状凹部14ごとの薬剤26の容量の測定結果として記憶部(不図示)に記憶される。
本実施の形態の計測方法について簡単に説明する。図39は、計測方法の手順を示すフローチャートである。計測方法は、第1に針状凹部に薬液が充填されていない状態で、モールドの針状凹部の位置情報を検出する第1の検出ステップ(ステップS10)を実行し、第1の検出ステップ(ステップS10)による検出結果に基づいて針状凹部の形状を測定する第1の測定ステップ(ステップS20)と、針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の位置情報を検出する第2の検出ステップ(ステップS30)と、第2の検出ステップ(ステップS30)による検出結果に基づいて薬液の又は薬剤の形状を測定する第2の測定ステップ(ステップS40)と、第1の測定ステップ(ステップS20)により測定された針状凹部の形状と、第2の測定ステップ(ステップS40)により測定された薬液又は薬剤の形状とに基づいて、針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する算出ステップ(ステップS50)と、含んでいる。
[その他]
また、MNAの形状(即ち、モールドに形成される針状凹部の形状)は、円錐形に限らず、例えば、4角錐形等の多角錐形のものでもよい。また、モールドの表面に親水性を向上させる表面処理を行うことが好ましい。これによれば、針状凹部に充填される薬液の接触角が小さくなり、薬液の表面をより水平に近づけることができる。
また、MNAの形状(即ち、モールドに形成される針状凹部の形状)は、円錐形に限らず、例えば、4角錐形等の多角錐形のものでもよい。また、モールドの表面に親水性を向上させる表面処理を行うことが好ましい。これによれば、針状凹部に充填される薬液の接触角が小さくなり、薬液の表面をより水平に近づけることができる。
また、各実施形態に応じて薬液の光学特性を向上さるために、薬液に人体に無害な色素(例えば、エバンスブルー)を添加することが好ましい。
更に、薬液の形状を測定する場合、薬液が自然乾燥しないように湿度が100%の環境下で、又は薬液が充填されたモールド上を透明な蓋で覆って、複数の測定点の位置を測定することが好ましい。
更にまた、上述の計測システムの各機能構成は、任意のハードウェア、ソフトウェア、或いは両者の組み合わせによって適宜実現可能である。例えば、上述の各装置及び処理部(第1の検出部101、第1の測定部102、第2の測定部103、第2の検出部測定部104、及び算出部105)における計測方法(計測処理手順)をコンピュータに実行させる計測プログラム、その計測プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体(非一時的有形媒体)、或いはその計測プログラムをインストール可能なコンピュータに対しても本発明を適用することができる。
また、本実施の形態の計測システムにより測定された測定結果を、MNAシートの製造工程にフィードバックすることが好ましい。
例えば、薬液24の総体積が目標値(又は目標範囲の下限値)を下回っている場合には、ノズル20,30の速度を遅くする、あるいはモールド12上に供給する薬液24の量を増加させ、薬液24の総体積が目標値(又は目標範囲の上限値)を上回っている場合には、ノズル20,30の速度を速くする、あるいはモールド12上に供給する薬液24の量を減少させることが考えられる。
10…MNAシート、10A…MNAパッチ、12…モールド、12A…第1面、12B…第2面、14…針状凹部、16…連通孔、18…気体透過シート、20…ノズル、22…吐出口、24…薬液、24A…表面、26…薬剤、28…支持体、30…ノズル、32…吐出口、34…基材液、36…基材、100…計測システム、101…第1の検出部、102…第1の測定部、103…第2の検出部、104…第2の測定部、105…算出部、110…共焦点顕微鏡、112…基台、114…テーブル、116…テーブル移動部、118…テーブルチルト部、120…光源、122…測定部本体、123…表面位置検出部、124…Z軸移動部、125…測定部、132…コンピュータ、134Z…Z軸方向位置検出部、136…体積算出部、144…ビームスプリッター、147…ピンホール板、148…対物レンズ、150…光検出器、200…測定装置、210…光源、220…干渉フィルタ、230…レンズ、240…光検出器、250…撮像部、260…コンピュータ、270…表面位置検出部、280…測定部、290…体積算出部、300…透過光パターン画像、310…明暗画像、320…暗画像、330…明画像、340…灰色画像、420…表面特徴線、500…測定装置、500A…撮像ユニット、500B…装置本体、510…XYZステージ、520…光源、530…波長選択フィルタ、540…撮像光学系、550…光検出器、560…コンピュータ、562…表面位置検出部、564…画像解析部、566…測定部、568…距離測定部、570…体積算出部
Claims (10)
- マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成された第1面と第2面とを有するモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は前記充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測システムにおいて、
前記針状凹部に前記薬液が充填されていない状態で、前記モールドの針状凹部の位置情報を検出する第1の検出部と、
前記第1の検出部による検出結果に基づいて前記針状凹部の形状を測定する第1の測定部と、
前記針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の位置情報を検出する第2の検出部と、
前記第2の検出部による検出結果に基づいて前記薬液又は薬剤の形状を測定する第2の測定部と、
前記第1の測定部により測定された前記針状凹部の形状と、前記第2の測定部により測定された前記薬液、又は薬剤の形状とに基づいて、前記針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する算出部と、
を備える計測システム。 - 前記第1の検出部は、少なくとも共焦点光学系と光検出器とを備える共焦点顕微鏡である請求項1に記載の計測システム。
- 前記第1の検出部は、少なくとも三角測距方式の変位計を含む請求項1に記載の計測システム。
- 前記第2の検出部は、共焦点光学系と光検出器とを備える共焦点顕微鏡である請求項1から3の何れか一項に記載の計測システム。
- 前記第2の検出部は、少なくとも三角測距方式の変位計を含む請求項1から3の何れか一項に記載の計測システム。
- 前記第2の検出部は、前記モールドの前記薬液が充填される側の前記第1面へ平行光を垂直に入射する光源と、前記第1面とは反対側の前記第2面から出射される前記平行光の透過光を撮像する光検出器とを、有し、
前記透過光は、前記モールド内を直進し、前記第2面の第1領域から出射する第1透過光と、前記モールド内の第1壁面部に入射して当該第1壁面部により屈折されて、前記第2面の前記針状凹部に対応する第2領域から出射する第2透過光と、前記モールド内の第2壁面部に入射して当該第2壁面部により前記第1透過光よりも大きい屈折角度で屈折されて、前記第1領域の一部分から出射する第3透過光と、を含む請求項1から3の何れか一項に記載の計測システム。 - 前記第2の検出部は、第1波長域と第2波長域とを前記第2面へ平行光を垂直に入射する光源と、前記第2面とは反対側の前記第1面から出射される前記第1波長域の第1透過光と前記第2波長域の第2透過光とを撮像する光検出器とを、前記第1透過光と前記第2透過光を画像解析する画像解析部と、を有し、
前記第2の測定部は、前記画像解析部の検出結果に基づいて前記薬液の表面内の各位置における距離を測定する距離測定部と、を有する請求項1から3の何れか一項に記載の計測システム。 - マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は前記充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測方法において、
前記針状凹部に前記薬液が充填されていない状態で、前記モールドの針状凹部の位置情報を検出する第1の検出ステップと、
前記第1の検出ステップによる検出結果に基づいて前記針状凹部の形状を測定する第1の測定ステップと、
前記針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の位置情報を検出する第2の検出ステップと、
前記第2の検出ステップによる検出結果に基づいて前記薬液の表面又は薬剤の表面の形状を測定する第2の測定ステップと、
前記第1の測定ステップにより測定された前記針状凹部の形状と、前記第2の測定ステップにより測定された前記薬液の表面又は薬剤の形状とに基づいて、前記針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する算出ステップと、
を含む計測方法。 - マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は前記充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測プログラムにおいて、
前記針状凹部に前記薬液が充填されていない状態で、前記モールドの針状凹部の位置情報を検出する第1の検出ステップと、
前記第1の検出ステップによる検出結果に基づいて前記針状凹部の形状を測定する第1の測定ステップと、
前記針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の位置情報を検出する第2の検出ステップと、
前記第2の検出ステップによる検出結果に基づいて前記薬液の表面又は薬剤の表面の形状を測定する第2の測定ステップと、
前記第1の測定ステップにより測定された前記針状凹部の形状と、前記第2の測定ステップにより測定された前記薬液の表面又は薬剤の形状とに基づいて、前記針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する算出ステップと、
をコンピュータに実施させる計測プログラム。 - 請求項9に記載の計測プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な非一時的有形媒体。
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