JP7129730B2 - 映像基盤の大面積試料分析装置、媒質の特性差を用いた映像基盤の試料分析装置及びこれを用いて試料を測定して分析する方法 - Google Patents

Description

本発明は試料分析装置に関し、より詳細には、映像基盤の大面積の試料を分析できる装置、媒質の特性差を用いた映像基盤の試料分析装置及びこれを用いて試料を測定して分析する方法に関する。

現在、光学顕微鏡で試料を観察する際に低倍率で面積全体を確認した後に組織検査の進行時に確定判定のために高倍率で試料を観察する。但し、高倍率で試料を観察すると、一回に確認できる領域（フィールドビュー）の広さが狭くなり、レンズを移動させながらスキャンするように撮った後に合わせなければならないという問題がある。

このような問題を解決するために、本発明の発明者はセンサを複数配置する方法を考慮したが、このような場合にもセンサ自体が非有効ピクセル領域を有しており、非有効ピクセル領域により試料で撮影できない領域が発生する。

一般に、光学顕微鏡を用いて映像に基づいて試料の構成要素を分析することは難しい。そのため、映像に基づいて試料の構成要素を分析するために、試料の染色過程を行っており、染められた試料を光学顕微鏡で確認する過程を経ている。このような場合、試料を染色する過程を経なければならないという煩雑さがあった。

また、試料の染められた特定部分を正確に確認するためには、１次的に低倍率の広い面積イメージを用い、その後に２次的に高倍率の狭い面積イメージを追加的に利用する過程を経ている。そのため、低倍率のイメージと高倍率のイメージを得るために、多様な倍率のレンズを有する光学顕微鏡が要求されるのが現状であり、部分拡大された試料イメージを追加的に獲得しなければならないという煩雑さが存在していた。

なお、従来の光学顕微鏡は、試料とセンサ部が所定間隔離間しており、微細な試料の媒質差を正確に映像で把握することが不可能であった。

本発明は上記事情に鑑みてなされたものであって、その目的は、複数のセンサを介してサンプルを分析する大面積試料分析装置を提供することにある。

また、本発明の他の目的は、センサが移動してサンプルをセンシングする大面積試料分析装置を提供することにある。

更に、本発明の別の目的は、複数の光学レンズを使用しなくても精密に試料を分析できる試料分析装置を提供することにある。

また、本発明の更に他の目的は、媒質の特性差を用いて試料を染めなくても試料の構成要素を確認できる試料分析装置を提供することにある。

なお、本発明の更に別の目的は、複数の波長の光を照射し、各波長別にセンシングされるセンシングデータを用いて試料に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する試料分析装置を提供することにある。

また、本発明の他の目的は、光源を移動させることによって、試料を精密に分析できる試料分析装置を提供することにある。

更に、本発明の別の目的は、フォーカシングレンズを用いて光源の光をフォーカシングし、試料を正確に分析できる試料分析装置を提供することにある。

また、本発明の更に別の目的は、キャリブレーションによって試料の微細な特性差も区分できる試料分析装置を用いて試料を測定して分析する方法を提供することにある。

本発明が解決しようとする課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及していない他の課題は、以下の記載から通常の技術者が明確に理解できるであろう。

上述した課題を解決するための本発明の一実施例による試料分析装置は、第１方向に沿って離間して配置された複数のセンサを含む第１センサアレイと、前記第１方向に沿って離間して配置された複数のセンサを含み、前記第１センサアレイから前記第２方向に沿って離間した第２センサアレイと、前記第１センサアレイと前記第２センサアレイとの間に配置されるサンプルに対する前記センサのセンシングデータを用いて、サンプルに含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する制御部とを含み、前記第１センサアレイのセンサのうちの何れか１つの有効領域が前記第２センサアレイのセンサのうちの少なくとも１つの有効領域と前記第２方向でオーバーラップされる。

上述した課題を解決するための本発明の他の実施例による試料分析装置は、一方向に移動してセンシングするセンサと、前記センサと離間して配置された光源と、前記センサと光源との間に配置されるサンプルに対する前記センサのセンシングデータを用いて、サンプルに含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する制御部とを含み、前記センシングデータは、前記サンプルの一側から他側までに対してセンシングされる。

上述した課題を解決するための本発明の更に他の実施例による試料分析装置は、ダイレクトコンタクト方式の試料分析装置において、試料に互いに異なる波長の光を異時に照射する光源と、前記光源の波長別の光照射による前記試料に対するデータをセンシングするセンサ部であって、前記試料は、前記センサ部に接して位置するセンサ部と、前記光源の波長別の光照射による前記センサ部の波長別のセンシングデータを用いて、試料に含まれている構成要素に対するイメージデータを獲得する制御部とを含む。

上述した課題を解決するための本発明の更に別の実施例による試料分析装置を用いた試料測定及び分析方法は、前記試料分析装置のセンサ部をキャリブレーションする段階は、標準平行光源で測定結果に基づいて前記センサ部をキャリブレーションする段階と、適用光源で構造物が前記試料分析装置に含まれている状態で測定結果に基づいて前記センサ部をキャリブレーションする段階とを含み、前記構造物は試料ホルダ、カラーフィルタ及びカートリッジのうちの少なくとも１つを含む。

前記のような本発明によれば、大面積のサンプルを一度に分析できるという効果が得られる。

また、本発明は、光学レンズを使用しないことはもちろん、試料を染めなくても試料の構成要素を確認できる試料分析装置を提供することによって、正確かつ迅速な試料分析が可能であるという効果がある。

更に、本発明は、波長別の媒質の光特性差を用いて複数のイメージデータを獲得して再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）することによって、試料の構成要素の分析が可能であるという効果がある。

また、本発明は、光源の水平的移動によって光の入射角を変更させることによって、試料の構成要素を効果的に分析できる。

更に、本発明は、フォーカシングレンズを用いてフォーカシングポイントを調節して試料を分析するため、誤差を最小化し、正確に試料を分析できるようにするという効果がある。

この他に、本発明は、キャリブレーションによって試料の微細な特性差も区分できるという効果がある。

本発明の効果は、以上で言及した効果に制限されず、言及していない他の効果は、以下の記載から通常の技術者が明確に理解できるであろう。

本発明の実施例による大面積試料分析装置の正面図である。 本発明の実施例による大面積試料分析装置の正面図である。 本発明の実施例によるサンプルを示す例示図である。 本発明の実施例による波長別、領域別にセンシングされるイメージデータを示す例示図である。 本発明の実施例による波長別、領域別にセンシングされるイメージデータを示す例示図である。 本発明の実施例による波長別、領域別にセンシングされるイメージデータを示す例示図である。 制御部が図４～図６でセンシングされたイメージデータを合せて最終のイメージを生成したことを示す例示図である。 本発明の実施例による撮像方法を説明する例示図である。 本発明の実施例による撮像方法を説明する例示図である。 本発明の他の実施例による大面積試料分析装置の正面図である。 本発明の第２実施例による大面積試料分析装置の正面図である。 本発明の第２実施例による大面積試料分析装置の正面図である。 本発明の実施例による試料分析装置の正面図である。 本発明の他の実施例による試料分析装置の正面図である。 本発明の実施例による試料内に含まれている細胞を示す例示図である。 本発明の実施例による複数の波長別にセンシングされるイメージでータを示す例示図である。 制御部が図１６でセンシングされたイメージデータを合せて最終のイメージを生成したことを示す例示図である。 本発明の実施例による図１６及び図１７でセンシングされた細胞イメージをデータベースとマッチングすることを示す例示図である。 本発明の実施例による試料分析装置にカラーフィルタが含まれていることを示す例示図である。 本発明の実施例による試料分析装置にフォーカシングレンズが含まれていることを示す例示図である。 本発明の実施例による試料分析装置を用いた試料測定及び分析方法の順序図である。 図２１のＳ１００段階の細部的な順序図である。 図２２のＳ１１０段階の測定を説明する例示図である。 図２２のＳ１２０段階の測定を説明する例示図である。 図２２のＳ１１０段階の細部的な順序図である。 光反応性の各ピクセルの空間的な均一度の測定例示図である。 光反応性の各ピクセルの空間的な線形性の測定例示図である。 光反応性の各ピクセルの空間的な線形性キャリブレーションの例示図である。 図２２のＳ１２０段階の細部的な順序図である。 図２２のＳ１２０段階の測定例示図である。 図２１のＳ３００段階の細部的な順序図である。 図２１のＳ３００段階の例示図である。

本発明の利点及び特徴、そしてそれらを達成する方法は、添付の図面と共に詳細に後述されている実施例を参照すれば明確になる。しかし、本発明は、以下で開示される実施例に制限されるものではなく、互いに異なる多様な形態で実現することができる。但し、本実施例は本発明の開示を完全なものにし、本発明が属する技術分野における通常の技術者に本発明の範疇を完全に理解させるために提供されるものであり、本発明は請求項の範疇により定義されるに過ぎない。

本明細書で用いられた用語は、実施例を説明するものであり、本発明を制限しようとするものではない。本明細書において、単数型は特に言及しない限り複数型も含む。明細書で用いられる「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及した構成要素以外に１つ以上の他の構成要素の存在又は追加を排除しない。明細書全体に亘って同一の図面符号は同一の構成要素を示し、「及び／又は」は言及した構成要素のそれぞれ及び１つ以上の全ての組み合わせを含む。たとえ、「第１」、「第２」などが多様な構成要素を叙述するために用いられていても、これらの構成要素はこれらの用語により制限されないのはもちろんである。これらの用語は、単に１つの構成要素を他の構成要素と区別するために用いる。従って、以下で言及する第１構成要素は、本発明の技術的思想内で第２構成要素でもあり得るのは言うまでもない。

他の定義がなければ、本明細書で用いられる全ての用語（技術及び科学的用語を含む）は、本発明が属する技術分野における通常の技術者が共通して理解できる意味として用いられる。また、一般に用いられる辞典に定義されている用語は、明白に特に定義されていない限り、理想的に又は過度に解釈されない。

以下、添付の図面を参照して本発明の実施例を詳細に説明する。

図１及び図２は、本発明の実施例による試料分析装置１０の正面図である。詳細には、図２は、大面積試料分析装置１０の構造を示すために図１から試料５００を除いたものである。

図１及び図２を参照して本発明の実施例による試料分析装置１０を説明する。

本発明の実施例による大面積試料分析装置１０は、センサ支持部、第１センサアレイ１３０、第２センサアレイ１５０、光源２００及び制御部３００を含む。

第１センサアレイ１３０及び第２センサアレイ１５０は、複数のセンサ１００が離間して配置される。

このとき、本発明の実施例で言及するセンサ１００は、第１センサアレイ１３０及び第２センサアレイ１５０に含まれている全てのセンサ１００を指すものであって、センサ１００はピクセルが位置して実際に撮像が行われる有効領域１００-１と、撮像が行われない非有効領域１００-２とを含むことができる。

一実施例によれば、第１センサアレイ１３０は、試料分析装置１０の下側に複数のセンサ１００が離間して配置される。第２センサアレイ１５０は、試料分析装置１０の上側に複数のセンサ１００が離間して配置される。

詳細には、第２センサアレイ１５０は、第１センサアレイ１３０と対向するように配置され、第１センサアレイ１３０の複数のセンサ１００と第２センサアレイ１５０の複数のセンサ１００は、第１センサアレイ１３０と第２センサアレイ１５０が対向する方向でオーバーラップされる。具体的に、第１センサアレイ１３０の複数のセンサ１００の有効領域１００-１と第２センサアレイ１５０の複数のセンサ１００の有効領域１００-１が第１センサアレイ１３０と第２センサアレイ１５０が対向する方向でオーバーラップされる。

従って、試料分析装置１０に配置された全てのセンサ１００によって配置された試料５００の全面をセンシングできるようになる。

換言すると、第１センサアレイ１３０と第２センサアレイ１５０のセンサ１００は、対向するように配置され、互いにずれるように配置される。或いは第１センサアレイ１３０と第２センサアレイ１５０のセンサ１００は、ジグザグ状に配置されることができる。

そして、第１センサアレイ１３０と第２センサアレイ１５０は、対向するように配置され、試料５００が配置され得るように所定間隔離間して配置されるようにする。

光源２００は、それぞれのセンサ１００と対向するように配置される。

制御部３００は、第１センサアレイ１３０と第２センサアレイ１５０との間に配置される試料５００に対するセンサ１００のセンシングデータを用いて、試料５００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する。

図２を参照して本発明の実施例による試料分析装置１０の構造を更に詳細に説明する。

図２を参照すれば、本発明の実施例による試料分析装置１０のセンサ１００は第１センサ１００ａ、第２センサ１００ｂ、第３センサ１００ｃ、第４センサ１００ｄ及び第５センサ１００ｅを含み、光源２００は第１光源２００ａ、第２光源２００ｂ、第３光源２００ｃ、第４光源２００ｄ及び第５光源２００ｅを含む。

そして、第１センサアレイ１３０の複数のセンサ１００は、第１方向に第１間隔離間して配置される。第２センサアレイ１５０の複数のセンサ１００は、第１方向に第１間隔離間して配置される。そして、第１センサアレイ１３０と第２センサアレイ１５０は、第１方向と垂直な第２方向に所定間隔離間して配置されるようにする。

図２を参照すれば、第１センサアレイ１３０及び第２センサアレイ１５０のセンサ１００は、水平方向に第１間隔離間して配置され、第１センサアレイ１３０と第２センサアレイ１５０は、垂直方向に所定間隔離間して配置される。

このとき、第１間隔は、センサ１００の第１方向の有効領域１００-１の幅よりも相対的に狭いことを特徴とする。これにより、第１センサアレイ１３０の複数のセンサ１００の有効領域１００-１と第２センサアレイ１５０の複数のセンサ１００の有効領域１００-１が第１センサアレイ１３０と第２センサアレイ１５０が対向する方向でオーバーラップできる。

例えば、第１センサ１００ａの有効領域１００-１の幅ａは第１センサ１００ａと第２センサ１００ｂの離間した間隔ｂよりも相対的に狭いことを意味する。従って、第１センサ１００ａ、第２センサ１００ｂ、第３センサ１００ｃ、第４センサ１００ｄ及び第５センサ１００ｅによって空いた空間なしに試料５００の全ての領域をセンシングできるようになる。

更に他の一例として、それぞれのセンサ１００の有効領域１００-１は、向かい合うセンサ１００の有効領域１００-１と終端が所定間隔オーバーラップできる。そして、制御部３００は、オーバーラップされて重複でセンシングされる部分に対しては重複を除いてイメージデータを獲得するようにする。

例えば、第１センサ１００ａの有効領域１００-１の右側終端と第４センサ１００ｄの有効領域１００-１の左側終端は、所定間隔オーバーラップされる。同一の方式で第４センサ１００ｄの有効領域１００-１の右側終端と第２センサ１００ｂの有効領域１００-１の左側終端は所定間隔オーバーラップされ、残りのセンサ１００も同一に適用されることができる。

そして、それぞれの光源２００は、センサ１００と対向するように配置される。

例えば、第１光源２００ａは第１センサ１００ａと対向し、第２光源２００ｂは第２センサ１００ｂと対向し、第３光源２００ｃは第３センサ１００ｃと対向し、第４光源２００ｄは第４センサ１００ｄと対向し、第５光源２００ｅは第５センサ１００ｅと対向するように配置される。

より詳細には、光源２００は、光軸が第２方向となるように配置され、光軸が向かい合うセンサ１００の正中央に向かうように配置される。

図３は、本発明の実施例による試料５００を示す例示図であり、図４～図６は、本発明の実施例による波長別、領域別にセンシングされるイメージデータを示す例示図であり、図７は、制御部３００が図４～図６でセンシングされたイメージデータを合せて最終のイメージを生成したことを示す例示図である。

本発明の実施例によれば、光源２００は複数の波長の光を照射する。

そして、制御部３００は、光源２００の波長別の光照射によるセンサ１００の波長別のセンシングデータを用いて、試料５００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する。

また、制御部３００は、得られたイメージデータを合せて試料５００に含まれている細胞に対する最終のイメージを生成する。

これに対して、図３～図７を参照してより詳細に説明する。

図３は、試料５００に含まれている成分を示して試料５００を例示した図であって、試料５００にはｎ１、ｎ２、ｍ１、ｍ２、ｋ１、ｋ２細胞が含まれている。

そして、第１領域は第１センサ１００ａによりセンシングされる領域、第２領域は第２センサ１００ｂによりセンシングされる領域、第３領域は第３センサ１００ｃによりセンシングされる領域、第４領域は第４センサ１００ｄによりセンシングされる領域、第５領域は第５センサ１００ｅによりセンシングされる領域を意味する。

そして、光源２００は第１波長、第２波長、第３波長の計３つの波長の光を照射し、ｎ１、ｎ２は第１波長により検出できる細胞であり、ｍ１、ｍ２は第２波長により検出できる細胞であり、ｋ１、ｋ２は第３波長により検出できる細胞を意味する。

図４は、光源２００が第１波長の光を照射して第１センサ１００ａ～第５センサ１００ｅでセンシングされたデータを用いて、試料５００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得したことを例示している。

ｎ１は第１領域にあるので、第１センサ１００ａによりセンシングされ、ｎ２は第４領域にあるので、第４センサ１００ｄによりセンシングされることが分かる。

そして、ｍ１、ｍ２、ｋ１、ｋ２は第１波長により検出されなかった。

図５は、光源２００が第２波長の光を照射して第１センサ１００ａ～第５センサ１００ｅでセンシングされたデータを用いて、試料５００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得することを例示している。

ｍ１は第２領域にあるので、第２センサ１００ｂによりセンシングされ、ｍ２は第３領域にあるので、第３センサ１００ｃによりセンシングされることが分かる。

そして、ｎ１、ｎ２、ｋ１、ｋ２は第２波長により検出されなかった。

図６は、光源２００が第３波長の光を照射して第１センサ１００ａ～第５センサ１００ｅでセンシングされたデータを用いて、試料５００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得したことを例示している。

ｋ１は第３領域にあるので、第３センサ１００ｃによりセンシングされ、k２は第５領域にあるので、第５センサ１００ｅによりセンシングされることが分かる。

そして、ｎ１、ｎ２、ｍ１、ｍ２は第３波長により検出されなかった。

そして、図７では図４～図６で検出されたｎ１、ｎ２、ｍ１、ｍ２、ｋ１、ｋ２細胞に対するイメージデータを合せて最終のイメージを生成したことを例示している。

前記のような構成と作用によって、本発明の実施例による試料分析装置１０は、大面積の試料５００を分析でき、複数の波長の光を照射することによって、試料を染めなくても試料に対するイメージデータを生成できるという効果を発揮する。

そして、制御部３００は、得られたイメージデータとデータベースに既に格納された多数の細胞イメージをマッチングし、試料５００に含まれている細胞を分析することを特徴とし、ユーザから入力を受けたイメージデータに関する情報をデータベースに格納する。

従って、図３～図７で例示された、収集されたｎ１、ｎ２、ｍ１、ｍ２、ｋ１、ｋ２細胞のイメージデータをデータベースに格納された多数の細胞イメージとマッチングして一致するか否かを確認する。

そのため、データベースには、多数の細胞に対するイメージが格納されており、それぞれの細胞に関する情報が格納されていることが好ましい。

そして、マッチングされないイメージデータに対してはマッチングが失敗しているか、データが存在しないおそれがあるので、ユーザが直接分析を行った結果データの入力を受け、結果データを格納することによって、後で再び使用できるようにする。

図８及び図９を参照して本発明の実施例による撮像方法を説明する。

図８を参照すれば、試料５００は５つの領域に分けられて撮像され、各領域は互いに異なるセンサ１００により撮像され、センサ１００が試料５００を撮像する方向を示した。図９を参照すれば、１つのセンサ１００により撮像されるイメージを示し、最終的に各センサ１００により撮像されるイメージデータを再構成して最終のイメージデータを確定する。

図１０は、本発明の他の実施例による大面積試料分析装置の正面図である。

図１０を参照してセンサ１００の有効領域１００-１に形成されたアラインマーク１１０を説明する。本発明の実施例によれば、第１センサアレイ１３０に含まれているセンサ１００と第２センサアレイ１５０に含まれているセンサ１００を配置しなければならないが、アラインマーク１１０を用いて精密な配置が可能であり、撮像されたイメージをアラインマーク１１０を用いて再構成することもできる。

図１１及び図１２は、本発明の第２実施例による大面積試料分析装置１０の正面図である。

図１１及び図１２を参照して本発明の第２実施例による大面積試料分析装置１０について説明する。

本発明の第２実施例による試料分析装置１０は、センサ１００、光源２００、制御部３００を含む。

センサ１００は、一方向に移動してセンシングする。

一実施例として、センサ１００は試料分析装置１０の下側に配置され、一方向に移動可能に設けられる。

光源２００は、センサ１００と離間して配置される。一実施例として、光源２００は試料分析装置１０の上側に配置され、センサ１００と対向するように配置される。

制御部３００は、センサ１００と光源２００との間に配置される試料５００に対するセンサ１００のセンシングデータを用いて、試料５００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する。

そして、センサ１００によりセンシングされたセンシングデータは、試料５００の一側から他側までに対してセンシングされることを意味する。

例えば、センサ１００は試料５００の一側から出発し、試料５００の長手方向に移動し、試料５００に対するデータをセンシングする。

一実施例として、センサ１００は第１方向に移動し、光源２００は光軸が第１方向と垂直な第２方向となるように配置される。

また、図１２に示すように、光源２００はセンサ１００と対向するように配置され、センサ１００と同一の方向と同一の速度で移動するように設けられることができる。

従って、光源２００は、光軸がセンサ１００の正中央に向かうように配置された状態でセンサ１００と共に第１方向に移動し、センサ１００と同一の速度で移動して光軸が常にセンサ１００の正中央に向かうようにする。

これにより、光照射の角度の変化による誤差が発生するのを防止できるという効果がある。

一実施例として、センサ１００は、第１間隔単位で移動し、試料５００に対するデータをセンシングできる。そして、第１間隔は、センサ１００の第１方向の幅と同一である。

他の実施例として、第１間隔はセンサ１００の第１方向の幅よりも所定間隔短くなり、オーバーラップ（重複）されてセンシングされる領域に対しては制御部３００がフィルタリングして除去するようにする。

従って、センサ１００が移動して試料５００の一側から他側まで全体をセンシングできるようになるので、大面積の試料を分析することが可能になる。

また、光源２００は複数の波長の光を照射し、制御部３００は光源２００の波長別の光照射によるセンサ１００の波長別のセンシングデータを用いて、試料５００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する。

そして、センサ１００は一側から他側まで複数回往復して移動し、光源２００はセンサ１００の１回往復時毎に互いに異なる波長の光を照射するようにする。

従って、制御部３００は、光源２００の波長別の光照射によるセンサ１００の波長別のセンシングデータを用いて、試料５００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する。

例えば、光源２００が第１波長、第２波長、第３波長の計３種類の波長の光を照射する場合、センサ１００は、試料分析装置１０の一側から他側まで３回往復して移動するようにする。

そして、光源２００は、センサ１００の第１移動時に第１波長の光を照射し、第２移動時に第２波長の光を照射し、第３移動時に第３波長の光を照射して波長別のデータをセンシングできるようにする。

他の実施例として、光源２００は、センサ１００が第１間隔単位で移動する度に、複数の波長の光を照射し、制御部３００は、光源２００の波長別の光照射によるセンサ１００の波長別のセンシングデータを用いて、試料５００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得するようにする。

例えば、第１領域で第１波長、第２波長、第３波長の光を照射し、波長別のセンシングデータを獲得し、センサ１００が第１領域で第１間隔だけ移動して第２領域で停止した後、第１波長、第２波長、第３波長の光を照射し、波長別のセンシングデータを獲得し、再びセンサ１００が第２領域で第１間隔だけ移動して第３領域で停止した後、第１波長、第２波長、第３波長の光を照射し、波長別のセンシングデータを獲得するようにすることができる。

上記で説明した２つの方法を用いてセンサ１００が移動してデータをセンシングし、波長別のデータをセンシングできるようになる。

そして、制御部３００は、このように得られたイメージデータを合せて試料５００に含まれている細胞に対する最終のイメージを生成するようにする。

これは、前記図３～図６によって説明した例示と同一であり、センサ１００が複数配置されることと、１つのセンサ１００が移動してセンシングすることのみ異なるため、これ以上の詳細な説明は省略する。

例えば、センサ１００が第１領域でセンシングし、第１間隔だけ移動して第２領域でセンシングし、第１間隔だけ移動して第３領域でセンシングし、第１間隔だけ移動して第４領域でセンシングし、第１間隔だけ第５領域でセンシングし、波長別にセンシングされる細胞が異なることを意味する。

そして、制御部３００は、得られたイメージデータとデータベースに既に格納された多数の細胞イメージをマッチングして試料５００に含まれている細胞を分析することを特徴とし、ユーザから入力を受けたイメージデータに関する情報をデータベースに格納するようにする。

また、本発明の実施例による試料分析装置１０のセンサ１００又は試料５００のホルダは、カラーフィルタを含むことができる。

従って、試料分析装置１０は、カラーフィルタが含まれることによって、センサ１００でセンシングされるイメージデータにカラーが含まれるため、試料５００を染めなくても同一の効果が得られる。

以下、媒質の特性差を用いた映像基盤の試料分析装置１を説明する。

図１３は、本発明の実施例による試料分析装置１の正面図である。

図１３を参照して本発明の実施例による試料分析装置２０を説明する。

試料分析装置２０は光源支持部２１０、センサ支持部２１５、光源２２０、センサ部２３０及び制御部２４０を含む。

光源２２０は、光源支持部２１０により支持されて試料２１００に互いに異なる波長を有する複数の波長の光を照射する。ここで、光源２２０は白色光（ｗｈｉｔｅ ｌｉｇｈｔ）のように多波長の光を一時に試料２１００に照射するのではなく、互いに異なる波長を有する複数の光を時差をおいて試料２１００に照射する。

一実施例として、光源２２０は、試料分析装置２の上部である光源支持部２１０に配置され、下側に配置された試料２１００、センサ部２３０の方向に光を照射する。

本発明の実施例では第１波長、第２波長及び第３波長の光を照射することを示し、ここで第１ないし第３波長は互いに異なる帯域の波長を有する。

このとき、波長の種類及び波長の個数は、発明の実施者が容易に選択するようにする。

センサ部２３０は、光源２２０の波長別の光照射による試料２１００に対するデータをセンシングする。ここで、センサ部２３０は、センサ以外にセンサパッケージ（ｐａｃｋａｇｅ）を含むものと定義し、センサ部２３０は複数のセンサを含むことができ、各ピクセルＰ単位でイメージデータをセンシングできる。

制御部２４０は、光源２２０の波長別の光照射によるセンサ部２３０の波長別のセンシングデータを用いて、試料２１００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する。

例えば、試料２１００のない状態で光を照射する場合、光源２２０から照射された光のままで、センサ部２３０でデータがセンシングされる。しかし、試料２１００が配置され、試料２１００に特定の細胞が含まれている場合、細胞が存在する領域に対しては媒質の光特性差によってその他の領域と異なるデータがセンシングされるようになる。

試料（細胞）に含まれる内部の構成要素の特性によって、光の波長に反応する程度が異なり、これによりセンサ部２３０のピクセルに照射される光の強度が変わるが、センサ部２３０はこのような光の強度が変わるものをセンシングする。そして、制御部２４０は前記のようなセンサ部２３０のセンシングデータを用いて試料２１００に含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する。

このとき、制御部２４０は、それぞれの波長別の光照射によるセンサ部２３０の波長別のセンシングデータを用いて得られた波長別の細胞に対するイメージデータを合せて、試料２１００に含まれている細胞に対する最終のイメージを生成する。

一実施例として、センサ部２３０は試料分析装置２０の下面に配置され、光源２２０は光軸がセンサ部２３０の面と垂直方向となるように配置される。また、光源２２０の光軸は、センサ部２３０の正中央に向かうようにする。

また、本発明の実施例による試料分析装置２０は、ダイレクトコンタクト方式の試料分析装置２０であり、試料２１００がセンサ部２３０の上面に直接接触するように位置し得る。

本実施例による試料分析装置２０はダイレクトコンタクト方式であって、センサ部２３０が試料２１００と直接接触するため、センサ部２３０の各ピクセルが該当ピクセルの真上に接触する試料２１００の特定部分を通過する光データを受信でき、このような過程で他のピクセル上に接触する試料２１００の他の特定部分を通過する光データの影響を最小化できる。本実施例による試料分析装置２０を利用すれば、それにより微細な試料２１００の媒質差を正確に映像で把握することが可能である。

但し、複数の実施例で図１４を参照すれば、試料２１００とセンサ部２３０との間に試料ホルダ３５０が位置することもできる。試料ホルダ３５０の厚さが微細なため、図１４に示された試料分析装置３０もダイレクトコンタクト方式であって微細な試料２１００の媒質差を正確に映像で把握することが可能である。

前述した構成を用いて本発明は別途の染色過程なしに試料を分析することが可能であるため、これについては詳細に後述する。

試料２１００に含まれている細胞に光を照射してセンサ部２３０を介して視覚化する場合、例えば、白血球はラインそのものが見られない。従って、光を与える際に白色光ではなく、ＲＧＢ各波長別に光を照射することが必要であり、互いに異なる帯域の波長を照射する場合、血球を構成する構成要素の媒質の特性差によって血球を通過してセンサ部２３０に感知されるデータ値の差が発生する。この差値を用いて血球を構成する構成要素に対するイメージを描くことができるため、別途の染色過程がなくても血球の構成要素を確認できる。

図１５～図１７を参照して本発明の実施例について説明する。図１５～図１７は、図１３によって説明した波長別の光照射によるセンシングデータを用いて細胞イメージを獲得することを詳細に示した図であって、図１５は、本発明の実施例による試料２１００内に含まれている細胞を示す例示図であり、図１６は本発明の実施例による複数の波長別にセンシングされるイメージデータを示す例示図であり、図１７は、制御部２４０が図１６でセンシングされたイメージデータを合せて最終のイメージを生成したことを示す例示図である。

図１５に示すように、試料２１００にはｎ１、ｎ２、ｍ１、ｐ１のような構成要素が含まれていると仮定する。

そして、ｎ１、ｎ２は光源２２０の第１波長に対して反応性が相対的に大きい構成要素であり、ｍ１は光源２２０の第２波長に対して反応性が相対的に大きい構成要素であり、ｐ１は光源２２０の第３波長に対して反応性が相対的に大きい構成要素である。

従って、光源２２０から第１波長が照射される場合、センサ部２３０を介して図１６の（ａ）に示されるように、第１波長による構成要素ｎ１、ｎ２、ｍ１、ｐ１に対するデータが得られる。ここで、ｎ１、ｎ２細胞に対するイメージがｍ１、ｐ１に比べて相対的に鮮明であることが確認でき、ｎ１、ｎ２構成要素を透過した光強度がｍ１、ｐ１構成要素を透過した光強度に比べて相対的に大きい。

ここで、ｎ１、ｎ２細胞に対するイメージがｍ１、ｐ１に対するイメージに比べて相対的に鮮明な理由は媒質の特性差のためであり、具体的にｎ１、ｎ２、ｍ１、ｐ１それぞれの媒質に対する第１波長の透過率／吸収率が互いに異なるためである。

そして、光源２２０から第２波長が照射される場合、センサ部２３０を介して図１６の（ｂ）に示されるように、第２波長による構成要素ｎ１、ｎ２、ｍ１、ｐ１に対するデータをセンシングし、制御部２４０がｍ１細胞に対するイメージデータを獲得した。

そして、光源２２０から第３波長が照射される場合、センサ部２３０を介して図１６の（ｃ）に示されるように、第３波長による構成要素ｎ１、ｎ２、ｍ１、ｐ１に対するデータをセンシングし、制御部２４０がｐ１細胞に対するイメージデータを獲得した。

図１７を参照すれば、制御部２４０が得られたイメージデータを合せて試料２１００に含まれている細胞に対する最終のイメージを生成した。即ち、制御部２４０は、互いに異なる波長によるイメージデータを合成（ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）する。

従って、ユーザは、最終のイメージによって試料２１００に含まれている細胞を分析できるようになる。

図１８は、本発明の実施例による図１６及び図１７でセンシングされた細胞イメージをデータベース２６０とマッチングすることを示す例示図である。

図１８を参照すれば、制御部２４０は、得られたイメージデータとデータベース２６０に既に格納された多数の試料に対するデータをマッチングして試料２１００に含まれている構成成分を分析することを特徴とし、ユーザから入力を受けたイメージデータに関する情報をデータベース２６０に格納してデータを蓄積するようにする。

従って、図１５～図１７によって収集されたｎ１、ｎ２、ｍ１、ｐ１のイメージデータがデータベース２６０に格納された媒質特性（例えば、波長別の質の透過度、吸収率、屈折角度など）とマッチングするか否かを確認するようになる。

そのために、データベース２６０には、媒質特性（例えば、波長別の質の透過度、吸収率、屈折角度など）に対するデータが格納されていることが好ましい。

そして、マッチングされないイメージデータに対してはマッチングが失敗しているか、データが存在しないおそれがあるので、ユーザが直接分析を行った結果、データの入力を受け、結果データを格納することによって、後で再び使用できるようにする。

図１９は、本発明の実施例による試料分析装置４０にカラーフィルタ４７０が含まれていることを示す例示図である。

図１９を参照すれば、本発明の実施例による試料分析装置４０は、カラーフィルタ４７０を更に含む。

より詳細には、センサ部２３０又は試料２１００のホルダは、カラーフィルタ４７０を更に含む。このとき、センサ部２３０は、センサ部２３０の上面にカラーフィルタ４７０が配置されることができる。ここで、カラーフィルタ４７０は、試料ホルダ３５０としての機能をすることもできる。

試料分析装置４０は、カラーフィルタ４７０が含まれることによってセンサ部２３０でセンシングされるイメージデータにカラーが含まれるため、試料２１００を染めなくても同一の効果が得られるようになる。

図２０は、本発明の実施例による試料分析装置５０にフォーカシングレンズ５８０が含まれていることを示す例示図である。

図２０を参照すれば、本発明の実施例による試料分析装置５０は、光源２２０から照射される光を試料２１００又はセンサ部２３０にフォーカシングするフォーカシングレンズ５８０を更に含む。

このとき、フォーカシングレンズ５８０は、光源２２０の下側に配置される。

光源２２０の光軸は、センサ部２３０のセンサ部２３０面と垂直になり、センサ部２３０の正中央に向かうように配置されるため、センサ部２３０の正中央から遠くなるほど密度に対する分解能が低下し、広がるようになるという問題が発生し得る。

そして、前記のような問題は、細胞に対するデータをセンシングする上で誤差が発生し得る。

従って、フォーカシングレンズ５８０を介してフォーカシングポイントを移動させ、光がフォーカシングされる地点周辺のデータをセンシングすることによって、前記のような問題が発生しないようにすることができる。

より詳細には、フォーカシングレンズ５８０は、フォーカシングポイントを試料２１００の一側から他側に移動させ、センサ部２３０はフォーカシングポイント周辺のデータをセンシングし、フォーカシングポイントの移動によって連続的にデータをセンシングするようにする。

また、フォーカシングレンズ５８０は、フォーカシングポイントのＸ、Ｙ、Ｚ座標を移動させ、制御部２４０は、フォーカシングポイントの移動によってセンサ部２３０でセンシングされるデータを合成して試料２１００の２次元又は３次元イメージを生成する。

従って、ユーザは、試料２１００に含まれている細胞に対する２次元イメージ又は３次元イメージを獲得して試料２１００を分析できるようになる。

また、本発明の更に他の実施例によれば、試料分析装置５０は、カラーフィルタ４７０とフォーカシングレンズ５８０を共に含んで構成されることができる。

ここで、図２０を参照すれば、光源２２０の水平方向への移動が可能であり、フォーカシングレンズ５８０の垂直方向への移動が可能である。

光源２２０の水平方向への移動がある場合、光源２２０の水平方向への移動によって試料２１００の媒質を通過する光の入射角と入射距離が変わるため、イメージの鮮明度が高くなるようにすることができる。

また、光源２２０の水平方向への移動がある場合、光源２２０の位置変化によって屈折角が変わるため、センシング位置の変化により試料２１００内に互いにオーバーラップされる構成物質も分析しやすくなり得る。従って、試料２１００の立体的な観察が可能である。

フォーカシングレンズ５８０の垂直方向への移動がある場合、試料２１００のイメージを立体的に実現できる。

複数の実施例において、フォーカシングレンズ５８０は、可変曲率を有する液体レンズであることもできる。このような場合、フォーカシングレンズ５８０の位置は固定されていても曲率可変によって焦点の位置を任意に変更可能であり、高低を調節することに比べて製品のコンパクト化に有利であり得る。

これにより、本実施例による試料分析装置５０によれば、媒質差による光密度（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）の差だけでなく、光源２２０の位置変更による立体的（３Ｄ）な試料の分析が可能である。

以下、図２１～図３０を参照して本発明の実施例による試料分析装置を用いて試料を測定して分析する方法を説明する。ここで、試料分析装置を用いて試料を測定して分析する方法は、制御部２４０によって行われるか、行われるように制御できる。

図２１を参照すれば、本発明の一実施例による試料分析装置を用いて試料を測定して分析する方法は、試料分析装置２０のセンサ部２３０をキャリブレーションする段階（Ｓ１００）、試料の標準特性イメージに対するデータベースを構築する段階（Ｓ２００）、試料分析装置２０を用いて試料を測定する段階（Ｓ３００）及び測定されたイメージデータを用いて試料を分析して試料に対して判定を行う段階（Ｓ４００）を含む。但し、複数の実施例による試料分析装置を用いて試料を測定して分析する方法は、図２１に示された段階よりも相対的に少ないか、多い段階を含むこともできる。

具体的に、図２１を参照すれば、試料分析装置２０のセンサ部２３０をキャリブレーションする（Ｓ１００）。

ダイレクトコンタクト方式ではセンサ部２３０の表面に直接コンタクトされた試料２１００を測定するため、試料２１００を通過する光の波長、入射角など透過特性と、光が通過する試料２１００を構成する媒質の種類／成分による微細な特性差を精密にセンシングできなければならない。そのため、標準平行光源２１２０下でセンサ部２３０を構成する各ピクセルをキャリブレーションする過程を備えることによって、試料分析装置２０の測定及び分析の正確度を向上させることができる。

試料分析装置２０のセンサ部２３０をキャリブレーションするために（Ｓ１００）、図２２及び図２３を参照して標準平行光源２１２０で測定結果に基づいてセンサ部２３０をキャリブレーションし（Ｓ１１０）、図２２及び図２４を参照して適用光源２０で構造物が試料分析装置１に含まれている状態で測定結果に基づいてセンサ部２３０をキャリブレーションすることができる（Ｓ１２０）。一方、センサ部２３０上に試料２１００を位置させない状態でキャリブレーションのためにセンサ部２３０を用いて測定を行う。

ここで、標準平行光源２１２０は予め定められた種類の光源であり、必要に応じて選択された波長が適用されることができる。適用光源２２０は、試料分析装置２０に採用されて試料の測定に実際に利用される光源である。そして、構造物は、測定過程でセンサ部２３０上に位置して測定に影響を与えられるものであって、試料ホルダ３５０、カラーフィルタ４７０又はカートリッジなどを含むことができる。

標準平行光源２１２０でのキャリブレーションを説明する。

標準平行光源２１２０で測定結果に基づいてセンサ部２３０をキャリブレーションするために（Ｓ１１０）、図２５を参照して予め定められた波長の標準平行光源２１２０の光源の強度を０から予め定められた飽和領域まで増加させながら、それぞれＮ回ずつ（ここで、Ｎは自然数）測定してデータを収集する（Ｓ１１１）。

次に、図２５、図２６ａ及び２６bを参照してセンサ部２３０の各ピクセルＰのＮ回の測定値の統計的なボックスプロットの代表値を基準として各ピクセルＰの光源反応性の空間的な均一度と線形度を算出する（Ｓ１１２）。

次に、図２５及び図２６ｃを参照して標準平行光源２１２０に該当する各ピクセルＰの第１キャリブレーションルックアップテーブルを作成し、光源反応性の空間的な均一度と線形性をキャリブレーションする（Ｓ１１３）。

適用光源２２０でのキャリブレーションを説明する。ここで、標準平行光源２１２０の波長と適用光源２２０の波長は同一であり得るが、これに制限されない。

適用光源２２０で構造物が試料分析装置２０に含まれている状態で測定結果に基づいてセンサ部２３０をキャリブレーションするために（Ｓ１２０）、図２７を参照して適用光源２２０の光源の強度を０から予め定められた飽和領域まで増加させながら、それぞれＮ回ずつ測定してデータを収集する（Ｓ１２１）。

次に、図２６ａ、図２６ｂ及び図２７を参照してセンサ部２３０の各ピクセルＰのＮ回の測定値の統計的なボックスプロットの代表値を基準として各ピクセルＰの光源反応性の空間的な均一度と線形度を算出する（Ｓ１２２）。

次に、図２６ｃ及び図２７を参照して適用光源２２０に該当する各ピクセルＰの第２キャリブレーションルックアップテーブルを作成し、光源反応性の空間的な均一度と線形性をキャリブレーションする（Ｓ１２３）。

次に、図２１及び図２８を参照すれば、試料２１００の標準特性イメージに対するデータベースを構築する（Ｓ２００）。

本段階では標準平行光源２１２０を用いて多様な波長に対して各波長毎に試料２１００の標準特性イメージに対するデータベースを構築する。標準特性イメージに対するデータベースを細部的に構成するために多様な大きさの波長が多様な強度で利用されることができる。

例えば、癌細胞、赤血球又は白血球のように測定しようとする試料２１００をセンサ部２３０上に置いて各波長に対して、標準平行光源２１２０の光源の強度を０から予め定められた飽和領域まで増加させながら、それぞれＮ回ずつ測定してデータを収集し、センサ部２３０の各ピクセルＰのＮ回の測定値の統計的なボックスプロットの代表値を基準として各ピクセルＰの光源反応性の空間的な均一度と線形度を算出し、標準平行光源２１２０に該当する各ピクセルＰの第１キャリブレーションルックアップテーブルを作成し、光源反応性の空間的な均一度と線形性をキャリブレーションする過程を繰り返すことによって、第１及び第２キャリブレーションルックアップテーブルを作成し、試料２１００に対する標準特性イメージデータベースを構築できる。

次に、図２１を参照すれば、試料分析装置２０を用いて試料を測定する（Ｓ３００）。

このために、図１６及び図２９を参照して標準特性イメージデータベースで測定しようとする試料２１００の特徴を最もよく表す波長と光源の強度を導出する（Ｓ３１０）。ここで、試料２１００が複数の構成要素を含む場合、各試料２１００の構成要素毎に適した波長と光源の強度が導出でき、試料２１００の特徴を最もよく表す波長と光源の強度はマッチング／類似度の確率が最も大きな値を表す際の波長と光源の強度であり得る。例えば、マッチング／類似度の確率算出のために利用されるイメージパターンのマッチング方法はよく知られているＨａｒｒｉｓ ｃｏｒｎｅｒ ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｓｈｉ-Ｔｏｍａｓｉ特徴点抽出方法、ＳＩＦＴ（Ｓｃａｌｅ Ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｆｅａｔｕｒｅ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）、ＦＡＳＴ（Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｔｅｓｔ）、ＡＧＡＳＴ方法、そしてＳＩＦＴ、ＳＵＲＦ、ＢＲＩＥＦ、ＯＲＢ、ＦＲＥＡＫなどのような地域的不変特徴量（ｌｏｃａｌ ｉｎｖａｒｉａｎｔ ｆｅａｔｕｒｅ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）方法やディープラーニング技術などを適用でき、前述した技法に限定されない。

次に、図１６、図２９及び図３０を参照して試料２１００をセンサ部２３０上に置いて、試料２１００の特徴を最もよく表す波長（例えば、第１波長、第２波長及び第３波長など）と光源の強度下で測定して得られたそれぞれのイメージデータ又は統合イメージデータを得る（Ｓ３２０）。即ち、多様な波長と光源の強度下で測定して得られたイメージデータによって試料２１００全体に対してよく表れた統合イメージデータが得られる。

最後に、図２１を参照すれば、測定されたイメージデータを用いて試料を分析し、試料に対して判定を行う（Ｓ４００）。

測定から得られた試料２１００のイメージデータと試料２１００の標準特性イメージデータベースを比較（例えば、該当試料２１００の標準特性イメージフィルタ演算など）してマッチングされるものを探す。マッチング正確度の確率を適用してｘ%で示し、該当ターゲット試料は何であり、幾つあるかなどを計数して表示できる。

以上、添付の図面を参照して本発明の実施例を説明したが、本発明が属する技術分野における通常の技術者は、本発明がその技術的思想や必須な特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施され得るということが理解できるであろう。従って、以上で述べた実施例は全ての面で例示的なものであり、制限的ではないものとして理解すべきである。

Claims (7)

1. 第１方向に沿って離間して配置された複数のセンサを含む第１センサアレイと、
   前記第１方向に沿って離間して配置された複数のセンサを含み、前記第１センサアレイから前記第１方向と垂直な第２方向に沿って離間した第２センサアレイと、
   前記第１センサアレイと前記第２センサアレイとの間に配置されるサンプルに対する前記センサのセンシングデータを用いて、前記サンプルに含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する制御部とを含み、
   前記第１センサアレイのセンサのうちの何れか１つの有効領域が前記第２センサアレイのセンサのうちの少なくとも１つの有効領域と前記第２方向でオーバーラップされる、大面積試料分析装置。
2. 前記第１センサアレイ及び前記第２センサアレイで複数のセンサは、第１間隔に離間しており、
   前記第１間隔は、前記センサの第１方向の幅よりも狭いことを特徴とする請求項１に記載の大面積試料分析装置。
3. 前記第１センサアレイに含まれている複数の光源の間と前記第２センサアレイに含まれている複数の光源の間に配置される光源を更に含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の大面積試料分析装置。
4. 前記第１センサアレイ及び前記第２センサアレイに含まれているセンサの有効領域にアラインマークが表示されることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の大面積試料分析装置。
5. 一方向に移動してセンシングするセンサと、
   前記センサと離間して配置された光源と、
   前記センサと光源との間に配置されるサンプルに対する前記センサのセンシングデータを用いて、サンプルに含まれている細胞に対するイメージデータを獲得する制御部とを含み、
   前記センシングデータは、前記サンプルの一側から他側までに対してセンシングされる大面積試料分析装置であって、
   前記センサは一側から他側まで複数回往復して移動し、前記光源は前記センサの１回往復時毎に互いに異なる波長の光を照射し、
   前記センサは、第１間隔単位で移動して前記サンプルに対するデータをセンシングし、
   前記第１間隔単位は、前記センサの第１方向の幅と同一であり、
   前記光源は、前記センサが前記第１間隔単位で移動する度に、複数の波長の光を照射し、
   前記制御部は、前記光源の波長別の光照射による前記センサの波長別のセンシングデータを用いて、サンプルに含まれている細胞に対するイメージデータを獲得することを特徴とする、大面積試料分析装置。
6. 前記センサは第１方向に移動し、
   前記光源は、光軸が前記第１方向と垂直な第２方向となるように配置されることを特徴とする請求項５に記載の大面積試料分析装置。
7. 前記光源は、
   前記センサと対向するように配置され、前記センサと同一の方向と同一の速度で移動することを特徴とする請求項５又は６に記載の大面積試料分析装置。

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