WO2016136833A1 - 経口組成物 - Google Patents

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WO2016136833A1
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oral composition
component
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present
vascular endothelial
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信悟 細尾
平田　哲也
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Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
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Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin

Definitions

  • the present invention relates to an oral composition. More specifically, the present invention relates to an oral composition having an effect of improving vascular endothelial function.
  • Arteriosclerosis is known to cause various heart diseases and cerebrovascular diseases, and one of the causes of arteriosclerosis is a decrease in vascular endothelial function (Non-Patent Document 1). On the other hand, since the decrease in vascular endothelial function is reversible, restoring the function even once the function is reduced helps to prevent arteriosclerosis, and in turn suppresses the onset of heart disease and cerebrovascular disease. Is also connected.
  • Vascular endothelial function is reduced due to various factors such as hypertension, dyslipidemia, diabetes, obesity, lack of exercise, and smoking, and is largely attributable to lifestyle habits. Removing as much as possible the factor causing the decrease in vascular endothelial function results in suppression of the decrease in vascular endothelial function.
  • hypertension for example, treatments using various drugs such as antihypertensive agents are performed, and it is known that effective blood pressure lowering action can be obtained by taking drugs.
  • drugs such as antihypertensive drugs cause side effects such as palpitation, dizziness, dry cough, and loss of consciousness.
  • long-term medication is required to maintain blood pressure lowering. Thus, the medication is often accompanied by daily and continuous physical and mental pain.
  • an object of the present invention is to provide an oral composition that has an effect of improving vascular endothelial function and is easy to take.
  • component (A) geniposide acid, (b) asperroside and (c) chlorogenic acid, and in a daily dose, component (a) is 50 to 450 mg, component (b) is 10 to 300 mg, component (c) An oral composition wherein component (a) is 0.4 to 2 parts by weight and component (b) is 0.2 to 2 parts by weight with respect to 1 part by weight.
  • Item 2. The oral composition according to Item 1, which is a composition for improving vascular endothelial function.
  • Item 3. Item 3.
  • the oral composition according to Item 1 or 2 which is liquid.
  • the vascular endothelial function can be improved and the pain associated with taking can be reduced because it is easy to drink.
  • the oral composition of the present invention comprises (a) geniposide acid, (b) asperroside and (c) chlorogenic acid, and in the daily dose, component (a) is 50 to 450 mg, component (b) is 10 to 300 mg, and component (a) is 0.4-2 parts by weight and component (b) is 0.2-2 parts by weight with respect to 1 part by weight of component (c).
  • the geniposide acid may be a naturally occurring geniposide acid or a geniposide acid produced by chemical synthesis.
  • Geniposide acid can be obtained commercially, for example, from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • natural products containing geniposide acid include plants such as Eucommia ulmoides and psyllium. Plants may be produced by cultivation or collected from nature. The site of the plant to be used is not limited as long as it contains geniposide acid, and any of whole grass, flowers, fruits, leaves, branches, bark, rhizomes, and seeds can be used. Illustrated. A method for obtaining geniposide acid from a natural product is conventionally known, and the oral composition of the present invention may contain geniposide acid in a purified state or in a crudely purified state.
  • Examples of the state of crude purification include natural products, preferably processed products of plants such as Tochu leaves and psyllium seeds.
  • Examples of processed products include dried natural products, ground products (including raw and dried products), juices (including concentrated and dried products), solvent extracts (including concentrated and dried products), geniposide Examples thereof include a fraction containing an acid.
  • the processed product is preferably exemplified by a solvent extract of Tochu Naka and a fraction of the solvent extract.
  • the Tochu leaf extract can be obtained as follows.
  • the nakanaka leaf extract can be prepared, for example, according to a conventional extraction method such as solvent extraction or supercritical extraction after the nakanaka leaf is left as it is or dried, and further cut or ground as necessary.
  • the dried Tochu leaves can be obtained as follows.
  • the dried rice cake is preferably obtained through a step of drying the rice cake. Drying can be performed according to conventionally known methods such as sun drying, irradiation with far infrared rays, and a dryer (hot air drying, cold air drying, vacuum freeze drying) and the like.
  • the amount of water in the dried dried rice leaves obtained in this way is not limited, but is usually 12% by weight or less, preferably 8% by weight or less, more preferably 5% by weight or less.
  • the dried Nakanaka leaf may be obtained through a step of steaming the Nakanaka leaf before that. Further, these processes may be combined with processes such as leaf cutting, twisting and roasting. From this, for example, dried dried rice leaves can be obtained by appropriately combining the steps of steaming, cutting leaves, twisting, drying, roasting, and the like.
  • the dried Tochu leaves may be pulverized.
  • the pulverized product may have any shape of coarse powder and fine powder.
  • the pulverized product can be prepared, for example, by subjecting the dried product obtained as described above to a conventional pulverizer (jet mill or the like).
  • dried Nakanaka leaves for example, dried Nakatsuyo leaves may be dried in the sun, roasted at 100 to 140 ° C. for 30 to 50 minutes, and further cut or powdered to an appropriate size.
  • the steaming step before the twisting step is performed at a temperature of 90 to 120 ° C., preferably 100 to 110 ° C. for 60 to 140 seconds, and the drying step after the twisting step is performed under the sun. It may be a dried product of Tochu leaves produced by performing for 5 to 5 days, preferably 3 to 4 days, or using a dryer at 60 to 100 ° C. for 3 to 10 hours, preferably 4 to 8 hours.
  • dried dried nakanaka leaves for example, dried nakanaka leaves are steamed for 20 to 120 seconds at a temperature of 100 to 110 ° C., then twisted and ripened for 4 to 5 days in the sun or using a dryer, It may be a dried rice cake produced by drying to 5% and roasting.
  • These tochu leaves may be the same size as the tochu leaves, or may be cut or powdered to an appropriate size.
  • the extraction solvent includes water (including warm water and hot water), an organic solvent (methanol, ethanol, n-propanol).
  • Lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as isopropanol and n-butanol; polyhydric alcohols such as propylene glycol and 1,3-butylene glycol; ketones such as acetone; diethyl ether, dioxane, acetonitrile, ethyl acetate, etc. Examples thereof include esters; xylene, benzene, chloroform and the like), and mixtures thereof.
  • the extraction solvent is preferably water, a lower alcohol, or a mixture thereof, more preferably hot water or hot water, and still more preferably hot water. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the extraction conditions are not particularly limited as long as geniposide acid can be extracted.
  • the amount of water is adjusted so as to be in a ratio of 10 to 800 parts by weight, preferably 10 to 700 parts by weight, more preferably 10 to 500 parts by weight with respect to 1 part by weight of dried Nakanaka leaves.
  • Examples are a method of adjusting and immersing at about 20 to 100 ° C., preferably about 70 to 98 ° C. for 1 to 60 minutes, preferably 5 to 40 minutes, more preferably 10 to 40 minutes.
  • the extract is not limited to one obtained under one temperature condition, but, for example, mixing a Nakanaka leaf extract extracted at about 50 to 60 ° C. and a Naka Naka leaf extract extracted at about 70 to 100 ° C. You can also. What is necessary is just to set suitably referring the said conditions, when extracting using extraction solvents other than water, or when using natural products other than Tochu Nakaba.
  • ⁇ Nakayo extract can be obtained and prepared by removing the solid content by a conventional solid-liquid separation method such as filtration or centrifugation after the extraction treatment.
  • the obtained extract may be as it is or may be further concentrated.
  • the extract or concentrate thus obtained is further dried (including spray-drying and freeze-drying). Also good. Further, if necessary, the powder may be pulverized after the drying treatment.
  • the extract thus obtained may be further fractionated or purified.
  • the fractionation or purification treatment may be any method that fractionates geniposidic acid contained in the Tochu leaf extract or increases its purification degree. Filtration treatment, polystyrene gel (polystyrene-divinylbenzene copolymer, etc. ), Adsorption treatment including various chromatography using an ion exchange resin, activated carbon column, etc., and purification by recrystallization. Thereby, a fraction or purified product of a solvent extract rich in geniposide acid can be obtained as appropriate.
  • the oral composition of the present invention can be obtained by mixing a plurality of Tochu leaves extract as necessary, diluting and / or concentrating with water or the like, and extracting to the Tochu leaves extract as necessary.
  • a crude product other than the product, a purified product, a commercially available geniposide acid, and the like are further mixed to prepare the specific content and weight ratio.
  • the asperoside may be a naturally derived asperoside or may be an asperoside produced by chemical synthesis.
  • Examples of natural products containing asperoside include plants such as Tochu and Psyllium. As described above, the plant may be produced by cultivation or collected from nature, and the site of the plant to be used is not limited as long as it contains an asperoside. Any of flowers, fruits, leaves, branches, bark, rhizomes and seeds can be used.
  • a method for obtaining asperoside from a natural product is conventionally known, and the oral composition of the present invention may contain the asperoside in a purified state or a crudely purified state.
  • Examples of the roughly purified product include processed products as described above, and preferred examples include a solvent extract of Tochu Naka and a fraction of the solvent extract.
  • the procedure for obtaining these is described in the same manner as described above, and the extraction conditions may be appropriately set with reference to the procedure as long as asperuloside can be extracted.
  • the extract containing asperoside may be in the obtained extract as it is, or may be further concentrated, and the obtained extract or concentrate is further dried. May be. Further, if necessary, it may be pulverized after the drying treatment to obtain a powdered product, or may be further fractionated or purified as necessary.
  • the oral composition of the present invention can be obtained by mixing a plurality of Tochu leaf extract as necessary, diluting and / or concentrating with water or the like.
  • a crude product or purified product other than the extract, a synthetic product such as asperoside, and the like so that the specific content and weight ratio are obtained.
  • chlorogenic acid may be naturally derived chlorogenic acid or may be chlorogenic acid produced by chemical synthesis.
  • Chlorogenic acid can be obtained commercially, for example, from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Examples of natural products containing chlorogenic acid include plants such as Tochu and Psyllium. Similarly to the above, the plant may be produced by cultivation or collected from nature, and the site of the plant to be used is not limited as long as it contains chlorogenic acid, Any of grass, flowers, fruits, leaves, branches, bark, rhizomes, and seeds can be used.
  • a method for obtaining chlorogenic acid from a natural product is conventionally known, and the oral composition of the present invention may contain chlorogenic acid in a purified state or a crudely purified state.
  • Examples of the roughly purified product include processed products as described above, and preferred examples include a solvent extract of Tochu Naka and a fraction of the solvent extract.
  • the procedure for obtaining these is described in the same manner as described above, and the extraction conditions may be appropriately set with reference to the procedure as long as chlorogenic acid can be extracted.
  • the extract containing chlorogenic acid may be as it is, or may be further concentrated, and the obtained extract or concentrate may be further dried. May be. Further, if necessary, it may be pulverized after the drying treatment to obtain a powdered product, or may be further fractionated or purified as necessary.
  • the oral composition of the present invention can be obtained by mixing a plurality of Tochu leaf extract as necessary, diluting and / or concentrating with water or the like.
  • a crude product other than the extract, a purified product, a commercially available chlorogenic acid, and the like are further mixed to prepare the specific content and weight ratio.
  • the component (a) contains (a) geniposide acid, (b) asperloside and (c) chlorogenic acid in the daily dose. Is 50 to 450 mg, component (b) is 10 to 300 mg, component (a) is 0.4 to 2 parts by weight, and component (b) is 0.2 to 2 parts per 1 part by weight of component (c). It is manufactured by preparing a specific content and a specific weight ratio of parts by weight.
  • the oral composition of the present invention is preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg of component (a) in the daily dose.
  • the oral composition of the present invention is preferably 10 to 150 mg, more preferably 10 to 100 mg of the component (b) in the daily dose.
  • the oral composition of the present invention is preferably 0.6 to 1.7 parts by weight, more preferably 0.6 to 1.5 parts by weight of the component (a) with respect to 1 part by weight of the component (c). It is.
  • the oral composition of the present invention is preferably 0.2 to 1.7 parts by weight, more preferably 0.2 to 1.2 parts by weight of the component (b) with respect to 1 part by weight of the component (c). It is.
  • the oral composition of the present invention preferably contains, for example, 25 to 750 mg, more preferably 25 to 500 mg of component (c) in a daily dose.
  • the content and weight ratio of components (a) to (c) can be confirmed using high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC). More specifically, the contents and weight ratios of (a) to (c) are measured and calculated under the HPLC conditions described in the examples below, and the contents are calculated from the peak areas of the respective components. The weight ratio is calculated.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the oral composition of the present invention is preferably 0.014 to 4.5% by weight, more preferably 0.014 to 2% by weight of the component (a) in the oral composition. What is contained is exemplified. Similarly, although not limited, the oral composition of the present invention is exemplified by those containing 0.002 to 3% by weight, more preferably 0.002 to 1% by weight of component (b) in the oral composition. Is done. Similarly, although not limited, the oral composition of the present invention preferably contains 0.007 to 7.5% by weight, more preferably 0.007 to 5% by weight of component (c) in the oral composition. What to do is illustrated.
  • the form of the oral composition of the present invention is not limited, and may be appropriately set according to the purpose.
  • the oral composition of the present invention includes liquid forms, emulsions, suspensions, spirits, syrups, extracts, elixirs and other liquid forms, powders, granules, tablets, pills, capsules (hard capsules, soft capsules) ), Troches, chewables, lyophilized products in liquid form, and the like.
  • the oral composition of the present invention when the oral composition of the present invention is in a solid form such as a powder, granule or lyophilized product, these may be mixed with water or the like, and the oral composition of the present invention is sustained. Or a sustained release dosage form.
  • These may be produced according to conventionally known ordinary procedures in various forms, and depending on the form, for example, one or more kinds of pharmaceutically or pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, diluents, Lubricants, flavoring agents, coloring agents, sweeteners, flavoring agents, suspending agents, wetting agents, emulsifiers, dispersing agents, adjuvants, preservatives, buffering agents, binders, stabilizers, bulking agents, thickeners , A pH adjuster, a surfactant, a coating agent, a nutrient component, etc. may be used as necessary.
  • pharmaceutically or pharmaceutically acceptable excipients disintegrants, diluents, Lubricants, flavoring agents, coloring agents, sweeteners, flavoring agents, suspending agents, wetting agents, emulsifiers, dispersing agents, adjuvants, preservatives, buffering agents, binders, stabilizers, bulking agents, thickeners , A pH adjuster, a surfact
  • the dose of the oral composition of the present invention can be appropriately selected according to the body shape, age, physical condition, degree of vascular endothelial function, etc. of the subject.
  • the oral composition of the present invention may be a single dose per day or multiple doses. Further, although the present invention is not limited, the oral composition of the present invention is exemplified as a daily dose of 10 to 1500 g, preferably 10 to 1000 g based on an adult weighing 60 kg.
  • Vascular endothelial function can be improved by using the oral composition of the present invention.
  • the oral composition of the present invention has an effect of improving the vascular endothelial function as described above, it can be said to be a composition for improving the vascular endothelial function, including general foods (including beverages), health functional foods (specific health foods, Functional foods, supplements, etc.), foods for patients, pharmaceuticals and quasi-drugs (in the present invention, pharmaceuticals and quasi-drugs are collectively referred to as “pharmaceutical compositions”), and vascular endothelial function It can be used as an improver, an additive to foods, pharmaceuticals, quasi drugs and the like.
  • pharmaceutically or pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, diluents, lubricants, flavoring agents, coloring agents and the like are conventionally used as necessary. These may be produced according to known procedures.
  • vascular endothelial function Whether or not the vascular endothelial function has been improved can be evaluated according to a conventionally known method. For example, as in the examples described later, a blood flow-dependent vasodilation (FMD) is measured by an FMD measuring device. Is measured and evaluated.
  • FMD blood flow-dependent vasodilation
  • the oral composition of the present invention has an effect of improving vascular endothelial function, but has an unpleasant flavor reduced, and comprehensively judges bitterness, astringency, sourness, sweetness, refreshing feeling, etc. Easy to take. For this reason, according to this invention, the vascular endothelial function improvement effect can be exhibited, reducing the pain accompanying taking of an oral composition.
  • the oral composition of the present invention is in a liquid form in which bitterness and other unpleasant sensations are likely to spread in the oral cavity, or a solid form such as a powder is water. Even if it is in a form that is mixed and taken, or in the form of a troche or the like that stays in the oral cavity for a relatively long time, according to the present invention, the pain associated with taking can be remarkably reduced.
  • the oral composition of the present invention has good ease of drinking as described above, it can be taken deliciously while reducing the pain associated with taking it, as a tea, in particular, a Tochu tea, or a beverage such as a soft drink.
  • the vascular endothelial function can be improved, that is, the blood vessel can be expanded more flexibly, and thereby various diseases including arteriosclerosis associated with a decrease in the vascular endothelial function can be obtained. It becomes possible to prevent or suppress the onset. Moreover, according to this invention, it becomes possible to ingest the composition which has an effect
  • the present invention exhibits an excellent vascular endothelial function improving effect, and is an oral composition for inhibiting the onset prevention and progression of diseases related to a decrease in vascular endothelial function such as arteriosclerosis, that is, vascular endothelium. It can be suitably used for preparing a composition for improving function, etc., particularly for preparing a composition for improving vascular endothelial function, which is also suitable for long-term use.
  • Test Example 1 Vascular Endothelial Function Improvement Confirmation Test
  • An oral composition (Example 1) was prepared according to the following procedure. -Preparation of Tochu Naka 5 kg of Tochu's fresh leaves were steamed at 110 ° C. for 90 seconds with a zoning steamer for producing Japanese tea. Specifically, fresh leaves were introduced into the apparatus from the inlet of the zonal steamer, steam was applied to the fresh leaves from the upper and lower steam supply devices while moving on the net conveyor, and steamed at 110 ° C. for 90 seconds.
  • the cocoon leaves By spreading the cocoon leaves on the net conveyor and passing them through a treatment chamber filled with non-pressure steam supplied from a boiler, the cocoon leaves can be steamed. Next, the steamed Nakanaka leaf after this steaming was twisted for 30 minutes using a twister, and then the twisted product was dried using a dryer at 80 ° C. for 5 hours until the water content became 5%. After confirming that the color tone of the green leaves was changed to greenish brown, it was roasted at 100 ° C. for 30 minutes using a fried leaf machine to obtain 2 kg of dried dry leaves. -Preparation of Tochu leaf extract 1 kg of Tochu leaf dried product obtained as described above was added to 15 kg of hot water at 90 ° C. and extracted at 90 ° C.
  • an oral composition Sterilized by heating for 5 minutes and filled into a container to obtain 350 mL of an oral composition (beverage).
  • 350 mL of oral composition corresponds to 350 g.
  • a beverage was prepared using one kind of Tochu Nakaba extract.
  • geniposide acid and asperoside were measured and calculated by high performance liquid chromatography (HPLC) under the following conditions using each component as a standard substance.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • geniposide acid trade name geniposide acid standard product, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • asperoside preparation described in Test Example 2
  • the placebo composition is a composition that does not contain geniposide acid and asperoside, prepared by mixing water, flavoring agent, coloring agent, pH adjusting agent to be the same as the above oral composition visually, as a control. Using.
  • Vascular endothelial function was assessed by measuring blood flow-mediated dilation (FMD). Specifically, each subject who took the above composition for 12 weeks was rested for 10 minutes in the supine position, and then the blood vessel diameter of the brachial artery was measured (resting blood vessel diameter). Following the measurement, the upper arm is blood-driven for 5 minutes at a pressure of systolic blood pressure + 50 mmHg, the maximum diastolic blood vessel diameter after releasing the blood transfusion is measured (maximum diastolic blood vessel diameter), and based on the measured value, The vasodilatation rate (% FMD) was calculated according to the following formula.
  • FMD blood flow-mediated dilation
  • % FMD (maximum diastolic blood vessel diameter ⁇ resting blood vessel diameter) ⁇ 100 / resting blood vessel diameter
  • % FMD change % FMD after taking-% FMD before taking (3)
  • Test Example 2 Flavor Confirmation Test (1) Preparation of Oral Composition
  • the oral composition (Examples 2 to 5, Comparative Example 1) was prepared so that geniposide acid, asperroside and chlorogenic acid had the contents shown in Table 4 described later. Prepared.
  • geniposide acid (trade name geniposide acid standard product, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), asperroside, chlorogenic acid (trade name chlorogenic acid hydrate, Tokyo Kasei Co., Ltd.) Kogyo Co., Ltd.) and water were appropriately added to prepare each oral composition shown in Table 4 described later.
  • asperoside was prepared as follows. Tochu water (40 kg) was added to ion-exchanged water (70 L) and stirred at room temperature for 8 hours. The obtained mixture was poured into a column (made of polypropylene (PP), 200 mm ID ⁇ 1000 mm) packed with Mitsubishi Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) to adsorb the target product. Further, ion-exchanged water (40 L) was poured to wash the column, and then the target product was eluted using a 35% ethanol aqueous solution (v / v). The resulting solution was diluted by adding an equal amount of ion-exchanged water, and filtered through a filter (1.2 ⁇ m, 10 inches) to remove insoluble matters.
  • a filter 1.2 ⁇ m, 10 inches
  • the filtrate obtained was poured into a separately prepared column (PP, 200 mm ID ⁇ 1000 mm; filler: Mitsubishi Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical)), the target product was adsorbed onto the column, and ion-exchanged water ( 40 L) was poured to wash the column. Then, elute using ethanol (100%), fractionate 5L each, and confirm the content of asperoside in each fraction obtained by HPLC under the following conditions, and then collect the fraction with high content. did. The obtained solution was concentrated with an evaporator (50 ° C.) to obtain a concentrated dried product (1.97 kg).
  • the obtained concentrated dried product was dissolved in ion-exchanged water and subjected to column chromatography using an ODS column ( ⁇ 200 mm ⁇ 1000 mm; filler: Daisogel SP-120-40 / 60, ODS-B) (manufactured by Daiso Corporation).
  • Fractions containing a large amount of asperoside were collected and concentrated with an evaporator (50 ° C.).
  • the obtained concentrate was filtered, and the filtrate was dried under reduced pressure to obtain crystals. Finally, 179.8 g of asperuloside was obtained.
  • the purity was 98.83% (area ratio).
  • the oral compositions shown in Examples 2 to 5 are easy to drink and have a favorable flavor. In spite of the use of Tochu Naka leaf, the unpleasant feeling such as Tochu Naka's unique bitterness, astringency and sourness is suppressed, and it is refreshing. It had a flavor. From this, it was found that the oral composition can effectively improve the vascular endothelial function while greatly reducing the pain associated with administration even when used daily and continuously.
  • Formulation Example The formulation example of the oral composition of the present invention is shown below, but the present invention is not limited thereto. For these oral compositions, the same effects as in the above-described test examples were obtained.
  • Chewable Agent A chewable agent having the composition shown in the following Table 6 was produced in the same manner as described above, using a Tochu leaf extract, geniposide acid, asperroside, chlorogenic acid, and other components.
  • Drop-type chewable agent (glaze) In the same manner as described above, a glaze having the composition shown in the following Table 7 was produced in accordance with a conventional method using a licorice leaf extract, geniposide acid, asperroside, chlorogenic acid and other components.

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Abstract

【課題】本発明は、血管内皮機能改善作用を有しながらも服用しやすい経口組成物を提供することを目的とする。 【解決手段】（ａ）ゲニポシド酸、（ｂ）アスペルロシド及び（ｃ）クロロゲン酸を含有し、１日投与量中、成分（ａ）が５０～４５０ｍｇ、成分（ｂ）が１０～３００ｍｇであり、成分（ｃ）１重量部に対して、成分（ａ）が０．４～２重量部、成分（ｂ）が０．２～２重量部である、経口組成物。

Description

経口組成物
　本発明は経口組成物に関する。より詳細には、本発明は血管内皮機能改善作用を有する経口組成物に関する。
　動脈硬化症は各種心疾患や脳血管疾患を引き起こすことが知られており、動脈硬化症の一因として血管内皮機能の低下が挙げられる（非特許文献１）。一方、血管内皮機能の低下は可逆的であることから、一旦その機能が低下しても、その機能を回復させることは動脈硬化症の抑制に役立ち、ひいては心疾患や脳血管疾患の発症抑制にもつながる。
　血管内皮機能は、高血圧、脂質異常症、糖尿病、肥満、運動不足、喫煙をはじめとする様々な因子により低下し、生活習慣に起因するところも大きい。このような血管内皮機能低下の原因となる因子をなるべく取り除くことは、血管内皮機能の低下抑制をもたらす。高血圧に対しては、例えば降圧剤等の各種薬物を用いた治療が行われており、薬物の服用により効果的な血圧降下作用が得られることが知られている。しかしながら、このような降圧剤等の薬物では動悸、めまい、空咳、意識を失う等の副作用が生じることも報告されており、一方で血圧降下を持続させるためには長期的な服用が求められることから、該服用には日常的且つ継続的な身体的、精神的な苦痛を伴うことが多い。
　このことから、服用に伴う苦痛が軽減されながらも血管内皮機能の改善や良好な状態での維持を可能にする手段を提供することは非常に重要である。
東　幸仁、「6．血管内皮機能」、Mebio, Vol., 24, No.11, p.65-75, 2007年11月号, メジカルビュー社
　そこで、本発明は、血管内皮機能改善作用を有しながらも服用しやすい経口組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らが前記課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、ゲニポシド酸、アスペルロシド及びクロロゲン酸を特定の含有量及び重量比で用いることにより、血管内皮機能を改善でき、しかも服用しやすい経口組成物が得られることを見出した。本発明は該知見に基づき更に検討を重ねた結果完成されたものであり、次に掲げるものである。
項１．（ａ）ゲニポシド酸、（ｂ）アスペルロシド及び（ｃ）クロロゲン酸を含有し、１日投与量中、成分（ａ）が５０～４５０ｍｇ、成分（ｂ）が１０～３００ｍｇであり、成分（ｃ）１重量部に対して、成分（ａ）が０．４～２重量部、成分（ｂ）が０．２～２重量部である、経口組成物。
項２．血管内皮機能改善用組成物である、項１に記載の経口組成物。
項３．液状である、項１または２に記載の経口組成物。
　本発明の経口組成物によれば血管内皮機能を改善でき、また、飲みやすいことから服用に伴う苦痛を軽減できる。
　以下、本発明についてより詳細に説明する。
　本発明の経口組成物は、（ａ）ゲニポシド酸、（ｂ）アスペルロシド及び（ｃ）クロロゲン酸を含有し、１日投与量中、成分（ａ）が５０～４５０ｍｇ、成分（ｂ）が１０～３００ｍｇであり、成分（ｃ）１重量部に対して、成分（ａ）が０．４～２重量部、成分（ｂ）が０．２～２重量部である。
　（ａ）ゲニポシド酸は、天然由来のゲニポシド酸であってもよく、化学合成して製造されたゲニポシド酸であってもよい。
　ゲニポシド酸は商業的に入手することができ、例えば和光純薬工業株式会社から購入することができる。
　また、ゲニポシド酸を含有する天然物として、例えば杜仲（Eucommia ulmoides）、オオバコ等の植物が挙げられる。植物は、栽培により生産されたものであっても天然より採取されたものであってもよい。使用する植物の部位は、ゲニポシド酸を含む部位であれば制限されず、全草、花、果実、葉、枝、樹皮、根茎、種子のいずれも使用でき、杜仲の場合は、好ましくは葉が例示される。天然物からゲニポシド酸を得る方法は従来公知であり、本発明の経口組成物は、ゲニポシド酸を精製した状態で含んでいてもよく、粗精製の状態で含んでいてもよい。
　粗精製の状態（以下、粗精製物）の例として、天然物、好ましくは杜仲葉、オオバコ種子等の植物の加工処理物が挙げられる。加工処理物の例として、天然物の乾燥物、粉砕物（生及び乾燥物を含む）、搾汁（濃縮物及び乾燥物を含む）、溶媒抽出物（濃縮物及び乾燥物を含む）、ゲニポシド酸を含む分画物等が挙げられる。加工処理物として、好ましくは杜仲葉の溶媒抽出物、溶媒抽出物の分画物が例示される。
　本発明を制限するものではないが、杜仲葉抽出物は次のようにして得ることができる。杜仲葉抽出物は、例えば、杜仲葉をそのまままたは乾燥し、更に必要に応じてこれを裁断または粉砕した後、溶媒抽出、超臨界抽出等の慣用の抽出方法に従って調製することができる。
　ここで本発明を制限するものではないが、杜仲葉乾燥物は次のようにして得ることができる。杜仲葉乾燥物は、好ましくは杜仲葉を乾燥させる工程を経ることにより得ることができる。乾燥は天日乾燥、遠赤外線照射、乾燥機（熱風乾燥、冷風乾燥、真空凍結乾燥）等の従来公知の方法に従って行うことができる。このようにして得られる杜仲葉乾燥物中の水分量は、制限されないが、通常１２重量％以下、好ましくは８重量％以下、より好ましくは５重量％以下である。
　また、杜仲葉乾燥物は、前記乾燥工程に加えて、その前に杜仲葉を蒸す工程を経ることにより得てもよい。また、これらの工程に葉打ち、揉捻、焙煎等の工程を組み合わせてもよい。このことから、例えば杜仲葉乾燥物は、杜仲葉を蒸す工程、葉打ちする工程、揉捻する工程、乾燥する工程、焙煎する工程等を適宜組み合わせて得ることもできる。
　また、杜仲葉乾燥物は、粉砕処理されたものであっても良い。粉砕物は粗粉状及び細粉状のいずれの形状を有するものであってもよい。粉砕物は、例えば前述のようにして得られた乾燥物を慣用の粉砕機（ジェットミル等）などに供して調製することができる。
　このような杜仲葉乾燥物として、例えば、杜仲生葉を天日乾燥し、１００～１４０℃で３０～５０分間焙煎し、更に適当な大きさに切断または粉末にしたものであってもよい。
　また、このような杜仲葉乾燥物として、例えば、杜仲生葉を蒸した後、これを揉捻し、更に必要に応じて熟成させながら乾燥し、更に得られた乾燥物を焙煎して得たものであってもよい。本発明を制限するものではないが、揉捻工程の前の蒸し工程を温度９０～１２０℃、好ましくは１００～１１０℃で６０～１４０秒間行い、揉捻工程の後の乾燥工程を天日下で３～５日、好ましくは３～４日、または乾燥機を用いて６０～１００℃で３～１０時間、好ましくは４～８時間行うことにより製造した杜仲葉乾燥物であってもよい。
　また、このような杜仲葉乾燥物として、例えば杜仲生葉を温度１００～１１０℃で２０～１２０秒間蒸し、次いで揉捻し、天日で４～５日または乾燥機を用いて熟成させながら、水分量５％まで乾燥し、焙煎することにより製造した杜仲葉乾燥物であってもよい。
　これらの杜仲葉は、杜仲葉そのままの大きさであってもよく、適当な大きさに切断または粉末にしたものであってもよい。
　また、本発明を制限するものではないが、杜仲葉抽出物を抽出溶媒を用いて得る場合、抽出溶媒としては、水（温水及び熱水を含む）、有機溶媒（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール等の炭素数１～４の低級アルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等の多価アルコール；アセトン等のケトン類；ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチルエステル等のエステル類；キシレン、ベンゼン、クロロホルム等）、これらの混合物が例示される。抽出溶媒として好ましくは水、低級アルコール、これらの混合物であり、より好ましくは温水、熱水であり、更に好ましくは熱水である。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　抽出条件は、ゲニポシド酸を抽出できる条件であればよく、特に制限されない。例えば、前記杜仲葉乾燥物等の杜仲葉を水に浸漬させる方法が挙げられる。この際、必要に応じて攪拌してもよい。水を使用する場合、例えば杜仲葉乾燥物１重量部に対して、１０～８００重量部、好ましくは１０～７００重量部、より好ましくは１０～５００重量部の割合になるように水の量を調整し、２０～１００℃程度、好ましくは７０～９８℃程度で、１～６０分、好ましくは５～４０分、より好ましくは１０～４０分浸漬する方法が例示される。
　また、１度抽出に使用した杜仲葉を再度抽出に供してもよい。更に、抽出物は１つの温度条件下で得られるものだけではなく、例えば、５０～６０℃程度で抽出した杜仲葉抽出物と７０～１００℃程度で抽出した杜仲葉抽出物とを混合することもできる。水以外の抽出溶媒を使用して抽出を行う場合や杜仲葉以外の天然物を使用する場合は、前記条件を参考にして適宜設定すればよい。
　杜仲葉抽出物は、該抽出処理後、濾過や遠心分離等の定法の固液分離法により固形分を取り除くことにより取得、調製できる。得られた抽出物はそのままの状態であってもよく、更に濃縮してもよく、このようにして得た抽出物や濃縮物を更に乾燥処理（スプレードライ処理、凍結乾燥処理を含む）してもよい。また必要に応じて、乾燥処理後に粉砕して粉末物としてもよい。
　また必要に応じて、このようにして得られた抽出物を更に分画または精製処理してもよい。分画または精製処理は、杜仲葉抽出物中に含まれるゲニポシド酸を分画し、またはその精製度を高める方法であればよく、定法に従って濾過処理、ポリスチレンゲル（ポリスチレン・ジビニルベンゼン共重合体等）、イオン交換樹脂、活性炭カラム等を用いた各種クロマトグラフィーをはじめとする吸着処理等を行うことにより、また、再結晶などにより精製して得ることができる。これにより、ゲニポシド酸を豊富に含む溶媒抽出物の分画物や精製物を適宜得ることができる。
　なお、同種の天然物を用いた場合であっても、天然物の収穫年度や収穫月、生育期間、生育場所等によって天然物中のゲニポシド酸の含有量は異なり、また、同時期に収穫した天然物であっても個体によってゲニポシド酸の含有量が異なることも多い。このため、例えば同様の手順で抽出物を得ても同一組成の抽出物が得られるとは限らず、むしろゲニポシド酸の含有量の異なる抽出物しか得られないことも多い。このことから、本発明の経口組成物は、複数の杜仲葉抽出物を必要に応じて混合、水等で希釈及び／または濃縮したり、また、必要に応じて、杜仲葉抽出物に、抽出物以外の粗精製物や精製物、市販のゲニポシド酸等を更に混合等して、前記特定の含有量及び重量比となるように調製されることが好ましい一例として挙げられる。
　（ｂ）アスペルロシドは、天然由来のアスペルロシドであってもよく、化学合成して製造されたアスペルロシドであってもよい。
　アスペルロシドを含有する天然物として、例えば杜仲、オオバコ等の植物が挙げられる。前述と同様に、植物は、栽培により生産されたものであっても天然より採取されたものであってもよく、使用する植物の部位は、アスペルロシドを含む部位であれば制限されず、全草、花、果実、葉、枝、樹皮、根茎、種子のいずれも使用でき、杜仲の場合は、好ましくは葉が例示される。天然物からアスペルロシドを得る方法は従来公知であり、本発明の経口組成物は、アスペルロシドを精製した状態で含んでいてもよく、粗精製の状態で含んでいてもよい。
　粗精製物の例としては、前述と同様に加工処理物が挙げられ、好ましくは杜仲葉の溶媒抽出物、溶媒抽出物の分画物が例示される。これらを得る手順も前述と同様に説明され、また、抽出条件もアスペルロシドを抽出できる限り、前記手順を参考にして適宜設定すればよい。また、前述と同様にして、アスペルロシドを含有する抽出物は、得られた抽出物そのままの状態であってもよく、更に濃縮してもよく、得られた抽出物や濃縮物を更に乾燥処理してもよい。また必要に応じて、乾燥処理後に粉砕して粉末物としてもよく、また、必要に応じて更に分画物や精製物としてもよい。
　なお、ゲニポシド酸と同様に、同種の天然物を用いた場合であっても、天然物の収穫年度や収穫月、生育期間、生育場所等によって天然物中のアスペルロシドの含有量は異なり、また、同時期に収穫した天然物であっても個体によってアスペルロシドの含有量が異なることも多い。このため、例えば同様の手順で抽出物を得ても同一組成の抽出物が得られるとは限らず、むしろアスペルロシドの含有量の異なる抽出物しか得られないことも多い。この観点からも、本発明の経口組成物は、複数の杜仲葉抽出物を必要に応じて混合、水等で希釈及び／または濃縮したり、また、必要に応じて、杜仲葉抽出物に、抽出物以外の粗精製物や精製物、合成品であるアスペルロシド等を更に混合等して、前記特定の含有量及び重量比となるように調製されることが好ましい一例として挙げられる。
　また、（ｃ）クロロゲン酸も、天然由来のクロロゲン酸であってもよく、化学合成して製造されたクロロゲン酸であってもよい。
　クロロゲン酸は商業的に入手することができ、例えば東京化成工業株式会社から購入することができる。
　クロロゲン酸を含有する天然物として、例えば杜仲、オオバコ等の植物が挙げられる。前述と同様に、植物は、栽培により生産されたものであっても天然より採取されたものであってもよく、使用する植物の部位は、クロロゲン酸を含む部位であれば制限されず、全草、花、果実、葉、枝、樹皮、根茎、種子のいずれも使用でき、杜仲の場合は、好ましくは葉が例示される。天然物からクロロゲン酸を得る方法は従来公知であり、本発明の経口組成物は、クロロゲン酸を精製した状態で含んでいてもよく、粗精製の状態で含んでいてもよい。
　粗精製物の例としては、前述と同様に加工処理物が挙げられ、好ましくは杜仲葉の溶媒抽出物、溶媒抽出物の分画物が例示される。これらを得る手順も前述と同様に説明され、また、抽出条件もクロロゲン酸を抽出できる限り、前記手順を参考にして適宜設定すればよい。また、前述と同様に、クロロゲン酸を含有する抽出物も、得られた抽出物そのままの状態であってもよく、更に濃縮してもよく、得られた抽出物や濃縮物を更に乾燥処理してもよい。また必要に応じて、乾燥処理後に粉砕して粉末物としてもよく、また、必要に応じて更に分画物や精製物としてもよい。
　前述と同様に、同種の天然物を用いた場合であっても、天然物の収穫年度や収穫月、生育期間、生育場所等によって天然物中のクロロゲン酸の含有量は異なり、また、同時期に収穫した天然物であっても個体によってクロロゲン酸の含有量が異なることも多い。このため、例えば同様の手順で抽出物を得ても同一組成の抽出物が得られるとは限らず、むしろクロロゲン酸の含有量の異なる抽出物しか得られないことも多い。この観点からも、本発明の経口組成物は、複数の杜仲葉抽出物を必要に応じて混合、水等で希釈及び／または濃縮したり、また、必要に応じて、杜仲葉抽出物に、抽出物以外の粗精製物や精製物、市販のクロロゲン酸等を更に混合等して、前記特定の含有量及び重量比となるように調製されることが好ましい一例として挙げられる。
　本発明の経口組成物は、ヒトに投与（服用、摂取）する場合、このように（ａ）ゲニポシド酸、（ｂ）アスペルロシド及び（ｃ）クロロゲン酸を、１日投与量中、成分（ａ）が５０～４５０ｍｇ、成分（ｂ）が１０～３００ｍｇであり、成分（ｃ）１重量部に対して、成分（ａ）が０．４～２重量部、成分（ｂ）が０．２～２重量部という、特定の含有量及び特定の重量比となるよう調製することにより製造される。
　本発明の経口組成物として好ましくは、１日投与量中、成分（ａ）が５０～３００ｍｇ、より好ましくは５０～２００ｍｇである。また、本発明の経口組成物として好ましくは、１日投与量中、成分（ｂ）が１０～１５０ｍｇ、より好ましくは１０～１００ｍｇである。また、本発明の経口組成物として好ましくは、成分（ｃ）１重量部に対して、成分（ａ）が０．６～１．７重量部、より好ましくは０．６～１．５重量部である。また、本発明の経口組成物として好ましくは、成分（ｃ）１重量部に対して、成分（ｂ）が０．２～１．７重量部、より好ましくは０．２～１．２重量部である。
　本発明はこの限りにおいて制限されないが、本発明の経口組成物は、例えば１日投与量中、成分（ｃ）を好ましくは２５～７５０ｍｇ、より好ましくは２５～５００ｍｇ含有する。
　本発明において成分（ａ）～（ｃ）の含有量及び重量比は、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣ）を用いて確認できる。より詳細には、（ａ）～（ｃ）の含有量及び重量比は後述の実施例に記載するＨＰＬＣの条件で測定、算出し、各成分のピークの面積からその含有量を算出し、また、重量比を算出する。
　また、この限りにおいて制限されないが、本発明の経口組成物として、経口組成物中、より好ましくは成分（ａ）を０．０１４～４．５重量％、更に好ましくは０．０１４～２重量％含有するものが例示される。同様に制限されないが、本発明の経口組成物として、経口組成物中、より好ましくは成分（ｂ）を０．００２～３重量％、更に好ましくは０．００２～１重量％含有するものが例示される。また、同様に制限されないが、本発明の経口組成物として、経口組成物中、より好ましくは成分（ｃ）を０．００７～７．５重量％、更に好ましくは０．００７～５重量％含有するものが例示される。
　本発明の経口組成物の形態も制限されず、目的に応じて適宜設定すればよい。本発明の経口組成物の形態として、液剤、乳剤、懸濁剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤等の液状形態、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル）、トローチ、チュアブル、液状形態の凍結乾燥物等の固形形態とすることができる。また、例えば本発明の経口組成物が散剤、顆粒剤、凍結乾燥物等の固形形態である場合、これらは水等と混合して服用してもよく、また、本発明の経口組成物は持続性または徐放性の剤形であってもよい。
　これらは各種形態の従来公知の通常の手順に従い製造すればよく、形態に応じて、例えば１種または２種以上の食品学的または薬学的に許容される賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、増量剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、コーティング剤、栄養成分等を必要に応じて用いて製造してもよい。
　本発明の経口組成物の服用量は、対象者の体型、年齢、体調、血管内皮機能の度合い等により、適宜選択することができる。本発明の経口組成物は、１日あたり単回投与であってもよく、複数回投与であってもよい。また、本発明を制限するものではないが、本発明の経口組成物は、１日投与量として、体重６０ｋｇの成人を基準として１０～１５００ｇ、好ましくは１０～１０００ｇが例示される。
　本発明の経口組成物を用いることにより血管内皮機能を改善できる。
　本発明の経口組成物は、このように血管内皮機能の改善作用を備えているため、血管内皮機能改善用組成物ともいえ、一般食品（飲料を含む）、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品、サプリメント等を含む）、病者用食品、医薬品や医薬部外品（本発明では医薬品、医薬部外品を総称して「薬学的組成物」ともいう）、また、血管内皮機能改善剤、食品、医薬品、医薬部外品等への添加剤等として使用することができる。前述の通り、１種または２種以上の食品学的または薬学的に許容される賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤等を必要に応じて用いて従来公知の手順に従い、これらを製造すればよい。
　血管内皮機能が改善されたかどうかは従来公知の方法に従って評価することが可能であり、例えば後述の実施例のように、血流依存性血管拡張反応（flow-mediated dilation、ＦＭＤ）をＦＭＤ測定装置を用いて測定され、評価される。
　また、本発明の経口組成物は、血管内皮機能改善作用を有しながらも、不快な風味が軽減されており、苦味、渋味、酸味、甘み、すっきり感等などを総合的に判断して服用しやすい。このため、本発明によれば、経口組成物の服用に伴う苦痛を軽減しながら、血管内皮機能改善効果を発揮できる。
　特に、血管内皮機能の低下には生活習慣も大きく関連していることから、比較的長期にわたって血管内皮機能の改善を続けることが求められる。このように本発明によれば服用に伴う苦痛を軽減できることから、本発明の経口組成物が、苦味等の不快感が口腔内に広がりやすい液状形態であったり、散剤等の固形形態を水等と混合して服用する形態であっても、また、口腔内にとどまる時間が比較的長いトローチ等の形態であっても、本発明によれば服用に伴う苦痛を著しく軽減できる。また、このように本発明の経口組成物は良好な飲みやすさ有するため、お茶、特に杜仲茶として、また清涼飲料などの飲料としても、服用に伴う苦痛を軽減しながら、おいしく服用できる。
　このように本発明によれば、血管内皮機能を改善でき、すなわち、血管をより柔軟に拡張させることができ、これにより血管内皮機能の低下に伴う動脈硬化症等をはじめとする各種の疾患の発症を予防または抑制することが可能となる。また、本発明によれば、血管内皮機能改善作用を有する組成物を日常的に且つ継続的に気軽に摂取することが可能となる。
　このことから、本発明は、優れた血管内皮機能改善効果を発揮し、動脈硬化症などの血管内皮機能の低下に関係する疾患の発症予防や進行を抑制するための経口組成物、すなわち血管内皮機能改善用組成物等の調製に、特に長期的な服用にも適した血管内皮機能改善用組成物等の調製に好適に使用できる。
　以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されない。
試験例１：血管内皮機能改善確認試験
（１）経口組成物の調製
　次の手順に従い経口組成物（実施例１）を調製した。
・杜仲葉の調製
　杜仲の生葉５ｋｇを、日本茶製造用の送帯蒸機により１１０℃で９０秒間蒸熱した。具体的には、生葉を送帯蒸機の投入口から機内に投入し、ネットコンベヤ上を移動する間に上下スチーム供給装置からスチームを生葉に当て、１１０℃で９０秒間蒸熱した。ネットコンベヤ上に杜仲生葉を広げ、ボイラーから供給される無圧蒸気を充満させた処理室を通過させることにより、杜仲生葉を蒸熱処理することができる。次いで、この蒸熱後の杜仲葉を揉捻機を用いて３０分間揉捻した後、揉捻物を乾燥機を用いて８０℃で５時間、水分量を５％になるまで乾燥させた。杜仲葉の色調が緑色を帯びた黒褐色に変化したことを確認し、炒葉機を用いて１００℃で３０分間焙煎し、杜仲葉乾燥物２ｋｇを得た。
・杜仲葉抽出物の調製
　前述のようにして得た杜仲葉乾燥物１ｋｇを９０℃の熱水１５ｋｇに投入し、９０℃で３０分間抽出し、１４ｋｇの抽出物を得た。これを１５０メッシュのフィルターを用いて濾過し、濾液を５℃に冷却し一晩放置した。次いで、上澄み液を取り出し、減圧下５０℃で濾液を濃縮して濃縮液１ｋｇを得た。この濃縮液を遠心分離機で処理して沈殿物を除去し、得られた上澄み液を８５℃、２時間加熱殺菌し、杜仲葉抽出物を得た。
・経口組成物の調製
　前述のようにして得た杜仲葉抽出物を、経口組成物３５０ｍＬ中にゲニポシド酸が８５ｍｇ、アスペルロシドが２２ｍｇとなるように精製水で希釈して調整し、８５℃で２０分間加熱殺菌し、容器に充填して３５０ｍＬの経口組成物（飲料）を得た。経口組成物３５０ｍＬは３５０ｇに相当する。この際、杜仲葉抽出物１種を希釈等して飲料を調製することや２種以上の杜仲葉抽出物を混合、希釈等して所望の飲料を調製することもできるが、本試験例では１種の杜仲葉抽出物を用いて飲料を調製した。
　なお、ゲニポシド酸とアスペルロシドの含有量は、各成分を標準物質として用い、次の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定、算出した。なお、標準物質としてゲニポシド酸（商品名ゲニポシド酸標準品、和光純薬工業社製）、アスペルロシド（試験例２に記載の調製物）を用いた。
［ＨＰＬＣ測定条件］
　ＨＰＬＣ装置：ＬＣ－６（島津製作所社製）
　カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ　Ａ－３１２、φ６．０ｍｍ×１５０ｍｍ（ＹＭＣ社製）
　移動相：水／メタノール／リン酸＝８７０／１３０／１（ｖ／ｖ）
　カラム温度：４０℃付近の一定温度
　流速：１ｍＬ／分
　検出器：ＵＶ検出器（測定波長：２１５ｎｍ）
　ゲニポシド酸とアスペルロシドの含有量及び重量比は検量線法により算出した。
（２）血管内皮機能の評価試験
　健常男女合計４２名の被験者を２群に分け、一方の群に前述のようにして調製した経口組成物３５０ｍＬ／日を、もう一方の群にプラセボ組成物３５０ｍＬ／日を、１２週間服用させた。該プラセボ組成物はゲニポシド酸及びアスペルロシドを含有しない組成物であり、水、着香剤、着色剤、ｐＨ調製剤を混合して目視において前記経口組成物と同様になるように調製し、対照として用いた。
　血管内皮機能は、血流依存性血管拡張反応（flow-mediated dilation、ＦＭＤ）を測定することにより評価した。具体的には、前記組成物を１２週間服用させた各被験者を仰臥位にて１０分間安静にさせ、次いで上腕動脈の血管径を測定した（安静時血管径）。該測定に続いて、上腕を収縮期血圧＋５０ｍｍＨｇの圧力で５分間駆血し、駆血解除後の最大拡張期の血管径を測定し（最大拡張期血管径）、該測定値に基づいて、次の式に従って血管拡張率（％ＦＭＤ）を算出した。測定、算出にはＦＭＤ測定装置（ユニクス社製）を用い、使用手順に従った。
％ＦＭＤ＝（最大拡張期血管径－安静時血管径）×１００／安静時血管径
　なお、本試験例では、前記組成物を服用させる前にも、各被験者の血管拡張率を同様にして測定、算出し、次の式に従って、服用前後の％ＦＭＤの変化量を更に算出した。
％ＦＭＤの変化量＝服用後の％ＦＭＤ－服用前の％ＦＭＤ
（３）結果
　結果を表１に示す。表１に示した値は、各被験者について求めた％ＦＭＤ変化量の平均値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１から明らかなように、プラセボ組成物を服用しても％ＦＭＤに改善が認められなかったのに対して、実施例１に示す経口組成物を服用することにより％ＦＭＤが１．２９％も増加するという有意な改善が認められた。ここで、％ＦＭＤ変化量が１％を上回るということは、非常に優れた効果があると判断される。本試験例においては、服用前に平均して３．６９％程度の％ＦＭＤであった者が、服用後に平均して４．９８％の％ＦＭＤへと変化しており、これは、前記経口組成物の服用により、服用前に比して１３５％（（４．９８％／３．６９％）×１００（％））もの血管拡張効果が得られたことを示している。よって、本試験例は、本発明の経口組成物に、格別顕著な効果があったことを示している。
　このことから、該経口組成物を服用することにより血管をより柔軟に拡張させることが可能になり、すなわち、該経口組成物は非常に優れた血管内皮機能改善作用を備えていることが分かった。
試験例２：風味確認試験
（１）経口組成物の調製
　ゲニポシド酸、アスペルロシド及びクロロゲン酸が、後述の表４の含有量となるように経口組成物（実施例２～５、比較例１）を調製した。具体的には、前記試験例１で得た杜仲葉抽出物にゲニポシド酸（商品名ゲニポシド酸標準品、和光純薬工業社製）、アスペルロシド、クロロゲン酸（商品名クロロゲン酸水和物、東京化成工業社製）、水を適宜添加して、後述する表４に示す各経口組成物を調製した。
　なお、アスペルロシドは、次のようにして調製した。イオン交換水（７０Ｌ）に杜仲葉粉末（４０ｋｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。得られた混合物を、三菱ダイヤイオンＨＰ－２０（三菱化学社製）を充填したカラム（ポリプロピレン（ＰＰ）製、２００ｍｍＩＤ×１０００ｍｍ）に注ぎ込み、目的物を吸着させた。更にイオン交換水（４０Ｌ）を注いでカラムを洗浄した後に、３５％エタノール水溶液（ｖ／ｖ）を用いて目的物を溶出させた。得られた溶液に等量のイオン交換水を加えて希釈し、フィルター（１．２μｍ、１０インチ）により濾過して、不溶解物を除去した。
　次いで、別途用意したカラム（ＰＰ製、２００ｍｍＩＤ×１０００ｍｍ；充填剤：三菱ダイヤイオンＨＰ－２０（三菱化学社製））に得られた濾液を注ぎ、カラムに目的物を吸着させ、イオン交換水（４０Ｌ）を注いでカラムを洗浄した。その後、エタノール（１００％）を使用して溶出させ５Ｌずつ分画し、得られた各画分中のアスペルロシドの含有量を次の条件でＨＰＬＣにより確認した後、含有量の高い画分を回収した。得られた溶液をエバポレーター（５０℃）で濃縮し、濃縮乾固物（１．９７ｋｇ）を得た。
[ＨＰＬＣ測定条件]
　ＨＰＬＣ装置：ＬＣ－６（島津製作所社製）
　カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ　Ａ－３１２、φ６．０ｍｍ×１５０ｍｍ（ＹＭＣ社製）
　移動相：水／メタノール／リン酸＝８７０／１３０／１（ｖ／ｖ）
　カラム温度：４０℃付近の一定温度
　流速：１ｍＬ／分
　検出器：ＵＶ検出器（測定波長：２１５ｎｍ）
　アスペルロシドの含有量は検量線法により算出した。
　得られた濃縮乾固物をイオン交換水に溶解させ、ＯＤＳカラム（φ２００ｍｍ×１０００ｍｍ；充填剤：ダイソゲルＳＰ－１２０－４０／６０、ＯＤＳ－Ｂ）（ダイソー社製）を用いたカラムクロマトグラフィーに供し、各画分中のアスペルロシドの含有量を確認した（移動相：エタノール／水＝１／２（ｖ／ｖ）；流速：５００ｍＬ／分；検出器：ＵＶ検出器（測定波長：２１５ｎｍ））。アスペルロシドを多く含む画分を回収し、エバポレーター（５０℃）で濃縮した。得られた濃縮物を濾過し、濾液を減圧乾燥することにより結晶を得た。最終的に１７９．８ｇのアスペルロシドを得た。純度は９８．８３％（エリア比）であった。
　また、各経口組成物中のゲニポシド酸、アスペルロシド、クロロゲン酸の含有量及び重量比は、各成分を標準物質として用い、前述と同じＨＰＬＣ条件で測定した。なお、クロロゲン酸の標準物質は、前述のクロロゲン酸水和物（東京化成工業社製）を用いた。
（２）風味の評価試験
　習熟したパネル合計５名に各経口組成物３５０ｍＬを服用させ、苦味、渋味、酸味、甘み、すっきり感等を勘案して、総合的な飲みやすさを次の表２に示す５段階で評価させた。表２において値が大きいほど、飲みやすいことを示す。また、このように評価した値の合計値に基づいて、次の表３に示す基準に従って、風味について判定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（３）結果
　判定結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４から明らかなように、比較例１では好ましい風味が得られなかったのに対して、実施例２～５に示す経口組成物は飲みやすく好ましい風味が得られた。血管内皮機能は生活習慣に左右されるところも大きいことから、血管内皮機能を改善させ、また、より望ましい状態で維持しておくためには、長期的に服用しやすい組成物を提供することが重要である。
　実施例２～５に示す経口組成物は飲みやすく好ましい風味を有し、特に杜仲葉を用いているにもかかわらず、杜仲独特の苦味、渋味、酸味といった不快感が抑えられ、すっきりとした風味を有していた。このことから、該経口組成物によれば、日常的且つ継続的に使用した場合であっても服用に伴う苦痛を大きく軽減しながら、効果的に血管内皮機能を改善できることが分かった。
処方例
　以下に本発明の経口組成物の処方例を示すが、本発明はこれに限定されない。これらの経口組成物についても、前述の試験例と同様の効果が得られた。
飲料
　前記試験例と同様にして杜仲葉抽出物、ゲニポシド酸（商品名ゲニポシド酸標準品、和光純薬工業社製）、アスペルロシド（試験例２に記載の調製物）、クロロゲン酸（商品名クロロゲン酸水和物、東京化成工業社製）、水を用いて、常法に従い次の表５に示す組成を有する飲料を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
チュアブル剤
　前述と同様にして杜仲葉抽出物、ゲニポシド酸、アスペルロシド、クロロゲン酸、その他の成分を用いて、常法に従い次の表６に示す組成を有するチュアブル剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
ドロップタイプのチュアブル剤（飴剤）
　前述と同様にして杜仲葉抽出物、ゲニポシド酸、アスペルロシド、クロロゲン酸、その他の成分を用いて、常法に従い次の表７に示す組成を有する飴剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007

Claims (3)

  1. （ａ）ゲニポシド酸、（ｂ）アスペルロシド及び（ｃ）クロロゲン酸を含有し、１日投与量中、成分（ａ）が５０～４５０ｍｇ、成分（ｂ）が１０～３００ｍｇであり、成分（ｃ）１重量部に対して、成分（ａ）が０．４～２重量部、成分（ｂ）が０．２～２重量部である、経口組成物。
  2. 血管内皮機能改善用組成物である、請求項１に記載の経口組成物。
  3. 液状である、請求項１または２に記載の経口組成物。
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