WO2015152168A1 - 軟膏基剤および軟膏 - Google Patents

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fatty acid
ointment
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dextrin
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真澄 川口
雅崇 藤川
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マルホ株式会社
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    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the present invention relates to an ointment base and an ointment excellent in formulation stability. More specifically, the present invention relates to an ointment base having an appropriate consistency and physical stability that is easy to apply and an ointment comprising the ointment base.
  • Vaseline is a semi-solid substance composed of liquid hydrocarbons and solid hydrocarbons, stable in the air, and does not deteriorate or rot due to light or humidity, making it safe for the skin. It has properties such as high (no irritation) and extremely low reactivity with other components. Therefore, petrolatum is widely used as a base for external preparations such as ointments. However, petrolatum is inferior to the gelled hydrocarbon, which is also widely used as a base for external preparations, and has a poor feeling when applied to the skin, and bleeding may occur with separation of liquid and solid components over time. Are known.
  • Patent Document 1 or Patent Document 2 discloses a semi-solid preparation or an oily external preparation containing a fatty acid dextrin and excellent in stability and use feeling.
  • the addition of a small amount of fatty acid dextrin causes a problem in the stability of the resulting preparation at high temperatures.
  • the preparation hardens and solidifies, so that an ointment with a good feeling of use can be obtained. There was a problem that it was not possible.
  • An object of the present invention is to provide an ointment base and an ointment that solve the above-mentioned problems in the prior art, have an appropriate consistency that is easy to apply, and have high physical stability.
  • the present inventor has added a fatty acid dextrin and solid oil (hydrophobic substance that is solid at room temperature) at a specific ratio to petrolatum, thereby having an appropriate consistency and physical stability. Succeeded in obtaining a high ointment base. Furthermore, the ointment prepared by mixing the ointment base with a solubilizing agent (such as fats and oils and polyhydric alcohols used to dissolve the active ingredient) was confirmed to have good usability and high stability. did.
  • a solubilizing agent such as fats and oils and polyhydric alcohols used to dissolve the active ingredient
  • the ointment base according to the present invention comprises petrolatum, fatty acid dextrin and solid oil, and 2 to 10 parts by weight of fatty acid dextrin and 3 to 34 parts by weight total of fatty acid dextrin and solid oil with respect to 100 parts by weight of petrolatum. It is characterized by including.
  • an ointment base containing 1 part by weight or more of solid oil and 4 to 27 parts by weight in total of fatty acid dextrin and solid oil is more preferable with respect to 100 parts by weight of petrolatum.
  • An ointment base comprising 1 part by weight or more of solid oil and 7 to 27 parts by weight of the total amount of fatty acid dextrin and solid oil with respect to 100 parts by weight of petroleum jelly is particularly preferred, and 2 to 6 of fatty acid dextrin with respect to 100 parts by weight of petroleum jelly.
  • An ointment base containing 5 to 21 parts by weight of solid oil is more preferable.
  • Preferred examples of the fatty acid dextrin include dextrin palmitate.
  • solid oil examples include hydrocarbons (excluding petroleum jelly), wax, hydrogenated oil, fatty acids having 10 or more carbon atoms, higher alcohols having 12 or more carbon atoms, polyethylene glycols and fatty acid esters having a number average molecular weight of 1500 to 20000 Is mentioned.
  • preferred solid oils are selected from hydrocarbons selected from ceresin and paraffin, wax beeswax, carnauba wax and microcrystalline wax, capric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid and behenic acid Saturated higher alcohol selected from saturated fatty acids, lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetanol, stearyl alcohol and behenyl alcohol, Macrogol 4000, Macrogol 6000 and Macro of the standards prescribed in “Japanese Pharmacopoeia” or “Pharmaceutical Additives Standard” Polyethylene glycol selected from Goal 20000, POE (80-100) hydrogenated castor oil, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate Penta stearic acid polyglyceryl-10, glycol monostearate, monostearate PEG-25 monostearate PEG-40, fatty acid ester selected from monostearate
  • a particularly preferred ointment base according to the present invention contains dextrin palmitate as the fatty acid dextrin, and white beeswax and / or stearic acid as the solid oil.
  • the ointment containing 65% by weight or more of the ointment base according to the present invention is excellent in physical stability and feeling of use like the ointment base according to the present invention.
  • the ointment base according to the present invention and the ointment according to the present invention have excellent physical stability and feeling of use.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of bleeding corn evaluation of each ointment base (stored at 25 ° C./60% RH, 30 ° C./65% RH and 40 ° C./75% RH for 4 weeks).
  • FIG. 2 is a graph showing the results of evaluation of bleeding corn for each ointment (stored at 30 ° C./65% RH for 4 weeks).
  • the petrolatum used in the present invention is a semi-solid substance obtained by refining a mixture of hydrocarbons obtained from petroleum, and is also called petrolatum.
  • the petrolatum of the present invention is preferably a highly purified one such as white petrolatum.
  • the fatty acid dextrin used in the present invention is preferably a fatty acid dextrin obtained by esterifying a dextrin with a saturated fatty acid having 14 to 18 carbon atoms.
  • fatty acid dextrin examples include dextrin palmitate, dextrin myristate, and dextrin stearate.
  • a particularly preferred fatty acid dextrin is dextrin palmitate.
  • the solid oil used in the present invention is a hydrophobic substance that is solid (including paste and semi-solid) at room temperature (20 ° C) and has a melting point of 23 ° C or higher (more preferably 40 ° C or higher). Is preferred.
  • the melting point can be measured by the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, General Test Method 2.60 Melting Point Measurement Method Second Method.
  • the solid oil include hydrocarbons (excluding petrolatum), wax, hardened oil, fatty acids (preferably saturated fatty acids) having 10 or more carbon atoms (preferably 10 to 30 carbon atoms, more preferably 12 to 22 carbon atoms).
  • Higher alcohols preferably saturated higher alcohols having 12 or more carbon atoms (preferably 12 to 30 carbon atoms, more preferably 12 to 22 carbon atoms), polyethylene glycol having a number average molecular weight of 1500 to 20000 (or “Japanese Pharmacy” Or “Golol 1540 to Macrogol 20000) and fatty acid esters.
  • hydrocarbon examples include ceresin, lanolin and paraffin.
  • wax examples include white beeswax, beeswax, carnauba wax, microcrystalline wax, molasses and whale wax.
  • a preferred example of the hydrogenated oil is POE (40-100) hydrogenated castor oil (more preferably POE (80-100) hydrogenated castor oil).
  • POE 40-100 hydrogenated castor oil
  • fatty acid, the higher alcohol, and the polyethylene glycol are as described above.
  • fatty acid esters include monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), monostearic acid POE (6) sorbitan (polysorbate 61), tristearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 65), tetrastearate Solveste stearate-60, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan tristearate, propylene glycol monostearate, glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, glyceryl distearate , Polyglyceryl monostearate-2, polyglyceryl monostearate-4, polyglyceryl monostearate-6, polyglyceryl monostearate-10, polyglyceryl monooleate-2, pentastearic acid Polyglyceryl-4, polyglyceryl pentastearate-6,
  • Particularly preferred solid oils are hydrocarbons selected from ceresin (melting point 61-95 ° C) and paraffin (melting point 50-75 ° C), beeswax (melting point 60-67 ° C), carnauba wax (melting point 80-86 ° C) and micro.
  • Wax selected from crystallin wax (melting point 58-98 ° C), capric acid (melting point 28-34 ° C), myristic acid (melting point 45-56 ° C), palmitic acid (melting point 50-63 ° C), stearic acid (melting point 56 Saturated fatty acid selected from behenic acid (melting point 69-80 ° C), lauryl alcohol (melting point 23-31 ° C), myristyl alcohol (melting point 33-45 ° C), cetanol (melting point 47-53 ° C), Saturated higher alcohols selected from stearyl alcohol (melting point 56-62 ° C) and behenyl alcohol (melting point 65-73 ° C), Macrogol 4000 (melting point 53 ⁇ 57 °C), Macrogol 6000 ( Point 56-61 ° C) and Macrogol 20000 (melting point 56-64 ° C) polyethylene glycol, POE (80-100) hydrogenated castor oil (mel
  • the ointment base according to the present invention consists essentially of the petrolatum, the fatty acid dextrin, and the solid oil.
  • the ointment base according to the present invention is prepared using the above three components as raw materials. However, when impurities are present in the raw materials or impurities may be mixed in the manufacturing process, the ointment base according to the present invention is Such inevitable impurities (usually 5% by weight or less, more preferably 3% by weight or less, particularly preferably 1% by weight or less) may be contained.
  • the ointment base according to the present invention contains 2 to 10 parts by weight of fatty acid dextrin and 3 to 34 parts by weight (more preferably 7 to 34 parts by weight) of fatty acid dextrin and solid oil based on 100 parts by weight of petrolatum. .
  • the amount of the fatty acid dextrin is less than 2 parts by weight, the stability at high temperature is poor, and when it exceeds 10 parts by weight, the feeling of use becomes worse.
  • solid oil is not added, there is a problem that stability at high temperature is reduced, and when the total of fatty acid dextrin and solid oil exceeds 34 parts by weight, the feeling of use at the time of applying an ointment is impaired. Occurs.
  • the amount of fatty acid dextrin (preferably dextrin palmitate) added to 100 parts by weight of petroleum jelly is more preferably 2 to 6 parts by weight, and particularly preferably 2 to 4 parts by weight.
  • the amount of solid oil (preferably honey beeswax or stearic acid, particularly preferably honey beeswax) added to 100 parts by weight of petrolatum is preferably 1 part by weight or more, based on 100 parts by weight of petrolatum, and 1.5 parts by weight or more. More preferably, it is more preferably 3 parts by weight or more, and particularly preferably 5 parts by weight or more.
  • the ointment base according to the present invention comprises 2 to 10 parts by weight of fatty acid dextrin and 1 part by weight or more of solid oil with respect to 100 parts by weight of petroleum jelly, and 7 to 27 weights in total of fatty acid dextrin and solid oil.
  • An ointment base containing 2 to 6 parts by weight of a fatty acid dextrin and 5 to 21 parts by weight of solid oil per 100 parts by weight of petrolatum is particularly preferred.
  • the weight of the solid oil exceeds 0.5 (particularly 1) with respect to the weight 1 of the fatty acid dextrin.
  • the weight ratio of fatty acid dextrin to solid oil is 1: 0.5 to 10 (particularly 1.5 to 10), particularly preferably 1: 2 to 9, more preferably 1: 2 to 4. is there.
  • the ointment according to the present invention contains 65% by weight or more (preferably 70% by weight or more, more preferably 75% by weight or more, particularly preferably 80% by weight or more, and further preferably 85% by weight or more) of the ointment base.
  • the ointment according to the present invention usually contains an active ingredient and a substance (dissolving agent) for dissolving the active ingredient in addition to the ointment base.
  • the ointment which concerns on this invention can contain the additive generally used for the external preparation for skin.
  • antioxidants such as ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, tocophenol acetate
  • stabilizers such as sodium edetate
  • preservatives such as paraoxybenzoic acid esters
  • colorants oxidizing. Titanium, etc.
  • perfume l-menthol etc.
  • the active ingredient contained in the ointment according to the present invention may be hydrophilic or oleophilic.
  • a solubilizer for dissolving the active ingredient a substance that is liquid at normal temperature (20 ° C.) can be used.
  • the solubilizer may be a substance having a high polarity or a substance having a low polarity.
  • the solubilizer dissolves in the ointment base, and when a substance with high polarity is used as a solubilizer
  • the dissolving agent is dispersed in the form of fine droplets in the ointment base. Whether it is a dissolution type or a dispersion type can be identified by microscopic observation.
  • Low polarity solubilizers include 1,2,6-hexanetriol, crotamiton, squalane, silicone oil, isostearyl palmitate, cetyl 2-ethylhexanoate, polypropylene glycol 2000, tri (capryl / capric acid) glycerin, isostearic acid -2-Hexadecyl, liquid paraffin, isopropyl myristate, octyldodecanol, isostearyl alcohol, medium chain triglyceride, oleyl alcohol, hexyldecanol, glycerin triisooctanoate, diisopropyl sebacate, lauryl alcohol, castor oil, isostearic acid, sebacic acid Examples include diethyl, diisopropyl adipate, etc., and high-polarity solubilizers include water (preferably purified water), benzyl alcohol, triacetin, propy
  • Examples include rubitan, 2-ethyl-1,3-hexanediol, ethylene glycol salicylate, dipropylene glycol, ethanol, macrogol 400, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, lactic acid, D-sorbitol, and glycerin.
  • the greater the difference between the polar values of the ointment base and the solubilizer the more likely phase separation will occur.However, the ointment base (low polarity) according to the present invention, even when used in combination with a highly polar solubilizer, Separation hardly occurs.
  • the smaller the difference between the polar values of the ointment base and the dissolving agent the more easily bleeding occurs.
  • the ointment base according to the present invention is less likely to cause bleeding even when used in combination with a dissolving agent with low polarity. . Therefore, the ointment base according to the present invention is very versatile.
  • the ointment base according to the present invention can provide a highly stable ointment even when used in combination with a highly polar solubilizer and a less polar solubilizer.
  • the present invention includes ointment bases and ointments obtained by arbitrarily combining them. It is. Also included in the present invention are ointment bases and ointments obtained by arbitrarily combining the weight parts and concentration ranges described for the essential and optional components. When a plurality of numerical ranges are described, the upper limit value or the lower limit value of each numerical range can be arbitrarily combined.
  • Example 1 The ointment base shown in Table 1 was prepared.
  • the preparation method of each base is as follows.
  • [Base A] White petrolatum and white beeswax were dissolved at 90 ° C. to obtain a uniform oil phase, and then gradually cooled with stirring.
  • the shear viscosity in 30 degreeC and 40 degreeC was measured.
  • the measuring method is as follows.
  • the shear viscosity at 30 ° C. correlates with the feeling of use at the time of applying the ointment (the lower the value, the better the feeling of use), and 20 Pa ⁇ s or less is preferable.
  • the shear viscosity at 40 ° C. correlates with the stability at a high temperature (40 ° C.) (the higher the value, the more stable), and 0.8 Pa ⁇ s or more is preferable.
  • Table 1 the base A to which only solid oil was added tended to have a higher shear viscosity (increased base consistency) at 30 ° C. than the control (only white petrolatum). There was a tendency that the shear rate at °C also increased (heat stability increased).
  • Base B series containing only fatty acid dextrin has lower shear viscosity at 30 ° C and 40 ° C when the amount of fatty acid dextrin added is small, and shearing increases as the amount of fatty acid dextrin increases.
  • Base B-7 the addition amount was increased to 6 parts by weight
  • the thermal stability was inferior to petrolatum.
  • the shear viscosity at 40 ° C exceeded 0.8 Pa ⁇ s and the thermal stability increased, but the shear viscosity at 30 ° C increased. The feeling of use was impaired because it exceeded 20 Pa ⁇ s.
  • the amount of the fatty acid dextrin added was suitably 10 parts by weight or less.
  • Example 2 The ointment base prepared in Example 1 was evaluated for bleeding.
  • the bleeding evaluation method is as follows. ⁇ Bleeding evaluation> About 10 g of an ointment base (sample) was filled in a bleed evaluation cone, and this was placed in an empty glass beaker having a capacity of 30 ml previously measured. After storage for 4 weeks, the weight of the glass beaker in which the separated liquid component was collected was measured, and the weight of the empty glass beaker was subtracted from the weight to determine the weight of the separated liquid component.
  • the bleeding rate was calculated from the following formula (the smaller the bleeding rate, the less likely bleeding occurs and the higher the physical stability).
  • Measurement conditions were 25 ° C./60% RH, 30 ° C./65% RH, and 40 ° C./75% RH, and the number of tests was three.
  • Table 2 and FIG. 1 show the bleeding rate (average value and standard deviation).
  • Example 3 A sensory test was conducted on the ointment base prepared in Example 1. There were three panelists, and each panelist evaluated each of “hardness”, “nobi”, “stickiness”, and “tekari” based on the following criteria.
  • Hardness> Compared to white petrolatum when extruding and applying a sample from a tube, “1 point: hard, 2 points: slightly hard, 3 points: equivalent, 4 points: slightly soft, 5 points: soft ”Was evaluated.
  • ⁇ Nob> Compared with white petrolatum at the time of sample application, "1 point: poor spread, 2 points: slightly spread, 3 points: equivalent, 4 points: slightly spread, 5 points: spread Evaluation was made on a five-point scale.
  • the base A consisting only of petrolatum and solid oil tended to be slightly harder than white petrolatum.
  • Base B-4 consisting only of petroleum jelly and fatty acid dextrin, had a better feeling than white petrolatum in terms of hardness, spread and stickiness, but there was a tendency to slightly increase the amount of light.
  • Base C-5 containing petrolatum, fatty acid dextrin and solid oil resulted in the same hardness, stretch, and lightness as petrolatum and less stickiness. From this, it was found that the ointment base according to the present invention has the same or better feeling of use than white petrolatum.
  • Example 4 Ointments were prepared by mixing the ointment base according to the present invention with various solubilizers. For comparison, an ointment was prepared using only petrolatum as an ointment base. As petrolatum, fatty acid dextrin and solid oil, white petrolatum, dextrin palmitate and beeswax wax were used as in Example 1. Table 4 shows the composition of the ointment base and the type of solubilizer according to the present invention. All the used solubilizers are liquid at normal temperature (20 ° C.).
  • Ointments according to the present invention (ointment numbers 1 to 7) and comparative ointments (ointment numbers 8 to 9) were prepared by the following method.
  • ⁇ Preparation method of ointment numbers 1-7> First, an ointment base was prepared by dissolving white petrolatum, dextrin palmitate and beeswax at 90 ° C. to obtain a uniform oil phase. Thereafter, the dissolving agent heated to 75 ° C. was put into the ointment base and gradually cooled with stirring to prepare an ointment.
  • solubilizer When a medium-chain fatty acid triglyceride, diethyl sebacate, or crotamiton, which is a low polarity ( ⁇ value 15-39) solubilizer, is used as a solubilizer, the solubilizer dissolves in the ointment base to form a soluble ointment. It was. When a high-polarity ( ⁇ value 48-73) propylene carbonate, ethylene glycol salicylate, 1,3-butylene glycol, or propylene glycol is used as a solubilizer, the solubilizer is fine in the ointment base. Dispersed into droplets to form a dispersion-type ointment.
  • ⁇ value 15-39 low polarity solubilizer
  • ointment numbers 8 and 9 An ointment was prepared by charging a white petrolatum (ointment base) dissolved at 90 ° C with a dissolving agent heated to 90 ° C and gradually cooling it with stirring.
  • a white petrolatum oil dissolved at 90 ° C
  • a dissolving agent heated to 90 ° C and gradually cooling it with stirring.
  • diethyl sebacate with low polarity was used as a solubilizer, it became a dissolution type ointment, and when 1,3-butylene glycol with high polarity was used as a solubilizer, it became a dispersion type ointment.
  • phase separation evaluation was performed by the following methods.
  • bleeding separation of liquid components from the ointment
  • the bleeding evaluation method was as described in Example 2 (the number of tests for ointment numbers 1 to 8 was 3 and the number of tests for ointment number 9 was 1).
  • ⁇ Property evaluation> The color (observed on a white background) and shape were evaluated visually.
  • ⁇ Evaluation of phase separation> After filling 5 g of ointment into a glass vial and centrifuging (3000 rpm, 10 minutes), the presence or absence of phase separation was visually evaluated.
  • FIG. 2 shows the bleeding rate when ointments of ointment numbers 1 to 7 were stored at 30 ° C./65% RH for 4 weeks.
  • the ointment base according to the present invention is mixed with a low polarity solubilizer (a soluble ointment is obtained) or mixed with a high polarity solubilizer (dispersed ointment).
  • the obtained ointment maintained the ointment properties, hardly caused phase separation, and did not easily cause bleeding.
  • ointment No. 8 dissolved ointment was prone to bleeding, and the bleeding rate was only stored for one day at 30 ° C / 65% RH. Exceeded 10%, and the bleeding rate after 2 weeks exceeded 30%.
  • the ointment base of the present invention did not cause phase separation even when mixed with a high-polarity solubilizer (ointment number 4 to 7) and stored at 30 ° C./65% RH for 9 months. . From this, it was found that the ointment base according to the present invention can be used in combination with various solubilizers and is very versatile.
  • Example 5 About the ointment which concerns on this invention, the shear viscosity in 30 degreeC and 40 degreeC was measured.
  • the method for measuring the shear viscosity is the same as in Example 1.
  • white petrolatum was used as petrolatum
  • palmitic acid dextrin was used as fatty acid dextrin
  • white beeswax was used as solid oil.
  • the method for preparing the ointment is as described in Example 4.
  • composition of the ointment base used is shown in Table 7, and the composition of the ointment and the measurement results of shear viscosity are shown in Table 8.
  • “%” represents “% by weight” based on the total amount of the ointment.
  • the ointment produced using the ointment base according to the present invention has good usability because the shear viscosity at 30 ° C. is less than 20 Pa ⁇ s regardless of the polarity of the dissolving agent. Since the shear viscosity at is 0.8 Pa ⁇ s or more, the thermal stability was excellent.
  • an ointment using an ointment base (C-8 and C-9) in which the sum of fatty acid dextrin and solid oil is 27 parts by weight or less has a shear viscosity at 30 ° C. of less than 10 Pa ⁇ s, and is excellent in use feeling. It was.
  • Example 6 An ointment base (C-11) shown in Table 9 was prepared. As petrolatum and fatty acid dextrin, white petrolatum and dextrin palmitate were used in the same manner as in Example 1, and stearic acid (trade name: purified stearic acid 750V sales company: Kao Corporation) was used as the solid oil. Also, the ointment base is mixed with water (purified water), which is a highly polar solubilizer, and oleyl alcohol (trade name: NOVOL-LQ-JP, sales company: Croda Japan Co., Ltd.), which is a solubilizing agent with low polarity. An ointment was prepared. The ⁇ values for water and oleyl alcohol are 90 and 15, respectively.
  • ⁇ Preparation method of ointment number 12> white petrolatum and stearic acid were heated at 55 ° C., then dextrin palmitate was added and stirred until evenly dispersed. After confirming the dispersion, an ointment base was prepared by dissolving at 90 ° C. to obtain a uniform oil phase. Thereafter, the mixture was cooled with stirring until the ointment base reached 75 ° C., oleyl alcohol and purified water were added, and then gradually cooled with stirring to prepare an ointment.
  • the ointment shown in Table 9 was confirmed to be stable with no phase separation even when stored at 30 ° C./65% RH for 4 weeks. From this, it was found that the ointment base according to the present invention exhibits excellent stability even when used in combination with a high-polarity dissolution agent and a low-polarity dissolution agent.
  • an ointment base 2 to 10 parts by weight of fatty acid dextrin and 1 part by weight or more of solid oil are added to 100 parts by weight of petroleum jelly, and It is considered preferable to adjust the addition amount of dextrin and solid oil so that the total amount of dextrin and solid oil is in the range of 3 to 34 parts by weight.
  • an ointment base containing 2 to 10 parts by weight of fatty acid dextrin and 1 part by weight or more of solid oil and 100 to 7 parts by weight of fatty acid dextrin and solid oil in total for 100 parts by weight of petroleum jelly has a feeling of use and heat Excellent stability and difficult to cause bleeding.
  • the ointment base can maintain its excellent characteristics even when used in combination with various solubilizers, so that it is possible to obtain an ointment that is excellent in feeling of use and thermal stability and hardly causes bleeding and phase separation. It was.

Abstract

　塗布しやすい適切な稠度を有し、物理的安定性が高い軟膏基剤および軟膏を提供する。　本発明の軟膏基剤は、ワセリン、脂肪酸デキストリンおよび固形油からなり、ワセリン100重量部に対し、脂肪酸デキストリンを2～10重量部、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で3～34重量部含むことを特徴とする。前記軟膏基剤は、特に、ワセリン100重量部に対し、固形油を1重量部以上、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で4～27重量部含むことが好ましい。

Description

軟膏基剤および軟膏
　本発明は、製剤安定性に優れた軟膏基剤および軟膏に関する。より具体的には、本発明は、塗布しやすい適切な稠度および物理的安定性を有した軟膏基剤および当該軟膏基剤を含む軟膏に関する。
　ワセリン(ペトロラタム)は、液状の炭化水素と固体状の炭化水素からなる半固形状の物質であり、気中で安定で、光、湿度によっても変質、酸敗することがなく、皮膚に対する安全性が高い(刺激性がない)、他の成分との反応性が極めて低い等の性質を有する。そのため、ワセリンは軟膏剤等の外用製剤の基剤として汎用されている。しかし、ワセリンは、同じく外用製剤の基剤として汎用されているゲル化炭化水素に比べると、皮膚塗布時の使用感が劣り、経時的に液状成分と固体状成分が分離するブリーディングが起きることが知られている。
　特許文献１または特許文献２には、脂肪酸デキストリンを含む、安定性および使用感に優れた半固形製剤または油性外用製剤が開示されている。しかしながら、少量の脂肪酸デキストリン添加では、得られる製剤の高温における安定性に問題が生じ、逆に多量の脂肪酸デキストリンを加えると、製剤が硬く固化してしまうため、使用感の良好な軟膏剤が得られないという問題点があった。
特開2003-128533号公報 特開2003-128521号公報
　本発明は、従来技術における上述の問題点を解消し、塗布しやすい適切な稠度を有し、物理的安定性が高い軟膏基剤および軟膏を提供することを課題とする。
　本発明者は、種々検討を行った結果、ワセリンに、脂肪酸デキストリン及び固形油(常温で固体の疎水性物質)を特定の割合で添加することにより、適切な稠度を有し、物理的安定性が高い軟膏基剤を得ることに成功した。またさらに、前記軟膏基剤を溶解剤(主薬を溶解するために使用される油脂類や多価アルコール等)と混合して調製した軟膏も、使用感が良く、高い安定性を有することを確認した。
　すなわち、本発明に係る軟膏基剤は、ワセリン、脂肪酸デキストリンおよび固形油からなり、ワセリン100重量部に対し、脂肪酸デキストリンを2～10重量部、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で3～34重量部含むことを特徴とする。
　ワセリンに対し、脂肪酸デキストリンおよび固形油を前記割合で配合することにより、ブリーディングを効果的に抑制することができ、且つ塗布しやすい適切な稠度の軟膏基剤が得られるため、優れた使用感を実現できる。
　また、前記特徴を有する本発明の軟膏基剤の中でも、ワセリン100重量部に対し、固形油を1重量部以上、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で4～27重量部含む軟膏基剤がより好ましく、ワセリン100重量部に対し、固形油を1重量部以上、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で7～27重量部含む軟膏基剤が特に好ましく、ワセリン100重量部に対し、脂肪酸デキストリンを2～6重量部、固形油を5～21重量部含む軟膏基剤がさらに好ましい。
　前記脂肪酸デキストリンの好ましい例として、パルミチン酸デキストリンが挙げられる。
　また、前記固形油の例として、炭化水素(ワセリン除く)、ロウ、硬化油、炭素数10以上の脂肪酸、炭素数12以上の高級アルコール、数平均分子量が1500以上20000以下のポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステルが挙げられる。
　好ましい固形油の具体例として、セレシンおよびパラフィンから選択される炭化水素、サラシミツロウ、カルナウバロウおよびマイクロクリスタリンワックスから選択されるロウ、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびベヘン酸から選択される飽和脂肪酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコールおよびベヘニルアルコールから選択される飽和高級アルコール、「日本薬局方」または「医薬品添加物規格」に規定される規格のマクロゴール4000、マクロゴール6000およびマクロゴール20000から選択されるポリエチレングリコール、POE(80-100)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ペンタステアリン酸ポリグリセリル-10、モノステアリン酸グリコール、モノステアリン酸PEG-25、モノステアリン酸PEG-40、モノステアリン酸PEG-45およびモノステアリン酸PEG-55から選択される脂肪酸エステルが挙げられる。
　なお、POEはポリオキシエチレン、PEGはポリエチレングリコールの略である。また、ハイフン後の数字および丸括弧内の数字は平均付加モル数を示す。
　本発明に係る特に好ましい軟膏基剤は、前記脂肪酸デキストリンとしてパルミチン酸デキストリンを含み、前記固形油としてサラシミツロウおよび／またはステアリン酸を含む。
　本発明に係る軟膏基剤を65重量％以上含む軟膏は、本発明に係る軟膏基剤と同様、物理的安定性および使用感に優れる。
　上述の通り、本発明に係る軟膏基剤および本発明に係る軟膏は、優れた物理的安定性および使用感を有する。
図１は、各軟膏基剤のブリーディングコーン評価結果を示すグラフである(25℃／60％RH、30℃／65％RHおよび40℃／75％RHで4週間保管)。 図２は、各軟膏のブリーディングコーン評価結果を示すグラフである(30℃／65％RHで4週間保管)。
　本発明において使用されるワセリンは、石油から得られる炭化水素類の混合物を精製した半固形状の物質であり、ペトロラタムとも呼ばれる。本発明のワセリンとしては、白色ワセリンのように精製度の高いものが好ましい。
　本発明において使用される脂肪酸デキストリンとしては、デキストリンに、炭素数14～18の飽和脂肪酸がエステル結合してなる脂肪酸デキストリンが好ましい。このような脂肪酸デキストリンとして、パルミチン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリン、ステアリン酸デキストリンが挙げられる。特に好ましい脂肪酸デキストリンは、パルミチン酸デキストリンである。
　本発明において使用される固形油は、常温(20℃)で固体(ペースト状、半固体状を含む)の疎水性物質であり、23℃以上(より好ましくは40℃以上)に融点を有することが好ましい。前記融点は、第十六改正日本薬局方、一般試験法2.60融点測定法 第2法によって測定できる。前記固形油の例として、炭化水素(ワセリンを除く)、ロウ、硬化油、炭素数10以上(好ましくは炭素数10～30、より好ましくは炭素数12～22)の脂肪酸(好ましくは飽和脂肪酸)、炭素数12以上(好ましくは炭素数12～30、より好ましくは炭素数12～22)の高級アルコール(好ましくは飽和高級アルコール)、数平均分子量が1500以上20000以下のポリエチレングリコール(あるいは「日本薬局方」または「医薬品添加物規格」に規定される規格のマクロゴール1540～マクロゴール20000)および脂肪酸エステル等が挙げられる。
　前記炭化水素の好ましい例として、セレシン、ラノリンおよびパラフィンが挙げられる。
　また、前記ロウの好ましい例として、サラシミツロウ、ミツロウ、カルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックス、モクロウおよび鯨ロウが挙げられる。
　また、前記硬化油の好ましい例としてPOE(40-100)硬化ヒマシ油(より好ましくはPOE(80-100)硬化ヒマシ油)が挙げられる。前記脂肪酸、前記高級アルコールおよび前記ポリエチレングリコールの好ましい例は、前述の通りである。
　また、前記脂肪酸エステルの好ましい例として、モノステアリン酸POE(20)ソルビタン (ポリソルベート60)、モノステアリン酸POE(6)ソルビタン (ポリソルベート61)、トリステアリン酸POE(20)ソルビタン (ポリソルベート65)、テトラステアリン酸ソルベス-60、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ポリグリセリル-2、モノステアリン酸ポリグリセリル-4、モノステアリン酸ポリグリセリル-6、モノステアリン酸ポリグリセリル-10、モノオレイン酸ポリグリセリル-2、ペンタステアリン酸ポリグリセリル-4、ペンタステアリン酸ポリグリセリル-6、ペンタステアリン酸ポリグリセリル-10、トリステアリン酸ポリグリセリル-6、トリステアリン酸ポリグリセリル-10、モノミリスチン酸ポリグリセリル-10、トリオレイン酸ポリグリセリル-10、ジステアリン酸ポリグリセリル-10、ペンタヒドロキシステアリン酸ポリグリセリル-10、ペプタステアリン酸ポリグリセリル-10、デカステアリン酸ポリグリセリル-10、モノステアリン酸PEG-5グリセリル、モノステアリン酸PEG-15グリセリル、モノステアリン酸グリコール、モノステアリン酸PEG-10、モノステアリン酸PEG-25、モノステアリン酸PEG-40、モノステアリン酸PEG-45、モノステアリン酸PEG-55、ジステアリン酸グリコール、ジステアリン酸PEG-150、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステルおよびショ糖ベヘニン酸エステルが挙げられる。
　なお、POEはポリオキシエチレン、PEGはポリエチレングリコールの略である。また、ハイフン後の数字およびPOE後の丸括弧内の数字は平均付加モル数を示す。
　特に好ましい固形油として、セレシン(融点61～95℃)およびパラフィン(融点50～75℃)から選択される炭化水素、サラシミツロウ(融点60～67℃)、カルナウバロウ(融点80～86℃)およびマイクロクリスタリンワックス(融点58～98℃)から選択されるロウ、カプリン酸(融点28～34℃)、ミリスチン酸(融点45～56℃)、パルミチン酸(融点50～63℃)、ステアリン酸(融点56～72℃)およびベヘン酸(融点69～80℃)から選択される飽和脂肪酸、ラウリルアルコール(融点23～31℃)、ミリスチルアルコール(融点33～45℃)、セタノール(融点47～53℃)、ステアリルアルコール(融点56～62℃)およびベヘニルアルコール(融点65～73℃)から選択される飽和高級アルコール、「日本薬局方」または「医薬品添加物規格」に規定される規格のマクロゴール4000(融点53～57℃)、マクロゴール6000(融点56～61℃)およびマクロゴール20000(融点56～64℃)から選択されるポリエチレングリコール、POE(80-100)硬化ヒマシ油(融点32～41℃　特に、融点32～37℃のPOE(80)硬化ヒマシ油および融点36～41℃のPOE(100)硬化ヒマシ油)、モノステアリン酸ソルビタン(融点51.5℃)、トリステアリン酸ソルビタン(融点49～65℃)、モノミリスチン酸グリセリル(融点44～48℃)、モノステアリン酸グリセリル(融点50～69℃)、ペンタステアリン酸ポリグリセリル-10(融点52℃)、モノステアリン酸グリコール(融点55～65℃)、モノステアリン酸PEG-25(融点34～39℃)、モノステアリン酸PEG-40(融点39～44℃)、モノステアリン酸PEG-45(融点42～47℃)およびモノステアリン酸PEG-55(融点42～47℃)から選択される脂肪酸エステルが挙げられる。
　本発明に係る軟膏基剤は、本質的に、前記ワセリン、前記脂肪酸デキストリン、前記固形油からなる。本発明に係る軟膏基剤は、前記三成分を原料として調製されるが、原料中に不純物が存在する場合や、製造工程において不純物が混入することがあるため、本発明に係る軟膏基剤は、そのような不可避的不純物(通常5重量％以下、より好ましくは3重量％以下、特に好ましくは1重量％以下)を含んでいても良い。
　本発明に係る軟膏基剤は、前記ワセリン100重量部に対し、脂肪酸デキストリンを2～10重量部、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で3～34重量部(より好ましくは7～34重量部)含む。脂肪酸デキストリンの量が2重量部未満であると、高温での安定性が劣り、10重量部を超えると使用感が悪くなる。
　また、固形油を添加しない場合、高温下での安定性が低下するという問題が生じ、脂肪酸デキストリンと固形油の合計が34重量部を超えると、軟膏剤塗布時の使用感が損なわれるという問題が生じる。
　ワセリン100重量部に対する脂肪酸デキストリン(好ましくはパルミチン酸デキストリン)の添加量は、2～6重量部がより好ましく、2～4重量部が特に好ましい。ワセリン100重量部に対する固形油(好ましくはサラシミツロウまたはステアリン酸、特に好ましくはサラシミツロウ)の添加量は、ワセリン100重量部に対して、1重量部以上であることが好ましく、1.5重量部以上であることがより好ましく、3重量部以上であることがさらに好ましく、5重量部以上であることが特に好ましい。
　より好ましい本発明に係る軟膏基剤は、ワセリン100重量部に対し、脂肪酸デキストリンを2～10重量部、固形油を1重量部以上含み、且つ、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で7～27重量部含む軟膏基剤であり、特に好ましい軟膏基剤は、ワセリン100重量部に対して、脂肪酸デキストリンを2～6重量部、固形油を5～21重量部含む軟膏基剤である。
　本発明に係る軟膏基剤では、脂肪酸デキストリンの重量1に対し、固形油の重量が0.5(特に1)を超えることが好ましい。より好ましい軟膏基剤では、脂肪酸デキストリンと固形油の重量比は1：0.5～10(特に1.5～10)であり、特に好ましくは1：2～9であり、さらに好ましくは1：2～4である。
　本発明に係る軟膏は、前記軟膏基剤を65重量％以上(好ましくは70重量％以上、より好ましくは75重量％以上、特に好ましくは80重量％以上、さらに好ましくは85重量％以上)含む。本発明に係る軟膏は、通常、前記軟膏基剤の他に、有効成分および当該有効成分を溶解するための物質(溶解剤)を含む。また、本発明に係る軟膏は、皮膚用外用剤に一般的に使用される添加剤を含むことができる。このような添加剤の例として、抗酸化剤(アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、酢酸トコフェノール等)、安定化剤(エデト酸ナトリウム等)、保存剤(パラオキシ安息香酸エステル等)、着色剤(酸化チタン等)、香料(l-メントール等)などが挙げられる。
　なお、本発明に係る軟膏基剤および軟膏は、特許文献１で使用されているポリエチレン末を含まなくても、優れた使用感および安定性を発揮する。
　本発明に係る軟膏に含まれる有効成分は、親水性であっても親油性であってもよい。また、有効成分を溶解するための溶解剤としては、常温(20℃)で液状の物質を使用することができる。前記溶解剤は、極性が高い物質でも低い物質でもよい。本発明に係る軟膏基剤自体は極性が低いため、溶解剤として極性が低い物質を使用した場合は、軟膏基剤中に溶解剤が溶解し、溶解剤として極性が高い物質を使用した場合は、軟膏基剤中に溶解剤が微細な液滴状に分散する。溶解型か分散型かは、顕微鏡観察により識別できる。
　極性が低い溶解剤として、1,2,6-ヘキサントリオール、クロタミトン、スクワラン、シリコン油、イソステアリルパルミテート、2-エチルヘキサン酸セチル、ポリプロピレングリコール2000、トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリン、イソステアリン酸-2-ヘキサデシル、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、トリイソオクタン酸グリセリン、セバシン酸ジイソプロピル、ラウリルアルコール、ヒマシ油、イソステアリン酸、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等が挙げられ、極性が高い溶解剤として、水(好ましくは精製水)、ベンジルアルコール、トリアセチン、炭酸プロピレン、モノラウリン酸ソルビタン、2-エチル-1,3-ヘキサンジオール、サリチル酸エチレングリコール、ジプロピレングリコール、エタノール、マクロゴール400、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、乳酸、D-ソルビトール、グリセリン等が挙げられる。一般に、軟膏基剤と溶解剤の極性値の差が大きいほど、相分離が起こりやすくなるが、本発明に係る軟膏基剤(低極性)は、極性が高い溶解剤と併用した場合でも、相分離が生じにくい。また、一般に、軟膏基剤と溶解剤の極性値の差が小さいほど、ブリーディングが起こりやすくなるが、本発明に係る軟膏基剤は、極性が低い溶解剤と併用した場合でも、ブリーディングが生じにくい。そのため、本発明に係る軟膏基剤は非常に汎用性が高い。
　また、本発明に係る軟膏基剤は、極性の高い溶解剤および極性の低い溶解剤と併用した場合でも、安定性の高い軟膏を提供することができる。
　なお、先行する段落において、本発明の組成物で使用できる必須成分および任意成分の好ましい化合物名を記載してきたが、本発明には、これらを任意に組み合わせて得られる軟膏基剤および軟膏が含まれる。また、必須成分および任意成分について記載した重量部および濃度範囲を任意に組み合わせて得られる軟膏基剤および軟膏も本発明に含まれる。また、数値範囲が複数記載されている場合、各数値範囲の上限値または下限値も任意に組み合わせ可能である。
　以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
［実施例１］
　表１に示す軟膏基剤を調製した。各基剤の調製方法は以下の通りである。なお、ワセリンとしては、白色ワセリン(商品名：パーフェクター　販売会社：小堺製薬株式会社)、脂肪酸デキストリンとしては、パルミチン酸デキストリン(商品名：レオパールKL2　販売会社：千葉製粉株式会社)、固形油としてはサラシミツロウ(商品名：脱臭赤印晒蜜蝋　販売会社：三木化学工業株式会社)を使用した。
［基剤Ａ］
　白色ワセリンとサラシミツロウを90℃で溶解し、均一な油相とした後、撹拌しながら徐々に冷却を行った。
［基剤Ｂ系列］
　白色ワセリンとパルミチン酸デキストリンを90℃で溶解し、均一な油相とした後、撹拌しながら徐々に冷却を行った。
［基剤Ｃ系列］
　白色ワセリン、サラシミツロウおよびパルミチン酸デキストリンを90℃で溶解し、均一な油相とした後、撹拌しながら徐々に冷却を行った。
　調製した各軟膏基剤について、30℃および40℃におけるせん断粘度を測定した。測定方法は以下の通りである。
＜せん断粘度測定＞
　軟膏基剤(サンプル)を適量取り、コーンプレート型粘度計(商品名：モジュラーコンパクトレオメーター、型番：MCR302、アントンパールジャパン製)を用いて測定を行った。
　測定条件
　　測定治具：コーン半径＝12.5mm
　　せん断速度：d(gamma)/dt＝30 1/s
　　温度：25→50℃線形
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　30℃におけるせん断粘度は、軟膏剤塗布時の使用感と相関しており(数値が低いほど使用感が良い)、20Pa・s以下が好ましい。40℃におけるせん断粘度は、高温(40℃)での安定性と相関しており(数値が高いほど安定)、0.8Pa・s以上が好ましい。
　表１に示されるように、固形油のみを添加した基剤Ａでは、コントロール(白色ワセリンのみ)と比べて30℃におけるせん断粘度が高くなる(基剤の稠度が上る)傾向が見られ、40℃におけるせん断速度も高くなる(熱安定性が高くなる)傾向が見られた。
　脂肪酸デキストリンのみを添加した基剤Ｂ系列は、脂肪酸デキストリンの添加量が少量の場合、コントロールと比べて、30℃および40℃でのせん断粘度が低くなり、脂肪酸デキストリンの添加量が増えるにつれ、せん断粘度が高くなる傾向が見られたが、添加量を6重量部まで増やしても(基剤B-7)、熱安定性はワセリンに劣った。脂肪酸デキストリンの添加量をさらに増やすと(基剤B-8およびB-9)、40℃でのせん断粘度は0.8Pa・sを上回り、熱安定性は高まったが、30℃でのせん断粘度が20Pa・sを超えてしまい使用感が損なわれた。
　脂肪酸デキストリンと固形油を併用した基剤Ｃ系列では、脂肪酸デキストリンの添加量が2重量部未満(基剤C-1～C-4)の場合、熱安定性が低下したが、脂肪酸デキストリンを2重量部以上添加する場合、熱安定性が確保された。他方、脂肪酸デキストリンの添加量が多すぎると、基剤Ｂ系列の結果と同様、使用感が悪くなるため、脂肪酸デキストリンの添加量は10重量部以下とすることが、適切であった。
［実施例２］
　実施例１で調製した軟膏基剤について、ブリーディングを評価した。ブリーディング評価方法は以下の通りである。
＜ブリーディング評価＞
　軟膏基剤(サンプル)約10gをブリーディング評価用コーンに充填し、これを予め重量を測定した30ml容量の空のガラスビーカーに乗せた。４週間保管後、分離した液状成分が溜まったガラスビーカーの重量を測定し、その重量から空のガラスビーカーの重量を引くことにより、分離した液状成分の重量を求めた。ブリーディング率は次式より算出した(ブリーディング率が小さいほど、ブリーディングが生じにくく、物的安定性が高い)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　測定条件(温度および相対湿度)は、25℃／60％RH、30℃／65％RHおよび40℃／75％RHとし、試験回数はそれぞれ3回とした。表２および図１にブリーディング率(平均値と標準偏差)を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２に示すように、ワセリンに固形油を添加することにより(基剤Ａ)、ワセリンのみ(コントロール)と比べて、30℃および40℃でブリーディングの抑制が認められたが、十分ではなかった。また、ワセリンに脂肪酸デキストリンを添加した場合(基剤B-4)、25℃および30℃でのブリーディング抑制効果は、固形油よりも優れていたが、高温(40℃)で保管すると、ブリーディング率が測定不能となるほど軟膏基剤の稠度が低下したため、製品化には不向きであることが分かった。
　他方、ワセリンに固形油と脂肪酸デキストリンを添加した場合(基剤C-5)、室温で保管した場合も、高温で保管した場合も、著しいブリーディング抑制効果が確認され、物理的に安定な軟膏基剤を得ることができた。
［実施例３］
　実施例１で調製した軟膏基剤について、使用感官能試験を実施した。パネラーは３名とし、「硬さ」「のび」「べたつき」「てかり」のそれぞれについて、各パネラーが以下の基準に基づき評価した。
＜硬さ＞ チューブからのサンプル押し出し時及び塗布時において、白色ワセリンと比較して「1点：硬い、2点：僅かに硬い、3点：同等、4点：僅かに柔らかい、5点：柔らかい」の５段階で評価した。
＜のび＞ サンプル塗布時において、白色ワセリンと比較して「1点：のびが悪い、2点：僅かにのびが悪い、3点：同等、4点：僅かにのびが良い、5点：のびが良い」の５段階で評価した。
＜べたつき＞ サンプル塗布時及び塗布後において、白色ワセリンと比較して「1点：多い、2点：僅かに多い、3点：同等、4点：僅かに少ない、5点：少ない」の５段階で評価した。
＜てかり＞ サンプル塗布後において、白色ワセリンと比較して「1点：多い、2点：僅かに多い、3点：同等、4点：僅かに少ない、5点：少ない」の５段階で評価した。
　各項目について、パネラー３名の評価合計点が12点以上である場合を白色ワセリンと比較して「良い」、9～11点である場合を「同等」、6～8点である場合を「僅かに悪い」、5点以下を「悪い」とした。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３に示すように、ワセリンと固形油のみからなる基剤Ａは、白色ワセリンと比較して僅かに硬くなる傾向が見られた。ワセリンと脂肪酸デキストリンのみからなる基剤B-4は、硬さ、のび、べたつきに関して、白色ワセリンより使用感が良かったが、てかりがわずかに多い傾向があった。ワセリン、脂肪酸デキストリンおよび固形油を含む基剤C-5は、硬さ、のび、てかりがワセリンと同等であり、べたつきが少ないという結果になった。このことから、本発明に係る軟膏基剤が、白色ワセリンと比べて同等かより良い使用感を有することが分かった。
［実施例４］
　本発明に係る軟膏基剤を各種溶解剤と混合して軟膏を調製した。また、比較のため、ワセリンのみを軟膏基剤として使用して軟膏を調製した。ワセリン、脂肪酸デキストリンおよび固形油としては、実施例１と同じく、白色ワセリン、パルミチン酸デキストリン、サラシミツロウをそれぞれ使用した。本発明に係る軟膏基剤の組成および溶解剤の種類を表４に示す。使用した溶解剤は全て、常温(20℃)で液状である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　以下の方法で、本発明に係る軟膏(軟膏番号1～7)および比較例の軟膏(軟膏番号8～9)を調製した。
＜軟膏番号1～7の調製方法＞
　まず、白色ワセリン、パルミチン酸デキストリン、サラシミツロウを90℃で溶解し、均一な油相とすることにより軟膏基剤を調製した。その後、75℃に加温した溶解剤を軟膏基剤に投入し、撹拌しながら徐々に冷却することにより、軟膏を調製した。溶解剤として、極性が低い(α値15～39)溶解剤である、中鎖脂肪酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、クロタミトンを使用した場合、溶解剤が軟膏基剤中に溶解し、溶解型軟膏となった。溶解剤として、極性が高い(α値48～73)溶解剤である、炭酸プロピレン、サリチル酸エチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコールを使用した場合、溶解剤が軟膏基剤中に微細な液滴状に分散し、分散型軟膏となった。
＜軟膏番号8および9の調製方法＞
　90℃で溶解した白色ワセリン(軟膏基剤)に、90℃に加温した溶解剤を投入し、撹拌しながら徐々に冷却することにより、軟膏を調製した。溶解剤として、極性が低いセバシン酸ジエチルを使用した場合は溶解型軟膏となり、溶解剤として、極性が高い1,3-ブチレングリコールを使用した場合は分散型軟膏となった。
　調製直後の軟膏(Initial)、および、温度30℃／相対湿度65％で４週間または９か月保管した後の軟膏について、以下の方法で性状評価および相分離評価を行った。また、軟膏調製後、温度30℃／相対湿度65％で1～28日保管した際の、ブリーディング(軟膏からの液状成分の分離)を評価した。ブリーディング評価方法は実施例２で記載した通りである(軟膏番号1～8の試験回数は3回、軟膏番号9の試験回数は1回とした)。
＜性状評価＞
　色(白色背景にて観察)および形状を目視で評価した。
＜相分離評価＞
　軟膏5 gをガラスバイアルに充てんし、遠心(毎分3000回転、10分)を行った後、相分離の有無を目視で評価した。
　結果を表５および表６に示す。表中の％は、軟膏全量に対する重量％を示す。また、図２に、軟膏番号1～7の軟膏を30℃／65%RHで４週間保管した際のブリーディング率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表５に示されるように、本発明に係る軟膏基剤は、極性が低い溶解剤と混和した際も(溶解型軟膏が得られる)、極性が高い溶解剤と混和した際も(分散型軟膏が得られる)、得られた軟膏は軟膏性状を維持し、相分離が生じにくく、ブリーディングが生じにくかった。
　これに対し、軟膏基剤として白色ワセリンのみを使用した場合(表６)、軟膏番号8(溶解型軟膏)はブリーディングを生じやすく、30℃／65％RHで１日保管しただけで、ブリーディング率が10%を超え、２週間後のブリーディング率は30%を超えた。また、軟膏番号9(分散型軟膏)は、調製直後から相分離を生じた。表６の結果から明らかなように、通常、極性の低い基剤は、極性の低い溶解剤と混和された場合、ブリーディングが生じやすくなり、極性の高い溶解剤と混和された場合、相分離が生じやすくなる。しかしながら、本発明の軟膏基剤は、極性が低いにもかかわらず、極性値の低い溶解剤と混和して(軟膏番号1～3)、30℃／65％RHで４週間保管した場合にも、ブリーディング率が10％を下回り、ブリーディングが生じにくかった。また、本発明の軟膏基剤は、極性値の高い溶解剤と混和して(軟膏番号4～7)、30℃／65％RHで９か月保管した場合にも、相分離が生じなかった。このことから、本発明に係る軟膏基剤は、様々な溶解剤と併用することができ、汎用性が非常に高いことが分かった。
［実施例５］
　本発明に係る軟膏について、30℃および40℃におけるせん断粘度を測定した。せん断粘度の測定方法は、実施例１と同じである。また、実施例１と同様、ワセリンとして白色ワセリン、脂肪酸デキストリンとしてパルミチン酸デキストリン、固形油としてサラシミツロウを用いた。軟膏の調製方法は、実施例４で記載した通りである。
　使用した軟膏基剤の組成を表７に、軟膏の組成およびせん断粘度の測定結果を表８に示す。表８中の％は、軟膏全量に対する重量％を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表８に示すように、本発明に係る軟膏基剤を用いて製造した軟膏は、溶解剤の極性に関わらず、30℃におけるせん断粘度が20Pa・s未満であるため使用感が良く、40℃におけるせん断粘度が0.8Pa・s以上であるため、熱安定性に優れていた。特に、脂肪酸デキストリンと固形油の合計が27重量部以下の軟膏基剤(C-8およびC-9)を使用した軟膏は、30℃でのせん断粘度が10Pa・s未満となり、使用感に優れていた。
［実施例６］
　表９に示す軟膏基剤(C-11)を調製した。なお、ワセリンと脂肪酸デキストリンとしては、実施例１と同じく白色ワセリンとパルミチン酸デキストリンを使用し、固形油としてはステアリン酸(商品名：精製ステアリン酸 750V　販売会社：花王株式会社)を用いた。
　また、前記軟膏基剤を、極性の高い溶解剤である水(精製水)および極性の低い溶解剤であるオレイルアルコール(商品名：NOVOL-LQ-JP　販売会社：クローダジャパン株式会社)と混合して軟膏を調製した。水とオレイルアルコールのα値はそれぞれ、90と15である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜軟膏番号12の調製方法＞
　まず、白色ワセリンおよびステアリン酸を55℃で加温後、パルミチン酸デキストリンを投入し、均一に分散するまで撹拌した。分散を確認後90℃で溶解し、均一な油相とすることにより軟膏基剤を調製した。その後、軟膏基剤が75℃になるまで撹拌しながら冷却し、オレイルアルコールおよび精製水を投入した後、さらに撹拌しながら徐々に冷却することにより、軟膏を調製した。
　表９に示す軟膏は、30℃／65％RHで4週間保管した場合にも相分離を生じず、安定であることが確認された。
　このことから、本発明に係る軟膏基剤は、極性の高い溶解剤および極性の低い溶解剤と併用した場合にも、優れた安定性を示すことが分かった。
　上述した各実施例の結果から、優れた軟膏基剤を得るためには、ワセリン100重量部に対し、2～10重量部の脂肪酸デキストリンと1重量部以上の固形油を添加し、且つ、脂肪酸デキストリンと固形油の合計量が3～34重量部の範囲となるように両者の添加量を調整することが好ましいと考えられる。
　特に、ワセリン100重量部に対し、脂肪酸デキストリンを2～10重量部および固形油を1重量部以上含み、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で7～34重量部含む軟膏基剤は、使用感および熱安定性に優れ、ブリーディングが生じにくかった。また、当該軟膏基剤は、様々な溶解剤と併用した場合にも、その優れた特性を維持できるため、使用感および熱安定性に優れ、ブリーディングや相分離が生じにくい軟膏を得ることができた。

Claims (9)

  1. 　ワセリン、脂肪酸デキストリンおよび固形油からなり、
    　ワセリン100重量部に対し、脂肪酸デキストリンを2～10重量部、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で3～34重量部含むことを特徴とする、軟膏基剤。
  2. 　ワセリン100重量部に対し、固形油を1重量部以上、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で4～27重量部含むことを特徴とする、請求項１に記載の軟膏基剤。
  3. 　ワセリン100重量部に対し、固形油を1重量部以上、脂肪酸デキストリンと固形油を合計で7～27重量部含むことを特徴とする、請求項１に記載の軟膏基剤。
  4. 　ワセリン100重量部に対し、脂肪酸デキストリンを2～6重量部、固形油を5～21重量部含むことを特徴とする、請求項１に記載の軟膏基剤。
  5. 　前記脂肪酸デキストリンがパルミチン酸デキストリンであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の軟膏基剤。
  6. 　前記固形油が、炭化水素(ワセリン除く)、ロウ、硬化油、炭素数10以上の脂肪酸、炭素数12以上の高級アルコール、数平均分子量が1500以上20000以下のポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の軟膏基剤。
  7. 　前記固形油が、セレシンおよびパラフィンから選択される炭化水素、サラシミツロウ、カルナウバロウおよびマイクロクリスタリンワックスから選択されるロウ、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびベヘン酸から選択される飽和脂肪酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコールおよびベヘニルアルコールから選択される飽和高級アルコール、マクロゴール4000、マクロゴール6000およびマクロゴール20000から選択されるポリエチレングリコール、POE(80-100)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ペンタステアリン酸ポリグリセリル-10、モノステアリン酸グリコール、モノステアリン酸PEG-25、モノステアリン酸PEG-40、モノステアリン酸PEG-45およびモノステアリン酸PEG-55から選択される脂肪酸エステルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の軟膏基剤。
  8. 　前記脂肪酸デキストリンがパルミチン酸デキストリンであり、前記固形油がサラシミツロウおよび／またはステアリン酸であることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の軟膏基剤。
  9. 　請求項１～８のいずれか１項に記載の軟膏基剤を65重量％以上含むことを特徴とする、軟膏。
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