WO2015151732A1 - 自動分析装置 - Google Patents

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Abstract

　自動分析装置は、サンプルと試薬を混合して反応させるための反応容器と、前記反応容器中の反応液に光を照射し、透過光量または散乱光量を測定する測定部と、前記測定部が測定した時系列の光量データを処理する制御部と、前記光量データの時系列変化を近似する近似関数を１以上記憶する記憶部と、前記制御部の処理結果を出力する出力部と、を備える。前記制御部は、前記記憶部が記憶している前記近似関数のいずれかを選択し、前記選択した近似関数を用いて前記光量データの時系列変化を表す近似曲線を算出し、前記光量データと前記近似曲線との乖離情報に基づく乖離特徴情報を算出し、前記乖離特徴情報を用いて、前記光量データに含まれる異常を検出および分類する。

Description

自動分析装置
　本発明は、自動分析装置に関する。
　血液凝固検査は、凝固線溶系の病態把握、ＤＩＣ（播種性血管内凝固症候群）の診断、血栓治療効果の確認、血友病の診断など、多岐に渡る目的で行われている。従来、血液凝固検査は、血液凝固反応の終点であるフィブリン析出を目視で捉えることで行われていたが、１９６０年代以降、検査スループット向上及び高精度化を目的に開発された血液凝固分析装置が日常検査に広く用いられている。
　血液凝固分析装置によるフィブリン析出の検出には主に、電気抵抗検出方式、光学的検出方式、力学的方式などの計測方式が用いられており、特に光学的検出方式は、凝固反応中にサンプルに異物が直接触れることのない非接触の計測方式であることもあって、広く利用されている。光学的検出方式には、反応容器内で凝集物が生成される際の透過光の変化を測定する透過光検出方式と、散乱光を検出する散乱光検出方式の２種類がある。いずれの方式も、時系列の光量変化に基づき、凝固反応の進行を反応曲線として検出し、高精度な分析を実現するものである。
　光学的検出方式は、上述の通り、非接触かつ高精度という特徴を有するものの、血液凝固反応においては、他の生化学反応と異なり、不安定な反応曲線が計測される場合がある。この要因には、凝固反応が複数の因子が影響し合う多段階かつ複雑な反応であることや、測定計測中の反応容器に攪拌時の気泡などの異物が混入してしまう場合があること、などが挙げられる。前者の要因による不安定な反応曲線としては、反応速度が一度減少した後、再び増加する二段階反応などがある。また、後者の計測異常による不安定な反応曲線としては、反応後半に速度が零にならないドリフト反応や、反応曲線の途中で光量が短時間で大幅に変化するジャンプ異常、一時的に光量が上下に変動するノイズなどがある。
　従来、これらの異常が発生した場合には、現場の作業者は検体毎の反応曲線を目視で確認し、異常を判定および分類した後に、再検査、装置のチェックなど、その後の対応策を検討する必要があった。しかし、日常の検査業務の中で、計測された全ての反応曲線を目視で確認することは困難であり、特に、一度正常な検査値が測定されてしまったデータに対しては、異常を見落とした結果、正確性の低い検査を実施してしまう可能性があった。そこで、反応曲線に含まれる上記のような異常を自動的に検出し、作業者に通知する自動分析装置および処理方法がこれまでに提案されている。例えば、特許文献１では、特定の変化量・時間にチェック領域を設定し、光量・時間・反応速度に閾値を設けて異常を検出する血液凝固反応解析方法が提案されている。
特開２００３－１６９７００号公報
　しかし、上記特許文献１に示された方法では、検出した異常に関する情報を適切に分類することができなかった。また、光学的検出方式で取得される凝固反応過程曲線は、検体に含まれる物質の含有量により、反応の速度や反応前後の光量の変化に大きな違いが生じるため、凝固反応の進行の緩やかな反応曲線からは、異常を正確に検出できなかった。このように、従来開示されている技術では、検体毎に異なる曲線を描く特徴を有する血液凝固反応において取得されうる、異常な反応過程曲線を、正確に検出および分類することができなかった。
　本発明の目的は、サンプルに含まれる成分を分析する自動分析装置において、異常な反応過程曲線を正確に検出および分類することができる技術を提供することにある。
　上記課題を解決する為に、例えば請求の範囲に記載の構成を採用する。本願は上記課題を解決する手段を複数含んでいるが、その一例をあげるならば、サンプルと試薬を混合して反応させるための反応容器と、前記反応容器中の反応液に光を照射し、透過光量または散乱光量を測定する測定部と、前記測定部が測定した時系列の光量データを処理する制御部と、前記光量データの時系列変化を近似する近似関数を１以上記憶する記憶部と、前記制御部の処理結果を出力する出力部と、を備え、前記制御部は、前記記憶部が記憶している前記近似関数のいずれかを選択し、前記選択した近似関数を用いて前記光量データの時系列変化を表す近似曲線を算出し、前記光量データと前記近似曲線との乖離情報に基づく乖離特徴情報を算出し、前記乖離特徴情報を用いて、前記光量データに含まれる異常を検出および分類し、前記出力部は、前記検出および分類した異常に関する情報を出力する、自動分析装置が提供される。
　本発明によれば、サンプルに含まれる成分を分析する自動分析装置において、異常な反応過程曲線を正確に検出および分類することができる。本発明に関連する更なる特徴は、本明細書の記述、添付図面から明らかになるものである。また、上記した以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施例の説明により明らかにされる。
第１実施例に係る自動分析装置の構成図である。 第１実施例における異常な光量データを検出および分類する処理フローを示す図である。 図２のステップＳ２０８における異常分類処理の処理フローを示す図である。 第２実施例における異常な光量データを検出および分類する処理フローを示す図である。 第３実施例における異常な光量データを検出および分類する処理フローを示す図である。 ジャンプ異常を含む光量データに図２のステップＳ２０３の処理を適用した場合の図である。 図６に示した時系列光量データと近似曲線との間の誤差を、時系列光量データのデータ点毎に算出してプロットした図である。 ドリフト異常を含む光量データに図２のステップＳ２０３の処理を適用した場合の図である。 図８に示した時系列光量データと近似曲線との間の誤差を、時系列光量データのデータ点毎に算出してプロットした図である。 二段階反応異常を含む光量データに図２のステップＳ２０３の処理を適用した場合の図である。 図１０に示した時系列光量データと近似曲線との間の誤差を、時系列光量データのデータ点毎に算出してプロットした図である。 ノイズを含む異常を有する光量データにステップＳ２０３の処理を適用した場合の図である。 図１２で示した時系列光量データと近似曲線との間の誤差を、時系列光量データのデータ点毎に算出してプロットした図である。 操作用コンピュータの出力画面例を示す図である。 ２つの検体からそれぞれ取得した、ドリフト異常を有する時系列光量データに図２のステップＳ２０３およびステップＳ２０５の処理を適用した場合の図である。 図１５に示した時系列光量データ１５０１と近似曲線１５０２との間の誤差、および時系列光量データ１５０３と近似曲線１５０４との間の誤差を、それぞれ時系列光量データ１５０１のデータ点毎、および時系列光量データ１５０３のデータ点毎に算出し、プロットした図である。 図１６に示した時系列の誤差データ１６０１および１６０２に図４のステップＳ４０１を適用した場合の図である。 図１７に示した時系列の誤差データ１７０１および１７０２に図４のステップＳ４０１を適用した場合の図である。 ジャンプ異常を有する反応途中の時系列光量データにステップＳ２０３の処理を適用した場合の図である。 図１９で示した時系列光量データと近似曲線との間の誤差を、時系列光量データのデータ点毎に算出してプロットした図である。
　以下、添付図面を参照して本発明の実施例について説明する。なお、添付図面は本発明の原理に則った具体的な実施例を示しているが、これらは本発明の理解のためのものであり、決して本発明を限定的に解釈するために用いられるものではない。
［第１実施例］
　図１は本発明を適用した自動分析装置の構成の概略を示す図である。当該自動分析装置は、血液由来のサンプルに含まれる成分を分析するものであり、特に血液凝固反応を分析するものである。なお、各部の機能は公知のものであるため、詳細な記述は省略する。
　本発明を適用した自動分析装置は、サンプル分注部１０１を用いて、左右に回転するサンプルディスク１０２に配置されたサンプル容器１０３内の試料を吸引し、反応容器１０４へ吐出するように構成されている。サンプル分注部１０１は、サンプル用シリンジポンプ１０５の動作に伴ってサンプルの吸引動作、及び吐出動作を実行する。試薬分注部１０６は、試薬用シリンジポンプ１１０の動作に伴って、試薬ディスク１０７に配置された試薬容器１０８内の試料を吸引し、反応容器１０４へ吐出するように構成されている。試薬分注部１０６の内部には、試薬昇温部１０９が内蔵されている。
　反応容器１０４は、反応容器ストック部１１１に格納されている。反応容器搬送部１１２は、反応容器１０４の搬送及び設置を行う。反応容器１０４は、反応容器ストック部１１１から反応容器搬送部１１２によって保持され、反応容器搬送部１１２は、回転移動して、保持した反応容器１０４を検出部１１３の反応容器設置部１１４へ設置する。反応容器設置部１１４には、反応容器１０４を載置できるように窪みが設けられており、この窪みに反応容器１０４を挿入することができる。ここで、反応容器設置部１１４は少なくとも一つ以上あり、本装置は少なくとも一つ以上の検出部１１３を備える。
　次に測定の流れを説明する。まず、各サンプルのために分析すべき分析項目は、キーボードなどの入力部１２０や、操作用コンピュータ１１８から入力される。検出部１１３の動作は、制御部１２１により制御される。サンプル分注部１０１により、サンプルディスク１０２に配置されたサンプル容器１０３内の試料が吸引され、検出部１１３内の反応容器設置部１１４へ載置された反応容器１０４へ分注される。次に試薬も同様に試薬分注部１０６により試薬ディスク１０７に配置された試薬容器１０８より吸引され、試薬昇温部１０９により適温へ昇温され、反応容器１０４へ分注される。この試薬吐出圧にて血液凝固反応が即時に開始される。
　光源１１５からの光を反応容器１０４へ照射し、反応容器１０４内の反応溶液で散乱された散乱光または透過された透過光をフォトダイオードなどの検出器１１６にて検出する。検出器１１６によって測定された測光信号は、Ａ／Ｄ変換器１２２を経由し、インターフェイス１２３を介して制御部１２１に時系列光量データとして取り込まれる。制御部１２１では、時系列光量データから凝固時間が計算される。制御部１２１による出力結果は、インターフェイス１２３を介してプリンタ１２４によって印字出力するか、又は操作用コンピュータ１１８の画面に出力すると共に、ＲＡＭやハードディスクなどで実現される記憶部１１９に格納される。測光が終了した反応容器１０４は、反応容器搬送部１１２により保持され、反応容器廃棄部１１７へ廃棄される。
　以下、制御部１２１の処理を説明する。制御部１２１は、血液凝固反応における特有の異常を検出および分類する。以下では、まず初めに血液凝固反応で発生する異常な反応曲線について説明し、その後に処理手順を説明する。
　血液凝固検査として行われているＰＴ、ＡＰＴＴ、Ｆｂｇなどで発生する血液凝固反応は、複雑な反応系を経て凝集塊が生成される生物学的反応である。この凝集塊を光学的検出方式にて検査した場合、その反応曲線は一般に成長型の曲線となる。しかし、検査に使用する検体が異常性を有している場合や、計測中の反応容器に攪拌時の気泡などの異物が混入してしまった場合に、異なる形状の反応曲線が得られる可能性がある。例えば、検体によっては、光量の変化量が次第に大きくなったのち、小さくなり、その後、再び大きくなる二段階の反応曲線が得られる場合がある。また、混合液に気泡やその他関連する粒子がしばしば巻き込まれ、気泡および粒子が測定領域を通過し、光量が一時的に変化した結果、反応曲線の途中で光量が短時間で大幅に変化するジャンプ異常、一時的に光量が上下に変動するノイズなどが発生する場合がある。また、反応曲線の後半において、反応速度が零に収束せず、光量が変化し続けるドリフト異常が発生する場合がある。
　これら全ての異常は、いずれも理想的な成長型の反応曲線から乖離した形状の反応曲線を有するという特徴を有する。そのため、この異常特性に基づき、本発明の制御部１２１では、時系列光量データから成長型の近似曲線を算出し、時系列光量データと近似曲線の乖離度を表す乖離特徴情報を算出し、この乖離特徴情報を用いて異常を検出および分類する。これにより、前述の異常を含む、凝固検査で発生することが広く知られる異常を、検出および分類することが可能になる。
　以下、制御部１２１における処理フローを、図２および図３を参照して説明する。図２は、制御部１２１における異常の検出および分類に関わる部分の処理ステップを示す図である。図３は、図２のＳ２０８で実施される処理のステップを示す図である。以下、図２の各ステップについて説明する。
　まずステップＳ２０１では、制御部１２１は、記憶部１１９にあらかじめ記憶されている、光量の時間変化を近似する複数の近似関数の中から、検査項目と試薬の組み合わせに対応した最適な近似関数を選択し取得する。例えば、検査項目と試薬の組み合わせとこれに対応する近似関数をあらかじめ定義しておき、制御部１２１は、その定義にしたがって最適な近似関数を自動的に選択してもよい。近似関数としては、例えば下記数１に示すロジスティック関数が考えられる。
［数１］
　ｙ　＝　ｙmax　－　ｙrange／（１＋ｅｘｐ（α１（ｔ－α２）））
　数１の式において、ｔは時間を表し、ｙは光量値を表し、ｙmax、ｙrange、α１、α２はパラメータである。例えば、ｙmaxは、ｙの最大値であり、ｙrangeは、ｙの値の範囲（ｙの最大値（ｙmax）－ｙの最小値（ｙmin））である。
　ステップＳ２０２では、制御部１２１は、一定周期毎に検出器１１６で検出された光／電流変換データをＡ／Ｄ変換器１２２とインターフェイス１２３を経由して、時系列光量データとして取り込む。取り込んだ時系列光量データを監視し、凝固反応が終了したら、ステップＳ２０３に進む。凝固反応の終了判定は、一般に広く知られる方法を用いることができる。例えば、時系列光量データの測定時間に閾値を設定する手法や、最新の光量値や光量値の変化量に閾値を設定する手法などによって凝固反応が完了したことを判定することができる。
　ステップＳ２０３では、制御部１２１は、ステップＳ２０１において選択した近似関数によって表現される時間－光量値の近似曲線と、時系列光量データとの差がなるべく小さくなるように、近似関数中のパラメータの値を算出する。例えば、時系列光量データと、近似関数により算出される光量との間の２乗誤差がなるべく小さくなるように、近似関数中のパラメータの値を定める。パラメータ値を算出する手法としては、例えば最小２乗計算方法を最急降下法やニュートン法などと組み合わせて用いることができる。本ステップにより、光量データを最も良く近似する近似曲線が求められる。すなわち、記憶部１１９が格納している近似関数は、光量データを表す近似曲線を求めるための初期値としての機能を有する。
　ステップＳ２０４では、制御部１２１は、ステップＳ２０３で算出された近似曲線と、時系列光量データとの間の乖離特徴情報を算出する。ここで、乖離特徴情報とは、近似曲線が時系列光量データを近似する程度を表す情報のことであり、スカラー値、もしくはベクトル値として算出される情報である。乖離特徴情報には、例えば、時系列光量データと近似曲線との間の誤差を、時系列光量データ点毎に算出した時系列誤差データを用いることができる。誤差は絶対値ではなく、正負を持つ値として算出した値、例えば、時系列光量データの値から、近似曲線により算出される光量の値を減算して算出した値を用いることできる。以下の本実施例では、時系列光量データの値から近似曲線により算出される光量の値を減算して算出した時系列誤差データを乖離特徴情報として用いる場合を例に説明するが、算出する乖離特徴情報はこれに限定されない。
　ステップＳ２０５では、制御部１２１は、反応曲線から特徴量を算出する。ここでの反応曲線とは、ステップＳ２０２で取込んだ時系列光量データと、ステップＳ２０３で算出した近似曲線とを含む。特徴量として、例えば、近似曲線に基づき算出した暫定的な凝固時間を用いることができる。以下では、近似曲線に基づき算出した凝固時間を用いる例を説明するが、特徴量として、ステップＳ２０２で取込んだ時系列光量データ（すなわち、生の測定データ）から求めた凝固時間を用いてもよい。なお、凝固時間を算出する手法としては、広く知られている任意の方法を用いることができる。例えば、近似曲線の隣同士のデータ間差分を計算することによって微分データを算出し、その微分データのピーク位置を凝固時間として算出する方法などが考えられる。
　ステップＳ２０６では、制御部１２１は、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報に基づき、時系列光量データに異常が含まれるか否かを判定する。判定方法の例としては、乖離特徴情報として算出された時系列誤差データに対して、誤差に関する閾値を設定し、閾値以上の誤差を有するデータ点数を算出し、算出したデータ点数と、異常データ点数に関する閾値とを比較して、異常を判定する方法を用いることができる。
　誤差に関する閾値は、事前に決定した値を用いてよい。また、誤差に関する閾値は、ステップＳ２０２で取り込んだ時系列光量データのデータ点数および光量値の範囲に基づいて決定してもよい。また、ステップＳ２０５で算出した近似曲線の特徴量に基づいて決定してもよい。また、誤差に関する閾値は、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報に基づいて、例えば、時系列誤差データの部分集合のデータの分散や平均などの値に基づいて決定してもよい。
　異常データ点数に関する閾値は、事前に決定した値を用いてよい。また、異常データ点数に関する閾値は、ステップＳ２０２で取込んだ時系列光量データのデータ点数に基づいて決定してもよい。また、異常データ点数に関する閾値は、ステップＳ２０５で算出した近似曲線の特徴量に基づいて決定してもよい。また、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報に基づいて算出してもよい。
　ステップＳ２０７では、制御部１２１は、ステップＳ２０６の異常判定の結果に基づき、その後の処理ステップを決定する。ステップＳ２０６で異常と判定されなかった場合、処理を終了する。異常と判定された場合、ステップＳ２０８に進む。
　ステップＳ２０８では、制御部１２１は、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報に基づき、時系列光量データに含まれる異常の種類を分類し、分類した異常に該当する異常コードを記憶部１１９より読み出す。ここで異常コードとは、予め分類された異常の種類毎に割り当てられたキー情報である。記憶部１１９には、異常コードと、その異常コードに対応する異常に関する情報とが関連付けて格納されている。分類方法の例としては、記憶部１１９に予め記憶された決定木に基づき、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報に対して判定処理を繰り返し適用し、時系列光量データに含まれる異常の種類を分類する。時系列誤差データに対する決定木を用いた異常分類処理の処理ステップの例は、図３を用いて後述する。
　ステップＳ２０９では、制御部１２１は、ステップＳ２０８で算出した異常コードをキーとして、記憶部１１９に記憶される異常に関する情報を読み出し、操作用コンピュータ１１８やプリンタ１２４に出力する。ここで、異常に関する情報とは、異常の名称、異常の種類、異常への対処方法（異常の種類に対応した対策）などを含む。したがって、再検査などの次の対応に迅速に移行でき、検査業務の効率化を実現できる。さらに、出力する情報には、サンプル番号や検査項目などの基本情報、ステップＳ２０２で取り込んだ時系列光量データに関する情報、ステップＳ２０３で算出した近似曲線に関する情報、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報、ステップＳ２０５で算出した反応曲線の特徴量に関する情報、ステップＳ２０６で判定した異常が含まれるか否かに関する情報、などを含んでもよい。また、出力する情報は、記憶部１１９に保存してもよい。
　図１４は、操作用コンピュータ１１８の出力画面の例である。図１４の画面は、基本情報表示部１４０１と、グラフ表示部１４０２とを含む。基本情報表示部１４０１には、各サンプルの番号、検査項目、異常コードといった情報が表示される。グラフ表示部１４０２には、基本情報表示部１４０１において選択した行に対応する時系列光量データの反応曲線および近似曲線を示すグラフが表示される。図１４の例では、基本情報表示部１４０１の検体番号「０００３」の行が選択され、これに対応する時系列光量データの反応曲線および近似曲線を示すグラフと、異常の発生した範囲（異常発生範囲）とが、グラフ表示部１４０２に表示されている。
　次に、図３を用いてステップＳ２０８の異常分類処理の処理ステップの例を説明する。本異常分類処理は、ステップＳ２０４において、制御部１２１が時系列誤差データを乖離特徴情報として算出した場合に有効な処理の例として説明する。
　まず、ステップＳ３０１では、制御部１２１は、時系列誤差データに急な変化が存在するか否かを判定する。誤差の急な変化は、あるデータ点の誤差と、それ以降に取得されたデータ点の誤差との間の変化量に閾値を設定することで、検出することができる。閾値は予め設定されたものを用いることができる。このとき、変化量を算出するデータ点の正負が異なるか否かを判定基準に加えても良い。急な変化が存在すると判定された場合は、ステップＳ３０８に進む。判定されなかった場合はステップＳ３０２に進む。
　ステップＳ３０２では、制御部１２１は、時系列誤差データを用いて、時系列光量データにおいて異常が発生した時系列上の範囲を算出する。この範囲を以後、異常発生範囲と呼ぶ。異常発生範囲は、時系列誤差データと同じ長さのベクトルであって、各データ点が異常であるか否かを１と０の２値で表現したベクトルで表現することができる。また、異常発生範囲は、異常と定められたデータ点の集合の開始位置と終了位置を定義することでも表現することができる。異常発生範囲の算出方法としては、例えば、時系列誤差データの各データ点の値と、予め設定した閾値を比較し、閾値以上の値を有するデータ点を異常なデータ点と定めた上で、範囲を算出する方法を用いることができる。
　ステップＳ３０３では、制御部１２１は、ステップＳ３０２で算出した異常発生範囲の時系列誤差データの形状に関する特徴量を算出する。以下、特徴量の例について説明する。以下の説明における異常発生範囲には、ステップＳ３０２で算出した異常発生範囲全てを用いてもよいし、異常発生範囲を、連続するデータ点を有する範囲に分割し、その一部を用いてもよい。さらに、異常発生範囲に含まれる誤差データの正負に基づき分割し、その一部を用いてもよい。
　特徴量の１つ目の例を挙げる。異常発生範囲に含まれるデータ点数を特徴量とする。
　特徴量の２つ目の例を挙げる。異常発生範囲内の時系列誤差データの平均値、分散値、合計値、最大値、中央値、四分位値、開始位置の誤差値、終了位置の誤差値など、誤差から演算可能な値を特徴量とする。このとき、最大値、中央値、四分位値などを取る時間を特徴量としてもよい。さらに、これら複数の値を組み合わせて、四則演算により算出した値を特徴量としてもよい。
　特徴量の３つ目の例を挙げる。異常発生範囲における誤差データに、記憶部１１９に記憶される近似関数を近似して得たパラメータおよび近似の度合いを表す指標を特徴量とする。近似関数としては、多項式や三角関数に基づく数式などを用いることができる。近似の度合いとしては、最小二乗誤差和や決定係数などを用いることができる。
　特徴量の４つ目の例を挙げる。異常発生範囲を分割した各範囲において、上記に説明した特徴量をそれぞれ算出し、それら算出した特徴量を組み合わせて四則演算により算出した値を特徴量としてもよい。
　ステップＳ３０４では、制御部１２１は、ステップＳ３０２で算出した異常発生範囲が反応後半に多く存在するか否かを判定する。判定は、ステップＳ２０５で算出した近似曲線の特徴量を用いることで実施できる。例えば、ステップＳ２０５で算出した暫定的な凝固時間を基準として、その暫定的な凝固時間よりも後に異常発生範囲が多いかを判定してもよい。異常発生範囲は、暫定的な凝固時間よりも前の時間範囲および暫定的な凝固時間よりも後の時間範囲の両方に出現する場合があり得る。したがって、上記判定により、異常発生範囲が反応後半により多く存在するか否かを判定する。異常発生範囲が後半に多く存在する場合、ステップＳ３０７に進む。後半に多く存在しない場合、ステップＳ３０５に進む。
　なお、ステップＳ３０４の判定は、これに限定されない。例えば、異常発生範囲が反応の後半のみに存在するか否かを判定してもよい。異常発生範囲は、暫定的な凝固時間よりも前の時間範囲又は暫定的な凝固時間よりも後の時間範囲のいずれかのみに出現する場合もあり得る。この場合、ステップＳ２０５で算出した暫定的な凝固時間と、異常発生範囲の開始位置とを比較することで、異常発生範囲が反応の後半のみに存在するか否かを判定することができる。
　ステップＳ３０５では、制御部１２１は、ステップＳ３０２で算出した異常発生範囲が反応前半に多く存在するか否かを判定する。判定は、ステップＳ２０５で算出した近似曲線の特徴量を用いることで実施できる。例えば、ステップＳ２０５で算出した暫定的な凝固時間を基準として、その暫定的な凝固時間よりも前に異常発生範囲が多いかを判定してもよい。異常発生範囲は、暫定的な凝固時間よりも前の時間範囲および暫定的な凝固時間よりも後の時間範囲の両方に出現する場合があり得る。したがって、上記判定により、異常発生範囲が反応前半により多く存在するか否かを判定する。異常発生範囲が前半に多く存在する場合、ステップＳ３０６に進む。前半に多く存在しない場合、ステップＳ３１０に進む。
　なお、ステップＳ３０５の判定は、これに限定されない。例えば、異常発生範囲が反応の前半のみに存在するか否かを判定してもよい。異常発生範囲は、暫定的な凝固時間よりも前の時間範囲又は暫定的な凝固時間よりも後の時間範囲のいずれかのみに出現する場合もあり得る。この場合、ステップＳ２０５で算出した暫定的な凝固時間と、異常発生範囲の終了位置とを比較することで、異常発生範囲が反応の前半のみに存在するか否かを判定することができる。
　ステップＳ３０６では、制御部１２１は、ステップＳ３０３で算出した特徴量と予め定められた閾値を比較し、異常の種類が二段階反応異常であるかを判定する。特徴量が閾値以上である場合は、ステップＳ３０９に、特徴量が閾値以上でない場合は、ステップＳ３１０に進む。判定に使用する特徴量としては、例えば、異常発生範囲の誤差の合計値や、各異常発生範囲の誤差の合計値の異常発生範囲間での割合などを用いることができる。
　ステップＳ３０７では、制御部１２１は、ステップＳ３０３で算出した特徴量と予め定められた閾値を比較し、異常の種類がドリフト異常であるかを判定する。特徴量が閾値以上である場合は、ステップＳ３１１に、特徴量が閾値以上でない場合は、ステップＳ３１０に進む。判定に使用する特徴量としては、例えば、異常発生範囲に一次式を近似して得たパラメータを用いることができる。
　ステップＳ３０８では、制御部１２１は、ステップＳ２０６で検出した異常をジャンプ異常と分類し、ジャンプ異常に対応する異常コード、およびジャンプ異常に関する情報を記憶部１１９から読み出す。
　ステップＳ３０９では、制御部１２１は、ステップＳ２０６で検出した異常を二段階反応異常として分類し、二段階反応異常に対応する異常コード、および二段階反応異常に関する情報を記憶部１１９から読み出す。
　ステップＳ３１０では、制御部１２１は、ステップＳ２０６で検出した異常をその他の異常として分類し、その他の異常に対応する異常コード、およびその他の異常に関する情報を記憶部１１９から読み出す。このように、その他の異常の分類を設定しておくことにより、これまで認識されていなかった異常を把握することが可能となる。この時、さらに特徴量に対してＳ３０６およびＳ３０７と異なる閾値判定を実施し、その他の異常をさらに分類してもよい。その他の異常としては、例えば、ノイズを含む反応曲線が挙げられる。
　ステップＳ３１１では、制御部１２１は、ステップＳ２０６で検出した異常をドリフト異常として分類し、ドリフト異常に対応する異常コード、およびドリフト異常に関する情報を記憶部１１９から読み出す。
　以下、ジャンプ異常、ドリフト異常、二段階反応異常、ノイズ異常を分類する処理を、それぞれ図６と図７、図８と図９、図１０と図１１、図１２と図１３を用いて説明する。
　まず、ステップＳ３０１でジャンプ異常を分類する処理について説明する。ステップＳ３０１の処理を説明するにあたり、本異常の分類時におけるステップＳ２０３の近似曲線算出処理と、ステップＳ２０４の乖離特徴情報算出処理をそれぞれ、図６と図７を用いて説明する。
　図６は、ステップＳ２０３における近似曲線算出処理を、ジャンプ異常を含む時系列光量データに適用した際の処理イメージを示す図である。横軸６０１は、反応開始からの時間の経過を表し、縦軸６０２は、光量を表す。点曲線６０３は、ジャンプ異常を含む時系列光量データを模式的に表わしたデータ点を表す。実曲線６０４は、算出した近似曲線を表す。
　点曲線６０３は、反応中に時間に対して局所的に反応の変化量が変化するジャンプ異常（点線ａ―ｂ部分）を含む。このような異常を有する時系列光量データに、近似曲線を近似すると、異常の発生した時間および前後の時間において、時系列光量データと近似曲線との乖離が大きくなる。本例では、ジャンプした箇所において、近似曲線と時系列光量データが交わる点が存在する（符合ｃ）。
　図７は、ステップＳ２０３で算出した近似曲線と時系列光量データとの乖離特徴情報として、図６に示した時系列光量データ６０３と、近似曲線６０４との間の誤差をステップＳ２０４で算出し、プロットした図である。横軸６０１は、図６と同一の意味を表す。縦軸７０１は、図６の時系列光量データ６０３と近似曲線６０４の間の誤差を表す軸である。点曲線７０２は、時系列光量データ６０３と近似曲線６０４の間の誤差値をプロットしたものである。ここで、点曲線７０２上の符合ａ´、ｂ´、ｃ´はそれぞれ、図６の点曲線６０３上の符号ａ、ｂ、ｃの位置のデータ点から算出した誤差値に対応する。
　図６の点曲線６０３と図７の点曲線７０２とを比較すると、点曲線６０３において異常が発生した領域である点線ａ－ｃ－ｂ部分が、点曲線７０２においては、点ａ´や点ｂ´の箇所の誤差が大きくなった結果、点線ａ´－ｃ´－ｂ´部分の変化量が、それ以外の範囲と大きく異なる形で、具体的には、急激に値が増加する形で表わされていることが分かる。
　ステップＳ３０１では点曲線７０２で表わされる時系列の誤差値の変化量に閾値を設定することでジャンプ異常を検出する。点線ａ´－ｂ´部分のように、他の部分と変化量が大きく変化する領域を抽出することで、ジャンプ異常を分類できる。
　次に、ステップＳ３０４およびステップＳ３０７でドリフト異常を分類する処理について説明する。ドリフト異常を分類する処理について説明するにあたり、本異常の分類時におけるステップＳ２０３の近似曲線算出処理と、ステップＳ２０４の乖離特徴情報算出処理をそれぞれ、図８と図９を用いて説明する。
　図８は、ステップＳ２０３における近似曲線算出処理を、ドリフト異常を含む時系列光量データに適用した際の処理イメージを示す図である。加えて、図８には、ステップＳ２０５で近似曲線から算出した暫定的な凝固時間も示されている。横軸６０１と縦軸６０２は図６と同一の意味を表す。点曲線８０１は、ドリフト異常を含む時系列光量データを模式的に表わしたデータ点を表す。実曲線８０２は、算出した近似曲線を表す。破直線８０３は、近似曲線から算出された暫定的な凝固時間を表す。
　点曲線８０１は、凝固反応の後半に、反応速度が小さい値に収束せず、光量が変化しつづける、ドリフト異常を含む。このような異常を有する時系列光量データに、近似曲線を近似すると、ドリフトが発生している時間範囲において、時系列光量データと近似曲線との乖離が大きくなる。
　図９は、ステップＳ２０３で算出した近似曲線と時系列光量データとの乖離特徴情報として、図８に示した時系列光量データ８０１と、近似曲線８０２との間の誤差をステップＳ２０４で算出し、ステップＳ３０２の異常発生範囲算出処理を適用した結果をプロットした図である。加えて、図９には、ステップＳ２０５で近似曲線から算出した暫定的な凝固時間も示されている。横軸６０１は、図６と同一の意味を表す。縦軸７０１は、図７と同一の意味を表す。点曲線９０１は、図８の時系列光量データ８０１と近似曲線８０２の間の誤差値をプロットしたものである。破直線９０２および破直線９０３は、ステップＳ３０２において、異常発生範囲を算出するために設定した閾値である。点線ｄ－ｅは、ステップＳ３０２で算出された異常発生範囲である。破直線８０３は、図８と同一の意味を示す。
　本例で示すようなドリフト異常においては、点線ｄ－ｅで表される異常発生範囲と破直線８０３で表される暫定的な凝固時間を比較すると、異常発生範囲（ｄ－ｅ）が凝固時間８０３よりも後ろに存在することが分かる。よって、ステップＳ３０４により、異常発生範囲の位置を判定することで、異常が後半に多く発生すると判定することができる。
　さらに、ステップＳ３０７で、異常発生範囲における時系列誤差データの特徴量を判定することで、ドリフト異常と判定できる。例えば、点線ｄ－ｅの傾きや、一次式を回帰したパラメータを特徴量として用いることで、ドリフト異常の度合いを定量化でき、ドリフト異常と判定できる。
　次に、ステップＳ３０５およびステップＳ３０６で二段階反応異常を分類する処理について説明する。二段階反応異常を分類する処理を説明するにあたり、本異常の分類時におけるステップＳ２０３の近似曲線算出処理と、ステップＳ２０４の乖離特徴情報算出処理をそれぞれ、図１０と図１１を用いて説明する。
　図１０は、ステップＳ２０３における近似曲線算出処理を、二段階反応異常を有する時系列光量データに適用した際の処理イメージを示す図である。加えて、図１０には、ステップＳ２０５で近似曲線から算出した暫定的な凝固時間も示されている。横軸６０１と縦軸６０２は図６と同一の意味を表す。点曲線１００１は、二段階反応異常を含む時系列光量データを模式的に表わしたデータ点を表す。実曲線１００２は、算出した近似曲線を表す。破直線１００３は近似曲線から算出された暫定的な凝固時間を表す。
　点曲線１００１は、凝固反応の前半に、一度反応速度が小さくなり、その後再び大きくなる、二段階反応異常を含む。このような異常を有する時系列光量データに、近似曲線を近似すると、二段階反応異常が発生している時間範囲において、時系列光量データと近似曲線との乖離が大きくなる。
　図１１は、ステップＳ２０３で算出した近似曲線と時系列光量データとの乖離特徴情報として、図１０に示した時系列光量データ１００１と、近似曲線１００２との間の誤差をステップＳ２０４で算出し、ステップＳ３０２の異常発生範囲算出処理を適用した結果をプロットした図である。加えて、図１１には、ステップＳ２０５で近似曲線から算出した暫定的な凝固時間も示されている。横軸６０１は、図６と同一の意味を表す。縦軸７０１は、図７と同一の意味を表す。点曲線１１０１は、時系列光量データ１００１と近似曲線１００２の間の誤差値をプロットしたものである。破直線１１０２および破直線１１０３は、ステップＳ３０２において、異常発生範囲を算出するために設定した閾値である。点線ｆ－ｇおよび点線ｈ－ｉは、ステップＳ３０２で算出された異常発生範囲である。破直線１００３は図１０と同一の意味を示す。
　本例で示すような二段階反応異常においては、点線ｆ－ｇおよび点線ｈ－ｉで表される異常発生範囲と破直線１００３で表される暫定的な凝固時間を比較すると、異常発生範囲が凝固時間よりも前に存在することが分かる。よって、ステップＳ３０５により、異常発生範囲の位置を判定することで、異常が前半に多く発生すると判定することができる。
　さらに、ステップＳ３０６で、異常発生範囲における時系列誤差データの特徴量を判定することで、二段階反応異常と判定できる。例えば、点線ｆ－ｇの傾きや、点線ｈ－ｉの誤差の合計を特徴量として用いることで、二段階反応異常の度合いを定量化でき、二段階反応異常と判定できる。また、各異常発生範囲の誤差の合計値の異常発生範囲間での割合（比率）なども特徴量として算出してもよい。
　次に、ステップＳ３１０でその他の異常としてノイズ異常を分類する処理について説明する。ノイズ異常を分類する処理を説明するにあたり、本異常の分類時におけるステップＳ２０３の近似曲線算出処理と、ステップＳ２０４の乖離特徴情報算出処理をそれぞれ、図１２と図１３を用いて説明する。
　図１２は、ステップＳ２０３における近似曲線算出処理を、ノイズ異常を有する反応曲線に適用した際の処理イメージを示す図である。横軸６０１と縦軸６０２は図６と同一の意味を表す。点曲線１２０１はノイズ異常を含む時系列光量データを模式的に表わしたデータ点を表す。実曲線１２０２は、算出した近似曲線を表す。
　点曲線１２０１は、凝固反応の前半に、光量が上下するノイズ異常を含む。このような異常を有する時系列光量データに、近似曲線を近似すると、ノイズ異常が発生している時間範囲において、時系列光量データと近似曲線との乖離が大きくなる。
　図１３は、ステップＳ２０３で算出した近似曲線と時系列光量データとの乖離特徴情報として、図１２に示した時系列光量データ１２０１と、近似曲線１２０２との間の誤差をステップＳ２０４で算出し、ステップＳ３０２の異常発生範囲算出処理を適用した結果をプロットした図である。横軸６０１は、図６と同一の意味を表す。縦軸７０１は、図７と同一の意味を表す。点曲線１３０１は、時系列光量データ１２０１と近似曲線１２０２の間の誤差値をプロットしたものである。破直線１３０２および破直線１３０３は、ステップＳ３０２において、異常発生範囲を算出するために設定した閾値である。点線ｊ－ｋは、ステップＳ３０２で算出された異常発生範囲である。
　本例で示すようなノイズ異常においては、点線ｊ－ｋで表される異常発生範囲において、形状が鋭くなる傾向がある。そのため、形状を表す特徴量に着目することで、ノイズ異常だと判定することができる。例えば、異常発生範囲（点線ｊ－ｋの時間軸上での長さ）と異常発生範囲の誤差最大値（図１３の点線ｊ－ｋの範囲でのピークの値）との比率などを用いて、判定することができる。図１２及び図１３の例では、時間軸上の短い範囲の中で誤差値が突出するようなノイズの例を示したが、ノイズ異常などのその他の異常はこれに限定されない。例えば、時間軸上でより長い範囲で異常発生範囲となるような異常、すなわち、長い時間にわたって近似曲線に対して大きな誤差を有するノイズなども対象としてもよい。
　以下、第１実施例の変形例について述べる。以上に述べた第１実施例では、制御部１２１で図２および図３に示す処理を行う例を示したが、装置の他の部分で処理を行うことも可能である。例えば、操作用コンピュータ１１８内においてソフトウェアとして図２および図３の処理を実行することも可能である。
　以上に述べた第１実施例では、近似関数、処理途中のデータ、および処理の結果を記憶部１１９に保存する例を示したが、装置の他の部分に保存することも可能である。例えば、操作用コンピュータ１１８内部の記憶部を使用することも可能である。
　以上に述べた第１実施例では、ステップＳ２０１において、近似関数として（数１）を用いる例について説明したが、本発明に用いることができる近似関数は（数１）に限定されず、成長曲線型の成長関数を広く用いることができる。ここで述べている成長関数とは、初期は時間に対する変化量が少なく、次第に変化量が大きくなり、後期は再び変化量が少なくなる形状を有することを特徴とする関数のことである。例えば、成長関数の一例は、時刻に対する測定値の変化量が次第に大きくなる第１領域と、前記第１領域よりも後の時刻において時刻に対する測定値の変化量が前記第１領域よりも小さい第２領域とを有する関数である。具体的な成長曲線型の関数の例として、ロジスティック関数、ゴンペルツ関数、ヒル関数などがある。また、前記成長関数の項の一部を累乗、もしくは前記成長関数に時間に関する非線形式を乗算、もしくは前記成長関数に時間に関する非線形式を加算、もしくは前記成長関数の入力値を事前に非線形式により非線形変換した関数などを用いてもよい。前記非線形式には、例えば、多項式などを用いることができる。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ２０２において、取り込んだ時系列光量データをそのまま使用する例を説明したが、取り込んだ時系列光量データの光量値にあらかじめ平滑化フィルタを適用し、平滑化後の時系列光量データを用いてもよい。平滑化フィルタとしては、移動平均フィルタ、中央値フィルタなど、公知の平滑化手法を広く適用することができる。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ２０３において、近似曲線と時系列光量データとの差がなるべく小さくなるように、近似関数中のパラメータの値を算出する例について説明したが、パラメータの値の算出方法はこれに限定されず、近似曲線と時系列光量データとの差以外の指標を小さく、もしくは大きく、あるいはある特定の値に近づくように、近似関数中のパラメータの値を算出することができる。例えば、時系列光量データの一部のデータだけを選択し、それらのデータと近似曲線との差がなるべく小さくなるようにパラメータの値を算出してもよい。また、時系列光量データのデータ点毎に異なる重みを定義し、各データ点と近似曲線との差にそれぞれ重みを掛け合わせた指標がなるべく小さくなるようにパラメータの値を算出してもよい。また、各パラメータの目標値との乖離状態を指標として用いてもよい。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ２０４において、乖離特徴情報として、時系列光量データと近似曲線との間の時系列の誤差データ（時系列誤差データ）を算出する例を説明したが、これ以外の情報を用いてもよい。例えば、誤差の絶対値の時系列データを用いてもよいし、誤差の和を用いてもよい。また近似の度合いを表す決定係数を用いてもよい。またこれら指標を複数組み合わせたベクトルでもよい。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ２０５において、近似曲線に基づき算出した暫定的な凝固時間を特徴量として扱う例を説明したが、これ以外の特徴量を用いてもよい。例えば、取得した近似曲線に該当する近似関数中のパラメータや、近似曲線に基づき算出した反応終了時間などを用いてもよい。また、生のデータである時系列光量データから、最大値、データ長、凝固時間、あるいは反応終了時間などを計算して用いてもよい。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ２０６において、閾値以上の誤差を有するデータ点数を算出し、算出したデータ点数と、異常データ点数に関する閾値とを比較して、異常を判定する例を説明したが、異常判定方法はこれに限定されない。例えば、誤差の絶対値に閾値を設定して閾値判定してもよいし、誤差の正負の値それぞれに異なる閾値を設定して閾値判定してもよい。これにより、例えば、近似曲線の上部に存在するデータ点のみに基づき、異常を判定する、といった変形例も実現されうる。また、時系列光量データと近似曲線との二乗誤差和や決定係数などの値に閾値を設けて判定してもよい。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ２０８おいて、図３に示される決定木を用いて異常の分類を実施したが、異常の分類に用いる決定木は図３で示したものに限定されない。例えば、各異常の分類を独立で評価する決定木を複数用いて分類を実施してもよいし、異なる決定木を用いて分類を実施してもよい。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ２０８において、記憶部１１９に予め記憶された決定木に基づき、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報に対して判定処理を繰り返し適用し、時系列光量データに含まれる異常の種類を分類する例を説明したが、異常の分類方法はこの方法に限定されない。例えば、記憶部１１９は、任意の次元数の空間定義、および各異常コードに対応付けられた任意数のベクトルを記憶しており、制御部１２１は、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報を線形写像もしくは非線形写像により上記の空間に写像した後、既存の分類手法により異常コードを決定してもよい。分類手法としては、例えば再近傍探索法、ｋ近傍法、サポートベクトル分類器、などの公知の手法を用いることができる。また例えば、記憶部１１９は、乖離特徴情報、もしくは乖離特徴情報を線形写像もしくは非線形写像により変換した任意次元のベクトルを引数にとり、各異常コードに対応する値を返す評価用関数を記憶しており、制御部１２１は、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報、または乖離特徴情報を線形写像もしくは非線形写像したベクトルを、評価用関数を用いて分類してもよい。評価用関数としては、ニューラルネットワークなど公知の手法を用いることができる。
　すなわち、分類処理の変形例として、記憶部１１９が、（１）異常の種類と対応付けられた少なくとも１つ以上の任意次元ベクトル、（２）異常の種類と対応付けられた少なくとも１つ以上の任意次元空間内の識別境界、（３）異常の種類と対応付けられた少なくとも１つ以上の任意次元空間内の部分空間、（４）任意次元ベクトルを引数とし、異常の種類と対応付けられた値を出力値とする評価関数、のいずれかを記憶し、制御部１２１は、乖離特徴情報を線形または非線形の写像により、任意次元のベクトル特徴情報に変換し、前記任意次元ベクトル、前記識別境界、前記部分空間、または前記評価関数の出力値に基づいて異常の種類を分類してもよい。このように決定木以外の手法により、測定値のデータの特徴量を任意の異常パターンに当てはめて、異常の分類を行うことが可能となる。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ３０２において、時系列誤差データの各データ点の値と、予め設定した閾値を比較し、閾値以上の値を有するデータ点を異常なデータ点と定めた上で、異常発生範囲を算出する例を説明したが、異常発生範囲の算出方法はこれに限定されない。例えば、誤差の絶対値に閾値を設定して閾値判定したデータ点を異常なデータ点と定めて異常発生範囲を算出してもよいし、誤差の正負の値それぞれに異なる閾値を設定して閾値判定したデータ点を異常なデータ点と定めて異常発生範囲を算出してもよい。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ３０３において、異常発生範囲の時系列誤差データの形状に関する特徴量を算出する例を説明したが、この特徴量は、時系列誤差データ全体を用いて、算出してもよい。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ２０６で異常を判定し、ステップＳ２０８で異常を分類する処理を実施する例を説明したが、これらの処理を同一のステップでまとめて実施してもよい。例えば、記憶部１１９は、正常反応に対応するコードを予め記憶しておき、制御部１２１は、ステップＳ２０６およびステップＳ２０７を何の処理も実施せずに通過し、ステップＳ２０８において、異常分類を実施する際に異常の判定も同時に実施し、異常の発生していない検体に関しては、正常反応に対応するコードを読み出してもよい。
　以上に述べた第１実施例では、制御部１２１は、ステップＳ２０８において、分類した異常の種類に基づき、記憶部１１９に記憶された異常コードを読み出して、ステップＳ２０９においてその内容を出力する例を説明したが、これに限定されまい。上記以外の情報をステップＳ２０８で算出してもよく、さらにステップＳ２０９でその情報を出力してもよい。例えば、ステップＳ２０８において、異常分類の確実性を表す指標を合わせて算出し、ステップＳ２０９において出力してもよい。異常分類の確実性を表す指標は、例えば、特徴量と閾値の値との間の関係性に基づき算出することができる。特徴量の値が、閾値を大きく超える場合は、異常分類の確実性を高いと判断し、閾値付近の場合は、異常分類の確実が低いと判断することができる。これらの指標は確実性が高い／低いといった定性的な情報として算出および出力してもよいし、閾値を超える量に基づき、定量的な値、例えば確実性を表す百分率の値などを算出および出力してもよい。
　以上に述べた第１実施例では、ステップＳ２０９において、時系列光量データの凝固反応曲線と近似曲線と異常の発生した範囲を、出力画面上の同じ図に出力したが、これらは別々の図に出力してもよい。また、異常発生範囲を、見分けがつくように、例えば色を変更したり、データ点の形状を変えて出力してもよい。また、出力内容も図１４の例に限定されない。操作用コンピュータ１１８やプリンタ１２４などの出力部は、（１）第１軸を時間、第２軸を光量値として出力した時系列光量データ、（２）第１軸を時間、第２軸を光量値として出力した近似曲線、（３）乖離特徴情報、（４）分析の結果（例えば、血液凝固時間など）、（５）近似関数の式、（６）異常の検出の結果（異常が検出されたか否かの情報）、（７）異常の分類の結果（異常コードなどの情報）、（８）異常への対応処理の情報（各異常に対する対処方法の情報）の少なくとも１つを出力してもよい。
　以上に述べた第１実施例では、二段階反応、ドリフト反応、ジャンプ反応、ノイズなどの異常について説明したが、この異常に限定されない。検出および分類される異常は、例えば、（１）時系列のデータにおける測定値（例えば、光量値）の変化量が急に増加または減少する異常、（２）時系列のデータにおける測定値の変化量が一度増加して減少した後、再び増加する異常、（３）時系列のデータにおける測定値の変化量が、一定の値または所定の範囲内に留まる異常（すなわち、測定値が収束しない異常など）の少なくとも１つを含んでもよい。
　以上に述べたように、本発明の第１実施例では、時系列光量データの近似曲線を算出し、時系列光量データと近似曲線との乖離特徴情報を算出し、乖離特徴情報を分析することにより、血液凝固反応に特有な二段階反応、ドリフト反応、ジャンプ反応、ノイズなどの異常を検出および分類でき、異常に関する情報の提示が可能になる。
［第２実施例］
　本発明の第２実施例では、異常を分類する手法について、第１実施例とは異なる動作例を説明する。自動分析装置の構成は第１実施例と同様であるため、以下では制御部１２１の動作に関する差異点を中心に説明する。
　本実施例２において、制御部１２１は、検体毎に取得した時系列光量データまたは時系列光量データの近似曲線から取得した情報を用いて、乖離特徴情報を正規化する。一般に、凝固検査において取得される反応曲線は、その検体に含まれる対象物質の濃度に応じて、反応速度や光量の変化量が異なる特徴を有する。本実施例では、時系列光量データと近似曲線から取得した乖離特徴情報を正規化することで、それら反応曲線形状の違いを有する検体が混在した場合においても、異常を正確に分類可能な自動分析装置を提供する。
　図４は、第２実施例において制御部１２１が異常の検出および分類を実施する処理フローを示す図である。図４に示す処理フローにおいて、第１実施例の図２で説明したものと同じステップについては、同じステップ番号を付した。すなわち、ステップＳ２０１からステップＳ２０５までの処理、ステップＳ２０６からステップＳ２０９までの処理は、図２と同一であるので、説明を省略する。第２実施例においては、ステップＳ２０５とステップＳ２０６との間にステップＳ４０１が導入される。制御部１２１は、ステップＳ４０１において、ステップＳ２０４で算出した乖離特徴情報を正規化する。正規化は、ステップＳ２０５で算出した反応曲線特徴量を用いて実施する。
　以下、正規化方法の例を説明する。正規化方法の１つ目の例は、時間情報を有する乖離特徴情報に対する時間軸方向の正規化である。時間情報を有する乖離特徴情報としては、例えば、時系列光量データと近似曲線との間の誤差を、時系列光量データ点毎に算出した時系列誤差データがある。この場合の時間情報は、時系列誤差データに含まれる各データ点が有するデータの計測時間である。正規化方法としては、例えば、ステップＳ２０５で近似曲線から算出した暫定的な凝固時間を用いて、乖離特徴情報が有する時間情報を除算し、時間情報を、暫定的な凝固時間に対する割合となるように変換する方法がある。
　正規化方法の２つ目の例は、光量情報を有する乖離特徴情報に対する光量軸方向の正規化である。光量情報を有する乖離特徴情報としては、例えば、時系列光量データと近似曲線との間の誤差を、時系列光量データ点毎に算出した時系列誤差データがある。この場合の光量情報は、時系列誤差データに含まれる各データ点が有する誤差値である。正規化方法としては、例えば、ステップＳ２０５で近似曲線から算出した光量最大値を用いて、乖離特徴情報が有する光量情報を除算し、光量情報を、光量最大値に対する割合となるように変換する方法がある。
　以下、図１５、図１６、図１７、図１８を用いて、第２実施例における乖離特徴情報の正規化の例と効果について説明する。本説明では、乖離特徴情報として、ステップＳ２０４で時系列誤差データを算出し、ステップＳ２０５で、反応曲線特徴量として、近似曲線から暫定的な凝固時間と、反応終了時の光量値を算出し、ステップＳ４０１で、時間軸方向の正規化と光量軸方向の正規化を連続して実施する例を説明する。
　まず、図１５と図１６を用いて、反応曲線形状が検体毎に異なるときに、乖離特徴情報がその影響を受ける場合があることを示す。図１５は、異なる２つの検体から、それぞれステップＳ２０２で取得した時系列光量データおよびステップＳ２０３で取得した近似曲線を同時に示したイメージ図である。いずれの時系列光量データも、反応後半に反応速度が零にならないドリフト異常を有している。横軸６０１と縦軸６０２は図６と同一の意味を表す。点曲線１５０１は、１つ目の検体から取得したドリフト異常を含む時系列光量データを模式的に表したデータ点を表す。実曲線１５０２は、点曲線１５０１で表した時系列光量データから算出した近似曲線を表す。点曲線１５０３は、２つ目の検体から取得したドリフト異常を含む時系列光量データを模式的に表わしたデータ点を表す。実曲線１５０４は、点曲線１５０３で表わした時系列光量データから算出した近似曲線を表す。
　図１６は、ステップＳ２０３で算出した近似曲線と時系列光量データとの乖離特徴情報として、図１５に示した時系列光量データ１５０１と、近似曲線１５０２との間の時系列誤差データをステップＳ２０６で算出した結果と、時系列光量データ１５０３と、近似曲線１５０４との間の時系列誤差データをステップＳ２０６で算出した結果とを同時に示したイメージ図である。横軸６０１は、図６と同一の意味を表す。縦軸７０１は、図７と同一の意味を表す。点曲線１６０１は、時系列光量データ１５０１と近似曲線１５０２の間の誤差値をプロットしたものである。点曲線１６０２は、時系列光量データ１５０３と近似曲線１５０４の間の誤差値をプロットしたものである。
　図１５および図１６より、時系列光量データ１５０１と時系列光量データ１５０３はいずれも同様のドリフト異常を有するものの、それらから算出した乖離特徴情報１６０１と１６０２は、時間軸方向および光量軸方向のスケールが異なるため、異なる形状を有していることが分かる。
　次に、図１７と図１８を用いて、正規化を適用した場合について説明する。図１７は、図１６に示した時系列誤差データに、時間軸方向の正規化を実施した結果を示すイメージ図である。ここでは、それぞれの検体で算出した暫定的な凝固時間を用いて、正規化を実施した例を示す。具体的には、時系列誤差データの各データ点の取得時間を、暫定的な凝固時間で除算することで、暫定的な凝固時間に対する割合として表現した例を示す。点曲線１７０１は、点曲線１６０１で表わされた時系列誤差データを、破直線１５０５で表わされた暫定的な凝固時間を用いて正規化した時系列誤差データである。
　点曲線１７０２は、点曲線１６０２で表わされた時系列誤差データを、破直線１５０６で表わされた暫定的な凝固時間を用いて正規化した時系列誤差データである。横軸１７０３は、反応開始からの時間の経過を、各検体の暫定的な凝固時間との割合として表す軸である。破直線１７０４は、近似曲線１５０２および近似曲線１５０４から算出された暫定的な凝固時間を正規化処理した後の線を示す。縦軸７０１は、図７と同一の意味を表す。
　図１８は、図１７に示した、時間軸方向の正規化を実施した時系列誤差データに、さらに光量軸方向の正規化を実施した結果を示すイメージ図である。ここでは、それぞれの検体から算出した反応終了時の光量値を用いて、正規化を実施した例を示す。具体的には、時系列誤差データの各データ点の誤差値を、反応終了時の光量値で除算することで、反応終了時の光量値に対する割合として表現した例を示す。点曲線１８０１は、点曲線１７０１で表わされた時系列誤差データを、近似曲線１５０２から算出した反応終了時の光量値を用いて正規化した時系列誤差データである。点曲線１８０２は、点曲線１７０２で表わされた時系列誤差データを、近似曲線１５０４から算出した反応終了時の光量値を用いて正規化した時系列誤差データである。縦軸１８０３は、時系列光量データと近似曲線との間の誤差を、反応終了時の光量値との割合として表す軸である。横軸１７０３および破直線１７０４は、図１７と同一の意味を示す。
　図１８に示すように、正規化を実施することにより、点曲線１８０１および点曲線１８０２は、時間軸方向および光量軸方向のスケールの差が緩和された結果、類似した形状として取得されていることが分かる。正規化を実施することにより、ステップＳ２０６の乖離特徴情報に基づく異常判定およびステップＳ２０８の乖離特徴情報に基づく異常分類において、扱う特徴量や閾値などを、異なる濃度帯の検体を対象とする場合においても、統一的な枠組みで扱うことができ、異常検出および異常分類を正確に実施することができる。
　以下、第２実施例の変形例について述べる。以上に述べた第２実施例では、ステップＳ４０１において、近似曲線から算出した暫定的な凝固時間を用いて、時間軸方向の正規化を実施する例を説明したが、正規化に用いる値はこれに限定されない。例えば、近似曲線から算出した反応終了時間やパラメータなど、近似曲線から算出可能な特徴量を広く用いることができる。また、時系列光量データから算出した凝固時間、反応終了時間など、時系列光量データから算出可能な特徴量を広く用いることもできる。
　以上に述べた第２実施例では、ステップＳ４０１において、近似曲線から算出した反応終了時の光量値を用いて、光量軸方向の正規化を実施する例を説明したが、正規化に用いる値はこれに限定されない。例えば、近似曲線から算出したパラメータなど、近似曲線から算出可能な特徴量を広く用いることができる。また、時系列光量データから算出した光量の最大値や平均値や中央値など、時系列光量データから算出可能な特徴量を広く用いることもできる。
　以上に述べた第２実施例では、ステップＳ４０１において、正規化を、ある特定の値に対する割合を算出することで実施する例を説明したが、正規化の方法はこれに限定されない。例えば、ある特定の値を底にした対数変換など、任意の線形変換あるいは非線形変換を用いることができる。
　以上に述べた第２実施例では、ステップＳ４０１において、時間軸方向および光量軸方向の正規化を行う例を説明したが、正規化の対象はこれらに限定されない。例えば、乖離特徴情報として二乗誤差に基づく情報を算出していた場合、反応曲線の特徴量として、時系列光量データと近似曲線とから二乗誤差に関する特徴量を算出し、これを用いて正規化することができる。
　以上のように、第２実施例に係る自動分析装置は、検体毎に取得した時系列光量データまたは時系列光量データの近似曲線から取得した情報を用いて、乖離特徴情報を正規化することで、検体毎の反応曲線形状の違いを有する検体が混在した場合においても、異常を正確に分類することができる。
［第３実施例］
　本発明の第３実施例では、異常を分類する手法について、第１実施例及び第２実施例とは異なる動作例を説明する。自動分析装置の構成は第１実施例、第２実施例と同様であるため、以下では制御部１２１の動作に関する差異点を中心に説明する。
　第３実施例において、制御部１２１は、凝固反応が終了したかを判定する反応終了判定処理と異常判定および異常分類処理を繰り返し実施する。従来、反応に異常が起きたか否かの判定は、作業者が測定終了後に実施する必要があった。しかし、作業者が計測中に異常の発生の検知および異常の種類の把握ができれば、再検査などの次の対応に迅速に移行でき、検査業務の効率化を実現できる。そこで、第３実施例では、反応終了判定と、異常の判定および分類を繰り返し実施することにより、計測中に反応の異常を検知し、さらに異常の種類を分類し、作業者に提示する。これにより、作業者は、計測中の反応からも異常の発生および種類を把握することができる。
　図５は、第３実施例において制御部１２１が異常の検出および分類を実施する処理フローを示す図である。図５に示す処理フローにおいて、第１実施例の図２で説明したもの、および第２実施例の図４で説明したものと同じステップについては、同じステップ番号を付した。すなわち、ステップＳ２０１の処理、ステップＳ２０３からステップＳ２０８までの処理は、図２と同一であるので、説明を省略する。ステップＳ４０１の処理は、図４と同一であるので、説明を省略する。
　本実施例においては、ステップＳ２０１とステップＳ２０３の間に、ステップＳ２０２に代わって、ステップＳ５０１が導入されている。また、ステップＳ２０７から分岐した後に、ステップＳ５０２とステップＳ５０３が導入されている。さらに、ステップＳ２０９の代りに、ステップＳ５０４とステップＳ５０５が導入されている。
　まず、ステップＳ５０１では、制御部１２１は、一定周期毎に検出器１１６で検出された光／電流変換データを、Ａ／Ｄ変換器１２２とインターフェイス１２３を経由して、時系列光量データとして取り込む。所定のデータ数を取り込んだら、ステップＳ２０３に進む。なお、ステップＳ５０１は、後述するステップＳ５０３の判定結果に応じては、２回以上実施される場合がある。その際、所定のデータ数を取り込んだか否かの判定は、ステップＳ５０１を開始してから新たに取り込んだデータ点数を用いて実施してもよいし、処理を開始してから、これまでにステップＳ５０１で取り込んだデータ点の合計数を用いて実施してもよい。
　ステップＳ５０２では、ステップＳ５０１で取り込んだ時系列光量データ、及びステップＳ２０５で算出した反応曲線特徴量を用いて、凝固反応の終了を判定し、ステップＳ５０３に進む。凝固反応の終了判定は、一般に広く知られる方法を用いることができる。例えば、時系列光量データの測定時間に閾値を設定する、最新の光量値の変化量に閾値を設定する、近似曲線のパラメータに閾値を設定する、などの手法によって凝固反応が完了したことを判定することができる。
　ステップＳ５０３では、ステップＳ５０２の判定結果が、凝固反応の終了を示すものであった場合は、処理を終了する。そうでない場合は、ステップＳ５０１に進む。
　ステップＳ５０４では、ステップＳ２０８で算出した異常コードをキーとして、記憶部１１９に記憶される異常に関する情報を読み出し、操作用コンピュータ１１８やプリンタ１２４に出力する。出力する情報は第１実施例で説明したものを用いることができる。出力結果は、検査作業中の作業者に通知するため、例えば、警告音や画面に異常を知らせる警告画面などで出力してもよい。
　ステップＳ５０５では、ステップＳ２０８で分類された異常の種類に応じて、計測を終了すべきか判定し、終了しない場合は、反応終了判定ステップＳ５０２に進む。例えば、記憶部１１９には、異常コードと、計測を終了すべきかを示す情報（フラグなど）とが対応づけて格納されており、制御部１２１は、この情報に基づいて、計測を終了すべきかを判定してもよい。なお、ステップＳ５０４において、ユーザに異常を通知した際に、ユーザ側に計測を終了するか、あるいは継続するかを選択させるようにしてもよい。
　以下、図１９および図２０を用いて、第３実施例における異常の検出および分類の効果について説明する。本説明では、乖離特徴情報として、ステップＳ２０４で時系列誤差データを算出する例を説明する。
　図１９は、ステップＳ２０３における近似曲線処理を、時系列光量データ取込みステップＳ５０１で取り込んだ時系列光量データに対して適用した際の処理イメージを示す図である。加えて、図１９には、ステップＳ２０５で近似曲線から算出した暫定的な凝固時間も示されている。ここで、時系列光量データには、光量が急に変化するジャンプ異常（点線ｌ―ｍ部分）が発生している。横軸６０１と縦軸６０２は図６と同一の意味を表す。点曲線１９０１はジャンプ異常を含む時系列光量データを模式的に表わしたデータ点を表す。実曲線１９０２は、算出した近似曲線を表す。破直線１９０３は、ステップＳ２０５において算出した暫定的な凝固時間を表す。
　図２０は、ステップＳ２０３で算出した近似曲線と時系列光量データとの乖離特徴情報として、図１９に示した時系列光量データ１９０１と近似曲線１９０２との間の誤差をステップＳ２０４で算出し、プロットした図である。横軸６０１は図６と同一の意味を表す。縦軸７０１は図７と同一の意味を表す。破直線１９０３は図１９と同一の意味を表す。
　時系列光量データ１９０１はまだ反応が継続しているデータ点までしか取り込めておらず、凝固反応は終了していないが、点曲線２００１の乖離特徴情報には、異常（点線ｌ´―ｍ´部分）が大きな変化量を有する領域として表わされていることが分かる。このように、時系列光量データと近似曲線との乖離特徴情報を用いることで、反応途中のデータからでも、ステップＳ２０６における異常判定およびステップＳ２０８における異常分類を行うことができる。
　さらに、凝固時間などの情報は、近似曲線や反応途中の時系列光量データからでも取得可能であるため、ステップＳ４０１の正規化処理を反応途中の曲線に対しても同様に適用でき、濃度帯の異なる検体由来の反応曲線に関しても、正確な分類を実施することが可能となる。
　以下、第３の実施例の変形例について述べる。以上に述べた第３実施例では、ステップＳ４０１において、正規化を実施する例を説明したが、正規化処理は必ずしも必要でなく、実施しなくてもよい。
　以上に述べた第３実施例では、ステップＳ５０４において、ステップＳ２０８で算出した異常コードをキーとして、記憶部１１９に記憶される異常に関する情報を読み出し、出力する例を説明したが、これ以外の情報を出力しても良い。例えば、ステップＳ２０８において算出した異常分類の確実性を表す指標を、各異常判定および異常分類処理実施後に出力してもよい。これにより、異常発生が確定する前に、異常発生の兆候を作業者に提示することが可能となる。
　以上のように、第３実施例に係る自動分析装置は、計測中に、反応終了判定と、異常の判定および分類を繰り返し実施することにより、計測中に反応の異常を検知し、さらに異常の種類を分類し、作業者に提示することができる。
　本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。上記実施例は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることもできる。また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることもできる。また、各実施例の構成の一部について、他の構成を追加・削除・置換することもできる。
　上記で説明した制御部１２１の機能、処理手段などは、それらの一部あるいは全部を、例えば集積回路で設計するなどによりハードウェアで実現してもよい。また、上記の制御部１２１の機能、処理手段などは、プロセッサがそれぞれの機能を実現するプログラムを解釈し、実行することによりソフトウェアで実現してもよい。各機能を実現するプログラム、テーブル、ファイルなどの情報は、メモリやハードディスク、ＳＳＤ（Solid State Drive）などの記憶装置、または、ＩＣカード、ＳＤカード、ＤＶＤなどの記憶媒体に置くことができる。
　また、図面における制御線や情報線は、説明上必要と考えられるものを示しており、製品上必ずしも全ての制御線や情報線を示しているとは限らない。全ての構成が相互に接続されていてもよい。
１０１　サンプル分注部
１０２　サンプルディスク
１０３　サンプル容器
１０４　反応容器
１０５　サンプル用シリンジポンプ
１０６　試薬分注部
１０７　試薬ディスク
１０８　試薬容器
１０９　試薬昇温部
１１０　試薬用シリンジポンプ
１１１　反応容器ストック部
１１２　反応容器搬送部
１１３　検出部
１１４　反応容器設置部
１１５　光源
１１６　検出器
１１７　反応容器廃棄部
１１８　操作用コンピュータ
１１９　記憶部
１２０　入力部
１２１　制御部
１２２　Ａ/Ｄ変換器
１２３　インターフェイス
１２４　プリンタ

Claims (14)

  1. 　サンプルと試薬を混合して反応させるための反応容器と、
    　前記反応容器中の反応液に光を照射し、透過光量または散乱光量を測定する測定部と、
    　前記測定部が測定した時系列の光量データを処理する制御部と、
    　前記光量データの時系列変化を近似する近似関数を１以上記憶する記憶部と、
    　前記制御部の処理結果を出力する出力部と、を備え、
    　前記制御部は、
    　前記記憶部が記憶している前記近似関数のいずれかを選択し、
    　前記選択した近似関数を用いて前記光量データの時系列変化を表す近似曲線を算出し、
    　前記光量データと前記近似曲線との乖離情報に基づく乖離特徴情報を算出し、
    　前記乖離特徴情報を用いて、前記光量データに含まれる異常を検出および分類し、
    　前記出力部は、
    　前記検出および分類した異常に関する情報を出力する、ことを特徴とする自動分析装置。
  2. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記制御部は、
    　前記光量データと前記近似曲線との間の誤差の時系列変化を表す時系列誤差データを算出し、
    　前記時系列誤差データを前記乖離特徴情報として用いて、前記異常を検出および分類することを特徴とする自動分析装置。
  3. 　請求項２に記載の自動分析装置において、
    　前記制御部は、
    　前記光量データまたは前記近似曲線から所定の指標を算出し、
    　前記時系列誤差データに基づき、前記光量データ内において異常が発生している異常発生範囲を算出し、
    　前記異常発生範囲内の前記時系列誤差データの特徴量を算出し、
    　前記特徴量および前記指標を用いて前記異常を分類することを特徴とする自動分析装置。
  4. 　請求項３に記載の自動分析装置において、
    　前記指標が、前記近似曲線から算出した暫定的な分析結果であることを特徴とする自動分析装置。
  5. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記制御部は、
    　前記光量データおよび前記近似曲線の少なくも一方から得た情報に基づいて、前記乖離特徴情報を正規化し、
    　前記正規化した乖離特徴情報を用いて、前記異常を検出および分類することを特徴とする自動分析装置。
  6. 　請求項５に記載の自動分析装置において、
    　前記制御部は、
    　前記光量データおよび前記近似曲線の少なくとも一方から得た時間に関する情報に基づいて、前記乖離特徴情報に含まれる時間に関する情報を正規化し、
    　前記光量データおよび前記近似曲線の少なくとも一方から得た光量に関する情報に基づいて、前記乖離特徴情報に含まれる光量に関する情報を正規化することを特徴とする自動分析装置。
  7. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記制御部は、
    　前記光量データを所定の周期で取込み、
    　前記周期内の光量データと前記近似曲線との乖離情報に基づく乖離特徴情報を算出し、
    　前記乖離特徴情報を用いて、前記光量データに含まれる異常を検出および分類することを特徴とする自動分析装置。
  8. 　請求項７に記載の自動分析装置において、
    　前記制御部は、
    　前記分類した異常の種類に基づいて、前記測定部による測定を中止または継続するかを判定することを特徴とする自動分析装置。
  9. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記近似関数は、
    　時刻に対する光量の変化量が次第に大きくなる第１領域と、
    　前記第１領域よりも後の時刻において時刻に対する光量の変化量が前記第１領域よりも小さい第２領域と
    を有する関数であることを特徴とする自動分析装置。
  10. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記出力部は、
    　（１）第１軸を時間、第２軸を光量値として出力した前記光量データ
    　（２）第１軸を時間、第２軸を光量値として出力した前記近似曲線
    　（３）前記乖離特徴情報
    　（４）分析の結果
    　（５）前記近似関数の式
    　（６）異常の検出の結果
    　（７）異常の分類の結果
    　（８）異常への対応処理の情報
    の少なくとも１つを出力することを特徴とする自動分析装置。
  11. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　血液凝固反応を分析することを特徴とする自動分析装置。
  12. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記制御部は、
    　前記記憶部が記憶する決定木に基づき前記乖離特徴情報を分類することを特徴とする自動分析装置。
  13. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記記憶部は、
    　（１）前記異常の種類と対応付けられた少なくとも１つ以上の任意次元ベクトル、
    　（２）前記異常の種類と対応付けられた少なくとも１つ以上の任意次元空間内の識別境界、
    　（３）前記異常の種類と対応付けられた少なくとも１つ以上の任意次元空間内の部分空間、
    　（４）任意次元ベクトルを引数とし、前記異常の種類と対応付けられた値を出力値とする評価関数、
    　のいずれかを記憶しており、
    　前記制御部は、
    　前記乖離特徴情報を線形または非線形の写像により、任意次元のベクトル特徴情報に変換し、
    　前記任意次元ベクトル、前記識別境界、前記部分空間、または前記評価関数の出力値に基づいて異常の種類を分類することを特徴とする自動分析装置。
  14. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記異常は、
    　（１）前記光量データにおける光量値の変化量が急に増加または減少する異常
    　（２）前記光量データにおける光量値の変化量が一度増加して減少した後、再び増加する異常
    　（３）前記光量データにおける光量値の変化量が、一定の値または所定の範囲内に留まる異常
    　の少なくとも１つを含むことを特徴とする自動分析装置。
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