WO2014198736A1 - Ester von fettsäuren zur behandlung von malassezia-assoziierten zuständen - Google Patents

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WO2014198736A1
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ester
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fatty acids
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PCT/EP2014/062052
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Peter Mayser
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Justus-Liebig-Universität Giessen
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Definitions

  • the present invention relates to the use of esters of saturated short- and medium-chain fatty acids for the prophylaxis and therapy of diseases and cosmetic problems in humans and animals, which are caused by the involvement of Malassezia yeasts.
  • malassezia-associated diseases and cosmetic problems include pityriasis versicolor, seborrheic dermatitis, head-neck dermatitis, dandruff (increased scalp dandruff, dandruff), atopic dermatitis (atopic dermatitis), psoriasis, papillomatosis, onychomycosis, akantholytic dermatosis, follicular hyperkeratosis , Malassezia dermatitis in dogs and cats and otitis externa in dogs and cats.
  • Antifungal substance (s) for the prophylaxis and treatment of fungal infections (mycoses) in humans and animals.
  • An antifungal may be applied topically (i.e., locally at the site of the fungal infection) or systemically (i.e., it is distributed throughout the body via the blood or lymphatic circulation).
  • CFU Colony Forming Unit
  • Colony Forming Unit KbE
  • Short Chain Fatty Acid Fatty Acid containing up to seven C-atoms
  • Medium Chain Fatty Acid Fatty Acid containing 8 to 12 C-atoms
  • Malassezia-associated Disease or Cosmetic Problem Disease or cosmetic problem in humans or animals, which persists or is sustained due to Malassezia yeast infection.
  • Examples include pityriasis versicolor, seborrheic dermatitis, head-neck dermatitis, dandruff (increased scalp dandruff, dandruff), atopic dermatitis (atopic dermatitis), psoriasis, papillomatosis, onychomycosis, akantholytic Dermatosis, follicular hyperkeratosis, Malassezia dermatitis in dogs and cats, and otitis externa in dogs and cats.
  • mDixon agar modified Dixon agar, contains olive oil.
  • MIC value minimum inhibitory concentration value; that dilution stage of the antimycotic in which no growth of the yeasts (Malassezia yeasts, Candida yeasts) was detectable after the end of the incubation.
  • Mycosis fungal infection in humans and animals, for example infection with yeasts such as e.g. Malassezia or Candida yeasts.
  • Targeting Targeted or selective release or accumulation of a drug at a desired site of action to increase the efficacy of the drug and reduce the potential undesirable effects, in particular the targeted release or accumulation of an antimycotic drug for topical therapy and prophylaxis of malassezia. induced diseases or cosmetic problems in humans and animals at the site of the highest concentration of Malassezia yeasts.
  • Unwanted Suicide release of active substances that are active against this pathogen through pathogenic metabolic processes, in particular the release of free saturated short- to medium-chain fatty acids from fatty acid monoesters by malassezia's own enzymes.
  • fungi such as Malassezia or Candida yeasts can cause or sustain diseases or cosmetic problems in humans and animals, such as seborrheic dermatitis, head-neck dermatitis, Malassezia dermatitis, or many more.
  • diseases or cosmetic problems such as seborrheic dermatitis, head-neck dermatitis, Malassezia dermatitis, or many more.
  • the cell number of Malassezia yeasts at the affected skin site plays an essential role. Therefore, it is useful in all yeast-induced diseases and cosmetic problems in humans and animals, the colonization of the affected skin with Malassezia yeasts and thus their cell count on the natural Cell count of about 10 3 CFU / cm 2 to reduce the healthy skin. This applies in particular to seborrheic dermatitis in humans and Malassezia dermatitis in dogs and cats.
  • antimicrobial substances there are a variety of antimicrobial substances, some of which are used as antimycotics for use against fungal infections, for example Malassezia or Candida infections.
  • a known group of substances used as antimycotic is the group of azoles or pyrroles.
  • Known antifungal agents from the group of azoles or pyrroles are, for example, clotrimazole, ketoconazole, bifonazole, econazole, isoconazole, sertaconazole, miconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole and fosfluconazole.
  • Antifungals from the group of the azoles or pyrroles are preferably used in pityriasis versicolor, seborrheic dermatitis and head-neck dermatitis.
  • the known antifungal agents from the group of azoles or pyrroles can cause as a side effect liver damage and fruit damage to the embryo or fetus, especially if they are used systemically.
  • antimycotics are, for example, amphotericin B, nystatin, natamycin, griseofulvin, caspofungin, cilofungin, flucytosine and ciclopirox. These antimycotics have some serious side effects, some are not effective against Malassezia yeasts and some are not suitable for topical use.
  • antimycotic substances are, for example, zinc pyrithione or selenium disulphide.
  • antimycotics other substances are used for the prophylaxis and treatment of diseases and cosmetic problems caused or sustained by Malassezia yeasts. These include, for example, anti-inflammatory agents (e.g., glucocorticoids, corticosteroids), disinfectants, or calcineurin inhibitors. These substances may also have undesirable and sometimes serious side effects.
  • the object of the present invention is to provide agents which can be used for topical therapy and prophylaxis of diseases and cosmetic problems caused or sustained by the involvement of Malassezia yeasts. These substances should have a selective antifungal activity against Malassezia yeasts, be inexpensive, non-allergenic and non-toxic, and be suitable for topical use in humans and animals. Furthermore, a targeted topical therapy and prophylaxis should be made possible at the site of the highest concentration of Malassezia yeasts in order to reduce the concentration of Malassezia yeasts as specifically as possible.
  • fatty acid esters of monohydric alcohols e.g. Fatty acid monoesters of saturated short- or medium-chain fatty acids have an antifungal effect against Malassezia yeasts, but not against Candida yeasts.
  • This antifungal effect arises because malassezia's own enzymes, namely hydrolases and lipases, split the fatty acid esters and thus release the free saturated short- and medium-chain fatty acids, which then exert the antifungal effect against the Malassezia yeasts.
  • the concentration of malassezia's own enzymes directly correlates with the concentration of Malassezia yeasts, most of the free saturated short- and medium-chain fatty acids are released at the sites of highest Malassezia yeast concentration, thus achieving the highest antifungal effect.
  • the present invention enables targeting, that is, targeted activation of the desired antifungal effect at the site of a high density of Malassezia yeasts. Since the Malassezia yeast release the free saturated short- and medium-chain fatty acids by their own enzymes, the active principle according to the invention is an unwanted suicide.
  • the solution of the invention is to utilize the topical antifungal effect of free short- and medium-chain saturated fatty acids by administering fatty acid esters of saturated short and medium chain fatty acids topically in humans and animals, with malassezia's own Enzymes the actually effective means, namely the free short- and medium-chain saturated fatty acids from the fatty acid esters of saturated short and medium chain fatty acids are released.
  • malassezia's own Enzymes the actually effective means, namely the free short- and medium-chain saturated fatty acids from the fatty acid esters of saturated short and medium chain fatty acids are released.
  • Suitable fatty acid esters are methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl esters, that is to say that preferably the alcohol portion of the ester is methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl.
  • Particularly suitable are ethyl esters, which means that preferably the alcohol content of the ester is ethyl.
  • Ethyl esters are preferably hydrolyzed by Malassezia yeasts and are established as natural or natural flavorings in the food industry. They are non-toxic and without allergic potential. Therefore, ethyl esters are particularly suitable for topical use for the therapy and prophylaxis of diseases and cosmetic problems in humans and animals caused or sustained by Malassezia yeasts.
  • the antifungal activity of the fatty acid esters is dependent on the fatty acid portion.
  • a particularly suitable fatty acid moiety is caprylic acid (octanoic acid, CAS 124-07-2), as it most effectively reduces the concentration of Malassezia yeast in the form of its ethyl ester (ethyl caproate, hexanoic acid ethyl ester, CAS 123-66-0).
  • Other suitable fatty acid moieties are caproic acid (hexanoic acid, CAS 142-62-1) or capric acid (decanoic acid, CAS 334-48-5).
  • ethyl caproate is not effective against Malassezia pachydermatis. Since multiple Malassezia species often co-occur on the skin, it is advantageous to combine the ethyl esters of various short- and medium-chain, unbranched saturated fatty acids with a chain length of up to 10 carbon atoms in order to obtain a broader antifungal effect.
  • fatty acids caproic acid hexanoic acid, CAS 142-62-1
  • caprylic acid Octanoic acid, CAS 124-07-2
  • capric acid decanoic acid, CAS 334-48-5) or the corresponding esters hexanoic acid ethyl ester (ethyl caproate, CAS 123-66-0), ethyl octanoate (ethyl caprylate, CAS 106-32-1) or decanoic acid ethyl ester (ethyl caprate, CAS 1 10-38-3).
  • the agents according to the invention additionally contain pharmaceutically innocuous excipients and / or additives in order to improve the pharmaceutical or cosmetic application of the agents according to the invention.
  • the agents of the invention are used to prepare a medicament or cosmetic used for the prophylaxis or therapy of diseases or cosmetic problems in humans and animals caused or sustained by the involvement of Malassezia yeasts.
  • agents according to the invention are combined with other antifungals known from the prior art, antipruritic substances, antiphlogistics such as, for example, corticosteroids or disinfectants, in order to enhance their action.
  • ethyl caproate hexanoic acid ethyl ester, CAS 123-66-0
  • Malassezia globosa reference strain CBS 7966
  • Malassezia pachydermatis reference strain CBS 1892
  • Malassezia sympodialis reference strain CBS 7222
  • Malassezia furfur reference strains CBS 1878 and 7019
  • Candida albicans and Candida krusei These Malassezia species were incubated on mDixon agar, the Candida species on Sabouraud-4% glucose agar. The test substances were incorporated in various concentrations in the respective agar.
  • the test was carried out on 24-well plates with an area of 1.75 cm 2 per well.
  • the incubation temperature was 32 ° Celsius, the incubation period 7 Days.
  • the cell count per well was 5 million CFU.
  • the MIC value was the first dilution stage in which no growth was detectable after incubation for 7 days.
  • Table 1 shows the MIC values of caproic acid and ethyl caproate in mol / l in the individual yeast species.
  • Ethylcaproat shows no antifungal effect, even at higher concentrations.
  • Candida species can not hydrolyze ethyl esters due to their enzyme endowment, so they do not release free-fungal antifungal acids.
  • the MIC values are between 5 and 10 mmol regardless of the agar used (Dixon agar, Leeming-Nitman agar) for Malassezia globosa, Malassezia pachydermatis and Malassezia sympodialis and are thus comparable to those of the free fatty acid, for Malassezia furfur because of over 20 mmol.
  • the amount added was extrapolated to the surface of a well, ie to 1.75 cm 2 . Subsequently, the 24-well plates were inoculated. The inoculated 24-well plates were incubated at 32 ° C for 14 days. Under the chosen conditions 1 1 day proved to be the optimal reading time.
  • Tables 2 show the MIC values of the various ethyl esters after 1 1 day incubation at different cell counts of the inoculum (in CFU / cm 2 ).
  • Table 2.1 shows the MIC values of ethyl esters of ethyl hexanoate, ethyl octanoate and ethyl decanoate on the Malassezia species Malassezia globosa, Malassezia pachydermatis and Malassezia sympodialis at a concentration of inoculates of 10 4 / cm 2 .
  • Table 2.1 shows the MIC values of the ethyl esters of ethyl hexanoate, ethyl octanoate and ethyl decanoate on the Malassezia species Malassezia globosa, Malassezia pachydermatis and Malassezia sympodialis at a concentration of the inoculate of 10 5 / cm 2 .
  • Table 2.3 shows the MIC values of ethyl esters of ethyl hexanoate, ethyl octanoate and ethyl decanoate on the Malassezia species Malassezia globosa, Malassezia pachydermatis and Malassezia sympodialis at a concentration of inoculates of 10 6 / cm 2 .
  • Table 2.3 shows the MIC values of the ethyl ester of hexanoic acid ethyl ester

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Estern von gesättigten kurz- und mittelkettigen Fettsäuren zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen und kosmetischen Problemen bei Menschen und Tieren, welche unter Beteiligung von Malassezia-Hefen verursacht oder aufrechterhalten werden.

Description

ESTER VON FETTSÄUREN ZUR BEHANDLUNG VON MALASSEZI A-ASSOZI I E RTEN ZUSTÄNDEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Estern von gesättigten kurz- und mittelkettigen Fettsäuren zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen und kosmetischen Problemen bei Menschen und Tieren, welche unter Beteiligung von Malassezia-Hefen verursacht werden. Solche malassezia-assoziierten Erkrankungen und kosmetische Probleme sind beispielsweise Pityriasis versicolor, seborrhoisches Ekzem, Head-Neck-Dermatitis, Dandruff (erhöhte Schuppenbildung der Kopfhaut, Kopfschuppen), atopische Dermatitis (atopisches Ekzem), Psoriasis, Papillomatose, Onychomykose, akantholytische Dermatose, follikuläre Hyperkeratose, Malassezia-Dermatitis bei Hunden und Katzen und Otitis externa bei Hunden und Katzen.
Abkürzungen und Definitionen
Antimykotikum (Plural: Antimykotika): Stoff (Stoffe) zur Prophylaxe und Therapie von Pilzinfektionen (Mykosen) bei Menschen und Tieren. Ein Antimykotikum kann topisch (d.h. lokal am Ort der Pilzinfektion) angewendet werden, oder systemisch (d.h. es wird über den Blut- oder Lymphkreislauf im ganzen Körper verteilt).
CFU: Colony Forming Unit, Koloniebildende Einheit (KbE) Kurzkettige Fettsäure: Fettsäure mit bis zu sieben C-Atomen Mittelkettige Fettsäure: Fettsäure mit acht bis zwölf C-Atomen Malassezia-assoziierte Erkrankung oder kosmetisches Problem: Erkrankung oder kosmetisches Problem bei Menschen oder Tieren, welche auf Grund einer Infektion mit Malassezia-Hefen besteht oder aufrecht erhalten wird. Beispiele dafür sind Pityriasis versicolor, seborrhoisches Ekzem, Head-Neck-Dermatitis, Dandruff (erhöhte Schuppenbildung der Kopfhaut, Kopfschuppen), atopische Dermatitis (atopisches Ekzem), Psoriasis, Papillomatose, Onychomykose, akantholytische Dermatose, follikuläre Hyperkeratose, Malassezia-Dermatitis bei Hunden und Katzen und Otitis externa bei Hunden und Katzen. mDixon-Agar: modifizierter Dixon-Agar, enthält Olivenöl.
MHK-Wert: Minimaler Hemmkonzentrationswert; jene Verdünnungsstufe des Antimykotikums, in der nach Ende der Inkubation kein Wachstum der Hefen (Malassezia-Hefen, Candida-Hefen) nachweisbar war.
Mykose: Pilzinfektion bei Menschen und Tieren, beispielsweise Infektion mit Hefen wie z.B. Malassezia- oder Candida-Hefen.
Targeting (Drug Targeting): Zielgerichtete oder selektive Freisetzung oder Anreicherung eines Wirkstoffes an einem gewünschten Wirkort, um die Effektivität der Wirkung zu erhöhen und die potentiellen unerwünschten Nebenwirkungen zu reduzieren, insbesondere die gezielte Freisetzung oder Anreicherung eines Antimykotikums zur topischen Therapie und Prophylaxe von malassezia-induzierten Erkrankungen oder kosmetischen Problemen bei Menschen und Tieren am Ort der höchsten Konzentration der Malassezia-Hefen.
Unwanted Suicide: Freisetzung von aktiven, gegen diesen Erreger wirksamen Stoffen durch erregereigene Stoffwechselvorgänge, insbesondere die Freisetzung von freien gesättigten kurz- bis mittelkettigen Fettsäuren aus Fettsäuremonoestern durch malassezia-eigene Enzyme.
Beschreibung des allgemeinen Gebietes der Erfindung
Pilze, wie zum Beispiel Malassezia- oder Candida-Hefen können unter bestimmten Umständen Erkrankungen oder kosmetische Probleme bei Menschen und Tieren verursachen bzw. aufrechterhalten, wie beispielsweise das seborrhoische Ekzem, die Head-Neck-Dermatitis, die Malassezia-Dermatitis oder viele weitere. Bei der Entstehung und Aufrechterhaltung dieser Erkrankungen oder kosmetischen Probleme spielt die Zellzahl der Malassezia-Hefen an der betroffenen Hautstelle eine wesentliche Rolle. Daher ist es bei allen hefe-induzierten Erkrankungen und kosmetischen Problemen bei Menschen und Tieren sinnvoll, die Besiedelung der betroffenen Haut mit Malassezia-Hefen und damit deren Zellzahl auf die natürliche Zellzahl von ca. 103 CFU/cm2 der gesunden Haut zu reduzieren. Dies betrifft insbesondere das seborrhoische Ekzem des Menschen und die Malassezia- Dermatitis bei Hunden und Katzen.
Stand der Technik
Es gibt eine Vielzahl von antimikrobiell wirksamen Substanzen, von denen einige als Antimykotika zum Einsatz gegen Pilzinfektionen, beispielsweise Malassezia- oder Candida-Infektionen eingesetzt werden.
Eine bekannte Stoffgruppe, die als Antimykotikum verwendet wird, ist die Gruppe der Azole bzw. Pyrrole. Bekannte antimykotische Wirkstoffe aus der Gruppe der Azole bzw. Pyrrole sind beispielsweise Clotrimazol, Ketoconazol, Bifonazol, Econazol, Isoconazol, Sertaconazol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol und Fosfluconazol. Antimykotika aus der Gruppe der Azole bzw. Pyrrole werden bevorzugt bei Pityriasis versicolor, seborrhoischem Ekzem und Head-Neck-Dermatitis eingesetzt. Die bekannten antimykotischen Wirkstoffe aus der Gruppe der Azole bzw. Pyrrole können als Nebenwirkung Leberschäden und Fruchtschäden an Embryo oder Fötus verursachen, insbesondere wenn sie systemisch eingesetzt werden.
Weitere bekannte Antimykotika sind beispielsweise Amphotericin B, Nystatin, Natamycin, Griseofulvin, Caspofungin, Cilofungin, Flucytosin und Ciclopirox. Diese Antimykotika haben teils schwerwiegende Nebenwirkungen, teils sind sie nicht gegen Malassezia-Hefen wirksam und teils sind sie nicht für eine topische Anwendung geeignet.
Weitere antimykotisch wirksame Substanzen sind beispielsweise Zinkpyrithion oder Selendisulfid.
Bei den bekannten Antimykotika kann es zu Resistenzbildungen kommen, einerseits durch die ständige therapeutische Anwendung (beispielsweise bei der Verwendung von Azolen bzw. Pyrrolen gegen Malassezia-Hefen), andererseits durch den Eintrag dieser Antimykotika in die Umwelt (beispielsweise durch nicht ordnungsgemäß entsorgte Medikamentenrestbestände). Neben diesen bekannten Antimykotika weisen auch freie kurz- und mittelkettige gesättigte Fettsäuren eine topische antimykotische Wirkung auf. Dies gilt beispielsweise für die Caprinsäure, die Caprylsäure oder die Capronsäure, welche eine antimykotische Wirkung gegen Malassezia- und Candida-Hefen zeigen. Einem direkten topischen Einsatz dieser Fettsäuren ohne weitere Zusatzstoffe in Pflegeprodukten, Kosmetika oder Lokaltherapeutika zur Therapie und Prophylaxe von hefen-assoziierten Erkrankungen steht aber der intensive und unangenehme Geruch entgegen. Zusätzlich müsste die freie Säurefunktion dieser Fettsäuren gepuffert werden, was bei der Verwendung als Pflegeprodukt, Kosmetikum oder Lokaltherapeutikum schwierig ist.
Außer Antimykotika werden auch weitere Stoffe zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen und kosmetischen Problemen, die unter Beteiligung von Malassezia- Hefen verursacht oder aufrechterhalten werden, eingesetzt. Dazu gehören beispielsweise entzündungshemmende Stoffe (z.B. Glukokortikoide, Kortikosteroide), Desinfizienzien oder Kalzineurin-Inhibitoren. Diese Stoffe können ebenfalls unerwünschte und teilweise schwerwiegende Nebenwirkungen haben.
Alle bekannten Antimykotika und sonstigen Stoffe zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen und kosmetischen Problemen, die unter Beteiligung von Malassezia- Hefen verursacht werden, reichern sich selbst bei topischer Anwendung nicht gezielt auf der Stelle der größten Pilzkonzentration an. Damit ist ein Targeting mit den bekannten Antimykotika und sonstigen Stoffen nicht möglich.
Aufgabe
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Mittel zur Verfügung zu stellen, welche zur topischen Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen und kosmetischen Problemen verwendet werden können, die unter Beteiligung von Malassezia-Hefen verursacht oder aufrechterhalten werden. Diese Stoffe sollen eine selektive antimykotische Wirkung gegen Malassezia-Hefen aufweisen, preiswert, nicht allergen und ungiftig sein, sowie zur topischen Anwendung bei Menschen und Tieren geeignet sein. Weiterhin soll eine gezielte topischen Therapie und Prophylaxe am Ort der höchsten Konzentration der Malassezia-Hefen ermöglicht werden, um im Sinn eines Targeting möglichst gezielt die Konzentration der Malassezia-Hefen zu verringern.
Insbesondere ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die topische antimykotische Wirkung von freien kurz- und mittelkettigen gesättigten Fettsäuren zu nutzen, ohne die Nachteile einer direkten Verwendung von freien kurz- und mittelkettigen gesättigten Fettsäuren, wie im Stand der Technik beschrieben, in Kauf nehmen zu müssen.
Lösung der Aufgabe
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird gelöst durch die Ansprüche 1 und 10.
Es zeigte sich, dass bei topischer Anwendung von Fettsäureestern einwertiger Alkohole, wie z.B. Fettsäuremonoestern von gesättigten kurz- oder mittelkettigen Fettsäuren ein antimykotischer Effekt gegen Malassezia-Hefen auftritt, nicht allerdings gegen Candida-Hefen. Dieser antimykotische Effekt entsteht, da malassezia-eigene Enzyme, nämlich Hydrolasen und Lipasen, die Fettsäureester spalten und damit die freien gesättigten kurz- und mittelkettigen Fettsäuren freisetzen, welche dann den antimykotischen Effekt gegen die Malassezia-Hefen ausüben. Da die Konzentration der malassezia-eigenen Enzyme direkt mit der Konzentration der Malassezia-Hefen korreliert, werden an den Stellen der höchsten Malassezia-Hefenkonzentration auch die meisten freien gesättigten kurz- und mittelkettigen Fettsäuren freigesetzt und somit der höchste antimykotische Effekt erzielt. Damit ermöglicht die vorliegende Erfindung ein Targeting, das heißt, eine gezielte Aktivierung des erwünschten antimykotischen Effekts am Ort einer hohen Dichte an Malassezia-Hefen. Da die Malassezia-Hefen durch ihre eigenen Enzyme die freien gesättigten kurz- und mittelkettigen Fettsäuren freisetzen, handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Wirkprinzip um einen unwanted suicide.
Die erfindungsgemäße Lösung besteht also darin, die topische antimykotische Wirkung von freien kurz- und mittelkettigen gesättigten Fettsäuren zu nutzen, indem Fettsäureestern von gesättigten kurz- und mittelkettigen Fettsäuren topisch bei Menschen und Tieren verabreicht werden, wobei durch die malassezia-eigenen Enzyme die eigentlich wirksamen Mittel, nämlich die freien kurz- und mittelkettigen gesättigten Fettsäuren aus den Fettsäureestern von gesättigten kurz- und mittelkettigen Fettsäuren freigesetzt werden. Damit werden sowohl die Nachteile der bekannten Antimykotika als auch die Nachteile der Verwendung von freien kurz- und mittelkettigen gesättigten Fettsäuren selber zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen und kosmetischen Problemen, die unter Beteiligung von Malassezia- Hefen verursacht oder aufrechterhalten werden, überwunden.
Geeignete Fettsäureester sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylester, das heißt, dass vorzugsweise der Alkoholanteil des Esters Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl ist. Besonders geeignet sind Ethylester, das heißt, dass vorzugsweise der Alkoholanteil des Esters Ethyl ist. Ethylester werden bevorzugt von Malassezia-Hefen hydrolysiert und sind als natürliche oder naturähnliche Aromastoffe in der Lebensmittelindustrie etabliert. Sie sind ungiftig und ohne allergisches Potential. Daher sind Ethylester besonders geeignet für die topische Verwendung zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen und kosmetischen Problemen bei Menschen und Tieren, die unter Beteiligung von Malassezia-Hefen verursacht oder aufrechterhalten werden.
Die antimykotische Wirksamkeit der der Fettsäureester, wie beispielsweise der Ethylester ist abhängig vom Fettsäureanteil. Ein besonders geeigneter Fettsäureanteil ist Caprylsäure (Octansäure, CAS 124-07-2), da er in Form seines Ethylesters (Ethylcaproat, Hexansäureethylester, CAS 123-66-0) am wirksamsten die Konzentration der Malassezien-Hefen reduziert. Weitere geeignete Fettsäureanteile sind Capronsäure (Hexansäure, CAS 142-62-1 ) oder Caprinsäure (Decansäure, CAS 334-48-5). Es existieren aber Unterschiede in der Wirksamkeit der einzelnen Ethylester bei den verschiedenen Malassezia-Spezies in Abhängigkeit von dem Fettsäureanteil. Beispielsweise ist Ethylcaproat nicht wirksam gegen Malassezia pachydermatis. Da oft mehrere Malassezia-Spezies auf der Haut zusammen auftreten, ist es vorteilhaft, die Ethylester verschiedener kurz- und mittelkettiger, unverzweigter gesättigter Fettsäuren mit einer Kettenlänge von bis zu 10 Kohlenstoffatomen zu kombinieren, um einen breiteren antimykotischen Effekt zu erzielen. Besonders geeignet dafür sind die Fettsäuren Capronsäure (Hexansäure, CAS 142-62-1 ), Caprylsäure (Octansäure, CAS 124-07-2) oder Caprinsäure (Decansäure, CAS 334-48-5) bzw. die dazugehörigen Ester Hexansäureethylester (Ethylcaproat, CAS 123-66-0), Octansäureethylester (Ethylcaprylat, CAS 106-32-1 ) oder Decansäureethylester (Ethylcaprat, CAS 1 10-38-3). Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten zusätzlich pharmazeutisch unschädliche Exzepientien und/oder additive, um die pharmazeutische oder kosmetische Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel zu verbessern.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden verwendet, um ein Medikament oder ein Kosmetikum herzustellen, die zur Prophylaxe oder Therapie von Erkrankungen oder kosmetischen Problemen bei Menschen und Tieren eingesetzt werden, welche unter Beteiligung von Malassezien-Hefen verursacht oder aufrechterhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden zur Verstärkung der Wirkung mit anderen aus dem Stand der Technik bekannten Antimykotika, juckreizstillenden Substanzen, Antiphlogistika wie beispielsweise Kortikoide oder Desinfizienzien kombiniert.
Ausführungsbeispiele
1 . Verwendung eines erfindungsgemäßen Esters mit Capronsäure (Hexansäure, CAS 142-62-1 ) als Fettsäureanteil des Esters und Ethyl als Alkoholanteil des Esters:
Testung von Ethylcaproat (Hexansäureethylester, CAS 123-66-0) im Vergleich zur freien Fettsäure (Capronsäure) auf antimykotische Wirkung gegenüber den Hefe-Spezies Malassezia globosa (Referenzstamm CBS 7966), Malassezia pachydermatis (Referenzstamm CBS 1892), Malassezia sympodialis (Referenzstamm CBS 7222), Malassezia furfur (Referenzstämme CBS 1878 und 7019), Candida albicans und Candida krusei: Diese Malassezia-Spezies wurden auf mDixon-Agar inkubiert, die Candida-Spezies auf Sabouraud-4% Glukose-Agar. Die Testsubstanzen wurden in verschiedenen Konzentrationen in die jeweiligen Agar inkorporiert. Die Testung erfolgte auf 24-Well-Platten mit einer Fläche von 1 ,75 cm2 pro Well. Die Inkubationstemperatur betrug 32° Celsius, die Inkubationsdauer 7 Tage. Die Zellzahl pro Well betrug 5 Millionen CFU. Als MHK-Wert wurde die erste Verdünnungsstufe gekennzeichnet, in der nach der Inkubation über 7 Tage kein Wachstum nachweisbar war.
Die Tabelle 1 zeigt die MHK-Werte der Capronsäure und des Ethylcaproats in mol/l bei den einzelnen Hefe-Spezies. Bei den Candida-Spezies zeigt Ethylcaproat keine antimykotische Wirkung, selbst bei höheren Konzentrationen. Candida-Spezies können auf Grund ihrer Enzymausstattung Ethylester nicht hydrolysieren, so dass sie keine antimykotisch wirksamen freien Fettsäuren freisetzen.
Die MHK-Werte liegen bei einer Inkubationszeit von 10 Tagen und einem Inokulat von 106 CFU/cm2 unabhängig vom eingesetzten Agar (Dixon-Agar, Leeming-Nitman-Agar) für Malassezia globosa, Malassezia pachydermatis und Malassezia sympodialis zwischen 5 und 10 mmol und sind somit mit denen der freien Fettsäure vergleichbar, für Malassezia furfurWegen sie über 20 mmol.
Figure imgf000009_0001
Tabelle 1 Überprüfung der antimykotischen Wirkung mittelkettiger Ethylester in Abhängigkeit von Inokulat (CFU) und Inkubationszeit: Die Malassezia-Hefen wurden auf mDixon-Agar inkubiert. Von diesem Agar wurden für die
Herstellung der verschiedenen Ester-Konzentrationen je 50 ml entnommen und mit der entsprechenden Menge Ester versetzt. Der pH-Wert aller Ansätze lag bei 5,5, was dem Wachstumsoptimum der Malassezia-Hefen entspricht und deshalb nicht korrigiert werden musste. Der Agar wurde in 24- Well-Platten ausgegossen, wobei jedes Well eine Oberfläche von 1 ,75 cm2 hat. Die Konzentrationen der Malassezia-Hefen wurden auf 104, 105, 106 und 5 x 106 Malassezia-Hefen pro cm2 eingestellt, indem die Malassezia- Hefensuspensionen mit Olivenöl verdünnt wurden. Zur Kontrolle der Malassezia-Hefenkonzentration wurden die Zellzahlen pro μΙ mit einer verbesserten Zählkammer nach Neubauer und unter Verwendung von Xylol als Verdünnungsmedium ermittelt. Die Zugabemenge wurde auf die Oberfläche eines Wells, also auf 1 ,75 cm2 hochgerechnet. Anschließend wurden die 24-Well-Platten beimpft. Die beimpften 24-Well-Platten wurden bei 32° Celsius über 14 Tage inkubiert. Unter den gewählten Bedingungen erwiesen sich 1 1 Tage als optimaler Ablesezeitpunkt.
Die Tabellen 2 zeigen die MHK-Werte der verschiedenen Ethylester nach 1 1 Tagen Inkubation bei verschiedenen Zellzahlen des Inokulates (in CFU/ cm2). Die Tabelle 2.1 zeigt die MHK-Werte der Ethylester Hexansäureethylester, Octansäureethylester und Dexansäureethylester auf die Malassezia-Spezies Malassezia globosa, Malassezia pachydermatis und Malassezia sympodialis bei einer Konzentration des Inokulates von 104/cm2.
Figure imgf000010_0001
Tabelle 2.1 Die Tabelle 2.2 zeigt die MHK-Werte der Ethylester Hexansäureethylester, Octansäureethylester und Dexansäureethylester auf die Malassezia-Spezies Malassezia globosa, Malassezia pachydermatis und Malassezia sympodialis bei einer Konzentration des Inokulates von 105/cm2.
Figure imgf000011_0001
Tabelle 2.2
Die Tabelle 2.3 zeigt die MHK-Werte der Ethylester Hexansäureethylester, Octansäureethylester und Dexansäureethylester auf die Malassezia-Spezies Malassezia globosa, Malassezia pachydermatis und Malassezia sympodialis bei einer Konzentration des Inokulates von 106/cm2.
Figure imgf000011_0002
Tabelle 2.3 Die Tabelle 2.4 zeigt die MHK-Werte der Ethylester Hexansäureethylester,
Octansäureethylester und Dexansäureethylester auf die Malassezia-Spezies Malassezia globosa, Malassezia pachydermatis und Malassezia sympodialis bei einer Konzentration des Inokulates von 5 x 106/cm2.
Figure imgf000012_0001
Tabelle 2.4

Claims

Ansprüche
1 . Mittel, umfassend Fettsäureester einwertiger Alkohole zur Herstellung eines Medikamentes oder Kosmetikums zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen und kosmetischen Problemen bei Menschen und Tieren, welche unter Beteiligung von Malassezia-Hefen verursacht oder aufrechterhalten werden.
2. Mittel gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich pharmazeutisch unschädliche Exzipientien und/oder Additive umfassen.
3. Mittel gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Ester kurz- oder mittelkettiger einwertiger Alkohole mit Fettsäuren handelt.
4. Mittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkoholanteil des Esters Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl ist.
5. Mittel gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkoholanteil des Esters Ethyl ist.
6. Mittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Fettsäureanteil des Esters gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist.
7. Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Fettsäureanteil des Esters gesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 6 und 8 Kohlenstoffatomen ist.
8. Mittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Fettsäureanteil des Esters Caprylsäure (Octansäure, CAS 124-07-2) ist.
9. Mittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Fettsäureanteil des Esters ein Gemisch aus Capronsäure (Hexansäure, CAS 142-62-1 ), Caprylsäure (Octansäure, CAS 124-07-2) oder Caprinsäure (Decansäure, CAS 334-48-5) ist.
10. Verwendung eines Mittels gemäß Anspruch 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikamentes oder Kosmetikums zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen und kosmetischen Problemen bei Menschen und Tieren, welche unter Beteiligung von Malassezia-Hefen verursacht oder aufrechterhalten werden. Verwendung eines Mittels gemäß Anspruch 10 in Kombination mit anderen Antimykotika, juckreizstillenden Substanzen, Antiphlogistika oder Desinfizienzien.
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