WO2014175022A1 - α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性の向上方法 - Google Patents

α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性の向上方法 Download PDF

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孝之 西宮
石井　章央
たか子 山崎
翔太 奥川
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C17/383—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C17/42—Use of additives, e.g. for stabilisation

Definitions

  • the present invention relates to a method for improving the thermal stability and storage stability of an ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound.
  • Non-patent Document 1 A typical method for producing the compound includes deoxodifluorination reaction of an aromatic carbonyl compound using DAST or Deoxo-Fluor (Non-patent Documents 1 and 2).
  • Non-patent Documents 1 and 2 a method for producing ⁇ , ⁇ -difluoroethylbenzene in which the vinyl chloride moiety of ⁇ -chlorostyrene is reacted (added or substituted) with hydrogen fluoride.
  • the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound used in the present invention is not necessarily a stable compound itself, and as disclosed in Non-Patent Document 3, it can be easily decomposed in the presence of an acid or moisture.
  • an acetophenone compound was formed (see Scheme 1 below and Tables 1 and 2 described later.
  • Ar 1, R 1 and R 2 are the same as those in the general formula [1] described below).
  • the present inventors have conducted intensive studies to avoid such quality deterioration during storage. As a result, it was found that by adding a basic compound to the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound, the storage stability was drastically improved, and the above problem was solved.
  • the present invention provides a method for improving the storage stability of an ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound, based on [Invention 1] to [Invention 7].
  • [Invention 1] A method for improving the storage stability of an ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound, comprising adding a basic compound to the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound represented by the general formula [1].
  • Ar 1 represents an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group, or a substituted aromatic ring group.
  • invention 2 The method according to invention 1, wherein the basic compound is an inorganic basic compound or an organic basic compound.
  • Invention 3 Inorganic basic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium phosphate, sodium fluoride, fluorine
  • the method according to invention 2 which is potassium halide or magnesium oxide.
  • Organic basic compounds are methylamine, ethylamine, isopropylamine, n-butylamine, dimethylamine, diethylamine, di-n-butylamine, trimethylamine, triethylamine, di-isopropylethylamine, tri-n-butylamine, tetramethylethylenediamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, pyridine, lutidine, 2-methylpyridine, N-methylmorpholine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, dibutylamine, diisopropylamine, aniline, quinoline, toluidine, octylamine, sodium acetate, Or the method of the invention 2 which is potassium acetate.
  • invention 5 The method according to any one of inventions 1 to 4, wherein the amount of the basic compound is 10 ppm to 100,000 ppm relative to the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound represented by the general formula [1].
  • invention 6 The method according to any one of inventions 1 to 5, further comprising the step of storing the reaction mixture containing the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound after the addition of the basic compound, with the reactor sealed as it is.
  • invention 7 The method according to any one of inventions 1 to 6, further comprising a step of distilling the reaction mixture containing the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound after adding the basic compound.
  • the present invention it has been found that by adding a basic compound to an ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound, it can be stored with high chemical purity even when stored for a long time.
  • the basic compound is added to the mixture as described in the above-described scheme 1.
  • the production of acetophenone remained very delicate, and as a result, knowledge that can withstand long-term storage was obtained. This means that the raw material does not necessarily have to be purified with high chemical purity.
  • the storage stability of an ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound is obtained by adding inorganic and organic basic compounds to an ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound that is highly useful as an intermediate for medical and agricultural chemicals. Can be drastically improved and can be kept at a high purity even after long-term storage. This produces an effect of facilitating industrial use of the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound.
  • the present invention can be applied as a method for suppressing decomposition even in a heated state such as a distillation operation or in a state where there is a risk of decomposition (warmed system).
  • the present invention is a method for improving the storage stability of an ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound, which comprises adding a basic compound to the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound.
  • the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound represented by the formula [1] used as a reaction raw material in the present invention can be obtained by a conventionally known method described in the above-mentioned patent documents and non-patent documents.
  • an inorganic basic compound or an organic basic compound is used as the basic compound.
  • strength that pH becomes 8 or more is preferable.
  • inorganic basic compounds include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, alkali metal phosphates, alkali metal hydrogen phosphates, alkali metal fluorides, alkaline earths.
  • inorganic basic compounds such as metal oxides, alkaline earth metal hydroxides, alkaline earth metal carbonates, alkaline earth metal hydrogen carbonates, and the like.
  • these inorganic basic compounds include alkali hydroxides such as lithium hydroxide (LiOH), potassium hydroxide (KOH), rubidium hydroxide (RbOH), and cesium hydroxide (CsOH).
  • alkali metal carbonates lithium carbonate (Li 2 CO 3 ), potassium carbonate (K 2 CO 3 ), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), rubidium carbonate (Rb 2 CO 3 ), cesium carbonate (Cs 2 CO 3), alkali metal hydrogen carbonates, lithium bicarbonate (LiHCO 3), potassium bicarbonate (KHCO 3), sodium bicarbonate (NaHCO 3), bicarbonate rubidium (RbHCO 3), cesium hydrogencarbonate (CsHCO 3 )
  • Disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate are sodium fluoride and potassium fluoride as alkali metal fluoride, magnesium oxide as alkaline earth metal oxide, and hydroxide as alkaline earth metal hydroxide.
  • Magnesium (Mg (OH) 2 ), calcium hydroxide (Ca (OH) 2 ), barium hydroxide (Ba (OH) 2 ), and strontium hydroxide (Sr (OH) 2 ) are alkaline earth metal carbonates.
  • sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium phosphate, sodium fluoride, potassium fluoride, or magnesium oxide are preferable.
  • Sodium hydrogen, sodium carbonate, magnesium oxide, sodium fluoride, or potassium hydrogen carbonate is particularly preferred.
  • examples of the organic basic compound include (a) primary amine, (b) secondary amine, (c) tertiary amine, (d) nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound, (e) imine skeleton —C ⁇ N
  • the “nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound” includes a ring assembly compound and a condensed ring compound in addition to a monocyclic compound.
  • the number of atoms constituting the aromatic ring is usually from 5 to 30, and preferably from 5 to 18, and those having 6 to 10 atoms are particularly preferred because they are readily available and have excellent performance.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, halogen (F, Cl, Br, I), A halogen-substituted alkyl group or the like may be further substituted.
  • (C) Tertiary amine trimethylamine, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, di-isopropylethylamine, tri-n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butylamine, trioctylamine, tridecylamine, triphenylamine , Tribenzylamine, tris (2-ethylhexyl) amine, N, N-dimethyldecylamine, N-benzyldimethylamine, N-butyldimethylamine, N, N-dimethylcyclohexylamine, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpho
  • Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds pyridine, 2-methylpyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, oxazole, isoxazole , Thiazole, isothiazole, imidazole, 1,2-dimethylimidazole, 3- (dimethylamino) propylimidazole, pyrazole, furazane, pyrazine, quinoline, isoquinoline, purine, 1H-indazole, quinazoline, cinnoline, quinoxaline, phthalazine, pteridine, Phenanthridine, 2,6-di-t-butylpyridine, 2,2′-bipyridine, 4,4′-dimethyl-2,2′-bipyridyl, 4,4′-dimethyl-2,2′-bipyridyl
  • Alkali metal acetates sodium acetate, potassium acetate and the like.
  • methylamine, ethylamine, octylamine, toluidine, aniline isopropylamine, dimethylamine, diethylamine, di-n-butylamine, dibutylamine, trimethylamine, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, tri- n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butylamine, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, N, N-dimethyl Selected from benzylamine, pyridine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, 4-methylpyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • the ease and economy of handling isopropylamine, dimethylamine,
  • the inorganic and organic basic compounds are usually used alone (one type), but may be used in combination of two or more. At that time, it is preferable to mix inorganic basic compounds or organic basic compounds. When two or more inorganic basic compounds are used, it is preferable to use the same alkali metal or alkaline earth metal base. .
  • the addition amount of the inorganic and organic basic compounds is usually 10 ppm to 100,000 ppm, preferably 100 ppm to 10,000 ppm, relative to the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound represented by the formula [1]. If it is less than 10 ppm, a sufficient stabilizing effect cannot be obtained, which is not preferable. In addition, the addition of inorganic and organic basic compounds in amounts exceeding 100000 ppm has no effect on stabilization, but ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compounds are treated as impurities when used as raw materials for pharmaceutical pesticides. This is not preferable for quality control. In addition, in long-term storage, it can be added depending on the period and state.
  • a basic compound is added to an ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound, and then stored in an air or nitrogen atmosphere in a reactor.
  • a distillation step may be incorporated. It is possible (see example).
  • the distillation apparatus is not particularly limited and can be appropriately selected by those skilled in the art. Moreover, about the temperature and pressure to distill, those skilled in the art can select suitably, such as a normal pressure or pressure reduction conditions. Here, it can be heated above the temperature at which the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound is distilled off at normal pressure, or can be heated to the corresponding temperature under reduced pressure, but the boiling point of the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound can be used. It is preferable to carry out under a normal pressure from the viewpoint of low and ease of operation.
  • the storage temperature used in the present invention is preferably from 0 ° C. to 100 ° C. Even if the temperature is lower than 0 ° C. or adding inorganic and organic basic compounds, there is no problem in stabilizing, but in order to keep the temperature below 0 ° C. As described above, facilities for keeping the temperature low are required. In addition, there is no problem in stabilizing the effect by adjusting the inorganic and organic basic compounds to be added even at temperatures exceeding 100 ° C. However, the present invention can be sufficiently achieved without actually setting the temperature to 100 ° C. or higher. From the viewpoint of energy, there is no merit of positively setting this temperature.
  • % of the composition analysis value represents “area%” of the composition obtained by directly measuring the product by gas chromatography (GC). “ND” indicates that no detection has been made.
  • Example 1 10 g of a sample composed of 99.1% 4-bromo- ⁇ , ⁇ -difluoroethylbenzene, 0.1% 4-bromoacetophenone and 0.8% total unidentified impurities is placed in a 20 ml PFA sample bottle.
  • a test specimen was prepared by adding 0.2 g (2000 ppm) of HF and 0.1 g (1000 ppm) of water. To this was added 0.1 g (1000 ppm) of sodium hydrogen carbonate, and it was sealed and allowed to stand at room temperature. After 20 days, this sample was reanalyzed. As a result, 4-bromo- ⁇ and ⁇ -difluoroethylbenzene were 99.2%, 4-bromoacetophenone was 0.1%, and the total of other unidentified impurities was 0.8%. there were.
  • Example 2 10 g of a sample composed of 99.1% 4-bromo- ⁇ , ⁇ -difluoroethylbenzene, 0.1% 4-bromoacetophenone and 0.8% total unidentified impurities is placed in a 20 ml PFA sample bottle.
  • a test specimen was prepared by adding 0.2 g (2000 ppm) of HF and 0.1 g (1000 ppm) of water. To this was added 0.1 g (1000 ppm) of sodium fluoride, and it was sealed and allowed to stand at room temperature. After 20 days, this sample was reanalyzed. As a result, 4-bromo- ⁇ and ⁇ -difluoroethylbenzene were 99.2%, 4-bromoacetophenone was 0.1%, and the total of other unidentified impurities was 0.8%. there were.
  • Example 3 10 g of a sample composed of 99.1% 4-bromo- ⁇ , ⁇ -difluoroethylbenzene, 0.1% 4-bromoacetophenone and 0.8% total unidentified impurities is placed in a 20 ml PFA sample bottle.
  • a test specimen was prepared by adding 0.2 g (2000 ppm) of HF and 0.1 g (1000 ppm) of water. To this was added 0.1 g (1000 ppm) of magnesium oxide, which was then sealed and allowed to stand at room temperature. After 20 days, this sample was re-analyzed. As a result, 4-bromo- ⁇ and ⁇ -difluoroethylbenzene were 99.1%, 4-bromoacetophenone was 0.1%, and other unidentified impurities were 0.8%. there were.
  • Example 4 10 g of a sample composed of 99.1% 4-bromo- ⁇ , ⁇ -difluoroethylbenzene, 0.1% 4-bromoacetophenone and 0.8% total unidentified impurities is placed in a 20 ml PFA sample bottle.
  • a test specimen was prepared by adding 0.2 g (2000 ppm) of HF and 0.1 g (1000 ppm) of water. To this was added 0.1 g (1000 ppm) of octylamine, which was sealed and allowed to stand at room temperature. After 20 days, this sample was re-analyzed. As a result, 4-bromo- ⁇ and ⁇ -difluoroethylbenzene were 99.1%, 4-bromoacetophenone was 0.1%, and other unidentified impurities were 0.8%. there were.
  • Example 5 10 g of a sample composed of 69.9% 4-bromo- ⁇ , ⁇ -difluoroethylbenzene, 16.2% 4-bromoacetophenone, and 13.9% total of unidentified impurities in a 20 ml PFA sample bottle To this was added 1 g (1.0%) of sodium hydrogen carbonate, which was then sealed and left at 80 ° C. After 8 hours, this sample was reanalyzed. As a result, 4-bromo- ⁇ and ⁇ -difluoroethylbenzene were 69.8%, 4-bromoacetophenone was 16.2%, and other unidentified impurities totaled 14.0%. there were.
  • the composition with no addition and with water added was 99.1% 4-bromo- ⁇ , ⁇ -difluoroethylbenzene, 0.1% 4-bromoacetophenone, and other unidentified impurities No change was observed at 0.8%, but the composition when HF was added was 98.9% for 4-bromo- ⁇ and ⁇ -difluoroethylbenzene, 0.3% for 4-bromoacetophenone, and other unconfirmed A change of 0.8% in impurities occurred.
  • Example 6 A distillation apparatus filled with a glass fraction tube with an inner diameter of 20 mm and a height of 190 mm and a helipack filled to a height of 170 mm was charged with 102.28 g of 4-bromo- ⁇ , ⁇ -difluoroethylbenzene, and 8.07 g of octylamine was added and purified by distillation. did.
  • the composition before distillation was determined by gas chromatography analysis to be 57.65% for 4-bromo- ⁇ and ⁇ -difluoroethylbenzene, 15.48% for 4-bromo-acetophenone, and 17.30% for octylamine.
  • the other impurities were 9.57%.
  • the ⁇ , ⁇ -difluoroaromatic compound targeted in the present invention can be used as an intermediate for medical and agricultural chemicals.

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Abstract

　本発明によれば、医薬・農薬の中間体として有用な、α，α－ジフルオロ芳香族化合物（ＣＦ2基が芳香環に直接結合）に無機または有機塩基性化合物を添加することにより、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性を飛躍的に向上し、工業原料として高純度での長期保存を可能にする。

Description

α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性の向上方法
　本発明は、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の熱安定性および保存安定性の向上方法に関する。
　α，α－ジフルオロ芳香族化合物は、医薬、農薬の中間体として極めて重要な化合物であるため、これまで多くの製造方法が報告されてきた（特許文献１）。該化合物の代表的な製造方法として、ＤＡＳＴまたはＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒを用いる芳香族カルボニル化合物の脱オキソジフッ素化反応が挙げられる（非特許文献１、２）。一方、本発明に関連する技術として、α－クロロスチレンのビニルクロリド部位をフッ化水素と反応（付加、置換）させるα，α－ジフルオロエチルベンゼンの製造方法（非特許文献３）が開示されている。
　しかし、これら公知の文献においては、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性の向上方法に関する記述はない。
国際公開2011/154298号
J.Org.Chem. （米国），1975年，第40巻，p.574. J.Org.Chem. （米国），1999年，第64巻，p.7048. J.Org.Chem. （米国），1962年，第27巻，p.4015-4019.
　従来、本発明にて用いるα，α－ジフルオロ芳香族化合物が、それ自身、必ずしも安定な化合物ではなく、非特許文献３で開示されているように、酸または水分の存在下では容易に分解反応を生じやすく、アセトフェノン体が生成する問題があった（下記スキ－ム１及び後述の表１～２参照。Ａｒ1、Ｒ1およびＲ2は後述の一般式［１］と同じ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　この結果に鑑み、α，α－ジフルオロ芳香族化合物を保存する際、酸分を十分取り除く必要があるが、そのためには精製工程に非常に負荷がかかることが想定される。また、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の長期間の保存の際、系内の残存する水分により加水分解が進行することも考えられ、このことにより、加水分解に起因する品質の低下は避けられない。機能性材料の製造原料や合成中間体として採用するには極めて不利な状況である。
　また、α，α－ジフルオロ芳香族化合物は、脱ハロゲン化水素反応を生じてオレフィン化合物が発生することも想定される（下記スキ－ム２参照。Ａｒ1、Ｒ1およびＲ2は後述の一般式［１］と同じ）。また、このことで、副生するフッ化水素によりスキ－ム１のような分解が促進することも考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　一方、冷蔵保存など低温下での保存方法も考えられるが、工業的に使用されるには大量に低温保存する必要がある。このような場合、低温に保てる大きな設備が必要となり、また常に低温の状態に保つ必要があることから、経済的に問題がある。
　このことから、α，α－ジフルオロ芳香族化合物を工業原料として大量に使用するために、室温にて安定かつ長期間の保存に耐え得る方法が必要であった。
　本発明者らは、このような保存中の品質劣化を回避するため、鋭意検討を行った。その結果、α，α－ジフルオロ芳香族化合物に塩基性化合物を添加することで、保存安定性が飛躍的に向上することを見いだし、上記課題が解決することを見出した。
　すなわち、本発明は、［発明１］～［発明７］を骨子とする、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性の向上方法を提供する。
　［発明１］
　一般式［１］で示されるα，α－ジフルオロ芳香族化合物に、塩基性化合物を添加することを含む、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性の向上方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ａｒ1は芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。］
　［発明２］
　塩基性化合物が、無機塩基性化合物または有機塩基性化合物である、発明１に記載の方法。
　［発明３］
　無機塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム、燐酸三ナトリウム、燐酸カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、または酸化マグネシウムである、発明２に記載の方法。
　［発明４］
　有機塩基性化合物が、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ－イソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、２－メチルピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、アニリン、キノリン、トルイジン、オクチルアミン、酢酸ナトリウム、または酢酸カリウムである、発明２に記載の方法。
　［発明５］
　塩基性化合物の量が、一般式［１］で表されるα，α－ジフルオロ芳香族化合物に対し、１０ｐｐｍ～１０００００ｐｐｍであることを特徴とする、発明１乃至４の何れかに記載の方法。
　［発明６］
　塩基性化合物を添加した後、α，α－ジフルオロ芳香族化合物を含む反応混合物を、そのまま反応器を密閉して保存する工程を更に含む、発明１乃至５の何れかに記載の方法。
　［発明７］
　塩基性化合物を添加した後、α，α－ジフルオロ芳香族化合物を含む反応混合物を蒸留する工程を更に含む、発明１乃至６の何れかに記載の方法。
　本発明では、α，α－ジフルオロ芳香族化合物に塩基性化合物を添加することで、長時間保存しても高い化学純度で保存可能であることを見出した。また、本発明における特徴として、α，α－ジフルオロ芳香族化合物を含む混合物に仮にフッ化水素や水が存在していたとしても、塩基性化合物を添加することで、前述のスキーム１で述べた、アセトフェノン体の生成がごく微妙で留まり、結果として長期の保存に耐えうる知見も得た。このことは、原料を必ずしも高い化学純度で精製しておく必要がないことを意味する。
　本発明の方法を採用することで、α，α－ジフルオロ芳香族化合物を長期間、高純度で保つことが可能である。工業原料としての保存及び流通を可能にする極めて有用な方法である。
　本発明の方法によれば、医農薬中間体として有用性の高いα，α－ジフルオロ芳香族化合物に無機および有機塩基性化合物を添加することにより、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性を飛躍的に向上し、長期間保存しても高純度で保つことが可能となる。このことによりα，α－ジフルオロ芳香族化合物の工業的な使用を容易にするという効果を奏する。
　さらに、本発明は蒸留操作のような加熱状態あるいは分解の発生の恐れが想定される状態（加温された系）においても、分解を抑制する方法として適用できる。
　以下、本発明につき、詳細に説明する。本発明の範囲は、これらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。また、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
　本発明は、α，α－ジフルオロ芳香族化合物に、塩基性化合物を添加することを特徴とする、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性の向上方法である。
　本発明において反応原料として用いる、式［１］で表されるα，α－ジフルオロ芳香族化合物は、前述した特許文献、非特許文献に記載の従来公知の方法により得ることができる。
　本発明では、塩基性化合物として無機塩基性化合物または有機塩基性化合物を用いる。本発明において用いる塩基性化合物とは、特別な制限はないが、ｐＨが８以上となる強度を有する塩基性化合物が好ましい。
　無機塩基性化合物の種類としては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属の燐酸塩、アルカリ金属の燐酸水素塩、アルカリ金属のフッ化物、アルカリ土類金属の酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸水素塩等の無機塩基性化合物である。
　これらの無機塩基性化合物の具体的な種類としては、アルカリ金属の水酸化物として、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）が、アルカリ金属の炭酸塩として、炭酸リチウム（Ｌｉ2ＣＯ3）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸ルビジウム（Ｒｂ2ＣＯ3）、炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）が、アルカリ金属の炭酸水素塩として、炭酸水素リチウム（ＬｉＨＣＯ3）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ3）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、炭酸水素ルビジウム（ＲｂＨＣＯ3）、炭酸水素セシウム（ＣｓＨＣＯ3）が、アルカリ金属の燐酸塩として燐酸カリウム、燐酸ナトリウムが、アルカリ金属の燐酸水素塩として燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウムが、アルカリ金属のフッ化物としてフッ化ナトリウム、フッ化カリウムが、アルカリ土類金属の酸化物として酸化マグネシウムが、アルカリ土類金属の水酸化物として、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）2）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）2）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）2）、水酸化ストロンチウム（Ｓｒ（ＯＨ）2）が、アルカリ土類金属の炭酸塩として、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ3）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）、炭酸バリウム（ＢａＣＯ3）、炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ3）が、アルカリ金属の炭酸水素塩として、炭酸水素バリウム（Ｂａ（ＨＣＯ3）2）、炭酸水素マグネシウム（Ｍｇ（ＨＣＯ3）2）、炭酸水素カルシウム（Ｃａ（ＨＣＯ3）2）、炭酸水素ストロンチウム（Ｓｒ（ＨＣＯ3）2）が挙げられる。
　これらのうち、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム、燐酸三ナトリウム、燐酸カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、または酸化マグネシウムが好ましく、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、フッ化ナトリウム、または炭酸水素カリウムが特に好ましい。
　一方、有機塩基性化合物としては、（ａ）一級アミン、（ｂ）二級アミン、（ｃ）三級アミン、（ｄ）含窒素芳香族複素環式化合物、（ｅ）イミン骨格－Ｃ＝Ｎ－Ｃ－を有する有機塩基（「イミン系塩基」）、（ｆ）アルカリ金属の酢酸塩からなる群より選ばれる有機塩基性化合物である。
　「含窒素芳香族複素環式化合物」としては、単環化合物の他に、環集合化合物、縮合環化合物も含まれる。芳香環を構成する原子数は、通常５～３０であり、５～１８が好ましく、入手が容易で性能も優れることから原子数が６～１０のものが特に好ましい。これらの単環化合物、環集合化合物、縮合環化合物の環上には、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ハロゲン置換アルキル基などがさらに置換していてもよい。
　これらの有機塩基の具体例は次の通りである。
　（ａ）一級アミン：メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、オクチルアミン、アニリン、グアニジン、トルイジンなど。
　（ｂ）二級アミン：ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリンなど。
　（ｃ）三級アミン：トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジ－イソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、トリオクチルアミン、トリデシルアミン、トリフェニルアミン、トリベンジルアミン、トリス（２－エチルへキシル）アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルデシルアミン、Ｎ－ベンジルジメチルアミン、Ｎ－ブチルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ′－ジメチルピペラジン、Ｎ－メチルピペコリン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ビニル－ピロリドン、ビス（２－ジメチルアミノ－エチル）エーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''－ペンタメチル－ジエチレントリアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン、ジメチルエタノールアミン、ジメチルアミノエトキシエタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，Ｎ''－ペンタメチルジプロピレントリアミン、トリス（３－ジメチルアミノプロピル）アミン、テトラメチルイミノ－ビス（プロピルアミン）、Ｎ－ジエチル－エタノールアミンなど。
　（ｄ）含窒素芳香族複素環式化合物：ピリジン、２－メチルピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、２，６－ルチジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、１，２－ジメチルイミダゾール、３－（ジメチルアミノ）プロピルイミダゾール、ピラゾール，フラザン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、プリン、１Ｈ－インダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、フェナントリジン、２，６－ジ－ｔ－ブチルピリジン、２，２'－ビピリジン、４，４'－ジメチル－２，２'－ビピリジル、４，４'－ジメチル－２，２'－ビピリジル、５，５'－ジメチル－２，２'－ビピリジル、６，６'－ｔ－ブチル－２，２'－ジピリジル、４，４'－ジフェニル－２，２'－ビピリジル、１，１０－フェナントロリン、２，７－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、５，６－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリンなど。
　（ｅ）イミン系塩基：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エンなど。
　（ｆ）アルカリ金属の酢酸塩：酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど。
　これらの有機塩基性化合物の中でも、メチルアミン、エチルアミン、オクチルアミン、トルイジン、アニリン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ジブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、４－メチルピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンから選ばれるものが好ましく、これらの中でも経済性及び取り扱いの容易さから、トリエチルアミン、アニリン、キノリン、ピリジン、トルイジン、トリオクチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが特に好ましい。
　なお、無機および有機塩基性化合物は、通常は単体（１種類）で使用するが、２種以上混合して使用してもよい。その際、無機塩基性化合物同士、あるいは有機塩基性化合物同士を混合するのが良く、無機塩基性化合物を２種以上を用いる場合、同一のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基を用いることが好ましい。
　無機および有機塩基性化合物の添加量は、式［１］で表されるα，α－ジフルオロ芳香族化合物に対し、通常１０ｐｐｍ～１０００００ｐｐｍであり、好ましくは、１００ｐｐｍ～１００００ｐｐｍである。１０ｐｐｍより少ない場合には、十分な安定化効果が得られないので好ましくない。また、１０００００ｐｐｍを超える量の無機および有機塩基性化合物を加えても安定化の効果は問題ないが、α，α－ジフルオロ芳香族化合物を医薬農薬の原料として使用する場合には不純物として取り扱われるため、品質管理上好ましくない。また、長期の保存においては、その期間、状態によっては追加することもできる。
　本発明では、α，α－ジフルオロ芳香族化合物に対し、塩基性化合物を添加した後、反応器内にて空気もしくは窒素雰囲気下にて保存するが、後述するように、蒸留工程を取り入れることも可能である（実施例参照）。例えば、公知の方法で得られたα，α－ジフルオロ芳香族化合物に対し、塩基性化合物を適量添加後、蒸留操作を行い、蒸留後のα，α－ジフルオロ芳香族化合物を保存することも可能である。
　蒸留装置に関しては特に制限はなく、当業者が適宜選択することができる。また、蒸留する温度及び圧力について、常圧もしくは減圧条件等、当業者が適宜選択できる。ここでは、常圧下、α，α－ジフルオロ芳香族化合物が留出する温度以上に加熱するか、または減圧下、対応する温度まで加熱することができるが、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の沸点が低いことや操作の簡便さなどから、常圧下にて行うことが好ましい。
　本発明において用いる保存温度は０℃～１００℃が好ましく、０℃より低い温度でも無機および有機塩基性化合物を加えても安定化の効果は問題ないが、０℃未満の温度に保つには前述したように、低温に保つ設備が必要となる。また、１００℃を超える温度においても添加する無機および有機塩基性化合物を調整することにより安定化の効果は問題ないが、実際には１００℃以上に設定しなくても本発明は十分達成できるため、エネルギーの観点からも、積極的にこの温度を設定するメリットはない。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施態様に限られない。ここで、組成分析値の「％」とは、生成物を直接ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。また、「Ｎ．Ｄ．」とは、未検出であることを示す。
　［実施例１］
　２０ｍｌのＰＦＡ製のサンプル瓶に４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼン ９９．１％、４－ブロモアセトフェノン ０．１％、その他未確認不純物の合計が０．８％の組成からなる試料を１０ｇ入れ、ＨＦを０．２ｇ（２０００ｐｐｍ）および水を０．１ｇ（１０００ｐｐｍ）添加したものを試験体とした。これに炭酸水素ナトリウムを０．１ｇ（１０００ｐｐｍ）添加後、密閉し室温にて放置した。２０日間経過後、このサンプルを再分析したところ、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．２％、４－ブロモアセトフェノンが０．１％、その他未確認不純物の合計が０．８％であった。
　［実施例２］
　２０ｍｌのＰＦＡ製のサンプル瓶に４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼン ９９．１％、４－ブロモアセトフェノン ０．１％、その他未確認不純物の合計が０．８％の組成からなる試料を１０ｇ入れ、ＨＦを０．２ｇ（２０００ｐｐｍ）および水を０．１ｇ（１０００ｐｐｍ）添加したものを試験体とした。これにフッ化ナトリウムを０．１ｇ（１０００ｐｐｍ）添加後、密閉し室温にて放置した。２０日間経過後、このサンプルを再分析したところ、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．２％、４－ブロモアセトフェノンが０．１％、その他未確認不純物の合計が０．８％であった。
　［実施例３］
　２０ｍｌのＰＦＡ製のサンプル瓶に４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼン ９９．１％、４－ブロモアセトフェノン ０．１％、その他未確認不純物の合計が０．８％の組成からなる試料を１０ｇ入れ、ＨＦを０．２ｇ（２０００ｐｐｍ）および水を０．１ｇ（１０００ｐｐｍ）添加したものを試験体とした。これに酸化マグネシウムを０．１ｇ（１０００ｐｐｍ）添加後、密閉し室温にて放置した。２０日間経過後、このサンプルを再分析したところ、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．１％、４－ブロモアセトフェノンが０．１％、その他未確認不純物の合計が０．８％であった。
　［実施例４］
　２０ｍｌのＰＦＡ製のサンプル瓶に４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼン ９９．１％、４－ブロモアセトフェノン ０．１％、その他未確認不純物の合計が０．８％の組成からなる試料を１０ｇ入れ、ＨＦを０．２ｇ（２０００ｐｐｍ）および水を０．１ｇ（１０００ｐｐｍ）添加したものを試験体とした。これにオクチルアミンを０．１ｇ（１０００ｐｐｍ）添加後、密閉し室温にて放置した。２０日間経過後、このサンプルを再分析したところ、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．１％、４－ブロモアセトフェノンが０．１％、その他未確認不純物の合計が０．８％であった。
　［実施例５］
　２０ｍｌのＰＦＡ製のサンプル瓶に４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼン ６９．９％、４－ブロモアセトフェノン １６．２％、その他未確認不純物の合計が１３．９％の組成からなるサンプルを１０ｇ入れ、これに炭酸水素ナトリウムを１ｇ（１．０％）添加後、密閉し８０℃にて放置した。８時間経過後、このサンプルを再分析したところ、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが６９．８％、４－ブロモアセトフェノンが１６．２％、その他未確認不純物の合計が１４．０％であった。
　なお、比較として、添加剤を加えない実験も行い（条件は実施例１－５と同様）、実施例１－５の結果と併せ、以下、表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　［比較例１］
　４－ブロモアセトフェノンを原料にして、以下に示す方法を行った。
　従来公知の方法により、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．１％、４－ブロモアセトフェノンが０．１％、その他未確認不純物が０．８％の組成物を調製した。これを基準とし、無添加の場合（添加剤を加えない場合）、水を１０００ｐｐｍ添加した場合、またはＨＦを１５００ｐｐｍ添加した場合の実験を準備し、室温にてそれぞれ放置した。３日後にそれぞれを再度分析した結果、無添加および水を添加した場合の組成は４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．１％、４－ブロモアセトフェノンが０．１％、その他未確認不純物が０．８％で変化は見られなかったが、ＨＦを添加した場合の組成は４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９８．９％、４－ブロモアセトフェノンが０．３％、その他未確認不純物が０．８％の変化が生じた。
　以上、比較例１の結果を、表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　［比較例２］
　２０ｍｌのＰＦＡ製のサンプル瓶に４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼン ９９．１％、４－ブロモアセトフェノン ０．１％、その他未確認不純物の合計が０．８％の組成からなる試料を１０ｇ入れ、ＨＦを０．２ｇ（２０００ｐｐｍ）および水を０．１ｇ（１０００ｐｐｍ）添加したものを試験体とし密閉し室温にて放置した。２０日間経過後、このサンプルを再分析したところ、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９８．０％、４－ブロモアセトフェノンが１．２％、その他未確認不純物の合計が０．８％であった。
　以上のように、酸分が存在する場合は４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンの分解が顕著に進行することがわかる。また、塩基性化合物を添加しない場合、短期間ではそれほど差は大きくないものの、長期間保存した場合には、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンの分解が顕著に見られることが確認できる。
　［実施例６］
　内径２０ｍｍ、高さ１９０ｍｍのガラス分留管に、ヘリパックを高さ１７０ｍｍまで充填した蒸留装置に、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼン １０２．２８ｇを仕込み、オクチルアミン ８．０７ｇを加え蒸留精製した。蒸留前の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが５７．６５％、４－ブロモ－アセトフェノンが１５．４８％、オクチルアミンが１７．３０％であった。その他の不純物は９．５７％であった。
　この蒸留によって３００Ｐａ、温度４０℃の留分を分取したところ、３６．０７ｇが得られた。得られた留分の組成は４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．５８％、４－ブロモ－アセトフェノンがＮ．Ｄ．、オクチルアミンがＮ．Ｄ．、その他の不純物は０．４２％であった。蒸留収率は５８％であった。
　また、この蒸留によって得られた 留分をおよそ２０℃の温度で保存したところ、３日後において、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．５７％、４－ブロモ－アセトフェノンがＮ．Ｄ．、オクチルアミンがＮ．Ｄ．、その他の不純物は０．４３％で、３０日後においては、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．６７％、４－ブロモ－アセトフェノンがＮ．Ｄ．、オクチルアミンがＮ．Ｄ．、その他の不純物は０．３３％の組成であった。
　［比較例３］
　オクチルアミンを加えない他は、実施例６と同様の条件で、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンを蒸留精製した。蒸留によって得られた成分は、ガスクロマトグラフィーの分析より、４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９９．１％、４－ブロモアセトフェノンが０．５％、その他未確認不純物が０．４％の組成の無色透明な液体であった。これを室温にて５日ほど放置していたところ、茶色に変色し組成を再分析したところ４－ブロモ－α、α－ジフルオロエチルベンゼンが９５．６％、４－ブロモアセトフェノンが２．５％、その他未確認不純物が１．８％であり。また、０．４％のＨＦの発生が検出された。
　本発明で対象とするα，α－ジフルオロ芳香族化合物は、医農薬中間体として利用できる。

Claims (7)

  1. 一般式［１］で示されるα，α－ジフルオロ芳香族化合物に、塩基性化合物を添加することを含む、α，α－ジフルオロ芳香族化合物の保存安定性の向上方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａｒ1は芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。］
  2. 塩基性化合物が、無機塩基性化合物または有機塩基性化合物である、請求項１に記載の方法。
  3. 無機塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム、燐酸三ナトリウム、燐酸カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、または酸化マグネシウムである、請求項２に記載の方法。
  4. 有機塩基性化合物が、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ－イソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、２－メチルピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、アニリン、キノリン、トルイジン、オクチルアミン、酢酸ナトリウム、または酢酸カリウムである、請求項２に記載の方法。
  5. 塩基性化合物の量が、一般式［１］で表されるα，α－ジフルオロ芳香族化合物に対し、１０ｐｐｍ～１０００００ｐｐｍであることを特徴とする、請求項１乃至４の何れかに記載の方法。
  6. 塩基性化合物を添加した後、α，α－ジフルオロ芳香族化合物を含む反応混合物を、そのまま反応器を密閉して保存する工程を更に含む、請求項１乃至５の何れかに記載の方法。
  7. 塩基性化合物を添加した後、α，α－ジフルオロ芳香族化合物を含む反応混合物を蒸留する工程を更に含む、請求項１乃至６の何れかに記載の方法。
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