WO2014115478A1 - 生体試料用インピーダンス測定装置および生体試料用インピーダンス測定システム - Google Patents

生体試料用インピーダンス測定装置および生体試料用インピーダンス測定システム Download PDF

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WO2014115478A1
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biological sample
unit
measurement
impedance
impedance measuring
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マルクオレル ブルン
一雅 佐藤
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ソニー株式会社
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    • G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance

Definitions

  • This technology relates to an impedance measuring device for biological samples. More specifically, the present invention relates to a biological sample impedance measuring apparatus and a biological sample impedance measuring system capable of automatically measuring impedance of a biological sample.
  • the measured electrical characteristics include complex dielectric constant and its frequency dispersion (dielectric spectrum).
  • the complex permittivity and its frequency dispersion are generally calculated by measuring the complex capacitance or complex impedance between the electrodes using a solution holder or the like having an electrode for applying a voltage to the solution.
  • Patent Document 2 discloses a technique for acquiring information related to blood coagulation from the dielectric constant of blood. “A pair of electrodes and an alternating voltage with respect to the pair of electrodes at predetermined time intervals”. Applying means for applying, measuring means for measuring the dielectric constant of blood disposed between the pair of electrodes, and blood measured at the time interval after the anticoagulant action acting on the blood is released. A blood coagulation system analyzer having analysis means for analyzing the degree of action of the blood coagulation system using a dielectric constant is described.
  • Patent Document 3 discloses a measurement unit that measures a complex dielectric constant spectrum of a suspension containing one or a plurality of blood cells, and the suspension based on the complex dielectric constant spectrum measured by the measurement unit. It is possible to evaluate the effects and side effects of drugs in a short time by having a detection unit that calculates the dielectric variables and / or electrical property values of the suspension and detects the change in the state of blood cells with drug administration from the values.
  • a blood cell analyzer that can be used is disclosed.
  • the main object of the present technology is to provide a measuring device that can quickly improve the measurement accuracy according to the type of biological sample, the purpose of analysis, and the like in the impedance measurement of the biological sample.
  • one or a plurality of biological sample holding units that hold a biological sample An application unit for applying an alternating voltage to a pair of electrodes in contact with the biological sample held in the biological sample holding unit;
  • An impedance measuring device for a biological sample is provided.
  • the measurement time control in the measurement condition control unit the measurement interval in the measurement unit can be controlled.
  • the measurement end timing in the measurement unit can also be controlled.
  • the biological sample impedance measuring apparatus may include a temperature control unit that controls the temperature in the biological sample holding unit.
  • the biological sample can be held by holding a container in which the biological sample is stored.
  • the biological sample impedance measurement apparatus may include a biological sample supply unit that automatically supplies the biological sample to the biological sample holding unit.
  • the biological sample impedance measuring apparatus according to the present technology may include a drug supply unit that automatically supplies one or more drugs to the biological sample holding unit.
  • the impedance measurement device for biological samples according to the present technology may include a blood state analysis unit that analyzes a change in blood state from a temporal change in impedance measured by the measurement unit.
  • the biological sample impedance measuring device according to the present technology may include an accuracy management unit that manages the accuracy of the measurement unit.
  • the biological sample impedance measuring apparatus according to the present technology may include a drive mechanism for moving the biological sample holding unit.
  • the drive mechanism may be configured to move the biological sample holder in a direction that changes the direction of gravity applied to the biological sample held by the biological sample holder.
  • the impedance measuring device for a biological sample according to the present technology may include a stirring mechanism that performs stirring inside the biological sample holding unit.
  • one or a plurality of biological sample holding units that hold the biological sample;
  • An application unit for applying an alternating voltage to a pair of electrodes in contact with the biological sample held in the biological sample holding unit;
  • a measuring unit for measuring the impedance of the biological sample obtained by applying an alternating voltage to the biological sample by the applying unit;
  • a measurement condition control unit for controlling measurement time and / or measurement frequency in the measurement unit;
  • a display unit for displaying impedance data measured in the measurement unit;
  • a user interface for user operation, An impedance measurement system for a biological sample is provided.
  • the impedance measurement system for a biological sample according to the present technology may include a storage unit that stores impedance data measured by the measurement unit.
  • the impedance measurement device for biological samples can automatically control the measurement time and / or the measurement frequency, the impedance measurement of the biological sample can be performed quickly according to the type of biological sample and the purpose of analysis. It is possible to improve the measurement accuracy.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a state during measurement.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a state during measurement.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a state during measurement.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a state during measurement.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a state during measurement.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a state during measurement.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a state during measurement.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a state during measurement.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a state during measurement.
  • FIG. A shows a state during non-measurement
  • FIG. B shows a
  • FIG. It is a conceptual diagram which shows an example of the stirring method in the case of stirring the biological sample S and the reagent R by pipetting using the stirring mechanism 13.
  • FIG. It is a schematic conceptual diagram which shows typically the concept of the impedance measurement system 100 for biological samples which concerns on this technique.
  • It is a drawing substitute graph which shows an example of the data displayed on the display part in the impedance measurement system 100 for biological samples which concerns on this technique.
  • Impedance measurement device 1 for biological samples (1) Biological sample holder 2 (A) Container 21 (B) Container holding part 22 (2) Application unit 3 (A) Electrodes 31a and 31b (B) Connection part 32 (3) Measuring unit 4 (4) Measurement condition control unit 5 (5) Temperature controller 6 (6) Biological sample supply unit 7 (7) Drug supply unit 8 (8) Biological sample S (9) Blood state analysis unit 9 (10) Accuracy management unit 10 (11) Drive mechanism 11 (12) Sample standby unit 12 (13) Agitation mechanism 13 2. Impedance measurement system 100 for biological samples (1) Display unit 101 (2) User interface 102 (3) Storage unit 103
  • FIG. 1 is a schematic conceptual diagram schematically showing the concept of the biological sample impedance measuring apparatus 1 according to the present technology.
  • the impedance measurement device 1 for biological samples according to the present technology is broadly divided into at least a biological sample holding unit 2, an applying unit 3, a measuring unit 4, and a measurement condition control unit 5.
  • a temperature control unit 6, a biological sample supply unit 7, a drug supply unit 8, a blood state analysis unit 9, an accuracy management unit 10, a drive mechanism 11, a sample standby unit 12, a stirring mechanism 13, and the like are provided as necessary. You can also.
  • each part will be described in detail.
  • the biological sample holding unit 2 is a part where a biological sample to be measured is held.
  • the number of the biological sample holding units 2 is not particularly limited, and one or a plurality of biological samples are selected depending on the amount and type of the biological sample to be measured, the measurement purpose, or the like.
  • the sample holder 2 can be freely arranged.
  • the biological sample holding unit 2 has a configuration that can be sealed while holding the biological sample S.
  • the airtight configuration may not be required.
  • the specific introduction and sealing method of the biological sample S to the biological sample holding unit 2 is not particularly limited, and can be introduced by a free method according to the form of the biological sample holding unit 2.
  • a lid is provided on the biological sample holding unit 2 and the biological sample S is introduced by using a pipette or the like, and then the lid is closed and sealed, or an injection needle from the outer surface of the biological sample holding unit 2 And injecting the liquid biological sample S, and sealing the penetrating portion of the injection needle with grease or the like.
  • the form of the biological sample holder 2 is not particularly limited as long as the biological sample to be measured can be held in the apparatus, and can be designed in a free form.
  • one or more cells provided on the substrate can function as the biological sample holding unit 2, or one or more containers can function as the biological sample holding unit 2.
  • One aspect of the biological sample holder 2 will be described with reference to FIG.
  • FIG. 2 is a schematic cross-sectional view schematically showing one aspect of the biological sample holding unit 2 in the biological sample impedance measuring apparatus 1 according to the present technology.
  • the biological sample holder 2 illustrated in FIG. 2 includes a container 21 and a container holder 22.
  • the container holding unit 22 is designed so that a known cartridge type measurement container can be used as the container 21, only the container holding unit 22 is used. It is also possible to function as the biological sample holder 2. That is, when the biological sample holding unit 2 in the biological sample impedance measuring apparatus 1 according to the present technology is configured by only the container 21, when configured by the container 21 and the container holding unit 22, the biological sample holding unit 2 is configured by only the container holding unit 22. Any of which is included.
  • (A) Container 21 In the biological sample impedance measuring apparatus 1 according to the present technology, when the container 21 is used as the biological sample holding unit 2, the specific form thereof is not particularly limited, and the cylindrical can be used as long as the biological sample S to be measured can be held.
  • the material constituting the container 21 is not particularly limited, and can be freely selected within a range that does not affect the state and type of the biological sample S to be measured, the measurement purpose, and the like.
  • the type of resin that can be used is not particularly limited, and one or more resins that can be used for holding the biological sample S can be freely selected and used.
  • hydrophobic and insulating polymers and copolymers such as polypropylene, polymethyl methacrylate, polystyrene, acrylic, polysulfone, polytetrafluoroethylene, and blend polymers may be used.
  • the biological sample holding unit 2 with at least one resin selected from polypropylene, polystyrene, acrylic, and polysulfone. Since these resins have a property of low coagulation activity with respect to blood, they can be suitably used for measurement of biological samples containing blood, for example.
  • the specific form is not particularly limited, and the container 21 in which the biological sample S to be measured is accommodated. Can be designed freely if it can be held.
  • the material constituting the container holding unit 22 is not particularly limited, and can be freely selected according to the form of the container 21 to be held.
  • the application unit 3 is a part that applies an alternating voltage to the pair of electrodes 31 a and 31 b that are in contact with the biological sample S held by the biological sample holding unit 2.
  • the application unit 3 applies a voltage to the pair of electrodes 31a and 31b, starting from the time when a command to start measurement is received or when the power source of the biological sample impedance measuring apparatus 1 is turned on. More specifically, the application unit 3 sets the frequency set for the electrodes 31a and 31b or the measurement condition described later for each of the set measurement intervals or the measurement intervals controlled by the measurement condition control unit 5 described later. An AC voltage having a frequency controlled by the control unit 5 is applied.
  • the application unit 3 can also apply an alternating voltage to a plurality of pairs of electrodes.
  • a method of applying an alternating voltage to a plurality of pairs of electrodes for example, a method of simultaneously applying an alternating voltage to a plurality of pairs of electrodes by providing a plurality of applying units 3, and a plurality of methods by scanning one applying unit 3.
  • a method of selecting one or a plurality of application units 3 for applying the voltage to the application unit can be used.
  • Electrodes 31a and 31b are used to contact the biological sample S during measurement and apply a necessary voltage to the biological sample S.
  • the number of the electrode portions 31a and 31b is not particularly limited as long as the impedance of the biological sample S can be measured, and a pair of electrodes are freely arranged. be able to.
  • the arrangement and form of the electrodes 31a and 31b are not particularly limited, and can be freely designed according to the form of the biological sample holding unit 2 and the like as long as a necessary voltage can be applied to the biological sample S. it can.
  • the electrodes 31 a and 31 b can be integrally formed with the biological sample holder 2 (container 21). , 31b and sealing with the lid, the electrode 31a, 31b can be brought into contact with the biological sample S accommodated in the container 21.
  • it can also be set as the structure which can make electrode 31a, 31b contact the biological sample S by inserting a pair of electrode 31a, 31b in the container 21 from the exterior of the container 21 at the time of a measurement.
  • the material constituting the electrodes 31a and 31b is not particularly limited, and one or more known electrically conductive materials can be freely used as long as the state and type of the biological sample S to be measured and the measurement purpose are not affected. Can be selected and used. For example, titanium, aluminum, stainless steel, platinum, gold, copper, graphite and the like can be mentioned. In the present technology, it is particularly preferable to form the electrodes 31a and 31b using an electrically conductive material containing titanium. Titanium has a property of low coagulation activity with respect to blood, and therefore can be suitably used for, for example, measurement of a biological sample containing blood.
  • connection part 32 is a part which electrically connects the application part 3 and / or the measurement part 4 and the electrodes 31a and 31b.
  • the specific form of the connection part 32 is not specifically limited, If it is possible to electrically connect the application part 3 and / or the measurement part 4 and the electrodes 31a and 31b, it can be designed in a free form. it can.
  • One aspect of the connecting portion 32 will be described with reference to FIG.
  • FIG. 3 is a schematic cross-sectional view schematically showing one aspect of the connection portion 32 in the biological sample impedance measuring apparatus 1 according to the present technology.
  • FIG. 3A shows a state during non-measurement
  • FIG. 3B shows a state during measurement.
  • the connection unit 32 illustrated in FIG. 3 disconnects the application unit 3 and / or the measurement unit 4 and the electrodes 31a and 31b when not measuring, and applies the application unit 3 and / or the measurement unit 4 and the electrode 31a during measurement.
  • 31b can be electrically connected to each other.
  • the container 21 and the connection part 32 on the container 21 side, or the connection part 32 on the application part 3 and / or measurement part 4 side, or all of these are configured to be drivable.
  • the connection part 32 on the container 21 side and the application part 3 and / or the connection part 32 on the measurement part 4 side are brought into a non-contact state, and in the measurement, the connection part 32 on the container 21 side and the application part 3 and By moving the connection part 32 on the measurement part 4 side so as to be in a contact state, the application part 3 and / or the measurement part 4 and the electrodes 31a and 31b can be electrically connected only at the time of measurement. .
  • the measuring unit 4 is a part that measures the impedance of the biological sample S obtained by applying an alternating voltage to the biological sample S by the applying unit 3. Specifically, the impedance of the biological sample S between the electrodes 31a and 31b is measured from the time when the instruction to start the measurement is received or the time when the power of the biological sample impedance measuring apparatus 1 is turned on.
  • the dielectric constant can be derived from the measured impedance.
  • a known function or a relational expression indicating the relationship between the impedance and the dielectric constant can be used.
  • the frequency band for measuring impedance in the measurement unit 4 can be appropriately selected according to the type, state, measurement purpose, etc. of the biological sample to be measured. For example, when the biological sample is blood, a change is observed in the impedance in the frequency band shown in Table 1 below according to the change in the state of the blood.
  • coagulation for the purpose of predicting or detecting blood coagulation (coagulation), it is preferable to measure impedance at a frequency of 1 kHz to 50 MHz, and more preferably to measure impedance at a frequency of 3 MHz to 15 MHz.
  • a preferable frequency band as shown in Table 1 can be automatically selected.
  • the measurement unit 4 can also perform a plurality of measurements.
  • a method of performing a plurality of measurements for example, a method of performing a plurality of measurements simultaneously by providing a plurality of measurement units 4, a method of performing a plurality of measurements by scanning one measurement unit 4, and the biological sample holding unit 2 And a method of performing a plurality of measurements by moving the measurement unit, a method of selecting one or a plurality of measurement units 4 provided with a plurality of measurement units 4 and actually performing the measurement by switching, and the like.
  • the measurement condition control unit 5 is a part that controls the measurement time and / or the measurement frequency in the measurement unit 4.
  • the measurement interval is controlled according to the amount of data required for the target analysis, etc., or when the measurement value is almost flat, etc. Timing control can be performed.
  • control the measurement frequency includes a method of changing the frequency of the AC voltage applied between the electrodes 31a and 31b or superimposing a plurality of frequencies to measure impedance at a plurality of frequencies.
  • Specific methods include a method of arranging a plurality of single frequency analyzers, a method of sweeping frequencies, a method of superimposing frequencies and extracting information of each frequency with a filter, a method of measuring by response to an impulse, and the like. It is done.
  • Temperature controller 6 is a part that controls the temperature in the biological sample holding unit 2.
  • the temperature control unit 6 is not an essential part, but is preferably provided to keep the biological sample S to be measured in an optimal state for measurement.
  • the temperature control unit 6 can also control the temperature in the sample standby unit 12. Further, when a drug is put into the biological sample S at the time of measurement or before the measurement, a temperature control unit 6 may be provided to control the temperature of the drug. In this case, the temperature control unit 6 can be provided for temperature control in the biological sample holding unit 2, temperature control in the sample standby unit 12, and drug temperature control, respectively. Temperature control may be performed.
  • the specific method of temperature control is not specifically limited, For example, by making the container holding part 22 shown in FIG. 2 and FIG. 3 have a temperature adjustment function, the container holding part 22 functions as the temperature control part 6. Can do.
  • the biological sample supply unit 7 is a part that automatically supplies the biological sample S to the biological sample holding unit 2.
  • the biological sample supply unit 7 is not an essential part, but is preferably provided in order to perform each process automatically.
  • the specific supply method of the biological sample S is not particularly limited.
  • the biological sample S when the biological sample S is in a liquid state, the biological sample S is automatically attached to the biological sample holding unit 2 using a pipettor and a tip attached to the tip of the pipetter. Can be supplied automatically.
  • the chip is disposable in order to prevent measurement errors and the like.
  • the biological sample S can be automatically supplied from the storage of the biological sample S to the biological sample holding unit 2 using a pump or the like.
  • the biological sample S can be automatically supplied to the biological sample holding unit 2 using a permanent nozzle or the like. In this case, it is preferable to provide the nozzle with a cleaning function in order to prevent measurement errors and the like.
  • Drug supply unit 8 is a part that automatically supplies one or more drugs to the biological sample holding unit 2.
  • the drug supply unit 8 is not an essential part, but is preferably provided in order to perform each process automatically.
  • the specific method for supplying the drug is not particularly limited, and can be performed using the same method as that for the biological sample supply unit 7.
  • the supply of the drug is preferably a method that can supply a fixed amount of the drug without contacting the biological sample holder 2 (container 21).
  • supply by ejection can be performed.
  • the biological sample is retained by introducing a chemical solution into the discharge pipe in advance and blowing separately connected pressurized air into the pipe line through the pipe line connected thereto.
  • the chemical liquid can be discharged and supplied to the section 2 (container 21). At this time, it is possible to adjust the discharge amount of the chemical liquid by adjusting the air pressure and the valve opening / closing time.
  • the chemical solution can be discharged and supplied to the biological sample holding unit 2 (container 21) by utilizing the vaporization of the chemical solution itself or air dissolved therein by heating.
  • the generated bubble volume can be adjusted and the discharge amount of the chemical solution can be adjusted.
  • the biological sample holding unit 2 is driven by driving a movable part provided in the pipe line using a piezoelectric element (piezo element) or the like without using air, and sending out an amount of drug solution determined by the volume of the movable part.
  • the chemical solution can also be supplied to (container 21).
  • a medicine by using a so-called ink jet method in which a drug solution is atomized and sprayed directly onto a predetermined biological sample holding unit 2 (container 21).
  • the drug supply unit 8 may be provided with an agitation function, a temperature control function, an identification function (for example, a barcode reader) for identifying the type of drug, and the like.
  • medical agent can also be previously solidified in the container 21, or can be accommodated with a liquid.
  • an anticoagulant, a coagulation initiator, and the like can be placed in the container 21 in advance.
  • the medicine supply section 8 and the medicine holding section are not required, and the apparatus can be downsized and the cost can be reduced.
  • the user since the user does not need to replace the medicine and the apparatus maintenance of the medicine supply unit 8 and the medicine holding unit is also unnecessary, the usability can be improved.
  • the biological sample S that can be measured by the present technology is not particularly limited and can be freely selected.
  • the impedance of a liquid or gel biological sample can be preferably measured.
  • Specific examples of the liquid biological sample S can include whole blood, plasma, or biological samples S containing blood components such as diluted solutions and / or drug additives.
  • Blood state analysis unit 9 is a part that analyzes the change in the state of blood from the temporal change in impedance measured by the measurement unit 4.
  • the blood state analysis unit 9 is not an essential part, but when a biological sample containing a blood component is used as the biological sample S, the blood state analysis unit 9 is used. By providing, it is possible to detect a change in the state of blood.
  • a parameter indicating each characteristic is extracted from a plurality of impedance measurement values received during the analysis period, and based on a comparison between this parameter and a reference value that defines a reference for blood state change.
  • the blood state change can be analyzed.
  • a specific example of the change in blood state that can be analyzed is not particularly limited as long as it is a phenomenon in which a temporal change in impedance is observed due to the state change, and various state changes are detected. And can be analyzed.
  • blood coagulation clotting
  • fibrin formation fibrin clot formation
  • clot formation platelet aggregation
  • red blood cell formation red blood cell sedimentation (red sedimentation)
  • hemolysis such as clot contraction, fibrinolysis, Fibrinorigis etc.
  • the accuracy management unit 10 is a part that manages the accuracy of the measurement unit 4. In the biological sample impedance measuring apparatus 1 according to the present technology, the accuracy management unit 10 is not an essential part, but by providing the accuracy management unit 10, the measurement accuracy in the measurement unit 4 can be improved.
  • the specific accuracy management method of the measurement unit 4 performed in the accuracy management unit 10 is not particularly limited, and a known accuracy management method can be freely selected and used.
  • a method of calibrating the measuring unit 4 by setting a short metal plate or the like in the apparatus 1 and shorting the electrode and the metal plate before starting measurement, a calibration jig, etc. A method of bringing the electrodes into contact with each other, a metal plate or the like is placed in a container having the same form as the container 21 in which the biological sample is placed, and the measurement unit 4 is calibrated by short-circuiting the electrode and the metal plate before starting the measurement.
  • the drive mechanism 11 is used to move the biological sample holding unit 2 according to various purposes. For example, when using a biological sample S containing a sediment component as a measurement target, by moving the biological sample holding unit 2 in a direction that changes the direction of gravity applied to the biological sample S held by the biological sample holding unit 2, It is possible to prevent the measurement value from being affected by the sedimentation of the sediment component.
  • the application unit 3 and the electrodes 31a and 31b are disconnected from each other at the time of non-measurement, and the application unit 3 and the electrodes 31a and 31b are connected at the time of measurement.
  • the biological sample holder 2 can also be driven so that it can be electrically connected.
  • the biological sample holding unit 2 is necessary if the biological sample holding unit 2 is configured to be movable as in the example shown in FIG. It is possible to perform measurement, biological sample supply, drug supply, and the like by moving to an appropriate site. That is, since there is no need to move the measurement unit 4, the biological sample supply unit 7, the drug supply unit 8 and the like to the target biological sample holding unit 2, there is no need to provide a drive unit for moving each unit. Miniaturization and cost reduction are possible.
  • sample standby unit 12 The sample standby unit 12 is a part for waiting the collected biological sample S before measurement.
  • the sample standby unit 12 is not an essential part, but can be provided for smooth measurement.
  • the sample standby unit 12 includes an agitation function, a temperature control function, a moving mechanism to the biological sample holding unit 2, an identification function for identifying the type of the biological sample S (for example, a barcode reader), an automatic opening It is also possible to provide functions and the like.
  • the stirring mechanism 13 is a mechanism that performs stirring inside the biological sample holding unit 2. More specifically, this is a mechanism for stirring the biological sample S itself held in the biological sample holding unit 2 and stirring the biological sample S and a drug such as a reagent.
  • the stirring mechanism 13 is not an essential part. For example, when the biological sample S contains a sedimenting component or when a drug such as a reagent is added during measurement. For example, it is preferable to provide the above. More specifically, for example, when blood is used as the biological sample S, the blood is agitated by the agitating mechanism 13 to prevent red blood cell sedimentation (blood sedimentation).
  • the specific stirring method in the stirring mechanism 13 is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and a known stirring method can be freely selected and used. For example, stirring by pipetting, stirring using a stirring rod or a stirring bar, stirring by reversing the container containing the biological sample S or the medicine upside down, and the like can be given.
  • FIG. 5 is a conceptual diagram showing an example of a stirring method when the biological sample S and the reagent R are stirred by pipetting using the stirring mechanism 13.
  • a biological sample S for measurement is injected into the biological sample holding unit 2 in which the reagent R is held in advance.
  • the reagent R to the biological sample holding unit 2 can be automatically injected into the biological sample holding unit 2 in advance by the medicine supply unit 8 described above, or a cartridge in which the reagent R is held in advance is used as the biological sample holding unit. 2 can also be used.
  • the injection of the biological sample S into the biological sample holding unit 2 can be automatically performed by, for example, the biological sample supply unit 7 described above.
  • the biological sample S is discharged from the bottom of the biological sample holding unit 2, but the discharge position is not limited to this, and the parameters are set in advance according to the type and state of the biological sample S. It is also possible to perform automatic control of the discharge position.
  • Step 2 the biological sample S and / or reagent R is aspirated from a predetermined position of the biological sample holding unit 2.
  • suction is performed at the bottom of the biological sample holding unit 2, but the suction position is not limited to this, and parameters are set in advance according to the type and state of the biological sample S. It is also possible to automatically control the suction position.
  • the pipette used for pipetting in step 2 and step 3 described later may be the pipette used for injecting the biological sample S in step 1 as it is, or another pipette may be used.
  • step 3 the biological sample S and / or reagent R sucked in step 2 is discharged from a predetermined position of the biological sample holding unit 2.
  • the ejection is performed at the central portion of the biological sample holding unit 2, but the ejection position is not limited to this, and parameters are set in advance according to the type and state of the biological sample S. It is also possible to automatically control the discharge position.
  • Step 1 and Step 3 are set as one set, and the biological sample S and the reagent R can be stirred by repeating pipetting as many times as necessary.
  • the biological sample S and the reagent R are agitated by repeating three sets of Step 2 and Step 3, but the number of pipetting is not limited to this, and the biological sample S and the reagent R are not limited to this. It is also possible to set parameters in advance according to the type, state, amount, etc., and to automatically control the number of times stirring is possible.
  • FIG. 6 is a schematic conceptual diagram schematically showing the concept of the biological sample impedance measuring system 100 according to the present technology.
  • the biological sample impedance measurement system 100 according to the present technology is roughly divided into a biological sample holding unit 2, an application unit 3, a measurement unit 4, a measurement condition control unit 5, a display unit 101, a user interface 102, At least.
  • storage part 103, etc. can also be provided as needed.
  • each part will be described in detail.
  • the biological sample holding unit 2 the application unit 3, the measurement unit 4, the measurement condition control unit 5, the temperature control unit 6, the biological sample supply unit 7, the drug supply unit 8, the blood state analysis unit 9, the accuracy management unit 10, and the drive Since the mechanism 11 is the same as the above-described biological sample impedance measuring apparatus 1, description thereof is omitted here.
  • the display unit 101 is a part that displays data of impedance measured by the measurement unit 4.
  • the display unit 101 can display the numerical value data of the impedance measured by the measurement unit 4 as it is, but it can also be displayed as a graph, for example.
  • FIG. 7 shows an example of data displayed on the display unit 101.
  • the user interface 102 is a part for a user to operate. The user can access each part of the biological sample impedance measuring apparatus 1 according to the present technology through the user interface 102.
  • Storage unit 103 is a part that stores data of impedance measured by the measurement unit 4.
  • the impedance data measured in the measurement unit 4 can be stored as it is, but the physical property of the biological sample S is analyzed and analyzed using the impedance data measured in the measurement unit 4. It is also possible to store data.
  • the biological sample impedance measuring apparatus 1 the display unit 101, the user interface 102, and the storage unit 103 are respectively connected via a network. It may be connected.
  • this technique can also take the following structures.
  • An application unit for applying an alternating voltage to a pair of electrodes in contact with the biological sample held in the biological sample holding unit;
  • a measuring unit for measuring the impedance of the biological sample obtained by applying an alternating voltage to the biological sample by the applying unit;
  • a measurement condition control unit for controlling measurement time and / or measurement frequency in the measurement unit;
  • An impedance measurement device for biological samples comprising: (2) The biological sample impedance measuring apparatus according to (1), wherein in the measurement time control in the measurement condition control unit, a measurement interval in the measurement unit is controlled.
  • the biological sample impedance measuring device according to (1) or (2), wherein in the measurement time control in the measurement condition control unit, the measurement end timing in the measurement unit is controlled.
  • the impedance measurement device for a biological sample according to any one of (1) to (3) further including a temperature control unit that controls a temperature in the biological sample holding unit.
  • the biological sample impedance measuring device according to any one of (1) to (4), wherein the biological sample holding unit holds the biological sample by holding a container in which the biological sample is stored.
  • one or a plurality of biological sample holding units for holding the biological sample;
  • An application unit for applying an alternating voltage to a pair of electrodes in contact with the biological sample held in the biological sample holding unit;
  • a measuring unit for measuring the impedance of the biological sample obtained by applying an alternating voltage to the biological sample by the applying unit;
  • a measurement condition control unit for controlling measurement time and / or measurement frequency in the measurement unit;
  • a display unit for displaying impedance data measured in the measurement unit;
  • a user interface for user operation, An impedance measurement system for a biological sample.
  • the impedance measurement device and system for biological samples according to the present technology can automatically control the measurement time and / or the measurement frequency, depending on the type of biological sample, the purpose of analysis, and the like in impedance measurement of the biological sample It is possible to improve the measurement accuracy promptly.
  • 1 Biological sample impedance measuring device
  • 2 Biological sample holding unit
  • 21 Container
  • 22 Container holding unit
  • 3 Application unit
  • 31a, 31b Electrode
  • 32 Connection unit
  • 4 Measuring unit
  • 5 Measurement Condition control unit
  • 6 temperature control unit
  • 7 biological sample supply unit
  • 8 drug supply unit
  • 9 blood state analysis unit
  • 10 accuracy management unit
  • 11 drive mechanism
  • 12 sample standby unit
  • 13 agitation Mechanism: 100: Impedance measurement system for biological sample
  • 101 Display unit
  • 102 User interface
  • 103 Storage unit
  • R Reagent
  • S Biological sample

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Abstract

　生体試料のインピーダンス測定において、生体試料の種類や解析する目的などに応じて、速やかに測定精度を向上させ得る測定装置を提供すること。　生体試料を保持する一又は複数の生体試料保持部と、該生体試料保持部に保持された前記生体試料と接触する一対の電極に、交番電圧を印加する印加部と、該印加部により前記生体試料に交番電圧が印加されることによって得られる前記生体試料のインピーダンスを測定する測定部と、前記測定部における測定時間および／または測定周波数を制御する測定条件制御部と、を備える生体試料用インピーダンス測定装置を提供する。

Description

生体試料用インピーダンス測定装置および生体試料用インピーダンス測定システム
　本技術は、生体試料用インピーダンス測定装置に関する。より詳しくは、生体試料のインピーダンス測定を、オートマチックに行うことが可能な生体試料用インピーダンス測定装置および生体試料用インピーダンス測定システムに関する。
　生体試料の電気的特性を測定し、その測定結果から試料の物性を判定したり、試料に含まれる細胞等の種類を判別したりすることが行われている（例えば、特許文献１参照）。測定される電気的特性としては、複素誘電率やその周波数分散（誘電スペクトル）が挙げられる。複素誘電率やその周波数分散は、一般に、溶液に対して電圧を印加するための電極を備えた溶液保持器等を用いて電極間の複素キャパシタンスないし複素インピーダンスを測定することで算出される。
　また、例えば、特許文献２には、血液の誘電率から血液凝固に関する情報を取得する技術が開示されており、「一対の電極と、上記一対の電極に対して交番電圧を所定の時間間隔で印加する印加手段と、上記一対の電極間に配される血液の誘電率を測定する測定手段と、血液に働いている抗凝固剤作用が解かれた以後から上記時間間隔で測定される血液の誘電率を用いて、血液凝固系の働きの程度を解析する解析手段と、を有する血液凝固系解析装置」が記載されている。
　また、例えば、特許文献３には、１又は複数の血球細胞を含む懸濁液の複素誘電率スペクトルを測定する測定部と、該測定部で測定された複素誘電率スペクトルに基づいて、前記懸濁液の誘電変数及び／又は電気的物性値を算出し、その値から薬剤投与に伴う血球細胞の状態変化を検出する検出部と、を有することにより、薬剤の効果や副作用を短時間で評価することができる血球細胞分析装置が開示されている。
特開２００９－０４２１４１号公報 特開２０１０－１８１４００号公報 特開２０１１－１１２４９７号公報
　前述のように、生体試料のインピーダンスを測定することにより、生体試料の様々な情報を得たり、生体試料の様態を解析したりすることが行われている。そして、測定精度を高めるためには、生体試料の種類や解析する目的などに応じて、インピーダンスの測定条件などを細かく設定することが非常に重要である。
　しかし、これまでの装置では、生体試料の種類や解析する目的などに応じて、その都度、測定条件を設定する必要があり、測定精度を高めるためには、条件設定に多くの時間を有する場合があった。
　そこで、本技術では、生体試料のインピーダンス測定において、生体試料の種類や解析する目的などに応じて、速やかに測定精度を向上させ得る測定装置を提供することを主目的とする。
　即ち、本技術では、まず、生体試料を保持する一又は複数の生体試料保持部と、
　該生体試料保持部に保持された前記生体試料と接触する一対の電極に、交番電圧を印加する印加部と、
　該印加部により前記生体試料に交番電圧が印加されることによって得られる前記生体試料のインピーダンスを測定する測定部と、
　前記測定部における測定時間および／または測定周波数を制御する測定条件制御部と、
　を備える生体試料用インピーダンス測定装置を提供する。
　前記測定条件制御部における測定時間の制御では、前記測定部における測定間隔を制御することができる。
　前記測定条件制御部における測定時間の制御では、前記測定部における測定終了のタイミングを制御することもできる。
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置には、前記生体試料保持部における温度を制御する温度制御部を備えることも可能である。
　前記生体試料保持部では、前記生体試料が収容された容器を保持することにより生体試料を保持することができる。
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置には、前記生体試料保持部に前記生体試料を自動的に供給する生体試料供給部を備えることも可能である。
　また、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置には、前記生体試料保持部に１種または２種以上の薬剤を自動的に供給する薬剤供給部を備えることも可能である。
　また、前記容器には、予め１種または２種以上の薬剤が収容しておくことも可能である。
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置を用いて測定可能な前記生体試料としては、血液成分を含有する生体試料を挙げることができる。
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置には、前記測定部において測定されたインピーダンスの時間的変化から、血液の状態変化を解析する血液状態解析部を備えることが可能である。
　また、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置には、前記測定部の精度の管理を行う精度管理部を備えることも可能である。
　更に、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置には、前記生体試料保持部を動かすための駆動機構を備えることも可能である。
　この場合、前記駆動機構は、前記生体試料保持部に保持された前記生体試料にかかる重力の方向を変化させる方向へ前記生体試料保持部を動かすような構成としてもよい。
　加えて、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置には、前記生体試料保持部の内部の撹拌を行う撹拌機構を備えることも可能である。
　本技術では、次に、生体試料を保持する一又は複数の生体試料保持部と、
　該生体試料保持部に保持された前記生体試料と接触する一対の電極に、交番電圧を印加する印加部と、
　該印加部により前記生体試料に交番電圧が印加されることによって得られる前記生体試料のインピーダンスを測定する測定部と、
　前記測定部における測定時間および／または測定周波数を制御する測定条件制御部と、
　前記測定部において測定されたインピーダンスのデータを表示する表示部と、
　ユーザーが操作するためのユーザーインターフェースと、
　を備える生体試料用インピーダンス測定システムを提供する。
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定システムには、前記測定部において測定されたインピーダンスのデータを記憶する記憶部を備えることも可能である。
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置は、測定時間および／または測定周波数をオートマチックに制御することができるため、生体試料のインピーダンス測定において、生体試料の種類や解析する目的などに応じて、速やかに測定精度を向上させることが可能である。
本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１の概念を模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１における生体試料保持部２の一態様を模式的に示す断面模式図である。 本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１における接続部３２の一態様を模式的に示す断面模式図であり、図Ａは非測定時の様子、図Ｂは測定時の様子を、それぞれ示す断面模式図である。 本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１における駆動機構１１の一態様を模式的に示す断面模式図である。 撹拌機構１３を用いて、ピペッティングによって生体試料Ｓと試薬Ｒとの撹拌を行う場合の撹拌方法の一例を示す概念図である。 本技術に係る生体試料用インピーダンス測定システム１００の概念を模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る生体試料用インピーダンス測定システム１００における表示部に表示されるデータの一例を示す図面代用グラフである。
　以下、本技術を実施するための好適な形態について図面を参照しながら説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本技術の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本技術の範囲が狭く解釈されることはない。なお、説明は以下の順序で行う。
　１．生体試料用インピーダンス測定装置１
　（１）生体試料保持部２
　　（ａ）容器２１
　　（ｂ）容器保持部２２
　（２）印加部３
　　（ａ）電極３１ａ、３１ｂ
　　（ｂ）接続部３２
　（３）測定部４
　（４）測定条件制御部５
　（５）温度制御部６
　（６）生体試料供給部７
　（７）薬剤供給部８
　（８）生体試料Ｓ
　（９）血液状態解析部９
　（１０）精度管理部１０
　（１１）駆動機構１１
　（１２）サンプル待機部１２
　（１３）撹拌機構１３
　２．生体試料用インピーダンス測定システム１００
　（１）表示部１０１
　（２）ユーザーインターフェース１０２
　（３）記憶部１０３
　１．生体試料用インピーダンス測定装置１
　図１は、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１の概念を模式的に示す模式概念図である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１は、大別して、生体試料保持部２と、印加部３と、測定部４と、測定条件制御部５と、を少なくとも備える。また、必要に応じて、温度制御部６、生体試料供給部７、薬剤供給部８、血液状態解析部９、精度管理部１０、駆動機構１１、サンプル待機部１２、撹拌機構１３などを備えることもできる。以下、各部について詳細に説明する。
　（１）生体試料保持部２
　生体試料保持部２は、測定対象の生体試料が保持される部位である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、この生体試料保持部２の数は特に限定されず、測定対象の生体試料の量や種類、或いは測定目的などに応じて、一又は複数の生体試料保持部２を自由に配置することができる。
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１では、生体試料保持部２に生体試料Ｓを保持した状態で、インピーダンス測定が行われる。そのため、生体試料保持部２は、生体試料Ｓを保持した状態で密封可能な構成であることが好ましい。ただし、生体試料Ｓのインピーダンスを測定するのに要する時間停滞可能であって、測定に影響がなければ、気密な構成でなくてもよいものとする。
　生体試料保持部２への生体試料Ｓの具体的な導入および密閉方法は特に限定されず、生体試料保持部２の形態に応じて自由な方法で導入することができる。例えば、図示しないが、生体試料保持部２に蓋部を設け、ピペットなどを用いて生体試料Ｓを導入した後に蓋部を閉じて密閉する方法や、生体試料保持部２の外表面から注射針を穿入し、液体状の生体試料Ｓを注入した後、注射針の貫通部分を、グリスなどで塞ぐことで、密閉する方法などが挙げられる。
　生体試料保持部２の形態は、測定対象の生体試料を装置内に保持することができれば特に限定されず、自由な形態に設計することができる。例えば、基板上に設けた一又は複数のセルを生体試料保持部２として機能させたり、一又は複数の容器を生体試料保持部２として機能させたりすることができる。生体試料保持部２の一態様について、図２を参照しながら説明する。
　図２は、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１における生体試料保持部２の一態様を模式的に示す断面模式図である。図２で例示する生体試料保持部２は、容器２１と容器保持部２２から構成されている。
　なお、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１では、容器２１として、公知のカートリッジタイプの測定用容器を用いることができるように、容器保持部２２を設計すれば、容器保持部２２のみで、生体試料保持部２として機能させることも可能である。即ち、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１における生体試料保持部２は、容器２１のみで構成される場合、容器２１および容器保持部２２で構成される場合、容器保持部２２のみで構成される場合、のいずれも包含する。
　　（ａ）容器２１
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、生体試料保持部２として容器２１を用いる場合、その具体的な形態は特に限定されず、測定対象の生体試料Ｓを保持可能であれば、円筒体、断面が多角（三角、四角或いはそれ以上）の多角筒体、円錐体、断面が多角（三角、四角或いはそれ以上）の多角錐体、或いはこれらを１種または２種以上組み合わせた形態など、生体試料Ｓの状態や種類などに応じて自由に設計することができる。
　また、容器２１を構成する素材についても特に限定されず、測定対象の生体試料Ｓの状態や種類、測定目的などに影響のない範囲で、自由に選択することができる。本技術では特に、加工成形のし易さなどの観点から、樹脂を用いて容器２１を構成することが好ましい。本技術において、用いることができる樹脂の種類も特に限定されず、生体試料Ｓの保持に適用可能な樹脂を、１種または２種以上自由に選択して用いることができる。例えば、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、アクリル、ポリサルホン、ポリテトラフルオロエチレンなどの疎水性かつ絶縁性のポリマーやコポリマー、ブレンドポリマーなどが挙げられる。本技術では、この中でも特に、ポリプロピレン、ポリスチレン、アクリル、およびポリサルホンから選ばれる一種以上の樹脂で生体試料保持部２を形成することが好ましい。これらの樹脂は、血液に対して低凝固活性であるという性質を有するため、例えば、血液を含有する生体試料の測定にも好適に用いることができる。
　　（ｂ）容器保持部２２
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、生体試料保持部２として容器保持部２２を用いる場合、その具体的な形態は特に限定されず、測定対象の生体試料Ｓが収容された容器２１を保持可能であれば、自由に設計することができる。
　また、容器保持部２２を構成する素材についても特に限定されず、保持する容器２１の形態などに応じて、自由に選択することができる。
　（２）印加部３
　印加部３は、生体試料保持部２に保持された生体試料Ｓと接触する一対の電極３１ａ、３１ｂに、交番電圧を印加する部位である。印加部３は、測定を開始すべき命令を受けた時点または生体試料用インピーダンス測定装置１の電源が投入された時点を開始時点として、一対の電極３１ａ、３１ｂに電圧を印加する。より具体的には、印加部３は、設定される測定間隔または後述する測定条件制御部５において制御された測定間隔ごとに、電極３１ａ、３１ｂに対して、設定される周波数または後述する測定条件制御部５において制御された周波数の交流電圧を印加する。
　印加部３では、複数対の電極に交番電圧を印加することも可能である。複数対の電極に交番電圧を印加する方法としては、例えば、印加部３を複数備えることにより複数対の電極への交番電圧の印加を同時に行う方法、一つの印加部３を走査させることにより複数対の電極への交番電圧の印加を行う方法、電極を備える生体試料保持部２を移動させることにより複数対の電極への交番電圧の印加を行う方法、印加部３を複数備え、スイッチングにより実際に印加を行う印加部３を一または複数選択する方法などを挙げることができる。
　　（ａ）電極３１ａ、３１ｂ
　電極３１ａ、３１ｂは、測定時に生体試料Ｓと接触し、生体試料Ｓに必要な電圧を印加するために用いられる。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、電極部３１ａ、３１ｂの数は、生体試料Ｓのインピーダンスを測定することが可能であれば特に限定されず、一対以上の電極を自由に配置することができる。
　また、電極３１ａ、３１ｂの配置や形態なども特に限定されず、生体試料Ｓに必要な電圧を印加することができれば、前記生体試料保持部２の形態などに応じて、自由に設計することができる。例えば、図２に示す生体試料保持部２のように、生体試料保持部２（容器２１）に電極３１ａ、３１ｂを一体成形することもできるし、図示しないが、容器２１の蓋部に電極３１ａ、３１ｂを設け、蓋部で密閉することにより、容器２１内に収容された生体試料Ｓに電極３１ａ、３１ｂを接触させ得る構成とすることもできる。また、測定時に、容器２１の外部から一対の電極３１ａ、３１ｂを容器２１内に挿入することで、生体試料Ｓに電極３１ａ、３１ｂを接触させ得る構成とすることもできる。
　電極３１ａ、３１ｂを構成する素材についても特に限定されず、測定対象の生体試料Ｓの状態や種類、測定目的などに影響がない範囲で、公知の電気伝導性素材を１種または２種以上自由に選択して用いることができる。例えば、チタン、アルミニウム、ステンレス、白金、金、銅、黒鉛などが挙げられる。本技術では、この中でも特に、チタンを含む電気伝導性素材で電極３１ａ、３１ｂを形成することが好ましい。チタンは、血液に対して低凝固活性であるという性質を有するため、例えば、血液を含有する生体試料の測定にも好適に用いることができる。
　　（ｂ）接続部３２
　接続部３２は、印加部３および／または測定部４と電極３１ａ、３１ｂとを、電気的に接続する部位である。接続部３２の具体的な形態は特に限定されず、印加部３および／または測定部４と電極３１ａ、３１ｂとを電気的に接続することが可能であれば、自由な形態に設計することができる。接続部３２の一態様について、図３を参照しながら説明する。
　図３は、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１における接続部３２の一態様を模式的に示す断面模式図である。図３Ａは非測定時の様子を、図３Ｂは測定時の様子を、それぞれ示す。図３で例示する接続部３２は、非測定時には、印加部３および／または測定部４と電極３１ａ、３１ｂとを非接続状態とし、測定時には、印加部３および／または測定部４と電極３１ａ、３１ｂとを電気的に接続可能となるように構成している。
　具体的には、容器２１および容器２１側の接続部３２、または、印加部３および／または測定部４側の接続部３２、或いは、これら全てを駆動可能に構成する。そして、非測定時には、容器２１側の接続部３２と印加部３および／または測定部４側の接続部３２とを非接触状態とし、測定時には、容器２１側の接続部３２と印加部３および／または測定部４側の接続部３２とを接触状態となるように動かすことで、測定時にのみ、印加部３および／または測定部４と電極３１ａ、３１ｂとを電気的に接続することができる。
　（３）測定部４
　測定部４は、印加部３により生体試料Ｓに交番電圧が印加されることによって得られる生体試料Ｓのインピーダンスを測定する部位である。具体的には、測定を開始すべき命令を受けた時点または生体試料用インピーダンス測定装置１の電源が投入された時点を開始時点として、電極３１ａ、３１ｂ間における生体試料Ｓのインピーダンスを測定する。
　測定したインピーダンスからは、誘電率などを導出することができる。この誘電率の導出には、インピーダンスと誘電率との関係を示す既知の関数や関係式を用いることができる。
　測定部４において、インピーダンスを測定する周波数帯域は、測定する生体試料の種類、状態、測定目的などに応じて、適宜選択することができる。例えば、生体試料が血液である場合、血液の状態変化に応じて、下記の表１に示す周波数帯域のインピーダンスに変化がみられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　例えば、血液の凝固（凝血）を予測または検知を目的とする場合、周波数１ｋＨｚ～５０ＭＨｚにおいてインピーダンスを測定することが好ましく、周波数３ＭＨｚ～１５ＭＨｚにおいてインピーダンスを測定することがより好ましい。このように、血液の状態や測定目的に応じて、予め、パラメータを設定しておくことで、前記表１に示すような好ましい周波数帯域を自動的に選択可能とすることができる。
　測定部４では、複数の測定を行うことも可能である。複数の測定を行う方法としては、例えば、測定部４を複数備えることにより複数の測定を同時に行う方法、一つの測定部４を走査させることにより複数の測定を行う方法、前記生体試料保持部２を移動させることにより複数の測定を行う方法、測定部４を複数備え、スイッチングにより実際に測定を行う測定部４を一または複数選択する方法などを挙げることができる。
　（４）測定条件制御部５
　測定条件制御部５は、測定部４における測定時間および／または測定周波数を制御する部位である。
　例えば、測定時間の制御の具体的な方法としては、目的の解析に必要なデータ量などに応じて、測定間隔の制御を行ったり、測定値がほぼ横ばいになった場合などに、測定終了のタイミングの制御を行ったりすることができる。
　また、測定対象の生体試料Ｓの種類や目的の解析に必要な測定値などに応じて、測定周波数の制御を行うことも可能である。測定周波数の制御としては、電極３１ａ、３１ｂ間に印加する交流電圧の周波数を変化させたり、複数の周波数を重畳させて、複数の周波数でのインピーダンス測定を行ったりする方法が挙げられる。その具体的方法としては、複数の単周波数アナライザーを並設する方法、周波数をスイープする方法、周波数を重畳させてフィルターで各周波数の情報を抽出する方法、インパルスに対するレスポンスで測定する方法などが挙げられる。
　（５）温度制御部６
　温度制御部６は、生体試料保持部２における温度を制御する部位である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、この温度制御部６は必須の部位ではないが、測定対象の生体試料Ｓを測定に最適な状態に保つためには、備えることが好ましい。
　また、後述するように、サンプル待機部１２を設ける場合、温度制御部６は、サンプル待機部１２における温度を制御することも可能である。更に、測定時または測定前に、生体試料Ｓに薬剤を入れる場合、薬剤の温度を制御するために、温度制御部６を備えてもよい。この場合、温度制御部６は、生体試料保持部２における温度制御、サンプル待機部１２における温度制御、および薬剤の温度制御のためにそれぞれ設けることもできるし、一つの温度制御部６が全ての温度制御を行ってもよい。
　温度制御の具体的な方法は特に限定されないが、例えば、図２および図３に示す容器保持部２２に、温度調整機能を持たせることで、容器保持部２２を温度制御部６として機能させることができる。
　（６）生体試料供給部７
　生体試料供給部７は、生体試料保持部２に生体試料Ｓを自動的に供給する部位である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、この生体試料供給部７は必須の部位ではないが、各工程をオートマチックに行うためには、備えることが好ましい。
　生体試料Ｓの具体的な供給方法は特に限定されないが、例えば、生体試料Ｓが液体状である場合、ピペッターとその先端に装着するチップを用いて、生体試料保持部２に生体試料Ｓを自動的に供給することができる。この場合、測定誤差などを防止するためにも、チップは使い捨てにすることが好ましい。また、生体試料Ｓの貯蔵庫から、ポンプなどを用いて生体試料保持部２に生体試料Ｓを自動的に供給することもできる。更に、常設のノズルなどを用いて生体試料保持部２に生体試料Ｓを自動的に供給することも可能である。この場合、ノズルには、測定誤差などを防止するためにも、洗浄機能を付与することが好ましい。
　（７）薬剤供給部８
　薬剤供給部８は、生体試料保持部２に１種または２種以上の薬剤を自動的に供給する部位である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、この薬剤供給部８は必須の部位ではないが、各工程をオートマチックに行うためには、備えることが好ましい。
　薬剤の具体的な供給方法は特に限定されず、前記生体試料供給部７と同様の方法を用いて行うことができる。特に、薬剤の供給は、生体試料保持部２（容器２１）への接触なしに、一定量の薬剤を供給できる方法が好ましい。例えば、液体状の薬剤であれば、吐出による供給を行うことができる。
　より具体的には、例えば、予め薬液を吐出管内へ導入しておき、これに接続される管路を介して、別途接続される加圧空気を短時間管路へ吹き込むことにより、生体試料保持部２（容器２１）へ薬液を吐出供給することができる。この際、空気圧とバルブ開閉時間を調整することにより、薬液の吐出量を調整可能とすることもできる。
　また、空気を吹き込む以外に、加熱により薬液自体あるいはそれに溶存する空気の気化を利用して、生体試料保持部２（容器２１）へ薬液を吐出供給することもできる。この際、発熱素子などを設置した気化室への印加電圧と時間を調整することにより、発生気泡容積を調整し、薬液の吐出量を調整することもできる。
　また、空気を使わず、圧電素子（ピエゾ素子）などを用いて、管路内に設けられた可動部を駆動し、可動部容積で定まる量の薬液を送出することにより、生体試料保持部２（容器２１）へ薬液を供給することもできる。
　更に、例えば、薬液を微滴化し、所定の生体試料保持部２（容器２１）へ直接吹き付ける、いわゆるインクジェット方式を用いることにより、薬剤を供給することも可能である。
　薬剤供給部８には、撹拌機能、温度制御機能、薬剤の種類などを識別するための識別機能（例えば、バーコードリーダーなど）などを備えることも可能である。
　なお、薬剤を用いる場合、容器２１には予め、所定の薬剤を、固体化して、あるいは、液体のまま収容しておくことも可能である。例えば、血液成分を含有する生体試料Ｓを測定対象とする場合などは、抗凝固剤、凝固開始剤などを予め容器２１に入れておくことができる。
　このように、容器２１に予め薬剤を収容しておくことで、薬剤供給部８や薬剤保持部が不要となり、装置の小型化やコストの低減が可能である。また、使用者の薬剤交換などの手間が不要となり、薬剤供給部８や薬剤保持部の装置メンテナンスも不要となるためにユーザビリティを向上させることもできる。
　（８）生体試料Ｓ
　本技術で測定対象とすることが可能な生体試料Ｓは、特に限定されず、自由に選択することができる。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１では、特に液体状またはゲル状の生体試料のインピーダンスを好適に測定することができる。液体状の生体試料Ｓの具体例としては、全血、血漿、またはこれらの希釈液および／または薬剤添加物などの血液成分を含有する生体試料Ｓなどを挙げることができる。
　（９）血液状態解析部９
　血液状態解析部９は、測定部４において測定されたインピーダンスの時間的変化から、血液の状態変化を解析する部位である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、この血液状態解析部９は必須の部位ではないが、生体試料Ｓとして血液成分を含有する生体試料を用いる場合には、血液状態解析部９を設けることで、血液の状態変化を検出することができる。
　より具体的には、例えば、解析期間内に受け取った複数のインピーダンスの測定値からそれぞれの特徴を示すパラメータを抽出し、このパラメータと、血液の状態変化の基準を定める基準値との比較に基づき、血液の状態変化を解析することができる。
　本技術における血液状態解析部９において、解析可能な血液の状態変化の具体例としては、状態変化によりインピーダンスの時間的変化が見られる現象であれば、特に限定されず、様々な状態変化を検出および解析することができる。例えば、血液の凝固（凝血）、フィブリン形成、フィブリン塊形成、血餅形成、血小板凝集、赤血球の連銭形成、血液の凝集、赤血球の沈降（赤沈）、血餅収縮、線溶などの溶血、フィブリノリジスなどを挙げることができる。
　（１０）精度管理部１０
　精度管理部１０は、測定部４の精度管理を行う部位である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、この精度管理部１０は必須の部位ではないが、精度管理部１０を設けることで、測定部４での測定精度を向上させることができる。
　精度管理部１０において行う、測定部４の具体的な精度管理方法は特に限定されず、公知の精度管理方法を自由に選択して用いることができる。例えば、装置１内に、ショート用の金属板などを設置しておき、測定開始前に電極と金属板とをショートさせることで測定部４のキャリブレーションを行う方法、キャリブレーション用のジグなどと電極とを接触させる方法、生体試料を入れる容器２１と同一の形態の容器に金属板などを設置しておき、測定開始前に電極と金属板とをショートさせることで測定部４のキャリブレーションを行う方法などの測定部４のキャリブレーションを行うことにより測定部４の精度管理を行う方法などに限らず、実際の測定前に測定部４の状態をチェックし、異常があった時のみ前記のようなキャリブレーションなどを行って測定部４を校正することで測定部４の精度管理を行う方法など、自由な方法を用いて行うことができる。
　（１１）駆動機構１１
　駆動機構１１は、様々な目的に応じて、生体試料保持部２を動かすために用いる。例えば、測定対象として、沈降成分を含有する生体試料Ｓを用いる場合、生体試料保持部２に保持された生体試料Ｓにかかる重力の方向を変化させる方向へ生体試料保持部２を動かすことで、沈降成分の沈降により、測定値に影響が生じるのを防ぐことができる。
　また、例えば、前記図３に示す生体試料保持部２のように、非測定時には、印加部３と電極３１ａ、３１ｂとを非接続状態とし、測定時には、印加部３と電極３１ａ、３１ｂとを電気的に接続可能となるように、生体試料保持部２を駆動させることもできる。
　更に、例えば、複数の生体試料保持部２を備える場合に、図４に示す例のように、生体試料保持部２を動かすことができるように構成しておけば、生体試料保持部２を必要な部位に移動させることで、測定、生体試料供給、薬剤供給などを行うことができる。即ち、測定部４、生体試料供給部７、薬剤供給部８などを、目的の生体試料保持部２に移動させる必要がないため、各部を動かすための駆動部などを設ける必要がなく、装置の小型化やコストの低減が可能である。
　（１２）サンプル待機部１２
　サンプル待機部１２は、分取した生体試料Ｓを測定前に待機させる部位である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、このサンプル待機部１２は必須の部位ではないが、測定を円滑に行うために備えることが可能である。
　サンプル待機部１２には、撹拌機能、温度制御機能、前記生体試料保持部２への移動機構、生体試料Ｓの種類などを識別するための識別機能（例えば、バーコードリーダーなど）、自動開栓機能などを備えることも可能である。
　（１３）撹拌機構１３
　撹拌機構１３は、生体試料保持部２の内部の撹拌を行う機構である。より詳しくは、生体試料保持部２の内部に保持された生体試料Ｓ自体の撹拌、生体試料Ｓと試薬などの薬剤との撹拌を行うための機構である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１において、この撹拌機構１３は必須の部位ではないが、例えば、生体試料Ｓに沈降性成分が含まれる場合や、測定時に試薬などの薬剤を添加する場合などには、備えることが好ましい。より具体的には、例えば、生体試料Ｓとして血液を用いる場合、撹拌機構１３によって血液を撹拌することで、赤血球の沈降（血沈）を防止することができる。
　撹拌機構１３における具体的な撹拌方法は、本発明の効果を損なわない限り特に限定されず、公知の撹拌方法を自由に選択して用いることができる。例えば、ピペッティングによる撹拌、撹拌棒または撹拌子などを用いた撹拌、生体試料Ｓや薬剤の入った容器を上下逆転させることによる撹拌などを挙げることができる。
　以下、撹拌方法の具体的な一例を、図面を参照しながら説明する。図５は、撹拌機構１３を用いて、ピペッティングによって生体試料Ｓと試薬Ｒとの撹拌を行う場合の撹拌方法の一例を示す概念図である。
　＜ステップ１＞
　ステップ１では、予め、試薬Ｒが保持された生体試料保持部２へ、測定目的の生体試料Ｓを注入する。生体試料保持部２への試薬Ｒは、前述した薬剤供給部８によって予め自動的に生体試料保持部２へ注入しておくこともできるし、予め試薬Ｒが保持されたカートリッジを生体試料保持部２として用いることも可能である。
　また、生体試料保持部２への生体試料Ｓの注入は、例えば、前述した生体試料供給部７によって、自動的に行うことが可能である。なお、図５に示す例では、生体試料保持部２の底部において生体試料Ｓを吐出しているが、吐出位置はこれに限定されず、生体試料Ｓの種類、状態などに応じて、予めパラメータを設定しておき、吐出位置の自動制御を行うことも可能である。
　＜ステップ２＞
　ステップ２では、生体試料保持部２の所定の位置から生体試料Ｓおよび／または試薬Ｒを吸引する。図５に示す例では、吸引を、生体試料保持部２の底部において行っているが、吸引位置はこれに限定されず、生体試料Ｓの種類、状態などに応じて、予めパラメータを設定しておき、吸引位置の自動制御を行うことも可能である。
　なお、ステップ２および後述するステップ３のピペッティングで用いるピペットは、ステップ１において生体試料Ｓの注入に用いたピペットをそのまま用いてもよいし、別のピペットを用いてもよい。
　＜ステップ３＞
　ステップ３では、ステップ２で吸引した生体試料Ｓおよび／または試薬Ｒを、生体試料保持部２の所定の位置から吐出する。図５に示す例では、吐出を生体試料保持部２の中央部分で行っているが、吐出位置はこれに限定されず、生体試料Ｓの種類、状態などに応じて、予めパラメータを設定しておき、吐出位置の自動制御を行うことも可能である。
　ステップ２およびステップ３を１セットとして、必要回数、ピペッティングを繰り返すことにより、生体試料Ｓと試薬Ｒとの撹拌を行うことができる。図５に示す例では、ステップ２およびステップ３を３セット繰り返すことにより、生体試料Ｓと試薬Ｒとの撹拌を行っているが、ピペッティング回数はこれに限定されず、生体試料Ｓや試薬Ｒの種類、状態、量などに応じて、予めパラメータを設定しておき、撹拌可能な回数を自動制御することも可能である。
　２．生体試料用インピーダンス測定システム１００
　図６は、本技術に係る生体試料用インピーダンス測定システム１００の概念を模式的に示す模式概念図である。本技術に係る生体試料用インピーダンス測定システム１００は、大別して、生体試料保持部２と、印加部３と、測定部４と、測定条件制御部５と、表示部１０１と、ユーザーインターフェース１０２と、を少なくとも備える。また、必要に応じて、温度制御部６、生体試料供給部７、薬剤供給部８、血液状態解析部９、精度管理部１０、駆動機構１１、記憶部１０３などを備えることもできる。以下、各部について詳細に説明する。なお、生体試料保持部２、印加部３、測定部４、測定条件制御部５、温度制御部６、生体試料供給部７、薬剤供給部８、血液状態解析部９、精度管理部１０、駆動機構１１については、前述した生体試料用インピーダンス測定装置１と同一であるため、ここでは説明を割愛する。
　（１）表示部１０１
　表示部１０１は、測定部４において測定されたインピーダンスのデータを表示する部位である。表示部１０１では、測定部４において測定されたインピーダンスの数値データをそのまま表示することもできるが、例えば、グラフ化して表示することも可能である。図７に、表示部１０１に表示されるデータの一例を示す。
　また、測定部４において測定されたインピーダンスのデータを用いて、生体試料Ｓの物性などを解析し、解析したデータを表示することも可能である。
　（２）ユーザーインターフェース１０２
　ユーザーインターフェース１０２は、ユーザーが操作するための部位である。ユーザーは、ユーザーインターフェース１０２を通じて、前記本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置１の各部位にアクセスすることができる。
　（３）記憶部１０３
　記憶部１０３は、測定部４において測定されたインピーダンスのデータを記憶する部位である。記憶部１０３では、測定部４において測定されたインピーダンスのデータをそのまま記憶することもできるが、測定部４において測定されたインピーダンスのデータを用いて、生体試料Ｓの物性などを解析し、解析したデータを記憶することも可能である。
　以上説明した本技術に係る生体試料用インピーダンス測定システム１００では、前記生体試料用インピーダンス測定装置１と、前記表示部１０１と、前記ユーザーインターフェース１０２と、前記記憶部１０３と、がそれぞれネットワークを介して接続されていてもよい。
　なお、本技術は、以下のような構成も取ることができる。
（１）生体試料を保持する一又は複数の生体試料保持部と、
　該生体試料保持部に保持された前記生体試料と接触する一対の電極に、交番電圧を印加する印加部と、
　該印加部により前記生体試料に交番電圧が印加されることによって得られる前記生体試料のインピーダンスを測定する測定部と、
　前記測定部における測定時間および／または測定周波数を制御する測定条件制御部と、
　を備える生体試料用インピーダンス測定装置。
（２）前記測定条件制御部における測定時間の制御では、前記測定部における測定間隔を制御する（１）記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（３）前記測定条件制御部における測定時間の制御では、前記測定部における測定終了のタイミングを制御する（１）または（２）に記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（４）前記生体試料保持部における温度を制御する温度制御部を備える（１）から（３）のいずれか一に記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（５）前記生体試料保持部では、前記生体試料が収容された容器を保持することにより生体試料を保持する（１）から（４）のいずれか一に記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（６）前記生体試料保持部に前記生体試料を自動的に供給する生体試料供給部を備える（５）記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（７）前記生体試料保持部に１種または２種以上の薬剤を自動的に供給する薬剤供給部を備える（５）または（６）に記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（８）前記容器には、予め１種または２種以上の薬剤が収容されている（５）または（６）に記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（９）前記生体試料は、血液成分を含有する（１）から（８）のいずれか一に記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（１０）前記測定部において測定されたインピーダンスの時間的変化から、血液の状態変化を解析する血液状態解析部を備える（９）記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（１１）前記測定部の精度の管理を行う精度管理部を備える（１）から（１０）のいずれか一に記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（１２）前記生体試料保持部を動かすための駆動機構を備える（１）から（１１）のいずれか一に記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（１３）前記駆動機構は、前記生体試料保持部に保持された前記生体試料にかかる重力の方向を変化させる方向へ前記生体試料保持部を動かす（１２）記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（１４）前記生体試料保持部の内部の撹拌を行う撹拌機構を備える（１）から（１２）のいずれか一に記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
（１５）生体試料を保持する一又は複数の生体試料保持部と、
　該生体試料保持部に保持された前記生体試料と接触する一対の電極に、交番電圧を印加する印加部と、
　該印加部により前記生体試料に交番電圧が印加されることによって得られる前記生体試料のインピーダンスを測定する測定部と、
　前記測定部における測定時間および／または測定周波数を制御する測定条件制御部と、
　前記測定部において測定されたインピーダンスのデータを表示する表示部と、
　ユーザーが操作するためのユーザーインターフェースと、
　を備える生体試料用インピーダンス測定システム。
（１６）前記測定部において測定されたインピーダンスのデータを記憶する記憶部を備える（１５）記載の生体試料用インピーダンス測定システム。
　本技術に係る生体試料用インピーダンス測定装置およびシステムは、測定時間および／または測定周波数をオートマチックに制御することができるため、生体試料のインピーダンス測定において、生体試料の種類や解析する目的などに応じて、速やかに測定精度を向上させることが可能である。
１：生体試料用インピーダンス測定装置、２：生体試料保持部、２１：容器、２２：容器保持部、３：印加部、３１ａ、３１ｂ：電極、３２：接続部、４：測定部、５：測定条件制御部、６：温度制御部、７：生体試料供給部、８：薬剤供給部、９：血液状態解析部、１０：精度管理部、１１：駆動機構、１２：サンプル待機部、１３：撹拌機構、１００：生体試料用インピーダンス測定システム、１０１：表示部、１０２：ユーザーインターフェース、１０３：記憶部、Ｒ：試薬、Ｓ：生体試料

Claims (16)

  1. 　生体試料を保持する一又は複数の生体試料保持部と、
    　該生体試料保持部に保持された前記生体試料と接触する一対の電極に、交番電圧を印加する印加部と、
    　該印加部により前記生体試料に交番電圧が印加されることによって得られる前記生体試料のインピーダンスを測定する測定部と、
    　前記測定部における測定時間および／または測定周波数を制御する測定条件制御部と、
    　を備える生体試料用インピーダンス測定装置。
  2. 　前記測定条件制御部における測定時間の制御では、前記測定部における測定間隔を制御する請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  3. 　前記測定条件制御部における測定時間の制御では、前記測定部における測定終了のタイミングを制御する請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  4. 　前記生体試料保持部における温度を制御する温度制御部を備える請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  5. 　前記生体試料保持部では、前記生体試料が収容された容器を保持することにより生体試料を保持する請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  6. 　前記生体試料保持部に前記生体試料を自動的に供給する生体試料供給部を備える請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  7. 　前記生体試料保持部に１種または２種以上の薬剤を自動的に供給する薬剤供給部を備える請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  8. 　前記容器には、予め１種または２種以上の薬剤が収容されている請求項５記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  9. 　前記生体試料は、血液成分を含有する請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  10. 　前記測定部において測定されたインピーダンスの時間的変化から、血液の状態変化を解析する血液状態解析部を備える請求項９記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  11. 　前記測定部の精度の管理を行う精度管理部を備える請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  12. 　前記生体試料保持部を動かすための駆動機構を備える請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  13. 　前記駆動機構は、前記生体試料保持部に保持された前記生体試料にかかる重力の方向を変化させる方向へ前記生体試料保持部を動かす請求項１２記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  14. 　前記生体試料保持部の内部の撹拌を行う撹拌機構を備える請求項１記載の生体試料用インピーダンス測定装置。
  15. 　生体試料を保持する一又は複数の生体試料保持部と、
    　該生体試料保持部に保持された前記生体試料と接触する一対の電極に、交番電圧を印加する印加部と、
    　該印加手段により前記生体試料に交番電圧が印加されることによって得られる前記生体試料のインピーダンスを測定する測定部と、
    　前記測定部における測定時間および／または測定周波数を制御する測定条件制御部と、
    　前記測定部において測定されたインピーダンスのデータを表示する表示部と、
    　ユーザーが操作するためのユーザーインターフェースと、
    　を備える生体試料用インピーダンス測定システム。
  16. 　前記測定部において測定されたインピーダンスのデータを記憶する記憶部を備える請求項１５記載の生体試料用インピーダンス測定システム。
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