JPH0560749A - 血液凝固時間測定装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、血液凝固時間測定装置に関し、通
常の血漿のみならず、全血、高脂血漿など光学的に不透
明な材料でも、凝固終了点の検出を可能とし、更に、低
凝固機能の試料でも凝固終了点の安定な検出ができるよ
うにすることを目的とする。 【構成】 反応容器１２内に、負の温度係数を有する半
導体センサ１３を設け、この半導体センサ１３に、直流
定電流電源１５を接続する。また、直流定電流電源１５
には、その出力端子と並列に、抵抗Ｒｐを接続すると共
に、半導体センサ１３のセンサ出力を検出する直流電圧
検出部１６を接続し、この直流電圧検出部１６の検出デ
−タから、反応容器１２内の血漿や全血などの試料の凝
固終了点を検出することにより、血液凝固時間の測定を
行うように構成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血液凝固時間測定装置
に関し、更に詳しくいえば、血液の凝固時間を測定する
際、凝固反応過程における血漿試料の熱的性質から凝固
終了点を検出し、これによって、通常の血漿のみなら
ず、全血、高脂血漿、溶血の強い血漿など、光学的に不
透明な試料であっても凝固終了点の検出を可能とし、更
に、血液凝固時間の延長した血漿や全血など、特に低凝
固機能の試料の場合にも凝固終了点の安定な検出を可能
にした血液凝固時間測定装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】図２９は、従来の血液凝固時間測定装置
（機械的モニタ）の原理説明図、図３０は、従来の血液
凝固時間測定装置（光学的モニタ）の原理説明図（Ａ図
は装置の概略構成図、Ｂ図は検出デ−タ例を示す）であ
る。

【０００３】図中、１は反応容器、２は反応容器に結合
された回転軸、３は磁気センサ、４は検出回路、５は血
漿試料、６はスチ−ルボ−ル、７は光センサ、８は検出
回路を示す。

【０００４】従来、血液凝固時間は、ＴＢ（トロンボテ
スト）、ＨＰ（ヘパテスト）、ＰＴ（プロトロンビン時
間）、ＡＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時
間）、ＦＩＢ（フィブリノ−ゲン濃度）検査のための凝
固時間、などの項目について測定されていた。

【０００５】これらは、試験管や円筒容器内で血漿試料
に凝固のトリガ−試薬を添加して凝固反応を開始する。
この凝固反応に伴って、血漿試料中のフィブリノ−ゲン
がフィブリンに変化する現象を利用し、凝固過程におけ
る試料の流動性、粘性、光学的濁り、などの物理的性質
をモニタし、その変化から、凝固終了の時点を検出し、
凝固のトリガ−試薬を添加した時点から凝固終了の時点
までの時間が血液凝固時間として測定される。

【０００６】上記凝固過程における物理的性質のモニタ
には、用手法、機械的方法、光学的方法などが用いられ
ていた。用手法の場合は、手で試験管を傾けながら目視
により凝固過程における試料の流動性をモニタし、この
流動性の変化から凝固終了の時点を確認するものであ
る。

【０００７】また、機械的方法の場合は、上記試料の凝
固過程における流動性を、機械的にモニタして凝固終了
時点を検出するものである。更に、光学的方法の場合
は、凝固過程における血漿の濁りによる吸光度の変化や
光散乱の変化から凝固終了の時点を検出している。

【０００８】上記の機械的方法は、例えば図２９に示し
た装置により実現し、光学的方法は、例えば図３０に示
した装置により実現していた。図２９に示した血液凝固
時間測定装置（機械的モニタ）は、回転軸２に結合され
た反応容器１内にスチ−ルボ−ル６を入れておき、例え
ば図示のように、傾斜した状態に保持して回転軸２が回
転できるように構成する（駆動源は図示省略）。

【０００９】また、反応容器１の外部であって、スチ−
ルボ−ル６の近傍には、磁気センサ３を配置し、該磁気
センサ３を検出回路４に接続する。このような装置によ
り、血液の凝固時間を測定する際は、先ず反応容器１内
に血漿試料５を入れ、回転軸２を回転させて反応容器１
を回転させる。

【００１０】この状態では血漿試料５の流動性が大きい
ためスチ−ルボ−ル６は反応容器の最も低い部分でころ
がりながら磁気センサ３に対してほぼ一定の位置にあっ
て動かない。

【００１１】したがって、スチ−ルボ−ル６は磁気セン
サ３によって感知され、検出回路４により、スチ−ルボ
−ル６が上記の位置にあることを検出できる。次に、反
応容器１を回転させながら、該反応容器１内に凝固試薬
を入れると、時間の経過にともなって、血漿５が凝固を
開始するので血漿試料５の流動性が低下してくる。

【００１２】このため、上記凝固試薬を入れてから所定
時間経過後には、凝固する事によって反応容器１とスチ
−ルボ−ル６が一緒に運動するようになる。この状態で
は、スチ−ルボ−ル６が磁気センサ３から遠ざかった
り、近づいたりするので、このスチ−ルボ−ル６の動き
を磁気センサ３を介して検出回路４が検出する。

【００１３】結局この装置では、反応容器１とスチ−ル
ボ−ル６が一緒に運動するようになった時点を凝固終了
点として検出するものである。また図３０に示した血液
凝固時間測定装置（光学的モニタ）は、反応容器１の外
側で、且つ該反応容器の近傍に複数の光センサ７を配置
し、これらの光センサ７を検出回路８に接続すると共
に、光源（図示省略）を備えて反応容器１に光を照射で
きるようにしたものである。

【００１４】血液凝固時間を測定する際は、先ず反応容
器１内に血漿試料５を入れて光を照射する。この状態で
凝固試薬を入れると、時間の経過と共に血漿試料５が凝
固を開始する。

【００１５】この場合照射された光は、血漿試料５によ
り散乱されたり、吸収されたり、あるいは透過したりす
る。この時の散乱光は光センサ７によって感知され、検
出回路８で検出される。

【００１６】この装置による検出デ−タは、例えば図３
０Ｂのようなものである。図示のように、凝固反応過程
において、血漿試料５の光学的性質が変化し、凝固が始
まると急に検出回路８での検出値が大きくなる。

【００１７】このような検出値デ−タから、凝固終了点
を検出するが、その場合、例えば検出値の最も変化の大
きい点、あるいは検出値が所定のしきい値を超えた点を
凝固終了点とする。図示のデ−タでは、サンプルＳ₁ 、
Ｓ₂ 、Ｓ₃ は、それぞれＴ₁ 、Ｔ₂ 、Ｔ₃ を凝固終了点
とし検出する。

【００１８】

【発明が解決しようとする課題】上記のような従来のも
のにおいては次のような欠点があった。 (1) 図２９に示した装置による機械的モニタでは、血漿
試料が固まろうとするのに逆らって、物理的に掻き混ぜ
て凝固終了点を検出するものである。

【００１９】従って、低凝固機能の血漿に対する感度が
不十分である。即ち、凝固機能の正常な血漿の凝固終了
点は安定に検出できるが、血漿凝固時間の延長した異常
血漿、特に低凝固機能の血漿の場合に、凝固終了点の安
定な検出ができない。また、この方法は凝固過程の連続
モニタが出来ないので、これによる凝固機能の詳細な検
討が出来ない。

【００２０】(2) 図３０に示した装置による光学的モニ
タにおいては、上記機械的モニタの場合よりも凝固機能
の低い血漿の凝固点を検出する能力を持つ。しかし、光
学的モニタでは、全血、高脂血漿、溶血の強い血漿な
ど、光学的に不透明な試料の凝固終了点の検出はできな
い。 (3) 用手法の場合は、手間がかかり、かつ、正確な凝固
終了点の検出はできない。

【００２１】本発明は、このような従来の欠点を解消
し、凝固反応過程における血漿試料の熱的性質、すなわ
ち、熱抵抗、熱伝導度等の変化から凝固終了点を検出す
ることにより、通常の血漿のみならず、全血、高脂血
漿、溶血の強い血漿など、光学的に不透明な試料などで
あっても、凝固終了点の検出を可能とし、さらに、血液
凝固時間の延長した異常血漿や全血など、特に低凝固機
能の試料でも凝固終了点の安定な検出ができるようにす
ることを目的とする。

【００２２】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記の目的を
達成するため、次のように構成したものである。即ち、
本発明に係る血液凝固時間測定装置は、血漿や全血など
の試料（以下試料とする）の凝固過程における物理的性
質のモニタとして、試料の熱抵抗あるいは熱伝導度を測
定し、その変化から凝固終了点を検出することにより、
血液凝固時間の測定を行うことを測定原理としたもので
ある。

【００２３】このため、電気的に絶縁処理をした半導体
センサを試料中に入れ、これに電流を供給して自己加熱
させ、凝固に伴う試料の熱抵抗あるいは熱伝導度の変化
から凝固終了点を検出する。

【００２４】この場合、半導体センサの温度−抵抗特性
の負特性を利用した自己帰還による増幅効果によって、
更に検出感度を上げることができるものであり、その構
成は、次のとおりである。

【００２５】(1) 反応容器内の試料に、凝固試薬を添加
し、該凝固試薬を添加した時から試料が凝固するまでの
時間を測定する血液凝固時間測定装置において、上記反
応容器内には、負の抵抗温度係数を有する半導体センサ
を設け、該半導体センサには、定電流電源を接続し、か
つこの定電流電源には、その出力端子と並列に、抵抗を
接続すると共に、上記半導体センサのセンサ出力を検出
する検出部を設け、この検出部の検出デ−タから上記試
料の凝固終了点を検出して、血液凝固時間の測定を行う
ことを特徴とする血液凝固時間測定装置。

【００２６】(2) 反応容器内の試料に、凝固試薬を添加
し、該凝固試薬を添加した時から試料が凝固するまでの
時間を測定する血液凝固時間測定装置において、上記反
応容器内には、負の温度係数を有する半導体センサを設
け、該半導体センサには、定電圧電源を接続し、かつこ
の定電圧電源には、その出力端子と直列に抵抗を接続す
ると共に、上記半導体センサのセンサ出力を検出する検
出部を設け、この検出部の検出デ−タから上記試料の凝
固終了点を検出して、血液凝固時間の測定を行うことを
特徴とする血液凝固時間測定装置。

【００２７】(3) 反応容器内の試料に、凝固試薬を添加
し、該凝固試薬を添加した時から試料が凝固するまでの
時間を測定する血液凝固時間測定装置において、上記反
応容器内には、負の抵抗温度係数を有する半導体センサ
を設け、該半導体センサには、内部抵抗を持つ電源を接
続すると共に、上記半導体センサのセンサ出力を検出す
る検出部を設け、更に、この検出部の検出デ−タを入力
して、上記試料の凝固終了点を検出する凝固終了点検出
部と、スタ−トスイッチの操作時に起動し、上記凝固終
了点検出部の検出信号によってタイムアップ動作を停止
するタイマと、上記反応容器内に凝固試薬を注入する凝
固試薬注入ポンプと、上記スタ−トスイッチの操作時
に、タイマと連動させて凝固試薬注入ポンプを起動し、
反応容器内に、凝固試薬を注入させるポンプドライバと
を設け、上記タイマの出力を、血液凝固時間として出力
できるようにしたことを特徴とする血液凝固時間測定装
置。

【００２８】

【作用】本発明は上記のように構成したので、次のよう
な作用がある。 (イ) 試料中に浸漬された半導体センサを、定電流電源
（ＤＣ又はＡＣ）で駆動すると、この定電流電源から出
力される定電流は、並列抵抗と半導体センサとに分流し
て流れ、半導体センサを加熱させる。

【００２９】その後半導体センサの温度が一定値になっ
た状態で、試料中に凝固のトリガ−試薬を添加すると、
凝固反応を開始する。この凝固過程において、試料の凝
固が進むと試料の熱抵抗が大きくなり、その結果半導体
センサの温度が上昇して、その抵抗値は減少する。

【００３０】このため、半導体センサに流れる電流は増
加し、消費電力も増加する。このように、半導体センサ
での消費電力が増加すると半導体センサの温度が更に上
昇し、これに伴って半導体センサの抵抗値が減少し、そ
の結果半導体センサに流れる電流値が増加して消費電力
も増加する、というセルフフィ−ドバック作用が行われ
る。

【００３１】そして、試料の凝固が更に進んで試料の熱
抵抗が増加すると、熱放散が悪くなり、更に凝固点付近
では、急激な温度上昇となるから、このようなセンサ出
力の変化を検出して血液凝固時間を求めることが可能と
なる。このようにすれば、光学的に不透明の試料であっ
ても、血液凝固時間の安定した測定が可能となる。・・
・〔上記(1) の構成に対応〕

【００３２】(ロ) 血漿試料中に浸漬された半導体センサ
を、定電圧電源（ＤＣまたはＡＣ）で駆動すると、この
定電圧電源の出力電圧（一定値）は、直列抵抗と半導体
センサで分圧する。

【００３３】この場合も、上記定電流電源による駆動時
と同様にセルフフィ−ドバックが行われ、凝固点付近で
のセンサ出力が急激に変化する。したがって、センサ出
力を検出して変化点を求めることにより、上記と同様な
血液凝固時間の測定が安定して行える。・・・〔上記
(2) の構成に対応〕

【００３４】(ハ) 内部抵抗を持つ電源により、半導体セ
ンサを駆動して血液凝固時間を測定する際、凝固試薬を
注入するのに、凝固試薬注入ポンプを用い、このポンプ
による凝固試薬の注入動作と連動させてタイマを起動
し、センサ出力の検出デ−タから凝固終了点を検出した
時上記タイマの動作を停止させると、自動的に血液凝固
時間が求められる。・・・〔上記(3) の構成に対応〕

【００３５】

【実施例】以下、本発明の実施例を図面に基づいて説明
する。図１は本発明の第１実施例の構成図であり、図
中、１１は恒温槽、１２反応容器、１３はサ−ミスタ
（負の抵抗温度係数を有するサ−ミスタ素子）、１４は
試料、１５は直流定電流電源、１６は直流電圧検出部、
Ｒｐは抵抗、Ｉ₀ は直流定電流電源１５の出力電流（定
電流）を示す。

【００３６】この実施例では、半導体センサとして負の
抵抗温度係数を有するサ−ミスタ１３を用い、このサ−
ミスタ１３の駆動電源として、直流定電流電源１５を用
いると共に、この直流定電流電源１５の出力端子と並列
に抵抗Ｒｐを接続してサ−ミスタ１３を駆動するように
した例である。

【００３７】反応容器１２は、恒温槽１１内に入れて一
定温度（例えば３７℃）に保ち、反応容器１２内にはサ
−ミスタ１３を入れておく。また、サ−ミスタ１３と抵
抗Ｒｐとは並列接続されており、サ−ミスタ１３の端子
間電圧（電圧降下）は、直流電圧検出部１６で検出でき
るように構成する。

【００３８】この場合、直流電圧検出部１６は、直流電
圧計を用いてもよく、また、トランジスタ等を用いた電
子回路で構成してもよい。ただしこの場合検出した直流
電圧デ−タは、メモリに格納したり、紙に記録したり、
あるいはその他の方法で記録しておく必要がある。ま
た、凝固終了点の検出はこのための電子回路を用いる事
によってリアルタイムでも検出可能である。そして、こ
の記録デ−タを用いて血液凝固時間の測定を行う。

【００３９】次に、上記装置を用いた血液凝固時間測定
処理について説明する。血液凝固時間を測定する際は、
反応容器１２内に試料１４を入れる。この場合、試料１
４中にサ−ミスタ１３が浸漬されるようにする。この状
態で直流定電流電源１５から定電流Ｉ₀ を出力し、サ−
ミスタ１３を駆動して加熱させる。

【００４０】一定時間（例えば３０秒）が経過すると、
加熱と熱放散のバランスがとれて、サ−ミスタ１３の温
度は一定値（例えば６３℃）に落ち着く。ここで凝固の
トリガ−試薬を添加すると、サ−ミスタ１３の周辺に生
成した熱拡散層の試薬添加による乱れや、添加試薬と試
料の温度差などによって、一時的に熱バランスは崩れる
が、新たな平衡の温度に向かって収斂しようとする。こ
のような状態において、時間の経過と共に、血漿試料１
４の凝固反応が進み、凝固終了点に近づくと、試料中の
フィブリノ−ゲンがフィブリンに変化してクロットが生
成すると共に、試料１４の熱抵抗が次第に上昇する。

【００４１】試料１４の熱抵抗が上昇すると、サ−ミス
タ１３から放散する熱量が減少し、これに伴ってサ−ミ
スタ１３の温度が上昇する。凝固反応が終了してフィブ
リンの生成が止まると、サ−ミスタ１３の温度上昇も減
り、新たな一定の温度（例えば７０℃）に向かって収斂
する。

【００４２】上記のように、検体としての試料１４は、
凝固試薬の添加で凝固反応が起こり、この反応によりそ
の熱抵抗が変化する。この現象は本発明の方式によって
実証出来た。この熱抵抗の変化によりサ−ミスタ１３の
放熱量が変化すると、サ−ミスタ１３の温度が変化し、
その結果サ−ミスタ１３の抵抗値が変化する。

【００４３】従って、試料の熱抵抗変化は、サ−ミスタ
１３の電圧降下の変化となるので、この電圧降下を直流
電圧検出部１６によって検出し、検出したデ−タから凝
固終了点を検出する。この凝固終了点が判ると、凝固試
薬を添加してから凝固終了点までの時間を測定して血液
凝固時間を求めることができるものである。

【００４４】図２は第２実施例の構成図であり、図中、
図１と同符号は同一のものを示す。また、１７は直流定
電圧電源、Ｒｓは抵抗、Ｖｏは直流定電圧電源１７の出
力電圧（定電圧）を示す。

【００４５】この実施例は、サ−ミスタ１３の駆動電源
として、直流定電圧電源１７を用い、該直流定電圧電源
１７の出力端子と直列に抵抗Ｒｓを接続して、サ−ミス
タ１３を駆動する例である。この実施例においても、上
記第１実施例と同様にして測定を行うことができる。

【００４６】図３は、第３実施例の構成図であり、図
１、図２と同符号は同一のものを示す。また、１８は交
流定電流電源、１９はセンサ出力検出部、２０は交流定
電圧電源、２１は交流アンプ、２２はバンドパスフィル
タ（Ｂ、Ｐ、Ｆ）、２３は位相検波器（Ｐ、Ｄ）、２４
はロ−パスフィルタ（ＬＰＦ）を示す。

【００４７】この実施例は、サ−ミスタ１３の駆動電源
として、交流電源を用いた例であり、回路図のみを示し
てある（反応容器等は第１、第２実施例と同じなので図
示省略する）。

【００４８】交流電源を用いる場合、Ａ図のように、交
流定電流電源１８を用い、この交流定電流電源１８の出
力端子と並列に抵抗Ｒｐを接続してサ−ミスタ１３を駆
動してもよく、またＢ図のように、交流定電圧電源２０
を用い、この交流定電圧電源２０の出力端子と直列に抵
抗Ｒｓを接続してサ−ミスタ１３を駆動してもよい。

【００４９】この場合、サ−ミスタ１３の出力を検出す
るために、センサ出力検出部１９を用いるが、このセン
サ出力検出部１９としては、例えばＣ図に示したような
回路を用いることもできる。

【００５０】この回路では、サ−ミスタ１３の出力電圧
を交流アンプ２１で増幅した後、バンドパスフィルタ２
２によって所定の周波数帯域の信号を取り出し、その
後、位相検波器２３で位相検波し、更にロ−パスフィル
タ２４によって周波数の高い成分（高周波ノイズ等）を
除去して検出信号を得るものである。

【００５１】なお、上記の交流定電流電源１８、及び交
流定電圧電源２０としては、正弦波交流（高周波）を発
生する電源でもよく、また方形波あるいはパルス発生器
としてもよい。

【００５２】図４は、第４実施例の構成図であり、図
中、図１〜図３と同符号は同一のものを示す。また、２
５は直流電流検出部を示す。この実施例は、センサ出力
を検出するのに、サ−ミスタ１３に流れる直流電流を、
直流電流検出部２５によって検出するようにした例であ
り、他の構成は図１及び図２と同じである。

【００５３】Ａ図は定電流電源を用いた例であり、Ｂ図
は定電圧電源を用いた例であり、いずれも電源部は図
１、図２と同じである。なお、電源部として、図３に示
したような交流電源を用いた場合にも、サ−ミスタ１３
に流れる交流電流を検出して凝固終了点を検出すること
が可能である。

【００５４】図５は、第５実施例の構成図、図６は第５
実施例における処理フローチャートであり、図中、図１
〜図４と同符号は同一のものを示す。また、２６は内部
抵抗を持つ電源、２７はセンサ出力検出部、２８は凝固
終了点検出部、２９は凝固試薬注入ポンプ、３０はポン
プドライバ、３１はタイマ、ＳＷはスタ−トスイッチを
示す。

【００５５】この実施例は、凝固試薬の注入処理及び凝
固時間の測定処理を全自動化した例である。電源として
は、内部抵抗を持つ電源２６を用い、この電源２６によ
り反応容器１２内のサ−ミスタ（半導体センサ）を駆動
する。

【００５６】凝固終了点検出部２８では、センサ出力検
出部２７で検出した検出デ−タの変化点等を検出するこ
とにより凝固終了点を検出するものである。例えば、検
出デ−タを熱抵抗等のデ−タに変換し、変換後のデ−タ
の変化率が急激に変化したり、一定のしきい値を超えた
時、あるいは変換後のデ−タの値が所定のしきい値を超
えた場合に凝固終了点として検出してもよい。この場
合、通常用いられているコンパレ−タ等の回路を用いて
もよく、あるいは上記検出デ−タをＡ／Ｄ変換し、ディ
ジタルデ−タとして処理してもよい。

【００５７】タイマ３１は、スタ−トスイッチＳＷを押
してオン状態にするとタイムアップ動作を開始し、凝固
終了点検出部２８の凝固終了点検出信号でタイムアップ
動作を停止する。

【００５８】次に上記実施例の装置による血液凝固時間
の測定処理について、図６を参照しながら説明する。先
ず上記実施例と同様にして、反応容器１２内に検体とし
ての試料１４を入れ、この試料１４中にサ−ミスタ１３
を浸漬した状態で該サ−ミスタ１３に通電して加熱して
おく。この場合、図６の（ｄ）に示したように、ｔ_0nの
時点で通電を開始し、サーミスタ１３の素子温度を高く
しておく。

【００５９】次に図６（ａ）のように、ｔ₀ の時点で
スタ−トスイッチＳＷを押すと、図６（ｂ）のようにタ
イマ３１が起動し、これと同時に、図６（ｃ）のよう
に、ポンプドライバ３０により凝固試薬注入ポンプ２９
を作動させて、反応容器１２内にトリガ−試薬を自動的
に適量注入する。

【００６０】これにより反応容器１２内で凝固反応が開
始する。一方、サ−ミスタ１３には、内部抵抗を持つ電
源２６による通電で加熱を続ける。この時の凝固反応過
程におけるサ−ミスタ１３の出力（センサ出力）は、セ
ンサ出力検出部２７で検出し、検出デ−タを凝固終了点
検出部２８へ送る。なお、凝固反応過程におけるサーミ
スタ１３の素子温度検出の例を図６（ｄ）に示す。

【００６１】その後、凝固終了点検出部２８によって、
凝固終了点ｔ_e が検出されると、タイマ３１に対して、
図６（ｅ）のように、タイムアップ停止の信号（ＳＴＯ
Ｐ信号）を出して、図６（ｂ）のようにタイマ３１を停
止させる。この時、タイマ３１のタイムアップ時間を凝
固時間として出力すれば血液凝固時間が自動的に得られ
る。

【００６２】次に、上記第１実施例において、並列接続
した抵抗Ｒｐと定電流Ｉ₀ の値を変化させた場合につい
て、測定デ−タに基づき詳細に説明する。図７は、半導
体センサ（サ−ミスタ）と消費電力の関係を求めたデ−
タ例であり、横軸は半導体センサ素子の温度（℃）、縦
軸は消費電力（mW）を示す。

【００６３】図のの曲線は、定電流値Ｉ₀ ＝1.2mA 、
並列抵抗Ｒｐが無限大（Ｒｐなし）の特性、はＩ₀ ＝
2.4mA 、Ｒｐ＝５０ＫΩ（凝固点付近での半導体センサ
の抵抗値とほぼ同じ）の特性、はＩ₀ ＝3.6mA 、Ｒｐ
＝２５ＫΩの特性を示す。なおこの場合凝固終了点は６
０℃付近である。

【００６４】また、消費電力は計算により求めた値であ
り、素子温度は、半導体センサ（サ−ミスタ）自体の温
度であって、試料と接する半導体センサ表面の温度では
ない。半導体センサの素子は、電気的絶縁層で覆われて
いるので、試料と接する半導体センサ表面の温度は、電
気的絶縁層の熱抵抗（熱伝導度）の影響で素子温度より
低くなっている。

【００６５】図から明らかなように、曲線は、血液凝
固終了点付近における勾配が正であるため、半導体セン
サの自己帰還増幅作用（セルフフィ−ドバック）によ
り、血液凝固終了点の検出感度の向上が可能である。

【００６６】そのため、同じ検出感度であれば、血液凝
固終了点付近における半導体センサの素子温度を下げる
ことができ、血液凝固反応に対する半導体センサ表面の
温度の影響を小さくすることができるものである。その
際の半導体センサの最大消費電力、その点における半導
体センサの素子温度、血液凝固終了点付近における素子
温度などは、使用する半導体センサに合わせて決定す
る。

【００６７】また曲線は、低温において半導体センサ
の消費電力が絶対最大定格を越え、熱破壊する恐れがあ
り、血液凝固終了点の検出感度も曲線、にくらべて
低い。曲線は、曲線の欠点は除去されるが、血液凝
固終了点の検出感度が曲線に及ばない。

【００６８】図８は、温度表示の凝固波形の比較デ−タ
であり、横軸は時間(sec）、 縦軸は半導体センサ（サ
−ミスタ）の素子温度を示す。なお、曲線、、の
条件は、上記図７の場合と同じである。

【００６９】曲線は、他の曲線、と比較して、ト
リガ−試薬を注入してから血液凝固終了点付近までの間
は、素子温度が最も高く、血液凝固終了点付近で曲線
、と交差した後、血液凝固終了点付近は、逆に素子
温度が最も低くなっている。したがって、血液凝固過程
における半導体センサの素子温度の変化は最も少なく、
検出感度が最も低い。

【００７０】一方、曲線は、血液凝固終了点付近まで
の素子温度が最も低く、血液凝固終了点付近以後は、素
子温度が最も高い。トリガ−試薬を注入してから血液凝
固終了点付近までの間は、血漿試料が凝固反応過程にあ
るため、血液凝固終了点を検出するために外部から加え
る機械的刺激、光刺激、熱刺激などは、なるべく小さい
ことが望ましい。

【００７１】この点からも、曲線は、重要な血液凝固
終了点付近までの素子温度が最も低く、血液凝固終了点
の検出に無関係な血液凝固終了点付近以後で素子温度が
最も高くなって、高い検出感度が得られている。なお、
図のＴ₀ 付近が凝固終了点である。

【００７２】図９は、温度１回微分表示の凝固波形の比
較デ−タ例であり、横軸は時間、縦軸は温度１回微分値
を示す。上記図８に示したの曲線について、それ
ぞれ温度Ｔ〔℃〕を時間ｔ〔sec 〕で１回微分ｄＴ／ｄ
ｔすると図９のような波形が得られる。

【００７３】上記図８、図９から明らかなように、血液
凝固終了点の検出感度は、曲線、曲線、曲線の順
に高くなり、特に、図９では、曲線の血液凝固終了点
付近の変化分は、曲線の2.5 倍にもなっている。これ
により、半導体センサの自己帰還増幅作用による血液凝
固終了点の検出感度の向上が明らかである。

【００７４】図１０は、電力表示の凝固波形の比較デ−
タであり、横軸は時間、縦軸は消費電力を示す。曲線
、、は、血液凝固終了点付近（Ｔ₀ ）でほぼ同一
の消費電力となるが、血液凝固終了点より前では、の
曲線は消費電力が大きく、の曲線は変わらず、の曲
線は消費電力が小さい。

【００７５】しかし、血液凝固終了点より後では、の
曲線は消費電力が小さくなり、の曲線は変わらず、
の曲線は消費電力が大きくなる。したがって、この図に
より、図７から推定された、血液凝固過程における半導
体センサの消費電力の推移と、血液凝固終了点の検出感
度の予測が実証された。

【００７６】図１１は、熱抵抗表示の凝固波形の比較デ
−タであり、横軸は時間、縦軸は熱抵抗を示す。血液凝
固過程は、横軸を時間軸として、縦軸を半導体センサの
素子温度、電気抵抗、電圧（素子電流）、消費電力等で
表せる。

【００７７】この場合、半導体センサの駆動電源の条件
によって影響を受ける。一方、図１１のように熱抵抗表
示にすると、デ−タが正規化されるので、半導体センサ
の駆動電源の条件による影響が小さくなり、血液凝固パ
タ−ンの客観的な表示が可能になる。

【００７８】次に、図１に示した構成の装置により、Ｉ
₀ ＝2.07mA、Ｒｐ＝５６ＫΩとした場合と、Ｉ₀ ＝1.2m
A 、Ｒｐなし（∞）の場合について測定デ−タ例を示
す。図１２は、電力表示の全血のＰＴ測定デ−タ、図１
３は、温度表示の全血のＰＴ測定データ、図１４は、温
度１回微分表示の全血のＰＴ測定データ、図１５は、電
力表示の希釈全血（6.25％）のＰＴ測定デ−タ、図１６
は、温度表示の希釈全血（6.25％）のＰＴ測定デ−タ、
図１７は、温度１回微分表示の希釈全血（6.25％）のＰ
Ｔ測定データである。

【００７９】また、図１８は、電力表示の血漿のＰＴ測
定データ、図１９は、温度表示の血漿のＰＴ測定デー
タ、図２０は、温度１回微分表示の血漿のＰＴ測定デー
タ、図２１は、電力表示の希釈血漿（6.25％）のＰＴ測
定デ−タ、図２２は、温度表示の希釈血漿（6.25％）の
ＰＴ測定デ−タ、図２３は、温度１回微分表示の希釈血
漿（6.25％）のＰＴ測定データである。

【００８０】これらのデ−タ例から明らかなように、本
発明の装置を用いれば、通常の血漿のみならず、全血、
希釈全血、希釈血漿、等の試料でも十分高感度で、しか
も安定した測定が可能となる。

【００８１】図２４はＰＴの活性度曲線、図２５はＡＰ
ＴＴの活性度曲線、図２６はＦＩＢの濃度曲線、図２７
はＨＰの活性度曲線、図２８はＴＢの活性度曲線を示
す。上記デ−タから明らかなように、本発明の装置を用
いると、活性度が１０％未満から１００％にわたって、
十分精度よく測定できることが実証された。

【００８２】〔他の実施例〕以上実施例について説明し
たが、本発明は次のようにしても実施可能である。 (1) 半導体センサとしては、サ−ミスタに限らず、負の
抵抗温度係数を有する他の素子や回路等でも使用可能で
ある。例えば、ダイオ−ド、トランジスタ、あるいはこ
れらの素子の組み合わせた回路等でもよい。

【００８３】(2) 定電流電源と並列接続した抵抗、及び
定電圧電源と直列接続した抵抗は、それぞれ上記電源の
内部抵抗で構成してもよく、また電源とは別の独立した
抵抗としてもよい。

【００８４】(3) 図５に示した内部抵抗を持つ電源は、
例えば図１、図３、図４に示した定電流電源と並列抵抗
で置き換えてもよく、また、図２、図３、図４に示した
定電圧電源と直列抵抗で置き換えてもよい。その場合、
上記抵抗を、電源の内部抵抗で構成してもよく、また外
付けの抵抗としてもよい。

【００８５】(4) 図５に示したタイマは、カウンタで構
成することも可能である。また検出部は、半導体センサ
に流れる電流を検出してもよく、またセンサの電圧降下
を検出してもよい。

【００８６】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば次
のような効果がある。 (1) 半導体センサとして、負の抵抗温度係数を持つセン
サを用いたので、半導体センサの自己帰還増幅作用（セ
ルフフィ−ドバック作用）により、血液凝固終了点の検
出感度を増加させることができる。

【００８７】(2) 適当な内部抵抗を持つ電源、あるいは
外付けの抵抗を持つ電源で半導体センサを駆動している
ので、半導体センサの最大消費電力を一定値以下に抑え
ることができ、該半導体センサの熱破壊を防ぐことがで
きる。

【００８８】(3) 凝固反応過程における血漿試料の熱的
性質から凝固終了点を検出しているので、通常の血漿の
みならず、全血、高脂血漿、溶血の強い血漿など、光学
的に不透明な試料であっても凝固終了点の検出が可能で
あり、更に、血液凝固時間の延長した異常血漿や全血な
ど、特に低凝固機能の試料の場合にも、凝固終了点の安
定した検出が可能である。 (4) 簡単な構成の装置で、安定した血液凝固時間の測定
が可能となり、安価な装置が提供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の第１実施例の構成図である。

【図２】第２実施例の構成図である。

【図３】第３実施例の構成図である。

【図４】第４実施例の構成図である。

【図５】第５実施例の構成図である。

【図６】第５実施例における処理のタイミングチャート
である。

【図７】半導体センサと消費電力との関係を示した図で
ある。

【図８】温度表示の凝固波形の比較データである。

【図９】温度１回微分表示の凝固波形の比較データであ
る。

【図１０】電力表示の凝固波形の比較データである。

【図１１】熱抵抗表示の凝固波形の比較データである。

【図１２】電力表示の全血のＰＴ測定デ−タである。

【図１３】温度表示の全血のＰＴ測定デ−タである。

【図１４】温度１回微分表示の全血のＰＴ測定データで
ある。

【図１５】電力表示の希釈全血（6.25％）のＰＴ測定デ
ータである。

【図１６】温度表示の希釈全血（6.25％）のＰＴ測定デ
−タである。

【図１７】温度１回微分表示の希釈全血（6.25％）のＰ
Ｔ測定デ−タである。

【図１８】電力表示の血漿のＰＴ測定データである。

【図１９】温度表示の血漿のＰＴ測定データである。

【図２０】温度１回微分表示の血漿のＰＴ測定デ−タで
ある。

【図２１】電力表示の希釈血漿（6.25％）のＰＴ測定デ
−タである。

【図２２】温度表示の希釈血漿（6.25％）のＰＴ測定デ
−タである。

【図２３】温度１回微分表示の希釈血漿（6.25％）のＰ
Ｔ測定デ−タである。

【図２４】ＰＴの活性度曲線である。

【図２５】ＡＰＴＴの活性度曲線である。

【図２６】ＦＩＢの濃度曲線である。

【図２７】ＨＰの活性度曲線である。

【図２８】ＴＢの活性度曲線である。

【図２９】従来の血液凝固時間測定装置（機械的モニ
タ）の原理説明図である。

【図３０】従来血液凝固時間測定装置（光学的モニタ）
の原理説明図である。

【符号の説明】

１１ 恒温槽 １２ 反応容器 １３ サ−ミスタ １４ 血漿や全血などの試料 １５ 直流定電流電源 １６ 直流電圧検出部 １７ 直流定電圧電源 １８ 交流定電流電源 １９ センサ出力検出部 ２０ 交流定電圧電源 ２１ 交流アンプ ２２ バンドパスフィルタ（Ｂ、Ｐ、Ｆ） ２３ 位相検波器（Ｐ、Ｄ） ２４ ロ−パスフィルタ（Ｌ、Ｐ、Ｆ） ２５ 直流電流検出部 ２６ 内部抵抗を持つ電源 ２７ 検出部 ２８ 凝固終了点検出部 ２９ 凝固試薬注入ポンプ ３０ ポンプドライバ ３１ タイマ Ｒｓ、Ｒｐ 抵抗

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 反応容器（１２）内の血漿や全血などの
   試料に凝固試薬を添加し、 該凝固試薬を添加した時から血漿や全血などの試料が凝
   固するまでの時間を測定する血液凝固時間測定装置にお
   いて、 上記反応容器（１２）内には、 負の抵抗温度係数を有する半導体センサ（１３）を設
   け、 該半導体センサ（１３）には、定電流電源（１５、１
   ８）を接続し、 かつ、この定電流電源（１５、１８）には、その出力端
   子と並列に、抵抗（Ｒｐ）を接続すると共に、 上記半導体センサ（１３）のセンサ出力を検出する検出
   部（１６、１９、２５）を設け、 この検出部（１６、１９、２５）の検出デ−タから上記
   血漿や全血などの試料の凝固終了点を検出して血液凝固
   時間の測定を行うことを特徴とする血液凝固時間測定装
   置。
2. 【請求項２】 反応容器（１２）内の血漿や全血などの
   試料に、凝固試薬を添加し、 該凝固試薬を添加した時から血漿や全血などの試料が凝
   固するまでの時間を測定する血液凝固時間測定装置にお
   いて、 上記反応容器（１２）内には、 負の抵抗温度係数を有する半導体センサ（１３）を設
   け、 該半導体センサ（１３）には、定電圧電源（１７、２
   ０）を接続し、 かつ、この定電圧電源（１７、２０）には、その出力端
   子と直列に抵抗（Ｒｓ）を接続すると共に、 上記半導体センサ（１３）のセンサ出力を検出する検出
   部（１６、１９、２５）を設け、 この検出部（１６、１９、２５）の検出デ−タから上記
   血漿や全血試料の凝固終了点を検出して、血液凝固時間
   の測定を行うことを特徴とする血液凝固時間測定装置。
3. 【請求項３】 反応容器（１２）内の血漿や全血などの
   試料に、凝固試薬を添加し、 該凝固試薬を添加した時から血漿や全血などの試料が凝
   固するまでの時間を測定する血液凝固時間測定装置にお
   いて、 上記反応容器（１２）内には、 負の抵抗温度係数を有する半導体センサ（１３）を設
   け、 該半導体センサ（１３）には、内部あるいは外部に抵抗
   を持つ電源を接続すると共に、 上記半導体センサ（１３）のセンサ出力を検出する検出
   部（２７）を設け、 更に、この検出部（２７）の検出デ−タを入力して、上
   記血漿や全血などの試料の凝固終了点を検出する凝固終
   了点検出部（２８）と、 スタ−トスイッチ（ＳＷ）の操作時に起動し、上記凝固
   終了点検出部（２８）の検出信号によってタイムアップ
   動作を停止するタイマ（３１）と、 上記反応容器（１２）内に凝固試薬を注入する凝固試薬
   注入ポンプ（２９）と、 上記スタ−トスイッチ（ＳＷ）の操作時に、タイマ（３
   １）と連動して凝固試薬注入ポンプ（２９）を起動し、
   反応容器（１２）内に凝固試薬を注入させるポンプドラ
   イバ（３０）とを設け、 上記タイマ（３１）の出力を、血液凝固時間として出力
   できるようにしたことを特徴とする血液凝固時間測定装
   置。