WO2014059938A1 - 一种利拉列汀重要中间体的制备方法 - Google Patents

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WO2014059938A1
WO2014059938A1 PCT/CN2013/085390 CN2013085390W WO2014059938A1 WO 2014059938 A1 WO2014059938 A1 WO 2014059938A1 CN 2013085390 W CN2013085390 W CN 2013085390W WO 2014059938 A1 WO2014059938 A1 WO 2014059938A1
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compound
bromide
mol
ptc
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PCT/CN2013/085390
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周岩锋
刘永
汪学章
何训贵
王元
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药源药物化学（上海）有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing a dipeptidyl peptidase-4CDPP-IV;) inhibitor, and more particularly to an improvement of an important intermediate of linagliptin Preparation.
  • Linagliptin chemical name: 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butynyl)-3,7-dihydro-3-methyl 1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-indole-2,6-dione, the molecular formula is as follows:
  • Lilacectin is an oral hypoglycemic drug developed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., which was approved by the US FDA on May 2, 2011 under the trade name Tradjenta. Lulastatin mainly controls blood glucose levels in patients by inhibiting DPP-IV, which is used in combination with diet and exercise to control blood sugar levels in type 2 diabetics.
  • WO 2004/018468 discloses an example synthesis of the compound 8-[3-aminopiperidin-1-yl]-xanthine, its isomers, diastereomers, racemates and salts thereof.
  • WO 2006/048427 discloses an improved process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl;)-xanthine, its corresponding isomer and its physiologically tolerable salt.
  • 8-[3-aminopiperidin-1-yl]-xanthine is passed through the xanthine precursor VII, followed by 2-chloromethyl-4-methylquinazoline (III) and The 3-aminopiperidine derivative undergoes an N-thiolation reaction to produce a corresponding N-protected linagliptin derivative (and finally deprotected to prepare linagliptin (1).
  • the solvent used is water-soluble N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) or N-methylpyrrolidone (NMP), etc. It needs to be separated and purified, and it is directly liquefied by adding water. The solvent is difficult to recycle, resulting in large waste liquid pollution, and the separation operation of the intermediate is cumbersome, the production cycle is long, and the energy consumption is high. It is difficult to achieve the "green chemistry" demand for industrial production. Moreover, the final product obtained by the above synthetic process needs to be separated and purified by column chromatography, and it is difficult to achieve the demand for industrial large-scale production.
  • DMF water-soluble N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • One object of the present invention is to provide a process for the preparation of a linagliptin derivative of the general formula V, wherein, under the action of a phase transfer catalyst (PTC) and a synergistic catalyst, in a solvent at 0 to 160 ° C, preferably Starting from compound VI at a temperature of 40 to 120 ° C, a 7-position N-substitution reaction with compound II, a 1-position N-substitution reaction with compound III, and an 8-position C-substitution reaction with compound IV , Synthesis of Compound V.
  • PTC phase transfer catalyst
  • Xi, X 2 and X 3 are both leaving groups, each of which is independently selected from halogen (for example, fluorine, chlorine or bromine) and sulfonate groups (for example, methylsulfonyloxy (MsO;), phenylsulfonate.
  • halogen for example, fluorine, chlorine or bromine
  • sulfonate groups for example, methylsulfonyloxy (MsO;), phenylsulfonate.
  • MsO methylsulfonyloxy
  • MsO methylsulfonyloxy
  • phenylsulfonate for example, methylsulfonyloxy (MsO;), phenylsulfonate.
  • MsO methylsulfonyloxy
  • phenylsulfonate for example, methylsulfonyloxy (MsO;), phenylsulfonate.
  • MsO
  • R 5 and both are N protecting groups, each independently of 11, 0 1-0 16 fluorenyloxycarbonyl, C 6 -C 18 aryl C 1 -C 16 decyloxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-Methylbenzyl, p-chlorobenzyl, p-bromobenzyl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2-hydroxybenzyl, bis(4-methoxy Phenyl; methyl, triphenylmethyl, (4-methoxyphenyl;) benzhydryl, 9-phenylindenyl, formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl , trichloroacetyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, benzoyl, p-phenylbenzoyl, phthaloyl, 4-nitrophthalo
  • the C1-C16 methoxycarbonyl group is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl; the C6-C18 aryl C1-
  • the C16 methoxycarbonyl group is a benzyloxycarbonyl group or a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc; R 5 and each independently preferably H, tert-butoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl or phthaloyl).
  • the 3-amino group of the compound IV is a chiral center, and the compound IV may be an R-isomer, an S-isomer or a racemate.
  • Compound IV can be a free base or a piperidine salt with an organic or inorganic acid.
  • the piperidine salt is selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, 2,2-dichloroacetate, adipate, anti-cyclic acid salt (its D- or L-form;), aspartate, besylate, benzoate, 4-acetamido-benzoate, camphorate, camphor-10-sulfonate, cesium Acid (maleate) salt, caproic acid (mastic acid) salt, caprylic acid (stearic acid) salt, carbonate, cinnamate, citrate, cyclamate, dodecyl sulfate, B Indole-1,2-disulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxy-ethanesulfonate, formate, fumarate, galactose, gentisate, glucoheptonate , gluconate, glucuronide, glutamate, glutarate, 2-oxo
  • phase transfer catalyst is a compound having the following structure:
  • phase transfer catalyst PTC
  • R 2 , R 3 and each independently are a C1-C18 fluorenyl group or a C6-C18 aryl group. It is a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, or a hydrogen sulfate or a hydroxyl group.
  • hexamethyltrimethylammonium bromide bishexadecanoyldimethylammonium bromide, bishexadecanoyldimethylammonium chloride, and octadecyldimethyl bromide.
  • tetramethylammonium hydroxide trimethylethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, and trimethylbenzylammonium hydroxide.
  • phase transfer catalyst is a polyether such as a chain polyethylene glycol H (OCH 2 CH 2 ;) n OH, a chain polyethylene glycol dimercapto ether ⁇ ( ⁇ 0 ⁇ 2 0 ⁇ ) 2 ) ⁇ ⁇ / 2, etc.;
  • R'i and R'2 are each independently a C1-C18 fluorenyl group or a C6-C18 aryl group.
  • n is an integer of 1-44.
  • phase transfer catalyst is a tertiary amine R ⁇ R ⁇ R ⁇ N
  • R"i , R" 2 and R" 3 are each independently a C1-C18 fluorenyl group or a C6-C18 aryl group, and specific examples of the tertiary amine PTC are pyridine, triethylamine and the like.
  • phase transfer catalyst is a quaternary phosphonium salt
  • R"'i R'" 2 , R'" 3 and R'" 4 are each independently a C1-C18 fluorenyl group or a C6-C18 aryl group.
  • ⁇ '- 4 is a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, or hydrogen sulfate.
  • Specific examples thereof may be selected from the group consisting of triphenylmethylphosphonium bromide, triphenylmethylphosphine chloride, triphenylethylphosphine chloride, triphenylethylphosphonium bromide, and triphenylpropyl chloride.
  • phase transfer catalyst is used in an amount of 0.05 1.0 molar equivalent based on the amount of the starting material compound VI. Preferably it is 0.2 0.5 molar equivalents.
  • the synergistic catalyst has a structure of ⁇ ⁇ 5 and is used in an amount of 0.01 1.0 molar equivalent based on the amount of the starting material compound VI, wherein ⁇ 5 is a negatively charged ion, preferably a halogen ion, more preferably an iodine or a bromide ion; ⁇ is a positively charged ionic group or metal ion, preferably ⁇ 4 + or an alkali metal ion, more preferably potassium or sodium ion. Specific examples thereof are lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, lithium iodide, sodium iodide, ammonium chloride, sodium bromide, ammonium iodide or potassium iodide. Preferred is potassium iodide or sodium iodide.
  • the solvent may, for example, be selected from the group consisting of tetrahydrofuran (THF;), 2-methyltetrahydrofuran, methyl isobutyl ketone (oxime;), n-butanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, toluene, xylene, chlorobenzene , ethyl acetate, isopropyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, cyclohexane, hexamethylene, n-glycol, mixed One or more of gypsum, isoindole, acetonitrile, methylene chloride, trichloromethane, 1,2-dichloroacetamidine, and the like.
  • THF tetrahydrofuran
  • the resulting compound of formula V is subsequently subjected to a 3-amino protecting group to give liraliptin.
  • the method for removing the amino protecting group is conventionally known in the art, for example, the methods described in WO 2004/018468 and WO 2006/048427.
  • Base 1 is organic or inorganic bases each independently selected from the group consisting of triethylamine (TEA;), diisopropylethylamine (DIPEA;), pyridine, NMP, DBU, N-A
  • TAA triethylamine
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • pyridine NMP
  • DBU DBU
  • N-A One or more of phenylmorpholine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, cesium carbonate, disodium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydride.
  • step af the solvent used in step af is the same as above, and the same or different solvents may be used in each step.
  • the method of the present invention may adopt "one-pot” method. Method)" implementation.
  • Compounds III and IV are prepared by the methods disclosed in WO 2006/048427 and JP 2007/262040.
  • Compound VI was prepared by the method described in the Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445.
  • Compound II is commercially available or can be obtained by using 2-butyn-1-ol as a starting material. Prepared by the method described in Journal of American Chemical Society, 2009, vol. 131, No. 25, 8772-8774 and Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, No. 46, 8417-8420.
  • the preparation method provided by the invention has the following advantages:
  • phase transfer catalyst allows the reaction of each of the steps 1 and 2 to form a "CN" bond in a water-insoluble solvent (eg, tetrahydrofuran (THF;), 2-methyltetrahydrofuran, methyl isobutylene).
  • a water-insoluble solvent eg, tetrahydrofuran (THF;), 2-methyltetrahydrofuran, methyl isobutylene.
  • Ketone MIBK;
  • PTC water-soluble solvents
  • NMP such as NMP, DMF, DMSO, DMAC, etc.
  • DMAC water-soluble solvents
  • the preparation method provided by the present invention makes solvent recovery possible and reduces the cost. At the same time, it reduces waste liquid discharge, realizes green chemistry, is environmentally friendly, and is more suitable for industrialized large-scale production.
  • PTC can control the inevitable 5% of the original process; and the "0-thiolated” impurities that are difficult to remove are controlled below 1%, which effectively reduces the difficulty of product purification.
  • the ingenious use of PTC enables the "CN" bond reaction in multiple steps in Routes 1 and 2 to achieve a "one-pot” synthesis of the xanthine precursor (compound v) in a single solvent.
  • the PTC-catalyzed "one-pot method" for the preparation of the xanthine precursor (Compound V) is easy to operate, does not require separation of intermediates, shortens the production cycle, requires low equipment, and is more suitable for industrial large-scale production.
  • the ruthenium precursor (Compound V) obtained by the PTC-catalyzed "one-pot method” can be subjected to the removal reaction of the piperidine-3-amino protecting group to prepare the linagliptin without separation and purification by column chromatography.
  • the total yield of the preparation of the xanthine precursor (compound V) by the "one-pot method” can reach 75%.
  • the obtained compound V has a purity of up to 96%.
  • Examples 1-9 are a stepwise synthesis method
  • Examples 10-23 are a synthesis method using a "one-pot method”
  • Example 24 is a compound V (an important intermediate of linagliptin) via an amino group. Deprotection gives an example of linagliptin.
  • JP 2007/262040 discloses a process for synthesizing (R)-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine starting from D-glutamic acid. Prepared according to literature methods.
  • WO 2006/048427 discloses a process for the synthesis of (R; >-3-phthalimidopiperidine (Compound IV) starting from 3-aminopyridine. It is prepared according to literature procedures.
  • Example 4
  • Tributylmethylammonium chloride (PTC, 0.47 g, 0.002 moi; > was added to the above mixture. The contents of the reaction flask were heated to reflux for 1 to 2 hours. After cooling to room temperature, 100 mL of water was added. Filtration, collection and filtration The cake was dried at 45 ° C to give 3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-bromoxanthine (Compound VII).
  • Example 4 The same procedure as in Example 4 was carried out except that 2-methyltetrahydrofuran (50 mL) was used instead of tetrahydrofuran (50 mL), and potassium iodide (co-catalyst MX 5 , 0.014 g, 0.084 mmol) was added. o The contents of the reaction flask were heated to reflux. Reaction ⁇ 4 hours.
  • Example 4 The same procedure as in Example 4 was carried out except that ethyl acetate (50 mL) was used instead of tetrahydrofuran (50 mL;), and triethylamine (PTC, 0.08 g, 0.00082 mol) was used instead of tributylmethylammonium chloride (PTC, 0.47 g, 0.002 mol), using triethylamine (base 1, 0.53 g, 0.0053 mol) in place of diisopropylethylamine (DIPEA, base 1, 0.68 g, 0.0053 mol), and no potassium iodide added (co-catalyst MX 5 , 0.014) g, 0.084 mmol).
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Example 4 The same procedure as in Example 4 was carried out except that isopropyl acetate (80 mL) was used instead of tetrahydrofuran (50 mL;), and sodium hydrogencarbonate (base 1, 1.89 ⁇ 0.022 1 ⁇ 1) was used instead of diisopropylethylamine (01) £, base 1, 0.68 g, 0.0053 mol), replacing tetrabutylmethylammonium chloride (PTC, 0.47 g, 0.002 mol) with tetrabutylphosphonium bromide (PTC, 1.39 g, 0.0041 mol) without adding potassium iodide ( Synergistic catalyst MX 5 , 0.014 g, 0.084 mmol) o The contents of the reaction flask were heated to reflux for ⁇ 12 hours. After cooling to room temperature, 150 mL of water was added.
  • Example 5 The same procedure as in Example 5 was carried out except that tetrahydrofuran (50 mL) was used instead of 2-methyltetrahydrofuran (50 mL), and sodium iodide (; synergistic catalyst MX 5 , O. Olg, 0.09 mmol) was additionally added.
  • tetrahydrofuran 50 mL
  • 2-methyltetrahydrofuran 50 mL
  • sodium iodide ; synergistic catalyst MX 5 , O. Olg, 0.09 mmol
  • Example 5 The same procedure as in Example 5 was carried out except that triethylamine (PTC, 0.09 g, 0.0009 mol) was used instead of tributylmethylammonium chloride (PTC, 0.53 g, 0.002 mol), and 2-methyltetrahydrofuran (80 mL) was used instead. 2-methyltetrahydrofuran (50 mL;). Heating was carried out until refluxing for ⁇ 32 hours. After cooling to room temperature, 160 mL of water was added.
  • PTC triethylamine
  • PTC tributylmethylammonium chloride
  • 2-methyltetrahydrofuran 80 mL
  • 2-methyltetrahydrofuran 50 mL;
  • Heating was carried out until refluxing for ⁇ 32 hours. After cooling to room temperature, 160 mL of water was added.
  • PTC polyethylene glycol dimethyl ether
  • ethyl acetate 3 ⁇ 460 mL
  • 2-methyltetrahydrofuran 50 mL
  • the temperature was raised by heating to reflux for ⁇ 16 hours.
  • Example 5 The same procedure as in Example 5 was carried out except that tetrabutylphosphonium bromide (PTC, 1.53 g, 0.0045 mol) was used in place of tributylmethylammonium chloride (PTC, 0.53 g, 0.002 mol) with isobutyl acetate (50 mL). Instead of 2-methyltetrahydrofuran (50 mL;). The mixture was heated to reflux for ⁇ 22 hours.
  • PTC tetrabutylphosphonium bromide
  • PTC tributylmethylammonium chloride
  • isobutyl acetate 50 mL
  • 2-methyltetrahydrofuran 50 mL;
  • Example 6 The same procedure as in Example 6 was carried out except that sodium iodide (co-catalyst MX 5 , 0.06 g, 0.0004 mol) was additionally added. The temperature was raised to reflux for 7 hours.
  • sodium iodide co-catalyst MX 5 , 0.06 g, 0.0004 mol
  • Example 6 The same procedure as in Example 6 was carried out except that triethylamine (PTC, 0.08 g, 0.0008 mol) was used instead of tributylmethylammonium chloride (PTC, 0.09 g, 0.0004 mol) o, and the mixture was heated to reflux for ⁇ 36 hours. Cool to room temperature and add 100 mL of water.
  • PTC triethylamine
  • PTC tributylmethylammonium chloride
  • PTC polyethylene glycol dimethyl ether
  • Ammonium chloride PTC, 0.09 g, 0.0004 mol
  • 80 mL of xylene were used instead of toluene 50 mL.
  • the temperature was raised by heating to reflux for ⁇ 18 hours. Cool to room temperature and add 100 mL of water.
  • Example 6 The same procedure as in Example 6 was carried out except that tetrabutylphosphonium bromide (PTC, 1.39 g, 0.0041 mol) was used instead of tributylmethylammonium chloride (PTC, 0.09 g, 0.0004 mol), and 50 mL of xylene was used instead of toluene 50 mL. . Heat up to reflux for ⁇ 48 hours.
  • PTC tetrabutylphosphonium bromide
  • PTC tributylmethylammonium chloride
  • Compound VIII-1 can also be prepared by the following method:
  • Example 8 The same procedure as in Example 8 was carried out except that 2-chloromethyl-4methylquinazoline (Compound III, 0.83 g, 0.0043 mol) was used instead of 2-chloromethyl-4-methylquinazoline (Compound III, 0.72 g, 0.0037 mol), triethylamine (PTC, 0.06 g, 0.0006 mol) was used instead of tetrabutylammonium bromide (PTC, 0.49 g, 0.0015 mol), toluene (80 mL) instead of cyclohexane (50 mL). The temperature was raised by heating to reflux for ⁇ 40 hours. After cooling to room temperature, 150 mL of water was added.
  • PTC polyethylene glycol dimethyl ether
  • xylene 60 mL
  • This compound V can also be prepared by the following method:
  • Example 9 The same procedure as in Example 9 was carried out except that sodium iodide (co-catalyst MX 5 0.012 g, 0.082 mmol) was added and ethyl acetate (50 mL) was used instead of isopropyl acetate (50 mL;). The contents of the reaction flask were heated to reflux for ⁇ 12 hours. Cool to room temperature and add 50 mL of water.
  • Tributylmethylammonium chloride (PTC, 4.7g, 0.020moi;> was added to the above mixture. The contents of the reaction flask were heated to reflux for ⁇ 18 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was used directly in the next step. b reaction.
  • Step c 1-[(4-Methylquinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)- Synthesis of tert-Butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl)-xanthine (Compound V)
  • Step d Synthesis of 3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-bromoxanthine (Compound VII) 8-bromo-3-methyl-1H-indole-2,6 ( 3H,7H)-dione (Compound VI, reference Journal of Medicinal
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • DIPEA base 1, 6.84 g, 0.053 mol
  • 1-bromo-2-butyne Compound II, 5.42 g
  • Step f 1-[(4-Methylquinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)- Synthesis of tert-Butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl)-xanthine (Compound V) Potassium carbonate (base 3 8.49 g, 0.062 mol) and 2-chloromethyl-4-methylquinazoline (Compound III 8.68 g, 0.045 mol) were added to the reaction mixture of the above step e. The temperature was raised by heating to reflux for ⁇ 32 hours. Cool to room temperature and add 50 mL of water. After stirring, it was filtered.
  • step b tetrabutylammonium hydroxide (PTC, 2.13 g, 0.0082 mol) was additionally added.
  • step c potassium hydroxide (base 3 2.3 g, 0.041 mol) was additionally added.
  • step b potassium carbonate (base 2, 1.42 g, 0.01 mol) was used in place of potassium carbonate (base 2, 14.15 g, 0.103 mol) and 2-chloromethyl-4methylquinazoline (compound III, 0.87 g) , 0.0045 mol) instead of 2-chloromethyl-4-methylquinazoline (Compound III, 8.68 g, 0.045 mol) o heated to reflux for ⁇ 10 hours.
  • step c potassium carbonate (base 3, 0.85 g, 0.006 mol) was used in place of potassium carbonate (base 3, 8.49 g, 0.062 mol) and (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV, 0.82g, 0.004m O l) instead of (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV, 8.2 lg, 0.041 mol). Heated to reflux for ⁇ 16 hours. Cool down to room temperature, add 30 mL of water After stirring, it was filtered. The filter cake was dissolved in 50 mL of dichloromethane.
  • step a 8-bromo-3-methyl-1H-indole-2,6(3H,7H)-dione (Compound VI, reference Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No.). 20, 6433-6445 prepared by the method disclosed, 1.0 g, 0.004 mol) instead of 8-bromo-3-methyl-1H-indole-2,6(3H,7H)-dione (Compound VI, reference Journal of Medicinal Chemistiy, 2009, vol. 52, No.
  • step b potassium carbonate (base 2, 1.42 g, 0.01 mol) was used in place of potassium carbonate (base 2, 14.15 g, 0.103 mol) and 2-chloromethyl-4-methylquinazoline (compound III, 0.87) g, 0.0045 mol) instead of 2-chloromethyl-4-methylquinazoline (Compound III, 8.68 g, 0.045 mol) o Heated to reflux for ⁇ 28 hours.
  • step c potassium carbonate (base 3 0.85 g 0.006 mol) was used in place of potassium carbonate (base 3 8.49 g 0.062 mol) and (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (compound IV 0.82 g, 0.004 m) O l) Instead of (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV 8.21g 0.041mol). Heated to reflux for ⁇ 48 hours. Cool down to room temperature, add 100 mL of water. Stir and filter. The cake was dissolved in 50 mL of dichloromethane.
  • step a 8-bromo-3-methyl-1H-indole-2 6(3H 7H)-dione (Compound VI, reference Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20, Prepared by the method disclosed in 6433-6445, 1.0 g 0.004 mol) instead of 8-bromo-3-methyl-1H-indole-2 6(3H 7H)-dione (Compound VI, reference Journal of Medicinal Chemistiy, 2009, vol Prepared by the method disclosed in 52, No.
  • step b potassium carbonate (base 2 1.42 g 0.01 mol) was used in place of potassium carbonate (base 2 14.15 g 0.103 mol) and replaced with 2-chloromethyl-4methylquinazoline (compound III 0.87 g, 0.0045 mol) 2-Chloromethyl-4-methylquinazoline (Compound III 8.68 g, 0.045 mol) o Heated to reflux for ⁇ 6 hours.
  • step c potassium carbonate (base 3 0.85 g 0.006 mol) was used in place of potassium carbonate (base 3 8.49 g 0.062 mol) and (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (compound IV 0.82 g, 0.004 m) O l) Instead of (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV 8.2 lg 0.041 mol). Heat up to reflux for ⁇ 16 hours. Cool down to room temperature, add 30 mL of water. Stir and filter. The cake was dissolved in 50 mL of dichloromethane.
  • step a 8-bromo-3-methyl-1H-indole-2,6(3H,7H)-dione (Compound VI, reference Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No.). 20, 6433-6445 prepared by the method disclosed, 1.0 g, 0.004 mol) instead of 8-bromo-3-methyl-1H-indole-2,6(3H,7H)-dione (Compound VI, reference Journal of Medicinal Prepared by the method disclosed by Chemistiy, 2009, vol. 52, No.
  • step b potassium carbonate (base 2, 1.42 g, 0.01 mol) was used in place of potassium carbonate (base 2, 14.15 g, 0.103 mol) and 2-chloromethyl-4-methylquinazoline (compound III, 0.87) g, 0.0045 mol) instead of 2-chloromethyl-4-methylquinazoline (compound)
  • step c potassium carbonate (base 3, 0.85 g, 0.006 mol) was used in place of potassium carbonate (base 3, 8.49 g, 0.062 mol) and (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV, 0.82 g, 0.004 m O l) Instead of (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV, 8.21 g, 0.041 mol, heated to reflux for ⁇ 14 hours). After cooling to room temperature, 30 mL of water was added.
  • step a 8-bromo-3-methyl-1H-indole-2,6(3H,7H)-dione (Compound VI, reference Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No.). 20, 6433-6445 prepared by the method disclosed, 1.0 g, 0.004 mol) instead of 8-bromo-3-methyl-1H-indole-2,6(3H,7H)-dione (Compound VI, reference Journal of Medicinal Chemistiy, 2009, vol. 52, No.
  • step b potassium carbonate (base 2, 1.42 g, 0.01 mol) was used in place of potassium carbonate (base 2, 14.15 g, 0.103 mol) and 2-chloromethyl-4methylquinazoline (compound III, 0.87 g) , 0.0045 mol) instead of 2-chloromethyl-4-methylquinazoline (Compound III, 8.68 g, 0.045 mol) o Heated to reflux for ⁇ 10 hours.
  • step c potassium carbonate (base 3, 0.85 g, 0.006 mol) was used in place of potassium carbonate (base 3, 8.49 g, 0.062 mol) and (S; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV, 0.82 g, 0.004m O l) Instead of (R)-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV, 8.2 lg, 0.041 mol), the mixture was heated to reflux for ⁇ 16 hours. After cooling to room temperature, 30 mL of water was added. After stirring, it was filtered. The filter cake was dissolved in 50 mL of dichloromethane.
  • step a methyl isobutyl ketone (MIBK, 100 mL) was used instead of tetrahydrofuran (100 mL;), and triethylamine (PTC, 0.83 g, 0.0082 mol) was used instead of tributylmethylammonium chloride (PTC, 4.7 g, 0.020 mol), replacing sodium diisopropylethylamine (DIPEA, base 1, 6.84 g, 0.053 mol) with sodium hydrogencarbonate (base 1, 6.9 g, 0.082 mol), using 1-bromo-2-butyne (compound) II, 6.54 g, 0.049 mol) instead of 1-bromo-2-butyne (Compound II, 5.42 g, 0.041 mol).
  • DIPEA sodium diisopropylethylamine
  • step b The contents of the reaction flask were heated to reflux for ⁇ 48 hours.
  • step b it is not necessary to add potassium carbonate, but additionally benzyltrimethylammonium bromide (PTC, 0.94 g, 0.004 lmol) o is heated and heated to reflux for ⁇ 36 hours.
  • PTC benzyltrimethylammonium bromide
  • step c tetrabutylphosphonium bromide (PTC, 1.39 g, 0.004 lmol) was further added. The temperature was raised to reflux for ⁇ 48 hours. Cool to room temperature and add 50 mL of water. After stirring, it was filtered. The filter cake was dissolved in 100 mL of dichloromethane.
  • step b the temperature is raised to reflux for ⁇ 20 hours.
  • step c potassium carbonate (base 3, 14.15 g, 0.103 mol) was used in place of potassium carbonate (base 3, 8.49 g, 0.062 mol) and (R; >-3-phthalimidopiperazin hydrochloride) Salt (Compound IV, 12.03 g, 0.045 moi; > instead of (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV, 8.21 g, 0.041 mol), heated to reflux for ⁇ 25 h.
  • step e potassium carbonate (base, 22.64 g 0.165 mol) was used in place of potassium carbonate (base 2 14.15 g 0.103 mol), and (R)-3-phthalimidopiperidine hydrochloride (Compound IV) 12.03 g, 0.045 mol) was replaced by (R)-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV 8.21 g, 0.041 mol).
  • step f the temperature is raised to reflux for ⁇ 25 hours.
  • PTC polyethylene glycol dimethyl ether
  • step b potassium hydroxide (base 2 1.15 g 0.02 mol) is additionally added.
  • step c potassium carbonate (base 3 14.15 g 0.103 mol) and potassium hydroxide (base 3 1.15 g 0.02 mol) were used in place of potassium carbonate (base 3 8.49 g, 0.062 mol), using (R)-3-orthobenzene Diformyl piperazine hydrochloride (Compound IV 12.03g,
  • step b additional disodium hydrogen phosphate (base 2 7.16 g, 0.02 mol) o was heated and heated to reflux for ⁇ 20 hours.
  • step c potassium carbonate (base 3 22.67 g 0.164 mol) is used in place of potassium carbonate (base 3 8.49 g 0.062 mol), with (R; >-3-phthalimidopiperidine hydrochloride (compound) IV 12.03g, 0.045moi; > instead of (R; >-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (Compound IV 8.21g, 0.04 Imol), heated to reflux for ⁇ 40 hours. Cool down to room temperature and add 100 mL of water.
  • step b the temperature is raised to reflux for ⁇ 28 hours.
  • step c potassium carbonate (base 3 22.67 g 0.164 mol) was used in place of potassium carbonate (base 3 8.49 g 0.062 mol),
  • ⁇ 0' ⁇ [ 3 ⁇ 4 LL' ⁇ '( ⁇ ' ⁇ ) 69' ⁇ -L£' ⁇ '( ⁇ ' ⁇ ) ⁇ -6 ⁇ S OSlAia ' ⁇ ) Brain ⁇ - ⁇

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Abstract

本发明公开了一种利拉列汀重要中间体的改进制备方法。具体地，公开了具有如V结构的化合物V（利拉列汀重要中间体）的制备方法，进而由化合物V工业化制备具有极佳的化学和光学纯度的二肽基肽酶-4（DPP-IV）抑制剂利拉列汀。所述方法中采用相转移催化剂，产率高、操作简便、环境友好、适用于工业化大规模生产，并可采用"一锅法"实施。

Description

一种利拉列汀重要中闳体的制备方法 技术领域 本发明涉及一种二肽基肽酶 -4CDPP-IV;)抑制剂的制备方法， 尤其涉及一种利拉列汀重 要中间体的改进制备方法。
背景技术
利拉列汀 (Linagliptin), 化学命名： 8-[(3R)-3-氨基 -1-哌啶基 ]-7-(2-丁炔基 )-3，7-二氢 -3- 甲基 -1-[(4-甲基 -2-喹唑啉基)甲基] -1H-嘌呤 -2，6-二酮， 分子结构式如下：
Figure imgf000002_0001
利拉列汀为德国勃林格殷格翰制药公司（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.)开 发的口服降糖药物， 于 2011年 5月 2日经美国 FDA批准上市， 商品名为 Tradjenta。 利拉 列汀主要通过抑制 DPP-IV而控制患者的血糖水平， 进而用于结合饮食和运动来控制 2型 糖尿病人的血糖水平。
WO 2004/018468公开了化合物 8-[3-氨基哌啶 -1-基] -黄嘌呤、 其异构体、 非对应异构 体、 消旋体及其盐的实例合成。
Figure imgf000002_0002
WO 2006/048427公开了一种制备手性 8-(3-氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤、 其对应异构体及 其生理上可耐受盐的改良方法。
Figure imgf000002_0003
上述两种方法中， 8-[3-氨基哌啶 -1-基] -黄嘌呤都是通过黄嘌呤前体 VII, 先后与 2-氯 甲基 -4-甲基喹唑啉 (III)及 3-氨基哌啶衍生物发生 N-垸基化反应， 制得相应的 N-保护的利 拉列汀衍生物 ( ， 最后再去保护制备利拉列汀 (1)。
上述制备方法中，所用溶剂为水溶性的 N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲亚砜（DMSO ) 或 N-甲基吡咯垸酮 （NMP) 等， 每一步的中间体都需要分离纯化， 都是加入水直接析晶， 溶剂难以再回收利用， 造成较大的废液污染， 并且中间体的分离操作繁琐、 生产周期长、 能耗高。 难以实现工业化生产的 "绿色化学"需求。 并且， 由上述合成工艺制得最终产品 需要通过柱层析来分离纯化， 难以实现工业化大生产的需求。
因此， 急需一种产率高、 操作简便、 环境友好、 适用于工业化大规模生产的利拉列汀 衍生物的制备方法， 进而能够工业化制备具有极佳的化学和光学纯度的利拉列汀。
发明内容 本发明的一个目的为提供如下通式 V的利拉列汀衍生物的制备方法，其中在相转移催 化剂 (PTC)和协同催化剂的作用下， 在溶剂中于 0至 160°C， 优选为 40至 120°C的温度下， 以化合物 VI为起始原料， 与化合物 II发生 7位 N-取代反应、 与化合物 III发生 1位 N-取 代反应并与化合物 IV发生 8位 C-取代反应， 合成化合物 V。
Figure imgf000003_0001
Xi , X2和 X3均为离去基团， 其各自独立地选自卤素 (例如氟、 氯或溴)和磺酸酯基 (例 如甲基磺酰基氧基 (MsO；)、 苯基磺酰基氧基、 对甲苯磺酰基氧基、 对氯苯磺酰基氧基、 苄 基磺酸酯、 2-(4-硝基苯基乙基；)磺酸酯或三氟甲基磺酰基氧基；)中。 优选为溴， X2优选为 氯， X3优选为溴或氯。 R5和 均为 N保护基团，其各自独立地为11、0 1-0 16垸氧基羰基、 C6-C18芳基 C1-C16 垸氧基羰基、 苄基、 对甲氧基苄基、 对甲基苄基、 对氯苄基、 对溴苄基、 对硝基苄基、 二 苯甲基、 2，4-二甲氧基苄基、 2-羟基苄基、 双 (4-甲氧基苯基；)甲基、 三苯基甲基、 （4-甲氧基 苯基；)二苯甲基、 9-苯基芴基、 甲酰基、 乙酰基、 氯乙酰基、 二氯乙酰基、 三氯乙酰基、 苯 乙酰基、 苯丙酰基、 苯甲酰基、 对苯基苯甲酰基、 邻苯二甲酰基、 4-硝基邻苯二甲酰基、 连二硫代琥珀酰基、 四氯邻苯二甲酰基， 或对甲苯磺酰基、 苯磺酰基、 甲垸磺酰基、 2，4，6- 三甲氧基苯磺酰基、 五甲基苯磺酰基、 4-甲氧基苯磺酰基、 2，4，6-三甲基苯磺酰基、 2，6-二 甲氧基 -4甲基苯磺酰基、 2-硝基苯磺酰基、 -4硝基苯磺酰基、 2，4-二硝基苯磺酰基、吡啶 -2- 磺酰基、 2- (三甲硅基；)乙磺酰基、 9-蒽磺酰基、 苄基磺酰基、 三氟甲基磺酰基、 苯甲酰基磺 酰基或叔丁基磺酰基等。 所述 C1-C16垸氧基羰基为甲氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异 丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基； 所述 C6-C18芳基 C1-C16垸氧基羰基为 苄氧羰基或 9-芴基甲氧羰基 (Fmoc ; R5和 各自独立地优选为 H、叔丁氧羰基、 9-芴基甲 氧羰基或邻苯二甲酰基。
化合物 IV的 3-氨基为手性中心， 化合物 IV可为 R-异构体、 S-异构体或外消旋体。化 合物 IV可以是游离碱或与有机酸或无机酸成的哌啶盐。 所述哌啶盐为选自盐酸盐、 氢溴 酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 2，2-二氯乙酸盐、 己二酸盐、 抗环血酸盐 (其 D- 或 L-形式；)、 天冬氨酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 4-乙酰氨基 -苯甲酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑 -10-磺酸盐、 癸酸 (羊蜡酸)盐、 己酸 (羊油酸)盐、 辛酸 (羊脂酸)盐、 碳酸盐、 肉桂酸盐、 柠 檬酸盐、 环拉酸盐、 十二垸基硫酸盐、 乙垸 -1，2-二磺酸盐、 乙磺酸盐、 2-羟基 -乙磺酸盐、 甲酸盐、 富马酸盐、 半乳糖二酸盐、 龙胆酸盐、 葡庚糖酸盐、 葡萄糖酸盐、 葡糖醛酸盐、 谷氨酸盐、 戊二酸盐、 2-氧代 -戊二酸盐、 甘油磷酸盐、 乙醇酸盐、 马尿酸盐、 异丁酸盐、 乳酸盐、 乳糖酸盐、 月桂酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 丙二酸盐、 扁桃酸盐、 甲磺酸盐、 萘 -1，5-二磺酸盐、 萘 -2磺酸盐、 1-羟基 -2-萘甲酸盐、 烟酸盐、 油酸盐、 乳清酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 双羟萘酸盐、 丙酸盐、 焦谷氨酸盐、 水杨酸盐、 4-氨基水杨酸盐、 癸二酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐和十一碳烯酸盐中的一种或多种。
所述相转移催化剂 (PTC)为具有如下结构的化合物：
( 1 ) 所述相转移催化剂 (PTC)的结构为： 4Ν+Χ4—
其中，
、 R2、 R3和 各自独立地为 C1-C18垸基或 C6-C18芳基。 为卤素， 例如氟、 氯或溴， 或为硫酸氢根或羟基。
其具体实例为选自六垸基三甲基溴化铵、 双十六垸基二甲基溴化铵、 双十六垸基二甲 基氯化铵、 双十八垸基二甲基溴化铵、 双十八垸基二甲基氯化铵、 苄基三乙基氯化铵、 三 丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、三乙基溴化铵、三乙基氯化铵、三丙基甲基氯化铵、 三辛基甲基氯化铵、 十四垸基三甲基氯化铵、 三丙基甲基溴化铵、 四丙基氯化铵、 四丙基 溴化铵、 四乙基溴化铵、 四乙基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 双十垸基二甲基氯化铵、 双十 垸基二甲基溴化铵、 四丁基溴化铵、 苄基三丁基氯化铵和苄基三丁基溴化铵等中的一种或 多种。 或者为选自氢氧化四甲基铵、 氢氧化三甲基乙基铵、 氢氧化四丁基铵和氢氧化三甲 基苄基铵中的一种或多种。
(2 ) 所述相转移催化剂 (PTC)为聚醚类， 如链状聚乙二醇 H(OCH2CH2;)nOH、 链状聚 乙二醇二垸基醚 Κ (Ο0Ή20 Η2)ηΟΚ/2等；
其中，
R'i和 R'2各自独立地为 C1-C18垸基或 C6-C18芳基。
n为 1-44的整数。
( 3 ) 所述相转移催化剂 (PTC)为叔胺类 R^R^R^N,
其中，
R"i , R"2和 R"3各自独立地为 C1-C18垸基或 C6-C18芳基， 叔胺类 PTC的具体实例 为吡啶、 三乙胺等。
(4) 所述相转移催化剂 (PTC)为季膦盐类
Figure imgf000005_0001
其中，
R"'i R'"2、 R'"3和 R'"4各自独立地为 C1-C18垸基或 C6-C18芳基。 Χ'— 4为卤素， 例如 氟、 氯或溴， 或为硫酸氢根。
其具体实例可以是选自三苯基甲基溴化膦、 三苯基甲基氯化膦、 三苯基乙基氯化膦、 三苯基乙基溴化膦、 三苯基丙基氯化膦、 三苯基丙基溴化膦、 三苯基苄基氯化膦、 三苯基 苄基溴化膦、 三苯基十二垸基氯化膦、 三苯基十二垸基溴化膦、 三苯基十六垸基氯化膦、 三苯基十六垸基溴化膦、 四丁基溴化膦、 四丁基氯化膦、 四苯基溴化膦和十六垸基三丁基 溴化膦等中的一种或多种。 基于起始原料化合物 VI的用量，所述相转移催化剂 (PTC)的用量为 0.05 1.0摩尔当量。 优选的是 0.2 0.5摩尔当量。
M X5
所述协同催化剂的结构为 ® θ5， 基于起始原料化合物 VI的用量， 其用量为 0.01 1.0 摩尔当量， 其中， Χ5为具有负电荷的离子， 优选卤素离子， 更优选碘或溴离子； Μ为具有 正电荷的离子团或金属离子， 优选 ΝΗ4 +或碱金属离子， 更优选钾或钠离子。其具体实例为 溴化锂、 溴化钠、 溴化钾、 碘化锂、 碘化钠、 氯化铵、 溴化钠、 碘化铵或碘化钾。 优选的 是碘化钾或碘化钠。
所述溶剂， 例如可为选自四氢呋喃 (THF；)、 2-甲基四氢呋喃、 甲基异丁酮 (ΜΙΒΚ；)、 正 丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸 丁酯、 乙酸异丁酯、 甲基叔丁基醚、 异丙醚、 二苯醚、 环己垸、 正己垸、 正庚垸、 混合庚 垸、 异辛垸、 乙腈、 二氯甲垸、 三氯甲垸、 1，2-二氯乙垸等中的一种或多种。 优选的是使 用 2-甲基四氢呋喃、 四氢呋喃、 甲苯、 乙酸乙酯乙酸异丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯和乙酸 异丁酯中的一种或多种。
随后将得到的通式 V化合物除去 3-氨基的保护基得到利拉列汀，脱除氨基保护基的方 法是本领域公知的常规技术， 例如 WO 2004/018468及 WO2006/048427中描述的方法。
具体地， 所述通式 V的利拉列汀衍生物的制备方法按如下路线 1或路线 2进行：
路线 1
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
在上述路线中，
碱 1、碱 2和碱 3为有机碱或无机碱， 其各自独立地选自三乙胺 (TEA；)、 二异丙基乙基 胺 (DIPEA；)、 吡啶、 NMP、 DBU、 N-甲基吗啡啉、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸铯、 磷酸氢二钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾和氢化钠中的一种或多种。
在路线 1或 2中， 步骤 a-f中所使用的溶剂同上， 各步骤中可使用相同或不同的溶剂， 当各步骤使用同一溶剂时， 本发明所述方法可采用 "一锅法 (one-pot method)"实施。
化合物 III和 IV参考文献 WO 2006/048427和 JP 2007/262040中公开的方法制备。化 合物 VI参照文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20， 6433-6445所述的方 法制备。 化合物 II可由市场上购得， 也可以通过以 2-丁炔 -1-醇作为起始原料， 参照文献 Journal of American Chemical Society, 2009, vol.131, No. 25, 8772-8774和 Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44， No. 46， 8417-8420等所述的方法制备。 其中， 步骤 a和 d中的反应物料的摩尔比为 VI:II:碱 1=1:0.8 1.5: 1.0 5.0; 反应时间为 0.5~48小时；
步骤 b中反应物料的摩尔比为 VIWII:碱 2=1.0:0.8~1.5: 1.0~5.0； 反应时间为 0.5 48小 时；
步骤 c中反应物料的摩尔比为 VIII:IV:碱 3=1.0:0.8 1.5: 1.0 5.0; 反应时间为 0.5~72小 时；
步骤 e中反应物料的摩尔比为 VII:IV:碱 2=1.0:0.8~1.5: 1.0~5.0； 反应时间为 0.5~72小 时；
步骤 f 中反应物料的摩尔比为 VIII- 1 :111: ¾ 3=1.0:0.8-1.5: 1.0-5.0； 反应时间为 0.5-72 小时。
有益效果
本发明提供的制备方法与现有的工艺相比， 有以下优点：
相转移催化剂 (PTC)的运用， 使路线 1、 2中的各个形成 "C-N"键步骤的反应都能在 非水溶性溶剂 （如四氢呋喃 (THF；)、 2-甲基四氢呋喃、 甲基异丁酮 (MIBK；)、 正丁醇、 叔丁 醇、 异戊醇、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸 异丁酯、 甲基叔丁基醚、 异丙醚、 环己垸、 正己垸、 正庚垸、 混合庚垸、 异辛垸、 乙腈、 二氯甲垸、 三氯甲垸、 1，2-二氯乙垸等） 中顺利进行。 在这些溶剂中， PTC 的引入使得路 线 1、 2中的化合物 VII、 VIII、 VIII- 1以及 V都能以较高的纯度（95%以上）和收率（85% 以上） 得到； PTC的缺失， 会导致路线 1、 2中的化合物 VIII、 VIII- 1以及 V难以顺利制 备。
PTC 的引入， 避免了使用原来工艺中必需的而又难以回收的水溶性溶剂 （如 NMP、 DMF、 DMSO、 DMAC等） 的使用。 本发明提供的制备方法使溶剂回收成为可能， 降低了 成本。 同时， 减少了废液排放， 实现了绿色化学， 环境友好， 更适合工业化大生产。
PTC 的运用， 可以将原工艺过程中不可避免产生的 5%左右；)， 并且难以除去的 "0- 垸基化"杂质控制在 1%以下， 有效降低了产品纯化的难度。 PTC的巧妙运用， 使路线 1、 2中的多步骤形成 "C-N"键的反应可以在单一溶剂中实 现 "一锅法"合成黄嘌呤前体 （化合物 v)。
PTC催化的 "一锅法"制备黄嘌呤前体 （化合物 V) , 操作简便， 无需分离中间体， 缩短了生产周期、 设备要求低， 更适合工业化大生产。
PTC催化的 "一锅法"所得的黄嘌呤前体 （化合物 V) , 无需经过柱层析分离纯化， 即可进行哌啶 -3-氨基保护基的脱除反应来制备利拉列汀。该"一锅法 "制备黄嘌呤前体（化 合物 V) 的总收率可达 75%。 所得化合物 V的纯度可达 96%。
具体实施方式
不需进一步详细说明，本领域技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。 因此， 下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己， 并不意味着以任何方式限制本发 明的范围。 其中， 实施例 1-9为逐步进行的合成法， 实施例 10-23为采用 "一锅法"进行 的合成法， 实施例 24为由化合物 V (利拉列汀的重要中间体）经氨基脱保护获得利拉列汀 的实例。
实施例 1 :
2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 （化合物 III) 的合成
Figure imgf000009_0001
III 具体制备方法参见 PCT申请 （公开号： WO 2006/048427)。
实施例 2 :
0¾-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 （化合物 IV) 的合成
JP 2007/262040 公开了一种以 D-谷氨酸为原料合成 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶的方 法。 按照文献方法制备。
实施例 3 :
(R;>-3-苯二甲酰亚氨哌啶 （化合物 IV) 的合成
WO 2006/048427公开了一种以 3-氨基吡啶为原料合成 (R;>-3-苯二甲酰亚氨哌啶（化合 物 IV) 的方法。 按照文献方法制备。 实施例 4:
3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤 （化合物 VII) 的合成
Figure imgf000010_0001
将 lg(0.0041mol) 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮（化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445 公开的方法制备）、 四氢呋喃 (50mL)、 二异丙基乙基胺 (DIPEA，碱 1， 0.68g， 0.0053mol)、 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 0.54g, 0.0041mol)和碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.014g, 0.084mmol)在氮气保护下加入到反应瓶中。 将三丁基甲基氯化铵 (PTC, 0.47g，0.002moi;>加入到上述混合物中。 将反应瓶内容物加热至 回流反应 1~2小时。 降温至室温后， 加入水 100mL。 过滤， 收集滤饼， 于 45°C干燥得 3- 甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤 （化合物 VII )。
产率： 1.13g(理论值的 93%)
MS: [M+H]十 =297/299
1H-NMR(400MHz, DMSO): δ 1.80 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 11.31 (s, 1H). 化合物 VII也可以通过以下方法制备：
采用与实施例 4相同的方法， 但用 2-甲基四氢呋喃 (50mL)代替四氢呋喃 (50mL)， 并且 不加入碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.014g, 0.084mmol) o 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 4 小时。
产率： 1.09g (；理论值的 90%)
采用与实施例 4相同的方法， 但用乙酸乙酯 (50mL)代替四氢呋喃 (50mL；)、 用三乙胺 (PTC, 0.08g，0.00082mol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 0.47g， 0.002mol)、 用三乙胺 (碱 1， 0.53g, 0.0053mol)代替二异丙基乙基胺 (DIPEA,碱 1， 0.68g, 0.0053mol), 并且不加入碘化 钾 (协同催化剂 MX5， 0.014g, 0.084mmol)。
产率： 0.63g(理论值的 52%) 采用与实施例 4相同的方法， 但用甲苯 (50mL)代替四氢呋喃 (50mL；)、 用聚乙二醇二甲 醚 (PTC, CH30(CH2CH20)nCH3， n=3-8, 0.5g, 0.002mol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 0.47g, 0.002mol), 不加入碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.014g, 0.084mmol) o 将反应瓶内容物加热至 回流反应〜 6小时。
产率： 0.49g(理论值的 41%)
采用与实施例 4相同的方法， 但用乙酸异丙酯 (80mL)代替四氢呋喃 (50mL；)、 用碳酸氢 钠 (碱 1， 1.89^ 0.0221^1)代替二异丙基乙基胺(01?£ ，碱 1， 0.68g， 0.0053mol)、 用四丁基 溴化膦 (PTC, 1.39g, 0.0041mol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 0.47g, 0.002mol), 不加入碘 化钾 (协同催化剂 MX5， 0.014g, 0.084mmol) o 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 12小时。 降温至室温后， 加入水 150mL。
产率： 0.68g (；理论值的 56%)
实施例 5:
1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤（化合物 VIII)的合成
Figure imgf000011_0001
VII VIII 将 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤 (化合物 VII， 1.34g, 0.0045mol)、 碳酸钾 (碱 2， 1.42g，0.0103mol)、 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物 III， 0.87g， 0.0045mol)、三丁基甲基氯化 铵 (PTC, 0.53g, 0.002mol)和 2-甲基四氢呋喃 (50mL)加入到反应瓶中。加热升温至回流反应 3~5小时。 降温至室温后， 加入水 100mL。 过滤， 收集滤饼， 于 45°C干燥得 1-[(4-甲基喹 唑啉—2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤 (化合物 VIII)。 产率： 1.78g (理论值的 87.1%)
MS: [M+H]十 =453/455
1H-NMR(400MHz, DMSO): δ 1.79 (t， J=2.3 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.11 (q, J=2.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.67 (m， 1H)， 7.80 (d， J=8.3 Hz, 1H)， 7.75 (m， 1H)， 8.24 (d， J=8.1 Hz, 1H). 化合物 VIII也可以通过以下方法制备：
采用与实施例 5相同的方法， 但用四氢呋喃 (50mL)代替 2-甲基四氢呋喃 (50mL)， 并另 外加入碘化钠 (；协同催化剂 MX5， O.Olg, 0.09mmol) o
产率： 1.76g (理论值的 86.6%)
采用与实施例 5相同的方法， 但用三乙胺 (PTC, 0.09g, 0.0009mol)代替三丁基甲基氯 化铵 (PTC, 0.53g, 0.002mol),用 2-甲基四氢呋喃 (80mL)代替 2-甲基四氢呋喃 (50mL；)。加热 升温至回流反应〜 32小时。 降温至室温后， 加入水 160mL。
产率： 1.25g (理论值的 61.4%)
采用与实施例 5相同的方法，但用聚乙二醇二甲醚 (PTC, CH30(CH2CH20)nCH3 , η=3-8 , 0.5g， 0.002mol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 0.53g， 0.002mol)、 用乙酸乙酉 ¾60mL)代替 2- 甲基四氢呋喃 (50mL；)。 加热升温至回流反应 ~16小时。
产率： 0.86g (理论值的 42.2%)
采用与实施例 5相同的方法， 但用四丁基溴化膦 (PTC, 1.53g, 0.0045mol)代替三丁基 甲基氯化铵 (PTC, 0.53g, 0.002mol),用乙酸异丁酯 (50mL)代替 2-甲基四氢呋喃 (50mL；)。加 热升温至回流反应〜 22小时。
产率： 1.34g (理论值的 65.7%)
实施例 6:
1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基；)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1- 基) -黄嘌呤 （化合物 V) 的合成
Figure imgf000012_0001
将 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤 (化合物 VIII， 1.86g, 0.0041mol)、碳酸钾 (碱 3， 0.85g， 0.0062mol)、（R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 0.82g, 0.0041mol)、 三丁基甲基氯化铵 (PTC, 0.09g， 0.0004mol)和甲苯 50mL加入到反应瓶中。 加 热升温至回流反应 8~10小时。降温至室温，加入 50mL水。搅拌后过滤。将滤饼溶于 50mL 二氯甲垸中， 分别用 5%稀 HC1、 水和饱和氯化钠溶液洗涤。 浓缩二氯甲垸溶液得黄嘌呤 前体 1—[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1- 基;) -黄嘌呤 （化合物 V)。
产率： 2.02g (理论值的 86.2%)
MS: [M+H]十 =573.4
1H-NMR(400MHz, DMSO): δ 1.39 (s, 9H)， 1.63-1.70 (m， 1H)， 1.76 (s, 3H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.84-2.88 (broad, s， CH3, CH, 4H)， 3.00 (m， 1H)， 3.34 (s, 1H)， 3.39 (s, 3H), 3.56-3.59 (m， 2H), 3.65-3.68 (m， 1H)， 4.87 (d， J=1.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.02 (d， J=8.0 Hz, 1H)， 7.66 (t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.80 (d， J=8.0 Hz, 1H)， 7.90 (dd， J= 7.2, 1.2 Hz, 1H)， 8.23 (d， J= 8.0 Hz, IH). 化合物 V也可以通过以下方法制备：
采用与实施例 6相同的方法，但另外加入碘化钠 (协同催化剂 MX5， 0.06g, 0.0004mol) o 加热升温至回流反应 ~7小时。
产率： 1.96g (理论值的 83.7%)
采用与实施例 6相同的方法， 但用三乙胺 (PTC, 0.08g, 0.0008mol)代替三丁基甲基氯 化铵 (PTC, 0.09g, 0.0004mol) o 加热升温至回流反应 ~36小时。 降温至室温， 加入 lOOmL 水。
产率： 1.06g (理论值的 45.3%)
采用与实施例 6相同的方法，但用聚乙二醇二甲醚 (PTC, CH30(CH2CH20)nCH3 , η=3-8 , 1.02g, 0.004 lmol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 0.09g, 0.0004mol)、 用二甲苯 80mL代替甲 苯 50mL。 加热升温至回流反应 ~18小时。 降温至室温， 加入 lOOmL水。
产率： 1.19g (理论值的 51.0%)
采用与实施例 6相同的方法， 但用四丁基溴化膦 (PTC, 1.39g, 0.0041mol)代替三丁基 甲基氯化铵 (PTC, 0.09g, 0.0004mol), 用二甲苯 50mL代替甲苯 50mL。 加热升温至回流反 应〜 48小时。
产率： 0.89g (理论值的 38.4%)
实施例 7:
3—甲基—7-(2-丁炔- -基 )-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶小基)—黄嘌呤（化合物 νΐΠ-1 )的 合成
Figure imgf000014_0001
将 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤 (化合物 VII， 1.22g, 0，0041mol)、 碳酸钾 (碱 2， 1.42g, 0.0103mol), (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 0.821g， 0. 0041mol)、 四丁基硫 酸氢铵 (PTC, 1.39g，0.0041mol)、碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.136g， 0.00082mol)和乙酸异丙 酯 (50mL)加入到反应瓶中。加热升温至回流反应 ~18小时。降温至室温后，加入水 100mL。 过滤， 收集滤饼， 于 45°C干燥得 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基；) -8-(3 叔丁氧羰基氨基哌啶 -1- 基;) -黄嘌呤 （化合物 VIII-1 )。
产率： 1.54g (理论值的 90.5%)
MS: [M+H]十 =417.1
1H-NMR(400MHz, DMSO): δ 1.39 (s, 9H)， 1.63-1.70 (m， 1H)， 1.77-1.83 (broad, m， CH3, CH2, 5H)， 2.54 (s, 1H)， 2.79-2.82 (m， 1H)， 2.90-2.96 (m， 1H)， 3.28 (s, 3H), 3.48-3.60 (m， 3H), 4.83 (s, 2H), 7.00 (d， J=7.2 Hz, 1H)， 10.91 (s, 1H).
化合物 VIII-1也可以通过以下方法制备：
采用与实施例 7 相同的方法， 但用 （R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 1.06g, 0.0053mol)代替 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 0.821g, 0.0041mol), 并且不加入碘 化钾 (协同催化剂 MX5， 0.136g, 0.00082mol 加热升温至回流反应 ~36小时。
产率： 1.26g (理论值的 74.2%)
采用与实施例 7相同的方法， 但用碳酸钠 (碱 2， 1.30g, 0.0123mOl)代替碳酸钾 (碱 2， 1.42g, 0.0103mol)、 用 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 1.06g, 0. 0053mol)代替 (R)-3- 叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 0.821g， 0.0041mol)、 用三乙胺 (PTC, 0.08g， 0.0008mol)代 替四丁基硫酸氢铵 (PTC, 13%, 0.0041mol)、 用甲苯 (50mL)代替乙酸异丙酯 (50mL)， 并且 不加入碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.136g, 0.00082mol 加热升温至回流反应 ~30小时。
产率： 0.46g (理论值的 27.5%) 采用与实施例 Ί相同的方法， 但用 （R 3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 1.06g, 0. 0053mol)代替 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 0.821g, 0.0041mol)、 用聚乙二醇二甲 醚 (PTC, CH30(CH2CH20)nCH3， n=3-8, 1.02g， 0.0041mol)代替四丁基硫酸氢铵 (PTC, 1.39g, 0.0041moi;>、用二甲苯 (80mL)代替乙酸异丙酯 (50mL)，并且不加入碘化钾 (协同催化剂 M ， 0.136g, 0.00082mol) o 加热升温至回流反应 ~40小时。 降温至室温后， 加入水 150mL。
产率： 0.35g (理论值的 21.2%)
采用与实施例 7相同的方法， 但用碳酸钠 (碱 2， 1.30g, 0.0123mOl)代替碳酸钾 (碱 2， 1.42g, 0.0103mol)、 用 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 1.06g, 0. 0053mol)代替 (R)-3- 叔丁氧羰基氨基哌啶（化合物 IV， 0.821g, 0.0041mol)、 用四丁基溴化膦 (PTC , 0.83g, 0.0025mol)代替四丁基硫酸氢铵 (PTC, 1.39g, 0.0041mol)、用二甲苯 (50mL)代替乙酸异丙酯 (50mL), 并且不加入碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.136g, 0.00082mol)o 加热升温至回流反应 ~26小时。
产率： 0.57g (理论值的 33.7%)
实施例 8:
1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基；)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1- 基) - （化合物 V) 的合成
Figure imgf000015_0001
VIU-1
将 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-0¾-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1-基;) -黄嘌呤（化合物 VIII-1 , 1.3g, 0.0031mol)、碳酸钾 (碱 2， 1.28g, 0.0093mol)、 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III， 0.72g, 0.0037mol)、 四丁基溴化铵 (PTC, 0.49g， 0.0015mol)和环己垸 (50mL)加入到反应瓶中。加热 升温至回流反应〜 15小时。 降温至室温后， 加入水 100mL。 过滤， 收集滤饼， 于 45°C干燥 得 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基；)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1- 基;) -黄嘌呤 （化合物 V)。 产率： 1.43 g (理论值的 80.3%) MS: [M+H] =573.4
1H-NMR(400MHz, DMSO): δ 1.39 (s, 9H)， 1.63-1.70 (m， 1H)， 1.76 (s, 3H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.84-2.88 (broad, s， CH3, CH， 4H)， 3.00 (m， 1H)， 3.34 (s, 1H)， 3.39 (s, 3H), 3.56-3.59 (m， 2H), 3.65-3.68 (m， 1H)， 4.87 (d， J=1.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.02 (d， J=8.0 Hz, 1H)， 7.66 (t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.80 (d， J=8.0 Hz, 1H)， 7.90 (dd， J= 7.2, 1.2 Hz, 1H)， 8.23 (d， J= 8.0 Hz, 1H). 化合物 V也可以通过以下方法制备：
采用与实施例 8相同的方法，但用 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III， 0.66g, 0.0034mol) 代替 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III， 0.72g， 0.0037mol)、 用四丁基溴化铵 (PTC, 0.39g, 0.0012mol)代替四丁基溴化铵 (PTC, 0.49g, 0.0015mol)， 并且另外加入碘化钠 (协同催化剂 MX5， 0.09g， 0.0006mol)o 加热升温至回流反应 ~18小时。
产率： 1.40 g (理论值的 78.7%)
采用与实施例 8相同的方法，但用 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III，0.83g， 0.0043mol) 代替 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III， 0.72g， 0.0037mol)、三乙胺 (PTC, 0.06g, 0.0006mol) 代替四丁基溴化铵 (PTC, 0.49g, 0.0015mol)、 甲苯 (80mL)代替环己垸 (50mL)。 加热升温至 回流反应〜 40小时。 降温至室温后， 加入水 150mL。
产率： 1.26 g (理论值的 71.1%)
采用与实施例 8相同的方法，但用聚乙二醇二甲醚 (PTC, CH30(CH2CH20)nCH3 , η=3-8 , 0.54g, 0.0021mol)代替四丁基溴化铵 (PTC, 0.49g, 0.0015mol)、 用二甲苯 (60mL)代替环己垸 (50mL)o 加热升温至回流反应 ~19小时。 降温至室温后， 加入水 130mL。
产率： 1.16 g (理论值的 65.4%)
采用与实施例 8相同的方法，但用 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III，0.83g， 0.0043mol) 代替 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III， 0.72g， 0.0037mol)、 用四丁基溴化膦 (PTC, 1.05g, 0.003 lmol)代替四丁基溴化铵 (PTC, 0.49g, 0.0015mol)、用二甲苯 (80mL)代替环己垸 (50mL)。 加热升温至回流反应 ~40小时。 降温至室温后， 加入水 150mL。
产率： 0.65 g (理论值的 36.8%)
实施例 9:
1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基; )-8(3- )-苯二甲酰亚氨基哌啶 -1- 基) -黄嘌呤 （化合物 VIII) 的合成
Figure imgf000017_0001
将 l-[(4-甲基喹唑啉 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤 （化合物 VIII 1.86g 0.0041mol)、 碳酸钾 (碱， 2.27g 0.016mol)、 （R)- 3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐 (化 合物 IV 1.2g 0.0045mol)和乙酸异丙酉 ¾50mL)加入到反应瓶中， 搅拌 0.5小时后。 加入三 甲基苄基氯化铵 (PTC, 0.23g, O.OOlmol), 将反应瓶内容物加热升温至回流反应〜 16小时。 降温至室温， 加入 50mL水。 搅拌后过滤。 将滤饼溶于 lOOmL二氯甲垸中， 分别用 5%稀 HC1、 水和饱和氯化钠溶液洗涤。 浓缩二氯甲垸溶液得黄嘌呤前体 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基；) 甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8(3-(R 苯二甲酰亚氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤。
产率： 2.19g (理论值的 88.7%)
MS: [M+H] =603.1
该化合物 V也可以通过以下方法制备：
采用与实施例 9相同的方法，但另外加入碘化钠 (协同催化剂 MX5 0.012g, 0.082mmol) 并用乙酸乙酯 (50mL)代替乙酸异丙酯 (50mL；)。 将反应瓶内容物加热升温至回流反应〜 12小 时。 降温至室温， 加入 50mL水。
产率： 2.16g (理论值的 87.4%)
MS: [M+H] =603.1
实施例 10:
锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (；化合物 V)
路线 1 :
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
步骤 a: 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤 （化合物 VII) 的合成
将 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistiy, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 10g， 0.041mol)、 四氢呋喃 (100mL)、 二异丙基乙基胺 (DIPEA,碱 1， 6.84g， 0.053mol)、 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 5.42g, 0.04 lmol)和碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.136g, 0.82mmol)在氮气保护下加入到反应瓶中。 将三丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020moi;>加入到上述混合物中。 将反应瓶内容物加热至 回流反应〜 18小时。 降温至室温后， 反应液可直接用于下一步骤 b反应。
化合物 VII (3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基；) -8-溴黄嘌呤） 一种方法获得， 如下：
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0004
将 2-丁炔 -1-醇 (2.27g， 0.032mol)、 四氢呋喃 (THF， 80ml)和三乙胺 (3.92g， 0.038mol)在氮 气保护下加入到反应瓶中。 降温至 ~0°C， 向上述混合物中滴加入甲垸磺酰氯 (4.08g， 0.036mol 加完后， 反应〜 1小时。
向上述反应混合物中加入 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 10g， 0.041mol)、 四氢呋喃（100mL)、 二异丙基乙基胺 (DIPEA，碱 1， 6.84g， 0.053mol)、 1-溴 -2- 丁炔 (化合物 II， 5.42g, 0.04 lmol)和碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.136g, 0.82mmol 将反应 瓶内混合物加热到回流反应 ~18小时。 降温至室温后， 反应液可直接用于下一步骤 b反应。
步骤 b: 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤（化合物 VIII) 的合成
将碳酸钾 (碱 2， 14.15g, 0.103mol)和 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物 III，8.68g， 0.045mol) 加入到上述步骤 a制得的反应混合物中。 加热升温至回流反应 ~24小时。 降温至室温后， 反应液可直接用于下一步骤 c反应。
步骤 c: 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基 哌啶 -1-基) -黄嘌呤 （化合物 V) 的合成
将碳酸钾 (碱 3， 8.49g, 0.062mol)和 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 8.21g, 0.041moi;>加入到上述步骤 b制得的反应混合物中。 加热升温至回流反应 ~24小时。 降温至 室温， 加入 50mL水。 搅拌后过滤。 将滤饼溶于 lOOmL二氯甲垸中， 分别用 5%稀 HC1、 水和饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩二氯甲垸溶液得黄嘌呤前体 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3- 甲基 -7-(2—丁炔小基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶小基)—黄嘌呤 (化合物 V)。
产率： 16.08g (理论值的 68.9%)
MS: [M+H]十 =573.4
实施例 11 :
"一锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (化合物 V)
路线 2 :
Figure imgf000020_0001
步骤 d 步骤 e
Figure imgf000020_0002
VIII- 1 V
步骤 f
步骤 d: 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴黄嘌呤 （化合物 VII) 的合成 将 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal
Chemistiy, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 10g， 0.041mol)、 四氢呋喃
(100mL)、 二异丙基乙基胺 (DIPEA,碱 1， 6.84g， 0.053mol)和 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 5.42g,
0.041mol)在氮气保护下加入到反应瓶中。 将三丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020mol)加入 上述混合物中。 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 18小时。 降温至室温后， 反应液可直接 用于下一步骤 e反应。 步骤 e: 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 （化合物 VIII- 1 ) 的合成
将碳酸钾 (碱 2， 14.15g, 0.103mol)、 （R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 8.21g, 0.041mol)和碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.136g， 0.82mmol)加入到上述步骤 d的反应混合物中。 加热升温至回流反应 ~26小时。 降温至室温后， 反应液可直接用于下一步反应。
MS: [M+H]十 =417.1
步骤 f: 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基 哌啶 -1-基) -黄嘌呤 （化合物 V) 的合成 将碳酸钾 (碱 3 8.49g， 0.062mol)和 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物 III 8.68g， 0.045mol) 加入到上述步骤 e的反应混合物中。加热升温至回流反应 ~32小时。降温至室温，加入 50mL 水。 搅拌后过滤。 将滤饼溶于 lOOmL二氯甲垸中， 分别用 5%稀 HC1、 水和饱和氯化钠溶 液洗涤。浓缩二氯甲垸溶液得黄嘌呤前体 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基;)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1- 基 )-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶 -基) -黄嘌呤。
产率： 15. lg (理论值的 64.7%)
MS: [M+H] =573.4
实施例 12 :
锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (化合物 V)
采用与实施例 10相同的方法， 但在步骤 a中，用乙酸乙酯 (lOOmL)代替四氢呋喃 (lOOmL)、用四丁基氯化铵 (PTC, 0.56g， 0.002moi;>代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020mol) o 将反应瓶内容物加热至回流反应
-38小时。
在步骤 b中， 另外加入氢氧化四丁基铵 (PTC, 2.13g, 0.0082mol)。
在步骤 c中， 另外加入氢氧化钾 (碱 3 2.3g, 0.041mol)。
产率： 17.0g (理论值的 70%)
MS: [M+H] =573.4
实施例 13 :
锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (化合物 V)
采用与实施例 10相同的方法， 但在步骤 a中， 用 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 1.0g 0.004mol) 代替 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistiy, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， lOg, 0.041mol)、用异戊醇 (30mL) 代替四氢呋喃 (lOOmL；)、用二异丙基乙基胺 (DIPEA,碱 1 0.68g， 0.005mol)代替二异丙基乙 基胺 (DIPEA,碱 1 6.84g， 0.053mol)、 用 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II 0.54g， 0.004mol)代替 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 5.42g， 0.041mol)、用四丁基硫酸氢铵 (PTC, 0.68g， 0.002mol)代替三丁基 甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020mol)并用碘化钾 (0.014g， 0.082mmol)代替碘化钾 (协同催化剂 MX5, 0.136g, 0.82mmol)o 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 5小时。
在步骤 b中， 用碳酸钾 (碱 2， 1.42g，0.01mol)代替碳酸钾 (碱 2， 14.15g， 0.103mol)并用 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III，0.87g， 0.0045mol)代替和 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物 III， 8.68g, 0.045mol)o 加热升温至回流反应 ~10小时。
在步骤 c中， 用碳酸钾 (碱 3， 0.85g， 0.006mol)代替碳酸钾 (碱 3， 8.49g， 0.062mol)并用 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 0.82g, 0.004mOl)代替 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化 合物 IV， 8.2 lg， 0.041 mol)。 加热升温至回流反应 ~16小时。 降温至室温， 加入 30mL水。 搅拌后过滤。 将滤饼溶于 50mL二氯甲垸中。
产率： 1.56g (理论值的 67.2%)
MS: [M+H]十 =573.4
实施例 14:
"一锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (化合物 V)
但在步骤 a中， 用 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 1.0g， 0.004mol) 代替 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistiy, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， lOg, 0.041mol)、用二甲苯 (50mL) 代替四氢呋喃 (lOOmL；)、用二异丙基乙基胺 (DIPEA,碱 1， 0.68g， 0.005mol)代替二异丙基乙 基胺 (DIPEA,碱 1， 6.84g， 0.053mol)、 用 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 0.54g， 0.004mol)代替 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 5.42g, 0.041mol)、用聚乙二醇二甲醚 (PTC, CH30(CH2CH20)nCH3， n=3-8, l.Og, 0.004mol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC，4.7g， 0.020mol)并用碘化钾 (0.014g， 0.082mmol) 代替碘化钾 (协同催化剂 MX5， 0.136g, 0.82mmol)o 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 36小 时。
在步骤 b中， 用碳酸钾 (碱 2， 1.42g，0.01mol)代替碳酸钾 (碱 2， 14.15g， 0.103mol)并用 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物 III， 0.87g, 0.0045mol)代替 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物 III， 8.68g, 0.045mol)o 加热升温至回流反应 ~28小时。 在步骤 c中， 用碳酸钾 (碱 3 0.85g 0.006mol)代替碳酸钾 (碱 3 8.49g 0.062mol)并用 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV 0.82g, 0.004mOl)代替 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化 合物 IV 8.21g 0.041mol)。 加热升温至回流反应 ~48小时。 降温至室温， 加入 lOOmL水。 搅拌后过滤。 将滤饼溶于 50mL二氯甲垸中。
产率： 0.49g (理论值的 21.2%)
MS: [M+H] =573.4
实施例 15:
锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (化合物 V)
采用与实施例 10相同的方法，
但在步骤 a中， 用 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2 6(3H 7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 1.0g 0.004mol) 代替 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2 6(3H 7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistiy, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 10g 0.041mol)乙酸异丁酯 (30mL)代替四氢呋喃 (lOOmL；)、用二异丙基乙基胺 (DIPEA,碱 1 0.68g 0.005mol)代替二异 丙基乙基胺 (DIPEA, 碱 1 6.84g, 0.053mol)、 用 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II 0.54g, 0.004mol) 代替 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II 5.42g 0.041mol)、用四丁基溴化膦 (PTC, 0.68g 0.002mol)代替 三丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020mol)并用碘化钾 (0.014g 0.082mmol)代替碘化钾 (协同催 化剂 MX5 0.136g 0.82mmol)。 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 5小时。
在步骤 b中， 用碳酸钾 (碱 2 1.42g 0.01mol)代替碳酸钾 (碱 2 14.15g 0.103mol)并用 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III 0.87g, 0.0045mol)代替 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物 III 8.68g, 0.045mol)o 加热升温至回流反应 ~6小时。
在步骤 c中， 用碳酸钾 (碱 3 0.85g 0.006mol)代替碳酸钾 (碱 3 8.49g 0.062mol)并用 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV 0.82g, 0.004mOl)代替 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化 合物 IV 8.2 lg 0.041 mol)。 加热升温至回流反应 ~16小时。 降温至室温， 加入 30mL水。 搅拌后过滤。 将滤饼溶于 50mL二氯甲垸中。
产率： 0.57g (理论值的 24.6%)
MS: [M+H] =573.4 实施例
"一锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (化合物 V)
采用与实施例 10相同的方法，
但在步骤 a中， 用 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 1.0g， 0.004mol) 代替 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistiy, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 10g， 0.041mol)乙酸异丙酯 (30mL)代替四氢呋喃 (lOOmL；)、用二异丙基乙基胺 (DIPEA,碱 1， 0.68g， 0.005mol)代替二异 丙基乙基胺 (DIPEA, 碱 1， 6.84g， 0.053mol)、 用 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 0.54g， 0.004mol)代 替 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 5.42g， 0.041mol)、用四丁基溴化铵 (PTC, 1.29g， 0.004mol)代替三 丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020mol)并用碘化钾 (0.014g， 0.082mmol)代替碘化钾 (协同催化 剂 MX5， 0.136g, 0.82mmol 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 5小时。
在步骤 b中， 用碳酸钾 (碱 2， 1.42g，0.01mol)代替碳酸钾 (碱 2， 14.15g， 0.103mol)并用 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物 III， 0.87g, 0.0045mol)代替 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物
III， 8.68g, 0.045mol 加热升温至回流反应 ~6小时。
在步骤 c中， 用碳酸钾 (碱 3， 0.85g， 0.006mol)代替碳酸钾 (碱 3， 8.49g， 0.062mol)并用 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 0.82g, 0.004mOl)代替 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化 合物 IV， 8.21g, 0.041mol 加热升温至回流反应 ~14小时。 降温至室温， 加入 30mL水。
产率： 1.38g (理论值的 59.7%)
MS: [M+H]十 =573.4
实施例
"一锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(S)-叔丁氧羰 基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (化合物 V)
路线 1 :
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
VIII 步骤 c
采用与实施例 10相同的方法，
但在步骤 a中， 用 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， 1.0g， 0.004mol) 代替 8-溴 -3-甲基 -1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮 (化合物 VI， 参照文献 Journal of Medicinal Chemistiy, 2009, vol. 52, No. 20, 6433-6445公开的方法制备， lOg, 0.041mol)、用异戊醇 (30mL) 代替四氢呋喃 (lOOmL；)、用二异丙基乙基胺 (DIPEA,碱 1， 0.68g， 0.005mol)代替二异丙基乙 基胺 (DIPEA,碱 1， 6.84g， 0.053mol)、 用 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 0.54g， 0.004mol)代替 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 5.42g， 0.041mol)、用四丁基硫酸氢铵 (PTC, 0.68g， 0.002mol)代替三丁基 甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020mol)并用碘化钾 (0.014g， 0.082mmol)代替碘化钾 (协同催化剂 MX5, 0.136g, 0.82mmol) o 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 5小时。
在步骤 b中， 用碳酸钾 (碱 2， 1.42g，0.01mol)代替碳酸钾 (碱 2， 14.15g， 0.103mol)并用 2-氯甲基 -4甲基喹唑啉 (化合物 III， 0.87g, 0.0045mol)代替 2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉 (化合物 III， 8.68g, 0.045mol) o 加热升温至回流反应 ~10小时。
在步骤 c中， 用碳酸钾 (碱 3， 0.85g， 0.006mol)代替碳酸钾 (碱 3， 8.49g， 0.062mol)并用 (S;>-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV， 0.82g, 0.004mOl)代替 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化 合物 IV， 8.2 lg， 0.041 mol)。 加热升温至回流反应 ~16小时。 降温至室温， 加入 30mL水。 搅拌后过滤。 将滤饼溶于 50mL二氯甲垸中。
产率： 1.52g(理论值的 65%)
MS: [M+H]十 =573.4 实施例 18:
"一锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (化合物 V)
采用与实施例 10相同的方法，
但在步骤 a中， 用甲基异丁酮 (MIBK, 100mL)代替四氢呋喃 (lOOmL；)、用三乙胺 (PTC, 0.83g， 0.0082mol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g， 0.020mol)、 用碳酸氢钠 (碱 1， 6.9g， 0.082mol)代替二异丙基乙基胺 (DIPEA,碱 1， 6.84g， 0.053mol)、 用 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 6.54g， 0.049mol)代替 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II， 5.42g， 0.041mol)。将反应瓶内容物加热至回流 反应〜 48小时。 在步骤 b中，无需加入碳酸钾，但另外加入苄基三甲基溴化铵 (PTC, 0.94g, 0.004 lmol) o 加热升温至回流反应 ~36小时。
在步骤 c中， 另外加入四丁基溴化膦 (PTC, 1.39g, 0.004 lmol) o 加热升温至回流反应 ~48小时。 降温至室温， 加入 50mL水。 搅拌后过滤。 将滤饼溶于 lOOmL二氯甲垸中。
产率： 9.37g (理论值的 38.6%)
MS: [M+H]十 =573.4
实施例 19 :
"一锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基;)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (；化合物 V)
路线 1
Figure imgf000026_0001
DIPEA, KI,甲苯,
三丁基甲基氯化铰 K2C03
Figure imgf000026_0002
步骤 < 采用与实施例 10相同的方法，
但在步骤 b中， 加热升温至回流反应 ~20小时。
在步骤 c中， 用碳酸钾 (碱 3， 14.15g，0.103mol)代替碳酸钾 (碱 3， 8.49g， 0.062mol)并用 (R;>-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐 (化合物 IV， 12.03g, 0.045moi;>代替 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基 哌啶 (化合物 IV， 8.21g, 0.041mol), 加热升温至回流反应 ~25小时。
产率： 17.42g (理论值的 74.6%)
MS: [M+H]十 =603.1
实施例 20 :
"一锅法 "合成 1 -[(4-甲基喹唑啉 -2-基；)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔- 1 -基) -8(3-(R 苯二甲酰 亚氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (；化合物 V)
路线 2:
Figure imgf000027_0001
采用与实施例 11相同的方法， 但在步骤 d中， 用 2-甲基四氢呋喃 (100mL)代替四氢呋喃 (lOOmL；)、用双十垸基二甲基 溴化铵 (PTC, 8.13g, 0.020mol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020mol), 并另外将碘 化钾 (协同催化剂 MX5， 0.136g, 0.82mmoi;>在氮气保护下加入到反应瓶中。将反应瓶内容物 加热至回流反应〜 32小时。 在步骤 e中， 用碳酸钾 (碱， 22.64g 0.165mol)代替碳酸钾 (碱 2 14.15g 0.103mol)、 用 (R)- 3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐 (化合物 IV 12.03g, 0.045mol)代替 (R)-3-叔丁氧羰基氨基 哌啶 (化合物 IV 8.21g, 0.041mol), 加热回流反应 ~18小时。
在步骤 f中， 加热升温至回流反应 ~25小时。
产率： 16.3g (理论值的 69.8%)
MS: [M+H] =603.1
实施例 21 :
锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基；)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (；化合物 V)
采用与实施例 10相同的方法，
但在步骤 a中，用聚乙二醇二甲醚 (PTC, CH30(CH2CH20)nCH3 n=3-8, 8.2g, 0.032mol) 代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020mol)o 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 38小时。
在步骤 b中， 另外加入氢氧化钾 (碱 2 1.15g 0.02mol)o
在步骤 c中， 用碳酸钾 (碱 3 14.15g 0.103mol)和氢氧化钾 (碱 3 1.15g 0.02mol)代替 碳酸钾 (碱 3 8.49g, 0.062mol)、 用 (R)-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐 (化合物 IV 12.03g,
0.045mol)代替 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (化合物 IV 8.21g, 0.041mol), 加热升温至回流反 应〜 40小时。
产率： 19.8g (理论值的 84.8%)
MS: [M+H] =603.1
实施例 22:
锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基；)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (；化合物 V)
采用与实施例 10相同的方法， 但在步骤 a中， 用四丁基溴化膦 (PTC, 10.8g 0.032mol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g, 0.020mol), 用二甲苯 (200ml)代替四氢呋喃 (100nl)， 并且无需加入碘化钾 (协同催化剂
MX5, 0.136g, 0.82mmol)o 在步骤 b中， 另外加入磷酸氢二钠 (碱 2 7.16g, 0.02mol) o 加热升温至回流反应 ~20 小时。
在步骤 c中， 用碳酸钾 (碱 3 22.67g 0.164mol)代替碳酸钾 (碱 3 8.49g 0.062mol)、用 (R;>-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐 (化合物 IV 12.03g, 0.045moi;>代替 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基 哌啶 (化合物 IV 8.21g, 0.04 Imol),加热升温至回流反应 ~40小时。降温至室温，加入 lOOmL 水。
产率： 18.4g (理论值的 74.6%)
MS: [M+H] =603.1
实施例 23 :
锅法"合成 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (；化合物 V)
采用与实施例 10相同的方法， 但在步骤 a中， 用乙酸乙酯 (150mL)代替四氢呋喃 (lOOmL；)、 用三乙胺 (碱 1 1.24g, 0.012mol)和碳酸氢钠 (碱 1 6.89g, 0.082mol)代替二异丙基乙基胺 (DIPEA，碱 1 6.84g, 0.053mol)、 用 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II 6.54g 0.049mol)代替 1-溴 -2-丁炔 (化合物 II 5.42g,
0.041mol)、 用氢氧化四丁基铵 (PTC, 6.38g 0.025mol)代替三丁基甲基氯化铵 (PTC, 4.7g,
0.020mol), 并且无需加入协同催化剂碘化钾。 将反应瓶内容物加热至回流反应〜 28小时。 降温至室温后， 反应液可直接用于下一步骤 b反应。 在步骤 b中， 加热升温至回流反应 ~28小时。
在步骤 c中， 用碳酸钾 (碱 3 22.67g 0.164mol)代替碳酸钾 (碱 3 8.49g 0.062mol)、用
(R;>-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐 (化合物 IV 12.03g, 0.045moi;>代替 (R;>-3-叔丁氧羰基氨基 哌啶 (化合物 IV 8.21g, 0.04 Imol),加热升温至回流反应 ~40小时。降温至室温，加入 lOOmL 水。
产率： 10.7g (理论值的 43.5%)
MS: [M+H] =603.1
实施例 24: l-[(4-甲基喹唑啉 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (；化合物 I)的制备
方法一：
在氮气保护下将 1 -[(4-甲基喹唑啉 -2-基；)甲基] -3 -甲基 -7-(2-丁炔- 1 -¾)-8-(3 -(R)-叔丁氧 羰基氨基哌啶 -1-基;) -黄嘌呤 (5.0g， 0.0087mOi;>加入到 50mL二氯甲垸中， 搅拌溶解。 缓慢加 入三氟乙酸 (20mL;>， 室温搅拌反应 1-2小时。 向反应混合物中加入 5mL水， 分出有机相。 水相用二氯甲垸洗涤。 合并收集有机相。 再用饱和氯化钠溶液洗涤 3次， 浓缩二氯甲垸溶 液得 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基；)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 粗品。
将上述 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-氨基哌啶 -1-基;) - 黄嘌呤粗品溶于 20倍体积的甲醇中。 向上述混合物中加入活性炭 (重量比 10-25%), 加热 回流 1小时。 趁热过滤除去活性炭。 浓缩滤液得残余物。 向浓缩残余物中加入二氯甲垸： 甲基叔丁基醚 =1 : 10(νΛ 的混合溶剂， 搅拌打浆 1小时。 过滤得滤饼， 于 45°C在干燥箱 中干燥得 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基;) -8-(3-(R)-氨基哌啶 -1-基;) -黄 嘌呤 (；化合物 1)。 光学纯度为 100%。
产率： 3.61g (理论值的 88%)
MS: [M+H]+=473.3
方法二：
在氮气保护下将 1-[(4-甲基喹唑啉 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶 -1-基;) -黄嘌呤 (3.6g， 0.006mol)于 36mL 的甲苯中加热至 80-85°C。 随后， 于 75-80°C将 3.6g (0.06mol)的乙醇胺加到上述悬浊液中。 将混合物于 80-85°C搅拌 2小时， 反应变澄清。分离收集甲苯层。再用甲苯洗涤乙醇胺层两次 (每次 20mL)。将合并的甲苯层 用水 (40mL)于 75-80°C洗涤两次。 收集甲苯溶液， 并于减压下浓缩蒸出甲苯。 于 40-50°C 将甲基叔丁基醚 (40mL)加入浓缩残余物中， 并降温至 0-5°C。 过滤， 收集滤饼。 将所得固 体溶于 20倍体积的甲醇中。 向上述混合物中加入活性炭 (重量比 10-25%), 加热回流 1小 时。 趁热过滤除去活性炭。 浓缩滤液得残余物。 向浓缩残余物中加入二氯甲垸： 甲基叔丁 基醚 = 1： 10的混合溶剂，搅拌打浆 1小时。过滤得滤饼， 于 45°C在干燥箱中干燥得 1-[(4- 甲基喹唑啉 -2-基；)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基；) -8-(3-(R)-氨基哌啶 -1-基；) -黄嘌呤 (化合物 1)。 光学纯度为 100%。 οε
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Claims

权 利 要 求
1、 一种化合物 V的制备方法， 其中， 在相转移催化剂和协同催化剂的作用下， 在溶 剂中于 0至 160°C， 优选为 40至 120°C的温度下， 以化合物 VI为起始原料， 与化合物 II 发生 7位 N-取代反应、 与化合物 III发生 1位 N-取代反应并与化合物 IV发生 8位 C-取代 反应， 合成化合物 V，
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
其中，
Xi, X2和 均为离去基团；
R5和 均为 N保护基团；
所述相转移催化剂 (PTC)为具有如下结构的化合物：
( 1 ) 所述相转移催化剂 (PTC)的结构为： 4Ν+Χ4—，
其中， 、 R2、 R3和 各自独立地为 C1-C18垸基或 C6-C18芳基， X4为卤素 (例如氟、 氯或溴)、 硫酸氢根或羟基；
(2) 所述相转移催化剂 (PTC)为聚醚类；
(3 )所述相转移催化剂 (PTC)为叔胺类 R^R'WsN, 其中， R' R"2和 R"3各自独立 地为 C1-C18垸基或 C6-C18芳基； (4)所述相转移催化剂 (PTC)为季膦盐类 FTWWW^P+X'— 4，其中， R"'i, R'"2、 R'"3 和 R'"4各自独立地为 C1-C18垸基或 C6-C18芳基， Χ'— 4为卤素 (例如氟、 氯或溴)或硫酸氢 根；
基于起始原料化合物 VI的用量，所述相转移催化剂 (PTC)的用量为 0.05 1.0摩尔当量；
M X5
所述协同催化剂的结构为 ® θ5， 其中， 为具有负电荷的离子， Μ为具有正电荷的离 子团或金属离子； 基于起始原料化合物 VI的用量， 所述协同催化剂的用量为 0.01 1.0摩 尔当量。
2、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其中，
Χι, X2和 各自独立地选自卤素 (例如氟、氯或溴)和磺酸酯基 (例如甲基磺酰基氧基、 苯基磺酰基氧基、 对甲苯磺酰基氧基、 对氯苯磺酰基氧基、 苄基磺酸酯、 2-(4-硝基苯基乙 基)磺酸酯或三氟甲基磺酰基氧基)中， 优选为溴， X2优选为氯， 优选为溴或氯；
R5和 各自独立地为 H、 C1-C16垸氧基羰基、 C6-C18芳基 C1-C16垸氧基羰基、 苄 基、 对甲氧基苄基、 对甲基苄基、 对氯苄基、 对溴苄基、 对硝基苄基、 二苯甲基、 2，4-二 甲氧基苄基、 2-羟基苄基、 双 (4-甲氧基苯基；)甲基、三苯基甲基、 （4-甲氧基苯基；)二苯甲基、 9-苯基芴基、 甲酰基、 乙酰基、 氯乙酰基、 二氯乙酰基、 三氯乙酰基、 苯乙酰基、 苯丙酰 基、 苯甲酰基、 对苯基苯甲酰基、 邻苯二甲酰基、 4-硝基邻苯二甲酰基、 连二硫代琥珀酰 基、 四氯邻苯二甲酰基， 或对甲苯磺酰基、 苯磺酰基、 甲垸磺酰基、 2，4，6-三甲氧基苯磺酰 基、 五甲基苯磺酰基、 4-甲氧基苯磺酰基、 2，4，6-三甲基苯磺酰基、 2，6-二甲氧基 -4甲基苯 磺酰基、 2-硝基苯磺酰基、 -4硝基苯磺酰基、 2，4-二硝基苯磺酰基、 吡啶 -2-磺酰基、 2- (三 甲硅基；)乙磺酰基、 9-蒽磺酰基、 苄基磺酰基、 三氟甲基磺酰基、 苯甲酰基磺酰基或叔丁基 磺酰基； 所述 C1-C16垸氧基羰基为甲氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧 羰基、 异丁氧羰基或叔丁氧羰基； 所述 C6-C18芳基 C1-C16垸氧基羰基为苄氧羰基或 9- 芴基甲氧羰基； 和 各自独立地优选为 H、叔丁氧羰基、 9-芴基甲氧羰基或邻苯二甲酰 基。
3、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其中，
化合物 IV的 3-氨基为手性中心， 化合物 IV可为 R-异构体、 S-异构体或外消旋体。
4、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其中， 化合物 IV为游离碱或与有机酸或无机酸成的哌啶盐， 所述哌啶盐为选自盐酸盐、 氢 溴酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 2，2-二氯乙酸盐、 己二酸盐、 抗环血酸盐 (其 D-或 L-形式；)、 天冬氨酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 4-乙酰氨基 -苯甲酸盐、 樟脑酸盐、 樟 脑 -10-磺酸盐、 癸酸 (羊蜡酸)盐、 己酸 (羊油酸)盐、 辛酸 (羊脂酸)盐、 碳酸盐、 肉桂酸盐、 柠檬酸盐、环拉酸盐、十二垸基硫酸盐、 乙垸 -1，2-二磺酸盐、 乙磺酸盐、 2-羟基 -乙磺酸盐、 甲酸盐、 富马酸盐、 半乳糖二酸盐、 龙胆酸盐、 葡庚糖酸盐、 葡萄糖酸盐、 葡糖醛酸盐、 谷氨酸盐、 戊二酸盐、 2-氧代 -戊二酸盐、 甘油磷酸盐、 乙醇酸盐、 马尿酸盐、 异丁酸盐、 乳酸盐、 乳糖酸盐、 月桂酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 丙二酸盐、 扁桃酸盐、 甲磺酸盐、 萘 -1，5-二磺酸盐、 萘 -2磺酸盐、 1-羟基 -2-萘甲酸盐、 烟酸盐、 油酸盐、 乳清酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 双羟萘酸盐、 丙酸盐、 焦谷氨酸盐、 水杨酸盐、 4-氨基水杨酸盐、 癸二酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐和十一碳烯酸盐中的一种或多种。
5、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其中，
( 1 )当所述相转移催化剂 (PTC)的结构为： ^ 4—时， 其具体实例为选自六垸 基三甲基溴化铵、 双十六垸基二甲基溴化铵、 双十六垸基二甲基氯化铵、 双十八垸基二甲 基溴化铵、 双十八垸基二甲基氯化铵、 苄基三乙基氯化铵、 三丁基甲基氯化铵、 三丁基甲 基溴化铵、 三乙基溴化铵、 三乙基氯化铵、 三丙基甲基氯化铵、 三辛基甲基氯化铵、 十四 垸基三甲基氯化铵、 三丙基甲基溴化铵、 四丙基氯化铵、 四丙基溴化铵、 四乙基溴化铵、 四乙基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 双十垸基二甲基氯化铵、 双十垸基二甲基溴化铵、 四丁 基溴化铵、 苄基三丁基氯化铵和苄基三丁基溴化铵中的一种或多种， 或者为选自氢氧化四 甲基铵、 氢氧化三甲基乙基铵、 氢氧化四丁基铵和氢氧化三甲基苄基铵中的一种或多种；
(2) 当所述相转移催化剂 (PTC)为聚醚类时， 其为链状聚乙二醇 H(OCH2CH2)nOH、 链状聚乙二醇二垸基醚 Κ (Ο0Ή20Η2)ηΟΚ/2; 其中， R' P R'2各自独立地为 C1-C18垸基或 C6-C18芳基， n为 1-44的整数；
(3 ) 当所述相转移催化剂 (PTC)为叔胺类 R^R^R'W时， 其具体实例为吡啶或三乙 胺；
(4)当所述相转移催化剂 (PTC)为季膦盐类 FTWWsR^P+X'- 4时，其具体实例为选 自三苯基甲基溴化膦、 三苯基甲基氯化膦、 三苯基乙基氯化膦、 三苯基乙基溴化膦、 三苯 基丙基氯化膦、 三苯基丙基溴化膦、 三苯基苄基氯化膦、 三苯基苄基溴化膦、 三苯基十二 垸基氯化膦、 三苯基十二垸基溴化膦、 三苯基十六垸基氯化膦、 三苯基十六垸基溴化膦、 四丁基溴化膦、 四丁基氯化膦、 四苯基溴化膦和十六垸基三丁基溴化膦中的一种或多种； 基于起始原料化合物 VI的用量， 所述相转移催化剂 (PTC)的用量为 0.2 0.5摩尔当量。
6、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其中，
M X5
在所述协同催化剂 ® θ中， Χ5为卤素离子， 优选碘或溴离子； Μ为 Ν¾+或碱金属离 子， 优选钾或钠离子；
优选地， 所述协同催化剂为溴化锂、 溴化钠、 溴化钾、 碘化锂、 碘化钠、 氯化铵、 溴 化钠、 碘化铵或碘化钾； 更优选为碘化钾或碘化钠。
7、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其进一步包括化合物 V的 3-氨基脱保护得到化 合物 I的步骤， 所述制备方法按如下路线 1或路线 2进行：
路线 1
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碱 1 PTC 2
歩骤 a
Figure imgf000035_0002
灣 c 路线 2
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
其中，
碱 1、碱 2和碱 3为有机碱或无机碱， 其各自独立地选自三乙胺 (TEA；)、 二异丙基乙基 胺 (DIPEA；)、 吡啶、 NMP、 DBU、 N-甲基吗啡啉、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸铯、 磷酸氢二钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾和氢化钠中的一种或多种。
8、 根据权利要求 7所述的制备方法， 其中，
步骤 a-f中所使用的溶剂为选自四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基异丁酮、 正丁醇、叔 丁醇、 异戊醇、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 乙 酸异丁酯、 甲基叔丁基醚、 异丙醚、 二苯醚、 环己垸、 正己垸、 正庚垸、 混合庚垸、 异辛 垸、 乙腈、 二氯甲垸、 三氯甲垸和 1，2-二氯乙垸中的一种或多种，
优选地， 所述溶剂为选自 2-甲基四氢呋喃、 四氢呋喃、 甲苯、 乙酸乙酯乙酸异丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯和乙酸异丁酯中的一种或多种。
9、 根据权利要求 8所述的制备方法， 其中，
当步骤 a-c均使用同一溶剂， 或步骤 d-f均使用同一溶剂时， 所述制备方法采用 "一锅 法"实施。
10、 根据权利要求 7所述的制备方法， 其中， 步骤 a和 d中的反应物料的摩尔比为 VI:II:碱 1=1:0.8 1.5: 1.0 5.0;反应时间为 0.5 48 小时； 步骤 b中反应物料的摩尔比为 VIWII:碱 2=1.0:0.8~1.5: 1.0~5.0； 反应时间为 0.5 48小 时；
步骤 c中反应物料的摩尔比为 VIII:IV:碱 3=1.0:0.8-1.5: 1.0-5.0； 反应时间为 0.5~72小 时；
步骤 e中反应物料的摩尔比为 VII:IV:碱 2=1.0:0.8~1.5: 1.0~5.0； 反应时间为 0.5~72小 时；
步骤 f 中反应物料的摩尔比为 VIII- 1 :111: ¾ 3=1.0:0.8-1.5: 1.0-5.0； 反应时间为 0.5-72 小时。
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