WO2014021383A1 - 縮環複素環化合物 - Google Patents

縮環複素環化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2014021383A1
WO2014021383A1 PCT/JP2013/070755 JP2013070755W WO2014021383A1 WO 2014021383 A1 WO2014021383 A1 WO 2014021383A1 JP 2013070755 W JP2013070755 W JP 2013070755W WO 2014021383 A1 WO2014021383 A1 WO 2014021383A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
methyl
pharmaceutically acceptable
substituent
acceptable salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/070755
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
孝之 古田
貴史 澤田
友浩 檀上
中島　雄大
範明 上坂
Original Assignee
協和発酵キリン株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 協和発酵キリン株式会社 filed Critical 協和発酵キリン株式会社
Priority to JP2014528195A priority Critical patent/JP6193233B2/ja
Priority to US14/418,253 priority patent/US9540366B2/en
Priority to CN201380040275.1A priority patent/CN104619707A/zh
Priority to EP13826355.3A priority patent/EP2881394B1/en
Priority to KR1020157004874A priority patent/KR20150036763A/ko
Publication of WO2014021383A1 publication Critical patent/WO2014021383A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel condensed ring heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a T-type calcium channel modulating action and useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pruritus, and a condensed heterocyclic compound or
  • the present invention relates to a T-type calcium channel inhibitor containing the pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • Voltage-dependent calcium channels are ion channels that allow calcium ions to flow into cells due to potential differences between the inside and outside of the cell, such as nerve excitation, synaptic transmission, muscle contraction, cardiac autoactivity, secretion of neurotransmitters and hormones, cell proliferation and differentiation. It is known that it has an important function in a living body. Voltage-gated calcium channels are known to be classified into five types, T, L, P / Q, N and R, according to electrophysiological and pharmacological properties (Physiological Review) 83, p.117 (2003)]. Of the five types, only the T type is activated at a deep membrane potential and is called a low threshold activation type channel.
  • HVA high threshold activation type
  • the HVA channel basically functions as a heterotetramer composed of ⁇ 1, ⁇ 2 / ⁇ , ⁇ and ⁇ subunits.
  • the subunit forming the channel pore is ⁇ 1, and the others are known to function as regulatory or accessory subunits.
  • T-type calcium channels are thought to function by the ⁇ 1 subunit alone.
  • T-type calcium channel has been confirmed to be expressed in peripheral and central nervous system, heart, kidney, smooth muscle, skeletal muscle, endocrine cells, bone, sperm, etc., and its physiological functions include nerve firing, sleep, and pain sensation Transmission, cardiac pacemaker function, renal vascular tonus, hormonal secretion, fertilization, etc. have been reported [Physiological Review, Vol.
  • T-type calcium channels Diseases involving increased T-type calcium channels include ⁇ [Neuron, Vol. 31, p. 35 (2001); ⁇ ⁇ Anals of Neurology, Vol. 54, p. 239 (2003); Journal of Neurophysiology, Vol. 98, p. 2274 (2007)], Pain [Channels, Vol. 1, p. 238 (2007) ); Embo Journal (Vol.24, p.315 (2005)); Journal of Neuroscience, Vol.27, p.3305 (2007); Molecular Cells (2007) Molecular Cells, 25, p. 242 (2008); Acta Pharmacologica Sinica, 27, p.
  • T-type calcium channel antagonists are considered effective for the treatment or prevention of these diseases.
  • cardioprotective effects of T-type calcium channel antagonists [Circulation Journal, Vol. 67, 139-145 (2003); Circulation, Vol. 101, p. 758] (2000)] and renal protection [Hypertension Research, Vol. 30, p.621 (2007)] have been reported.
  • T-type calcium channels can be used for sleep [Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America , 102, p.1743 (2005); Proceedings of the National Academy of Sciences of America (Proceedings of the National Academy of Science) the United States of America), 101, p.18195 (2004)], and its antagonists may be effective in the treatment and / or prevention of sleep disorders [Current Opinion in Pharmacology, Volume 8, p.33 (2008)]. More recently, the possibility that T-type calcium channel antagonists are also effective in the treatment and / or prevention of pruritus has been reported (WO2010 / 110428).
  • T-type calcium channel inhibitors include, for example, efonidipine (see Non-Patent Documents 1 and 2, etc.), mibefradil (see Non-Patent Document 3 etc.), diphenylmethane derivatives (Patent Document 1) Dihydroquinazoline derivatives (see Patent Documents 2 and 3, etc.), piperidine derivatives (see Patent Document 4, etc.), piperazine derivatives (see Patent Document 5, etc.), azetidine and azetidon derivatives (see Patent Document 6, etc.), thiazole Many compounds such as derivatives (see Patent Document 7 and the like) and pyridine derivatives (see Patent Document 8 and the like) are known.
  • imidazopyridine derivatives compounds described in Patent Documents 9 to 38 are known. Furthermore, imidazopyridine derivatives and the like (see Patent Document 39) are known as T-type calcium channel inhibitors.
  • An object of the present invention is to provide a novel fused heterocyclic compound having a T-type calcium channel modulating action and useful as, for example, a T-type calcium channel inhibitor, a therapeutic and / or preventive agent for pruritus, or a pharmaceutically acceptable product thereof. Providing salt and the like. Another object is to provide a T-type calcium channel inhibitor or the like containing a condensed heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (39).
  • R 1 represents lower alkyl optionally having substituent (s), cycloalkyl optionally having substituent (s), or lower alkanoyl optionally having substituent (s);
  • Mono-lower alkylamino which may be substituted, or an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, or -NR 2d R 2e (wherein R 2d and R 2e are the same or different, respectively) Represents a hydrogen atom, a lower alkyl optionally having a substituent, a cycloalkyl optionally having a substituent, or a lower alkanoyl optionally having a substituent.
  • R 3 is
  • R 3a represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl
  • R 3b and R 3c are the same or different and each is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aralkyl
  • L 2 represents a bond, —CH 2 —, —CH (OH) —, or —C ( ⁇ O) —; --- is the same or different and represents a single bond or a double bond, R 3i represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having substituent (s)), or an aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s);
  • Q is a hydrogen atom, halogen, hydroxy, cyano, formyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, Represents a lower alkoxy optionally having a substituent, a lower alkanoyl optionally having a substituent, or a lower alkylsulfonyl optionally having a substituent,
  • W 1 represents a nitrogen atom or CR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkoxy), W 2 represents a nitrogen atom, or CR 5 (wherein R
  • n, R 3a and R 3b are as defined above
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof (4) The condensed heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (3), wherein n is 0.
  • R 3b is an optionally substituted lower alkyl, or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group Acceptable salt.
  • R 1 is optionally substituted lower alkyl.
  • R 1 is halogen-substituted lower alkyl.
  • R 2c has the same meaning as defined above
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the condensed heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (29).
  • a T-type calcium channel inhibitor comprising the fused heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (29) as an active ingredient.
  • a method for treating a disease involving a T-type calcium channel comprising a step of administering an effective amount of the fused heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (29).
  • a method of treatment and / or prevention comprising a step of administering an effective amount of the fused heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (29).
  • a method of treatment and / or prevention (35) The method according to (34) above, wherein the disease involving T-type calcium channels is pruritus.
  • the condensed ring heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a T-type calcium channel modulating action, and is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pruritus, for example.
  • the present invention provides a novel fused-ring heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a T-type calcium channel inhibitory action and is useful as an agent for treating and / or preventing pruritus.
  • a T-type calcium channel inhibitor or the like containing a condensed heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • Examples of the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxy, lower alkylsulfonyl, and mono-lower alkylamino include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more specifically methyl, Examples thereof include ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • lower alkenyl examples include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, etc. Is given.
  • lower alkynyl examples include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • aralkyl examples include aralkyl having 7 to 16 carbon atoms, and more specifically, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, phenylheptyl, phenyloctyl, phenylnonyl, phenyldecyl, naphthyl.
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.
  • aliphatic heterocyclic group for example, a 3- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • Examples thereof include condensed bicyclic or tricyclic fused ring aromatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and more specifically furyl, thienyl, Pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, inazolyl, indolyl, indolyl , Benzimidazolyl, ben Triazolyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl,
  • the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom for example, a 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group is Other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring containing at least one nitrogen atom
  • the condensed heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, imidazolyl , Pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazolidinyl, 2H-oxazolyl, thioxazolidinyl, 2H-thioxazolyl, morph
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the substituents in the lower alkenyl optionally having a substituent, the lower alkynyl optionally having a substituent, and the lower alkylsulfonyl optionally having a substituent are the same or different, for example, substituted C 3-8 cycloalkyl which may have a halogen, hydroxy, mercapto, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, or a substituent of the number 1 to 3 (the substituent in the substituted C 3-8 cycloalkyl is, for example, halogen-substituted groups 1-3, hydroxy, cyano, hydroxymethyl, etc.), which may have a substituent C 6-14 ary
  • the substituents in the aryl which may have a substituent, the aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and the aralkyl which may have a substituent may be the same or different. Numbers 1 to 3, halogen, hydroxy, mercapto, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C 1-10 alkyl, trifluoromethyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic Group heterocyclic group, C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkylthio , -NR X2 R Y2 (wherein R X2 and R Y2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-10 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl
  • the substituent on the nitrogen heterocyclic group the same or different, such as 1 to 3 substituents, oxo, halogen, hydroxy, mercapto, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, optionally C 1 may have a substituent -10 alkyl (the substituent in the substituted C 1-10 alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), trifluoromethyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic hetero Ring group, aromatic heterocyclic group, C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkylthio, -NR
  • the two C 1-10 alkyl moieties in the diC 1-10 alkylcarbamoyl may be the same or different.
  • the C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl moiety cycloalkoxy, e.g. groups mentioned for illustrative said cycloalkyl is exemplified.
  • Examples of the aryl moiety of C 6-14 aryl and C 6-14 aryloxy, C 7-15 aroyl, C 7-15 aroyloxy and C 6-14 aryloxycarbonyl include the groups exemplified in the above aryl examples.
  • Examples of the aralkyl moiety of C 7-16 aralkyl and C 7-16 aralkyloxy and C 7-16 aralkyloxycarbonyl include the groups exemplified in the above examples of aralkyl.
  • the aliphatic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group, and the halogen are the same as the aliphatic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group, and the halogen, respectively.
  • compound (I) in addition to the compounds described in (1) to (29) above, for example, the following compounds are preferred.
  • R 1 is C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorine atoms, more preferably trifluoromethyl or difluoroethyl.
  • R 2 is cyclohexylmethyl substituted with 1 to 3 halogens or benzyl substituted with 1 to 3 halogens, more preferably (4,4-difluorocyclohexyl) methyl or 4-chlorobenzyl.
  • R 3 is -CONHR 3bB [wherein R 3bB is an optionally substituted C 1-10 alkyl (the substituent in the substituted C 1-10 alkyl is hydroxy, halogen, amino, C 1 -10 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 2-11 alkanoyl, C 7-15 aroyl, C 1-10 alkoxycarbonyl, di-C 1-10 alkylamino, C 1-10 alkanoylamino C 1-10 alkoxycarbonylamino, di C 1-10 alkylcarbamoyl, C 1-10 alkylthio, C 1-10 alkylsulfonyl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, etc.) Or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group (the substituent in the substituted aliphatic heterocyclic group is selected from hydroxy, C 1-10 alkyl, etc.)], Compounds in which Q is a aliphatic heterocycl
  • T-type calcium channel in the present invention examples include pruritus, epilepsy, sleep disorder, pain, migraine, heart disease, kidney disease, endocrine disease, cancer, deafness, etc.
  • pruritus examples include atopic dermatitis, neurodermatitis, senile dermatitis, seborrheic dermatitis, caterpillar dermatitis, hives, eczema / dermatitis, photosensitivity, self-sensitizing dermatitis, Pimples such as prurigo, insect bites, scabies, mycosis, cutaneous pruritus, hypertrophic scar, psoriasis vulgaris, pruritus with blistering, dry skin, lichen, lichen, skin lesions such as burns, liver, biliary tract Systemic diseases (cirrhosis such as primary biliary cirrhosis, cholestasis, hepatitis, etc.), kidney diseases (renal failure such as chronic renal failure, renal dialysis, etc.), endocrine / metabolic diseases (thyroid diseases such as thyroid dysfunction, diabetes) Visceral diseases such as malignant lymphoma, gastrointestinal cancer, etc., blood diseases (
  • compositions of compound (I) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, oxalate, and maleic acid.
  • Organic salts such as salts, fumarate, citrate, benzoate, methanesulfonate, and the like
  • pharmaceutically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt , Alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine
  • pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include, for example, lysine, glycine, Ruaranin, aspartic acid, addition salts of the glutamic acid and the like.
  • the present invention includes a prodrug form of compound (I).
  • the prodrug form of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • Many types of prodrugs are known, and appropriate prodrugs are selected based on known literature (e.g., drug development, Yodogawa Shoten, 1990, Vol. 7, p. 163). Can be synthesized.
  • prodrug form of compound (I) when compound (I) has an amino, the amino is acylated, alkylated or phosphorylated, and when compound (I) has a hydroxy, the hydroxy Is an acylated, alkylated, phosphorylated or borated compound, and when compound (I) has carboxy, a compound in which the carboxy is esterified or amidated is exemplified.
  • the prodrug form of compound (I) may be any of hydrate, non-hydrate and solvate, and pharmaceutically acceptable acid or base and salt as in compound (I). May be formed.
  • the compounds (I) of the present invention there may exist stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers, etc., but the present invention includes all these possibilities. Isomers and mixtures thereof, and the mixing ratio may be any ratio.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as an adduct with water or various solvents, and the present invention also includes these adducts.
  • each atom in the compound (I) may be replaced with a corresponding isotope atom, and the present invention also includes a compound replaced with these isotope atoms.
  • some or all of the hydrogen atoms in the compound (I) may be hydrogen atoms having an atomic weight of 2 (deuterium atoms).
  • a compound in which a part or all of each atom in compound (I) is replaced with the corresponding isotope atom can be produced by a method similar to the following each production method using a commercially available building block. it can.
  • the compound in which some or all of the hydrogen atoms in the compound (I) are replaced with deuterium atoms is, for example, 1) a method of deuterating carboxylic acid or the like under basic conditions using deuterium peroxide. (US3849458), 2) Deuteration of alcohol, carboxylic acid, etc. using iridium complex as catalyst and deuterium source as deuterium source [J. Am. Chem. Soc., Vol. 124, No. 10, 2092 (2002)], 3) A method of deuterating fatty acids using palladium carbon as a catalyst and using only deuterium gas as a deuterium source [LIPIDS, Vol. 9, No.
  • an isotope atom refers to an atom having a valence or mass number that differs from the valence or mass number normally found in nature.
  • isotope atoms in the compounds of the present invention include, for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, etc. Is given. Next, a method for producing compound (I) will be described.
  • R 3 is —C ( ⁇ O) NR 3b R 3c (wherein R 3b and R 3c are as defined above), and R 2 is —CH 2 R 2aa (formula Wherein R 2aa represents a substituent in lower alkyl which may have a substituent in the definition of R 2 above) (a-12) can be produced, for example, according to the following steps: it can.
  • Y 1 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and each represents C 1-6 alkyl or phenyl
  • R 9 is C 1-10 alkyl Or C 7-16 aralkyl
  • R 1 , R 2aa , R 3b , R 3c , Q, W 1 and W 2 are as defined above
  • Process 1 Compound (a-3) was prepared by changing Compound (a-1) from -1 to 20 equivalents of Compound (a-2) to -78 ° C in the presence or absence of a solvent in the presence of 1 to 20 equivalents of a base. It can be produced by reacting at a temperature between the boiling points of the solvents used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include n-butyl lithium.
  • Examples of the solvent include toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), dioxane, hexane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-1) can be obtained as a commercial product, or a known method [eg, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 22, p.43, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-2) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 24, p.229, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Process 2 Compound (a-5) is compound (a-3) obtained by adding 1 to 10 equivalents of compound (a-4) and 1 to 10 equivalents of a base in the solvent at ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used. By reacting at a temperature between 5 minutes and 72 hours.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium acetate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1, And 8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU).
  • DBU 1, And 8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methyl.
  • solvent examples include pyrrolidone (NMP), and these are used alone or in combination.
  • Compound (a-4) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, Fourth Edition, Volume 24, p.229, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-5) may have a geometric isomer, but compound (a-5) includes the isomer and a mixture thereof.
  • Process 3 Compound (a-6) is a compound (a-5) prepared in a solvent, in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source, in the presence of a catalyst, at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used. It can be produced by treating at normal pressure or under pressure for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the catalyst include palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, palladium black and the like, and these are used in an amount of 0.01 to 100% by weight based on the compound (a-5).
  • Examples of the hydrogen source include formic acid, ammonium formate, sodium formate, cyclohexadiene, hydrazine and the like, and these are used in an amount of 2 equivalents to a large excess.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-7) is compound (a-6) obtained in the presence or absence of a solvent in the presence of 1 to 5 equivalents of a halogenating agent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to It can be manufactured by treating for 72 hours.
  • halogenating agent examples include chlorine, bromine, iodine, N, N, N, N-tetra-n-butylammonium tribromide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like.
  • solvent examples include acetone, 1,4-dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, THF, DME, ethyl acetate, methanol, ethanol, DMF, acetic acid, water and the like, and these are used alone or in combination. .
  • Compound (a-9) is compound 1 (a-7), 0.1 to 10 equivalents of compound (a-8), with or without a solvent, at a temperature between 0 ° C. and 300 ° C., if necessary 1 It can be produced by reacting in the presence of ⁇ 10 equivalents of base and optionally in the presence of 0.1 to 1000% by weight of additive for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like.
  • Examples of the additive include molecular sieves 4A.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, butanol, DMF, DMA, NMP, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like. These may be used alone or in combination. Used.
  • Compound (a-8) can be obtained as a commercial product, or known methods [eg, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 20, p.290, Maruzen Co., Ltd. (1992), etc.] or the like Can be obtained by different methods.
  • Process 6 Compound (a-10) can be obtained by using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & It can be produced by a method according to the method for removing a protecting group described in, for example, John Wiley & Sons Inc. (1981).
  • compound (a-10) is obtained by converting compound (a-9) to 0 ° C. in the presence of 1 equivalent to a large excess of base in a solvent containing water. And at a temperature between the boiling points of the solvents to be used and treated for 5 minutes to 72 hours.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, dichloromethane, DMF, and the like, and a mixed solvent of these with water can be used.
  • the compound (a-10) is obtained by adding the compound (a-9) in the presence of 1 equivalent to a large excess of acid in a solvent or without solvent. It can be produced by treating at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the carboxyl group obtained by functional group conversion of this process can also be obtained by hydrolyzing the cyano group of a corresponding substituted position by the method similar to this process.
  • Process 7 Compound (a-12) is obtained by converting compound (a-10) from 1 to 30 in the presence or absence of a solvent in the presence of 1 to 30 equivalents of a condensing agent, and optionally in the presence of 0.1 to 30 equivalents of an additive. It can be produced by reacting an equivalent amount of the compound (a-11) at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide (EDC), EDC hydrochloride, 4- (4,6-dimethoxy-1,3 , 5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide
  • EDC hydrochloride 4- (4,6-dimethoxy-1,3 , 5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM).
  • additives examples include 1-hydroxybenzotriazole hydrate, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tetramethylethylenediamine (TMEDA), pyridine, diisopropylethylamine, DBU and the like.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • TEDA tetramethylethylenediamine
  • pyridine diisopropylethylamine
  • DBU diisopropylethylamine
  • solvent examples include acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DME, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, NMP, water and the like. These may be used alone or in combination.
  • Compound (a-11) can be obtained as a commercial product, or known methods [eg, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 20, p.281, Maruzen Co., Ltd. (1992)], or the like Can be obtained by different methods.
  • the compound (a-25) which is) can be produced, for example, according to the following steps.
  • Process 1 Compound (a-15) can be produced in the same manner as in production method 1, step 5 using compound (a-13) and compound (a-14).
  • Compound (a-13) can be obtained as a commercial product, or known methods [eg, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 20, p.290, Maruzen Co., Ltd. (1992), etc.] or the like Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-14) can be obtained as a commercial product, or a known method [eg, Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 19, p.435, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like.
  • Process 2 Compound (a-16) is obtained by reacting Compound (a-15) in a solvent or without solvent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used in the presence of 0.5 to 10 equivalents of a sulfonylating agent. It can be produced by treating for from min to 72 hours.
  • sulfonylating agent examples include chlorosulfonic acid, trimethylsilyl chlorosulfonate, fuming sulfuric acid, sulfur trioxide, sulfur dioxide and the like.
  • solvent examples include 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination. Of these, 1,2-dichloroethane or dichloromethane is preferred.
  • Process 3 Compound (a-18) is obtained by reacting Compound (a-16) in a solvent or without a solvent in the presence of 1 to 20 equivalents of an acid halogenating agent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • Examples of the solvent used for the treatment of the compound (a-16) with an acid halogenating agent include 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, pyridine, THF, DME, toluene, DMF, dioxane, ethyl acetate, and the like. These may be used alone or in combination. Of these, 1,2-dichloroethane, dichloromethane or toluene is preferred.
  • Examples of the acid halogenating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride and the like.
  • Examples of the solvent used for the reaction of the sulfonic acid halide of compound (a-16) and compound (a-17) include 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, pyridine, acetonitrile, THF, DME, toluene, DMF, dioxane. Ethyl acetate and the like, and these may be used alone or in combination.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N, N-diisopropylethylamine, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, an aqueous sodium hydroxide solution, and the like, among which triethylamine is preferable.
  • Compound (a-17) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 20, p.279, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Process 4 Compound (a-20) is compound (a-15) obtained at a temperature between 0.5 to 10 equivalents of compound (a-19) and ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used, with or without solvent. It can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours.
  • solvent examples include 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, pyridine, THF, DME, toluene, xylene, DMF, dioxane, ethyl acetate, and the like. These may be used alone or in combination. Of these, xylene or toluene is preferred.
  • Compound (a-19) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 22, p.116, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-23) is compound (a-13), in the presence or absence of a solvent, in the presence of 0.5 to 10 equivalents of compound (a-21) and optionally 0.05 to 2 equivalents of an additive, The reaction is carried out at a temperature between 30 ° C. and the boiling point of the solvent to be used for 5 minutes to 72 hours, and 0.5 to 10 equivalents of the compound (a-22) and 5 to 30 ° C. at a temperature between the boiling point of the solvent to be used. It can be produced by reacting for from min to 72 hours.
  • Examples of the additive include scandium trifluoromethanesulfonate (III), ytterbium trifluoromethanesulfonate (III), and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination. Of these, a mixed solvent of methanol and dichloromethane is preferable.
  • Compound (a-21) can be obtained as a commercial product, or known methods [eg, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 21, p.2, Maruzen Co., Ltd. (1992), etc.] or the like Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-22) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 20, p.463, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Process 6 Compound (a-25) is prepared by reacting compound (a-23) with or without solvent in the presence of 0.5 to 10 equivalents of compound (a-24) and optionally 1 to 10 equivalents of a base. It can be produced by reacting at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N, N-diisopropylethylamine, sodium hydride and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, THF, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-24) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 19, p.460, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Process 1 Compound (a-27) is obtained by reacting compound (a-26) in a solvent or without a solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of an acid halogenating agent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used. The reaction is carried out for 5 minutes to 72 hours, and then treated in a solvent or without solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of a diazotizing agent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. Can be manufactured.
  • Examples of the acid halogenating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride and the like.
  • Examples of the diazotizing agent include trimethylsilyldiazomethane and diazomethane.
  • Examples of the solvent include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, THF, DMF, acetonitrile, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-26) can be obtained by a method according to Production Method 1.
  • Process 2 Compound (a-28) is obtained by reacting Compound (a-27) with a boiling point of the solvent used at ⁇ 30 ° C. in the presence of 1 to 10 equivalents of an additive and 1 to 10 equivalents of a base in a solvent or without a solvent. Can be produced by treating at a temperature between 5 minutes and 72 hours.
  • Process 3 Compound (a-29) can be produced in the same manner as in production method 1, step 7 using compound (a-28) and compound (a-11).
  • Process 4 Compound (a-31) is prepared by subjecting compound (a-29) to -30 in the presence of 0.5 to 10 equivalents of compound (a-30) and optionally 1 to 10 equivalents of a base in a solvent or without a solvent. It can be produced by reacting at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N, N-diisopropylethylamine, sodium hydride and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, THF, DMF, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-30) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 19, p.460, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-36) can be produced, for example, according to the following steps.
  • Process 1 Compound (a-34) was prepared by subjecting compound (a-32) to -30 ° C in the presence of 0.5 to 10 equivalents of compound (a-33) and 1 to 10 equivalents of a base in a solvent or without a solvent. It can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours at a temperature between the boiling points of the solvents used.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N, N-diisopropylethylamine, sodium hydride and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, THF, DMF, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-32) can be obtained from compound (a-26) by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 21, p.83, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-33) can be obtained as a commercial product, or a known method [eg, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 24, p.252, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-34) may have a geometric isomer, but compound (a-34) includes the isomer and a mixture thereof.
  • Process 2 Compound (a-35) was prepared by using Compound (a-34) in the presence of 0.1 to 10 equivalents of an oxidizing agent and 1 to 10 equivalents of a reoxidizing agent in a solvent or without a solvent at ⁇ 30 ° C. It can be produced by treating at a temperature between the boiling points for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the oxidizing agent include osmium tetroxide and selenium dioxide.
  • Examples of the reoxidant include N-methylmorpholine N-oxide, tert-butyl hydroperoxide and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, butanol, THF, DMF, ethyl acetate, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-35) may have an optical isomer, but compound (a-34) includes the isomer and a mixture thereof.
  • Process 3 Compound (a-36) is obtained by reacting Compound (a-35) in a solvent or without a solvent in the presence of 0.1 to 10 equivalents of an oxidizing agent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes. It can be produced by treating for up to 72 hours.
  • Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide and potassium permanganate.
  • Examples of the solvent include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, butanol, THF, DMF, ethyl acetate, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-36) may have an optical isomer, but compound (a-36) includes the isomer and a mixture thereof.
  • Production method 5 Among the compounds (I), R 3 represents the following formula
  • compound (a-37), compound (a-39), compound (a-41) Compound (a-42), Compound (a-44) and Compound (a-45) can be produced, for example, according to the following steps.
  • Process 1 Compound (a-37) was prepared by combining compound (a-32) with -30 ° C in the presence of 1 to 10 equivalents of a diketone compound and 0.1 to 10 equivalents of an additive in a solvent or without solvent. It can be produced by reacting at a temperature between the boiling points for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the diketone compound include commercially available products such as cyclohexane-1,2-dione and 3,5-cyclohexadiene-1,2-dione.
  • Examples of the additive include ammonium acetate and ammonium chloride.
  • Examples of the solvent include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, butanol, THF, DMF, ethyl acetate, acetic acid, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Process 2 Compound (a-39) can be produced in the same manner as in production method 3, step 4 using compound (a-37) and compound (a-38).
  • Compound (a-38) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, Fourth Edition, Volume 19, p.460, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Process 3 Compound (a-41) is obtained by reacting Compound (a-32) between -78 ° C and the boiling point of the solvent used in the presence of 1 to 10 equivalents of Compound (a-40) and 1 to 10 equivalents of a base. It can be produced by reacting at a temperature of 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include n-butyl lithium and lithium aluminum hydride.
  • Examples of the solvent include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, butanol, THF, DMF, ethyl acetate, acetic acid, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-40) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [eg, the method described in Tetrahedron Lett., 46, p. 5081 (2005)] or It can obtain by the method according to them.
  • Process 4 Compound (a-42) is obtained by reacting compound (a-41) in a solvent or without a solvent in the presence of 0.1 to 10 equivalents of an oxidizing agent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes. It can be produced by treating for up to 72 hours.
  • Process 5 Compound (a-44) can be produced by treating compound (a-43) in a solvent or without solvent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. it can.
  • the solvent examples include methanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, sulfolane, butanol, THF, DMF, ethyl acetate, acetic acid, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-43) can be obtained, for example, by the same method as Production Method 3.
  • Process 6 Compound (a-45) can be produced in the same manner as in production method 3, step 4 using compound (a-44) and compound (a-38).
  • Production method 6 Among the compounds (I), the compound (a-48) in which R 3 is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent can be produced, for example, according to the following steps.
  • R 10 represents an aromatic heterocyclic group which may have a substituent within the definition of R 3
  • M 1 represents B (OR 11 ) (OR 12 ) (where R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, or R 11 and R 12 together represent C 1-6 alkylene), or SnR 13 R 14 R 15 (wherein R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and each represents C 1-6 alkyl or phenyl), Y 4 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; 1 , R 2 , Q, W 1 , W 2 and Y 1 are as defined above]
  • Process 1 Compound (a-46) can be produced in the same manner as in step 5 of production method 1, using compound (a-44) and compound (a-45).
  • Compound (a-44) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [eg, the method described in WO2010 / 90716] or a method analogous thereto.
  • Compound (a-45) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 19, p.435, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like.
  • Process 2 Compound (a-48) is compound (a-46) obtained by combining 1 to 10 equivalents of compound (a-47) with 1 to 10 equivalents of an additive and 1 to 10 equivalents of base in a solvent or without solvent. Can be produced by reacting at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the additive include palladium acetate and tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, cesium carbonate, potassium phosphate and the like.
  • Examples of the solvent include 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, toluene, sulfolane, dioxane, THF, DMF, ethyl acetate, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-47) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 24, p.80, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods. Manufacturing method 7 Among compounds (I), compound (a-52) in which Q is cyano can be produced, for example, according to the following steps.
  • Process 1 Compound (a-52) is a compound of the solvent used at ⁇ 30 ° C. in the presence of 0.1 to 1 equivalent of an additive and 1 to 10 equivalent of a cyanating agent in a solvent or without solvent. It can be produced by treating at a temperature between the boiling points for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the additive include palladium acetate and tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • Examples of the cyanating agent include potassium cyanide, copper cyanide, dicyanozinc and the like.
  • Examples of the solvent include 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, toluene, sulfolane, dioxane, THF, DMF, ethyl acetate and the like, and these may be used alone or in combination.
  • Compound (a-51) can be obtained by combining the methods described in Production Methods 1 to 6 or a method analogous thereto.
  • Process 1 Compound (a-54) is obtained by reacting Compound (a-53) with or without a solvent at a temperature between 1 to 10 equivalents of the nucleophile and -78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to It can be produced by reacting for 72 hours.
  • nucleophilic agent examples include methyl magnesium bromide and methyl lithium.
  • solvent examples include 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, toluene, sulfolane, diethyl ether, dioxane, THF, DMF, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-53) can be obtained by combining the methods described in Production Methods 1 to 6 or a method analogous thereto.
  • Process 2 Compound (a-55) is obtained by reacting compound (a-54) in a solvent or without a solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of a reducing agent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes. It can be produced by treating for up to 72 hours.
  • Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, toluene, sulfolane, dioxane, THF, DMF, ethyl acetate, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Manufacturing method 9 Compound (a-9), which is a synthetic intermediate of compound (I), can also be produced, for example, according to the following steps.
  • R 1 , R 2aa , R 9 , Q, W 1 , and W 2 are as defined above, Y 6 represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, M 2 represents MgBr, MgCl, Represents a metal group such as Li, R 16 represents C 1-6 alkyl or phenyl)
  • Process 1 Compound (a-57) is obtained by reacting compound (a-56) for 5 minutes at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. in the presence or absence of a solvent in the presence of 1 to 5 equivalents of a halogenating agent. It can be manufactured by treating for 72 hours.
  • halogenating agent examples include chlorine, bromine, iodine, N, N, N, N-tetra-n-butylammonium tribromide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like.
  • solvent examples include acetone, 1,4-dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, THF, DME, ethyl acetate, methanol, ethanol, DMF, acetic acid, water and the like, and these are used alone or in combination. .
  • Compound (a-56) can be obtained in the same manner as in Production Method 1, Step 5 using compound (a-8) and compound (a-14).
  • Process 2 Compound (a-60) is a compound obtained by using Compound (a-57) in a solvent at 1 to 10 equivalents of Compound (a-58) and 1 to 10 equivalents of Compound (a-59) at -78 ° C. By reacting at a temperature between the boiling points of 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (a-58) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, “Fifth Edition Experimental Chemistry Course 18, Synthesis of Organic Compounds VI Organic Synthesis Using Metals”, Fifth Edition, p. 59, Maruzen (2005)] or a similar method.
  • Compound (a-59) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 21, p.1, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Process 3 Compound (a-9) is a compound of the solvent used from ⁇ 20 ° C. in a solvent in the presence of 1 equivalent to a large excess of alkylchlorosilane and 1 equivalent to a large excess of sodium iodide. It can be produced by treating at a temperature between the boiling points for 5 minutes to 72 hours.
  • alkylchlorosilane examples include trimethylchlorosilane, triethylchlorosilane, dimethyldichlorosilane, and the like.
  • solvent examples include dichloromethane, hexane, and acetonitrile, and these can be used alone or in combination.
  • compound (a-9) is obtained by using compound (a-60) in a solvent at -78 ° C. in the presence of 1 to 10 equivalents of a reducing agent and optionally 1 to 10 equivalents of Bronsted acid.
  • a reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, triethylsilane and the like.
  • the Bronsted acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • the solvent include toluene, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Production method 10 Among compounds (I), compound (a-52) in which Q is cyano can also be produced, for example, according to the following steps.
  • Process 1 Compound (a-63) is obtained by treating compound (a-62) in the presence of 1 to 10 equivalents of an oxidizing agent in a solvent at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. Can be manufactured.
  • the oxidizing agent include selenium dioxide.
  • the solvent include dioxane.
  • Compound (a-62) can be obtained by combining the methods described in Production Methods 1 to 9 or methods analogous thereto.
  • Process 2 Compound (a-64) is obtained by reacting compound (a-63) in a solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of an oxidizing agent at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. It can be manufactured by processing.
  • oxidizing agent examples include manganese dioxide, chromic acid, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, potassium permanganate, sulfur trioxide-pyridine, oxone, DMSO / oxalyl chloride, Dess-Martin periodinane and the like.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, hydrochloric acid, acetic acid, propionic acid, acetic anhydride.
  • Process 3 Compound (a-65) is compound -30 ° C in the presence of 1 to 5 equivalents of a halogenating agent and optionally a catalytic amount to 10 equivalents of a radical initiator, in a solvent or without solvent. And 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • halogenating agent examples include chlorine, bromine, iodine, N, N, N, N-tetra-n-butylammonium tribromide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like.
  • radical initiator examples include azobisisobutyronitrile.
  • solvent examples include acetone, 1,4-dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, THF, DME, ethyl acetate, methanol, ethanol, DMF, acetic acid, water and the like, and these are used alone or in combination. .
  • Compound (a-64) is obtained by using compound (a-65) at ⁇ 78 ° C. in the presence of 1 to 5 equivalents of an oxidizing agent and optionally 0.1 to 1000% by weight of an additive in a solvent or without a solvent. It can be produced by treating at a temperature between the boiling point of the solvent and 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the oxidizing agent include N-methylmorpholine N-oxide.
  • Examples of the additive include molecular sieves 4A.
  • Examples of the solvent include acetonitrile.
  • Process 5 Compound (a-52) is a solvent using Compound (a-64) in the presence of 1-2 equivalents of hydroxylamine hydrochloride and 1-20 equivalents of a dehydrating agent in a solvent or without solvent at -78 ° C. Can be produced by treating at a temperature between the boiling points of 5 minutes and 72 hours.
  • Examples of the dehydrating agent include acetic anhydride.
  • Examples of the solvent include NMP.
  • the compound (a-69) in which Q is a chlorine atom and W 2 is CY 8 (wherein Y 8 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom) is, for example, It can be manufactured according to the process.
  • Process 1 Compound (a-68) is obtained by reacting compound (a-67) in a solvent or in the absence of a solvent in the presence of 1 to 5 equivalents of a halogenating agent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to It can be manufactured by treating for 72 hours.
  • halogenating agent examples include chlorine, bromine, iodine, N, N, N, N-tetra-n-butylammonium tribromide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like.
  • solvent examples include acetone, 1,4-dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, THF, DME, ethyl acetate, methanol, ethanol, DMF, acetic acid, water and the like, and these are used alone or in combination. .
  • Compound (a-67) can be obtained by combining the methods described in Production Methods 1 to 10 or a method analogous thereto.
  • Process 2 Compound (a-69) is obtained by mixing compound (a-68) with or without solvent in the presence of 1 to 5 equivalents of nitrite, 1 to 5 equivalents of metal chloride, and optionally 1 to 300 equivalents of hydrochloric acid. Then, it can be produced by treating at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the nitrite include sodium nitrite and isoamyl nitrite.
  • Examples of the metal chloride include cuprous chloride.
  • Examples of the solvent include acetonitrile. Conversion of the functional group contained in R 1 , R 2 , R 3 , Q, W 1 , W 2 and the like in each intermediate in compound (I) and the above production method is carried out by a known method [eg, Comprehensive Organic -Transformations 2nd edition (Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), RC Larock (authored by Vch Verlagsgesellschaft Mbh (1999), etc.)] or in accordance with them.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • it may be purified as it is when compound (I) is obtained in a salt form, and when it is obtained in a free form, compound (I) is used as a suitable solvent. It may be isolated or purified by dissolving or suspending and forming an acid or base to form a salt.
  • Test Example 1 Inhibitory action on intracellular calcium response via Cav3.2 T-type Ca 2+ channel
  • the intracellular calcium response was measured using FLIPR Calcium 3 Assay Kit (Molecular Devices).
  • the fluorescent indicator included in the kit is 20 mmol / L HEPES-NaOH (pH 7.4), 0.5 mmol / L CaCl 2 , 0.407 mmol / L MgSO 4 , 0.75 mg / mL amaranth, Hanks' Balanced Salt Solutions (calcium and magnesium free) ) was dissolved in an assay buffer to give an indicator solution.
  • FDSS6000 manufactured by Hamamatsu Photonics
  • the difference between the maximum and minimum fluorescence values after addition of CaCl 2 was used as an index of calcium response.
  • the calcium response in the absence of the test compound is defined as 100% of the calcium response in the presence of 3 ⁇ mol / L mibefradil (mibefradil, T-type calcium channel inhibitor, Sigma-Aldrich), with a 50% inhibitory effect.
  • the concentration (IC 50 value) of the indicated test compound was calculated.
  • Compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof were confirmed to suppress human Cav3.2 T-type Ca 2+ current. Therefore, Compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof were considered useful as therapeutic and / or prophylactic agents for diseases involving T-type calcium channels.
  • compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are used for diseases involving T-type calcium channels such as epilepsy (e.g. absence of epilepsy), sleep disorders (e.g. insomnia etc.), pain (e.g. nerves). Pain, trigeminal neuralgia, diabetic pain, postherpetic neuralgia, neuropathic low back pain, HIV-related pain, fibromyalgia, cancer pain, inflammatory pain, acute pain, chronic pain, postoperative pain, tooth extraction Post-acute pain, chronic musculoskeletal pain, nociceptive pain, psychogenic pain, menstrual pain, etc.), migraine, pruritus (eg atopic dermatitis, neurodermatitis, senile skin pruritus, seborrheic dermatitis, Caterpillar dermatitis, hives, eczema / dermatitis, photosensitivity, self-sensitizing dermatitis, prurigo, insect bites, scabies, mycosis
  • Cirrhosis and other cirrhosis, cholestasis, hepatitis, etc. kidney diseases (e.g., renal failure such as chronic renal failure, renal dialysis, etc.), endocrine / metabolic diseases (e.g., thyroid diseases such as thyroid dysfunction, diabetes, etc.) Visceral diseases, cancer (e.g. malignant lymphoma, digestive organ cancer), blood diseases (e.g. polycythemia vera, iron deficiency anemia), neurological diseases (e.g.
  • prostate cancer breast cancer, leukemia, neuroblastoma) Cell types, retinoblast cell types, etc.
  • hearing loss e.g. noise It was considered to be useful as therapeutic and / or preventive agent for hearing loss, etc. and the like.
  • Test Example 2 Suppression of pruritus in morphine-induced pruritic mice Morphine (1 nmol / 5 ⁇ L, dissolved in physiological saline) using a microsyringe with a 30-gauge injection needle between the fifth and sixth lumbar vertebrae of male ddY mice ) Or physiological saline was administered intrathecally.
  • the group to which only morphine was administered was designated as a control group, and the group to which only physiological saline was administered was designated as a physiological saline administration group.
  • the number of scratching behaviors in the hind limbs observed immediately after morphine administration was measured for 30 minutes. In addition, since the mouse scratches several times continuously in one operation, the series of operations was counted as one time.
  • the test compound was administered 30 minutes or 1 hour before morphine administration.
  • the test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution, and multiple doses were prepared and each was orally administered in a volume of 10 mL / kg.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pruritus, and itching, such as atopic dermatitis, neurodermatitis, senile skin pruritus, seborrheic Dermatitis, caterpillar dermatitis, hives, eczema / dermatitis, photosensitivity, self-sensitizing dermatitis, prurigo, insect bite, scabies, mycosis, skin pruritus, hypertrophic scar, psoriasis vulgaris, etc.
  • atopic dermatitis such as atopic dermatitis, neurodermatitis, senile skin pruritus, seborrheic Dermatitis, caterpillar dermatitis, hives, eczema / dermatitis, photosensitivity, self-sensitizing dermatitis, prurigo, insect bite, scabies, mycosis, skin pruritus
  • Psoriasis blistering, psoriasis, lichen, ringworm, pruritus with skin lesions such as burns, liver / biliary diseases (cirrhosis such as primary biliary cirrhosis, cholestasis, hepatitis), kidney disease (chronic) Kidney failure such as renal failure, renal dialysis, etc.), visceral diseases such as endocrine / metabolic diseases (thyroid diseases such as thyroid dysfunction, diabetes, etc.), cancer (malignant lymphoma, digestive organ cancer, etc.), blood diseases (true) Polyemia, iron deficiency anemia, etc.), neurological diseases (multiple sclerosis, neurosis, etc.), AIDS, pregnancy, or side effects of drugs It has been confirmed that it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pruritus that does not necessarily involve skin lesions, pruritus associated with diseases in ophthalmology and otolaryngology.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment.
  • These pharmaceutical preparations are well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (for example, diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any method.
  • oral or parenteral such as intravenous administration
  • examples of the dosage form include tablets and injections.
  • tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
  • an injection suitable for parenteral administration can be produced using a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixed solution of a saline solution and a glucose solution.
  • the dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the dosage form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc.
  • the dose is 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg per adult, once to several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • 0.001 to 1000 mg preferably 0.01 to 100 mg per adult is administered once to several times a day.
  • the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • Process 2 Dissolve ethyl (E) -3- (4,4-difluorocyclohexyl) acrylate (520 mg, 2.39 mmol) obtained in step 1 in ethanol (8.0 mL), and add 10% palladium / carbon (containing water) (200 mg ) Was added. The inside of the reaction vessel was replaced with hydrogen gas, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain ethyl 3- (4,4-difluorocyclohexyl) propionate (522 mg, yield 99%).
  • Process 7 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -2- (2-hydroxypropan-2-yl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carbonitrile obtained in Step 6 ( 43.5 mg, 0.125 mmol) was dissolved in THF (1 mL), and 60% sodium hydride (6.0 mg, 0.015 mmol) and iodoethane (0.015 mL, 0.188 mmol) were added under ice cooling, followed by stirring at 50 ° C for 2 hours. did.
  • Process 8 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -2- (2-ethoxypropan-2-yl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carbonitrile obtained in Step 7 ( 9.0 mg, 0.024 mmol) was dissolved in 50% aqueous ethanol solution (0.2 mL), lithium hydroxide monohydrate (7.2 mg, 0.172 mmol) was added, and the mixture was stirred for 4 hours under reflux with heating. Under ice-cooling, 3 mol / L hydrochloric acid (0.06 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a chloroform-isopropanol mixed solvent (6/1).
  • Step 9 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -2- (2-ethoxypropan-2-yl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid obtained in step 8 ( 8.4 mg, 0.021 mmol) in THF (0.5 mL), tetrahydro-2H-pyran-4-amine (6.5 mg, 0.064 mmol), EDC ⁇ HCl (8.2 mg, 0.043 mmol) and HOBt ⁇ H 2 O (3.3 mg, 0.021 mmol) was added and stirred at room temperature overnight.
  • N-iodosuccinimide obtained by dissolving ethyl 2-tert-butyl-5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (530 mg, 2.04 mmol) obtained in Step 1 in DMF (8 mL) (504 mg, 2.24 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • 4,4-Difluorocyclohexanecarboxaldehyde (771 mg, 5.20 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Process 4 1- (4,4-difluorohexyl) -4,4-difluoropent-1-en-3-one (1.15 g, 4.83 mmol) obtained in step 3 was dissolved in ethanol (15 mL), and H-cube (Registered Trademark) (Thales Nano Technologies, 10% Pd / C CatCart (30 mm), full H2mode) was reacted at 25 ° C. to give 1- (4,4-difluorocyclohexyl) -4,4-difluoropentane. -3-one (0.973 g, 84% yield) was obtained.
  • H-cube Registered Trademark
  • Step 9 6-chloro-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid obtained in step 8, and aniline
  • compound 5 57.3 mg, yield 69%) was obtained.
  • Process 2 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -2- (2-methoxy-d 3 -propan-2-yl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7 obtained in step 1 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -2- (2-methoxy-d 3 -propan-2-yl) -5 in the same manner as in Step 8 of Example 1 using -carbonitrile -Methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid (67.9 mg, yield 99%) was obtained.
  • Process 5 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -7- (N, N-diethylcarbamoyl) -N, 5-dimethyl-N-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2 obtained in step 4 -Carboxamide (390 mg, 0.866 mmol) was dissolved in THF (4.0 mL), and a solution of ethylmagnesium bromide in THF (1.0 mol / L) (3.46 mL, 3.46 mmol) was added at 0 ° C and then at 0 ° C for 4 hours. Stir.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was filtered through Presep (registered trademark; diatomaceous earth, granular type M, 4.5 g / 25 mL), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Process 6 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -N, N-diethyl-5-methyl-2-propionylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide (175 mg, 0.417) obtained in step 5. mmol) was dissolved in isobutyl alcohol (1.0 mL), 10 mol / L aqueous potassium hydroxide solution (0.42 mL) was added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. Diethyl ether was added to the reaction mixture and stirred, and then the aqueous layer was taken out.
  • Process 7 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -5-methyl-2-propionylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid obtained in step 6 and tetrahydro-2H-pyran-4- 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -5-methyl-2-propionyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4) using amine hydrochloride as in step 6 of Example 4.
  • -Ill imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide (58.0 mg, 94% yield) was obtained.
  • Process 8 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -5-methyl-2-propionyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine- obtained in step 7
  • Bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (0.20 mL, 1.09 mmol) and ethanol (0.13 ⁇ L, 2.2 ⁇ mol) were added to 7-carboxamide (10 mg, 0.022 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight.
  • N-phenyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide (0.10 g, 0.328 mmol) obtained in Step 2 was dissolved in xylene (1.0 mL) and 2-chloro- Ethyl 2-oxoacetate (0.183 mL, 1.64 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the mixture was filtered through Presep (registered trademark; diatomaceous earth, granular type M, 4.5 g / 25 mL), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Process 2 Dissolve ethyl 3- (cyclohexylamino) -2-isopropyl-5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (50 mg, 0.146 mmol) obtained in step 1 in dichloromethane (0.5 mL). , Triethylamine (0.041 mL, 0.291 mmol) and acetyl chloride (0.016 mL, 0.218 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Process 3 4- (4,4-Difluorocyclohexyl) -1,1,1-trifluorobutan-2-one (100 mg, 0.410 mmol) obtained in step 2 was dissolved in DMF (1.0 mL), and the mixture was cooled with ice. Triethylamine (0.110 mL, 0.788 mmol) and chlorotrimethylsilane (0.0570 mL, 0.450 mmol) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Saturated sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with hexane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Process 7 A crude product of 5-bromo-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid obtained in step 6, and Compound 39 (1.00 mg, yield 34%) was obtained in the same manner as in Step 9 of Example 1 using 4-aminotetrahydropyran.
  • Process 2 Performed using ethyl 3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -5-methyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate obtained in step 1 Analogously to Example 8, step 8, 3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -5-methyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid ( 114 mg, 84% yield).
  • Process 3 Performed using methyl 5-cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate obtained in step 2 Analogously to Example 8, step 8, 5-cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid ( 188 mg, 97% yield).
  • Process 2 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -N-methoxy-N, 5-dimethyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide obtained in step 1 ( 480 mg, 1.15 mmol) was dissolved in THF (5.0 mL), and lithium aluminum hydride (52.0 mg, 1.37 mmol) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. Under ice-cooling, water (0.0550 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.0550 mL) and water (0.165 mL) were sequentially added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in a mixed solvent of THF (5.0 mL) and acetonitrile (2.0 mL), trimethylsilyldiazomethane (0.6 mol / L hexane solution) (7.50 mL, 4.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with 5% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Process 3 4- (iodomethyl) tetrahydro-2H-pyran (0.940 g, 4.16 mmol) obtained in step 2 is dissolved in acetonitrile (10 mL), triphenylphosphine (1.09 g, 4.16 mmol) is added, and the mixture is heated under reflux. Stir for hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue, the precipitated crystals were collected by filtration, and triphenyl [(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl] phosphonium iodide (0.600 g, 30 %).
  • n-butyllithium (6.81 mL, 18.8 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Process 2 3-[(4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] -5-methyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide obtained in step 1 (500 mg, 1.33 mmol) was dissolved in THF (10 mL), sodium bicarbonate (560 mg, 6.66 mmol) and ethyl bromopyruvate (0.931 mL, 6.66 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. Further, ethyl bromopyruvate (0.503 mL, 4.00 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux.
  • Process 3 3- ⁇ 3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -5-methyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide ⁇ -2- obtained in step 2 Dissolve ethyl oxopropionate (30.0 mg, 0.0610 mmol) in xylene (0.5 mL), add ammonium trifluoroacetate (161 mg, 1.23 mmol), and use a microwave chemical synthesizer (CEM Discover) at 150 ° C. For 10 minutes.
  • CEM Discover microwave chemical synthesizer
  • the reaction mixture was filtered through Presep (registered trademark; diatomaceous earth, granular type M, 4.5 g / 25 mL), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Process 3 3- (2-Hydroxypropan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carbonitrile (70.0 mg, 0.260 mmol) obtained in Step 2 was converted to THF (1.0 Add phenol (29.0 mg, 0.312 mmol), triphenylphosphine oxide (82.0 mg, 0.312 mmol) and diethyl azodicarboxylate (0.142 mL, 0.312 mmol, 2.2 mol / L in toluene) and heat to reflux. Stirred under for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Process 2 1- ⁇ 3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide obtained in Step 1 ⁇ 1- ⁇ 3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) -5- in the same manner as in Step 4 of Example 32 using ethyl cyclopropanecarboxylate. Ethyl (hydroxymethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide ⁇ cyclopropanecarboxylate (45.2 mg, yield 63%) was obtained.
  • Process 3 1- ⁇ 3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) -5- (hydroxymethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7 obtained in step 2 1- ⁇ 3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) in the same manner as in Step 2 of Example 14, using ethyl-carboxamide ⁇ cyclopropanecarboxylate. Ethyl-5-formylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide ⁇ cyclopropanecarboxylate (38.2 mg, yield 96%) was obtained.
  • Process 5 1- ⁇ 5-cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide ⁇ obtained in Step 4 1- ⁇ 5-Cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) as in Step 1 of Example 21 using ethyl cyclopropanecarboxylate ) Imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide ⁇ cyclopropanecarboxylic acid (29.9 mg, 97% yield) was obtained.
  • Process 4 The ethyl 6-chloro-5-cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate obtained in Step 3 As in Step 2 of Example 21, using 6-chloro-5-cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a ] Pyridine-7-carboxylic acid (153 mg, 94% yield) was obtained.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and an aqueous sodium thiosulfate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through Presep (registered trademark; diatomaceous earth, granular type M, 4.5 g / 25 mL), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Presep registered trademark; diatomaceous earth, granular type M, 4.5 g / 25 mL
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was filtered through Presep (registered trademark; diatomaceous earth, granular type M, 4.5 g / 25 mL), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Presep registered trademark; diatomaceous earth, granular type M, 4.5 g / 25 mL
  • Process 2 Dissolve ethyl 2-acetyl-6-chloro-5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (6.30 g, 22.4 mmol) obtained in step 1 in dichloromethane (100 mL), and add Deoxo- Fluor TM (50 mL, 271 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 days. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Process 6 6-Chloro-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carvone obtained in step 5
  • ethyl acid 0.561 g, 1.29 mmol
  • chlorobenzene 6.0 mL
  • N-bromosuccinimide 0.241 g, 1.26 mmol
  • azobisisobutyronitrile 0.021 g, 0.129 mmol
  • Process 8 6-Chloro-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) -5-formylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carvone obtained in step 7 6-Chloro-5-cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) imidazo [1, using ethyl acid as in Example 80. A crude product of ethyl 2-a] pyridine-7-carboxylate (0.21 g) was obtained. ESIMS m / z: [M + H] + 446.
  • Step 9 6-Chloro-5-cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7- obtained in Step 8 5-Cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl)-in the same manner as in Step 3 of Example 86, using the crude product of ethyl carboxylate Ethyl 6-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (0.13 g, yield 65%) was obtained. ESIMS m / z: [M + H] + 426.
  • Step 10 5-cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) -6-methylimidazo
  • [1,2-a] pyridine-7-carvone obtained in step 9
  • [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid (86.4 mg, 71%) was obtained.
  • ESIMS m / z [M + H] + 398.
  • Step 11 5-Cyano-3-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -2- (1,1-difluoroethyl) -6-methylimidazo [1,2-a] pyridine-7-carvone obtained in step 10
  • Compound 184 (24.8 mg, yield 68%) was obtained in the same manner as in Step 8 of Example 1 using acid and 2-methoxy-2-methylpropan-1-amine.
  • Process 5 Obtained in step 4 2-methoxy -d 3-2-methylpropan-1-amine hydrochloride, Example 37 step 3 to obtain 5-cyano-3 - [(4,4-difluoro) methyl] - Compound 186 (11.9 mg, yield 49%) was prepared in the same manner as in Step 9 of Example 1 using 2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid and potassium carbonate.
  • Tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl chloride (0.069 g, 0.466 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • ethyl 3-benzyl-5-methyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (0.200 g, yield 52%) was obtained.
  • Process 6 Performed using 3-benzyl-5-methyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid obtained in step 5 and tetrahydro-2H-pyran-4-amine In the same manner as in Step 9 of Example 1, compound 206 (0.120 g, yield 69%) was obtained.
  • Process 2 Performed using ethyl 3-[(4-chlorophenyl) (hydroxy) methyl] -5-methyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate obtained in step 1 Analogously to Step 5 of Example 103, ethyl 3- (4-chlorobenzyl) -5-methyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (0.244 g, yield) Rate 70%).
  • Process 2 5- (Bromomethyl) -3- (4-chlorobenzyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine obtained in Step 1 3- (4-Chlorobenzyl) -5-formyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2- (triphenylamine) using -7-carboxamide in the same manner as in Step 7 of Example 103. Fluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxamide (14.5 mg, yield 59%) was obtained.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

　本発明の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、例えば掻痒の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。　本発明により、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な下記一般式(I) [式中、R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表し、R2は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表し、R3は、式(II) (式中、nは0又は1を表し、R3aは水素原子等を表し、R3bは水素原子等を表し、R3cは水素原子等を表す)等を表し、Qは、水素原子等を表し、W1は、窒素原子等を表し、W2は、窒素原子等を表す]で表される縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等を提供する。

Description

縮環複素環化合物
　本発明は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な新規な縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩、ならびに縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等に関する。
　電位依存性カルシウムチャネルは、細胞内外の電位差によりカルシウムイオンを細胞内に流入させるイオンチャネルであり、神経興奮やシナプス伝達、筋収縮、心臓自動能、神経伝達物質やホルモンの分泌、細胞増殖や分化等の生体における重要な機能を有することが知られている。電位依存性カルシウムチャネルは、電気生理学的及び薬理学的性質によりT、L、P/Q、N及びRの5種類に分類されることが知られている[フィジオロジカル・レビュー(Physiological Review)、第83巻、p.117(2003年)]。5種類のうち、T型のみが深い膜電位で活性化され、低閾値活性化型チャネルと呼ばれる。他の4種類は浅い膜電位で活性化されることから、高閾値活性化型(以下、HVA)チャネルと呼ばれる。また、名前の由来となったように、T(transient=一過性)型カルシウムチャネルは、一過性の活性化と速やかな不活性化を特徴とする。一方、HVAチャネルは不活性化まで長時間を要する。
　HVAチャネルは、基本的にα1、α2/δ、β及びγの各サブユニットからなるヘテロ4量体として機能することが知られている。これらサブユニットのうち、チャネルポアを形成しているサブユニットがα1であり、その他は調節あるいは付属サブユニットとして機能することが知られている。一方、T型カルシウムチャネルは、α1サブユニット単独で機能していると考えられている。電位依存性カルシウムチャネルのα1サブユニットは、現在までに10種類が知られており、このうちの3種類であるα1G(Cav3.1)、α1H(Cav3.2)及びα1I(Cav3.3)がT型カルシウムチャネルを構成することが知られている。
　T型カルシウムチャネルは、末梢及び中枢神経系、心臓、腎臓、平滑筋、骨格筋、内分泌細胞、骨、精子等に発現が確認されており、その生理的な機能として、神経発火、睡眠、痛覚伝達、心臓のペースメーカー機能、腎血管トーヌス、ホルモン分泌、受精等が報告されている[フィジオロジカル・レビュー(Physiological Review)、第83巻、p.117(2003年); トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス(Trends in Pharmacological Science)、第30巻、p.32(2008年); プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第102巻、p1743(2005年); プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第101巻、p.18195(2004年)]。
　T型カルシウムチャネルの亢進が関与する疾患としては、癲癇［ニューロン(Neuron)、第31巻、p.35(2001年); アナルズ・オブ・ニューロロジー(Annals of Neurology)、第54巻、p.239(2003年); ジャーナル・オブ・ニューロフィジオロジー(Journal of Neurophysiology)、第98巻、p.2274(2007年)］、疼痛[チャンネルズ(Channels)、第1巻、p.238(2007年); エンボ・ジャーナル(EMBO Journal)、第24巻、p.315(2005年); ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(Journal of Neuroscience）、第27巻、p.3305（2007年）; モレキュラー・セルズ（Molecular Cells）、第25巻、p.242(2008年）; アクタ・ファーマコロジカ・シニカ(Acta Pharamacologica Sinica）、第27巻、p.1547（2006年）; ジンズ、ブレイン・アンド・ビヘイビアー（Genes, Brain and Behavior）、第6巻、p.425(2007年); ペイン(Pain)、第105巻、p.159(2003年); ペイン(Pain)、第109巻、p.150(2004年); ペイン(Pain)、第145巻、p.184(2009年)]、心臓疾患[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences）、第99巻、p.197(2005年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences）、第99巻、p.205(2005年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences）、第99巻、p.211(2005年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences)、第99巻、p.214(2005年)]、腎臓疾患[アメリカン・ジャーナル・オブ・キドニー・ディジーズ(American Journal of Kidney Disease）、第38巻、p.1241(2001年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Science）、第99巻、p.221（2005年）; サーキュレーション・リサーチ（Circulation Research）、第100巻、p.342(2007年)]、炎症や浮腫[ファーマコロジカル・リサーチ(Pharmacological Research）、第44巻、p.527（2001年）］、動脈硬化［カルディオロジー（Cardiology）、第89巻、p.10(1998年）］、高アルドステロン血症[ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、第287巻、p.824（1998年）］、がん［セル・カルシウム（Cell Calcium）、第36巻、p.489(2004年）; モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology）、第62巻、p.210(2002年）］、難聴[ヒアリング・リサーチ(Hearing Research）、第226巻、p.52(2007年）］等が報告されている。従って、T型カルシウムチャネル拮抗剤は、これらの疾患の治療又は予防に有効と考えられている。実際、臨床において、T型カルシウムチャネル拮抗剤の心保護作用[サーキュレーション・ジャーナル(Circulation Journal）、第67巻、139-145(2003年); サーキュレーション(Circulation)、第101巻、p.758(2000年)]と腎保護作用[ハイパーテンション・リサーチ(Hypertension Research)、第30巻、p.621(2007年)]が報告されている。また、T型カルシウムチャネルは睡眠[プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第102巻、p.1743(2005年); プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第101巻、p.18195(2004年)]に関与することが報告されており、その拮抗剤は、睡眠障害の治療及び／又は予防に有効である可能性がある[カレント・オピニオン・イン・ファーマコロジー(Current Opinion in Pharmacology)、第8巻、p.33(2008年)]。さらに最近になり、T型カルシウムチャネル拮抗剤が、掻痒症の治療及び／又は予防にも有効である可能性が報告されている(WO2010/110428)。
　T型カルシウムチャネルに作用する化合物のうち、例えばT型カルシウムチャネル阻害剤としては、例えばエホニジピン(非特許文献1及び2等参照）、ミベフラジル(非特許文献3等参照)、ジフェニルメタン誘導体(特許文献1等参照)、ジヒドロキナゾリン誘導体(特許文献2及び3等参照)、ピペリジン誘導体(特許文献4等参照)、ピペラジン誘導体(特許文献5等参照)、アゼチジン及びアゼチドン誘導体(特許文献6等参照)、チアゾール誘導体(特許文献7等参照)、ピリジン誘導体(特許文献8等参照)等多数の化合物が知られている。
　一方、イミダゾピリジン誘導体としては、特許文献9～38記載の化合物等が知られている。
　さらに、T型カルシウムチャネル阻害剤としてイミダゾピリジン誘導体等(特許文献39参照)が知られている。
国際公開第2006/023883号パンフレット 国際公開第2004/035000号パンフレット 欧州特許出願公開第01568695号明細書 国際公開第2007/002361号パンフレット 欧州特許出願公開第01757590号明細書 国際公開第2008/033447号パンフレット 国際公開第2007/075852号パンフレット 国際公開第2007/120729号パンフレット 米国特許出願公開第2006/030610号明細書 米国特許出願公開2005/0239822号明細書 米国特許出願公開2006/0148801号明細書 国際公開第2008/032764号パンフレット 米国特許4450164号明細書 国際公開第2011/057145号パンフレット 国際公開第2011/038086号パンフレット 国際公開第2010/017047号パンフレット 国際公開第2009/027077号パンフレット 国際公開第2008/068392号パンフレット 国際公開第2008/045688号パンフレット 国際公開第2008/016648号パンフレット 国際公開第2006/101455号パンフレット 国際公開第2005/105798号パンフレット 米国特許出願公開2004/0142961号明細書 国際公開第2002/066478号パンフレット 国際公開第2002/030428号パンフレット 国際公開第2001/083481号パンフレット 独国特許出願公開第19644934号明細書 国際公開第1991/008211号パンフレット 欧州特許出願公開第404190号明細書 国際公開第2006/094235号パンフレット 国際公開第2002/066477号パンフレット 国際公開第1999/000372号パンフレット 国際公開第2003/070732号パンフレット 米国特許出願公開2010/0168084号明細書 国際公開第2011/097607号パンフレット 米国特許出願公開2010/0184800号明細書 国際公開第1998/037075号パンフレット 欧州特許出願公開第356234号明細書 国際公開第2012/105594号パンフレット
サーキュレーション・ジャーナル(Circulation Journal)、2003年、第67巻、139-145頁 ハイパーテンション・リサーチ(Hypertension Research)、2007年、第30巻、621-626頁 モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)、1995年、第48巻、540-549頁
　本発明の目的は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、例えばT型カルシウムチャネル阻害剤、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な新規な縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等を提供することにある。また別の目的は、縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等を提供することにある。
本発明は、以下の(1)～(39)に関する。
(1) 一般式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
{式中、R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、
R2は、置換基を有していてもよい低級アルキル、-SO2NR2aR2b (式中、R2a及びR2bは、隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-C(=O)C(=O)R2c (式中、R2cは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、又は-NR2dR2e (式中、R2d及びR2eは、それぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)を表し、
R3は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
[式中、nは、0又は1を表し、
R3aは、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R3b及びR3cは、それぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、-OR3d (式中、R3dは、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-NHC(=O)R3e (式中、R3eは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、又は-C(=O)R3j (式中、R3jは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表すか、又はR3bとR3cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
-L1-R3f [式中、L1は、-CH=CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C(=O)-CH(OH)-、又は-CH(OH)-C(=O)-を表し、R3fは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてよい脂肪族複素環基、-C(=O)NHR3g (式中、R3gは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、又は-C(=O)NH-OR3h (式中、R3hは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表す]、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
(式中、L2は、結合、-CH2-、-CH(OH)-、又は-C(=O)-を表し、
---は、それぞれ同一又は異なって、単結合又は二重結合を表し、
R3iは、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、又は
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Qは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、又は置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルを表し、
W1は、窒素原子、又はC-R4 (式中、R4は、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す)を表し、
W2は、窒素原子、又はC-R5 (式中、R5は、水素原子、ハロゲン、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表す}
で表される縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(2) R3が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
(式中、n、R3a及びR3bは、それぞれ前記と同義である)、
-L1-R3f(式中、L1及びR3fは、それぞれ前記と同義である)、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(式中、L2、R3i及び---は、それぞれ前記と同義である)、又は
置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記(1)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(3) R3が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
(式中、n、R3a及びR3bは、それぞれ前記と同義である)である前記(1)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(4) nが0である前記(3)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(5) R3bが、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である前記(4)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(6) R1が、置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(1)～(5)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(7) R1が、ハロゲン置換低級アルキルである前記(1)～(5)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(8) R2が、置換基を有していてもよい低級アルキル、-SO2NR2aR2b (式中、R2a及びR2bは、前記と同義である)、又は-C(=O)C(=O)R2c (式中、R2cは、前記と同義である)である前記(1)～(7)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(9) R2が、置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(1)～(7)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(10) R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はヒドロキシメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルメチルである前記(1)～(7)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(11) R2が、ジフルオロシクロヘキシルメチルである前記(1)～(7)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(12) Qが、ハロゲン、シアノ、又は置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(1)～(11)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(13) Qが、ハロゲンである前記(1)～(11)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(14) Qが、シアノである前記(1)～(11)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(15) Qが、低級アルキルである前記(1)～(11)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(16) W1が、C-R4 (式中、R4は、前記と同義である)である前記(1)～(15)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(17) R4が、水素原子である前記(16)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(18) W2が、C-R5 (式中、R5は、前記と同義である)である前記(1)～(17)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(19) R5が、水素原子である前記(18)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(20) R5が、ハロゲンである前記(18)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(21) R5が、低級アルキルである前記(18)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(22) Qがシアノであり、W1がC-R4 (式中、R4は前記と同義である)であり、W2がC-R5 (式中、R5は前記と同義である)である前記(1)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(23) R3が、-C(=O)NHR3bA(式中、R3bAは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)である前記(22)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(24) R1が、置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(22)又は(23)に記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(25) R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はヒドロキシメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルメチルである前記(22)～(24)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(26) R4が、水素原子である前記(22)～(25)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(27) R5が、水素原子である前記(22)～(26)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(28) R5が、ハロゲンである前記(22)～(26)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(29) R5が、低級アルキルである前記(22)～(26)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(30) 前記(1)～(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(31) 前記(1)～(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネル阻害剤。
(32) 前記(1)～(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤。
(33) T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である前記(32)記載の剤。
(34) 前記(1)～(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防の方法。
(35) T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である前記(34)記載の方法。
(36) T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、前記(1)～(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(37) T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である前記(36)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(38) T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤の製造のための、前記(1)～(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(39) T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である前記(38)記載の使用。
　本発明の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、例えば掻痒等の治療及び／又は予防剤として有用である。
　本発明により、T型カルシウムチャネル阻害作用を有し、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な新規な縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等が提供される。また、縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等が提供される。
　以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
　一般式(I)の各基の定義において、
　低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、及びモノ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖又は分岐状の炭素数1～10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
　低級アルケニルとしては、例えば直鎖又は分岐状の炭素数2～10のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等があげられる。
　低級アルキニルとしては、例えば直鎖又は分岐状の炭素数2～10のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等があげられる。
　シクロアルキルとしては、例えば炭素数3～8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
　アラルキルとしては、例えば炭素数7～16のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチル等があげられる。
　アリールとしては、例えば炭素数6～14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等があげられる。
　脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3～7員の単環性脂肪族複素環基、3～8員の環が縮合した二環又は三環性で窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、1,4-ジオキサニル、オキセタニル、2-オキサスピロ[3.5]ノナニル、オキセパニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、キヌクリジニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、1,3-ジアザアダマンタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル等があげられる。
　芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員又は6員の単環性芳香族複素環基、3～8員の環が縮合した二環又は三環性で窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾリル等があげられる。
　隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む3～7員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい)、3～8員の環が縮合した二環又は三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい)等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等があげられる。
　ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
　置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、及び置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一又は異なって、例えば置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル(該置換C3-8シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換基数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル等である)、置換基を有していてもよいC6-14アリール(該置換C6-14アリールにおける置換基は、例えば置換基数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ等である)、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換脂肪族複素環基における置換基は、例えば置換基数1～3のC1-10アルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1-10アルコキシ等である)、置換基を有していてもよい芳香族複素環基(該置換芳香族複素環基における置換基は、例えば置換基数1～3のC1-10アルキル等である)、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、ホルミルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルチオ、-NRXRY[式中、RX及びRYはそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1-10アルキル(該置換C1-10アルキルにおける置換基は、例えば置換基数1～3のヒドロキシ等である)、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す]、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルスルホニル、-C(=O)-C(=O)RZ(式中、RZはC1-10アルコキシ等を表す)、及び-C(=O)-NRX1RY1 [式中、RX1及びRY1はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル、C6-14アリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換脂肪族複素環基における置換基は、例えば置換基数1～3のC1-10アルキル等である)等を表すか、又はRX1とRY1が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基(該置換含窒素複素環基における置換基は、例えば置換基数1～3のハロゲン等である)を形成する]等からなる群から選ばれる置換基があげられる。
　置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、及び置換基を有していてもよいアラルキルにおける置換基としては、同一又は異なって、例えば置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-10アルキル、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルチオ、-NRX2RY2(式中、RX2及びRY2はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル等からなる群から選ばれる置換基があげられる。
　置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一又は異なって、例えば置換数1～3の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいC1-10アルキル(該置換C1-10アルキルにおける置換基としては、例えば置換基数1～3のヒドロキシ等である)、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルチオ、-NRX3RY3(式中、RX3及びRY3はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル等からなる群から選ばれる置換基があげられる。
　ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルチオ、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルカルバモイル及びジC1-10アルキルカルバモイルのC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジC1-10アルキルカルバモイルにおける2つのC1-10アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
　C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
　C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシ及びC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
　C7-16アラルキルならびにC7-16アラルキルオキシ及びC7-16アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分としては、例えば前記アラルキルの例示であげた基が例示される。
　脂肪族複素環基、芳香族複素環基、及びハロゲンは、それぞれ前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基、及び前記ハロゲンと同等である。
　化合物(I)としては、前記(1)～(29)に記載の化合物に加え、例えば、以下の化合物が好ましい。
　例えば、化合物(I)の各基において、
R1が、1～3個のフッ素原子が置換したC1-10アルキルである化合物が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル又はジフルオロエチルである場合の化合物が選択され、
R2が、1～3個のハロゲンが置換したシクロヘキシルメチル又は1～3個のハロゲンが置換したベンジルである化合物が好ましく、より好ましくは(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル又は4-クロロベンジルである場合の化合物が選択され、
R3が、-CONHR3bB [式中、R3bBは、置換基を有していてもよいC1-10アルキル(該置換C1-10アルキルにおける置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、ジC1-10アルキルアミノ、C1-10アルカノイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルスルホニル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基等からなる群から選ばれる)、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換脂肪族複素環基における置換基は、ヒドロキシ、C1-10アルキル等から選ばれる)]である化合物が好ましく、
Qが、ハロゲン、シアノ、又はC1-10アルキルである化合物が好ましく、より好ましくはシアノである場合の化合物が選択され、
W1が、CHである化合物が好ましく、
W2が、C-R5 (式中、水素原子、ハロゲン又はC1-10アルキルを表す)である化合物が好ましい。
　さらに、これらの好ましい化合物におけるR1、R2、R3、Q、W1及びW2の各基が組み合わされた化合物がさらにより好ましい。
本発明におけるT型カルシウムチャネルが関与する疾患としては、例えば掻痒、癲癇、睡眠障害、疼痛、偏頭痛、心臓疾患、腎臓疾患、内分泌疾患、がん、難聴等があげられ、
　該掻痒としては、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛虫皮膚炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う掻痒、肝・胆道系疾患(原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等)、腎臓疾患(慢性腎不全等の腎不全、腎透析等)、内分泌・代謝疾患(甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等)等の内臓疾患、がん(悪性リンパ腫、消化器がん等)、血液疾患(真性多血症、鉄欠乏性貧血等)、神経疾患(多発性硬化症、神経症等)、AIDS、妊娠、又は薬剤の副作用による必ずしも皮膚病変を伴わない掻痒、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う掻痒等があげられる。
　本発明における掻痒としては、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒、又は腎透析に伴う掻痒が好ましい。
　化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
　本発明には化合物(I)のプロドラッグ体も包含される。化合物(I)のプロドラッグ体とは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、化合物(I)に変換される化合物である。プロドラッグ体としては多くの種類が知られ、公知の文献(例えば医薬品の開発、廣川書店、1990年、第7巻、163ページ)に基づいて適当なプロドラッグ体を選択し、公知の方法を用いて合成することが可能である。例えば、化合物(I)のプロドラッグ体としては、化合物(I)がアミノを有する場合、そのアミノがアシル化、アルキル化又はリン酸化された化合物、化合物(I)がヒドロキシを有する場合、そのヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化又はホウ酸化された化合物、化合物(I)がカルボキシを有する場合、そのカルボキシがエステル化又はアミド化された化合物等が例示される。また、化合物(I)のプロドラッグ体は、水和物、非水和物及び溶媒和物のいずれであってもよく、化合物(I)と同様に薬学的に許容される酸又は塩基と塩を形成していてもよい。
　本発明の化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
　本発明の化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は、水又は各種溶媒との付加物として存在することもあるが、本発明はこれら付加物も包含する。
　化合物(I)中の各原子の一部又はすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物(I)中の水素原子の一部又はすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。
　例えば、化合物(I)中の各原子の一部又はすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、下記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I)中の水素原子の一部又はすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、1) 過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸等を重水素化する方法(US3849458)、2) イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸等を重水素化する方法[J. Am. Chem. Soc., Vol. 124, No.10, 2092(2002)]、3) パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[LIPIDS, Vol.9, No.11, 913(1974)]、4) 白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム等の金属を触媒として用い、重水又は重水及び重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(JPH5-19536、JPS61-277648及びJPS61-275241)、5) パラジウム、ニッケル、銅又は亜クロム酸銅等の触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(JPS63-198638)等を用いて合成することもできる。
　本明細書中で使用される同位体原子とは、通常天然に見出される原子価又は質量数と異なる原子価又は質量数を有する原子を指す。本発明の化合物における同位体原子の例として、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等があげられる。
　次に化合物(I)の製造法について説明する。
　なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、又は該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入、及び除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
　化合物(I)のうち、R3が-C(=O)NR3bR3c(式中、R3b及びR3cはそれぞれ前記と同義である)であり、R2が-CH2R2aa(式中、R2aaは、前記R2の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基を表す)である化合物(a-12)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
(式中、Y1は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R6、R7及びR8はそれぞれ同一又は異なってC1-6アルキル又はフェニルを表し、R9はC1-10アルキル又はC7-16アラルキルを表し、R1、R2aa、R3b、R3c、Q、W1及びW2はそれぞれ前記と同義である）
工程1
　化合物(a-3)は、化合物(a-1)を、1～20当量の化合物(a-2)と、溶媒中又は無溶媒で、1～20当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えばn-ブチルリチウム等があげられる。溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ヘキサン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
　化合物(a-1)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.43、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
　化合物(a-2)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.229、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程2
　化合物(a-5)は、化合物(a-3)を、1～10当量の化合物(a-4)と、溶媒中、1～10当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム　tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-4)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.229、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
　また、化合物(a-5)には幾何異性体が存在し得るが、化合物(a-5)は該異性体及びそれらの混合物も含む。
工程3
　化合物(a-6)は、化合物(a-5)を、溶媒中、水素雰囲気下で又は水素源の存在下で、触媒の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧又は加圧下で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒等があげられ、これらは化合物(a-5)に対して0.01～100重量%用いられる。水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等があげられ、これらは2当量～大過剰量用いられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程4
　化合物(a-7)は、化合物(a-6)を、溶媒中又は無溶媒で、1～5当量のハロゲン化剤の存在下、-30℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程5
　化合物(a-9)は、化合物(a-7)を、0.1～10当量の化合物(a-8)と、溶媒中又は無溶媒で、0℃と300℃の間の温度で、必要により1～10当量の塩基の存在下、必要により0.1～1000重量%の添加剤の存在下、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。添加剤としては、例えばモレキュラーシーブス4A等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、DMF、DMA、NMP、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド(DMSO)等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-8)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.290、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程6
　化合物(a-10)は、化合物(a-9)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。
　例えば、R9がC1-10アルキルである場合、化合物(a-10)は、化合物(a-9)を、水を含む溶媒中、1当量～大過剰量の塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、ジクロロメタン、DMF等があげられ、これらと水との混合溶媒が利用できる。
　また、例えばR9がtert-ブチルである場合、化合物(a-10)は、化合物(a-9)を、溶媒中又は無溶媒で、1当量～大過剰量の酸の存在下、-30℃と100℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、DMF、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　また、本工程の官能基変換で得られるカルボキシル基は、対応する置換位置のシアノ基を、本工程と同様の方法で加水分解することにより得ることもできる。
工程7
　化合物(a-12)は、化合物(a-10)を、溶媒中又は無溶媒で、1～30当量の縮合剤の存在下、必要により0.1～30当量の添加剤の存在下、1～30当量の化合物(a-11)と、-30℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、EDC塩酸塩、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド(DMT-MM)等があげられる。添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DME、DMF、DMA、1,4-ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、NMP、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-11)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.281、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法2
　化合物(I)のうち、R2が-SO2NR2aR2b(式中、R2a及びR2bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-18)、-C(=O)C(=O)R2c(式中、R2cは前記と同義である)である化合物(a-20)、及び-NR2dR2e(式中、R2d及びR2eはそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-25)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
(式中、Y2及びY3は、同一又は異なってそれぞれ塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、Q、W1、W2及びY1はそれぞれ前記と同義である）
工程1
　化合物(a-15)は、化合物(a-13)及び化合物(a-14)を用いて、製造法1の工程5と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-13)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.290、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
　化合物(a-14)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.435、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程2
　化合物(a-16)は、化合物(a-15)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5～10当量のスルホニル化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　スルホニル化剤としては、例えばクロロスルホン酸、クロロスルホン酸トリメチルシリル、発煙硫酸、三酸化硫黄、二酸化硫黄等があげられる。溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン又はジクロロメタンが好ましい。
工程3
　化合物(a-18)は、化合物(a-16)を、溶媒中又は無溶媒で、1～20当量の酸ハロゲン化剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間処理し、化合物(a-16)のスルホン酸ハライドを得、次いで、得られた化合物(a-16)のスルホン酸ハライドを溶媒中、1～10当量の塩基の存在下、0.5～5当量の化合物(a-17)と-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。化合物(a-16)の酸ハロゲン化剤での処理では、必要に応じて、0.01～0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。
　化合物(a-16)の酸ハロゲン化剤での処理に用いる溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン又はトルエンが好ましい。また、酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等があげられる。
　化合物(a-16)のスルホン酸ハライドと化合物(a-17)との反応に用いる溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジン、アセトニトリル、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。また、塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等があげられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
　化合物(a-17)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.279、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程4
　化合物(a-20)は、化合物(a-15)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5～10当量の化合物(a-19)と、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジン、THF、DME、トルエン、キシレン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。中でもキシレン又はトルエンが好ましい。
　化合物(a-19)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.116、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程5
　化合物(a-23)は、化合物(a-13)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5～10当量の化合物(a-21)と、必要により0.05～2当量の添加剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させ、さらに0.5～10当量の化合物(a-22)と、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　添加剤としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。中でもメタノールとジクロロメタンの混合溶媒が好ましい。
　化合物(a-21)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p.2、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
　化合物(a-22)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.463、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程6
　化合物(a-25)は、化合物(a-23)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5～10当量の化合物(a-24)と、必要により1～10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、THF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-24)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.460、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法3
　化合物(I)のうち、R3が-CH2C(=O)NR3bR3c(式中、R3b及びR3cはそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-29)、-CHR3a-C(=O)NR3bR3c(式中、R3a、R3b及びR3cはそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-31)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R3c、Q、W1、W2及びY3はそれぞれ前記と同義である）
工程1
　化合物(a-27)は、化合物(a-26)を、溶媒中又は無溶媒で、1～10当量の酸ハロゲン化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させ、次いで、溶媒中又は無溶媒で、1～10当量のジアゾ化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等があげられる。ジアゾ化剤としては、例えばトリメチルシリルジアゾメタン、ジアゾメタン等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、THF、DMF、アセトニトリル、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-26)は、製造法1に準じた方法により得ることができる。
工程2
　化合物(a-28)は、化合物(a-27)を、溶媒中又は無溶媒で、1～10当量の添加剤及び1～10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　添加剤としては、例えばトリフルオロ酢酸銀、酢酸銀等があげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、THF、DMF、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程3
　化合物(a-29)は、化合物(a-28)及び化合物(a-11)を用いて、製造法1の工程7と同様の方法により製造することができる。
工程4
　化合物(a-31)は、化合物(a-29)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5～10当量の化合物(a-30)と、必要により1～10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、THF、DMF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-30)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.460、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法4
　化合物(I)のうち、R3が-CH=CHR3f(式中、Rfは前記と同義である)である化合物(a-34)、-CH(OH)-CH(OH)R3f(式中、Rfは前記と同義である)である化合物(a-35)、及び-C(=O)-CH(OH)R3f(式中、Rfは前記と同義である)である化合物(a-36)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
(式中、Xは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2、R3f、Q、W1及びW2はそれぞれ前記と同義である）
工程1
　化合物(a-34)は、化合物(a-32)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5～10当量の化合物(a-33)と、1～10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、THF、DMF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-32)は、化合物(a-26)から、公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p.83、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
　化合物(a-33)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.252、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
　また、化合物(a-34)には幾何異性体が存在し得るが、化合物(a-34)は該異性体及びそれらの混合物も含む。
工程2
　化合物(a-35)は、化合物(a-34)を、溶媒中又は無溶媒で、0.1～10当量の酸化剤及び1～10当量の再酸化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸化剤としては、例えば四酸化オスミウム、二酸化セレン等があげられる。再酸化剤としては、例えばN-メチルモルホリン N-オキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　また、化合物(a-35)には光学異性体が存在し得るが、化合物(a-34)は該異性体及びそれらの混合物も含む。
工程3
　化合物(a-36)は、化合物(a-35)を、溶媒中又は無溶媒で、0.1～10当量の酸化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　また、化合物(a-36)には光学異性体が存在し得るが、化合物(a-36)は該異性体及びそれらの混合物も含む。
製造法5
　化合物(I)のうち、R3が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
(式中、R3i、L2、及び---は、それぞれ前記と同義である)で表される基である化合物(a-37)、化合物(a-39)、化合物(a-41)、化合物(a-42)、化合物(a-44)及び化合物(a-45)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
(式中、R1、R2、R3i、Q、W1、W2、Y3及び---は、それぞれ前記と同義である）
工程1
　化合物(a-37)は、化合物(a-32)を、1～10当量のジケトン化合物と、溶媒中又は無溶媒で、0.1～10当量の添加剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　ジケトン化合物としては、市販品として得られる例えばシクロヘキサン-1,2-ジオン、3,5-シクロヘキサジエン-1,2-ジオン等があげられる。添加剤としては、例えば酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程2
　化合物(a-39)は、化合物(a-37)及び化合物(a-38)を用いて、製造法3の工程4と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-38)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.460、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程3
　化合物(a-41)は、化合物(a-32)を、1～10当量の化合物(a-40)と、1～10当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えばn-ブチルリチウム、水素化リチウムアルミニウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-40)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、46巻、p.5081(2005年)に記載の方法等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程4
　化合物(a-42)は、化合物(a-41)を、溶媒中又は無溶媒で、0.1～10当量の酸化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸化剤としては、例えばデス－マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程5
　化合物(a-44)は、化合物(a-43)を、溶媒中又は無溶媒で、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-43)は、例えば製造法3と同様の方法により得ることができる。
工程6
　化合物(a-45)は、化合物(a-44)及び化合物(a-38)を用いて、製造法3の工程4と同様の方法により製造することができる。
製造法6
　化合物(I)のうち、R3が置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(a-48)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
[式中、R10は、R3の定義のうちの置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、M1は、B(OR11)(OR12) (式中、R11及びR12は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、もしくはC1－6アルキルを表すか、又はR11とR12が一緒になってC1-6アルキレンを表す)、又はSnR13R14R15 (式中、R13、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキル又はフェニルを表す)を表し、Y4は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2、Q、W1、W2及び、Y1はそれぞれ前記と同義である]
工程1
　化合物(a-46)は、化合物(a-44)及び化合物(a-45)を用いて、製造法1の工程5と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-44)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、WO2010/90716に記載の方法等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
　化合物(a-45)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.435、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程2
　化合物(a-48)は、化合物(a-46)を、1～10当量の化合物(a-47)と、溶媒中又は無溶媒で、1～10当量の添加剤及び1～10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　添加剤としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等があげられる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等があげられる。溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、スルホラン、ジオキサン、THF、DMF、酢酸エチル、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-47)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.80、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法7
　化合物(I)のうち、Qがシアノである化合物(a-52)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
(式中、Y5は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2、R3、W1、及びW2はそれぞれ前記と同義である)
工程1
　化合物(a-52)は、化合物(a-51)を、溶媒中又は無溶媒で、0.1～1当量の添加剤及び1～10当量のシアノ化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　添加剤としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等があげられる。シアノ化剤としては、例えばシアン化カリウム、シアン化銅、ジシアノ亜鉛等があげられる。溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、スルホラン、ジオキサン、THF、DMF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-51)は、製造法1～6記載の方法もしくはそれに準じた方法を組み合わせて得ることができる。
製造法8
　化合物(I)のうち、R1が-C(=O)CH3である化合物(a-54)、及びR1が-CH(OH)CH3である化合物(a-55)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
(式中、R11はC1-10アルキルを表し、R2、R3、Q、W1及びW2はそれぞれ前記と同義である)
工程1
　化合物(a-54)は、化合物(a-53)を、溶媒中又は無溶媒で、1～10当量の求核剤と、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　求核剤としては、例えば臭化メチルマグネシウム、メチルリチウム等があげられる。溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、スルホラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、THF、DMF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-53)は、製造法1～6記載の方法もしくはそれに準じた方法を組み合わせて得ることができる。
工程2
　化合物(a-55)は、化合物(a-54)を、溶媒中又は無溶媒で、1～10当量の還元剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、スルホラン、ジオキサン、THF、DMF、酢酸エチル、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
製造法9
　化合物(I)の合成中間体である前記化合物(a-9)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(式中、R1、R2aa、R9、Q、W1、及びW2はそれぞれ前記と同義であり、Y6は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、M2はMgBr、MgCl、Li等の金属基を表し、R16はC1-6アルキル又はフェニルを表す)
工程1
　化合物(a-57)は、化合物(a-56)を、溶媒中又は無溶媒で、1～5当量のハロゲン化剤の存在下、-30℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-56)は、化合物(a-8)及び化合物(a-14)を用いて、製造法1の工程5と同様の方法により得ることができる。
工程2
　化合物(a-60)は、化合物(a-57)を、1～10当量の化合物(a-58)及び1～10当量の化合物(a-59)と、溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、ヘキサン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
　化合物(a-58)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18　有機化合物の合成VI　金属を用いる有機合成」、第5版、p.59、丸善(2005年)]もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　化合物(a-59)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p.1、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程3
　化合物(a-9)は、化合物(a-60)を、1当量～大過剰量のアルキルクロロシラン及び1当量～大過剰量のヨウ化ナトリウムの存在下、溶媒中、-20℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　アルキルクロロシランとしては、例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラン等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、ヘキサン、アセトニトリルがあげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
　また、化合物(a-9)は、化合物(a-60)を溶媒中、1～10当量の還元剤及び必要により1～10当量のブレンステッド酸の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリエチルシラン等があげられる。ブレンステッド酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸等があげられる。溶媒としては、例えばトルエン、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
製造法10
　化合物(I)のうち、Qがシアノである化合物(a-52)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
(式中、Y7は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2、R3、W1及びW2はそれぞれ前記と同義である)
工程1
　化合物(a-63)は、化合物(a-62)を、1～10当量の酸化剤の存在下、溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸化剤としては、例えば二酸化セレン等があげられる。溶媒としては、例えばジオキサン等があげられる。
　化合物(a-62)は、製造法1～9に記載の方法もしくはそれらに準じた方法を組み合わせて得ることができる。
工程2
　化合物(a-64)は、化合物(a-63)を、溶媒中、1～10当量の酸化剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、三酸化硫黄-ピリジン、オキソン、DMSO/塩化オキサリル、デス-マーチンペルヨージナン等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、塩酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸、硫酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程3
　化合物(a-65)は、化合物(a-62)を、溶媒中又は無溶媒で、1～5当量のハロゲン化剤及び必要により触媒量～10当量のラジカル開始剤の存在下、-30℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。ラジカル開始剤としては、例えばアゾビスイソブチロニトリル等があげられる。溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程4
　化合物(a-64)は、化合物(a-65)を、溶媒中又は無溶媒で、1～5当量の酸化剤及び必要により0.1～1000重量%の添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸化剤としては、例えばN-メチルモルホリン N-オキシド等があげられる。添加剤としては、例えばモレキュラーシーブス4A等があげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル等があげられる。
工程5
　化合物(a-52)は、化合物(a-64)を、溶媒中又は無溶媒で、1～2当量のヒドロキシルアミン塩酸塩及び1～20当量の脱水剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　脱水剤としては、例えば無水酢酸等があげられる。溶媒としては、例えばNMP等があげられる。
製造法11
　化合物(I)のうち、Qが塩素原子であり、W2がC-Y8(式中、Y8は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す)である化合物(a-69)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
(式中、R1、R2、R3、W1及びY8それぞれ前記と同義である)
工程1
　化合物(a-68)は、化合物(a-67)を、溶媒中又は無溶媒で、1～5当量のハロゲン化剤の存在下、-30℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-67)は、製造法1～10記載の方法もしくはそれに準じた方法を組み合わせて得ることができる。
工程2
　化合物(a-69)は、化合物(a-68)を、溶媒中又は無溶媒で、1～5当量の亜硝酸塩、1～5当量の金属塩化物及び必要により1～300当量の塩酸の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　亜硝酸塩としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル等があげられる。金属塩化物としては、例えば塩化第一銅等があげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル等があげられる。
　化合物(I)及び上記製造法における各中間体におけるR1、R2、R3、Q、W1、W2等に含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ　第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)、R. C. ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法]で又はそれらに準じて行うこともできる。
　上記各製造法における中間体、及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸又は塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
　本発明の化合物(I)の具体例を第1表～第24表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
  
　次に、代表的な化合物(I)及び(IA)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1  Cav3.2 T型Ca 2+ チャネルを介した細胞内カルシウム応答に対する抑制作用
　細胞内カルシウム応答は、FLIPR Calcium 3 Assay Kit(Molecular Devices社製)を用いて測定した。キット付属の蛍光指示薬を20 mmol/L HEPES-NaOH(pH7.4)、0.5 mmol/L CaCl2、0.407 mmol/L MgSO4、0.75 mg/mL amaranth、Hanks' Balanced Salt Solutions(カルシウム、マグネシウム不含)からなるアッセイバッファーに溶解し、指示薬溶液とした。
　公知の方法[アナリティカル・バイオケミストリー(Analytical Biochemistry)、第400巻、p.163(2010年)]にしたがって、KJMGER8細胞(Namalwa細胞由来の細胞株)を宿主として、ヒトCav3.2 T型Ca2+チャネルを発現する細胞株を作製した。この細胞を指示薬溶液に1×106 cells/mLの密度になるように懸濁して40 μL/wellずつ384-wellクリアボトム黒プレート(Nunc社製)に播種し、CO2インキュベーター(95％air、5％CO2)中37℃で30分間インキュベートした。FDSS6000(浜松ホトニクス社製)を用いて、最終濃度の10倍濃度の試験化合物を含む溶液(1 vol% DMSO及び0.2 vol% bovine serum albuminを含むアッセイバッファーにて調製)を5 μL/well添加して5分間インキュベートした後、50 mmol/LのCaCl2(最終濃度 5 mmol/L)を含むアッセイバッファーを5 μL/well添加して反応を惹起し、2分40秒間の蛍光(励起波長480 nm、蛍光波長540 nm)を経時的に2秒ごとに測定した。
　CaCl2添加後の蛍光値の最大値と最小値の差をカルシウム応答の指標とした。試験化合物非存在下でのカルシウム応答を、3 μmol/L ミベフラジル(mibefradil、T型カルシウムチャネル阻害薬、Sigma-Aldrich社製)存在下のカルシウム応答に対して100%とし、50%の阻害作用を示す試験化合物の濃度(IC50値)を算出した。
　その結果、ヒトCav3.2 T型Ca2+電流に対する化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、15、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、34、39、40、45、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、72、73、74、75、76、77、78、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、94、95、96、97、98、99、100、103、104、106、107、109、110、112、115、120、123、124、125、126、127、128、129、131、133、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226及び227のIC50値は100 nmol/L以下であった。化合物(I)及びその薬学的に許容される塩は、ヒトCav3.2 T型Ca2＋電流を抑制することが確かめられた。従って、化合物(I)及びその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤として有用であると考えられた。
　従って、化合物(I)及びその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネルが関与する疾患、例えば癲癇(例えば欠神性癲癇等)、睡眠障害(例えば不眠症等)、疼痛(例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、がん性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛等)、偏頭痛、掻痒[例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛虫皮膚炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う掻痒、肝・胆道系疾患(例えば原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等)、腎臓疾患(例えば慢性腎不全等の腎不全、腎透析等)、内分泌・代謝疾患(例えば甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等)等の内臓疾患、がん(例えば悪性リンパ腫、消化器がん等)、血液疾患(例えば真性多血症、鉄欠乏性貧血等)、神経疾患(例えば多発性硬化症、神経症等)、AIDS、妊娠、薬剤の副作用による必ずしも皮膚病変を伴わない掻痒、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う掻痒等]、心臓疾患(例えば心肥大、心不全、心筋梗塞、不整脈、心房細動、高血圧等)、腎臓疾患(例えば腎炎、腎症、腎不全等)、内分泌疾患(例えば高アルドステロン血症、クッシング症候群、甲状腺機能亢進症、高インスリン血症等)、がん(例えば前立腺がん、乳がん、白血病、神経芽細胞種、網膜芽細胞種等)、難聴(例えば騒音性難聴等)等の治療及び／又は予防剤として有用であると考えられた。
試験例2　モルヒネ誘発掻痒マウスにおける掻痒抑制作用
　雄性ddY系マウスの第5及び第6腰椎間に30ゲージの注射針を取り付けたマイクロシリンジを用いてモルヒネ(1 nmol/5 μL、生理食塩液に溶解)又は生理食塩液を髄腔内投与した。モルヒネのみを投与した群をコントロール群、生理食塩液のみを投与した群を生理食塩液投与群とした。
　モルヒネ投与直後から観察される後肢での掻破行動の回数を30分間測定した。なお、マウスは一度の動作で数回連続して引っ掻くため、その一連の動作を1回とカウントした。
　試験化合物は、モルヒネ投与の30分前又は1時間前に投与した。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、複数の濃度の投与液を調整し、それぞれ10 mL/kgの容量で経口投与した。
　その結果、化合物15、40、53、55及び129は、30 mg/kg以下の用量でモルヒネ誘発掻痒マウスにおいて認められる掻破行動の増加を抑制した。化合物164、173、176、178、180、181、182、183、184、185、186、189、190、193、194、197及び208は10 mg/kg以下の用量でモルヒネ誘発掻痒マウスにおいて認められる掻破行動の増加を抑制した。
　従って、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は掻痒の治療及び／又は予防剤として有用であり、掻痒、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛虫皮膚炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う掻痒、肝・胆道系疾患(原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等)、腎臓疾患(慢性腎不全等の腎不全、腎透析等)、内分泌・代謝疾患(甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等)等の内臓疾患、がん(悪性リンパ腫、消化器がん等)、血液疾患(真性多血症、鉄欠乏性貧血等)、神経疾患(多発性硬化症、神経症等)、AIDS、妊娠、又は薬剤の副作用による必ずしも皮膚病変を伴わない掻痒、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う掻痒等の治療及び／又は予防剤として有用であることが確かめられた。
　化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物又は人に使用されるものである。
　本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を単独で、又は任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種又はそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口又は、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
　投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
　経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
　非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液又は塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤又は溶剤等を用いて製造できる。
　化合物(I)又はその薬学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01～1000 mg、好ましくは0.05～100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001～1000 mg、好ましくは0.01～100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
　以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
　なお、実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270 MHz、300 MHz又は400 MHZで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。また、合成した各化合物の命名には、必要によりChemBioDraw Ultra 11.0.1を用いた。
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物1)
工程1
　60％水素化ナトリウム(1.40 g, 35.0 mmol)をTHF(50 mL)に懸濁し、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(7.00 mL, 35.3 mmol)を滴下した。滴下終了後、室温で10分間撹拌し、氷冷下、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド(3.50 g, 23.6 mmol)及びTHF(10 mL)の混合液を内温が10℃を超えないように滴下した。滴下終了後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、(E)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アクリル酸エチル(4.78 g, 収率93%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.90 (dd, J = 15.9, 6.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36-1.43 (m, 9H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
工程2 
　工程1で得られる(E)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アクリル酸エチル(520 mg, 2.39 mmol)をエタノール(8.0 mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(含水)(200 mg)を加えた。反応容器内を水素ガスで置換し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチル(522 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 2.14‐2.00 (m, 2H), 1.83-1.17 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程3 
　工程2で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチル(0.550 g, 2.50 mmol)をエタノール(1.0 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(20%エタノール溶液)(1.16 mL, 3.00 mmol)及びシュウ酸ジエチル(0.405 mL, 3.00 mmol)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下溜去した。残渣にジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層に濃硫酸(0.160 mL, 3.00 mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMSOと水(10:1)の混合溶媒(3.3 mL)に溶解し、塩化ナトリウム(0.117 g, 3.03 mmol)を加え、150℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(0.146 g, 収率39%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.82-1.53 (m, 6H), 1.42-1.21 (m, 6H).
工程4
　工程3で得られる4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(240 mg, 0.967 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(559 mg, 1.16 mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(0.206 g, 収率65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.11 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17-1.18 (m, 14H).
工程5
　工程4で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(400 mg, 1.22 mmol)と、WO2010/90716に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルイソニコチノニトリル(163 mg, 1.22 mmol)及びモレキュラーシーブス4A(400 mg)をn-ブタノール(2 mL)に懸濁し、130℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1→2/1)で精製し、7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(0.106 g, 収率24%)及び7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチル(0.101 g, 収率21%)をそれぞれ得た。
7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 7H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 362.
7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.97 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 11H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 390.
工程6
　工程5で得られる7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(1.64 g, 4.54 mmol)をTHF(30 mL)に溶解し、-50℃で臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1.1 mol/L)(16.2 mL, 18.2 mmol)を加え、-50℃で2時間撹拌し、さらに0℃で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(928 mg, 収率59%)及び2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(110 mg, 収率7%)をそれぞれ得た。
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.81 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.41 (br s, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.67-1.39 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 348.
2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 332.
工程7
　工程6で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(43.5 mg, 0.125 mmol)をTHF(1 mL)に溶解し、氷冷下で60% 水素化ナトリウム(6.0 mg, 0.015 mmol)及びヨードエタン(0.015 mL, 0.188 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。更に氷冷下で60% 水素化ナトリウム(6.0 mg, 0.015 mmol)及びヨードエタン(0.015 mL, 0.188 mmol)を追加し、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(9.1 mg, 収率19%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 13H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 376.
工程8 
　工程7で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(9.0 mg, 0.024 mmol)を50%エタノール水溶液(0.2 mL)に溶解し、水酸化リチウム・1水和物(7.2 mg, 0.172 mmol)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に3 mol/L塩酸(0.06 mL)を加え、クロロホルム-イソプロパノール混合溶媒(6/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(8.4 mg, 収率89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.72-1.41 (m, 7H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
工程9 
　工程8で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(8.4 mg, 0.021 mmol)をTHF(0.5 mL)に溶解し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(6.5 mg, 0. 064 mmol)、EDC・HCl(8.2 mg, 0.043 mmol)及びHOBt・H2O(3.3 mg, 0.021 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物1(5.2 mg, 収率51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.13-1.36 (m, 13H), 1.68 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 478.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物2)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物2(10.3 mg, 収率27%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.55 (ddd, J= 24.2, 13.6, 5.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.47 (m, 13H), 1.25 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 485.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物3)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物3(8.50 mg, 収率23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.97 (td, J = 8.4, 5.1 Hz, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.54 (td, J= 5.9, 1.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 471.
2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物4)
工程1
　WO2008/009750に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチル、及び1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-tert-ブチル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(537mg, 収率12%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 261.
工程2 
　工程1で得られる2-tert-ブチル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(530 mg, 2.04 mmol)をDMF(8 mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(504 mg, 2.24 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、2-tert-ブチル-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(677 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程3 
　工程2で得られる2-tert-ブチル-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(670 mg, 1.74 mmol)をTHF(15 mL)に溶解し、-78℃で臭化イソプロピルマグネシウム(2 mol/L THF溶液)(2.6 mL, 5.20 mmol)を加え、-20℃まで昇温し、10分間撹拌した。反応混合物に4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(771 mg, 5.20 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(366 mg, 収率51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.27-1.24 (m, 8H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 409.
工程4 
　ヨウ化ナトリウム(1.32 g, 8.81 mmol)をジクロロメタン-アセトニトリル(1:1)混合溶媒(10 mL)に懸濁し、氷冷下、ジクロロジメチルシラン(0.527 mL, 4.41 mmol)を加え、15分間撹拌した。反応混合物に、工程3で得られる2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(360 mg, 0.881 mmol)のジクロロメタン溶液(5 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(195 mg, 収率56%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.21 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.65-1.33 (m, 7H), 1.50 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 393.
工程5
　工程4で得られる2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(195 mg, 0.497 mmol)を用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(164 mg, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.68-1.32 (m, 7H), 1.53 (s, 9H); ESIMS m/z: [M - H]- 363.
工程6
　工程5で得られる2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物4(86.7 mg, 収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.65-1.23 (m, 9H), 1.49 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 448.
6-クロル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物5)
工程1
　2-アミノ-4-シアノピリジン(8.00 g, 67.2 mmol)をDMF(40 mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(8.97 g, 67.2 mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5→90/10、ヘプタン/酢酸エチル=65/35→50/50)で精製し、2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン(6.23 g, 収率60%)と2-アミノ-3-クロロ-4-シアノピリジン(0.254 g, 収率2%)をそれぞれ得た。
2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.20 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.71 (s, 2H).
2-アミノ-3-クロロ-4-シアノピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
工程2 
　メチルホスホン酸ジメチル(6.32 mL, 59.1 mmol)をTHF(80 mL)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(2.7 mol/L, n-ヘキサン溶液)(21.9 mL, 59.1 mmol)を加え、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物に2,2-ジフルオロプロピオン酸エチル(6.80 g, 49.2 mmol)のTHF(20 mL)溶液を静かに加え、室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3,3-ジフルオロ-2-オキソブチルホスホン酸ジメチル(8.83 g, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 6H), 3.36 (dt, J = 22.1, 1.2 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
工程3
　工程2で得られる3,3-ジフルオロ-2-オキソブチルホスホン酸ジメチル、及び4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用いて、実施例1の工程1と同様にして、1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-1-エン-3-オン(113 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.14 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H), 1.97-1.51 (m, 8H).
工程4
　工程3で得られる1-(4,4-ジフルオロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-1-エン-3-オン(1.15 g, 4.83 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、H-cube(登録商標)(ThalesNano Technologies社製、10% Pd/C CatCart (30mm)、full H2mode)を用いて、25℃で反応させ、1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オン(0.973 g, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.72 (tt, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.82-1.21 (m, 12H).
工程5
　工程4で得られる1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オン(50 mg, 0.208 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、DBU(0.063 mL, 0.416 mmol)、クロロトリエチルシラン(0.070 mL, 0.416 mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘプタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→90/10)で精製し、[1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-2-エン-3-イルオキシ]トリエチルシラン(31.5 mg, 収率43%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.16-1.21 (m, 14H), 0.99 (t, J= 7.9 Hz, 9H), 0.71 (q, J = 7.9 Hz, 6H).
工程6
　工程5で得られる[1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-2-エン-3-イルオキシ]トリエチルシラン(1.09 g, 3.07 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、氷冷下、臭素(541 mg, 3.38 mmmol)のジクロロメタン溶液(5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オン(947 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.85-4.78 (m, 1H), 2.18-1.23 (m, 14H).
工程7
　工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン、及び工程6で得られる2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(491 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-2.07 (m, 5H), 1.80-1.40 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 374.
工程8
　工程7で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(480 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 2.00-1.19 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+393.
工程9
　工程8で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物5(57.3 mg, 収率69%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.06-8.03 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 2.14 (t, J = 19.4 Hz, 3H), 1.83-1.43 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 468.
6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-フェニルイミダゾ[1，2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物6)
工程1
　US2009/82317に記載の方法で得られる2-シクロプロピル-2-オキソエチルホスホン酸ジメチル、及び4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用いて、実施例1の工程1と同様にして、1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパ-2-エン-1-オン(2.69 g, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.81 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 15.8, 1.5 Hz, 1H), 2.40-1.46 (m, 10H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H).
工程2
　工程1で得られる1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン(1.68 g, 収率63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.84-1.18 (m, 9H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.91-0.81 (m, 2H).
工程3
　工程2で得られる1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オンを用いて、実施例5の工程6と同様にして、2-ブロモ-1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン(2.05 g, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.44 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.25-1.25 (m, 12H), 1.17-0.95 (m, 4H).
工程4
　工程3で得られる2-ブロモ-1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン、及び実施例5の工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(441 mg, 収率29%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.83-1.42 (m, 7H), 1.14-1.02 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 350.
工程5
　工程4で得られる6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(424 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.38 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15-1.63 (m, 8H), 1.43-1.23 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 369.
工程6
　工程5で得られる6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物6(27.1 mg, 収率32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.95-7.90 (m, 3H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 2.92 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.84-1.40 (m, 7H), 1.13-0.99 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 444.
6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物7)
工程1
　3,3-ジフルオロシクロブチルカルボン酸、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3,3-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド(5.44 g, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):  3.69 (s, 3H), 3.34-3.21 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.01-2.60 (m, 4H).
工程2
　工程1で得られる3,3-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド、及びメチルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例5の工程2と同様にして、2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-オキソエチルホスホン酸ジメチル(5.69 g, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.12 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 2.93-2.66 (m, 4H).
工程3
　工程2で得られる2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-オキソエチルホスホン酸ジメチル、及び4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用いて、実施例1の工程1と同様にして、1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパ-2-エン-1-オン(4.00 g, 収率67%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.78 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.1, 1.3 Hz, 1H), 3.38-3.19 (m, 1H), 2.97-2.64 (m, 4H), 2.39-2.06 (m, 3H), 1.97-1.44 (m, 6H).
工程4
　工程3で得られる1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン(4.03 g, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.13-2.99 (m, 1H), 2.87-2.61 (m, 4H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.80-1.49 (m, 5H), 1.38-1.18 (m, 4H).
工程5
　工程4で得られる1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オンを用いて、実施例5の工程6と同様にして、2-ブロモ-1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン(3.52 g, 収率91%)を得た。
工程6
　工程5で得られる2-ブロモ-1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン、及び実施例5の工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(685 mg, 収率30%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.19-2.86 (m, 4H), 2.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-1.37 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 400.
工程7
　工程6で得られる6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1，2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例1の工程8と同様にして、6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(543 mg, 収率76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ):8.37-8.35 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 6H), 2.03-1.55 (m, 7H), 1.34-1.17 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+419.
工程8
　工程7で得られる6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物7(56.5 mg, 収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 3.53-3.31 (m, 1H), 3.20-2.88 (m, 4H), 2.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.83-1.10 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 494.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物8)
工程1
　実施例1の工程6で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(40.9 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.83 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.42-1.22 (m, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 367.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物8(43.5 mg, 収率60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.70-1.41 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 442.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物11)
工程1
　実施例1の工程6で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、及びヨードメタン-d3を用いて、実施例1の工程7と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(66.5 mg, 収率63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.82 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.65-1.23 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(67.9 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.79-1.41 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 384.
工程3
　工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、化合物11(45.2 mg, 収率62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.66-1.37 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 467.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物12)
工程1
　実施例1の工程5で得られる7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチル(2.00 g, 5.14 mmol)をTHF(20 mL)及びメタノール(4.0 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム(447 mg, 0.55 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(636 mg, 収率39%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.78-1.37 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 320.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(630 mg, 1.97 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.550 mL, 3.95 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.231 mL, 2.96 mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、{7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル メタンスルホナート(746 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.77-1.39 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 398.
工程3
　工程2で得られる{7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル メタンスルホナート(750 mg, 1.89 mmol)をDMSO(10 mL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(771 mg, 7.55 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(339 mg, 収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.84 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.24-1.93 (m, 2H), 1.78-1.36 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 382.
工程4
　工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(30.3 mg, 収率93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 13.19 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.03-1.20 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 401.
工程5
　工程4で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物12(20.5 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.95 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.73-1.35 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物13)
工程1
　実施例10の工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(50mg, 0.131 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、60% 水素化ナトリウム(6.9 mg, 0.029 mmol)及びヨードメタン(0.025 mL, 0.393 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(49.8 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 16.1, 3.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.96 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.72-1.41 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 396.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(47.3 mg, 収率92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.37-2.99 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.08-1.25 (m, 9H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 415.
工程3
　工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物13(52.3 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.06 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.31 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 16.1, 4.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.79-1.17 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+490.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物16)
工程1
　実施例10の工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(37.9 mg, 収率71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 13.08 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.05-1.21 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物16(12.0 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ):8.38 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+414.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物17)
工程1
　実施例11の工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(35 mg, 0.089 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(1.63 mol/L, n-ヘキサン溶液)(0.060 mL, 0.097 mmol)を加え、-78℃で10分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(0.011 mL, 0.177 mmol)を加え、0℃まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(9.3 mg, 26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33-3.04 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.87-1.44 (m, 9H), 1.32 (t, J= 7.5 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 410.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(17.7 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 7.90 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.21-2.94 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.23-1.83 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.69-1.23 (m, 7H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 429.
工程3
　工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物17(15.4 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.99 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 3.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 13.7, 9.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.85-1.48 (m, 7H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 504.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ジフルオロメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物18)
工程1
　実施例12の工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(32.1 mg, 収率49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.74 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.31-4.12 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 5H), 1.82-1.33 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 422.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(29.0 mg, 0.069 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、デス－マーチンペルヨージナン(35.0 mg, 0.083 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-ホルミル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(29.0 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 10.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 4H), 1.78-1.47 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 420.
工程3
　工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-ホルミル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(27.0 mg, 0.064 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.237 mL, 1.29 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物18(20.7 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 4H), 1.73-1.41 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+442.
2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物19)
工程1
　実施例1の工程6で得られる2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸 (115 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.02-1.17 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 351.
工程2
　工程1で得られる2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物19(77.7 mg, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 426.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1-ヒドロキシエチル)-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物20)
　化合物19(52.0 mg, 0.122 mmol)をTHF、メタノール及び水(10:2:1)の混合溶媒(1.3 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(9.3 mg, 0.24 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、化合物20(51.2 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20-2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.86-1.38 (m, 10H); ESIMS m/z: [M + H]+ 428.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロプロピル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物27)
工程1 
　US2010/261687に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸、及びジエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、2-アミノ-N,N-ジエチル-6-メチルイソニコチンアミド(2.22 g, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.46 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2
　工程1で得られる2-アミノ-N,N-ジエチル-6-メチルイソニコチンアミド、及び実施例1の工程4で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、7-(ジエチルカルバモイル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチル(294 mg, 収率23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55-3.34 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.72-1.15 (m, 15H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 464.
工程3
　工程2で得られる7-(ジエチルカルバモイル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、7-(ジエチルカルバモイル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(245 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.67 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.59 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.55-3.36 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.17-1.50 (m, 9H), 1.29-1.22 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+408.
工程4
　工程3で得られる7-(ジエチルカルバモイル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例4の工程6と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)-N,5-ジメチル-N-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(95.7 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 7H), 3.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.75-1.18 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 451.
工程5
　工程4で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)-N,5-ジメチル-N-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(390 mg, 0.866 mmol)をTHF(4.0 mL)に溶解し、0℃で臭化エチルマグネシウムのTHF溶液(1.0 mol/L)(3.46 mL, 3.46 mmol)を加え、0℃で4時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N,N-ジエチル-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(249 mg, 収率69%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.52-3.40 (br m, 4H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.76-1.43 (m, 7H), 1.33-1.17 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 420.
工程6
　工程5で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N,N-ジエチル-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(175 mg, 0.417 mmol)をイソブチルアルコール(1.0 mL)に溶解し、10 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.42 mL)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、撹拌した後に水層を取り出し、水層に3 mol/L塩酸(1.4 mL)を加え、クロロホルム及びイソプロパノールの混合溶媒(6/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(53.8 mg, 収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.59 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 7H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
工程7
　工程6で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-プロピオニル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(58.0 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.83 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.27-4.09 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 4H), 3.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.73-1.41 (m, 9H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 448.
工程8
　工程7で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-プロピオニル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ［1,2-a］ピリジン-7-カルボキサミド(10 mg, 0.022 mmol)にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.20 mL, 1.09 mmol)及びエタノール(0.13 μL, 2.2 μmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=25/75)で精製し、化合物27(1.1 mg, 収率10%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.48 (td, J = 17.0, 7.5 Hz, 2H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.72-1.37(m, 9H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 470.
6-クロロ-2-(2-クロロプロパン-2-イル)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物28)、
6-クロロ-N-(4-クロロ-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-(2-クロロプロパン-2-イル)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物29)
工程1
　実施例5の工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン、及び1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.46 g, 収率51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
工程2
　工程1で得られる6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.35 g, 6.15 mmol)をジクロロエタン(10 mL)に溶解し、氷冷下、トリメチルシリルクロロスルホネート(2.32 g, 12.3 mmol)を加え、90℃で5時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をヘプタンでスラリー精製し、6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホン酸(1.83 g, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 
工程3
　工程2で得られる6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホン酸(2.16 g, 7.21 mmol)をジクロロエタン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.01 mL, 14.4 mmol)及びオキシ塩化リン(1.34 mL, 14.4 mmol)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.73 g, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
工程4
　工程3で得られる6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.00 g, 3.14 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(611 mg, 4.71 mmol)及びトリエチルアミン(1.31 mL, 9.43 mmol)を加え、室温で1.25時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.10 g, 収率93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.31 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 3.75-3.68 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程5
　工程4で得られる6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(462 mg, 収率76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.41 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.68-3.55 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
工程6
　工程5で得られる6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(250 mg, 0.635mmol)をジクロロエタン(3.0 mL)に溶解し、氷冷下、塩化オキサリル(0.111 mL, 1.27 mmol)及びDMF(0.00492 mL, 0.063 mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下溜去し、残渣にジクロロエタン(3.0 mL)を加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.333 mL, 1.91 mmol)及び3-メチルイソオキサゾール-5-アミン(125 mg, 1.27 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50クロロホルム/メタノール100/0→90/10)で精製し、6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(173 mg, 収率29%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.90 (s, 1H), 8.78 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.30 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
工程7
　工程6で得られる6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例5の工程1と同様にして、化合物28(11.8 mg, 22%)及び化合物29(8.40 mg, 15%)をそれぞれ得た。
化合物28
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.44 (t, J = 11.9 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 509.
化合物29
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.83 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.44 (t, J = 11.9 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 542.
2-オキソ-2-[7-(フェニルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]酢酸エチル(化合物30)
工程1
　2-アミノイソニコチノニトリル及び3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(9.64 g, 54%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.27 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H).
工程2
　工程1で得られる2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(3.00 g, 14.2 mmol)を50％エタノール水溶液(30 mL)に溶解し、水酸化リチウム・1水和物(1.79 g, 42.6 mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に2 mol/L塩酸を加え、反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノールを加え、不溶物を濾過し、溶媒を留去した。残渣をDMF(20 mL)に溶解し、アニリン(1.63 mL, 17.8 mmol)、EDC・HCl(3.41 g, 17.8 mmol)及びHOBt・H2O(2.73 g, 17.8 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取し、N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(2.25 g, 83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
工程3
　工程2で得られるN-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(0.10 g, 0.328 mmol)をキシレン(1.0 mL)に溶解し、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(0.183 mL, 1.64 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、化合物30(57.0 mg, 43%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.64-9.59 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 406.
3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物31)
工程1
　WO2008/009750に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチル(200 mg, 1.11 mmol)をメタノール及びジクロロメタン(2:1)の混合溶媒(4.5 mL)に溶解し、イソブチルアルデヒド(0.101 mL, 1.11 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)(55 mg, 0.11 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にイソシアノシクロヘキサン(0.138 mL, 1.11 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(218 mg, 0.635 mmol)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.11 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (sep, J = 7.0, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.71 (br m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.29-1.15 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
工程2
　工程1で得られる3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(50 mg, 0.146 mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.041 mL, 0.291 mmol)及びアセチルクロリド(0.016 mL, 0.218 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル= 80/20→65/35)で精製し、3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(34.8 mg, 0.090 mmol)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 386.
工程3
　工程2で得られる3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(30.1 mg, 収率98%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 358.
工程4
　工程3で得られる3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物31(13.7 mg, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.32-1.22 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 433.
3-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソアセチル]-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物33)
工程1
　化合物30(40.0 mg, 0.0990 mmol)を50％エタノール水溶液(1.0 mL)に溶解し、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.0740 mL, 0.296 mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に4 mol/L塩酸(0.0740 mL, 0.296 mmol)を加え、クロロホルム及びメタノールの混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-オキソ-2-[7-(フェニルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]酢酸(26.0 mg, 70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ):10.66 (s, 1H), 9.49-9.44 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 
工程2
　工程1で得られる2-オキソ-2-[7-(フェニルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]酢酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物33(7.00 mg, 収率24%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 1.49 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 433.
3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物34)
工程1
　実施例20の工程1で得られる3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(200 mg, 0.582 mmol)を用いて、実施例11の工程1と同様にして、3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(12.2 mg, 収率6%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.16-0.88 (m, 19H); ESIMS m/z: [M + H]+ 358.
工程2
　工程1で得られる3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(20 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.93 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.07-0.85 (m, 15H); ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
工程3
　工程2で得られる3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、化合物34(18.0 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.07-1.04 (m, 20H); ESIMS m/z: [M + H]+ 413.
3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物35)
工程1
　実施例20の工程1で得られる3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(172 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.77 (br s, 1H), 1.79-1.51 (m, 4H), 1.26-1.12 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 316.
工程2
　工程1で得られる3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、化合物35(40.5 mg, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.67 (m, 2H), 2.05-1.47 (m, 14H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 399.
2-ヒドロキシ-2-{7-(フェニルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}酢酸エチル(化合物36)
　化合物30(30.0 mg, 0.0740 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.980 mg, 0.0260 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物36(8.50 mg, 28%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.35-4.13 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 408.
5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物39)
工程1 
　実施例1の工程2で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(3.84 g, 定量的)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.85-1.21 (m, 9H). 
工程2
　工程1で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(500 mg, 2.60 mmol)をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(0.430 mL, 5.12 mmol)及びDMF(0.010 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、-10℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(2.20 mL, 15.8 mmol)及びピリジン(1.70 mL, 21.3 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、内温が0℃を超えないように静かに水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を3 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(204 mg, 収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 6H), 1.43-1.22 (m, 3H).
工程3
　工程2で得られる4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(100 mg, 0.410 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.110 mL, 0.788 mmol)及びクロロトリメチルシラン(0.0570 mL, 0.450 mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、臭素(73.0 mg, 0.456 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(73.8 mg, 収率56%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.67 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.17-1.23 (m, 11H).
工程4
　工程3で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン、及び2,6-ジアミノイソニコチン酸メチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(451 mg, 収率19%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.91 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.68-1.40 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 392.
工程5
　工程4で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(50.0 mg, 0.130 mmol)をアセトニトリル(1.0 mL)に溶解し、亜硝酸イソアミル(44.9 mg, 0.380 mmol)及び臭化銅(I)(55.0 mg, 0.380 mmol)を加え、65℃で6時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(5.20 mg, 収率9%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22-1.24 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 455.
工程6
　工程5で得られる5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(5.00 mg, 0.011 mmol)を用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
工程7
　工程6で得られる5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸の粗生成物、及び4-アミノテトラヒドロピランを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物39(1.00 mg, 収率34%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.54 (td, J= 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.17-1.43 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 524.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物40)
工程1 
　2-アミノ-6-クロロイソニコチン酸(500 mg，2.90 mmol)をエタノール(29.0 mL)に溶解し、塩化チオニル(1.06 mL, 14.5 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-アミノ-6-クロロイソニコチン酸エチル(510 mg, 収率88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2
　工程1で得られる2-アミノ-6-クロロイソニコチン酸エチル、及び実施例25の工程3で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(62.0 mg, 収率5.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.35-8.33 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.12-1.40 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 425.
工程3
　工程2で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(62 mg, 0.146 mmol)を用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(66 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M - H]- 395.
工程4
　工程3で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(14.0 mg, 収率40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.88 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 18.1 Hz, 4H), 1.57-1.12 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 480. 
工程5
　工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(20.0 mg, 0.042 mmol)をDMA(0.5 mL)に溶解し、シアン化亜鉛(II)(5.4 mg, 0.046 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.8 mg, 0.004 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(2.6 mg, 0.006 mmol)及び亜鉛粉(5.5 mg, 0.083 mmol)を加え、150℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル= 20/80)で精製し、化合物40(19.1 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16-1.99 (m, 4H), 1.86-1.44 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 471.
5-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物41)
　実施例26の工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(20.0 mg, 0.042 mmol)をトルエン(0.5 mL)に懸濁し、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.028 mL, 0.083 mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.9 mg, 0.004 mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に濃塩酸(0.1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル= 50/50→0/100)で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物41(11.5 mg, 収率57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.71-1.22 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+488.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(メチルスルホニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物42)
　実施例26の工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(20.0 mg, 0.042 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(16 mg, 0.157 mmol)を加え、100℃で7時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物42(4.5 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.81-1.38 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 524.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物43)
　実施例26の工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(10.0 mg, 0.021 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド(メタノール溶液)(0.012 mL, 0.063 mmol)を加え、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)を用いて100℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物43(1.6 mg, 収率16%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-1.95 (m, 4H), 1.81-1.36 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)-5-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物44)
　実施例26の工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(6 mg, 0.013 mmol)をDME(0.50 ml)及び水(0.50 ml)の混合溶媒に溶解し、カリウムビニルトリフルオロボラート(3.35 mg, 0.025 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.45 mg, 0.001 mmol)及び炭酸ナトリウム(5.30 mg, 0.050 mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→90/10)で精製し、化合物44(2.20 mg, 収率37%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 17.0, 10.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 17.2, 0.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.8, 0.9 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.55 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13-1.24 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 472.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物45)
　化合物46を用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物45(10.9 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 9.99 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.40 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.71-1.25 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物46)
工程1
　実施例25の工程3で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン、及びWO2008/009750に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(148 mg, 収率19%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.41 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.15-2.03 (br m, 2H), 1.83-1.29 (m, 7H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 405.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(114 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.75 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.14 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.04-1.58 (m, 7H), 1.33-1.15 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 376.
工程3
　工程2 で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び4-アミノテトラヒドロピランを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(52.8 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 4H), 1.75-1.42 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+460.
工程4
　二酸化セレン(16.0 mg, 0.141 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に懸濁し、80℃で30分間撹拌した。工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(50.0 mg, 0.109 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、化合物46(11.0 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 4.97 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.04-3.90 (m, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.32 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.14-2.02 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.74-1.40 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(フルオロメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物47)
　化合物46を用いて、実施例14の工程3と同様にして、化合物47(8.5 mg, 収率85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.00 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.75-1.45 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 478.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(ジフルオロメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物48)
　化合物45を用いて、実施例14の工程3と同様にして、化合物47(7.9 mg, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.00 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.15-1.99 (m, 4H), 1.73-1.41 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 496.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ヒドロキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物49)
工程1
　実施例25の工程4で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(74.5 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.51 (m, 9H). 
工程2
　工程1で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(80.0 mg, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18-1.42 (m, 13H).
工程3
　工程2で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(32.0 mg, 0.0690 mmol)をアセトニトリル(1.0 mL)に溶解し、-40℃で硫酸(0.5 mL)を加えた。反応混合物に、亜硝酸ナトリウム(5.75 mg, 0.0830 mmol)を水(0.5 mL)に溶解した水溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物49(5.30 mg, 収率17%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 11.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 4H), 1.78-1.38 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+462.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-エチニル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物50)
　化合物45(7.80 mg, 0.016 mmol)をメタノール(2.0 ml)に溶解し、炭酸カリウム(4.55 mg, 0.033 mmol)及びジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(4.11mg, 0.021 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取し、化合物50(1.60 mg, 収率20%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.54 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17-1.36 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 470.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物51)
工程1
　実施例25の工程4で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(0.516 g, 1.32 mmol)をアセトニトリル(13 mL)に溶解し、氷冷下、12 mol/L塩酸(8.0 mL)、亜硝酸ナトリウム(0.273 g, 3.96 mmol)及び塩化銅(I)(0.196 g, 1.98 mmol)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、セライト(登録商標)を通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→85/15)で精製し、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(216 mg, 収率40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.94-1.37 (m, 7H).
工程2
　工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(210 mg, 0.511 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(59.0 mg, 0.0510 mmol)及びジシアノ亜鉛(90.0 mg, 0.767 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解し、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)を用いて150℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→65/35)で精製し、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(141 mg, 収率69%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19-1.24 (m, 9H).
工程3
　工程2で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(188 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.53-8.52 (m, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 3.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.25 (m, 9H). 
工程4　
　工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物51(17.9 mg, 84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.82-1.47 (m, 7H), 1.32 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 459.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物55)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物55(21.7 mg, 89%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.25-2.04 (m, 2H), 1.87-1.12 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 473.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキソプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物71)
　化合物68(27.0 mg, 0.0610 mmol)を用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物71(26.1 mg, 97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.85-1.41 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物72)
工程1
　トリフェニルホスフィン(1.93 g, 7.34 mmol)及び2-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(1.20 g, 7.34 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.500 g, 4.90 mmol)、及びジエチルアゾジカルボキシレート(2.2 mol/L トルエン溶液)(3.34 mL, 7.34 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20→50/50)で精製し、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(1.03 g, 85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.87-7.82 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.10-1.83 (m, 4H).
工程2
　工程1で得られる2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(0.500 g, 2.02 mmol)をエタノール(5.0 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.118 mL, 2.43 mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、析出した固体を濾過により取り除き、濾液に2 mol/L塩酸(1.01 mL, 2.02 mmol)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(264 mg, 85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 11.06 (br s, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H).
工程3
　工程2で得られるO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ヒドロキシルアミン塩酸塩、及び実施例32の工程2で得られた3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物72(53.6 mg, 収率57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.77 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.92-1.76 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(化合物73)
工程1
　実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メトキシ-N,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(936 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.03-8.02 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.60-1.36 (m, 7H).
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メトキシ-N,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(480 mg, 1.15 mmol)をTHF(5.0 mL)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(52.0 mg, 1.37 mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水(0.0550 mL)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.0550 mL)及び水(0.165 mL)を順に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒド(220 mg, 53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 7H).
工程3
　工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒド(50.0 mg, 0.139 mmol)を酢酸(1.0 mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(107 mg, 1.39 mmol)及びシクロヘキサン-1,2-ジオン(19.0 mg, 0.167 mmol)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)で精製し、分取HPLC(Waters社製XBridgeTM Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 x 100 mm)(MeCN/10 mmol/L酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、化合物73(5.00 mg, 収率8%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65 (s, 4H), 2.20-2.11 (m, 3H), 1.84 (s, 4H), 1.76-1.21 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 453.
5-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物77)
工程1
　実施例37の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(29.0 mg, 95%)を得た。
工程2
　工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びシクロプロピルメタンアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物77(12.0 mg, 収率25%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.35-3.32 (m, 4H), 2.09 (s, 2H), 1.71-0.88 (m, 8H), 0.60 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 2H), 0.30 (dd, J = 4.9, 2.5 Hz, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 450.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド(化合物78)
工程1
　実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(1.13 g, 3.00 mmol)を1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、塩化チオニル(0.438 mL, 6.00 mol)及びDMF(1 drop)を加え、加熱還流下、30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF(5.0 mL)及びアセトニトリル(2.0 mL)の混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(0.6 mol/L ヘキサン溶液)(7.50 mL, 4.50 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、2-ジアゾ-1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}エタノン(643 mg, 収率54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.80 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.74-1.26 (m, 7H).
工程2
　工程1で得られる2-ジアゾ-1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}エタノン(615 mg, 1.54 mmol)をTHF(5.0 mL)及び水(0.5 mL)の混合溶媒に溶解し、-20℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸銀(170 mg, 0.768 mmol)をトリエチルアミン(1.29 mL, 9.22 mmol)に溶解した溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に2 mol/L塩酸及び酢酸エチルを加え、析出した不溶物をセライト(登録商標)を通して濾別し、濾液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、2 mol/L塩酸を加えpHを4.5に調整し、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}酢酸(426 mg, 71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.92-1.68 (m, 9H).
工程3　
　工程2で得られる2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}酢酸、及び4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物78(98.4 mg, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.36 (s, 1H), 6.66 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.74-1.18 (m, 7H), 0.89-0.79 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
(Z)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-(2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルビニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物79)
工程1
　(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(1.00g, 8.61 mmol)をTHF(3.0 mL)に溶解し、水(0.69 mL)に溶解した水酸化ナトリウム(0.689 g, 17.2 mmol)、及びTHF(3.0 mL)に溶解したp-トルエンスルホニルクロリド(3.28 g, 17.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に12 mol/L塩酸(2.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、4-メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル(1.22 g, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.82-7.76 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H).
工程2
　工程1で得られる4-メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル(1.20 g, 4.44 mmol)をアセトン(15 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(2.00 g, 13.3 mmol)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、析出した固体を濾過により取り除き、濾液を減圧下留去した。残渣にクロロホルムを加え、析出した固体を濾過により取り除き、濾液を減圧濃縮し、4-(ヨードメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.946 g, 94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.99-3.96 (m, 2H), 3.37 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.37-1.24 (m, 2H).
工程3
　工程2で得られる4-(ヨードメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.940 g, 4.16 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.09 g, 4.16 mmol)を加え、加熱還流下、13時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、トリフェニル[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]ホスホニウムヨージド(0.600 g, 30%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.90-7.74 (m, 15H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 4H).
工程4
　工程3で得られるトリフェニル[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]ホスホニウムヨージド、及び実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒドを用いて、実施例1の工程1と同様にして、化合物79(43.5 mg, 収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.42 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.43 (td, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.93-2.81 (m, 4H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.76-1.40 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジオール(化合物82)
　化合物79(33.0 mg, 0.0750 mol)をtert-ブタノール(1.0 mL)及び水(0.25 mL)の混合溶媒に溶解し、四酸化オスミウム(2.5% tert-ブタノール溶液)(0.187 mL, 0.0150 mmol)及びN-メチルモルホリン N-オキシド(17.0 mg, 0.149 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50→クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、化合物82(30.5 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.49 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.83-1.40 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 477.
1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-2-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノン(化合物83)
　化合物82(23.0 mg, 0.0480 mmol)をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解し、二酸化マンガン(150 mg, 1.73 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物83(12.6 mg, 55%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.13-8.10 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.49-3.15 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 2.22-1.26 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 475.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アセトアミド(化合物84)
　実施例43の工程2で得られる2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}酢酸、及び実施例40の工程2で得られるO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物84(12.0 mg, 収率19%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.13 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 4H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.03-1.24 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+490.
2-({3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(化合物87)
　化合物85(79.0 mg, 0.164 mmol)を酢酸(1.0 mL)に溶解し、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)で精製し、化合物87(59.4 mg, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.51 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 463.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物88)
　化合物80(93.7 mg, 0.191 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解し、氷冷下、60% 水素化ナトリウム(23 mg, 0.547 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(40 mg, 0.211 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、化合物88(8.5 mg, 収率9%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 36.7 Hz, 4H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.24-1.37 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 472.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド(化合物89)
　化合物78(60.0 mg, 0.127 mmol)を用いて、実施例11の工程1と同様にして、化合物89(14.4 mg, 収率23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.38 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01-3.88 (m, 3H), 3.52-3.38 (m, 3H), 3.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.22-1.23 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 488.
(Z)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-スチリル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物90)、
(E)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-スチリル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物91)
　tert-ブトキシカリウム(47.0 mg, 0.416 mmol)及びベンジルホスホニウムヨージド(160 mg, 0.333 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒド(100 mg, 0.278 mmol)のTHF(1.0mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、化合物90(53.4 mg, 収率44%)及び化合物91(51.5 mg, 収率43%)をそれぞれ得た。
化合物90
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.41 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 5H), 6.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 435.
化合物91
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.55-7.53 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 435.
1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-2-フェニルエタン-1,2-ジオール(化合物94)
　化合物91を用いて、実施例45と同様にして、化合物94(43.7 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.35-7.21 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 3H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.74-1.25 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 469.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミド(化合物101)
工程1
　実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒド、及び2-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチルを用いて、実施例1の工程1と同様にして、(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アクリル酸エチル(130 mg, 定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.64-7.57 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.71-1.27 (m, 10H).
工程2
　工程1で得られる(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アクリル酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アクリル酸(105 mg, 収率93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.58 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.28-1.25 (m, 3H).
工程3　
　工程2で得られる(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アクリル酸、及び4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物101(34.8 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
N'-ベンジル-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(化合物107)
工程1
　実施例37の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(10.0 mg, 0.0240 mmol)にメタノール(2.0 mL)及びヒドラジン一水和物(24.0 mg, 0.487 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジン(10.0 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.71-1.20 (m, 7H).
工程2
　工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジン(10.0 mg, 0.0240 mmol)にジクロロメタン(5.0 mL)、ピリジン(2.17 μL, 0.0270 mmol)、及びベンゾイルクロリド(3.76 mg, 0.0270 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、化合物107(9.5 mg, 収率74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m, 4H), 3.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12-1.12 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+515.
(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル){3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}メタノン(化合物111)
　化合物112を用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物111(4.1 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 10.26 (br s, 1H), 9.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.76-1.44 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+477.
(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル){3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}メタノール(化合物112)
　テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、46巻、p.5081(2005年)に記載の方法で得られる1-(ジメトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(19 mg, 0.10 mmol)をTHF(0.5 mL)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 mol/L, n-ヘキサン溶液)(0.062 mL, 0.10 mmol)を加え、-78℃で10分間撹拌した。反応混合物に実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒド(30 mg, 0.84 mmol)のTHF(0.5 mL)溶液を静かに加えた後、0℃まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に3 mol/L塩酸(0.2 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→94/6)で精製し、続いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物112(9.3 mg, 収率23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.68 (s, 1H), 7.50-7.37 (br m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.72-1.22 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 479.
{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール(化合物120)
　1-メチル-1H-ベンズイミダゾール(22 mg, 0.17 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 mol/L, n-ヘキサン溶液)(0.104 mL, 0.167 mmol)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に、-78℃で、実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒド(50 mg, 0.14 mmol)のTHF(1 mL)溶液を静かに加えた後、0℃まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→94/6)で精製し、化合物120(14.3 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.75-7.68 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.75-1.34 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 493.
{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1，2-a]ピリジン-7-イル}(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノン(化合物121)
　化合物120を用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物121(6.8 mg, 収率57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 9.04 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.77-1.42 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 491.
3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド(化合物122)
　化合物119を用いて、実施例45と同様にして、化合物122(11.8mg, 収率48%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.56 (s, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.17-5.14 (m, 2H), 4.39-4.12 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.08-1.23 (m, 19H); ESIMS m/z: [M + H]+ 548.
3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}-2-オキソプロパン酸エチル(化合物124)
工程1
　実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び塩化アンモニウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(489 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.87-7.86 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.73-1.41 (m, 9H).
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(200 mg, 0.533 mmol)をTHF(5.0 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(224 mg, 2.66 mmol)及びブロモピルビン酸エチル(0.223 mL, 1.60 mmol)を加え、加熱還流下、7時間撹拌した。反応混合物にブロモピルビン酸エチル(0.223 mL, 1.60 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50)で精製し、化合物124(178 mg, 68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.13 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 4.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.72-1.27 (m, 10H); ESIMS m/z: [M + H]+490.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物126)
工程１
　US4985411に記載の方法で得られる1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル(5.36 g, 25.0 mmol)をTHF(150 mL)に溶解し、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2.0 mol/L THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液)(15.0 mL, 30.0 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に、-78℃で、クロロギ酸エチル(3.6 mL, 27.5 mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボン酸ジエチル(6.94 g, 収率97%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.66-1.71 (m, 4H), 2.16-2.21 (m, 4H), 3.94 (s, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H).
工程2
　THF(30 mL)に水素化アルミニウムリチウム(0.725 g, 19.1 mmol)を懸濁させ、0℃で、工程1で得られる1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボン酸ジエチル(4.56 g, 15.9 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に、水素化アルミニウムリチウム(0.725 g, 19.1 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、水(0.73 mL)、10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.32 mL)、水(2.2 mL)及び硫酸ナトリウムを順に加え、終夜撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒(5：1)でリスラリーし、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルジメタノール(2.46 g, 収率76%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.57 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 2.21 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 3.95 (s, 4H).
工程3
　工程2で得られる1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルジメタノール(3.17 g, 15.7 mmol)をTHF(150 mL)に溶解し、0℃で、n-ブチルリチウム(6.81 mL, 18.8 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応混合物にp-トルエンスルホニルクロリド(3.59 g, 18.8 mmol)のTHF溶液(30 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。0℃で、反応混合物にn-ブチルリチウム(6.81 mL, 18.8 mmol)を加え、65℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、1,4,10-トリオキサスピロ[3.4.5]トリデカン(2.48 g, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.58 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.92 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.93 (s, 4H), 4.41 (s, 4H).
工程4
　工程3で得られる1,4,10-トリオキサスピロ[3.4.5]トリデカン(25 g, 0.135 mol)をTHF(100 mL)に溶解し、0.2% 塩酸(290 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-オン(17.1 g, 収率90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.33 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 4.56 (s, 4H).
工程5
　工程4で得られる2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-オン(200 mg, 1.43 mmol)をジクロロエタン(4.0 mL)に溶解し、ベンジルアミン(0.187 mL, 1.71 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(363 mg, 1.71 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=90/10)で精製し、続いてアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=65/35→50/50)で精製し、N-ベンジル-2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-アミン(123 mg, 収率37%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.35-7.22 (m, 5H), 4.38 (d, J = 27.3 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H).
工程6
　工程5で得られるN-ベンジル-2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-アミン(120 mg, 0.519 mmol)をTHF(2.0 mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(含水)(120 mg)を加えた。反応容器内を水素ガスで置換し、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去し、2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-アミン(68.1 mg, 収率93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 4.38 (d, J = 21.3 Hz, 4H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.26 (br s, 2H), 1.12-0.98 (m, 2H). 
工程7
　工程6で得られる2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-アミン、及び実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物126(37.7 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.75 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 19.1 Hz, 4H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.22-1.21 (m, 17H); ESIMS m/z: [M + H]+ 500.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[1-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物128)
工程1
　化合物123を用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}プロピオン酸(29.0 mg, 収率93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.76-1.29 (m, 10H); ESIMS m/z: [M - H]- 466.
工程2
　工程1で得られる2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}プロピオン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物128(9.5 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11-1.26 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 551.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物129)
　実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び市販の2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン塩酸塩(Pharma Block社、カタログ番号PBN2011614)を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物129(37.7 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.24-2.05 (m, 4H), 1.72-1.40 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+492.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物130)
工程1
　化合物110を用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸 (14.0 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06-1.29 (m, 9H); ESIMS m/z: [M - H]-452.
工程2
　工程1で得られる2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物130(9.4 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.05 (s, 1H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.04-3.99 (m, 3H), 3.49 (td, J= 11.7, 2.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 25.4 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 22.4, 20.5 Hz, 3H), 1.68-1.25 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+ 537.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-メトキシ-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物133)
工程1
　化合物46を用いて、実施例10の工程2と同様にして、メタンスルホン酸{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}メチル(29.9 mg, 収率66%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.31-4.15 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 4H), 1.88-1.40 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 554.
工程2
　工程1で得られるメタンスルホン酸{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}メチル(240 mg, 0.434 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に懸濁し、28% ナトリウムメトキシド(メタノール溶液)(0.172 mL, 0.867 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物133(158 mg, 収率74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.19-1.96 (m, 4H), 1.75-1.19 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
1-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(化合物135)
　実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩を用い、実施例1の工程9と同様にして、化合物135(64.6 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 27.3 Hz, 2H), 1.83-0.86 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 508.
　
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物136)
工程1 
　実施例5の工程6で得られる2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オン、及び2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(7.90 mg, 収率13%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.26-1.33 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 401.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(179 mg, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.30 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 2.02-1.18 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程3
　工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物136(3.3 mg, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.23-2.01 (m, 7H), 1.74-1.38 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 468.
2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物137)
　実施例4の工程5で得られる2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物137(15.0 mg, 収率79%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.20 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 5H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.69-1.22 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 460.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物141)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1の工程9と同様にして、化合物141(11.1 mg, 収率28%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.74 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 4H), 3.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.83-1.44 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 515.
3-ブチル-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物144)
工程1
　2-アミノイソニコチノニトリル及び1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(15.6 g, 収率60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.89 (dd, J= 6.8, 2.0 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程2
　工程1で得られる2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を得て、精製することなく次の反応に用いた。
工程3
　工程2で得られる2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(1.50 g, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
工程4
　工程3で得られる2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(100 mg, 0.36 mmol)を酢酸(1.0 ml)に溶解し、n-ブチルアルデヒド(3.27 g, 45.3 mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル＝100／0→80／20)で精製し、(E)-3-(1-ブテニル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(85.3 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.18 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.47 (dt, J = 16.1, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 16.1, 6.4 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 2.38 (tt, J = 13.7, 4.6 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程5
　工程4で得られる(E)-3-(ブテン-1-イル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例1の工程2と同様にして、化合物144(21.0 mg, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.17 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66-1.56 (m, 3H), 1.43 (dt, J = 19.9, 6.2 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 336.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物145)
工程1 
　1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オン及び2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(835 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.24-8.22 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 9H).
工程2
　工程1で得られる2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程2と同様にして、3-ヨード-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(971 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
工程3
　工程2で得られる3-ヨード-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(276 mg, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.50-0.73 (m, 19H); ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
工程4
　工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程4と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(78.1 mg, 収率37%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.77-1.32 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 379.
工程5
　工程4で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(123 mg, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.86 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.03-1.59 (m, 7H), 1.33-1.25 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+351.
工程6
　工程5で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物145(24.1 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.70 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.41-4.28 (m, 1H), 3.07 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 5H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.79-1.48 (m, 7H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 446.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物146)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物146(18.2 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.30-1.99 (m, 4H), 1.88-1.47 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 483.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物147)
　実施例5の工程8で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物147(21.3 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.47-4.32 (m, 1H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 7H), 1.80-1.44 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 488.
2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物148)
工程1
　実施例1の工程2で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチルを用い、実施例1の工程8と同様にして、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(3.84 g, 定量的)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.85-1.21 (m, 9H). 
工程2
　工程1で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(330 mg, 1.72 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)に溶解し、加熱還流下、4時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷下でTHF(3.3 mL)に溶解し、塩化銅(I)(8.5 mg, 0.086 mmol)及び塩化-tert-ブチルマグネシウム(2 mol/L THF溶液)(1.03 mL, 2.06 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(4.0 mL)に溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(910 mg, 1.89 mmol)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=97/3→90/10)で精製し、2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジメチルペンタン-3-オン(433 mg, 収率81%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.71-4.68 (m, 1H), 2.15-1.16 (m, 11H), 1.23 (d, J = 5.6 Hz, 9H).
工程3
　工程2で得られる2-ブロモ-1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-4,4-ジメチルペンタン-3-オン、及び実施例5の工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(161 mg, 収率9%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.97 (s, 2H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.81-1.16 (m, 16H).
工程4
　工程3で得られる2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(139 mg, 収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.06 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.06-1.19 (m, 18H); ESIMS m/z: [M + H]+ 385, 387.
工程5
　工程4 で得られる2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物148(19.5 mg, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 2.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 4H), 1.82-1.54 (m, 7H), 1.46 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 480.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物149)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物149(31.5 mg, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53(br t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16(d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 6H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 15.2, 7.7 Hz, 4H), 1.72-1.57 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 512.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}オキサゾール-5-カルボン酸エチル(化合物153)
工程1
　実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び塩化アンモニウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(489 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.87-7.86 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.10 (br s, 2H), 1.64-1.48 (m, 9H).
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(500 mg, 1.33 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(560 mg, 6.66 mmol)及びブロモピルビン酸エチル(0.931 mL, 6.66 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。さらに反応混合物にブロモピルビン酸エチル(0.503 mL, 4.00 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}-2-オキソプロピオン酸エチル(783 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.14 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.67-1.25 (m, 10H).
工程3
　工程2で得られる3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}-2-オキソプロピオン酸エチル(30.0 mg, 0.0610 mmol)をキシレン(0.5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸アンモニウム(161 mg, 1.23 mmol)を加え、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)を用いて、150℃で10分間撹拌した。反応混合物をPresep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物153(3.50 mg, 収率12%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 3H), 1.69-1.26 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 472.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物156)
工程1
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メチルプロパン-1,2-ジアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(33.5 mg, 71%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 4H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
工程2
　工程1で得られるN-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(32.0 mg, 0.0700 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)及びメタノール(1.0 mL)の混合溶媒に溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.0520 mL, 0.700 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74.0 mg, 0.0350 mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→90/10)で精製し、化合物156(26.4 mg, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.37-3.35 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 2H), 1.70-1.55 (m, 7H), 1.09 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
ギ酸3-(5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド)-2,2-ジメチルプロピル(化合物157)
　化合物155 (10.0 mg, 0.021 mmol)をDMFに溶解し、0℃でトリエチルアミン(0.004 ml, 0.032 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(4.84 mg, 0.025 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、室温でp-トルエンスルホニルクロリド(4.84 mg, 0.025 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→97/3)で精製し、化合物157(8.10 mg, 収率76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.62 (m, 7H), 1.03 (s, 6H) ; ESIMS m/z: [M + H]+ 501.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物158)
工程1 
　実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(44.4 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.15 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.72-1.39 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 456.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例32の工程4と同様にして、化合物158(41.3 mg, 収率65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.01 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.45 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.71-1.28 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 470.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物159)
　化合物158(18.0 mg, 0.038 mmol)をNMP(0.5 mL)に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩(3.2 mg, 0.046 mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(3.6 μL, 0.038 mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、続いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物159(8.0 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21-1.95 (m, 7H), 1.92-1.45 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 467.
1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(化合物161)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物161(23.8 mg, 収率62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.18 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.72 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.34 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+499.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物162)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物162(36.5 mg, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.80-1.51 (m, 7H), 1.46 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+459.
3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物163)
工程1
　2-アミノ-4-シアノピリジン(1.00 g, 8.39 mmol)をエタノール(5.0 mL)に溶解し、2-クロロ-4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(2.52 g, 9.23 mmol)を加えて加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、続いて、tert-ブチルメチルエーテルでリスラリーし、7-シアノ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル (1.11 g, 収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.55 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+284.
工程2
　工程1で得られる7-シアノ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(1.00 g, 3.53 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、-78℃で臭化メチルマグネシウム(14.3 mL, 14.1 mmol, 0,99 mol/L THF溶液)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(251 mg, 収率26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 270.
工程3
　工程2で得られる3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(70.0 mg, 0.260 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、フェノール(29.0 mg, 0.312 mmol)、トリフェニルホスフィンオキシド(82.0 mg, 0.312 mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(0.142 mL, 0.312 mmol, 2.2 mol/Lトルエン溶液)を加え、加熱還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(23.6 mg, 収率26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.04 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.60-6.52 (m, 2H), 1.93 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+346.
工程4
　工程3で得られる3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(14.2 mg ,収率59%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
工程5
　工程4で得られる3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物163(6.8 mg, 収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 1.95 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 440.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物164)
工程1  
　実施例67の工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例32の工程4と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.186 g, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.08-1.93 (m, 3H), 1.77-1.45 (m, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+417.
工程2 
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.178 g, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.99 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (br s, 2H), 2.20 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.07-1.92(m, 3H), 1.47-1.29 (m, 6H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 415.
工程3 
　工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.168 g, 定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.89-1.47 (m, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 412.
工程4  
　工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.123 g, 収率83%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 384.
工程5 
　工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物164(18.9 mg, 収率39%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59 (brt, J = 5.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.15 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 2.15-1.49 (m, 9H), 1.23 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 469.
1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸メチル(化合物165)
工程1
　実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(77.3 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.79 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.25-1.99 (m, 5H), 1.77-1.21 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 484.
工程2
　工程1で得られる1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチルを用いて、実施例32の工程4と同様にして、1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(45.2 mg, 収率63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.91 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.21-1.99 (m, 5H), 1.75-1.47 (m, 6H), 1.35-1.22 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 500.
工程3
　工程2で得られる1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(38.2 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.99 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (br s, 2H), 2.18 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.08-1.95 (br m, 2H), 1.89-1.19 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 498.
工程4
　工程3で得られる1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(29.9 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21-2.02 (m, 6H), 1.85-1.46 (m, 6H), 1.33-1.22 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 495.
工程5
　工程4で得られる1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様にして、1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸(29.9 mg, 収率97%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 467.
工程6
　工程5で得られる1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸、及びメタノールを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物165(2.1 mg, 収率51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25-2.02 (m, 6H), 1.84-1.43 (m, 6H), 1.36-1.19 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 481.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5,8-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物166)
工程1
　化合物133(150 mg, 0.306 mmol)をDMSO(4 mL)に溶解し、ドデカンチオール(0.367 mL, 15.3 mmol)及びカリウム tert-ブトキシド(172 mg, 1.53 mmol)を加えて、100℃で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-ヒドロキシ-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(61.0 mg, 収率42%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.59 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 2H), 3.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.10-1.15 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
工程2
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-ヒドロキシ-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(55.0 mg, 0.116 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、氷冷下でピリジン(0.022 mL, 0.278 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.023 mL, 0.139 mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPresep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル トリフルオロメタンスルホナート(50.4 mg, 収率72%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]- 606.
工程3
　工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル トリフルオロメタンスルホナート(25.0 mg, 0.041 mmol)を1,4-ジオキサン(0.5 mL)に溶解し、トリメチルボロキシン(0.012 mL, 0.082 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(4.76 mg, 0.004 mmol)及び炭酸ナトリウム(17.0 mg, 0.123 mmol)を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物166(12.1 mg, 収率62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.67 (s, 1H), 5.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.63-3.46 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.21-1.95 (m, 5H), 1.78-1.36 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5,6-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物167)
　WO2012/105594に記載の方法で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-ヨード-5-メチル-N-フェニル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例86の工程3と同様にして、化合物167(23.1 mg, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.52 (s, 1H), 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 5H), 1.66-1.39 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物168)
工程1
　WO2012/105594に記載の方法で得られる6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例32の工程4と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(124 mg, 67%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.14 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.24-2.03 (m, 3H), 1.78-1.45 (m, 7H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 455.
工程2
　工程1で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(193 mg, 収率92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.48 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.67-1.25 (m, 7H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 453.
工程3
　工程2で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(174 mg, 収率92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.48 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16-1.49 (m, 9H), 1.43 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 450.
工程4
　工程3で得られる6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程2と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(153 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.53 (s, 1H), 3.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17-1.26 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 422.
工程5
　工程4で得られる6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物168(55.5 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.10 (s, 1H), 5.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22-1.42 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 505.
5-シアノ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物170)
工程1
　実施例71の工程4で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例32の工程4と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(532 mg, 収率46%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21-3.05 (m, 3H), 2.15-1.43 (m, 10H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
工程2 
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(509 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.92 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20 (ses, J = 7.0 Hz, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.53-1.24 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 393.
工程3 
　工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(466 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (ses, J = 6.6 Hz, 1H), 2.26-1.99 (m, 2H), 1.89-1.31 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 390.
工程4
　工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(311 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.23-3.13 (m, 3H), 2.12-1.31 (m, 9H), 1.27 (d, J= 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 362.
工程5
　工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物170(32.1 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 5H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.24-2.01 (m, 2H), 1.93-1.27 (m, 7H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 451.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物171)
　実施例89の工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2,2,2-トリフルオロエタンアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物171(28.2 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.36 (brt,　J = 6.3 Hz, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.92-1.40 (m, 7H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
5-クロロ-N-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物172)
　実施例64の工程1で得られる2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物172(58.2 mg, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 4.56 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 19.1 Hz, 2H), 1.84-1.40 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 529.
6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物173)
　実施例88の工程4で得られる6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物173(34.9 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.11 (s, 1H), 6.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.89-1.37 (m, 7H), 1.25 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 507.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物174)
　実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び[1-(アミノメチル)シクロプロピル]メタノールを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物174 (76.1 mg, 収率90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 7H), 0.60-0.56 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 480. 
5-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物175)
　実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、 化合物175(9.10 mg, 収率26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.74-1.46 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 461. 
5-クロロ-N-[(1-シアノシクロプロピル)メチル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル] -2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物176)
工程1
　化合物174(60.0 mg, 0.125 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、デス－マーチンペルヨージナン(159 mg, 0.375 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1-ホルミルシクロプロピル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(58.6 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.61 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 3.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.70-1.26 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 478. 
工程2
　工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1-ホルミルシクロプロピル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(58.6 mg, 0.123 mmol)をNMP(1.5 mL)に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩(10.2 mg, 0.147 mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(0.12 mL, 1.23 mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物176(25.6 mg, 収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.84-1.19 (m, 7H), 1.35 (dd, J= 7.5, 5.2 Hz, 2H), 1.21 (dd, J= 7.2, 4.5 Hz, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 475. 
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物177)
　実施例89の工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2,2-ジフルオロプロパン-1-アミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物177(10.5 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 3.89 (td, J = 13.7, 6.2 Hz, 2H), 3.24-3.07 (m, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.88-1.38 (m, 10H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 439.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物178)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物178(21.1 mg, 収率42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.31 (td, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.81-1.25 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 483.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド　(化合物179)
工程1　
　実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(119 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.26-2.02 (m, 6H), 1.85-1.34 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 468.
工程2
　工程1で得られるN-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例32の工程4と同様にして、N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(60.1 mg, 収率53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.87 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.30 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31-1.98 (m, 8H), 1.78-1.46 (m, 10H); ESIMS m/z: [M + H]+ 484.
工程3
　工程2で得られるN-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物179(46.1 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.00 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.45 (br s, 2H), 2.32-1.21 (m, 18H); ESIMS m/z: [M + H]+ 482.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物180)
　実施例89の工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物180(4.0 mg, 収率32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.22-2.04 (m, 3H), 1.91-1.40 (m, 12H), 1.35 (d, J= 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 457.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物181)
　化合物168を用いて、実施例86の工程3と同様にして、化合物(4.0 mg, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.88 (s, 1H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.20-1.26 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 485.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物182)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びN,N,2,2-テトラメチル-1,3-プロパンジアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物182(11.5 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 10.08 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 3.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 7.8 Hz, 8H), 2.12 (s, 2H), 1.83-1.48 (m, 7H), 1.02 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 500.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド　(化合物183)
　化合物179を用いて、実施例80と同様にして、化合物183(27.3 mg, 収率62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25-2.04 (m, 6H), 1.88-1.42 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 479.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物184)
工程1
　1-ブロモブタン-2,3-ジオン(5.53 g, 33.5 mmol)をエタノール(30 mL)に溶解し、WO2012/105594に記載の方法で得られる6-アミノ-3-クロロ-2-メチルイソニコチン酸エチル(6.00 g, 28.0 mmol)を加えて、加熱還流下で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、2-アセチル-6-クロロ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(6.39 g, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 281.
工程2
　工程1で得られる2-アセチル-6-クロロ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(6.30 g, 22.4 mmol)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、Deoxo-FluorTM (50 mL, 271 mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50)で精製し、6-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(3.40 g, 収率50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.10 (t, J= 18.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 303.
工程3
　ヨウ素(1.71 g, 6.74 mmol)をジクロロメタン(34 mL)に溶解し、ピリジン(1.09 mL, 13.5 mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(2.90 g, 6.74 mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に工程2で得られる6-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(3.40 g, 11.2 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、6-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(4.66 g, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.97 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.14 (t, J = 18.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 429.
工程4 
　工程3で得られる6-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程3と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(1.60 g, 収率44%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.99 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.27-1.47 (m, 10H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 451.
工程5
　工程4で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(1.60 g, 3.55 mmol)をトリフルオロ酢酸(13.7 mL, 177 mmol)に溶解し、トリエチルシラン(5.67 mL, 35.5 mmol)を加えて、50℃で4時間撹拌した。反応混合物に含まれる過剰量の原料試薬を減圧下溜去し、残渣に酢酸エチルを加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.561 g, 収率36%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.98 (s, 1H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.23-2.01 (m, 6H), 1.70-1.33 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 435.
工程6
　工程5で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.561 g, 1.29 mmol)をクロロベンゼン(6.0 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(0.241 g, 1.26 mmol)及びアゾビスイソブチロニトリル(0.021 g, 0.129 mmol)を加えて、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、5-ブロモメチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル (0.487 g, 収率74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (s, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.27-2.03 (m, 6H), 1.85-1.49 (m, 6H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 513, 515.
工程7
　モレキュラーシーブス4A(0.020 g, 0.740 mmol)をアセトニトリル(11 mL)に懸濁し、工程6で得られる5-ブロモメチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.38 g, 0.740 mmol)、及びN-メチルモルホリン N-オキシド(0.173 g, 1.48 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル (0.21 g, 収率63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.46 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 18.5 Hz, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.27 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 449.
工程8
　工程7で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.21 g)の粗生成物を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 446.
工程9 
　工程8で得られた6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルの粗生成物を用いて、実施例86の工程3と同様にして5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.13 g, 収率65%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 426.
工程10
　工程9で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(86.4 mg, 71%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 398.
工程11
　工程10で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程8と同様にして、化合物184(24.8 mg, 収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):7.89 (s, 1H), 6.28 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 5H), 1.93-1.42 (m, 7H), 1.24 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 483.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物185)
　実施例103の工程10で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物185(7.8 mg, 収率27%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.85 (s, 1H), 5.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 8H), 1.84-1.42 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+ 481.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物186)
工程1
　2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸メチルとヨードメタン-d3 を用いて、実施例11の工程1と同様にして、2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン酸メチル(3.50 g, 定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.76 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
工程2
　工程1で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン酸メチルを用いて、実施例16と同様にして、2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-オール(0.825g, 30%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H).
工程3
　工程2で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-オール(0.710 g, 6.63 mmol)をトルエン(7 mL)に溶解し、フタルイミド(10.7 g, 7.29 mmol)、トリフェニルホスフィンオキシド(2.09 g, 7.95 mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(4.52 mL, 9.94 mmol, 2.2 mol/Lトルエン溶液)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=70/30)で精製し、2-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イソインドール-1,3-ジオン(0.701 g, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.86-7.83 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
工程4 
　工程3で得られる2-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イソインドール-1,3-ジオン(0.801 g, 3.39 mmol)をエタノール(8 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(0.198 mL, 4.07 mmol)を加えて、加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合液を0℃に氷冷し、ヘプタンを加え、析出物を濾過で除去した。氷冷下、濾液に塩酸(1.87 mL, 3.73 mmol, 2 mol/Lエタノール溶液)を加え、析出した不純物を濾過で除去した。濾液の溶媒を減圧下溜去した。得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテルでリスラリーすることにより、2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩(0.396 g, 収率82%)を得た。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6, δ): 7.96 (br s, 3H), 2.81 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H).
工程5
　工程4で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩、実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物186(11.9 mg, 収率49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 7H), 1.23 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
(S)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物187)
工程１
　(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸及びジメチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、(S)-[1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル(97.0 mg, 収率85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 5.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 6.8, 6.8Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
工程2
　工程1で得られる(S)-[1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル(97.0 mg, 0.448 mmol)に4 mol/L 塩酸1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、(S)-2-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド塩酸塩(76.6 mg)の粗生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ): 8.15 (s, 2H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
工程3
　工程2で得られる(S)-2-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド塩酸塩の粗生成物、及び実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物187(14.2 mg, 収率57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.35-8.33 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.08-5.00 (m, 1H), 3.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 1.73-1.60 (m, 7H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物189)
工程1
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メチル-2-(メチルチオ)プロパン-1-アミン(Enamine社、カタログ番号EN300-95952)を用いて、実施例1の工程9と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(30.3 mg, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.45 (m, 7H), 1.33 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 489.
工程2
　工程1で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(19.5 mg, 0.0400 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(17.0 mg, 0.100 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、化合物189(13.4 mg, 収率65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.32-8.29 (m, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H),3.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 1.75-1.56 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 521.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド (化合物190)
　実施例103の工程10で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、実施例105の工程4で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩、及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物190(23.7 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.89 (s, 1H), 6.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 5H), 1.94-1.42 (m, 7H), 1.24 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物193)
工程1
　実施例25の工程4で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例5の工程1と同様にして、5-アミノ-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(0.352 g, 0.826 mmol)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.71 (s, 1H), 5.06 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.21 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.16-1.41 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 426.
工程2 
　工程1で得られる5-アミノ-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例37の工程1と同様にして、5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(0.126 g, 収率34%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.12 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22-1.35 (m, 9H).; ESIMS m/z: [M + H]+ 445.
工程3 
　工程2で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程9と同様にして、5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.106 g, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.31 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16-1.26 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 431.
工程4
　工程3で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物193(6.4 mg, 収率27%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.76 (s, 1H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17-1.24 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 514.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物194)
工程1 
　実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、実施例105の工程4で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(140 mg, 収率87%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 461.
工程2 
　工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例32の工程4と同様にして3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(59.4 mg, 収率41%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.26-2.01 (m, 5H), 1.76-1.44 (m, 7H), 1.21 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 477.
工程3
　工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例14の工程2と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミル-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(54 mg, 収率99%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 475.
工程4
　工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミル-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例80と同様にして、化合物194(44 mg, 収率82%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23-2.02 (m, 5H), 1.92-1.44 (m, 7H), 1.23 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 472.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物195)
工程1
　6-アミノ-2-クロロイソニコチン酸メチルを用いて、実施例4の工程2と同様にして、6-アミノ-2-クロロ-3-ヨードイソニコチン酸メチル(0.412 g, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.54 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 313.
工程2
　工程1で得られる6-アミノ-2-クロロ-3-ヨードイソニコチン酸メチルを用いて、実施例86の工程3と同様にして、6-アミノ-2-クロロ-3-メチルイソニコチン酸メチル(0.329 g, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.75 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 201.
工程3
　工程2で得られる6-アミノ-2-クロロ-3-メチルイソニコチン酸メチル、及び実施例25の工程3で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(195 mg, 収率54%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.17-1.43 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 425.
工程4
　工程3で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(182 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.37 (s, 1H), 3.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.19-1.28 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 411.
工程5 
　工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物195(6.6 mg, 収率18%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.59 (s, 1H), 5.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 4H), 1.84-1.37 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 494.
N-[(1R,5S,6r)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物196)
　実施例26の工程3で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン(Ark Pharm, Inc. 社、カタログ番号AK-31516)を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物196(8.1 mg, 収率34%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.10-1.25 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 478.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物197)
工程1
　実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メチル-2-(メチルチオ)プロパン-1-アミン(Enamine社、カタログ番号EN300-95952)を用いて、実施例1の工程9と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4－ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(28.0 mg, 収率74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.62-1.55 (m, 7H), 1.32 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 498.
工程2
　工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4－ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例107の工程2と同様にして、化合物197(17.6 mg, 収率59%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 3.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.09 (s, 2H), 1.73-1.51 (m, 7H), 1.49 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 530.
N-tert-ブチル-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物198)
　実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物198(16.8 mg, 収率49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.81-1.25 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物201)
　WO2012/105594に記載の方法で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(0.060 g, 0.155 mmol)をTHF(2.0 mL)に溶解し、カリウム tert-ブトキシド(0.086g, 0.775 mmol)を0℃で加え、0℃で5分間撹拌した。反応混合液にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド(0.069 g, 0.466 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、化合物210(0.016 g, 収率20%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CH3OD, δ): 8.41(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H) 3.92-3.89 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 8H), 1.39-1.36 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+499.
5-シアノ-N-(シクロプロパンカルボニル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物202)
　WO2012/105594に記載の方法で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、及びシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて、実施例115と同様にして、化合物202(0.018 g, 収率9%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.86-1.60 (m, 5H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+  455.  
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-ピバロイル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物203)
　WO2012/105594に記載の方法で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、及びピバロイルクロリドを用いて、実施例115と同様にして、化合物203(0.017 g, 収率12%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl-3): 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 5H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H); ESIMS m/z: [M+ H]+ 471.
5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物205)
　実施例109の工程3で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物205(11.9 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.74 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-1.95 (m, 4H), 1.86-1.36 (m, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 542.
3-ベンジル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物206)
工程1
　2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸メチル及び3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンを用いて、実施例103の工程1と同様にして、5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(9.50 g, 収率50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl-3, δ): 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)  4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 273.
工程2
　工程1で得られる5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(4.50 g, 16.5 mmol)を酢酸(45 mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(5.50 g, 24.7 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。酢酸を減圧下溜去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(4.40 g, 収率67%)の粗生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 399.
工程3
　工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルの粗生成物、及びベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.200 g, 収率43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 3H), 6.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 379.
工程4
　工程3で得られる3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、3-ベンジル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.200 g, 収率52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ESIMS m/z: [M + H]+ 363.
工程5
　工程4で得られる3-ベンジル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-ベンジル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.150 g, 収率81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 13.38 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 335.
工程6
　工程5で得られる3-ベンジル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物206(0.120 g, 収率69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.83 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 418.
5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物207)
工程1
　実施例119の工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルの粗生成物、及び4-メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[ヒドロキシ(p-トリル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.500 g, 収率50%)を得た。
1H NMR: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  
工程2
　工程1で得られる3-[ヒドロキシ(p-トリル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.250 g, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.27 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.43-4.36 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 
工程3
　工程2で得られる5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(170 mg, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.29 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)；ESIMS m/z: [M + H]+ 349.
工程4
　工程3で得られる5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物207(0.150 g, 収率81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.82 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.64-4.11 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H); 
ESIMS m/z: [M + H]+ 432.
3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物208)
工程1
　実施例119の工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4-クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.380 g, 収率36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.29 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 413, 415.
工程2
　工程1で得られる3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.244 g, 収率70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.84 (d,  J = 8.4 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 397, 399.
工程3
　工程2で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(180 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.29 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 369、371.
工程4
　工程3で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物208(0.132 g, 収率62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.83 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 452, 454.
3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物209)
工程1
　実施例119の工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[ヒドロキシ(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.500 g, 収率50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 409.
工程2
　工程1で得られる3-[ヒドロキシ(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.250 g, 収率49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.27 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (s, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程3
　工程2で得られる3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(200 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88-6.81 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
工程4
　工程3で得られる3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物209(0.105 g, 収率86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.82 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 4H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 448.
3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物211)
工程1
　化合物208を用いて、実施例103の工程6と同様にして、5-(ブロモメチル)-3-(4-クロロベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(28.8 mg, 収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 530, 532.
工程2
　工程1で得られる5-(ブロモメチル)-3-(4-クロロベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例103の工程7と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-5-ホルミル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(14.5 mg, 収率59%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 9.68 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 2H), 6.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 466, 468.
工程3
　工程2で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-ホルミル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例80と同様にして、化合物211(14.3 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M - H]- 461, 463.
3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物212)
工程1
　実施例119の工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルの粗生成物、及び4-フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.031 g, 収率16%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.30 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 397.
工程2
　工程1で得られる3-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.022 g, 収率76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 381.
工程3
　工程2で得られる3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.017 g, 収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.46 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). 
工程4
　工程3で得られる3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物212(0.009 g, 収率41%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.84 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 436.
5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物213)
　実施例109の工程3で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メチル-2-(メチルチオ)プロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物213(73.3 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.83 (s, 1H), 6.50 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.69-1.40 (m, 7H), 1.35 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+532, 534.
3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物214)
工程1
　1-ブロモブタン-2,3-ジオン、及びWO2008/009750に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程1と同様にして、2-アセチル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(122 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.35 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 247.
工程2
　工程1で得られる2-アセチル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程2と同様にして、2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(25.3 mg, 収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.13 (t, J= 18.5 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 269.
工程3
　工程2で得られる2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程3と同様にして、2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(47.6 mg, 収率89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.16 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
工程4
　工程3で得られる2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4-クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(837 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 409, 411.
工程5
　工程4で得られる3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程4と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(7.2 mg, 収率15%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.93-6.79 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.18 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+393, 395.
工程6
　工程5で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(92.0 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.31 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.18 (t, J = 18.7 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+365, 367.
工程7
　工程6で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物126(40 mg, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.81 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.06-5.91 (br m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32-4.10 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.17 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 448, 450.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物215)
　実施例126の工程6 で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物215(43.9 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.90 (br s, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.17 (t, J = 19.4 Hz, 3H), 1.78-1.43 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 460, 462.
5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物216)
　化合物213を用いて、実施例107の工程2と同様にして、化合物216(57.5 mg, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.80 (s, 1H), 6.99 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.24-2.01 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.52 (s, 6H), 1.52-1.40 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 564, 566, 568.
N-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物217)
　実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物217(27.9 mg, 収率61%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.70-1.38 (m, 7H), 1.47 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+432.
N-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物218)
　実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物218(31.0 mg, 収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.25-1.99 (m, 5H), 1.73-1.41 (m, 7H), 1.47 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+428.
N-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物219)
　実施例71の工程5で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物219(5.2 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.68 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.72-1.26 (m, 22H); ESIMS m/z: [M + H]+ 406.
N-tert-ブチル-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物220)
　実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物220(20.4 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.80-1.41 (m, 7H), 1.48 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 452.
3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物221)
工程1
　実施例126の工程5で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例2の工程4と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(109 mg, 収率40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+409, 411.
工程2
　工程1で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(116 mg, 収率90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 9.68 (s, 1H), 8.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+407, 409.
工程3
　工程2で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、3-(4-クロロベンジル) -5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(113 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+404, 406.
工程4
　工程3で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(96.3 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.21 (t, J = 19.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+376, 378.
工程5
　工程4で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物221(7.5 mg, 収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 2H), 5.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.18 (t, J = 17.2 Hz, 3H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 459, 461.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物222)
　実施例133の工程4 で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物222(7.6 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 2.17 (t, J= 19.1 Hz, 3H), 1.84-1.44 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 471, 473.
3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物223)
　実施例133の工程4 で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、実施例105の工程4で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩、及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物223(3.5 mg, 収率41%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.48 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 464, 466.
3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物224)
工程1
　WO2012/105594に記載の方法で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4-クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(307 mg, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.24 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.42-1.32 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 387, 389.
工程2
　工程1で得られる3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程4と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(234 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 370, 372.
工程3
　工程2で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様に、3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(66.0 mg, 収率89%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 343, 345.
工程4
　工程3で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物224(36.9 mg, 収率74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.08 (sept, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 426, 428.
N-tert-ブチル-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物225)
　実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物225(9.6 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (br s, 1H), 3.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29-2.06 (m, 5H), 1.90-1.51 (m, 7H), 1.48 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 439.
N-tert-ブチル-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物226)
　実施例89の工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物226(8.0 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.16-3.09 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.83-1.38 (m, 16H), 1.35 (d, J= 7.1 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 417.
N-tert-ブチル-5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物227)
　実施例109の工程3で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物227(13.0 mg, 収率38%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.70 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.33 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.91-1.40 (m, 7H), 1.49 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+486, 488.
　式(I)で、R3がカルボキシル基又はカルボキシル基を有する基をもつ化合物と、対応するアミンを用いて、製造法1の工程7に従い、以下の化合物をそれぞれ合成した。
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物9); ESIMS m/z: [M + H]+484.
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物10); ESIMS m/z: [M + H]+456.
6-クロロ-2-シクロプロピル-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物14); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
6-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル] -2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物15); ESIMS m/z: [M + H]+ 510.
6-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物21); ESIMS m/z: [M + H]+ 446.
6-クロロ-N-シクロブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物22); ESIMS m/z: [M + H]+ 446.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物23); ESIMS m/z: [M + H]+504.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物24); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物25); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物26); ESIMS m/z: [M + H]+ 464.
3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物32); ESIMS m/z: [M + H]+ 441.
3-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル]-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物37); ESIMS m/z: [M + H]+ 445.
3-(2-モルホリノ-2-オキソアセチル)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物38); ESIMS m/z: [M + H]+ 447.
N-(2-アミノフェニル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物52); ESIMS m/z: [M + H]+ 478.
5-シアノ-N-(シクロプロピルメチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物53); ESIMS m/z: [M + H]+ 441.
5-シアノ-N-シクロブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物54); ESIMS m/z: [M + H]+ 441.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物56); ESIMS m/z: [M + H]+ 485.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物57); ESIMS m/z: [M + H]+ 499.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物58); ESIMS m/z: [M + H]+501.
N-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル]-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物59); ESIMS m/z: [M + H]+ 487.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(オキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物60); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物61); ESIMS m/z: [M + H]+501.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物62); ESIMS m/z: [M + H]+ 457.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物63); ESIMS m/z: [M + H]+ 513.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物64); ESIMS m/z: [M + H]+ 471.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物65); ESIMS m/z: [M + H]+ 487.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物66); ESIMS m/z: [M + H]+511.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物67); ESIMS m/z: [M + H]+ 505.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物68); ESIMS m/z: [M + H]+ 445.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物69); ESIMS m/z: [M + H]+ 457.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物70); ESIMS m/z: [M + H]+ 511.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(オキセパン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物74); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物75); ESIMS m/z: [M + H]+ 500.
5-シアノ-N-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物76); ESIMS m/z: [M + H]+ 427.
N-[3,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物80); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物81); ESIMS m/z: [M + H]+ 522.
N-(2-アミノフェニル)-2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アセトアミド(化合物85); ESIMS m/z: [M + H]+ 481.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物86); ESIMS m/z: [M + H]+510.
N-[3,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物95); ESIMS m/z: [M + H]+ 510.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-モルホリノエチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物96); ESIMS m/z: [M + H]+ 509.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物97); ESIMS m/z: [M + H]+487.
N-ベンジル-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物98); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物99); ESIMS m/z: [M + H]+ 507.
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物100); ESIMS m/z: [M + H]+ 504.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物102); ESIMS m/z: [M + H]+ 440.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(3-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物103); ESIMS m/z: [M + H]+ 502.
N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)]-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物104); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物105); ESIMS m/z: [M + H]+487.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物106); ESIMS m/z: [M + H]+487.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物108); ESIMS m/z: [M + H]+ 470.
N-{2-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物109); ESIMS m/z: [M + H]+ 527.
2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸エチル(化合物110); ESIMS m/z: [M + H]+482.
N-(2-アセトアミドエチル)-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物113); ESIMS m/z: [M + H]+ 481.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物114); ESIMS m/z: [M + H]+467.
2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}エチルカルバミン酸tert-ブチル(化合物115); ESIMS m/z: [M + H]+539.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アクリルアミド(化合物116); ESIMS m/z: [M + H]+ 516.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アクリルアミド(化合物117); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アクリルアミド(化合物118); ESIMS m/z: [M + H]+ 502.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミド(化合物119); ESIMS m/z: [M + H]+ 514.
2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}プロパン酸エチル(化合物123); ESIMS m/z: [M + H]+496.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物125); ESIMS m/z: [M + H]+ 466.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物127); ESIMS m/z: [M + H]+516.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-オキソ-2-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物131); ESIMS m/z: [M + H]+ 523.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-オキソエチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物132); ESIMS m/z: [M + H]+565.
N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物134); ESIMS m/z: [M + H]+ 458.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物138); ESIMS m/z: [M + H]+ 468.
2-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸エチル(化合物139); ESIMS m/z: [M + H]+ 473.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物140); ESIMS m/z: [M + H]+ 471.
5-クロロ-N'-(シクロプロパンカルボニル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(化合物142); ESIMS m/z: [M + H]+479.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N'-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(化合物143); ESIMS m/z: [M + H]+ 537.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボニトリル(化合物150); ESIMS m/z: [M + H]+ 457.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物151); ESIMS m/z: [M + H]+ 529.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物152); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物154); ESIMS m/z: [M + H]+ 491.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物155); ESIMS m/z: [M + H]+473.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物160); ESIMS m/z: [M + H]+ 485.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(3S,4R)-キヌクリジン-3-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物169); ESIMS m/z: [M + H]+496.
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物188); ESIMS m/z: [M + H]+482.
N-(endo-7-アセチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物191); ESIMS m/z: [M + H]+524.
5-シアノ-N-(1,3-ジアザアダマンタン-6-イル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物199); ESIMS m/z: [M + H]+523.
5-シアノ-3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-N-(6-メチルピラジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物200); ESIMS m/z: [M + H]+ 479.
N-(endo-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド塩酸塩(化合物204); ESIMS m/z: [M + H]+510.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-[(1R,5S)-9-オキソ-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボニトリル(化合物210); ESIMS m/z: [M + H]+ 511.
　以下の化合物は、実施例51に準じて合成した。
(Z)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-[2-(ピリジン-4-イル)ビニル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物92); ESIMS m/z: [M + H]+ 436.
(E)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-[2-(ピリジン-4-イル)ビニル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物93); ESIMS m/z: [M + H]+ 436.
　以下の化合物は、実施例32に準じて合成した。
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物192); ESIMS m/z: [M + H]+ 477.
錠剤(化合物1)
　常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物1(40 g)、乳糖(286.8 g)及び馬鈴薯澱粉(60 g)を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液(120 g)を加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム(1.2 g)を加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
注射剤(化合物1)
　常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物1(1 g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　本発明の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、例えば掻痒の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。
　本発明により、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な新規な縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩、ならびに縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等を提供することができる。

Claims (39)

  1. 一般式(I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     {式中、R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、
    R2は、置換基を有していてもよい低級アルキル、-SO2NR2aR2b (式中、R2a及びR2bは、隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-C(=O)C(=O)R2c (式中、R2cは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、又は-NR2dR2e (式中、R2d及びR2eは、それぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)を表し、
    R3は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     [式中、nは、0又は1を表し、
    R3aは、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
    R3b及びR3cは、それぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、-OR3d (式中、R3dは、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-NHC(=O)R3e (式中、R3eは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、又は-C(=O)R3j (式中、R3jは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表すか、又はR3bとR3cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
    -L1-R3f [式中、L1は、-CH=CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C(=O)-CH(OH)-、又は-CH(OH)-C(=O)-を表し、R3fは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてよい脂肪族複素環基、-C(=O)NHR3g (式中、R3gは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、又は-C(=O)NH-OR3h (式中、R3hは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表す]、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     (式中、L2は、結合、-CH2-、-CH(OH)-、又は-C(=O)-を表し、
    ---は、それぞれ同一又は異なって、単結合又は二重結合を表し、
    R3iは、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、又は
    置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
    Qは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、又は置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルを表し、
    W1は、窒素原子、又はC-R4 (式中、R4は、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す)を表し、
    W2は、窒素原子、又はC-R5 (式中、R5は、水素原子、ハロゲン、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表す}
    で表される縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. R3が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     (式中、n、R3a及びR3bは、それぞれ前記と同義である)、
    -L1-R3f(式中、L1及びR3fは、それぞれ前記と同義である)、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     (式中、L2、R3i及び---は、それぞれ前記と同義である)、又は
    置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項1記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. R3が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     (式中、n、R3a及びR3bは、それぞれ前記と同義である)である請求項1記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. nが0である請求項3記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. R3bが、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項4記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. R1が、置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項1～5のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. R1が、ハロゲン置換低級アルキルである請求項1～5のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. R2が、置換基を有していてもよい低級アルキル、-SO2NR2aR2b (式中、R2a及びR2bは、前記と同義である)、又は-C(=O)C(=O)R2c (式中、R2cは、前記と同義である)である請求項1～7のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. R2が、置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項1～7のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はヒドロキシメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルメチルである請求項1～7のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. R2が、ジフルオロシクロヘキシルメチルである請求項1～7のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Qが、ハロゲン、シアノ、又は置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項1～11のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Qが、ハロゲンである請求項1～11のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Qが、シアノである請求項1～11のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Qが、低級アルキルである請求項1～11のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. W1が、C-R4 (式中、R4は、前記と同義である)である請求項1～15のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. R4が、水素原子である請求項16記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. W2が、C-R5 (式中、R5は、前記と同義である)である請求項1～17のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. R5が、水素原子である請求項18記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. R5が、ハロゲンである請求項18記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. R5が、低級アルキルである請求項18記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Qが、シアノであり、W1がC-R4 (式中、R4は前記と同義である)であり、W2がC-R5 (式中、R5は前記と同義である)である請求項1記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. R3Aが、-C(=O)NHR3bA(式中、R3bAは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)である請求項22記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. R1が、置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項22又は23に記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はヒドロキシメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルメチルである請求項22～24のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. R4が、水素原子である請求項22～25のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. R5が、水素原子である請求項22～26のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. R5が、ハロゲンである請求項22～26のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. R5が、低級アルキルである請求項22～26のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. 請求項1～29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  31. 請求項1～29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネル阻害剤。
  32. 請求項1～29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤。
  33. T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である請求項32記載の剤。
  34. 請求項1～29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防の方法。
  35. T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である請求項34記載の方法。
  36. T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項1～29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である請求項36記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤の製造のための、請求項1～29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  39. T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である請求項38記載の使用。
PCT/JP2013/070755 2012-07-31 2013-07-31 縮環複素環化合物 WO2014021383A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014528195A JP6193233B2 (ja) 2012-07-31 2013-07-31 縮環複素環化合物
US14/418,253 US9540366B2 (en) 2012-07-31 2013-07-31 Ring-fused heterocyclic compound
CN201380040275.1A CN104619707A (zh) 2012-07-31 2013-07-31 稠环杂环化合物
EP13826355.3A EP2881394B1 (en) 2012-07-31 2013-07-31 Condensed ring heterocyclic compound
KR1020157004874A KR20150036763A (ko) 2012-07-31 2013-07-31 축환 복소환 화합물

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012169480 2012-07-31
JP2012-169480 2012-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014021383A1 true WO2014021383A1 (ja) 2014-02-06

Family

ID=50028053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2013/070755 WO2014021383A1 (ja) 2012-07-31 2013-07-31 縮環複素環化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9540366B2 (ja)
EP (1) EP2881394B1 (ja)
JP (1) JP6193233B2 (ja)
KR (1) KR20150036763A (ja)
CN (1) CN104619707A (ja)
TW (1) TW201410677A (ja)
WO (1) WO2014021383A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11530209B2 (en) * 2017-10-04 2022-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibition of transcription factor SALL4 and uses thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110967321A (zh) * 2018-09-29 2020-04-07 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 一种用于均一体系细胞荧光检测钙流方法

Citations (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
US4450164A (en) 1981-01-13 1984-05-22 Schering Corporation Imidazo[1,2-A]pyridines and use
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS63198638A (ja) 1987-01-17 1988-08-17 ヘキスト・アクチエンゲゼルシャフト 重水素化した有機化合物の製造方法
EP0356234A2 (en) 1988-08-25 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Benzazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0404190A1 (en) 1989-06-23 1990-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US4985411A (en) 1988-11-30 1991-01-15 The Wellcome Foundation Ltd. Dialkyl-substituted dithianes and pesticidal compositions
WO1991008211A1 (en) 1989-12-04 1991-06-13 G.D. Searle & Co. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEUROTOXIC INJURY
JPH0519536A (ja) 1991-07-11 1993-01-29 Dainippon Ink & Chem Inc 静電荷像現像用カラートナーの組合せ
DE19644934A1 (de) 1996-10-29 1998-04-30 Agfa Gevaert Ag Fotografisches Farbentwicklungsverfahren unter Verwendung neuer Cyankuppler
WO1998037075A1 (de) 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1999000372A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
WO2001083481A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazopyridine
WO2002030428A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Grünenthal GmbH Verwendung von substituierten imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und -pyrazin-3-yl-amin-derivaten zur herstellung von medikamenten zur nos-inhibierung
JP2002148801A (ja) * 2000-11-14 2002-05-22 Mitsui Chemicals Inc ポジ型可視光感光性樹脂組成物及びその用途
WO2002066477A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Astrazeneca Ab Imidazopyridines
WO2002066478A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Astrazeneca Ab Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6586452B1 (en) * 2000-07-14 2003-07-01 Merck & Co., Inc. C1 to C4 side chain modified nodulisporic acid analogs
WO2003070732A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
WO2004035000A2 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Enhancement of sleep with t-type calcium channel antagonists
US20040142961A1 (en) 2001-04-05 2004-07-22 Corinna Sundermann Utilization of substituted imidazo[1,2-a]-pyridine compounds in pharmaceutical formulations
EP1568695A1 (en) 2004-02-24 2005-08-31 Korea Institute of Science and Technology 3,4-Dihydroquinazoline derivatives as T-type calcium channel blockers and method of preparing the same
US20050239822A1 (en) 2002-10-08 2005-10-27 Gruenenthal Gmbh Substituted C-imiadazol[1,2-a] pyridin-3-yl-methylamines
WO2005105798A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Grünenthal GmbH Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds and drugs containing substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds
US20060030610A1 (en) 2003-09-03 2006-02-09 Kevin Koch Method of treating inflammatory diseases
WO2006023883A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation T type calcium channel inhibitors
US20060148801A1 (en) 2004-12-31 2006-07-06 Hsing-Pang Hsieh Anti-tumor compounds
WO2006094235A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
WO2006101455A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2007002361A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists
EP1757590A1 (en) 2005-08-26 2007-02-28 Korea Institute of Science and Technology Piperazinylalkylpyrazole derivatives useful as selective T-type calcium channel blockers and preparation method thereof
WO2007075852A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
WO2007116866A1 (ja) * 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物
WO2007120729A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2008009750A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Macrocyclic compounds useful as bace inhibitors
WO2008016648A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
WO2008033447A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism
WO2008032764A1 (fr) 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
WO2008045688A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
WO2008068392A1 (fr) 2006-12-07 2008-06-12 Commissariat A L'energie Atomique Nouveaux derives fluorophores imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-amine et leur procede de preparation
WO2009027077A2 (de) 2007-08-27 2009-03-05 Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt Am Main 5-arylalkyliden-2-arylalkyl-thiazol-4-onderivate als inhibitoren der 5-lipoxygenase und deren verwendungen
US20090082317A1 (en) 2005-04-25 2009-03-26 Cytochroma Inc. Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3
WO2010017047A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
US20100168084A1 (en) 2008-05-08 2010-07-01 Huber L Julie Therapeutic compounds and related methods of use
US20100184800A1 (en) 2008-09-11 2010-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the Treatment of Hepatitis C
WO2010090716A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
WO2010110428A1 (ja) 2009-03-27 2010-09-30 協和発酵キリン株式会社 掻痒の予防及び／または治療剤
US20100261687A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as ccr3 antagonists
WO2011038086A2 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Amira Pharmaceuticals, Inc. Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase
WO2011050245A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
WO2011057145A2 (en) 2009-11-05 2011-05-12 University Of Notre Dame Du Lac Imidazo[1,2-a] pyridine compounds, synthesis thereof, and methods of using same
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
WO2011113606A1 (en) * 2010-03-18 2011-09-22 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
WO2012105594A1 (ja) 2011-02-01 2012-08-09 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
WO2013018899A1 (ja) * 2011-08-03 2013-02-07 協和発酵キリン株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US4727145A (en) * 1986-09-22 1988-02-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
KR910011852A (ko) 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
US6414008B1 (en) * 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
CN101415702B (zh) * 2006-04-03 2011-08-10 安斯泰来制药有限公司 杂环化合物
WO2008015196A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Nycomed Gmbh 5-,7-bis-substituted imidazo[1,2-a]pyridines
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle

Patent Citations (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
US4450164A (en) 1981-01-13 1984-05-22 Schering Corporation Imidazo[1,2-A]pyridines and use
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS63198638A (ja) 1987-01-17 1988-08-17 ヘキスト・アクチエンゲゼルシャフト 重水素化した有機化合物の製造方法
EP0356234A2 (en) 1988-08-25 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Benzazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH02104578A (ja) * 1988-08-25 1990-04-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
US4985411A (en) 1988-11-30 1991-01-15 The Wellcome Foundation Ltd. Dialkyl-substituted dithianes and pesticidal compositions
EP0404190A1 (en) 1989-06-23 1990-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
WO1991008211A1 (en) 1989-12-04 1991-06-13 G.D. Searle & Co. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEUROTOXIC INJURY
JPH0519536A (ja) 1991-07-11 1993-01-29 Dainippon Ink & Chem Inc 静電荷像現像用カラートナーの組合せ
DE19644934A1 (de) 1996-10-29 1998-04-30 Agfa Gevaert Ag Fotografisches Farbentwicklungsverfahren unter Verwendung neuer Cyankuppler
JP2001509815A (ja) * 1997-02-18 2001-07-24 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト 二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用
WO1998037075A1 (de) 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1999000372A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
WO2001083481A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazopyridine
US6586452B1 (en) * 2000-07-14 2003-07-01 Merck & Co., Inc. C1 to C4 side chain modified nodulisporic acid analogs
WO2002030428A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Grünenthal GmbH Verwendung von substituierten imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und -pyrazin-3-yl-amin-derivaten zur herstellung von medikamenten zur nos-inhibierung
JP2002148801A (ja) * 2000-11-14 2002-05-22 Mitsui Chemicals Inc ポジ型可視光感光性樹脂組成物及びその用途
WO2002066478A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Astrazeneca Ab Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO2002066477A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Astrazeneca Ab Imidazopyridines
US20040142961A1 (en) 2001-04-05 2004-07-22 Corinna Sundermann Utilization of substituted imidazo[1,2-a]-pyridine compounds in pharmaceutical formulations
WO2003070732A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US20050239822A1 (en) 2002-10-08 2005-10-27 Gruenenthal Gmbh Substituted C-imiadazol[1,2-a] pyridin-3-yl-methylamines
WO2004035000A2 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Enhancement of sleep with t-type calcium channel antagonists
US20060030610A1 (en) 2003-09-03 2006-02-09 Kevin Koch Method of treating inflammatory diseases
EP1568695A1 (en) 2004-02-24 2005-08-31 Korea Institute of Science and Technology 3,4-Dihydroquinazoline derivatives as T-type calcium channel blockers and method of preparing the same
WO2005105798A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Grünenthal GmbH Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds and drugs containing substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds
WO2006023883A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation T type calcium channel inhibitors
US20060148801A1 (en) 2004-12-31 2006-07-06 Hsing-Pang Hsieh Anti-tumor compounds
WO2006094235A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
JP2008533198A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 エス＊バイオ プライベート リミティッド イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体：製造および医薬用途
WO2006101455A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US20090082317A1 (en) 2005-04-25 2009-03-26 Cytochroma Inc. Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3
WO2007002361A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists
EP1757590A1 (en) 2005-08-26 2007-02-28 Korea Institute of Science and Technology Piperazinylalkylpyrazole derivatives useful as selective T-type calcium channel blockers and preparation method thereof
WO2007075852A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
WO2007116866A1 (ja) * 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物
WO2007120729A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2008009750A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Macrocyclic compounds useful as bace inhibitors
WO2008016648A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
WO2008032764A1 (fr) 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
WO2008033447A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism
WO2008045688A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
WO2008068392A1 (fr) 2006-12-07 2008-06-12 Commissariat A L'energie Atomique Nouveaux derives fluorophores imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-amine et leur procede de preparation
WO2009027077A2 (de) 2007-08-27 2009-03-05 Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt Am Main 5-arylalkyliden-2-arylalkyl-thiazol-4-onderivate als inhibitoren der 5-lipoxygenase und deren verwendungen
US20100168084A1 (en) 2008-05-08 2010-07-01 Huber L Julie Therapeutic compounds and related methods of use
WO2010017047A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
US20100184800A1 (en) 2008-09-11 2010-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the Treatment of Hepatitis C
WO2010090716A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
WO2010110428A1 (ja) 2009-03-27 2010-09-30 協和発酵キリン株式会社 掻痒の予防及び／または治療剤
US20100261687A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as ccr3 antagonists
WO2011038086A2 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Amira Pharmaceuticals, Inc. Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase
WO2011050245A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
WO2011057145A2 (en) 2009-11-05 2011-05-12 University Of Notre Dame Du Lac Imidazo[1,2-a] pyridine compounds, synthesis thereof, and methods of using same
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
WO2011113606A1 (en) * 2010-03-18 2011-09-22 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
WO2012105594A1 (ja) 2011-02-01 2012-08-09 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
WO2013018899A1 (ja) * 2011-08-03 2013-02-07 協和発酵キリン株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体

Non-Patent Citations (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"fifth edition's Jikken Kagaku Koza", vol. 18
"Iyakuhin no Kaihatsu", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, pages: 163
"Jikken Kagaku Koza", vol. 19, 1992, MARUZEN CO. LTD, pages: 460
"Jikken Kagaku Koza", vol. 19, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 435
"Jikken Kagaku Koza", vol. 19, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 460
"Jikken Kagaku Koza", vol. 20, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 279
"Jikken Kagaku Koza", vol. 20, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 281
"Jikken Kagaku Koza", vol. 20, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 290
"Jikken Kagaku Koza", vol. 20, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 463
"Jikken Kagaku Koza", vol. 21, 1992, MARUZEN CO. LTD, pages: 1
"Jikken Kagaku Koza", vol. 21, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 2
"Jikken Kagaku Koza", vol. 22, 1992, MARUZEN CO. LTD, pages: 116
"Jikken Kagaku Koza", vol. 22, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 43
"Jikken Kagaku Koza", vol. 24, 1992, MARUZEN CO. LTD, pages: 229
"Jikken Kagaku Koza", vol. 24, 1992, MARUZEN CO. LTD, pages: 252
"Jikken Kagaku Koza", vol. 24, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 229
"Jikken Kagaku Koza", vol. 24, 1992, MARUZEN CO. LTD., pages: 80
"NEW OPPORTUNITIES WITH THE DUFF REACTION", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 73, no. 15, 2008, pages 5989 - 5992, XP055185109 *
"Yukikagobutsu no Gosei", 2005, MARUZEN, pages: 59
ACTA PHARAMACOLOGICA SINICA, vol. 27, 2006, pages 1547
ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, vol. 400, 2010, pages 163
ANNALS OF NEUROLOGY, vol. 54, 2003, pages 239
CARDIOLOGY, vol. 89, 1998, pages 10
CELL CALCIUM, vol. 36, 2004, pages 489
CHANNELS, vol. 1, 2007, pages 238
CIRCULATION JOURNAL, vol. 67, 2003, pages 139 - 145
CIRCULATION RESEARCH, vol. 100, 2007, pages 342
CIRCULATION, vol. 101, 2000, pages 758
CURRENT OPINION IN PHARMACOLOGY, vol. 8, 2008, pages 33
DATABASE CAPLUS [online] XP055185824, accession no. STN Database accession no. 2008:671413 *
EMBO JOURNAL, vol. 24, 2005, pages 315
GENES, BRAIN AND BEHAVIOR, vol. 6, 2007, pages 425
HEARING RESEARCH, vol. 226, 2007, pages 52
HYPERTENSION RESEARCH, vol. 30, 2007, pages 621
HYPERTENSION RESEARCH, vol. 30, 2007, pages 621 - 626
J. AM. CHEM. SOC., vol. 124, no. 10, 2002, pages 2092
JOURNAL OF NEUROPHYSIOLOGY, vol. 98, 2007, pages 2274
JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 27, 2007, pages 3305
JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 99, 2005, pages 197
JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 99, 2005, pages 205
JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 99, 2005, pages 211
JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 99, 2005, pages 214
KAMINSKI J.J.: "ANTIULCER AGENTS. 4 CONFORMATIONAL CONSIDERATIONS AND THE ANTIULCER ACTIVITY OF SUBSTITUTED IMIDAZOÚ1,2-A 3/4 PYRIDINES AND RELATED ANALOGUES", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 32, no. 8, 1989, pages 1686 - 700, XP002008622 *
KATSURA Y.: "STUDIES ON ANNTIULCER DRUGS. III. SYNTHESIS AND ANTIULCER ACTIVITIES OF IMIDAZOL[1,2-A]PYRIDINYLETHYLBENZOXAZOLES AND RELATED COMPOUNDS. A NOVEL CLASS OF HISTAMINE H1-RECEPTOR ANTAGONISTS", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 40, no. 6, 1992, pages 1424 - 38, XP002173847 *
KIDNEY DISEASE, vol. 38, 2001, pages 1241
LIPIDS, vol. 9, no. 11, 1974, pages 913
MOLECULAR CELLS, vol. 25, 2008, pages 242
MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 48, 1995, pages 540 - 549
MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 62, 2002, pages 210
NEURON, vol. 31, 2001, pages 35
PAIN, vol. 105, 2003, pages 159
PAIN, vol. 109, 2004, pages 150
PAIN, vol. 145, 2009, pages 184
PHARMACOLOGICAL RESEARCH, vol. 44, 2001, pages 527
PHYSIOLOGICAL REVIEW, vol. 83, 2003, pages 117
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 101, 2004, pages 18195
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 102, 2005, pages 1743
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE, vol. 102, 2005, pages 1743
R. C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations", 1999, VCH VERLAGSGESELLSCHAFT MBH
SCIENCE, vol. 99, 2005, pages 221
T. W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1981, JOHN WILEY & SONS INC.
T. W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS INC
TETRAHEDRON LETT., vol. 46, 2005, pages 5081
THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 287, 1998, pages 824
TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCE, vol. 30, 2008, pages 32

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11530209B2 (en) * 2017-10-04 2022-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibition of transcription factor SALL4 and uses thereof
US11999729B2 (en) 2017-10-04 2024-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibition of transcription factor SALL4 and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US9540366B2 (en) 2017-01-10
EP2881394A4 (en) 2016-07-27
TW201410677A (zh) 2014-03-16
EP2881394A1 (en) 2015-06-10
KR20150036763A (ko) 2015-04-07
US20150284384A1 (en) 2015-10-08
EP2881394B1 (en) 2018-03-21
CN104619707A (zh) 2015-05-13
JP6193233B2 (ja) 2017-09-06
JPWO2014021383A1 (ja) 2016-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5931752B2 (ja) 縮環複素環誘導体
KR102512049B1 (ko) 통합된 스트레스 경로의 조절제
TWI503321B (zh) 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物
JP6964576B2 (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP2021138718A (ja) 統合ストレス経路のモジュレーター
TW201910328A (zh) 雜環化合物
EP3675847B1 (en) Spirocycle compounds and methods of making and using same
JP2018523679A (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としてのヘテロアリール誘導体
WO2021247969A1 (en) Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
WO2021247971A1 (en) Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
EP2740730A1 (en) Dibenzooxepin derivative
TW202229273A (zh) 稠合雜芳基化合物及其作為CaMKII抑制劑之用途
TW202220990A (zh) 雜芳基取代的螺哌啶基衍生物及其藥物用途
JP6193233B2 (ja) 縮環複素環化合物
JP6706250B2 (ja) 複素環化合物
AU2021241502A1 (en) Potent and selective irreversible inhibitors of IRAK1
TW202332427A (zh) 新穎雜環化合物
EA041386B1 (ru) Спироциклические соединения и способы их получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13826355

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014528195

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14418253

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013826355

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157004874

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A