WO2009027077A2 - 5-arylalkyliden-2-arylalkyl-thiazol-4-onderivate als inhibitoren der 5-lipoxygenase und deren verwendungen - Google Patents

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Bettina Hofmann
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Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt Am Main
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to tricyclic thiazolone compounds and to imidazopyridine compounds as novel and effective inhibitors of 5-lipoxygenase and their influence on arachidonic acid metabolism.
  • the compounds are useful for treating diseases, especially leukotriene-mediated diseases such as inflammatory diseases, allergic diseases, cardiovascular diseases, osteoporosis, hair loss and others.
  • Leukotrienes are bioactive lipid mediators involved in a variety of inflammatory diseases such as asthma, psoriasis, arthritis or allergic rhinitis [I]. Furthermore, the increased formation and release of leukotrienes plays a role in the pathogenesis of diseases such as cancer, osteoarthritis or atherosclerosis [2].
  • 5-Lipoxygenase is the enzyme responsible for the production of leukotriene A4 (LTA 4 ) from arachidonic acid (AA).
  • the 5-LO is located in the cytosol or in the soluble compartment of the cell nucleus.
  • the enzyme migrates to the nuclear membrane and colocalizes with cytosolic phospholipase A 2 (cPLA 2 ), 5-LO activating protein (FLAP) and leukotriene C4 (LTC 4 ) synthase.
  • cPLA 2 cytosolic phospholipase A 2
  • FLAP 5-LO activating protein
  • LTC 4 leukotriene C4
  • the stimulation of granulocytes leads on the one hand to an increase of the intracellular Ca concentration, to the formation of diacylglycerols via phospholipase C and, depending on the stimulus for the activation of the p38 MAP kinase and of the extracellular signal - regulated kinase (ERK).
  • ERK extracellular signal - regulated kinase
  • 5-LO is a substrate for ERK and MAPK-activated protein kinase 2/3 (MK-2/3) [4, 5].
  • MK-2/3 is in turn phosphorylated and activated by p38.
  • the addition of polyunsaturated fatty acids, such as AA or oleic acid enhances the degree of phosphorylation of 5-LO [6].
  • the 5-lipoxygenes can be activated either by high intracellular Ca 2+ concentrations and / or phosphorylation [7].
  • Another new therapeutic approach is to develop substances with "dual" inhibitory activity against 5-LO and COX (cyclooxygenase) to allow the treatment of inflammatory diseases while avoiding side effects (concerning the stomach).
  • WO 2007/012464 A1 discloses macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine derivatives with macrocyclic antibiotics and their derivatives.
  • the macrolide conjugates are potent inhibitors of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase and are therefore useful for the treatment of rheumatic-type diseases and for the prevention of allergic-induced diseases.
  • the known inhibitors of 5-LO can be divided into three groups:
  • - Group 1 redox-active inhibitors, such as coumarins or flavonoids, which, however, have a low selectivity to 5-LO and bring significant side effects.
  • - Group 2 chelators of iron ion in the active site, which includes Zileuton ®. Other candidates in this group are undergoing clinical trials.
  • Group 3 non-redox active inhibitors comprising a series of methoxyalkylthiazole and methoxytetrahydropyran compounds. Tests with these compounds showed that the inhibitory effect of the substances depends on the type of stimulus (Ca 2+ or phosphorylation). While high potency has been found in the Ca 2+ -dependent stimulation of intact PMNL (polymorphonuclear leukocytes), it is markedly decreased under conditions of elevated peroxide concentrations in cell-free assays. Originally, nonredox 5-LO inhibitors were developed as competitive agents that compete with AA for binding to the catalytic domain of 5-LO. Representatives of these inhibitors, such as ZM230487 and L-739,010, show a potent inhibition of LT biosynthesis in various test systems, but were for various reasons (pharmacokinetics, etc.) in humans not applicable or ineffective [8].
  • JP 2005-063833 describes tricyclic thiazolone compounds as photoelectric conversion materials.
  • McMillan et al, 1991 [9, see also 10] disclose methoxyalkylthiazoles as enantioselective 5-LO inhibitors, such as compound ICI211965 (1- [3- (naphth-2-ylmethoxy) phenyl] -1- (thiazole-2 -yl) propyl 1-methyl ether) and the conformationally constrained chiral analog ICI216800 (1-methoxy-6- (naphth-2-yl-methoxy) -1- (thiazol-2-yl) indane).
  • WO 2006/114263 A1 discloses imidazo [1,2-a] -pyridine derivatives as inhibitors of peptide deformylase (PDF) which are suitable as antibiotics.
  • WO 2006/101455 A1 discloses imidazo [1,2-a] pyridine derivatives as inhibitors of histone deacetylase (HDAC) which can be used to treat diseases in which enzymes with histone deacetylase activities are involved.
  • HDAC histone deacetylase
  • the object of the present invention was therefore to provide 5-lipoxygenase inhibitors with new basic structures which improve the inhibitors of 5-lipoxygenes already known in the prior art or, as an alternative to these, in the treatment of diseases and / or cosmetic treatment can be used.
  • the object is achieved by providing the compounds of the formula I for the treatment of diseases.
  • compounds of the formula I have a tricyclic skeleton with a central thiazolone group and up to three substituents.
  • Aryl a fused aryl radical, a heterocycle or
  • Halogen is, R 2 is hydrogen
  • Cycloalkyl a substituted or unsubstituted aryl radical, an annelated aryl radical or a heterocycle, R 3 is hydrogen,
  • Cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl radical, a fused aryl radical or a heterocycle m is selected from CH 2 , NH and O, n is alkyl or alkenyl linker, preferably having 1 to 4 carbon atoms which may contain N, S, O or P as heteroatoms, o is 0 or 1.
  • R 1, R 2 and R 3 are not each hydrogen.
  • the cyclic substituent bearing the substituent Ri taken together with Ri is an aminoaryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkenylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl.
  • Ri is preferably selected from methyl, in particular p-methyl, hydrogen and naphthyl.
  • R 2 is selected from methoxy, in particular p-methoxy or o-methoxy, methyl, hydroxy, in particular o-hydroxy. Hydrogen and 9-anthrazyl.
  • R 3 is selected from methoxy, in particular m-methoxy and hydrogen.
  • the linker n is selected from methyl or prop-1-enyl.
  • Preferred embodiments of the compounds of the formula I according to the invention are compounds wherein Ri methyl,
  • R 3 is H, n is methyl and o is O, or
  • R 3 is methoxy, n is methyl and o is O, or
  • R 3 is methoxy, n is methyl and o is O, or
  • R 3 is H, n is prop-1-enyl and o is O, or
  • R 3 is H, n is methyl and o is O.
  • the object is further achieved by the provision of compounds of formula II for the treatment of diseases.
  • Compounds of formula II have an imidazopyridine skeleton with up to three substituents.
  • the substituents R j, R 2 and / or R 3 are, according to the invention, in particular lipophilic groups / radicals.
  • compounds of the formula II are compounds in which R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen, an unbranched or branched alkyl, alkenyl, alkoxy radical, preferably in each case
  • R 3 is hydrogen
  • Cycloalkyl a substituted or unsubstituted aryl radical, a substituted or unsubstituted alkylaryl radical, a heterocycle or
  • Halogen is.
  • R 1 , R 2 and R 3 are not each hydrogen.
  • Ri, R 2 and / or R 3 are selected from substituted and unsubstituted aryl radicals, more preferably substituted and unsubstituted alkylaryl radicals.
  • R 1 is selected from phenyl, chlorophenyl, methylphenyl, dimethylaminophenyl and thiophenyl.
  • R 2 is selected from isopropyl, isobutyl, isopentyl, benzyl, cyclopentyl, cyclohexyl and methylfuranyl.
  • R 3 is selected from hydrogen, methyl, in particular 6-methyl and 7-methyl, and chlorine, in particular 6-chloro.
  • R 2 isopropyl
  • R 3 is H, or
  • R 2 isobutyl
  • R 3 is methyl, or
  • R 2 isobutyl
  • R 3 is methyl, or
  • R 2 isopropyl
  • R 3 is methyl, or
  • R 3 is chlorine, or
  • R 2 is benzyl
  • R 3 is H, or
  • R 2 isopentyl
  • R 3 is methyl, or
  • R 2 is cyclohexyl
  • R 3 is methyl, or
  • R 2 is cyclohexyl
  • R 3 is H, or
  • R 2 is benzyl
  • R 3 is methyl, or
  • R 3 is methyl, or
  • R 2 is methylfuranyl
  • R 3 is methyl
  • compositions comprising one or more of the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts and optionally acceptable carriers and / or excipients.
  • a pharmaceutical composition comprises one or more compounds of formula I as defined herein and / or one or more compounds of formula II as defined herein, as well as pharmaceutically acceptable carriers and / or adjuvants.
  • these pharmaceutical compositions have a unit dosage form such as tablets, pills, capsules, powders, granules, sterile parenteral solutions or suspensions. Further dosage forms are known to the person skilled in the art.
  • a pharmaceutical or pharmaceutical composition comprises a therapeutically active amount of the active agent or agents, i. a therapeutically active amount of one or more of the compounds of the invention.
  • a person skilled in the art is able to determine the therapeutically active amount on the basis of the disease to be treated and taking into account the condition of the patient.
  • a drug or pharmaceutical composition may suitably contain between about 0.1 and 1000 mg, preferably about 1 to 500 mg of a compound of the invention.
  • the pharmaceutically acceptable carrier and / or adjuvant may have a wide variety of forms depending on the desired route of administration (e.g., oral, parenteral). Suitable carriers and excipients are known in the art and may be selected by one skilled in the art. Carriers include inert pharmaceutical excipients such as binders, suspending agents, lubricants, flavorings, sweeteners, preservatives, dyes and coatings.
  • compositions according to the invention are further characterized in that the compound (s) is / are present in an amount such that a concentration range of preferably 0.001 to 100 ⁇ M, more preferably 0.01 to 10 ⁇ M is present in a treatment in vivo , Further uses of the compounds and compositions
  • the object is further achieved according to the invention by the use of a compound of the formula I according to the invention as defined herein or a compound of the formula II as defined herein or a pharmaceutical composition according to the invention for the treatment of 5-lipoxygenase-mediated diseases.
  • These diseases are selected from inflammatory diseases, allergic diseases, cardiovascular diseases, hypertension, osteoporosis, osteosclerosis, osteoarthritis, hair loss, atherosclerosis, cancers, multiple sclerosis, Parkinson's disease and Alzheimer's disease.
  • the inflammatory diseases are selected from asthma, psoriasis, rheumatoid arthritis, allergic rhinitis and inflammatory bowel disease.
  • the object is further achieved according to the invention by the use of a compound of the formula I according to the invention as defined herein or a compound of the formula II according to the invention as defined herein or a pharmaceutical composition according to the invention as an inhibitor of arachidonic acid metabolism.
  • the object is further achieved according to the invention by the use of a compound of the formula I according to the invention as defined herein or a compound of the formula II according to the invention as defined herein or a pharmaceutical composition according to the invention as an inhibitor of arachidonic acid-binding enzymes.
  • the arachidonic acid-binding enzymes are lipoxygenases, cyclooxygenase and phospholipases, preferably 5-lipoxy genäse (5-LO).
  • Administration of the compounds and compositions is preferably carried out locally or systemically.
  • the administration of the compounds and compositions according to the invention is furthermore preferably carried out orally, nasally, subcutaneously, intracutaneously, parenterally, transdermally, topically, intravenously, intraarterially, intramuscularly, intraperitoneally or in combinations thereof.
  • transdermal or topical administration is preferred.
  • Transdermal administration of the compounds of the invention and compositions in a dosage form is selected from the group comprising: spray; Plaster; Ointment; semi-solid cream; Liquid, like a solution; Solid, like a powder; Gel; Emulsion or suspension.
  • the compounds and compositions according to the invention are administered in a therapeutically effective amount, preferably in an amount of 0.01 mg to 1 g per kg of body or so that a concentration range of preferably 0.001 to 100 uM, more preferably from 0.01 to 10 uM present in a treatment in vivo.
  • the practitioner or the administering physician will be able to determine or determine the appropriate therapeutic amount.
  • the object is further achieved according to the invention by the use of a compound of the formula I according to the invention as defined herein or a compound of the formula II according to the invention as defined herein for the cosmetic treatment, in particular of the skin.
  • the compounds according to the invention are preferably used for the general cosmetic treatment of inflammatory skin diseases.
  • cosmetic compositions comprising suitable carriers and / or excipients.
  • suitable carriers and excipients are known in the art and may be selected by one skilled in the art.
  • Carriers include binders, suspending agents, lubricants, flavorings, sweeteners, preservatives, dyes and coatings.
  • Granulocytes which are stimulated with the Ca 2+ ionophore A23187 in the presence of arachidonic acid, are suitable as simple cellular test systems.
  • Arachidonic acid addition prevents the identification of substances or compounds which inhibit the biosynthesis of leukotrienes by cPLA 2 inhibition.
  • FLAP and 5-LO inhibitors can be identified [H]. The subsequent testing of the substances with cell homogenates and 100,000 g supernatants was used to check whether a direct 5-LO inhibition is present. FL AP inhibitors are ineffective in these two test systems.
  • Type 1 compounds of Formula I
  • Type 2 compounds of Formula II
  • Table 1 Preferred substitution patterns for compounds of the formula I.
  • FIGS. 9-20 Inhibitory activity of compounds of formula II. Shown are the results of the direct inhibition of 5-lipoxygenase (SlOO) by compounds of formula II and the functional activity of the compounds in a cellular assay system (PMNL).
  • SlOO 5-lipoxygenase
  • a and B represent two molecular descriptors.
  • D the distance between a query molecule (reference substance) A and a database molecule B, the more similar are the pharmacophores thereof.
  • PMNL cells (5 x 10 6 ) are resuspended in 1 ml of PBS-glucose (pH 7.4, 1 mg / ml glucose). The following concentrations of the test substances were used, see also FIGS. 2-20:
  • 5-lipoxygenase (5-LO) product formation is started by addition of 2.5 ⁇ M calcium ionophore A23187 (Sigma) plus 20 ⁇ M arachidonic acid. Incubation is carried out for 10 min at 37 0 C and quenched by addition of methanol (ImI).
  • methanol ImI
  • the 5-LO metabolites formed are purified by solid-phase extraction on a RP18 column (Clean-Up® Extraction Columns, United Chemical Technologies). , which was preconditioned with 1 ml each of methanol and water, isolated from the mixture. After loading the sample, the column is washed with 1 ml of water and 1 ml of 25% methanol, and the 5-LO metabolites are extracted with 300 ⁇ l of methanol.
  • the extract is diluted with 120 ⁇ l of water and 100 ⁇ l of the diluted extract are analyzed by HPLC. The detection takes place in the first 8 minutes at 280 nm and at 235 nm for the further 22 minutes.
  • the stationary phase used is a Novapak C-18 Radial Pack column (100 mm 5 mm ID, 4 ⁇ m particle size, Waters), which is a flow agent a mixture of methanol / water / trifluoroacetic acid (72/28 / 0.007 v / v), the flow is 1.2 ml / min.
  • the 5-LO product formation is reported in ng 5-LO metabolites per 10 6 cells and comprises the sum of LTB 4 , the all-trans isomers of LTB 4 (5 (S), 12 (S) -di-hydroxy -6,10- tra "s-8,14-c / s-eicosatetraenoic acid (5 (S), 12 (S) -dihetone) and 5 (S) -hydro (pero) xy-6-tr ⁇ " 5 - 8,11,14-cw-eicosatetraenoic acid (5-H (p) ETE) Each substance was tested three times and averages and standard deviation were determined.
  • PMNL 7.5 ⁇ 10 6
  • PMSF phenylmethylsulphonyl fluoride
  • leupeptin lysozyme
  • the samples are preincubated with the test substances in the appropriate concentrations as indicated in Example 2. After addition of 1 mM ATP, the samples are preheated for 30 seconds at 37 ° C and the reaction started by adding 2 mM CaCl 2 and 20 ⁇ M arachidonic acid. The incubation takes place at 37 ° C. for 10 minutes and is stopped by addition of methanol (ImI). The subsequent determination of the 5-LO products is carried out as described for the intact cells (vide supra) (see Example 2). Each substance is tested three times and the mean and standard deviation are determined.
  • Methoxyalkyl thiazoles a novel series of potent, orally active and enantioselective inhibitors of 5-lipoxygenase. Agents Actions. 34 (1-2), 110-112. 10.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf trizyklische ThiazoIon-Verbindungen und auf Imidazopyridin-Verbindungen als neuartige und effektive Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Einfluß auf den Arachidonsäure-Stoffwechsel. Die Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Leukotrien-vermittelten Erkrankungen, wie Entzündungskrankheiten, allergischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Osteoporose, Haarausfall und weiteren.

Description

Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf trizyklische Thiazolon- Verbindungen und auf Imidazopyridin- Verbindungen als neuartige und effektive Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Einfluß auf den Arachidonsäure- Stoffwechsel. Die Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Leukotrien-vermittelten Erkrankungen, wie Entzündungskrankheiten, allergischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Osteoporose, Haarausfall und weiteren.
Hintergrund der Erfindung
Leukotriene (LT) sind bioaktive Lipidmediatoren, die in einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten wie Asthma, Psoriasis, Arthritis oder allergische Rhinitis involviert sind [I]. Des Weiteren spielt die vermehrte Bildung und Freisetzung von Leukotrienen in der Pathogenese von Erkrankungen wie Krebs, Osteoarthritis oder Atherosklerose eine Rolle [2].
Die 5-Lipoxygenase (5-LO) ist das Enzym, das für die Bildung von Leukotrien A4 (LTA4) aus Arachidonsäure (AA) verantwortlich ist. In Zellen befindet sich die 5-LO im Cytosol oder im löslichen Kompartment des Zellkerns. Nach Stimulierung wandert das Enzym zur Kernmembran und kolokalisiert mit der cytosolischen Phospholipase A2 (cPLA2), dem 5-LO- aktivierenden-Protein (FLAP) und der Leukotrien C4 (LTC4)- Synthase. An der Kernmembran wird die AA mittels der cPLA2 freigesetzt, durch das Helferprotein FLAP 5-LO präsentiert und anschließend zu LT metabolisiert (siehe Figur 1) [3].
Die Stimulation von Granulocyten führt zum einen zum Anstieg der intrazellulären Ca - Konzentration, zur Bildung von Diacylglycerolen via Phospholipase C und, abhängig vom Stimulus zur Aktivierung der p38-MAP-Kinase und von der extracellular signal-regulated kinase (ERK). Es konnte gezeigt werden, dass die 5-LO ein Substrat für ERK und MAPK- aktivierte Proteinkinase 2/3 (MK-2/3) darstellt [4, 5]. Die MK-2/3 wird wiederum durch p38 phosphoryliert und aktiviert. Der Zusatz von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, wie AA oder Ölsäure, verstärkt den Phosphorylierungsgrad der 5-LO [6]. Nach heutigem Kenntnisstand kann die 5 -Lipoxy genäse entweder durch hohe intrazelluläre Ca2+-Konzentrationen und/oder Phosphorylierung aktiviert werden [7].
Aufgrund der pathophysiologischen Eigenschaften der LT ist die Entwicklung von potentiellen Arzneistoffen, welche die 5-LO als Zielstruktur besitzen, von erheblichem Interesse.
Zur Behandlung von Leukotrien-vermittelten Erkrankungen gibt es bereits eine Reihe zugelassener Medikamente, z.B. die LT-Rezeptor-Antagonisten Pranlukast, Montelukast, Zafirlukast. Der einzige derzeit auf dem Markt befindliche 5-LO-Inhibitor Zileuton® ist zur Behandlung von Asthma zugelassen, zeigte jedoch wenig therapeutischen Nutzen bei der Behandlung der anderen genannten Erkrankungen. Weitere Kandidaten werden und wurden in klinischen Studien getestet, wobei viele Substanzen im Hinblick auf die klinische Wirksamkeit enttäuschende Ergebnisse lieferten. Einen Grund hierfür kann darin gesehen werden, dass die bekannten Kandidaten hauptsächlich die Ca2+-abhängige Aktivierung des Enzyms inhibieren, wohingegen physiologische Stimuli der 5 -LO häufig Ca +-unabhängig via Phosphorylierung wirken.
Ein weiterer neuer therapeutischer Ansatz besteht darin, Substanzen mit „dualer" inhibitorischer Wirkung gegenüber 5 -LO und COX (Cyclooxygenase) zu entwickeln, um die Behandlung inflammatorischer Erkrankungen unter Vermeidung von Nebenwirkungen (betreffend den Magen) zu ermöglichen.
WO 2007/012464 Al offenbart beispielsweise Makrolid-Konjugate von Pyrrolizin und Indolizin-Derivaten mit makrozyklischen Antibiotika und deren Derivaten. Die Makrolid- Konjugate sind potente Inhibitorden der 5 -Lipoxy genäse und Cyclooxygenase and sind daher geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Typs und zur Verhinderung allergisch induzierter Erkrankungen.
Die bekannten Inhibitoren der 5-LO lassen sich in drei Gruppen einteilen:
- Gruppe 1 : Redoxaktive Inhibitoren, wie Cumarine oder Flavonoide, welche jedoch eine niedrige Selektivität gegenüber 5-LO aufweisen und erhebliche Nebenwirkungen mit sich bringen. - Gruppe 2: Chelatoren des Eisenions im aktiven Zentrum, wozu u.a. Zileuton ® zählt. Weitere Kandidaten dieser Gruppe befinden sich in klinischer Prüfung.
- Gruppe 3: Nicht-redoxaktive Inhibitoren, umfassend eine Reihe von Methoxyalkylthiazol- und Methoxytetrahydropyran- Verbindungen. Tests mit diesen Verbindungen zeigten, dass die inhibitorische Wirkung der Substanzen von der Art des Stimulus (Ca2+ bzw. Phosphorylierung) abhängig ist. Während bei der Ca2+-abhängigen Stimulierung von intakten PMNL (polymorphonuklearen Leukocyten) eine hohe Wirksamkeit gefunden wurde, ist diese unter Bedingungen mit erhöhten Peroxid-Konzentrationen in zellfreien Assays deutlich erniedrigt. Ursprünglich wurden Nonredox-5-LO-Inhibitoren als kompetitive Wirkstoffe entwickelt, die mit der AA um die Bindung an die katalytische Domäne der 5-LO konkurrieren. Vertreter dieser Inhibitoren, wie ZM230487 und L-739,010, zeigen eine potente Hemmung der LT-Biosynthese in verschiedenen Testsystemen, waren aber aus verschiedenen Gründen (Pharmakokinetik etc.) beim Menschen nicht einsetzbar bzw. unwirksam [8].
JP 2005-063833 beschreibt trizyklische Thiazolon-Verbindungen als photoelektrische Umwandlungsmaterialien.
McMillan et al, 1991 [9, siehe auch 10] offenbaren Methoxyalkylthiazole als enantioselektive 5-LO-Inhibitoren, wie beispielsweise Verbindung ICI211965 (l-[3-(Naphth- 2-yl-methoxy)phenyl]-l-(thiazol-2-yl)propy-l-methylether) und das Konformations- eingeschränkte chirale Analogon ICI216800 (l-Methoxy-6-(naphth-2-yl-methoxy)-l-(thiazol- 2-yl)indan).
WO 2006/114263 Al offenbart Imidazo[l,2-a]-pyridin-Derivate als Inhibitoren der Peptid- Deformylase (PDF), die als Antibiotika geeignet sind.
WO 2006/101455 Al offenbart Imidazo[l,2-a]-pyridin-Derivate als Inhibitoren der Histon- Deacetylase (HDAC), die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, in die Enzyme mit Histon-Deacetylase- Aktivitäten involviert sind.
Es besteht somit ein Bedarf im Stand der Technik an 5-Lipoxygenase-Inhibitoren mit neuen Grundstrukturen, die die bereits bekannten Inhibitoren verbessern. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren mit neuen Grundstrukturen zur Verfügung zu stellen, die die bereits im Stand der Technik bekannten Inhibitoren der 5 -Lipoxy genäse verbessern oder als Alternative zu diesen bei der Behandlung von Erkrankungen und/oder zur kosmetischen Behandlung eingesetzt werden können.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das zur Verfügung stellen von Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen gelöst.
Verbindungen der Formel I haben erfindungsgemäß ein trizyklisches Grundgerüst mit einer zentralen Thiazolongruppe und bis zu drei Substituenten.
Erfindungsgemäß sind Verbindungen der Formel I
Figure imgf000005_0001
Verbindungen, wobei Ri Wasserstoff,
Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
Aryl-, ein annelierter Aryl-Rest, ein Heterozyklus oder
Halogen ist, R2 Wasserstoff,
Hydroxy-,
Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein annelierter Aryl-Rest oder ein Heterozyklus ist, R3 Wasserstoff,
Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein annelierter Aryl-Rest oder ein Heterozyklus ist, m aus CH2, NH und O ausgewählt ist, n Alkyl- oder Alkenyl-Linker ist, bevorzugt mit 1 bis 4 C-Atomen ist, der N, S, O oder P als Heteroatome enthalten kann, o 0 oder 1 ist.
Bevorzugt sind Ri, R2 und R3 nicht jeweils alle Wasserstoff.
Bevorzugt ist der zyklische Substituent, der den Substituenten Ri trägt, mit Ri zusammen genommen ein Aminoaryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Alkenylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl.
Bevorzugt ist Ri ausgewählt aus Methyl, insbesondere p-Methyl, Wasserstoff und Naphthyl.
Bevorzugt ist R2 ausgewählt aus Methoxy, insbesondere p-Methoxy oder o-Methoxy, Methyl, Hydroxy, insbesondere o-Hydroxy. Wasserstoff und 9-Anthrazyl.
Bevorzugt ist R3 ausgewählt aus Methoxy, insbesondere m-Methoxy und Wasserstoff.
Bevorzugt ist der Linker n ausgewählt aus Methyl oder Prop-1-enyl.
Bevorzugt fehlt das Brückenatom oder die Brückengruppe m (d.h. o = 0) oder ist m NH.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, wobei Ri Methyl,
R2 Methoxy,
R3 H, n Methyl und o O ist, oder
Ri Methyl,
R2 Hydroxy,
R3 Methoxy, n Methyl und o O ist, oder
Ri Methyl,
R2 Methoxy,
R3 Methoxy, n Methyl und o O ist, oder
Ri Methyl,
R2 H,
R3 H, n Prop-1-enyl und o O ist, oder
Ri H,
R2 Anthrazyl,
R3 H, n Methyl und o O ist.
Insbesondere sind Verbindungen der Formel I ausgewählt aus
Figure imgf000008_0001
Für bevorzugte Verbindungen der Formel I siehe auch Tabelle 1.
Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß durch das zur Verfügung stellen von Verbindungen der Formel II zur Behandlung von Erkrankungen gelöst.
Verbindungen der Formel II haben ein Imidazopyridin-Grundgerüst mit bis zu drei Substituenten.
Figure imgf000009_0001
II
In den Verbindungen der Formel II sind die Substituenten Rj, R2 und/oder R3 erfindungsgemäß insbesondere lipophile Gruppen/Reste.
Verbindungen der Formel II sind erfindungsgemäß bevorzugt Verbindungen, wobei Ri Wasserstoff,
Alkyl-, Alkenyl, Alkoxy-Rest, bevorzugt jeweils Cl bis C6, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest, ein Heterozyklus,
Halogen oder eine Aminogruppe ist, R2 Wasserstoff, ein unverzweigter oder verzweigter Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- Rest, bevorzugt jeweils
Cl bis Cβ,
Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest oder ein Heterozyklus ist, R3 Wasserstoff,
Alkyl-, Alkenyl, Alkoxy-Rest, bevorzugt jeweils Cl bis C6,
Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest, ein Heterozyklus oder
Halogen ist. Bevorzugt sind R1, R2 und R3 nicht jeweils alle Wasserstoff.
Bevorzugt sind Ri, R2 und/oder R3 ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Aryl- Resten, weiter bevorzugt substituierten und unsubstituierten Alkylaryl-Resten.
Bevorzugt ist Ri ausgewählt aus Phenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Dimethylaminophenyl und Thiophenyl.
Bevorzugt ist R2 ausgewählt aus Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Benzyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Methylfuranyl.
Bevorzugt ist R3 ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, insbesondere 6-Methyl und 7-Methyl, und Chlor, insbesondere 6-Chlor.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind Verbindungen, wobei
Ri Phenyl,
R2 Isopropyl und
R3 H ist, oder
Ri Chlorphenyl,
R2 Isobutyl und
R3 Methyl ist, oder
Ri Methylphenyl,
R2 Isobutyl und
R3 Methyl ist, oder
Ri Dimethylaminophenyl,
R2 Isopropyl und
R3 Methyl ist, oder
Ri Methylphenyl, R2 Isopropyl und
R3 Chlor ist, oder
Ri Phenyl,
R2 Benzyl und
R3 H ist, oder
Ri Phenyl,
R2 Isopentyl und
R3 Methyl ist, oder
R. Phenyl,
R2 Cyclohexyl und
R3 Methyl ist, oder
Ri Phenyl,
R2 Cyclohexyl und
R3 H ist, oder
Ri Thiophenyl,
R2 Benzyl und
R3 Methyl ist, oder
R. Methylphenyl,
R2 Cyclopentyl und
R3 Methyl ist, oder
Ri Phenyl,
R2 Methylfuranyl und
R3 Methyl ist.
Insbesondere sind Verbindungen der Formel II ausgewählt aus
Figure imgf000012_0001
Für bevorzugte Verbindungen der Formel II siehe auch Tabelle 2. Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß durch das zur Verfügung stellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen gelöst, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze und gegebenenfalls akzeptable Träger und/oder Hilfsstoffe umfassen.
Bevorzugt umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung eine oder mehrere Verbindungen der Formel I, wie hierin definiert, und/oder eine oder mehrere Verbindungen der Formel II, wie hierin definiert, sowie pharmazeutisch akzeptable Träger und/oder Hilfsstoffe.
Bevorzugterweise haben diese pharmazeutische Zusammensetzungen eine Einheits- Dosierungsform, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulat, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen. Weitere Dosierungsformen sind dem Fachmann bekannt.
Ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine therapeutisch aktive Menge des Wirkstoffs oder mehrerer Wirkstoffe, d.h. eine therapeutische aktive Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ein Fachmann ist in der Lage anhand der zu behandelnden Erkrankung und unter Berücksichtigung des Zustandes des Patienten die therapeutisch aktive Menge zu ermitteln. Ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung kann geeigneterweise zwischen ungefähr 0,1 und 1000 mg,- bevorzugterweise ungefähr 1 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung beinhalten.
Der pharmazeutisch akzeptable Träger und/oder Hilfsstoff kann eine große Vielzahl von Formen in Abhängigkeit von dem gewünschten Weg der Verabreichung (z.B. oral, parenteral) haben. Geeignete Träger und Hilfsstoffe sind im Stand der Technik bekannt und können von einem Fachmann ausgewählt werden. Träger schließen inerte pharmazeutische Arzneistoffträger, wie Bindemittel, Suspensionsmittel, Gleitmittel, Geschmacksmittel, Süßstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungen, ein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) in einer Menge vorliegt/vorliegen, so daß ein Konzentrationsbereich von bevorzugt 0,001 bis 100 μM, weiter bevorzugt von 0,01 bis 10 μM bei einer Behandlung in vivo vorliegt. Weitere Verwendungen der Verbindungen und Zusammensetzungen
Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von 5- Lipoxygenase-Produkten vermittelten Erkrankungen.
Diese Erkrankungen sind ausgewählt aus Entzündungskrankheiten, allergischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Osteoporose, Osteosklerose, Osteoarthritis, Haarausfall, Atherosklerose, Krebserkrankungen, multipler Sklerose, Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer.
Die Entzündungskrankheiten sind ausgewählt aus Asthma, Psoriasis, rheumatische Arthritis, allergischer Rhinitis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung als Inhibitor des Arachidonsäure- Stoffwechsels.
Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung als Inhibitor Arachidonsäure- bindender Enzyme.
Bei den Arachidonsäure-bindenden Enzyme handelt es sich um Lipoxygenasen, Cyclooxygenase und Phospholipasen, bevorzugt um 5 -Lipoxy genäse (5-LO).
Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen erfolgt bevorzugt lokal oder systemisch.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen erfolgt weiterhin bevorzugt oral, nasal, subkutan, intrakutan, parenteral, transdermal, topisch, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, intraperitoneal oder in Kombinationen davon.
Bevorzugt ist die transdermale oder topische Verabreichung, besonders bevorzugt die transdermale Verabreichung.
Die transdermale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen in einer Darreichungsform erfolgt ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Spray; Pflaster; Salbe; halbfeste Creme; Flüssigkeit, wie eine Lösung; Feststoff, wie ein Puder; Gel; Emulsion oder Suspension.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen werden in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht, bevorzugt in einer Menge von 0,01 mg bis 1 g pro kg Körper bzw. so daß ein Konzentrationsbereich von bevorzugt 0,001 bis 100 μM, weiter bevorzugt von 0,01 bis 10 μM bei einer Behandlung in vivo vorliegt.
Der Fachmann bzw. der verabreichende Arzt wird in der Lage sein, die jeweils ausreichende therapeutische Menge zu bestimmen oder zu ermitteln.
Kosmetische Behandlung
Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II, wie hierin definiert, zur kosmetischen Behandlung, insbesondere von Haut.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur allgemeinen kosmetischen Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen verwendet. Dazu können sie in kosmetischen Zusammensetzungen verwendet werden, die geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe umfassen. Geeignete Träger und Hilfsstoffe sind im Stand der Technik bekannt und können von einem Fachmann ausgewählt werden. Träger schließen Bindemittel, Suspensionsmittel, Gleitmittel, Geschmacksmittel, Süßstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungen, ein.
Da ein großer Bedarf an 5-LO-Inhibitoren mit neuen Grundstrukturen besteht, wurden verschiedene kommerzielle Substanzdatenbanken mit computerbasierten Verfahren zunächst virtuell durchmustert und die identifizierten Substanzen anschließend in intakten Granulocyten und S 100-Überständen getestet.
Als einfaches zelluläres Testsystem bieten sich Granulocyten (PMNL) an, welche mit dem Ca2+-Ionophor A23187 in Gegenwart von Arachidonsäure stimuliert werden. Die Arachidonsäurezugabe verhindert, dass Substanzen bzw. Verbindungen identifiziert werden, welche durch cPLA2-Hemmung die Biosynthese von Leukotrienen inhibieren. Mit Hilfe dieses Testsystems lassen sich FLAP- und 5-LO-Inhibitoren identifizieren [H]. Die anschließende Testung der Substanzen mit Zellhomogenaten und 100,000 g-Überständen diente der Überprüfung, ob eine direkte 5-LO-Hemmung vorliegt. FL AP-Inhibitoren sind in diesen beiden Testsystemen unwirksam.
Es wurden zwei neue molekulare Grundgerüste gefunden, Typ 1 (Verbindungen der Formel I) und Typ 2 (Verbindungen der Formel II), welche signifikante nanomolare Bindung an 5 -LO und Inhibition der von 5 -LO katalysierten Reaktionen und des Arachidonsäure-Stoffwechsels aufweisen. Tabelle 1 Bevorzugte Substitutionsmuster für Verbindungen der Formel I
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Tabelle 2 Bevorzugte Substitutionsmuster für Verbindungen der Formel II
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Figuren und Beispielen weiter verdeutlicht, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die zitierten Referenzen sind hiermit durch Bezugnahme vollständig aufgenommen.
Figuren
Figur 1. Regulation der zellulären 5-Lipoxygenase-Aktivität.
Darstellung der Regulation der 5 -Lipoxygenase- Aktivität in der Zelle, einschließlich des
Einflusses von Ca2+-Konzentration und Phosphorylierung.
Figuren 2-8. Inhibitorische Aktivität von Verbindungen der Formel I.
Gezeigt werden die Ergebnisse der direkten Inhibition von 5 -Lipoxygenase (SlOO) durch Verbindungen der Formel I und die funktionale Aktivität der Verbindungen in einem zellulären Testsystem (PMNL).
Figuren 9-20. Inhibitorische Aktivität von Verbindungen der Formel II. Gezeigt werden die Ergebnisse der direkten Inhibition von 5 -Lipoxygenase (SlOO) durch Verbindungen der Formel II und die funktionale Aktivität der Verbindungen in einem zellulären Testsystem (PMNL).
Beispiele
Beispiel 1. Virtuelles Screening nach neuen 5-LO-Inhibitoren
Beim virtuellen Screening nach 5-LO Inhibitoren mittels eines Computerverfahrens wurden kommerzielle Substanzdatenbanken mit insgesamt 364.062 organischen Verbindungen durchsucht. Jedes der Moleküle wurde hierzu in eine Vektor-Darstellung der Pharmakophor- Eigenschaften überfuhrt. Es kamen die verschiedenen Varianten des CATS -Algorithmus zum Einsatz [12, 13]. Die in der Datensammlung COBRA 4.6 [14] vorhandenen COX / LOX Dualinhibitoren dienten als Referenzsubstanzen für die durchgeführten Ähnlichkeitssuchen.
Als Ähnlichkeitsmetrik diente die Manhattan-Distanz D (Gleichung 1).
Figure imgf000022_0001
wobei A und B zwei Moleküldeskriptoren darstellen. Je kleiner die Distanz D zwischen einem Anfragemolekül (Referenzsubstanz) A und einem Datenbankmolekül B ist, desto ähnlicher sind deren Pharmakophore.
Die mit der Manhattan-Distanz berechneten besten Strukturen aus der virtuellen Hitliste zu jedem Referenzmolekül, und der gemittelten Liste über alle Referenzsubstanzen, wurden zur biologischen Aktivitätsbestimmung ausgewählt.
Beispiel 2. Bestimmung der 5-LO-Aktivität in intakten Granulocyten (PMNL)
PMNL-Zellen (5 x 106) werden in 1 ml PBS-Glucose (pH 7,4, 1 mg/ml Glucose) resuspendiert. Folgende Konzentrationen der Testsubstanzen wurden verwendet, siehe auch Figuren 2-20:
0,03-10 μM (C03, A07)
0,1-10 μM (C06, A03, C05, AOl, BOl, A05, A04, B07, B02)
1-10 μM (COl, B06)
1-30 μm A02, C02, B05, B03, B04, A06)
Nach Präinkubation mit den Testsubstanzen für 15 min bei RT wird die 5-Lipoxygenase-(5- LO)-Produktbildung durch Zugabe von 2,5 μM Calcium- Ionophor A23187 (Sigma) plus 20 μM Arachidonsäure gestartet. Die Inkubation erfolgt 10 min bei 370C und wird durch Methanol-Zugabe (ImI) gestoppt. Nach Zugabe von 30 μl 1 N HCl, 200 ng Prostaglandin B\ (interner Standard) und 500 μl PBS werden die gebildeten 5-LO-Metabolite durch eine Festphasenextraktion an einer RP18-Säule (Clean-Up® Extraction Columns, United Chemical Technologies), die mit je 1 ml Methanol und Wasser vorkonditioniert wurde, aus dem Gemisch isoliert. Nach der Aufgabe der Probe wird die Säule mit 1 ml Wasser und 1 ml 25% Methanol gewaschen und die 5-LO-Metabolite mit 300 μl Methanol extrahiert.
Der Extrakt wird mit 120 μl Wasser verdünnt und 100 μl des verdünnten Extrakts werden mittels HPLC untersucht. Die Detektion erfolgt in den ersten 8 Minuten bei 280 nm und bei 235 nm für die weiteren 22 Minuten. Als stationäre Phase wird eine Novapak C- 18 Radial Pack-Säule (100 mm 5 mm I.D., 4 μm Partikelgröße, Waters) verwendet, das Fließmittel ist ein Gemisch aus Methanol/Wasser/Trifluoressigsäure (72/28/0,007 V/V), der Fluss beträgt 1 ,2 ml/min.
Die Angabe der 5-LO-Produktbildung erfolgt in ng 5-LO Metabolite pro 106 Zellen und umfasst die Summe aus LTB4, den all-trans-Isomeren des LTB4 (5(S),12(S)-di-hydroxy-6,10- tra«.s-8,14-c/s-eicosatetraenoic acid (5(S), 12(S)-DiHETE) sowie 5(S)-hydro(pero)xy-6-trα«5- 8,11,14-cw-eicosatetraenoic acid (5-H(p)ETE). Jede Substanz wurde dreimal getestet und Mittelwerte und die Standardabweichung bestimmt.
Die Ergebnisse werden in den Figuren 2-21 und Tabellen 3 und 4 gezeigt.
Beispiel 3. Ermittlung der 5-LO-Aktivität in 100.000 g Zellüberständen (SlOO)
PMNL (7,5 x 106) werden in 1 ml PBS (pH 7,4) mit 1 mM EDTA resuspendiert, 5 min auf Eis gekühlt und nach Zugabe von Soybean-Trypsin-Inhibitor (60 μg/ml), 1 mM Phenylmethylsulphonylfluorid (PMSF), Leupeptin und Lysozym (500 μg/ml) mittels Ultraschall-Sonotrode (3 x 10 Sekunden) homogenisiert. Nach Zentrifugation bei 100.000 x g für 70 min bei 4°C wird das Pellet entfernt und der Überstand (SlOO) für den 5-LO-Assay verwendet.
Die Proben werden mit den Testsubstanzen in den entsprechenden Konzentrationen, wie in Beispiel 2 angegeben, vorinkubiert. Nach Zugabe von 1 mM ATP werden die Proben 30 Sekunden bei 37°C vorgewärmt und die Reaktion durch Zugabe von 2 mM CaCl2 und 20 μM Arachidonsäure gestartet. Die Inkubation erfolgt 10 min bei 37°C und wird durch Methanol- Zugabe (ImI) gestoppt. Die anschließende Bestimmung der 5-LO-Produkte wird wie für die intakten Zellen beschrieben (vide suprä) durchgeführt (siehe Beispiel 2). Jede Substanz wird dreimal getestet und die Mittelwerte und die Standardabweichung bestimmt.
Die Ergebnisse werden in den Figuren 2-21 und Tabellen 3 und 4 gezeigt. Tabelle 3 Verbindungen der Formel I und deren experimentell beobachtete Aktivität (direkte Inhibition von 5-LO (SlOO), und funktionale Aktivität im zellulären Testsystem (PMNL)).
Figure imgf000024_0001
Tabelle 4 Verbindungen der Formel II und deren experimentell beobachtete Aktivität (direkte Inhibition von 5-LO (SlOO), und funktionale Aktivität im zellulären Testsystem (PMNL)).
Figure imgf000025_0001
Referenzen
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5. Werz, O., Bürkert, E., Fischer, L., Szellas, D., Dishart, D., Samuelsson, B., Rädmark, O., Steinhilber, D. (2002) Extracellular signal-regulated kinases phosphorylate 5- lipoxygenase and stimulate 5-lipoxygenase product formation in leukocytes. FASEB J. 16, 1441-1443.
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8. Werz, O., Steinhilber, D. (2005) Development of 5-lipoxygenase inhibitors - lessons from cellular enzyme regulation. Biochem. Pharmacol. 70, 327-333.
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Claims

Ansprüche
1. Verbindung der Formel I
Figure imgf000028_0001
wobei
R1 Wasserstoff,
Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
Aryl-, ein annelierter Aryl-Rest, ein Heterozyklus oder
Halogen ist, R2 Wasserstoff,
Hydroxy-,
Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein annelierter Aryl-Rest oder ein Heterozyklus ist, R3 Wasserstoff,
Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein annelierter Aryl-Rest oder ein Heterozyklus ist, m aus CH2, NH und O ausgewählt ist, n Alkyl- oder Alkenyl-Linker ist, bevorzugt mit 1 bis 4 C-Atomen ist, der N, S, O oder P als Heteroatome enthalten kann, o 0 oder 1 ist,
zur Behandlung von Erkrankungen.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus Methyl, insbesondere p- Methyl, Wasserstoff und Naphthyl.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R2 ausgewählt ist aus Methoxy, insbesondere p-Methoxy oder o-Methoxy, Methyl, Hydroxy, insbesondere o-Hydroxy. Wasserstoff und 9-Anthrazyl.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 ausgewählt ist aus Methoxy, insbesondere m-Methoxy und Wasserstoff.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Linker n Methyl oder Prop-1-enyl ist.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Ri Methyl,
R2 Methoxy,
R3 H, n Methyl und o 0, oder
Ri Methyl,
R2 Hydroxy,
R3 Methoxy, n Methyl und o 0, oder
Ri Methyl,
R2 Methoxy,
R3 Methoxy, n Methyl und o 0, oder
R1 Methyl,
R2 H,
R3 H, n Prop-1-enyl und o 0, oder
Ri H,
R2 Anthrazyl,
R3 H, n Methyl und o 0, ist.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
8. Verbindung der Formel II
Figure imgf000031_0002
II wobei
Ri Wasserstoff,
Alkyl-, Alkenyl, Alkoxy-Rest, bevorzugt jeweils Cl bis C6, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest, ein Heterozyklus,
Halogen oder eine Aminogruppe ist, R2 Wasserstoff, ein unverzweigter oder verzweigter Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- Rest, bevorzugt jeweils
Cl bis C6,
Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest oder ein Heterozyklus ist, R3 Wasserstoff,
Alkyl-, Alkenyl, Alkoxy-Rest, bevorzugt jeweils Cl bis C6,
Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest, ein Heterozyklus oder
Halogen ist,
zur Behandlung von Erkrankungen.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei R1, R2 und/oder R3 ausgewählt sind aus substituierten und unsubstituierten Aryl-Resten, insbesondere substituierten und unsubstituierten Alkylaryl-Resten.
10. Verbindung gemäß Anspruch 8 oder 9, wobei R1 ausgewählt ist aus Phenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Dimethylaminophenyl und Thiophenyl.
1 1. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei R2 ausgewählt ist aus Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Benzyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Methylfuranyl.
12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, insbesondere 6-Methyl und 7-Methyl, und Chlor, insbesondere 6-Chlor.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12, wobei Ri Phenyl,
R2 Isopropyl und
R3 H, oder
Ri Chlorphenyl, R2 Isobutyl und
R3 Methyl, oder
Ri Methylphenyl,
R2 Isobutyl und
R3 Methyl, oder
Ri Dimethylaminophenyl,
R2 Isopropyl und
R3 Methyl, oder
Ri Methylphenyl,
R2 Isopropyl und
R3 Chlor, oder
Ri Phenyl,
R2 Benzyl und
R3 H, oder
Ri Phenyl,
R2 Isopentyl und
R3 Methyl, oder
Ri Phenyl,
R2 Cyclohexyl und
R3 Methyl, oder
Ri Phenyl,
R2 Cyclohexyl und
R3 H, oder
Ri Thiophenyl,
R2 Benzyl und
R3 Methyl, oder
R1 Methylphenyl,
R2 Cyclopentyl und
R3 Methyl, oder
Ri Phenyl,
R2 Methylfuranyl und
R3 Methyl ist.
14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und/oder eine oder mehrere Verbindungen der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 sowie pharmazeutisch akzeptable Träger und/oder Hilfsstoffe.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 15 zur Behandlung von 5- Lipoxygenase-Produkten vermittelten Erkrankungen.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus Entzündungskrankheiten, allergischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Osteoporose, Osteosklerose, Osteoarthritis, Haarausfall, Atherosklerose, Krebserkrankungen, multipler Sklerose, Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer.
18. Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die Entzündungskrankheiten ausgewählt sind aus Asthma, Psoriasis, rheumatische Arthritis, allergischer Rhinitis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
19. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 15 als Inhibitor des Arachidonsäure- Stoffwechsels.
20. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 15 als Inhibitor Arachidonsäure- bindender Enzyme.
21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei Arachidonsäure-bindende Enzyme ausgewählt sind aus Lipoxygenasen, Cyclooxygenase und Phospholipasen.
22. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei das Arachidonsäure-bindende Enzym 5- Lipoxygenase ist.
23. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eine Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 15 lokal oder systemisch verabreicht wird.
24. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die Verabreichung oral, nasal, subkutan, intrakutan, parenteral, transdermal, topisch, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, intraperitoneal oder in Kombinationen davon erfolgt.
25. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die Verabreichung eine transdermale oder topische Verabreichung, bevorzugt transdermale Verabreichung ist.
26. Verwendung gemäß Anspruch 25, wobei die transdermale Verabreichung in einer Darreichungsform erfolgt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Spray; Pflaster; Salbe; halbfeste Creme; Flüssigkeit, wie eine Lösung; Feststoff, wie ein Puder; Gel; Emulsion oder Suspension.
27. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 zur kosmetischen Behandlung, insbesondere von Haut.
28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei entzündliche Hauterkrankungen kosmetisch behandelt werden.
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