WO2013161851A1 - ベンズアミド誘導体 - Google Patents

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村田　毅
諭 新妻
聡亮 原
発夫 河田
樹人 羽田
英輝 嶋田
田中　浩
中西　義人
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中外製薬株式会社
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
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    • Y02W30/50—Reuse, recycling or recovery technologies
    • Y02W30/62—Plastics recycling; Rubber recycling

Definitions

  • the present invention relates to a benzamide derivative or a salt thereof or a solvate thereof. More specifically, the present invention relates to a benzamide derivative, a medicament containing the compound, a pharmaceutical composition, a DDR1 inhibitor and a disease containing the compound, cancer, metastasis / invasion, fibrosis or inflammation. A pharmaceutical for the treatment is provided. The present invention also relates to a method for treating the disease characterized by administering an effective amount of the compound or a salt thereof or a solvate thereof, and a use of a benzamide derivative for the production of the pharmaceutical composition.
  • DDR1 Discoidin Domain Receptor1
  • Non-patent document 1 Non-patent document 2, Non-patent document 3
  • DDR1 is considered to be an important factor linking extracellular matrix and cancer malignancy.
  • high expression of DDR1 is known clinically in non-small cell lung cancer, glioma, breast cancer and the like (Non-patent Document 4, Non-patent Document 5, Non-patent Document 6, Non-patent Document 7).
  • Non-patent Documents 8 and 9 A correlation between high expression and poor prognosis has been reported in cell lung cancer and glioma. Furthermore, in non-small cell lung cancer and cholangiocarcinoma, increased phosphorylation of DDR1 is observed, and its activation is strongly suggested (Non-patent Documents 8 and 9). On the other hand, through research using RNA interference, DDR1 plays an important role in bone metastasis of lung cancer cells (Non-patent Document 5), tumorigenicity of colon cancer and breast cancer cells, and survival in the presence of DNA damaging agents. (Non-Patent Document 10). Therefore, a compound having a DDR1 inhibitory action is extremely useful for cancer treatment.
  • Non-patent Document 11 In mice lacking the gene for DDR1, renal fibrosis induced by unilateral ureteral ligation is suppressed (Non-patent Document 12), and fibrosis in a pulmonary fibrosis model induced by bleomycin is reduced. (Non-patent Document 13). From the above, DDR1 inhibition is extremely useful for the prevention and treatment of organ fibrosis.
  • Non-patent Documents 14 and 15 DDR1 enhances lymphocyte migration, macrophage migration and inflammatory function. For example, in DDR1-deficient mice, accumulation of macrophages is suppressed in an arteriosclerosis model (Non-patent Document 15). It has been reported that lymphocytes and macrophages are also accumulated and activated in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and multiple sclerosis. Therefore, DDR1 inhibition is extremely useful in the prevention and treatment of diseases caused by these inflammations.
  • examples of the DDR1 inhibitory substance include compounds having a DDR1 inhibitory action as one of the actions among multikinase inhibitors.
  • DDR1 inhibitory action examples include compounds having a DDR1 inhibitory action as one of the actions among multikinase inhibitors.
  • Gleevec having a 3-pyridylpyrimidine structure as an inhibitor such as bcr-abl, c-kit, CSF1R, PDGFR ⁇ Patent Document 1, Non-Patent Document 16, Non-Patent Document 17
  • bcr-abl, c-kit As an inhibitor of PDGFR ⁇ , Lck, Lyn and the like
  • Tasigna having a 3-pyridylpyrimidine structure has been reported (Patent Document 2, Non-Patent Document 16, Non-Patent Document 17).
  • the present invention provides a low molecular weight compound capable of selectively inhibiting Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1), and is effective for diseases associated with DDR1 abnormalities such as cancer, cancer metastasis / invasion, fibrosis, and inflammation.
  • DDR1 Discoidin Domain Receptor 1
  • the purpose is to provide a medicinal medicine.
  • the present invention includes the following.
  • R 1 may be a hydrogen atom;
  • a 2 represents N or CR 2 ;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a C 1-3 alkoxy group, and the C 1-3 alkyl group and the C 1-3 alkoxy group each have 1 to 5 halogen atoms.
  • a 3 represents N or CR 3 ;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a C 1-3 alkoxy group, and the C 1-3 alkyl group and the C 1-3 alkoxy group each have 1 to 5 halogen atoms.
  • R 4 represents a C 1-6 alkylsulfonyl group, a C 1-6 alkylsulfanyl group, a C 1-6 alkylsulfinyl group, a C 3-8 cycloalkylsulfonyl group, a C 3-8 cycloalkylsulfanyl group, a C 3-8 A cycloalkylsulfinyl group, a C 6-10 arylsulfonyl group, a C 6-10 arylsulfanyl group, or a C 6-10 arylsulfinyl group;
  • Ring B represents the following formulas (3) to (9):
  • B 1 represents N or CH;
  • B 2 represents N or CR 5 ;
  • R 5 represents a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a cyano group, a nitro group, a C 3-8 cycl
  • X represents — (CH 2 ) n —, —NH—, or —O—
  • Y represents a C 3-8 cycloalkyl group, a 4- to 10-membered aromatic ring, a 3- to 12-membered heterocyclic ring, a 4- to 10-membered aromatic heterocyclic ring, or — (NH (CH 2 ) q ) r —
  • the C 3-8 cycloalkyl group, the 4- to 10-membered aromatic ring, the 3- to 12-membered heterocycle, and the 4- to 10-membered aromatic heterocycle may be substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups.
  • Z is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, dimethylamino oxide, — (CH 2 ) m NRaRb, —NRiCOCH 2 Rc, — (CH 2 ) m NRiCORc, — (CH 2 ) m ORd, — (CH 2 ) m CORe, — (CH 2 ) m NRjSO 2 Rk, — (CH 2 ) m SO 2 Rk, — (CH 2 ) m CONR1Rm, C 3-8 cycloalkyl group, 4-10 membered aromatic heterocycle, or 3
  • a 4- to 10-membered heterocycle, and the 4- to 10-membered aromatic heterocycle and the 3- to 12-membered heterocycle may be substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups; n represents 0, 1, 2, or 3; m represents 0, 1, 2, or 3; q represents 0, 1, 2, or 3; r represents 0, 1, 2, or 3; Ra and Rb are the same or different and each
  • Each of the C 1-6 alkyl groups may be independently substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, amino groups, mono C 1-6 alkylamino groups, and / or di-C 1-6 alkylamino groups.
  • Rd represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and / or an amino group
  • Re represents a C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, a 3- to 12-membered heterocycle, or a 4- to 10-membered aromatic heterocycle
  • the C 1-6 alkyl group represents 1 to 3 hydroxyl groups and / or amino
  • Ri represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • Rj represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 5
  • Rk represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group. , An amino group, a mono C 1-6 alkylamino group, or a di C 1-6 alkylamino group, wherein the C 1-6 alkyl group has 1 to 3 hydroxyl groups, an amino group, and a mono C 1-6 alkylamino group.
  • Rl and Rm are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a 3- to 12-membered heterocyclic ring, and each C 1-6 alkyl group independently represents 1 to 3 amino groups, mono Optionally substituted by a C 1-6 alkylamino group and / or a diC 1-6 alkylamino group;
  • B 4 represents N or CR 7 ;
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, or a group represented by the following formula (ii).
  • the C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 2-6 alkenyl group, C 3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • X 2 represents — (CH 2 ) p —, p represents 0, 1, 2, or 3
  • Y 2 represents a 4- to 10-membered aromatic ring, 3- to 12-membered heterocyclic ring, or 4- to 10-membered Represents an aromatic heterocycle
  • the 4- to 10-membered aromatic ring, 3- to 12-membered heterocycle and 4- to 10-membered aromatic heterocycle may be substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups
  • Z 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, —NRfRg, a 3- to 12-membered heterocycle, or a 4- to 10-membered aromatic heterocycle
  • the C 1-6 alkyl group has 1 to 5
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, and the C 1-3 alkyl group and the C 1-3 alkoxy group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms [1 ]
  • R 3 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a C 1-3 alkyl group, and the C 1-3 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, any of [1] to [4] Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. ;
  • R 5 represents a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 2-3 alkenyl group, or a C 1-3 alkoxy group, and the C 1-3 alkyl group, C 2-3 alkenyl group, C 1-3 alkoxy The group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, the compound according to any one of [1] to [5], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a group represented by the following formula (i)
  • X represents CH 2 Y is piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 3,3-dimethylpiperazine, 3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane, azaspiro [2.4] heptane, 2-oxo-1,3diazinane, 1, 2,5-oxadiazepane, 2-oxopiperidine, azetidine, 5-oxa-2,8-diazaspiro [3.5] nonane, 1,8-diazaspiro [5.5] undecane, imidazole or benzene
  • Z is a hydrogen atom, — (CH 2 ) m NRaRb, —NHCOCH 2 Rc, — (CH 2 ) m NHCORc, — (CH 2 ) m ORd, — (CH 2 ) m CORE, — (CH 2 )
  • Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or —SO 2 CH 3 ,
  • the 1-6 alkyl group and the C 3-6 cycloalkyl group have 1 to 5 halogen atoms, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, —CONH 2 , mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1
  • Rc represents a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a 4- to 6-membered heterocyclic ring, a 4- to 6-membered aromatic heterocyclic ring, or an amino group
  • each C 1-4 alkyl group is independently Optionally substituted by 1 to 2 amino groups, a mono-C 1-2 alkylamino group, and / or a di-C 1-2 alkylamino group, Rd
  • Re represents a C 1-2 alkyl group or a 4- to 6-membered heterocyclic ring, and the C 1-2 alkyl group may be substituted with an amino group or a hydroxyl group;
  • Rl and Rm are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a 4- to 6-membered heterocyclic ring, and each C 1-3 alkyl group independently represents 1 to 3 amino groups, mono Optionally substituted by a C 1-3 alkylamino group and / or a diC 1-3 alkylamino group;
  • R 7 represents a chlorine atom, a bromine atom, a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, a C 2-3 alkenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or the following formula (ii)
  • the C 1-3 alkyl group, the C 1-3 alkoxy group, the C 2-3 alkenyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • X 2 represents — (CH 2 ) p —, p represents 0 or 1
  • Y 2 represents piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, or 3,3-dimethylpiperazine
  • Z 2 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, —NRfRg, pyrrolidine, morpholine, or tetrahydropyran, and the C 1-3 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • Rf and Rg are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, —COCH 3 , —SO 2 CH 3 , the compound according to any one of [1] to [7], its pharmaceutical Or a solvate thereof.
  • R 8 represents a hydrogen atom, the compound according to any one of [1] to [8], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of [1] to [9], a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [1] to [9], a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, fibrosis, and / or A method of treating the disease comprising administering to a patient in need of treatment for inflammation.
  • the compound of the present invention has a selective inhibitory effect of Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1).
  • DDR1 Discoidin Domain Receptor 1
  • the compounds of the present application may be effective against diseases associated with abnormalities of DDR1, such as cancer, cancer metastasis / invasion, fibrosis, inflammation, and diseases that have not been sufficiently effective with conventional therapeutic agents Can be prevented and / or treated.
  • 2 is a graph showing an antitumor effect by compound B-2. It is a figure which shows the DDR1 phosphorylation inhibitory effect in the tumor by the compound B-2.
  • the present invention relates to a benzamide derivative and use thereof.
  • the present inventors synthesized for the first time a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and found that the compound or a salt thereof has a DDR1 inhibitory action.
  • Alkyl in the present specification is a monovalent group derived by removing an arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon, does not contain a heteroatom or an unsaturated carbon-carbon bond in the skeleton, It has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms.
  • the alkyl group includes linear and branched structures.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 , hereinafter “C pq ” means p to q carbon atoms), C 1 Examples thereof include a -5 alkyl group, a C 1-4 alkyl group, and a C 1-3 alkyl group.
  • alkyl examples include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2 , 3-dimethylpropyl group, 3,3-dimethylbutyl group, hexyl group and the like.
  • alkenyl is a monovalent hydrocarbon group having at least one double bond (two adjacent SP2 carbon atoms), and includes straight-chain or branched-chain ones. Depending on the arrangement of the double bonds and substituents (if any), the geometry of the double bonds can take the enthaneuve (E) or tsuzanmen (Z), or cis or trans configurations. Preferred examples of the alkenyl group include a C 2-6 alkenyl group.
  • alkenyl examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, and pentenyl groups. Hexenyl group and the like.
  • alkynyl is a monovalent hydrocarbon group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms), and includes straight-chain or branched-chain ones.
  • C 2 - include 6 alkynyl group.
  • alkynyl examples include ethynyl group, 1-propynyl group, propargyl group, 3-butynyl group, pentynyl group, hexynyl group and the like.
  • Alkenyl or alkynyl can have one or more double bonds or triple bonds, respectively.
  • Cycloalkyl in the present specification means a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, and includes a monocyclic ring, a bicyclic ring, and a spiro ring. Cycloalkyl, preferably, C 3 - 7 cycloalkyl group and the like can be mentioned. Specific examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably C 6-10 aryl and the like.
  • aryl include phenyl group, naphthyl group (for example, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group) and the like.
  • Halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • alkoxy means an oxy group to which the above-defined “alkyl” is bonded, preferably a C 1-6 alkoxy group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-3 alkoxy group, etc. Is mentioned. Specific examples of alkoxy include a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, a 2-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
  • aromatic ring in the present specification means an aromatic monovalent or divalent hydrocarbon ring.
  • the aromatic ring may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 4 to 10 (4 to 10-membered aromatic ring).
  • Specific examples of the aromatic ring include benzene and naphthalene.
  • heterocycle means a non-aromatic monovalent or divalent heterocycle containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring.
  • the heterocyclic ring may have a double and / or triple bond in the ring, the carbon atom in the ring may be oxidized to form a carbonyl, and may be a single ring, a condensed ring or a spiro ring .
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 3 to 12 (3 to 12-membered heterocycle), more preferably 4 to 7 (4 to 7-membered heterocycle).
  • heterocyclic ring examples include piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, tetrahydropyridine, thiomorpholine, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazolidine, isoxazolidine, Thiazolidine, isothiazolidine, thiadiazolidine, azetidine, oxazolidone, benzodioxane, benzoxazoline, dioxolane, 3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane, azaspiro [2.4] heptane, 2-oxo-1,3 diazinan 1,2,5-oxadiazepane, 2-oxopiperidine, azetidine, 5-oxa-2,8-diazaspiro [3.5] nonane, or
  • aromatic heterocycle means an aromatic monovalent or divalent heterocycle containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring.
  • Aromatic heterocycles may be partially saturated and may be monocyclic or fused rings (eg, bicyclic aromatic heterocycles in which a monocyclic aromatic heterocycle is fused with a benzene ring or monocyclic aromatic heterocycle) ), Or a spiro ring.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 4 to 10 (4 to 10-membered aromatic heterocycle).
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, and pyrazine.
  • heteroatom means a nitrogen atom (N), an oxygen atom (O), or a sulfur atom (S).
  • monoalkylamino means an amino group in which one “alkyl” as defined above is bonded.
  • Preferred examples of monoalkylamino include mono C 1-6 alkylamino.
  • dialkylamino means an amino group in which two “alkyl” defined above are bonded, and the alkyl may be the same or different.
  • Preferred examples of the dialkylamino include diC 1-6 alkylamino.
  • alkylsulfonyl means a sulfonyl group to which the above-defined “alkyl” is bound (ie, alkyl-SO 2 —).
  • Preferred examples of the alkylsulfonyl include C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-3 alkylsulfonyl, and the like. Specific examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl and the like. included.
  • alkylsulfanyl means a sulfanyl group to which the above-defined “alkyl” is bound (ie, alkyl-S—).
  • alkylsulfanyl preferably, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-3 alkylsulfanyl, and the like, specifically, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n- propylsulfanyl, such as i- -propylsulfanyl is to included.
  • alkylsulfinyl means a sulfinyl group to which the above-defined “alkyl” is bound (ie, alkyl-SO—).
  • Preferred examples of the alkylsulfinyl include C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-3 alkylsulfinyl, and the like. Specifically, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, i-propylsulfinyl and the like can be mentioned. included.
  • arylsulfonyl means a sulfonyl group to which the above-defined “aryl” is bound (ie, aryl-SO 2 —).
  • Arylsulfonyl is preferably C 6-10 arylsulfonyl, and specifically includes phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
  • arylsulfanyl means a sulfanyl group to which the above-defined “aryl” is bound (ie, aryl-S—).
  • the arylsulfanyl preferably includes C 6-10 arylsulfanyl, and specifically includes phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, 2-naphthylsulfanyl and the like.
  • arylsulfinyl means a sulfinyl group to which the above-defined “aryl” is bound (ie, aryl-SO—).
  • Arylsulfinyl is preferably C 6-10 arylsulfinyl, and specifically includes phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
  • cycloalkylsulfonyl means a sulfonyl group to which the above-defined “cycloalkyl” is bonded (ie, cycloalkyl-SO 2 —).
  • Preferred examples of the cycloalkylsulfonyl include C 3-8 cycloalkylsulfonyl, and specific examples include cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl and the like.
  • cycloalkylsulfanyl means a sulfanyl group to which the above-defined “cycloalkyl” is bound (ie, cycloalkyl-S—).
  • the cycloalkylsulfanyl preferably includes C 3-8 cycloalkylsulfanyl, and specifically includes cyclopentylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, cycloheptylsulfanyl and the like.
  • cycloalkylsulfinyl means a sulfinyl group to which the above-defined “cycloalkyl” is bound (ie, cycloalkyl-SO—).
  • Preferred examples of cycloalkylsulfinyl include C 3-8 cycloalkylsulfinyl, and specific examples include cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl, cycloheptylsulfinyl and the like.
  • the compound according to the present invention is included in the present invention regardless of whether it is a free form or a pharmacologically acceptable salt.
  • Salts include inorganic acid salts, organic acid salts, inorganic base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
  • inorganic acid salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like
  • organic acid salts include, for example, acetate, succinate and fumarate.
  • Acid salts maleates, tartrate, citrate, lactate, malate, stearate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
  • the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • organic base salts examples thereof include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Preferred examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate, and preferred examples of the basic amino acid salt include arginine salt, lysine salt and ornithine salt.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is allowed to stand in the air, it may absorb moisture and adsorb water or become a hydrate. Such a hydrate is also included in the salt of the present invention. Furthermore, the compound according to the present invention may absorb some other solvent to form a solvate, and such a solvate is also included in the salt of the present invention.
  • crystal polymorphs may exist, and all of the polymorphs are included in the present invention.
  • the compound according to the present invention includes its prodrug.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically decomposed and is restored to the original compound after administration to a living body and exhibits its original medicinal properties. No complexes and salts.
  • the compounds according to the present invention include those in which one or more atoms in the molecule are replaced by isotopes.
  • the isotope means atoms having the same atomic number (number of protons) but different mass numbers (sum of the number of protons and neutrons).
  • Examples of atoms to be substituted for isotopes contained in the compound of the present invention include hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, phosphorus atoms, sulfur atoms, fluorine atoms, chlorine atoms, and the like.
  • the body includes 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, and the like.
  • radioactive isotopes such as 3 H and 14 C that decay by emitting radioactivity are useful in pharmaceutical tissue or compound tissue distribution tests.
  • Stable isotopes can be safely used because they do not decay, their abundance is almost unchanged, and they are not radioactive.
  • the isotope substitute of the compound of the present invention can be converted according to a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
  • the compounds represented by the formula (I) of the present invention are preferably as follows.
  • Q is preferably CH 2 .
  • the A 1 is preferably CR 1 .
  • R 1 is preferably a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a methyl group or a cyano group, and more preferably a chlorine atom.
  • a 2 is preferably a CR 2.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • the A 3 is preferably CR 3 .
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or a chlorine atom.
  • R 4 is preferably a C 2-4 alkylsulfonyl group, a C 2-4 alkylsulfanyl group, or a C 2-4 alkylsulfinyl group, more preferably a C 2-4 alkylsulfonyl group, and more preferably Is an ethylsulfonyl group.
  • B 1 is preferably CH.
  • B 2 is preferably a CR 5.
  • R 5 is preferably a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 2-3 alkenyl group or a C 1-3 alkoxy group, and the C 1-3 alkyl group and the C 1-3 alkoxy group are 1 It may be substituted with up to 5 halogen atoms.
  • R 5 is more preferably a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 2 alkenyl group or a C 1 alkoxy group, and the C 1-3 alkyl group and the C 1 alkoxy group each have 1 to 3 halogen atoms. May be substituted.
  • R 5 is particularly preferably a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • B 3 is preferably a CR 6.
  • B 6 is preferably O or NR 6 .
  • R 6 preferably represents a hydrogen atom or a group represented by the following formula (i).
  • X is preferably — (CH 2 ) n—, where n represents 1 or 2, and more preferably n is 1.
  • Y preferably represents a 4- to 6-membered heterocyclic ring, more preferably piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 3,3-dimethylpiperazine, 3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane, azaspiro [2 .4] heptane, 2-oxo-1,3 diazinan, 1,2,5-oxadiazepane, 2-oxopiperidine, azetidine, 5-oxa-2,8-diazaspiro [3.5] nonane, 1,8-diazaspiro [5.5] Undecane, imidazole or benzene, more preferably piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or 3,3-dimethylpiperazine.
  • Z is preferably a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, — (CH 2 ) m —NRaRb, —NHCOCH 2 Rc, — (CH 2 ) m NHCORc, — (CH 2 ) m ORd, — (CH 2 ) m CONRlRm, - (CH 2 ) m ORd, - (CH 2) a m CORE or a 5-6 membered heterocyclic ring,, m represents 0 or 1.
  • it represents a hydrogen atom, — (CH 2 ) m —NRaRb, —NHCOCH 2 Rc, — (CH 2 ) m NHCORc, —CORE, piperazine, pyrrolidine, piperidine, or tetrahydropyran.
  • Ra and Rb are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 4-6 cycloalkyl group, or —SO 2 CH 3 , and the C 1-3 alkyl group, C 4
  • the -6 cycloalkyl group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyl group, an amino group, -CONH 2 , a methylamino group, a dimethylamino group, a cyano group, more preferably the same or different, Atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, 2-aminoethyl group, 3-aminopropyl group, 2-methylaminoethyl group or —SO 2 CH 3 is shown.
  • Rc preferably represents a C 1-4 alkyl group, a C 1-2 alkoxy group, a 4- to 6-membered heterocyclic ring, a 4- to 6-membered aromatic heterocyclic ring or an amino group
  • the C 1-4 alkyl group is May be independently substituted with 1 to 2 amino groups, a mono-C 1-2 alkylamino group, and / or a di-C 1-2 alkylamino group, more preferably a C 1-2 alkyl group, methoxy
  • Each of the C 1-2 alkyl groups is independently substituted with 1 to 2 amino groups, a mono C 1-2 alkylamino group, and / or a diC 1-2 alkylamino group. May be.
  • Rd is preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group, and each C 1-2 alkyl group may be independently substituted with 1 to 2 amino groups or hydroxyl groups, more preferably a hydrogen atom, A methyl group, a 2-aminoethyl group, or a 2-hydroxyethyl group;
  • the Re preferably represents a C 1-2 alkyl group or a 4- to 6-membered heterocyclic ring, and the C 1-2 alkyl group may be substituted with 1 to 3 amino groups, more preferably C 1 -2 alkyl group, the C 1-2 alkyl group may be substituted with 1 to 2 amino groups.
  • B 4 is preferably CR 7.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, a C 2-3 alkenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or —X 2 —Y.
  • a group represented by 2 -Z 2 more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, a cyclopropyl group, or -X 2 -Y 2 -Z 2 It is group represented by these.
  • X 2 is preferably — (CH 2 ) p —, and p represents 0 or 1.
  • Y 2 preferably represents a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the 5- to 6-membered heterocyclic ring may be substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups. More preferably, it represents piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, or 3,3-dimethylpiperazine.
  • Z 2 preferably represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, —NRfRg, a 5- to 6-membered heterocyclic ring, and the C 1-3 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • Rf and Rg preferably represent a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, —COCH 3 , —SO 2 CH 3 .
  • B 5 is preferably a CR 8.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • Such a compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a compound having a selective inhibitory effect on Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1), and can prevent and / or prevent cancer. Alternatively, it is useful for treatment, prevention and / or treatment of cancer invasion / metastasis, fibrosis, inflammation and / or treatment.
  • DDR1 Discoidin Domain Receptor 1
  • cancers examples include leukemia (acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, etc.), malignant lymphoma (Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, etc.), brain tumor, neuroblastoma, Glioma, thyroid cancer, myelodysplastic syndrome, head and neck cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colorectal cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, pancreatic cancer, liver cancer, gallbladder cancer, skin cancer, malignant melanoma , Renal cancer, renal pelvic cancer, bladder cancer, uterine cancer, testicular cancer, prostate cancer, preferably non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, brain tumor, bile duct cancer, colon cancer, breast cancer, ovarian cancer Prostate cancer.
  • leukemia acute myeloid leukemia, chronic myelogenous
  • fibrosis and inflammation examples include liver fibrosis, renal fibrosis, pulmonary fibrosis, scleroderma / systemic sclerosis, myelofibrosis, endocardial myocardial fibrosis, hepatitis (nonalcoholic steatohepatitis, alcohol Hepatitis, drug-induced hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis), diabetic nephropathy, membranoproliferative glomerulonephritis, focal glomerulosclerosis, IgA nephropathy, membranous nephropathy, light chain Deposition disease, lupus nephritis, cryoglobulinemia nephritis, HIV-related nephritis, purpura nephritis, membranoproliferative nephritis, endoproliferative nephritis, mesang
  • the compound according to the present invention or a salt thereof is converted into a tablet, powder, fine granule, granule, coated tablet, capsule, syrup, troche, inhalant, suppository, injection, ointment by a conventional method.
  • Ointments Ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions and the like.
  • Excipients, binders, lubricants, colorants, flavoring agents, and if necessary stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, preservatives, Antioxidants and the like can be used.
  • ingredients that are used as raw materials for pharmaceutical preparations are blended to prepare a preparation by a conventional method.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof in order to produce an oral preparation, the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof, and optionally a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent.
  • a binder a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent.
  • these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; cetostearyl alcohol and behenyl alcohol Higher alcohols; silicone resins; silicone oils; surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers Water-soluble such as hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose Polymers; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol
  • excipient examples include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene block polymer, meglumine, and the like. It is done.
  • disintegrant examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose / calcium and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened vegetable oil.
  • coloring agents those permitted to be added to pharmaceuticals are used, and as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain, cinnamon powder, and the like are used.
  • these tablets and granules may be coated with sugar coating and other coatings as necessary.
  • a liquid preparation such as a syrup or an injectable preparation
  • a compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent, etc. are necessary. Add a solubilizing agent, stabilizer, etc. accordingly, and formulate it by a conventional method.
  • the method for producing the external preparation is not limited and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like can be used. Specific examples of base materials to be used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, Examples include raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water, and pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, and fragrances can be added as necessary. However, the base material of the external preparation according to the present invention is not limited thereto.
  • the addition amount of the said base raw material is an amount used as the density
  • the form thereof is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally by a commonly used method.
  • a commonly used method for example, tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, etc. It can be formulated and administered as an agent.
  • the dosage of the medicament according to the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, specific type of disease, and the like.
  • the dose varies significantly depending on the patient's disease type, symptom severity, patient age, sex difference, drug sensitivity difference, etc., but is usually about 0.03-1000 mg per day as an adult, preferably 0.1- 500 mg, more preferably 0.1-100 mg, is administered in 1 to several divided doses per day. In the case of an injection, it is usually about 1 ⁇ g / kg-3000 ⁇ g / kg, preferably about 3 ⁇ g / kg-1000 ⁇ g / kg.
  • the raw material compounds and various reagents may form salts, hydrates or solvates, all of which vary depending on the starting materials, the solvent used, etc., and inhibit the reaction. It is not particularly limited as long as it is not.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it varies depending on the starting materials, reagents and the like, and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • Various isomers eg geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, etc.
  • it can be purified and isolated by using an enzyme resolution method and various types of chromatography (for example, thin layer chromatography, column chromatography, high performance liquid chromatography, gas chromatography, etc.).
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, it can be converted into the state of a salt which the compound may form or a solvate thereof according to a conventional method. Moreover, when the compound concerning this invention is obtained as a salt or solvate of the said compound, it can convert into the free body of the said compound according to a conventional method.
  • the isolation and purification of the compound according to the present invention can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • the general production methods and examples of the compounds of the present invention are shown below.
  • the compounds of the present invention can be synthesized by various methods, some of which are illustrated in the following schemes.
  • the scheme is exemplary and the invention is not limited to only the explicit chemical reactions and conditions. In the following schemes, some substituents may be excluded for clarity, but these are not intended to limit the disclosure of the scheme.
  • the representative compounds of the present invention can be synthesized using appropriate intermediates, known compounds, and reagents.
  • Q is CH 2
  • R 4 is a sulfanyl group or sulfonyl group
  • R 6 is H or halogen.
  • Step I-1 This is a sulfanylation step by forming a carbon-sulfur bond of the halobenzonitrile derivative Ia.
  • This step can be performed by reacting the halobenzonitrile derivative Ia with an alkylthiol or arylthiol reagent corresponding to PR 4 in the presence of a base.
  • thiol reagent examples include acyclic alkyl thiols such as methane thiol, ethane thiol, n-propyl thiol and i-propyl thiol, cyclic alkyl thiols such as cyclopentyl thiol, and aryl thiols such as phenyl thiol.
  • Bases include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydride, or organic bases such as t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and DBU. Is mentioned. Preferable are potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the solvent examples include DMF, DMA, DMSO, dichloromethane, THF, acetonitrile, and a mixture thereof, preferably DMF.
  • the halobenzonitrile derivative Ia is also reacted with a metal alkyl / arylthiolate corresponding to PR 4 in a polar solvent such as DMF under heating. Is possible. Further, as another method, as in the method described in International Publication No.
  • the halobenzonitrile derivative Ia is converted into a polar solvent such as 1,4-dioxane in the presence of a Pd catalyst, a Pd catalyst ligand, and a base. among, also it is heated and reacted with an acyclic alkyl thiols corresponding to PR 4 are possible.
  • Pd 2 (dba) 3 is preferable as the Pd catalyst
  • Xantphos is preferable as the Pd catalyst ligand
  • N, N-diisobutylethylamine is preferable as the base
  • 1,4-dioxane is preferable as the solvent.
  • Step I-2 This is a reduction step of the sulfanylbenzonitrile derivative Ib.
  • This step can be performed by reducing the nitrile group by reacting the sulfanylbenzonitrile derivative Ib with a reducing agent.
  • Reducing agents include metal reducing agents such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, selectlide, superhydride, sodium borohydride-nickel chloride, and boron reducing agents such as borane-THF complex and borane-dimethylsulfide complex.
  • Etc. Preferred are lithium aluminum hydride and borane-THF complex.
  • the solvent include THF, dimethyl ether, dimethoxyethane and the like. Preferably, it is THF.
  • Step I-3 This is a sulfanylation step by forming a carbon-sulfur bond of the aldehyde derivative Id.
  • This step can be performed by reacting the aldehyde derivative Id with a metal alkyl / aryl thiolate corresponding to PR 4 under heating.
  • a metal alkyl / aryl thiolate corresponding to PR 4 under heating.
  • the metal alkyl / aryl thiolate include sodium ethanethiolate, sodium methanethiolate, and potassium ethanethiolate.
  • the solvent include DMF, DMA, DMSO, dichloromethane, THF, acetonitrile, and a mixture thereof, preferably DMF.
  • the heating is preferably 50 ° C to 90 ° C. It can also be carried out by reacting the aldehyde derivative Id with an alkyl or aryl thiol reagent corresponding to PR 4 as described in the step I-1. Further, as another method, as in the method described in International Publication No. WO2006 / 038741, the aldehyde compound Id is converted into a polar solvent such as 1,4-dioxane in the presence of a Pd catalyst, a Pd catalyst ligand, and a base. also it is heated and reacted with an acyclic alkyl thiols corresponding to PR 4 are possible.
  • a polar solvent such as 1,4-dioxane
  • Step I-4 This is an oximation step of the sulfanylbenzaldehyde derivative Ie.
  • This step can be performed by reacting the aldehyde Ie with O-methylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base.
  • the base include pyridine, triethylamine, N, N-diisobutylethylamine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, and preferably pyridine.
  • the solvent used for the reaction include dichloromethane, THF, acetonitrile, CPME and the like. When pyridine is used as the base, the solvent may not be used.
  • Step I-5 This is a reduction step of the O-methyl oxime derivative If.
  • This step can be performed by reacting the O-methyloxime derivative If with a boron reagent under heating, and then treating with an acid.
  • the boron reagent include boron reducing agents such as borane-THF complex, borane-dimethylsulfide complex, texylborane, 9-BBN, and the like, but borane-THF complex is preferable.
  • the acid include a hydrochloric acid solution, and a hydrochloric acid aqueous solution is preferable.
  • the solvent include aprotic solvents, preferably THF. Heating is preferably performed between 50 ° C. and 90 ° C.
  • Step I-6 This is a step of converting the sulfanylbenzylamine derivative Ic to a sulfoxide derivative.
  • a free primary amine is protected with a Boc group, etc., then oxidized with a peracid such as mCPBA, tBuOOH, H 2 O 2 , oxone, potassium permanganate, etc., converted to a sulfoxide, and treated with hydrochloric acid.
  • a peracid such as mCPBA, tBuOOH, H 2 O 2 , oxone, potassium permanganate, etc.
  • the protecting group is preferably a Boc group
  • the oxidizing agent is preferably mCPBA.
  • the resulting sulfonylbenzylamine derivative Ig can also be isolated as the hydrochloride salt.
  • Step I-7 This is an alkylation step of the sulfonyl chloride derivative Ih.
  • This step can be performed by converting the sulfonyl chloride derivative Ih to sulfinate with heating using a reducing agent in the system and then alkylating by treating with an alkyl agent.
  • a reducing agent for example, Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 397-416.
  • the reducing agent to sulfinate is preferably sodium sulfite
  • examples of the alkyl agent include alkyl halides and 2-halocarboxylic acids, and alkyl iodides such as ethyl iodide are preferred.
  • Step I-8 This is a bromination step of the sulfonyltoluene derivative Ii (Wohl-Ziegler reaction).
  • This step can be performed by reacting the sulfonyltoluene derivative Ii with a brominating agent under heating in the presence of a catalytic amount of a radical initiator.
  • the brominating agent include NBS and N-bromoimide. NBS is preferred.
  • the radical initiator include benzoyl peroxide and AIBN, and benzoyl peroxide is preferable.
  • the solvent include carbon tetrachloride, benzene, cyclohexane, acetonitrile, and the like, preferably carbon tetrachloride.
  • the heating temperature is preferably 80 ° C. or higher.
  • Step I-9 It is an amination step of benzyl bromide derivative Ij.
  • This step can be performed by reacting the benzyl bromide derivative Ij with an aminating agent.
  • the aminating agent include ammonia water, liquid ammonia, ammonia gas, and the like.
  • ammonia water and examples of the solvent include a protic alcohol solvent, water, THF, and a mixed solvent thereof. Preferably, it is ethanol.
  • Step I-10 This is a sulfanylation step by forming a carbon-sulfur bond of the halobenzene derivative Ik.
  • This step can be performed by reacting the halobenzene derivative Ik with a metal alkyl / aryl thiolate corresponding to PR 4 under heating.
  • a metal alkyl / aryl thiolate corresponding to PR 4 under heating For example, refer to the method described in International Publication WO2009 / 131245. Can do.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-3.
  • Step I-11 This is an oxidation step of sulfanyltoluene derivative I-1 to sulfoxide.
  • This step can be performed by reacting the sulfanyltoluene derivative I-1 with an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include peracids such as mCPBA, tBuOOH, H 2 O 2 , oxone, and potassium permanganate, preferably 2 equivalents or more of mCPBA
  • examples of the solvent include aprotic solvents. Are preferably dichloromethane and ethyl acetate.
  • Step I-12 This is a bromination step of the sulfonyltoluene derivative Im (Wohl-Ziegler reaction). This step can be performed by reacting the sulfonyltoluene derivative Im with a brominating agent under heating in the presence of a catalytic amount of a radical initiator.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
  • Step I-13 This is an amination step of the benzyl bromide derivative In.
  • This step can be performed by reacting the benzyl bromide derivative In with an aminating agent.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent and the like in this step are the same as in Step I-9.
  • Step I-14 This is an amidation step of the sulfanylbenzylamine derivative Ic.
  • This step can be performed by reacting the sulfanylbenzylamine derivative Ic with the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
  • the condensing agent include WSCDI, HBTU, HATU, BOP, DCC, DPPA, and DMT-MM.
  • Preferred are WSCDI, HBTU, and HATU
  • examples of the base include tertiary amines, but preferably N. , N-diisobutylethylamine.
  • examples of the condensation aid include HOBT, HOBT, etc., preferably HOBT
  • the solvent include aprotic solvents, preferably dichloromethane, THF, DMF, and the like.
  • Step I-15 This is an amidation step of a sulfonylbenzylamine derivative Ig. This can be carried out by reacting the sulfonylbenzylamine derivative Ig with the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-14.
  • Q is CH 2
  • R 4 is a sulfinyl group
  • R 6 is H or halogen.
  • Step II-1 This is a sulfinylation step of the sulfanyl derivative II-a.
  • This step can be performed by reacting the sulfanyl derivative II-a with an oxidizing agent, and the resulting sulfanyl derivative II-b is a racemate.
  • the oxidizing agent include peracids such as mCPBA, tBuOOH, H 2 O 2 , oxone, and potassium permanganate, preferably mCPBA, and a preferable reagent equivalent is 0.9 to 1.0 equivalent.
  • the solvent include aprotic solvents, preferably dichloromethane and ethyl acetate.
  • Q is NH
  • R 4 is a sulfanyl group or sulfonyl group
  • R 6 is H.
  • Step III-1 This is a thiazole ring cleavage step by hydrolysis of the benzothiazole derivative III-a.
  • This step can be performed by reacting the benzothiazole derivative III-a with an inorganic base under heating and performing hydrolysis.
  • an inorganic base include sodium hydroxide, lithium hydroxide, and potassium hydroxide, and sodium hydroxide is preferable.
  • the solvent include ethylene glycol, water, dimethoxyethane and the above mixed solvent, and a mixed solvent of ethylene glycol and water is preferable. Heating is preferably 100 ° C. or higher.
  • Step III-2 This is an alkylation step of the thiophenol derivative III-b.
  • This step can be performed by reacting the thiophenol derivative III-b with an alkylating agent corresponding to PR 4 in the presence of a base and a phase transfer catalyst.
  • the alkylating agent include alkyl iodide, alkyl bromide, alkyl triflate, and alkyl mesylate, and alkyl iodide such as ethyl iodide is preferable.
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and lithium carbonate, or organic bases such as DBU, t-BuOK, LDA, LiHMDS, and N, N-dimethyl-4-aminopyridine. Preferably, they are cesium carbonate, potassium carbonate, and DBU.
  • examples of the phase transfer catalyst include tetrabutylammonium iodide and tetrabutylammonium bromide.
  • Examples of the solvent include aprotic polar solvents and ether solvents, preferably DMF and THF.
  • Step III-3 This is a sulfanylation step of the halobenzene derivative III-c.
  • This step can be performed by reacting the halobenzene derivative III-c with a metal alkyl / aryl thiolate corresponding to PR 4 under heating.
  • a metal alkyl / aryl thiolate corresponding to PR 4 under heating For example, refer to the method described in International Publication WO2009 / 131245. Can do.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-3.
  • Step III-4 This is a sulfanylation step of the halonitrobenzene derivative III-d.
  • This step can be performed by reacting the halonitrobenzene derivative III-d with an alkylthiol or arylthiol reagent corresponding to PR 4 in the presence of a base.
  • the thiol reagent include acyclic alkyl thiols such as methane thiol, ethane thiol, n-propyl thiol and i-propyl thiol, cyclic alkyl thiols such as cyclopentyl thiol, and aryl thiols such as phenyl thiol.
  • Bases include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydride, or organic bases such as t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and DBU. Is mentioned. Preferable are potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the solvent include DMF, DMA, DMSO, dichloromethane, THF, acetonitrile, and a mixture thereof, preferably DMF.
  • Step III-5 This is the amination (reduction) step of the sulfanylnitrobenzene derivative III-e.
  • This step can be performed by reacting the sulfanylnitrobenzene derivative III-e with a metal reducing agent under acidic conditions.
  • a metal reducing agent include iron powder, zinc powder, tin reagent and the like, and iron powder is preferable.
  • the acid to be added include ammonium chloride, acetic acid, hydrochloric acid and the like, and ammonium chloride is preferable.
  • the solvent include a protic alcohol solvent, water and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of ethanol and water is preferable.
  • Step III-6 This is a hydrazinylation step of the sulfanylaniline derivative III-f.
  • This step was performed by converting the sulfanylaniline derivative III-f into a diazonium salt using nitrite under strongly acidic conditions (Griess reaction), and then reacting it with a metal reducing agent without isolation.
  • the nitrite used for conversion to the diazonium salt is preferably sodium nitrite.
  • the metal reducing agent used for the reduction from the diazonium salt to phenylhydrazine is preferably tin (II) chloride.
  • the solvent include a protic acid solvent, and an aqueous hydrochloric acid solution is preferable.
  • Step III-7 This is an amidation step of the sulfanylphenylhydrazine derivative III-g.
  • This step can be performed by reacting the sulfanylphenylhydrazine derivative III-g with the corresponding carboxylic acid.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-14.
  • Step III-8 This is an oxidation step of sulfanylketohydrazine derivative III-h to sulfoxide. This step can be performed by reacting the sulfanylketohydrazine derivative III-h with an oxidizing agent. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-11.
  • Q is CH 2
  • R 4 is a sulfonyl group
  • B 4 is CH
  • R 6 is X 1 Y 1 Z 1 .
  • Step IV-1 This is a three-step conversion process from bromoaniline derivative IV-a to benzoic acid derivative IV-b.
  • the amino group of the bromoaniline derivative IV-a is protected with a diBoc group under basic conditions, and the protected product is isolated and purified, and subsequently treated with n-butyllithium at ⁇ 78 ° C.
  • the t-butoxycarbonyl group can be rearranged, and the t-Bu group of the ester and the Boc group of the amine protecting group can be deprotected together under acidic conditions.
  • SYNLETT 20 (2005) 3107-3108 was referred to.
  • a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine is preferably added, and examples of the solvent include halomethane-based and ether-based aprotic solvents, and THF is preferable.
  • examples of the solvent include strongly basic and stable aprotic solvents, and THF is preferred.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, TFA and the like can be mentioned as the acid, preferably TFA, and the solvent is preferably dichloromethane.
  • Step IV-2 This is a two-step conversion step from the benzoic acid derivative IV-b to the vinyl benzoate ester IV-c.
  • This step can be carried out by esterification with an alkylating agent under basic conditions, isolation and purification, followed by a heating reaction using a Pd catalyst in the presence of a base and a vinylating reagent.
  • alkylating agent include haloalkyl, but alkyl iodide is preferable.
  • Bases include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydride, or organic bases such as t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and DBU.
  • potassium carbonate and sodium carbonate are preferred.
  • the solvent include aprotic polar solvents and ether solvents, but DMF is preferred.
  • the Pd catalyst include zero-valent Pd complexes typified by tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • palladium acetate is used and X-Phos or BuPAd2 is used as a ligand.
  • the vinylating agent include potassium vinyl trifluoroborate, vinyl boronic acid, vinyl boronic acid ester and the like, and potassium vinyl trifluoroborate is preferable.
  • the base is preferably potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the solvent is preferably a toluene-water mixed solvent.
  • Step IV-3 This is a two-step conversion process from vinylbenzene derivative IV-c to benzaldehyde derivative IV-d.
  • This step can be performed by dihydroxylating the vinylbenzene derivative IV-c with an osmium reagent, isolating and purifying it, followed by glycol cleavage.
  • an osmium reagent for example, a method described in International Publication No. WO2010 / 065760 can be referred to.
  • examples of the osmium reagent include osmium tetroxide, AD-mix, and the like, and AD-mix- ⁇ or AD-mix- ⁇ is preferable.
  • Examples of the solvent include a mixed solvent of a water-soluble solvent and water, and a mixed solvent of t-BuOH and water is preferable.
  • examples of the oxidizing agent include sodium metaperiodate and lead tetraacetate, and sodium metaperiodate is preferable.
  • examples of the solvent include a mixed solvent of an organic solvent and water or an acetic acid solution, and a mixed solvent of TBME and water is preferable.
  • Step IV-4 This is a deamination step from the aniline derivative IV-d.
  • This step can be carried out by converting the aniline derivative IV-d into a diazonium salt using nitrite under acidic conditions (Griess reaction) and then reducing it without isolation.
  • the nitrite used for conversion to the diazonium salt is preferably sodium nitrite.
  • the reducing agent in the reduction of the diazonium salt is preferably formic acid, and this formic acid can also be used as a solvent.
  • Step IV-5 This is a CN bond formation step by reductive amination from benzaldehyde derivative IV-e.
  • This step can be performed by reacting the benzaldehyde derivative IV-e with a primary or secondary amine corresponding to Y1-Z1-Pro in the presence of a reducing agent.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, 2-picoline-borane, and the like is preferably sodium triacetoxyborohydride.
  • the solvent include halomethane solvents and ether solvents, but chloroform, dichloromethane, and THF are preferable.
  • Step IV-6 This is an esterification step from a benzoic acid derivative IV-f.
  • This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative IV-f with an alkylating agent in the presence of a base.
  • the alkylating agent include haloalkyl, preferably alkyl iodide.
  • Bases include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydride, or organic bases such as t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and DBU. Of these, potassium carbonate and sodium carbonate are preferred.
  • the solvent include aprotic polar solvents, and DMF is preferred.
  • Step IV-7 This is a bromination step from a benzoate derivative IV-g (Wohl-Ziegler reaction). This step can be performed by reacting the benzoate derivative IV-g with a brominating agent under heating in the presence of a catalytic amount of a radical initiator.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-8.
  • Step IV-8 This is a CN bond formation step by a substitution reaction from a benzyl bromide derivative IV-h.
  • This step can be performed by reacting the benzyl bromide derivative IV-h with a primary or secondary amine corresponding to Y1-Z1-Pro in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydride, or pyridine, triethylamine, N, N-diisobutylethylamine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine t-BuOK.
  • Organic bases such as LDA, LiHMDS, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, DBU, etc., and triethylamine and potassium carbonate are preferred.
  • the solvent include a halomethane solvent, an ether solvent, an aprotic polar solvent, and the like, preferably dichloromethane, THF, and DMF.
  • Step IV-9 This is an esterification step from a benzoic acid derivative IV-j.
  • This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative IV-j with an alkylating agent in the presence of a base.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-6.
  • Step IV-10 This is a CC bond formation step by a Suzuki-Molderer coupling reaction from a halobenzoate derivative IV-k.
  • This step can be performed by reacting the halobenzoic acid ester derivative IV-k with a Molander reagent (potassium trifluoroborate derivative) corresponding to CH2-Y1-Z1-Pro in the presence of a palladium reagent and a base. is there. At this time, a reagent for palladium ligand is added as necessary.
  • a Molander reagent potassium trifluoroborate derivative
  • Typical examples of the Pd reagent include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, and palladium acetate is preferable.
  • Examples of the reagent for palladium ligand include X-Phos, S-Phos, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, and the like, and X-Phos, S-Phos, and nBuPAd 2 are preferable.
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, and organic amines such as triethylamine, t-butylamine, N, N-diisobutylethylamine, and pyridine. Potassium and cesium carbonate.
  • Examples of the solvent include alcohol, toluene, THF, and a mixed solvent thereof and water, preferably a mixed solvent of THF and water, and a mixed solvent of toluene, toluene and water.
  • Step IV-11 This is a saponification (hydrolysis) step from a benzoate derivative IV-i.
  • This step can be performed by reacting the benzoate derivative IV-i with an inorganic base.
  • the inorganic base include sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, and the like, preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the solvent include alcohol, water, and a mixed solvent thereof, and an ethanol aqueous solution or a methanol aqueous solution is preferable. If the reaction is slow, heating at 40 to 60 ° C is recommended.
  • Step IV-12 This is a condensation (amidation) step from a benzoic acid derivative IV-1.
  • This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative IV-1 with the corresponding benzylamine derivative Ig in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-14.
  • Step IV-13 This is a dibromination step from the toluene derivative IV-n (Wohl-Ziegler reaction).
  • This step can be performed by reacting the toluene derivative IV-n with a brominating agent under heating in the presence of a catalytic amount of a radical initiator.
  • the brominating agent include NBS and N-bromoimide, and preferably 2 equivalents or more of NBS.
  • the radical initiator include benzoyl peroxide and AIBN, and benzoyl peroxide is preferable.
  • the solvent include carbon tetrachloride, benzene, cyclohexane, acetonitrile, and the like, preferably carbon tetrachloride.
  • the heating temperature is preferably 80 ° C. or higher, and may be heated to reflux.
  • Step IV-14 This is an aldehyde formation step from dibromotoluene derivative IV-o.
  • This step can be performed by reacting the dibromotoluene derivative IV-o with silver nitrate under heating.
  • the solvent include water, water-soluble solvents, and mixed solvents thereof, and an aqueous acetone solution is preferable.
  • the heating temperature is preferably 60 ° C.
  • Step IV-15 This is a condensation (amidation) step from a benzoic aldehyde derivative IV-p.
  • This step can be performed by reacting the benzoic aldehyde derivative IV-p with the corresponding benzylamine derivative Ig in the presence of a base.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-14.
  • Step IV-16 This is a deprotection step of an amine protecting group from a protected amine derivative IV-m.
  • the protecting group here refers mainly to a Boc group.
  • This step can be performed by reacting the protected amine derivative IV-m under strongly acidic conditions.
  • the acid include TFA, hydrochloric acid, sulfuric acid, mesylic acid, Lewis acid, and the like, preferably TFA and hydrochloric acid.
  • the solvent include dichloromethane, ethyl acetate, 1,4-dioxane, acetonitrile, water, and a mixed solvent thereof. Preferred are dichloromethane, ethyl acetate, and 1,4-dioxane.
  • Process V-1 This is a halogenation step of benzaldehyde derivative IV-d.
  • This step can be performed by reacting the benzaldehyde derivative IV-d with a halogenating agent under heating. If the reaction proceeds slowly, an acid or a catalytic amount of a radical initiator may be added.
  • the halogenating agent include N-halogen succinimide, sulfuryl halide, chlorine, bromine, iodine and the like under acidic conditions and in the presence of reduced iron powder, preferably N-halogen succinimide.
  • the solvent include aprotic polar solvents, halomethane solvents, ether solvents, alcohols, water, and the like, with DMF being preferred.
  • Process V-2 This is a deamination step from the aniline derivative Va. This step can be carried out by converting the aniline derivative Va into a diazonium salt using nitrite under acidic conditions (Griess reaction) and then reducing it without isolation. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-4.
  • Process V-3 This is a saponification (hydrolysis) step from the benzoate derivative Vb.
  • This step can be performed by reacting the benzoate derivative Vb with an inorganic base.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-11.
  • Process V-4 This is a condensation (amidation) step from the benzoic acid derivative Vc.
  • This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative Vc with the corresponding benzylamine derivative Ig in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-14.
  • Process V-5 This is a CN bond formation step by reductive amination from benzaldehyde derivative Vd. This step can be performed by reacting the benzaldehyde derivative Vd with a primary or secondary amine corresponding to Y1-Z1-Pro in the presence of a reducing agent. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-5.
  • Process V-6 This is a CC bond formation step by a Suzuki-Molderer coupling reaction from a halobenzoate derivative Vf.
  • This step can be performed by reacting the halobenzoic acid ester derivative Vf with a Molander reagent (potassium trifluoroborate derivative) corresponding to CH2-Y1-Z1-Pro in the presence of a palladium reagent and a base. is there. At this time, a reagent for palladium ligand is added as necessary.
  • a reagent for palladium ligand is added as necessary.
  • Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275-286 The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-10.
  • Process V-7 This is a halogenation step of the benzoate derivative Vg.
  • This step can be performed by reacting the benzoate derivative Vg with a halogenating agent.
  • a halogenating agent When the progress of the reaction is slow, it is preferable to add heat or an acid or a catalytic amount of a radical initiator.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step V-1.
  • Process V-8 This is a deamination step from the aniline derivative Vh. This step can be carried out by converting the aniline derivative Vh into a diazonium salt using nitrite under acidic conditions (Griess reaction) and then reducing it without isolation. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-4.
  • Process V-9 This is a saponification (hydrolysis) step from the benzoate derivative Vi.
  • This step can be performed by reacting the benzoate derivative Vi with an inorganic base.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-11.
  • Process V-10 This is a condensation (amidation) step from a benzoic acid derivative Vj.
  • This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative Vj with the corresponding benzylamine derivative Ig in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-14.
  • Process V-11 This is a two-step conversion process of halogenation and esterification from the benzoic acid derivative Vk.
  • the halogenation step can be performed by reacting the benzoic acid derivative Vk with a halogenating agent. When the progress of the reaction is slow, it is preferable to add heat or an acid or a catalytic amount of a radical initiator.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step V-1.
  • the esterification step can be performed by reacting the halobenzoic acid derivative obtained in the halogenation step with an alcohol corresponding to Alk under an acidic condition. Examples of the alcohol include lower alcohols, and methanol is preferable. Examples of the acid include inorganic acids, and sulfuric acid is preferable.
  • Process V-12 This is an iodination step from the aniline derivative V-1.
  • the aniline derivative Vl is converted into a diazonium salt using nitrite under acidic conditions (Griess reaction) and then reacted with a metal iodide without isolation (Sandmeyer reaction). ).
  • the nitrite used for conversion to the diazonium salt is preferably sodium nitrite.
  • the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, and mesylic acid, but sulfuric acid is preferable.
  • examples of the solvent include polar solvents such as trifluoroethanol, DMF, and acetonitrile, and trifluoroethanol is preferable.
  • the metal iodide include potassium iodide, sodium iodide, and lithium iodide, and potassium iodide is preferable.
  • Process V-13 This is a two-step conversion process of formylation and reduction from iodobenzene derivative Vm.
  • the iodinated benzene derivative Vm is metallated with an organometallic reagent, then reacted with a formylating agent, converted to a benzaldehyde derivative, and then reacted with a hydride reducing agent without isolation.
  • the metalating agent include Grignard reagents and other alkyl metals, but isopropylmagnesium bromide is preferable.
  • Examples of the formylating agent include N-formylmorpholine, DMF, methyl formate, N-methyl-N-pyridin-2-ylformamide, and the like, preferably N-formylmorpholine.
  • Examples of the hydride reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, and selectride, and sodium borohydride is preferable.
  • Examples of the solvent include ether solvents and aromatic solvents, and THF is preferable.
  • Process V-14 This is a saponification (hydrolysis) step from the benzoate derivative Vn.
  • This step can be performed by reacting the benzoate derivative Vn with an inorganic base.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-11.
  • Process V-15 This is a condensation (amidation) step from a benzoic acid derivative Vo.
  • This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative Vo with the corresponding benzylamine derivative Ig in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-14.
  • Process V-16 This is a leaving group introduction step (halogenation or sulfonate formation) from the benzyl alcohol derivative Vp.
  • This step can be performed by reacting the benzyl alcohol derivative Vp with a halogenating reagent or a sulfonated reagent.
  • the halogenation with a halogenating reagent is preferably bromination with carbon tetrabromide, N-bromosuccinimide, dibromoisocyanuric acid or the like, and more preferably a reaction with carbon tetrabromide in the presence of triphenylphosphine.
  • Examples of sulfonated with a sulfonated reagent include methanesulfonylation, p-toluenesulfonylation, and triflate formation, and methanesulfonylation in which a methanesulfonyl chloride is reacted in the presence of a tertiary amine is preferable.
  • Process V-17 This is a substitution reaction step from amide derivative Vq.
  • This step can be performed by reacting the amide derivative Vq with a primary or secondary amine corresponding to Y1-Z1-Pro.
  • Preferred examples of the solvent include aprotic polar solvents, ether solvents, halomethane solvents, and the like, and DMF is preferred.
  • an inorganic salt such as potassium carbonate or sodium carbonate or to heat at 40 ° C to 80 ° C.
  • Process V-18 This is a deprotection step of the amine protecting group from the protected amine derivative Ve.
  • the protecting group here refers mainly to a Boc group.
  • This step can be performed by reacting the protected amine derivative Ve under strongly acidic conditions.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-16.
  • Process VI-1 This is an esterification step of a benzoic acid derivative VI-a. This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative VI-a with an alkylating agent in the presence of a base. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-6.
  • Process VI-2 This is a CN bond formation step by the Buchwald-Hartwig reaction of the haloaryl derivative VI-b.
  • This step can be performed by reacting the haloaryl derivative VI-b with a secondary amine corresponding to Y 2 -Z 2 -Pro in the presence of a palladium catalyst, a reagent for a palladium ligand, and a base.
  • a palladium catalyst for example, it can be implemented by the methods of Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p. 423 (2004); Vol. 78, p. 23 (2002) and Synlett 2006 (9): 1283.
  • the palladium catalyst examples include various palladium catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium acetate, (Pd [P (o-Tolyl) 3] 2), and preferably tris (dibenzylideneacetone). ) Dipalladium (0).
  • the palladium ligand reagent examples include various kinds of palladium ligand reagents such as BINAP, dppf, Xanthophos, tri (t-butyl) phosphine, and preferably BINAP.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, and the like.
  • Cesium carbonate is preferable.
  • the solvent is preferably toluene.
  • Process VI-3 This is a saponification (hydrolysis) step from the benzoate derivative VI-c. This step can be performed by reacting the benzoate derivative VI-c with an inorganic base. The selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-11.
  • Process VI-4 This is a condensation (amidation) step from a benzoic acid derivative VI-d.
  • This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative VI-d with the corresponding benzylamine derivative Ig in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-14.
  • Process VI-5 This is a deprotection step of the amine protecting group from the protected amine derivative VI-e.
  • the protecting group here refers mainly to a Boc group.
  • This step can be performed by reacting the protected amine derivative VI-e under strongly acidic conditions.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step IV-16.
  • Process VI-6 This is a condensation (amidation) step from the benzoic acid derivative VI-a.
  • This step can be performed by reacting the benzoic acid derivative VI-a with the corresponding benzylamine derivative Ig in the presence of a condensing agent and a base, and a condensing aid may be added as necessary.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step I-14.
  • Process VI-7 This is a CN bond formation step by the Buchwald-Hartwig reaction of the haloaryl derivative VI-g.
  • This step can be performed by reacting the haloaryl derivative VI-g with a secondary amine corresponding to Y 2 -Z 2 -Pro in the presence of a palladium catalyst, a reagent for palladium ligand, and a base.
  • a palladium catalyst for example, it can be implemented by the methods of Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p. 423 (2004); Vol. 78, p. 23 (2002) and Synlett 2006 (9): 1283.
  • the selection conditions for the reaction reagent, solvent, etc. in this step are the same as in step VI-2.
  • the maximum power setting includes air cooling of the reaction vessel to avoid microwave temperature rise.
  • Example 7 Compound a3 5-Chloro-2-ethanesulfonyl-benzylamine hydrochloride
  • Compound a3 was synthesized from 5-chloro-2-ethylsulfanyl-benzylamine (compound a2) according to the method described in the patent (WO200913245).
  • Example 20 Compound a4 2-Ethylsulfanyl-5-fluoro-phenylamine Under a nitrogen atmosphere, 2-amino-4-fluoro-benzenethiol (1.13 g, 7.9 mmol), cesium carbonate (3.09 g, 9.5 mmol), tetra-n-butylammonium iodide (3.21 g, 8 0.7 mmol) in DMF (10 ml) was added ethyl iodide (0.66 ml, 8.3 mmol) and stirred for 2.5 hours.
  • Example 21 Compound a5 (2-Ethylsulfanyl-5-fluoro-phenyl) -hydrazine Concentrated hydrochloric acid (1.8 ml) and sodium nitrite (145 mg, 2.1 mmol) were added to an aqueous suspension (1.8 ml) of 2-ethylsulfanyl-5-fluoro-phenylamine (compound a4, 300 mg, 1.8 mmol). And stirred for 2 hours under ice-cooling. To this reaction solution was added a concentrated hydrochloric acid solution (1.8 ml) of stannous chloride dihydrate (909 mg, 4.0 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling.
  • Example 26 Compound a6 5-Bromo-2-ethylsulfanyl-benzaldehyde Sodium ethanethiolate (362 mg, 4.3 mmol) was added to a DMF solution (1.08 ml) of 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde (546 mg, 2.7 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. After 1 hour, sodium ethanethiolate (123 mg, 1.5 mmol) was added. After 15 minutes, the reaction solution was returned to room temperature, 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed sequentially with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was removed by filtration and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (163 mg, 24%) as a yellow oil.
  • Example 28 Compound a8 5-Bromo-2-ethylsulfanyl-benzylamine To a THF solution of a crude product of 5-bromo-2-ethylsulfanyl-benzaldehyde O-methyl-oxime (compound a7, 182 mg, 0.66 mmol) in a 1 mol / l THF solution of a borane-THF complex (1.66 ml, 1. 7 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., crushed ice and 1N aqueous hydrochloric acid (3 ml) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C.
  • Example 29 Compound a9 (5-Bromo-2-ethylsulfanyl-benzyl) -carbamic acid tert-butyl ester Boc 2 O (0.148 ml, 0.64 mmol) was added to a THF solution (2 ml) of a crude product of 5-bromo-2-ethylsulfanyl-benzylamine (compound a8), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (168 mg, 73% total yield from compound a6, 73% overall yield) Obtained as an oil.
  • Example 30 Compound a10 (5-Bromo-2-ethanesulfonyl-benzyl) -carbamic acid tert-butyl ester A dichloromethane solution (2.4 ml) of (5-bromo-2-ethylsulfanyl-benzyl) -carbamic acid tert-butyl ester (compound a9, 168 mg, 0.49 mmol) was cooled at 0 ° C., and mCPBA (234 mg, 1. 02 mmol) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 31 Compound a11 5-Bromo-2-ethanesulfonyl-benzylamine hydrochloride A 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (2.4 ml) was added to (5-bromo-2-ethanesulfonyl-benzyl) -carbamic acid tert-butyl ester (compound a10, 180 mg, 0.48 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (130 mg, yield 87%) as a colorless solid.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give (2- ⁇ 4- [4- (5-chloro-2-ethanesulfonyl-benzyl).
  • Carbamoyl) -2-trifluoromethyl-benzyl] -piperazin-1-yl ⁇ -2-oxo-ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester (99 mg, 91%) was obtained as a colorless foam.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (590 mg, 98%) as a viscous oil.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a crude product.
  • Example 99 Compound b21 4- ⁇ (R) -3-[(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -methyl] -pyrrolidin-1-ylmethyl ⁇ -3-trifluoromethyl-benzoic acid
  • 4-[(S) -3- (tert-butoxycarbonylamino-methyl) -pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethyl-benzoic acid compound b20, 92 mg, 0.23 mmol
  • 60% sodium hydride mineral oil mixture (36.5 mg, 0.91 mmol) was added and stirred at room temperature for 0.5 hours.
  • Methyl iodide (57.8 ⁇ l, 0.93 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a crude product.
  • Trifluoroacetic acid (88 ml) was added to a solution of 2-tert-butoxycarbonylamino-4-chloro-5-trifluoromethyl-benzoic acid tert-butyl ester (13.9 g, 35 mmol) in DCM (350 ml) at room temperature. Stir for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give 2-amino-4-chloro-5-trifluoromethyl-benzoic acid as a crude product.
  • LCMS m / z 240 [M + H] + HPLC retention time: 0.71 minutes (analysis condition A)
  • Example 115 Compound b28 2-Amino-5-trifluoromethyl-4-vinyl-benzoic acid ethyl ester 2-amino-4-chloro-5-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester (compound b27, 9.00 g, 34 mmol), potassium vinyltrifluoroborate (6.31 g, 47 mmol), BuPAd2 (1.21 g, 3 mmol 0.4 mmol), palladium acetate (378 mg, 1.7 mmol) and potassium carbonate (13.9 g, 100 mmol) in toluene suspension (336 ml) was added distilled water (112 ml) and stirred at 90 ° C.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (265 mg, 76%) as an oil.
  • Example 123 to 125 The following compounds in Table 4 were synthesized using 4-formyl-3-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester (compound b31) and the corresponding cyclic amine under the same conditions as for compounds b32, b33, b34 and B-51. did.
  • Example 158 Compound c8 4-((S) -3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester
  • the title compound was synthesized from 4-formyl-3-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester (Compound c7) under the same conditions as for Compound b32. However, the reaction was performed using (S) -1-piperidin-3-ylmethyl-carbamic acid tert-butyl ester instead of (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-carbamic acid tert-butyl ester.
  • Example 160 Compound c10 ⁇ (S) -1- [4- (5-Chloro-2-ethanesulfonyl-benzylcarbamoyl) -2-trifluoromethoxy-benzyl] -piperidin-3-yl ⁇ -carbamic acid tert-butyl ester 4-((S) -3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethoxy-benzoic acid (compound under the same conditions as for compound A-14, using DCM instead of DMF The title compound was synthesized from c9).
  • Example 171 Compound c14 4-((R) -3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester
  • the title compound was synthesized from 4-formyl-3-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester (Compound c7) and (R) -piperidin-3-yl-carbamic acid tert-butyl ester under the same conditions as for Compound b32. .
  • Example 180 Compound d4 4- (4-Carboxy-2-chloro-6-trifluoromethyl-benzyl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the title compound was synthesized from 4- (2-chloro-4-ethoxycarbonyl-6-trifluoromethyl-benzyl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Compound d3) under the same conditions as for Compound b8. .
  • Example 186 Compound d6 2-Amino-3-chloro-4-formyl-5-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester NCS (3.71 g, 14 mmol) was added to a DMF solution (42 mL) of 2-amino-4-formyl-5-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester (compound b30, 3.63 g, 14 mmol) at 70 ° C. Stir for 0.5 hour. Water (40 mL) was added, followed by extraction with TBME, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 196 to Example 202 Under the same conditions as for compounds d8, d9, d10 and D-5, the compounds in Table 6 below were obtained from 3-chloro-4-formyl-5-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester (compound d7) and the corresponding amine. Synthesized. However, in the synthesis of D-11, the condition of d8 was chloroform instead of THF as a solvent.
  • Example 215 Compound e1 2-Amino-3-bromo-4-formyl-5-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester NBS (639 mg, 2.29 mmol) was added to a DMF solution (3 mL) of 2-amino-4-formyl-5-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester (compound b30, 300 mg, 1.15 mmol) at 50 ° C. Stir for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 216 Compound e2 3-Bromo-4-formyl-5-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester
  • the title compound was synthesized from 2-amino-3-bromo-4-formyl-5-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester (Compound e1) under the same conditions as for Compound b31.
  • Example 221 to Example 223 Under the same conditions as for compounds e3, e4, e5, E-1, the following compounds in Table 7 were converted from 3-bromo-4-formyl-5-trifluoromethyl-benzoic acid ethyl ester (compound e2) to the corresponding cyclic amine Was synthesized.
  • Example 228 to Example 230 Under the same conditions as for compounds e8 and E-5, the compound of Table 8 below was converted to 3-bromo-N- (5-chloro-2-ethanesulfonyl-benzyl) -4-formyl-5-trifluoromethyl-benzamide ( Synthesized from compound e7) using the corresponding cyclic amine.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in DCM (10 mL). Boc 2 O (430 mg, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, followed by concentration under reduced pressure.
  • Example 245 Compound f10 2-Nitro-5-trifluoromethoxy-4-vinyl-benzoic acid ethyl ester
  • the title compound was synthesized from 4-bromo-2-nitro-5-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester (Compound f2) under the same conditions as for Compound b28.
  • Example 250 Compound f15 3-Chloro-4-formyl-5-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester
  • the title compound was synthesized from 2-amino-3-chloro-4-formyl-5-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester (Compound f14) under the same conditions as for Compound b31.
  • the reaction mixture was neutralized with an aqueous hydrochloric acid solution, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the organic layer was collected, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound.
  • Example 280 Compound G-9 3-Bromo-N- (5-chloro-2-ethanesulfonyl-benzyl) -4-((R) -3-methylamino-pyrrolidin-1-ylmethyl) -benzamide
  • the title compound was synthesized from 3-bromo-4-bromomethyl-benzoic acid ethyl ester (Compound g2) under the same conditions as for Compounds g6, g7, g8 and G-5.
  • Example 290 Compound h1 3-Bromo-5-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester The title compound was synthesized from 3-bromo-5-trifluoromethoxy-benzoic acid under the same conditions as for Compound b1.
  • Example 310 Compound h8 3-Chloro-5-methyl-benzoic acid ethyl ester The title compound was synthesized from 3-chloro-5-methyl-benzoic acid under the same conditions as for Compound b1.
  • Example 312 Compound h10 4- (3-Carboxy-5-chloro-benzyl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the title compound was synthesized from 3-bromomethyl-5-chloro-benzoic acid ethyl ester (Compound h9) under the same conditions as for Compounds h6 and h7.
  • Example 317 Compound i1 3,5-Dibromo-benzoic acid ethyl ester The title compound was synthesized from 3,5-dibromo-benzoic acid under the same conditions as for Compound b1.
  • Example 329 Compound i5 3-Bromo-5-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester
  • the title compound was synthesized from 3-bromo-5-trifluoromethoxy-benzoic acid under the same conditions as for Compound b1.
  • Example 350 Compound I-23 N- (5-Chloro-2-ethanesulfonyl-benzyl) -3- (3,3-dimethyl-piperazin-1-yl) -5-trifluoromethoxy-benzamide
  • the title compound was synthesized from 3-bromo-5-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester (Compound i5) under the same conditions as for Compounds i9, i10, i11, and I-13.
  • Example 351 Compound I-24 N- (5-Chloro-2-ethanesulfonyl-benzyl) -3- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -5-trifluoromethoxy-benzamide
  • the title compound was synthesized from 3-bromo-5-trifluoromethoxy-benzoic acid ethyl ester (Compound i5) under the same conditions as for Compounds i9, i10, i11.
  • Example 358 Compound j3 4- (4-Carboxy-2-trifluoromethyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the title compound was synthesized from 4- (4-ethoxycarbonyl-2-trifluoromethyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Compound j2) under the same conditions as for Compound g7.
  • Example 385 to Example 387, Example 402 to Example 404 Under the same conditions as for compound DD-1, the following compounds in Table 11 were converted to 4-[[(3S) -3-aminopiperidin-1-yl] methyl] -3-chloro-N-[(5-chloro-2 -Ethylsulfonylphenyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) benzamide (Compound D-18) and the corresponding carboxylic acid.
  • Example 390 to Example 401 Under the same conditions as for compounds dd1 and DD-5, the compounds of Table 12 below were converted to 4-[[(3S) -3-aminopiperidin-1-yl] methyl] -3-chloro-N-[(5-chloro Synthesis was performed using -2-ethylsulfonylphenyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) benzamide (Compound D-18) and the corresponding carboxylic acid.
  • Example 406 4-[[(3S) -3-Aminopiperidin-1-yl] methyl] -3-chloro-N-[(5-chloro-2-ethylsulfonylphenyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) benzamide ( 3-Bromopropyne (16.0 ⁇ l, 0.181 mmol) was added to a chloroform solution (1 ml) of compound D-18, 50.0 mg, 0.091 mmol) and DIPEA (47.0 ⁇ l, 0.272 mmol), and then the mixture was brought to room temperature. And stirred for 16 hours.
  • Example 408 4-[[(3S) -3-Aminopiperidin-1-yl] methyl] -3-chloro-N-[(5-chloro-2-ethyl) under the same conditions as for Compound DD-22 and Compound DD-23.
  • Compound DD-25 and Compound DD-26 were synthesized from (sulfonylphenyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) benzamide (Compound D-18). However, bromoacetamide was used in place of 3-bromopropyne.
  • Example 417 Compound dd6 Methyl 3-chloro-4-iodo-5- (trifluoromethyl) benzoate Sulfuric acid (91 ml) was added to a trifluoroethanol solution (1.73 L) of methyl 4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzoate (compound dd5, 216 g, 853 mmol) at room temperature, and -5 ° C After cooling, sodium nitrite (64.7 g, 938 mmol) in water (324 ml) was added over 24 minutes and stirred for 30 minutes.
  • N-formylmorpholine (0.277 ml, 2.74 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled again to 0 ° C. in an ice-water bath, sodium borohydride (78.0 mg, 2.06 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 min. 0.06 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • To the reaction mixture was added 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 426 Example 432, Example 436 to Example 437
  • the compounds in Table 13 below were converted to methanesulfonic acid [2-chloro-4-[(5-chloro-2-ethylsulfonylphenyl) methylcarbamoyl] -6- (trifluoro Synthesized using (methyl) phenyl] methyl (compound dd10) and the corresponding amine.
  • N ′-(3-aminopropyl) -N, N-dimethyl-1,3-propanediamine was used instead of tert-butyl N-ethyl-N-[(3S) -piperidin-3-yl] carbamate.
  • the temperature used was room temperature.
  • N- [2-[(3R) -piperidin-3-yl] ethyl] carbamine is used instead of tert-butyl N- [2-[[(3S) -piperidin-3-yl] sulfamoyl] ethyl] carbamate.
  • Benzyl acid was used.
  • tert-butyl (2S) -5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonylamino] pentanoate was used in place of tert-butyl piperazine-1-carboxylate and THF was used as the solvent. DMF was used instead of.
  • tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate was used in place of tert-butyl N-[[(2S) -pyrrolidin-2-yl] methyl] carbamate and THF was used as the solvent. Chloroform was used instead of. The reaction temperature was 0 ° C.
  • tert-butyl N- [azetidin-3-yl) carbamate was used instead of tert-butyl N-[[(2S) -pyrrolidin-2-yl] methyl] carbamate and DCM was used instead of THF as a solvent.
  • DCM was used instead of THF as a solvent.
  • N-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-3-sulfonamide N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [4- (dimethylazaaniumylidene) -1,4-dihydropyridine -1-ylsulfonyl] azanide was used.
  • N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [4- (dimethylazaaniumylidene) -1,4-dihydropyridin-1-ylsulfonyl] azanide can be obtained from literature (Organic Letters, Vol. 3, 2241-). 2243 (2001)).
  • tert-butyl N-piperidin-4-ylcarbamate was used in place of tert-butyl N-[[(2S) -pyrrolidin-2-yl] methyl] carbamate and chloroform was used in place of THF as the solvent. It was.
  • Example 480 Compound dd35 5-chloro-2-propylsulfanylbenzonitrile The title compound was synthesized from 5-chloro-2-fluorobenzonitrile under the same conditions as for Compound a1. However, propane-1-thiol was used instead of ethanethiol.
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to give a crude product of tert-butyl N-[(5-chloro-2-ethylsulfonyl-3-methoxyphenyl) methyl] carbamate.
  • a MeOH / EtOAc solution 60 ⁇ l / 0.75 ml
  • 4N hydrochloric acid / Ethyl acetate solution (0.760 ml, 3.04 mmol
  • Example 500 Compound dd51 (2-Ethylsulfanyl-4,5-dimethylphenyl) methanamine
  • the title compound was synthesized from 2-ethylsulfanyl-4,5-dimethylbenzonitrile (Compound dd50) under the same conditions as for Compound a2.
  • tert-butyl piperazine-1-carboxylate was used in place of tert-butyl (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-carbamate, and chloroform was used in place of THF as a solvent.
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to give a crude product of N- (3-chloro-4-methylphenyl) acetamide.
  • the acetic acid solution (35 ml) of the obtained crude product was cooled to 0 ° C., an acetic acid solution (3.4 ml) of bromine (3.4 ml, 67.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • DCM was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and a saturated aqueous sodium thiosulfate solution, and then the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 525 Compound gg5 Ethyl 2-amino-4-formyl-5-methylbenzoate The title compound was synthesized from ethyl 2-amino-4-chloro-5-methylbenzoate (Compound gg4) under the same conditions as for Compounds b28, b29, and b30. However, AD-mix- ⁇ was used instead of AD-mix- ⁇ .
  • Example 531 Compound gg11 N-[(3S) -1-[[2-Chloro-4-[(5-chloro-2-ethylsulfonylphenyl) methylcarbamoyl] -6-methylphenyl] methyl] piperidin-3-yl] -N-methylcarbamine Tert-butyl acid
  • the title compound was synthesized from 5-chloro-2-ethanesulfonyl-benzylamine hydrochloride (Compound a3) under the same conditions as for Compound A-14.
  • Example 533 Compound gg12 2-Amino-4-methylbenzoate ethyl
  • the title compound was synthesized from 2-amino-4-methylbenzoic acid under the same conditions as for Compound b1.
  • Example 536 Compound gg15 2- [Bis [(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] amino] -5-bromo-4- (dibromomethyl) benzoate
  • the title compound was synthesized from ethyl 2- [bis [(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] amino] -5-bromo-4-methylbenzoate (Compound gg14) under the same conditions as for Compound b35. .
  • Example 540 Compound gg19 2-Amino-5-ethyl-4-formylbenzoate ethyl
  • ethyl 2-amino-4- (1,3-dioxolan-2-yl) -5-ethylbenzoate compound gg18, 480 mg, 1.81 mmol
  • N-methylpyrrolidone / water / sulfuric acid 18 ml, 10 ml 1: 1
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 541 Compound gg20 2-Amino-3-chloro-5-ethyl-4-formylbenzoate ethyl
  • the title compound was synthesized from ethyl 2-amino-5-ethyl-4-formylbenzoate (Compound gg19) under the same conditions as for Compound d6. However, the temperature was room temperature.
  • tert-butyl N-methyl-N-[(3S) -piperidin-3-yl] carbamate was used instead of tert-butyl (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-carbamate, and the solvent was THF. Chloroform was used instead of.
  • Example 548 Compound gg26 Ethyl 2-amino-5-bromo-3-chloro-4-formylbenzoate The title compound was synthesized from ethyl 2-amino-5-bromo-4-formylbenzoate (Compound gg25) under the same conditions as for Compound d6. The temperature was room temperature.
  • Example 550 Compound gg28 Ethyl 3-chloro-5-ethenyl-4-formylbenzoate The title compound was synthesized from ethyl 3-bromo-5-chloro-4-formylbenzoate (Compound gg27) under the same conditions as for Compound gg17.
  • tert-butyl N-methyl-N-[(3S) -piperidin-3-yl] carbamate was used instead of tert-butyl (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-carbamate and THF was used as the solvent. Chloroform was used instead of.
  • Example 555 Compound gg32 N- (2-Bromo-5-chloro-4-methoxyphenyl) acetamide The title compound was synthesized from 3-chloro-4-methoxyaniline under the same conditions as for Compound gg1.
  • Example 559 Compound gg36 2-amino-4-formyl-5-methoxybenzoic acid ethyl ester
  • the title compound was synthesized from ethyl 2-amino-4-chloro-5-methoxybenzoate (Compound gg35) under the same conditions as for Compounds b28, b29, and b30.
  • AD-mix- ⁇ was used instead of AD-mix- ⁇ under the conditions of b29.
  • Example 561 Compound gg38 2-amino-4-formyl-5-methoxybenzoic acid ethyl ester
  • the title compound was synthesized from ethyl 2-amino-4- (1,3-dioxolan-2-yl) -5-methoxybenzoate (Compound gg37) under the same conditions as for Compound gg19. However, the temperature was 40 degrees.
  • tert-butyl N-methyl-N-[(3S) -piperidin-3-yl] carbamate was used instead of tert-butyl (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-carbamate and THF was used as the solvent. Chloroform was used instead of.
  • tert-butyl N-methyl-N-[(3S) -piperidin-3-yl] carbamate was used instead of tert-butyl (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethylcarbamate, and THF was used as a solvent. Chloroform was used instead.
  • tert-butyl N-methyl-N-[(3S) -piperidin-3-yl] carbamate was used instead of tert-butyl (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-carbamate and THF was used as the solvent. Chloroform was used instead of.
  • tert-butyl piperazine-1-carboxylate was used in place of tert-butyl (S) -1-pyrrolidin-2-ylmethyl-carbamate, and chloroform was used in place of THF as a solvent.
  • Example 600 Compound L-1 Acetic acid [2-chloro-4-[(5-chloro-2-ethylsulfonylphenyl) methylcarbamoyl] -6- (trifluoromethyl) phenyl] Sulfuryl chloride (54.0 ⁇ l, 0.670 mmol) was added to a solution of acetic acid (1 ml) of 4-hydroxy-3- (trifluoromethyl) benzoic acid (compound 11, 46.0 mg, 0.223 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours. Stir for hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 601 Compound l2 N-[(5-Chloro-2-ethylsulfonylphenyl) methyl] -4-hydroxy-3- (trifluoromethyl) benzamide
  • the title compound was synthesized from (5-chloro-2-ethylsulfonylphenyl) methanamine hydrochloride (Compound a3) under the same conditions as for Compound A-21. However, 4-hydroxy-3- (trifluoromethyl) benzoic acid (Compound 11) was used in place of 3- (trifluoromethyl) benzoic acid.
  • Example 605 Compound m1 5-Iodo-3- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine A solution of 3- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine (1.50 g, 9.25 mmol) in acetic acid (15 ml) was cooled to 0 ° C., NIS (2.08 g, 9.25 mmol) was added, and the mixture was warmed to room temperature. The mixture was stirred for 20 hours after warming. Thereafter, NIS (1.04 g, 4.62 mmol) was added at room temperature and stirred for 70 hours.
  • Example 606 Compound m2 6-Amino-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carbonitrile
  • a DMF solution 13 ml
  • 5-iodo-3- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine compound m1
  • copper (I) cyanide 805 mg, 8.99 mmol
  • the mixture was stirred at 130-150 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, insolubles were removed by filtration through celite and washed with ethyl acetate.
  • Example 607 Compound m3 Methyl 6-amino-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxylate To a MeOH solution (10 ml) of 6-amino-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carbonitrile (compound m2, 840 mg, 4.49 mmol), sulfuric acid (1 ml) was added at room temperature and irradiated with microwaves. Stir at ⁇ 150 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, the mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and ethyl acetate was added to the reaction mixture. After washing with water and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 608 Compound m4 6-Amino-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxylic acid
  • the title compound was synthesized from methyl 6-amino-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxylate (Compound m3) under the same conditions as for Compound b8.
  • Example 629 Compound n10 5-Chloro-2-ethylsulfanyl-3-methylbenzonitrile
  • the title compound was synthesized from 5-chloro-2-iodo-3-methylbenzonitrile (Compound n9) under the same conditions as for Compound dd42. However, the temperature was 80 ° C.

Abstract

　本発明は、式（Ｉ）で表わされるベンズアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩に関する。

Description

ベンズアミド誘導体
　本発明は、ベンズアミド誘導体もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。さらに詳細には、本発明は、ベンズアミド誘導体に関連し、当該化合物を含む医薬、医薬組成物、ＤＤＲ１阻害剤及び前記化合物を含有するがん、がん転移・浸潤、線維症または炎症を含む疾患の治療用医薬を提供する。また、本発明は、前記化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする前記疾患の治療方法、前記医薬組成物の製造のためのベンズアミド誘導体の使用に関する。
　Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ　Ｄｏｍａｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１　（ＤＤＲ１）は受容体型チロシンキナーゼの１つであり、ＤＤＲ１はリガンドであるコラーゲンにより活性化されることで細胞内にシグナルを伝達し、細胞の浸潤・転移や生存を促進することが知られている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。種々のがんにおいてＤＤＲ１の高発現および活性化が観察されることから、ＤＤＲ１は細胞外マトリクスとがんの悪性化をつなぐ重要な因子であると考えられる。
　例えば、臨床において、非小細胞肺癌、神経膠腫、乳癌などでＤＤＲ１の高発現が知られており（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）、非小細胞肺癌および神経膠腫では高発現と予後不良との相関関係が報告されている。さらに、非小細胞肺癌および胆管癌ではＤＤＲ１のリン酸化亢進が認められており、その活性化が強く示唆される（非特許文献８、非特許文献９）。
　一方、ＲＮＡ干渉を用いた研究によって、ＤＤＲ１が、肺癌細胞の骨転移に重要な役割を果たすこと（非特許文献５）、大腸癌や乳癌細胞の造腫瘍性やＤＮＡ傷害剤存在下での生存に寄与することが明らかとなっている（非特許文献１０）。従って、ＤＤＲ１阻害作用を有する化合物は癌治療に極めて有用である。
　また、ＤＤＲ１のリガンドであるコラーゲンは線維組織に多分に存在し、ＤＤＲ１の活性化を介した機能がさまざまな線維症に関与していることが報告されている。例えば、肝硬変患者の肝臓ではＤＤＲ１の発現が亢進している（非特許文献１１）。ＤＤＲ１を遺伝子欠損させたマウスでは、一側尿管結さつで誘導される腎臓の線維化が抑制され（非特許文献１２）、また、ブレオマイシン誘導による肺線維症モデルの線維化が軽減されることが報告されている（非特許文献１３）。以上のことから、ＤＤＲ１阻害は臓器線維症の予防、および治療に極めて有用である。また、ＤＤＲ１はリンパ球の遊走、マクロファージの遊走及び炎症機能を亢進させる（非特許文献１４、非特許文献１５）。例えば、ＤＤＲ１欠損マウスでは動脈硬化モデルにおいてマクロファージの集積が抑制される（非特許文献１５）。リンパ球やマクロファージは、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症などの炎症疾患でも集積、及び活性化されることが報告されている。したがって、ＤＤＲ１阻害はこれら炎症を発端とする病気の予防、および治療においても極めて有用である。
　一方、ＤＤＲ１阻害物質としては、マルチキナーゼ阻害剤の中にその作用の一つとしてＤＤＲ１の阻害作用を有する化合物の例が存在する。例えば、ｂｃｒ－ａｂｌ、ｃ－ｋｉｔ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲαなどの阻害剤として３－ピリジルピリミジン構造を有するグリーベック（特許文献１、非特許文献１６、非特許文献１７）、ｂｃｒ－ａｂｌ、ｃ－ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、Ｌｃｋ、Ｌｙｎなどの阻害剤として、３－ピリジルピリミジン構造を持つタシグナが報告されている（特許文献２、非特許文献１６、非特許文献１７）。その他、Ｓｒｃファミリーなどの阻害剤として２－メチルピリミジン構造を持つスプリセル（特許文献３、非特許文献１６、非特許文献１７）、ｂｃｒ－ａｂｌ、ＰＤＧＦＲα、Ｌｙｎ、ＺＡＫなどの阻害剤としてビピリミジン－２－イルアミノ構造のＩＮＮＯ－４０６（特許文献４、非特許文献１８）、Ｓｒｃファミリーなどの阻害剤としてチエノ［３，２－ｂ］ピリジン構造を持つＬＣＢ０３－０１１０（非特許文献１９）などが報告されている。
　しかしながら、ＤＤＲ１を選択的に阻害する化合物は知られていなかった。
欧州特許第５６４４０９号明細書 国際公開第２００４／００５２８１号 国際公開第２００４／０８５３８８号 国際公開第２００５／０６３７０９号
ＦＡＳＥＢ　Ｊ、第１３巻、第Ｓ７７－Ｓ８２頁、１９９９年 Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ、第１巻、第１３－２３頁、１９９７年 Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖ、電子版、２０１２年２月２６日 Ｏｎｃｏｌ　Ｒｅｐ、第２４巻、第３１１－３１９頁、２０１０年 Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、第１８巻、第９６９－９８０頁、２０１２年 Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第２５巻、第５９９４－６００２頁、２００６年 Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１０巻、第５６９－５７５頁、１９９５年 Ｃｅｌｌ、第１３１巻、第１１９０－１２０３頁、２００７年 ＰｌｏＳ　Ｏｎｅ、第６巻、ｅ１５６４０、２０１１年 Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ、第２８６巻、第１７６７２－１７６８１頁、２０１１年 Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ、第１７８巻、第１１３４－４４頁、２０１１年 Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ．第１７９巻、第８３－９１頁、２０１１年 Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ、第１７４巻、第４２０－４２７頁、２００６年 ＦＡＳＥＢ　Ｊ、第１５巻、第２７２４－２７２６頁、２００１年 Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ、第１０２巻、第１２０２－１２１１頁、２００８年 Ｂｌｏｏｄ、第１１０巻、第４０５５－４０６３頁、２００７年 Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　第５９９巻、第４４－５３頁、２００８年 Ｌｅｕｋｅｍｉａ、第２２巻、第４４－５０頁、２０１０年 ＴＨＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ　ＡＮＤ　ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ　ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ　第３４０巻、第５１０－５１９頁、２０１２年
　本発明は、Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ　Ｄｏｍａｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＤＤＲ１）を選択的に阻害することができる低分子化合物を提供するとともに、ＤＤＲ１の異常を伴う疾患、例えばがん、がん転移・浸潤、線維症、炎症に有効な医薬を提供することを目的とする。
　本発明は、具体的には以下を含む。
〔１〕
　下記一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
〔式中
　Ｑは、ＣＨ２またはＮＨを示し；
　Ａ環は、下記式（１）または（２）を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
 　Ａ１は、Ｎ、またはＣＲ１を示し；
 　Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基、またはＣ１－３アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、およびＣ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
 　Ａ２および／またはＡ３がＮの場合には、Ｒ１は、水素原子であってもよく；
 　Ａ２は、Ｎ、またはＣＲ２を示し；
 　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、またはＣ１－３アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、およびＣ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
 　Ａ３は、Ｎ、またはＣＲ３を示し；
 　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、またはＣ１－３アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、およびＣ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３－８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ６－１０アリールスルホニル基、Ｃ６－１０アリールスルファニル基、またはＣ６－１０アリールスルフィニル基を示し；
　Ｂ環は、下記式（３）乃至（９）を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
 　Ｂ１は、Ｎ、またはＣＨを示し；
 　Ｂ２は、Ｎ、またはＣＲ５を示し；
 　Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員芳香族環、４～１０員芳香族複素環、３～１２員複素環またはＣ１－６アルキルスルファニル基を示し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、またはＣ１－６アルキルスルファニル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
 　Ｂ３は、Ｎ、またはＣＲ６を、Ｂ６はＯ、ＳまたはＮＲ６を示し；
 　Ｒ６は、水素原子、水酸基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ＯＣＯＣＨ３基または下記式（ｉ）で表わされる基を示し
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
 式（ｉ）中、
 　Ｘは、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＮＨ－、または－Ｏ－を示し、
 　Ｙは、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員芳香族環、３～１２員複素環、４～１０員芳香族複素環、または－（ＮＨ（ＣＨ２）ｑ）ｒ－を示し、該Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員芳香族環、３～１２員複素環および４～１０員芳香族複素環は１～５個のＣ１－６アルキル基により置換されていてもよく、
 　Ｚは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ジメチルアミノオキシド、－（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、－ＮＲｉＣＯＣＨ２Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＲｉＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｍＮＲｊＳＯ２Ｒｋ、－（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒｋ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍ、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員芳香族複素環、または３～１２員複素環を示し、該４～１０員芳香族複素環、および３～１２員複素環は１～５個のＣ１－６アルキル基により置換されていてもよく、
 　ｎは０、１、２、または３を示し、
 　ｍは０、１、２、または３を示し、
　ｑは０、１、２、または３を示し、
　ｒは０、１、２、または３を示し、
 　Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員複素環、または－ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員複素環、およびＣ２－６アルキニル基は１～５個のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、－ＣＯＮＨ２、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、シアノ基、ＯＣＨ２Ｐｈ、および／または３～１２員複素環により置換されていてもよく、
 　Ｒｃは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、水酸基、シアノ基、３～１２員複素環、４～１０員芳香族複素環、またはアミノ基を示し、該Ｃ１－６アルキル基はそれぞれ独立に１～３個の水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
 　Ｒｄは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～３個の水酸基、および／またはアミノ基で置換されていてもよく、
 　Ｒｅは、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、３～１２員複素環、または４～１０員芳香族複素環を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～３個の水酸基、および／またはアミノ基で置換されていてもよく、
 　Ｒｉは、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
 　Ｒｊは、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよく
 　Ｒｋは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、またはジＣ１－６アルキルアミノ基を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～３個の水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－６アルキルアミノ基で置換されていてもよく、
 　Ｒｌ、Ｒｍは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、または３～１２員複素環を示し、該Ｃ１－６アルキル基はそれぞれ独立に１～３個のアミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、；
 　Ｂ４はＮ、またはＣＲ７を示し、
 　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
 　Ｘ２は、－（ＣＨ２）ｐ－を示し、ｐは０、１、２、または３を示し
 　Ｙ２は、４～１０員芳香族環、３～１２員複素環、または４～１０員芳香族複素環を示し、該４～１０員芳香族環、３～１２員複素環および４～１０員芳香族複素環は１～５個のＣ１－６アルキル基により置換されていてもよく、
 　Ｚ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、－ＮＲｆＲｇ、３～１２員複素環、または４～１０員芳香族複素環を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、該３～１２員複素環および４～１０員芳香族複素環は１～５個のＣ１－６アルキル基により置換されていてもよく、
 　Ｒｆ、Ｒｇは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、－ＣＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３を示し；
 　Ｂ５はＮ、またはＣＲ８を示し、
 　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはハロゲン原子を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。〕
 で表わされる化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
〔２〕
　下記一般式（ＩＩ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
〔式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ４、Ｒ８の定義は、それぞれ〔１〕と同義である。〕
で表わされる、〔１〕に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
〔３〕
　ＱがＣＨ２である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
〔４〕
 　Ｒ２は、水素原子、または、Ｃ１－３アルキル基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、およびＣ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
〔５〕
 Ｒ３は、水素原子、塩素原子、Ｃ１－３アルキル基を示し、該Ｃ１－３アルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。；
〔６〕
　Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－３アルケニル基、またはＣ１－３アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－３アルケニル基、Ｃ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
〔７〕
　Ｒ６が、水素原子、または下記式（ｉ）で表わされる基を示し
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
　ＸはＣＨ２を示し、
　Ｙはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３－ジメチルピペラジン、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザスピロ［２．４］ヘプタン、２－オキソ－１，３ジアジナン、１，２，５－オキサジアゼパン、２－オキソピペリジン、アゼチジン、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、イミダゾールまたはベンゼンを示し、
　Ｚは水素原子、－（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、またはテトラヒドロピランを示し、
　ｍは０、１、２、または３を示し
　Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、または－ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基は１～５個のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、－ＣＯＮＨ２、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、シアノ基、により置換されていてもよく、
　Ｒｃは、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、４～６員複素環、４～６員芳香族複素環、またはアミノ基を示し、該Ｃ１－４アルキル基はそれぞれ独立に１～２個のアミノ基、モノＣ１－２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－２アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
　Ｒｄは、水素原子、またはＣ１－２アルキル基を示し、該Ｃ１－２アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい、
　Ｒｅは、Ｃ１－２アルキル基または４～６員複素環を示し、該Ｃ１－２アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよく、
　Ｒｌ、Ｒｍは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、または４～６員複素環を示し、該Ｃ１－３アルキル基はそれぞれ独立に１～３個のアミノ基、モノＣ１－３アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－３アルキルアミノ基により置換されていてもよい；
〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
〔８〕
　Ｂ４はＣＲ７を示し、
　Ｒ７は塩素原子、臭素原子、水素原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－３アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－３アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基は１～３個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
　Ｘ２は、－（ＣＨ２）ｐ－を示し、ｐは０、または１を示し
　Ｙ２は、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、または３，３－ジメチルピペラジンを示し、
　Ｚ２は、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＲｆＲｇ、ピロリジン、モルホリン、またはテトラヒドロピランを示し、該Ｃ１－３アルキル基は１～３個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
　Ｒｆ、Ｒｇは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３を示す
〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
〔９〕
　Ｒ８は水素原子を示す〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
〔１０〕
　〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を有効成分として含有する、医薬。
〔１１〕
　がんの予防用または治療用、および／またはがんの浸潤・転移の予防用または治療用である〔１０〕記載の医薬。
〔１２〕
　線維症、および／または炎症の予防用または治療用である〔１０〕記載の医薬。
〔１３〕
　〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
〔１４〕
　〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含有する組成物の医薬的に有効な量を、線維症、および／または炎症の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
〔１５〕
　がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療剤の製造のための、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の使用。
〔１６〕
　線維症、および／または炎症の治療剤の製造のための、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の使用。
〔１７〕
　がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療における使用のための、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
〔１８〕
　線維症、および／または炎症の治療における使用のための、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
　本発明の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物は、Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ　Ｄｏｍａｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＤＤＲ１）の選択的阻害効果を有する。本願の化合物はＤＤＲ１の異常を伴う疾患、例えばがん、がん転移・浸潤、線維症、炎症に対して薬効を示すことができることがあり、これまでの治療剤では充分に効果がなかった疾患について予防及び／または治療することができる。
化合物Ｂ－２による抗腫瘍効果を示すグラフである。 化合物Ｂ－２による腫瘍内におけるＤＤＲ１リン酸化阻害効果を示す図である。
　本発明は、ベンズアミド誘導体およびその利用に関する。本発明者らは、前記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を初めて合成し、該化合物またはその塩がＤＤＲ１阻害作用を有することを見出した。
　本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素－炭素結合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキル基は直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキル基としては、好ましくは炭素原子数１～６（Ｃ１－６、以下「Ｃｐ－ｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する。）のアルキル基、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－３アルキル基などが挙げられる。
　アルキルとしては、具体的には、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３－ジメチルプロピル基、３，３－ジメチルブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
　本明細書における「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、あるいはシスまたはトランス配置をとることができる。アルケニル基として、好ましくは、Ｃ２－６アルケニル基などが挙げられる。
　アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基（シス、トランスを含む）、３－ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
　本明細書における「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。好ましくはＣ２－６アルキニル基が挙げられる。
　アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基、３－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などが挙げられる。
　アルケニルまたはアルキニルには、それぞれ１個または２個以上の二重結合または三重結合を有することができる。
　本明細書における「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして、好ましくは、Ｃ３－７シクロアルキル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
　本明細書における「アリール」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６－１０アリールなどが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル基、ナフチル基（たとえば、１－ナフチル基、２－ナフチル基）などが挙げられる。
　本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基などが挙げられる。アルコキシとして、具体的には、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基などがあげられる。
　本明細書における「芳香族環」は、芳香族性の１価または２価の炭化水素環を意味する。芳香族環は、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４～１０である（４～１０員芳香族環）。
　芳香族環としては具体的には、たとえば、ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられる。
　本明細書における「複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価または２価の複素環を意味する。複素環は、環中に二重、および／または三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環、縮合環、スピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３～１２であり（３～１２員複素環）、さらに好ましくは４～７である（４～７員複素環）。
　複素環としては具体的には、たとえば、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、アゼチジン、オキサゾリドン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリン、ジオキソラン、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザスピロ［２．４］ヘプタン、２－オキソー１，３ジアジナン、１，２，５－オキサジアゼパン、２－オキソピペリジン、アゼチジン、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン、または１，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンなどが挙げられる。
　本明細書における「芳香族複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価または２価の複素環を意味する。芳香族複素環は、部分的に飽和されていてもよく、単環、縮合環（たとえば、単環芳香族複素環がベンゼン環または単環芳香族複素環と縮合した２環式芳香族複素環）、またはスピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４～１０である（４～１０員芳香族複素環）。
　芳香族複素環としては具体的には、たとえば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドリジン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロ原子」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）または硫黄原子（Ｓ）を意味する。
　本明細書における「モノアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が１個結合したアミノ基であることを意味する。モノアルキルアミノとして、好ましくはモノＣ１－６アルキルアミノなどが挙げられる。
　本明細書における「ジアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が２個結合したアミノ基であることを意味し、該アルキルは同一でも異なってもよい。ジアルキルアミノとして、好ましくは、ジＣ１－６アルキルアミノなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキルスルホニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル基（即ち、アルキル－ＳＯ２－）であることを意味する。アルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、ｉ－プロピルスルホニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「アルキルスルファニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルファニル基（即ち、アルキル－Ｓ－）であることを意味する。アルキルスルファニルとして、好ましくは、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－３アルキルスルファニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル、ｉ－プロピルスルファニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「アルキルスルフィニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルフィニル基（即ち、アルキル－ＳＯ－）であることを意味する。アルキルスルフィニルとして、好ましくは、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、ｉ－プロピルスルフィニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「アリールスルホニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルホニル基（即ち、アリール－ＳＯ２－）であることを意味する。アリールスルホニルとして、好ましくは、Ｃ６－１０アリールスルホニルが挙げられ、具体的には、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「アリールスルファニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルファニル基（即ち、アリール－Ｓ－）であることを意味する。アリールスルファニルとして、好ましくは、Ｃ６－１０アリールスルファニルが挙げられ、具体的には、フェニルスルファニル、１－ナフチルスルファニル、２－ナフチルスルファニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「アリールスルフィニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルフィニル基（即ち、アリール－ＳＯ－）であることを意味する。アリールスルフィニルとして、好ましくは、Ｃ６－１０アリールスルフィニルが挙げられ、具体的には、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「シクロアルキルスルホニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルホニル基（即ち、シクロアルキル－ＳＯ２－）であることを意味する。シクロアルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「シクロアルキルスルファニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルファニル基（即ち、シクロアルキル－Ｓ－）であることを意味する。シクロアルキルスルファニルとして、好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキルスルファニルが挙げられ、具体的には、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘプチルスルファニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「シクロアルキルスルフィニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルフィニル基（即ち、シクロアルキル－ＳＯ－）であることを意味する。シクロアルキルスルフィニルとして、好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニルが挙げられ、具体的には、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニルなどがこれに含まれる。
　本発明に係る化合物はフリー体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
　無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
　無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
　酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
　本発明の化合物は大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に含まれる。
　さらに、本発明に係る化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も、本発明の塩に含まれる。
　本発明に係る化合物の構造上生ずる全ての異性体（幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等）および異性体混合物は、本発明に包含される。
　本発明に係る化合物には、結晶多形が存在することがあり、その全ての多形体は、本発明に包含される。
　本発明に係る化合物には、そのプロドラッグが含まれる。プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
　本発明に係る化合物には、その分子内の１つ以上の原子が同位体で置換されたものが含まれる。本発明において同位体とは、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子を意味する。本発明化合物に含まれる、同位体の置換対象となる原子の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それらの同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際に有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体置換体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
　本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物として、好適には、以下のとおりである。
　前記Ｑは、好ましくは、ＣＨ２である。
　前記Ａ１は、好ましくは、ＣＲ１である。
　前記Ｒ１は、好ましくは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基またはシアノ基であり、さらに好ましくは塩素原子である。
　前記Ａ２は、好ましくは、ＣＲ２である。
　前記Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。
　前記Ａ３は、好ましくは、ＣＲ３である。
　前記Ｒ３は、好ましくは、水素原子、メチル基または塩素原子である。
　前記Ｒ４は、好ましくは、Ｃ２－４アルキルスルホニル基、Ｃ２－４アルキルスルファニル基、またはＣ２－４アルキルスルフィニル基であり、さらに好ましくはＣ２－４アルキルスルホニル基であり、より好ましくはエチルスルホニル基である。
　前記Ｂ１は、好ましくは、ＣＨである。
　前記Ｂ２は、好ましくは、ＣＲ５である。
　前記Ｒ５は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－３アルケニル基またはＣ１－３アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。前記Ｒ５は、さらに好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２アルケニル基またはＣ１アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１アルコキシ基は１～３個のハロゲン原子により置換されていてもよい。前記Ｒ５は、特に好ましくはトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ビニル基、塩素原子、または臭素原子である。
　前記Ｂ３は、好ましくは、ＣＲ６である。
　前記Ｂ６は、好ましくは、Ｏ、またはＮＲ６である。
　前記Ｒ６は、好ましくは、水素原子、または下記式（ｉ）で表わされる基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　前記Ｘは、好ましくは－（ＣＨ２）ｎ－であって、ｎが１または２を表わし、さらに好ましくはｎが１である。
　前記Ｙは、好ましくは４～６員複素環を示し、さらに好ましくはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３－ジメチルピペラジン、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザスピロ［２．４］ヘプタン、２－オキソ－１，３ジアジナン、１，２，５－オキサジアゼパン、２－オキソピペリジン、アゼチジン、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、イミダゾールまたはベンゼンであり、より好ましくはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、または３，３－ジメチルピペラジンである。
　前記Ｚは、好ましくは水素原子、Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＲｂ、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍ、－（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、または５～６員複素環であって、ｍが０または１を表わす。さらに好ましくは、水素原子、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＲｂ、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、－ＣＯＲｅ、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、またはテトラヒドロピランを表わす。
 　前記Ｒａ、Ｒｂは、好ましくは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ４－６シクロアルキル基、または－ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１－３アルキル基、Ｃ４－６シクロアルキル基は１～３個のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基により置換されていてもよく、さらに好ましくは同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基、２－メチルアミノエチル基または－ＳＯ２ＣＨ３を示す。
　前記Ｒｃは、好ましくはＣ１－４アルキル基、Ｃ１－２アルコキシ基、４～６員複素環、４～６員芳香族複素環またはアミノ基を示し、該Ｃ１－４アルキル基はそれぞれ独立に１～２個のアミノ基、モノＣ１－２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－２アルキルアミノ基により置換されていてもよく、さらに好ましくは、Ｃ１－２アルキル基、メトキシ基またはアミノ基を示し、該Ｃ１－２アルキル基はそれぞれ独立に１～２個のアミノ基、モノＣ１－２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－２アルキルアミノ基により置換されていてもよい。
　Ｒｄは、好ましくは水素原子またはＣ１－２アルキル基であり、該Ｃ１－２アルキル基はそれぞれ独立に１～２個のアミノ基または水酸基により置換されていてもよくさらに好ましくは水素原子、メチル基、２－アミノエチル基、または２－ヒドロキシエチル基である。
　前記Ｒｅは、好ましくはＣ１－２アルキル基または４～６員複素環を示し、該Ｃ１－２アルキル基は１～３個のアミノ基で置換されていてもよく、さらに好ましくはＣ１－２アルキル基を示し、該Ｃ１－２アルキル基は１～２個のアミノ基で置換されていてもよい。
　前記Ｂ４は、好ましくはＣＲ７である。
　前記Ｒ７は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－３アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または－Ｘ２－Ｙ２－Ｚ２で表される基であり、さらに好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、ビニル基、シクロプロピル基または－Ｘ２－Ｙ２－Ｚ２で表される基である。
　前記Ｘ２は、好ましくは－（ＣＨ２）ｐ－であって、ｐが０または１を表わす。
　前記Ｙ２は、好ましくは５～６員複素環を表わし、該５～６員複素環は１～５個のＣ１－６アルキル基により置換されていてもよい。さらに好ましくはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３－ジメチルピペラジンを表わす。
　前記Ｚ２は、好ましくは水素原子、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＲｆＲｇ、５～６員複素環を示し、該Ｃ１－３アルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。さらに好ましくは水素原子、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＲｆＲｇ、ピロリジン、モルホリン、またはテトラヒドロピランを示し、該Ｃ１－３アルキル基は１～３個のハロゲン原子により置換されていてもよい。
　前記Ｒｆ、Ｒｇは好ましくは、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３を表わす。
　前記Ｂ５は、好ましくは、ＣＲ８である。
　前記Ｒ８は、好ましくは、水素原子、フッ素原子であり、さらに好ましくは水素原子である。
　このような本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ　Ｄｏｍａｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＤＤＲ１）選択的阻害作用を有する化合物として有用であり、がんの予防および／または治療、がんの浸潤・転移の予防および／または治療、線維症、炎症の予防および／または治療に有用である。
　前記がんとしては例えば、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など）、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠種、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色種、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌が挙げられ、好ましくは非小細胞肺癌、膵癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、胆管癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌が挙げられる。
　前記線維症、炎症としては例えば、肝線維症、腎線維症、肺線維症、強皮症／全身性硬化症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、肝炎（非アルコール性脂肪肝炎、アルコール性肝炎、薬剤性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変）、糖尿病性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、膜性腎症、Ｌ鎖沈着病、ループス腎炎、クリオグロブリン血症性腎炎、ＨＩＶ関連腎炎、紫斑病性腎炎、膜性増殖性腎炎、管内増殖性腎炎、メサンギウム増殖性腎炎、半月体形成性腎炎、間質性腎炎、高血圧性腎硬化症、抗ＧＢＭ腎炎(Goodpasture syndrome)、ＨＣＶ、ＨＢＶ関連腎症、ＡＮＣＡ腎炎、アルポート症候群、慢性膵炎、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症などが挙げられる。
　本発明にかかる化合物もしくはその塩は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
　例えば、経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
　これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
　結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
　着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
　これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
　外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。
　また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
　本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。
　本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
　投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３－１０００ｍｇ、好ましくは０．１－５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１－１００ｍｇを１日１－数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ－３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ－１０００μｇ／ｋｇである。
　本発明にかかる化合物の製造においては、原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。
　用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。
　種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
　本発明にかかる化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明にかかる化合物が当該化合物の塩または溶媒和物として得られる場合、当該化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
　本発明にかかる化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
　本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　以下に、本発明の化合物の一般的製造方法および実施例を示す。
　本発明の化合物は様々な方法によって合成することができるが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応および条件だけに制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されていることがあるが、これらはスキームの開示の制限を意図するものではない。本発明の代表的化合物は、適切な中間体、公知の化合物、および、試薬を用いて合成することができる。
　以下の一般的製造方法および実施例において汎用される略号、化学式に対応する試薬や溶媒の名称を以下に記す。
ＡｃＯＨ　　　酢酸
ＡＤ ｍｉｘ　　Asymmetric Dihydroxylation Mix
ＡＩＢＮ　　　アゾビスイソブチロニトリル
ＢＩＮＡＰ　　２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１'－ビナフチル
Ｂｏｃ　　　　ｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ　　二炭酸ジ－ｔ－ブチル
ＢＯＰ　　　　ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩またはその誘導体
ＢＰＯ 　　　　過酸化ベンゾイル
９－ＢＢＮ　　　９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン　
ＣＰＭＥ　　　　シクロペンチルメチルエーテル
ＤＢＵ　　　　　１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＣＥ　　　　　１，２－ジクロロエタン
ＤＣＣ　　　　　Ｎ，Ｎ'－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ　　　　　ジクロロメタン
ＤＥＡＤ　　　　アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ　　　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ　　　　　ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ　　　　　ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ　　　　Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＳＯ　　　　ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ－ＭＭ　　４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド
ＤＰＰＡ　　　　ジフェニルリン酸アジド
ｄｐｐｆ　　　　１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＨ　　　　エタノール
２－ＰｒＯＨ　　２－プロパノール
ＥｔＯＡｃ　　　酢酸エチル
ＨＡＴＵ　　　　Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ　　　　Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢＴ　　　　１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ　　　　　リチウムジイソプロピルアミド　
ＬｉＨＭＤＳ　　リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ－ＣＰＢＡ　　ｍ－クロロ過安息香酸
ＮＭＰ　　　　　Ｎ－メチルピロリドン
ＮＢＳ　　　　　Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ　　　　　Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＩＳ　　　　　Ｎ－ヨードスクシンイミド
ｎＢｕｐＡｄ２　ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン
ＭｅＯＨ　　　　メタノール
Ｓ－Ｐｈｏｓ　　２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'，６'－ジメトキシビフェニル
ＴＢＭＥ　　　　ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ　　　　　トリエチルアミン
ＴＦＡ　　　　　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン
ＷＳＣＤＩ　　　１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｘ－Ｐｈｏｓ　　２'，４'，６'－トリイソプロピル－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
製造方法Ｉ
　式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルファニル基もしくはスルホニル基、Ｒ６がＨもしくはハロゲンの場合の骨格を構築する方法の一つである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
工程Ｉ－１　
　ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ－ａの炭素－硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ－ａを塩基の存在下、ＰＲ４に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、ｎ－プロピルチオール、ｉ－プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ－ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。また、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ－ａをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートとＤＭＦなどの極性溶媒中、加熱下、反応させることでも実施可能である。さらに別法として、国際公開公報ＷＯ２００６／０３８７４１に記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ－ａをＰｄ触媒、Ｐｄ触媒配位子、塩基の存在下、１，４－ジオキサンなどの極性溶媒中、ＰＲ４に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。このとき、Ｐｄ触媒として好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ触媒配位子として好ましくはＸａｎｔｐｈｏｓ、塩基として好ましくはＮ，Ｎ－ジイソブチルエチルアミン、溶媒として好ましくは１，４－ジオキサンである。
工程Ｉ－２
　スルファニルベンゾニトリル誘導体Ｉ－ｂの還元工程である。当工程は、スルファニルベンゾニトリル誘導体Ｉ－ｂを還元剤と反応させることにより、ニトリル基を還元することで実施可能である。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニム、セレクトリド、スーパーヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム－ニッケルクロリドなどの金属還元剤、ボラン－ＴＨＦ錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体などのホウ素還元剤などが挙げられる。好ましくは、水素化リチウムアルミニウム、ボラン－ＴＨＦ錯体である。溶媒としては、ＴＨＦ、ジメチルエーテル、ジメトキシエタンなどが挙げられる。好ましくは、ＴＨＦである。
工程Ｉ－３　
　アルデヒド誘導体Ｉ－ｄの炭素－硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、アルデヒド誘導体Ｉ－ｄをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にすることができる。金属アルキル／アリールチオラートとしては、ナトリウムエタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムエタンチオラートなどを挙げることができる。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。加熱は、５０℃～９０℃が好ましい。また、工程Ｉ－１に挙げた記載の方法のように、アルデヒド誘導体Ｉ－ｄをＰＲ４に対応するアルキルまたはアリールチオール試薬と反応させることでも実施可能である。さらに別法として、国際公開公報ＷＯ２００６／０３８７４１に記載の方法のように、アルデヒド体Ｉ－ｄをＰｄ触媒、Ｐｄ触媒配位子、塩基の存在下、１，４－ジオキサンなどの極性溶媒中、ＰＲ４に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。
工程Ｉ－４
　スルファニルベンゾアルデヒド誘導体Ｉ－ｅのオキシム化工程である。当工程は、塩基の存在下、アルデヒド体Ｉ－ｅをＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで実施可能である。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソブチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンなどが挙げられるが、好ましくはピリジンである。反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＣＰＭＥなどが挙げられる。塩基としてピリジンを用いたときは、溶媒は用いずともよい。
工程Ｉ－５
　Ｏ－メチルオキシム誘導体Ｉ－ｆの還元工程である。当工程は、Ｏ－メチルオキシム誘導体Ｉ－ｆを加熱下、ホウ素試薬と反応させ、その後、酸処理することで、実施可能である。ホウ素試薬としては、ボラン－ＴＨＦ錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、テキシルボラン、９－ＢＢＮなどのホウ素還元剤などが挙げられるが、好ましくはボラン－ＴＨＦ錯体である。酸としては、塩酸溶液などが挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。加熱は、５０℃から９０℃の間で行うとよい。
工程Ｉ－６
　スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ－ｃのスルホキシド誘導体への変換工程である。当工程は、遊離の一級アミンをＢｏｃ基などで保護した後、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、Ｈ２Ｏ２、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸で酸化しスルホキシドへと変換し、塩酸処理することによりＢｏｃ基の脱保護を行うことで実施可能であり、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にしている。保護基としては好ましくはＢｏｃ基、酸化剤としては、好ましくはｍＣＰＢＡである。得られたスルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇは、塩酸塩として単離することもできる。
工程Ｉ－７
　塩化スルホニル誘導体Ｉ－ｈのアルキル化工程である。当工程は、塩化スルホニル誘導体Ｉ－ｈを加熱下、還元剤を用いてスルフィナートへと系中にて変換し、その後、アルキル剤で処理することによりアルキル化を行うことで実施可能である。例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（２００５）３９７-４１６の方法で実施可能である。スルフィナートへの還元剤としては好ましくは亜硫酸ナトリウムであり、アルキル剤としてはハロゲン化アルキルや２－ハロカルボン酸などが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルである。
工程Ｉ－８
　スルホニルトルエン誘導体Ｉ－ｉのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、スルホニルトルエン誘導体Ｉ－ｉを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。ブロモ化剤としては、ＮＢＳやＮ－ブロモイミドなどが挙げられるが、好ましくはＮＢＳである。ラジカル開始剤としては、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどが挙げられるが、好ましくは過酸化ベンゾイルである。溶媒としては、四塩化炭素、ベンゼン、シクロヘキサン、アセトニトリルなどが挙げられるが、好ましくは四塩化炭素である。加熱温度は好ましくは８０℃以上である。
工程Ｉ－９
　ベンジルブロミド誘導体Ｉ－ｊのアミノ化工程である。当工程は、ベンジルブロミド誘導体Ｉ－ｊをアミノ化剤と反応させることで実施可能である。アミノ化剤としては、アンモニア水、液体アンモニア、アンモニアガスなどが挙げられるが、好ましくはアンモニア水であり、溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水、ＴＨＦ、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノールである。
工程Ｉ－１０
　ハロベンゼン誘導体Ｉ－ｋの炭素－硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体Ｉ－ｋをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にすることができる。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－３と同様である。
工程Ｉ－１１
　スルファニルトルエン誘導体Ｉ－ｌのスルホキシドへの酸化工程である。当工程は、スルファニルトルエン誘導体Ｉ－ｌを酸化剤と反応させることで実施可能である。酸化剤としては、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、Ｈ２Ｏ２、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸が挙げられるが、好ましくは２当量以上のｍＣＰＢＡであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。
工程Ｉ－１２
　スルホニルトルエン誘導体Ｉ－ｍのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、スルホニルトルエン誘導体Ｉ－ｍを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－８と同様である。
工程Ｉ－１３
　ベンジルブロミド誘導体Ｉ－ｎのアミノ化工程である。当工程は、ベンジルブロミド誘導体Ｉ－ｎをアミノ化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－９と同様である。
工程Ｉ－１４
　スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ－ｃのアミド化工程である。当工程は、スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ－ｃを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。縮合剤としては、ＷＳＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＤＭＴ－ＭＭなどが挙げられるが、好ましくはＷＳＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵであり、塩基としては３級アミンなどが挙げられるが好ましくはＮ，Ｎ－ジイソブチルエチルアミンである。上記の条件において、縮合補助剤としては、ＨＯＢＴ、ＨＯＯＢＴなどが挙げられるが、好ましくはＨＯＢＴであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどである。
工程Ｉ－１５
　スルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇのアミド化工程である。スルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１４と同様である。
製造方法ＩＩ
　式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルフィニル基、Ｒ６がＨもしくはハロゲンの場合の骨格を構築する方法の一つである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
工程ＩＩ－１
　スルファニル誘導体ＩＩ－ａのスルフィニル化工程である。当工程は、スルファニル誘導体ＩＩ－ａを酸化剤と反応させることで実施可能であり、得られるスルファニル誘導体ＩＩ－ｂはラセミ体である。酸化剤としては、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、Ｈ２Ｏ２、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸が挙げられるが、好ましくはｍＣＰＢＡであり、好ましい試薬の当量は０．９～１．０当量である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。
製造方法ＩＩＩ
　式（ＩＩ）において、ＱがＮＨ、Ｒ４がスルファニル基もしくはスルホニル基、Ｒ６がＨの場合の骨格を構築する方法の一つである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
工程ＩＩＩ－１
　ベンゾチアゾール誘導体ＩＩＩ－ａの加水分解によるチアゾール環開裂工程である。当工程は、ベンゾチアゾール誘導体ＩＩＩ－ａを加熱下、無機塩基と反応させ、加水分解を行うことで実施可能である。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，２２２９－２２３９の方法で実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。溶媒としては、エチレングリコール、水、ジメトキシエタンおよび上記の混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエチレングリコールと水の混合溶媒である。加熱は、好ましくは１００℃以上である。
工程ＩＩＩ－２
　チオフェノール誘導体ＩＩＩ－ｂのアルキル化工程である。当工程は、チオフェノール誘導体ＩＩＩ－ｂを塩基および相間移動触媒存在下、ＰＲ４に対応するアルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としては、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、アルキルトリフラート、アルキルメシラートなどが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等の無機塩基、あるいは、ＤＢＵ、ｔ－ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＤＢＵである。相間移動触媒としては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。溶媒としては非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦである。
工程ＩＩＩ－３
　ハロベンゼン誘導体ＩＩＩ－ｃのスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体ＩＩＩ－ｃをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にすることができる。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－３と同様である。
工程ＩＩＩ－４
　ハロニトロベンゼン誘導体ＩＩＩ－ｄのスルファニル化工程である。当工程は、ハロニトロベンゼン誘導体ＩＩＩ－ｄを塩基の存在下、ＰＲ４に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、ｎ－プロピルチオール、ｉ－プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ－ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。
工程ＩＩＩ－５
　スルファニルニトロベンゼン誘導体ＩＩＩ－ｅのアミノ化（還元）工程である。当工程は、スルファニルニトロベンゼン誘導体ＩＩＩ－ｅを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。例えば、特許（ＥＰ１０６５２０４）記載の方法を参考にすることができる。還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、すず試薬などが挙げられるが、好ましくは鉄粉末である。添加される酸としては、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸などが挙げられるが、好ましくは塩化アンモニウムである。溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノールと水の混合溶媒である。
工程ＩＩＩ－６
　スルファニルアニリン誘導体ＩＩＩ－ｆのヒドラジニル化工程である。当工程は、スルファニルアニリン誘導体ＩＩＩ－ｆを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。ジアゾニウム塩からフェニルヒドラジンへの還元に用いる金属還元剤は、好ましくは、塩化すず（ＩＩ）である。溶媒としては、プロトン性酸性溶媒が挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。
工程ＩＩＩ－７
　スルファニルフェニルヒドラジン誘導体ＩＩＩ－ｇのアミド化工程である。当工程は、スルファニルフェニルヒドラジン誘導体ＩＩＩ－ｇを対応するカルボン酸と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１４と同様である。
工程ＩＩＩ－８
　スルファニルケトヒドラジン誘導体ＩＩＩ－ｈのスルホキシドへの酸化工程である。当工程は、スルファニルケトヒドラジン誘導体ＩＩＩ－ｈを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１１と同様である。
製造方法ＩＶ
　式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルホニル基、Ｂ４がＣＨ、Ｒ６がＸ１Ｙ１Ｚ１で表わされる場合の骨格を構築する方法の一つである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
工程ＩＶ－１
　ブロモアニリン誘導体ＩＶ－ａから安息香酸誘導体ＩＶ－ｂへの３段階変換工程である。当工程は、ブロモアニリン誘導体ＩＶ－ａのアミノ基を塩基性条件下、ジＢｏｃ基により保護し、保護体を単離精製した後、引き続き、－７８℃下にてｎ－ブチルリチウムで処理し、ｔ－ブトキシカルボニル基を転位させ、さらに酸性条件下にて、エステルのｔ－Ｂｕ基とアミン保護基のＢｏｃ基を共に脱保護することにより実施可能である。ＳＹＮＬＥＴＴ　２０（２００５）３１０７-３１０８の方法を参考にした。ジＢｏｃ化の条件においては、好ましくは触媒量の４－ジメチルアミノピリジンを加え、溶媒としてはハロメタン系やエーテル系の非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。ｔ－ブトキシカルボニル基転位においては、溶媒としては強塩基性にて安定な非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。ｔ－Ｂｕ基とＢｏｃ基の脱保護においては、酸として塩酸、硫酸、ＴＦＡなどが挙げられるが、好ましくはＴＦＡであり、溶媒としては、好ましくは、ジクロロメタンである。
工程ＩＶ－２
　安息香酸誘導体ＩＶ－ｂからビニル安息香酸エステル体ＩＶ－ｃへの２段階変換工程である。当工程は、塩基性条件下においてアルキル化剤によるエステル化を行い、単離精製した後、塩基、ビニル化試薬存在下、Ｐｄ触媒を用いた加熱反応を行うことで実施可能である。エステル化においては、アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ－ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。ビニル化においては、Ｐｄ触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表される０価のＰｄ錯体が挙げられるが、好ましくは、酢酸パラジウム、配位子としてＸ－ＰｈｏｓやＢｕＰＡｄ２を用いたものである。ビニル化剤としては、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、ビニルボロン酸、ビニルボロン酸エステルなどが挙げられるが、好ましくは、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムである。塩基としては、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウムである。溶媒においては、好ましくはトルエン－水の混合溶媒である。
工程ＩＶ－３
　ビニルベンゼン誘導体ＩＶ－ｃからベンズアルデヒド誘導体ＩＶ－ｄへの２段階変換工程である。当工程は、ビニルベンゼン誘導体ＩＶ－ｃをオスミウム試薬によるジヒドロキシル化を行い、単離精製した後、グリコール開裂を行うことで実施可能である。例えば、国際公開公報ＷＯ２０１０／０６５７６０に記載の方法などを参考にすることができる。ジヒドロキシル化においては、オスミウム試薬として四酸化オスミウム、ＡＤ－ｍｉｘなどが挙げられるが、好ましくはＡＤ－ｍｉｘ－αもしくはＡＤ－ｍｉｘ－βである。溶媒としては、水溶性溶媒と水との混合溶媒が挙げられるが、好ましくはｔ－ＢｕＯＨと水との混合溶媒である。グリコール開裂においては、酸化剤としてメタ過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛などが挙げられるが、好ましくはメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。溶媒としては、有機溶媒と水との混合溶媒か酢酸溶液などが挙げられるが、好ましくはＴＢＭＥと水との混合溶媒である。
工程ＩＶ－４
　アニリン誘導体ＩＶ－ｄからの脱アミノ化工程である。当工程は、アニリン誘導体ＩＶ－ｄを、酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく還元することにより、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。ジアゾニウム塩の還元における還元剤としては、好ましくは蟻酸であり、また、この蟻酸を溶媒としても用いることもできる。
工程ＩＶ－５
　ベンズアルデヒド誘導体ＩＶ－ｅからの還元的アミノ化によるＣ－Ｎ結合生成工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体ＩＶ－ｅを還元剤の存在下、Ｙ１－Ｚ１－Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、２－ピコリン－ボランなどが挙げられるが、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦである。
工程ＩＶ－６
　安息香酸誘導体ＩＶ－ｆからのエステル化工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＶ－ｆを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ－ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。
工程ＩＶ－７
　安息香酸エステル誘導体ＩＶ－ｇからのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＩＶ－ｇを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－８と同様である。
工程ＩＶ－８
　臭化ベンジル誘導体ＩＶ－ｈからの置換反応によるＣ－Ｎ結合生成工程である。当工程は、臭化ベンジル誘導体ＩＶ－ｈを塩基の存在下、Ｙ１－Ｚ１－Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソブチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンｔ－ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、ＤＢＵなどの有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミンや炭酸カリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒や非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦである。
工程ＩＶ－９
　安息香酸誘導体ＩＶ－ｊからのエステル化工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＶ－ｊを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－６と同様である。
工程ＩＶ－１０
　ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＶ－ｋからのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｏｌａｎｄｅｒカップリング反応によるＣ－Ｃ結合生成工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＶ－ｋを、パラジウム試薬、塩基の存在下、ＣＨ２－Ｙ１－Ｚ１－Ｐｒｏに対応するＭｏｌａｎｄｅｒ試薬（カリウムトリフルオロボラート誘導体）と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。例えば、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，４０，２７５－２８６の方法で実施可能である。Ｐｄ試薬としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体などが代表として挙げられるが、好ましくは酢酸パラジウムである。パラジウムリガンド用試薬としては、Ｘ－Ｐｈｏｓ、Ｓ－Ｐｈｏｓ、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどが挙げられるが、好ましくはＸ－Ｐｈｏｓ、Ｓ－Ｐｈｏｓ、ｎＢｕＰＡｄ２である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、りん酸三カリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ｔ－ブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソブチルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミンが挙げられるが、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては、アルコール、トルエン、ＴＨＦおよびそれらと水の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ＴＨＦと水の混合溶媒、トルエン、トルエンと水の混合溶媒である。
工程ＩＶ－１１
　安息香酸エステル誘導体ＩＶ－ｉからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＩＶ－ｉを無機塩基と反応させることで実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。溶媒としては、アルコール、水、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノール水溶液、もしくはメタノール水溶液である。反応が遅い場合は、４０℃から６０℃にて加熱するとよい。
工程ＩＶ－１２
　安息香酸誘導体ＩＶ－ｌからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＶ－ｌを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１４と同様である。
工程ＩＶ－１３
　トルエン誘導体ＩＶ－ｎからのジブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、トルエン誘導体ＩＶ－ｎを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。ブロモ化剤としては、ＮＢＳやＮ－ブロモイミドなどが挙げられるが、好ましくは２当量以上のＮＢＳである。ラジカル開始剤としては、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどが挙げられるが、好ましくは過酸化ベンゾイルである。溶媒としては、四塩化炭素、ベンゼン、シクロヘキサン、アセトニトリルなどが挙げられるが、好ましくは四塩化炭素である。加熱温度は好ましくは８０℃以上であり、加熱還流させるとよい。
工程ＩＶ－１４
　ジブロモトルエン誘導体ＩＶ－ｏからのアルデヒド化工程である。当工程は、ジブロモトルエン誘導体ＩＶ－ｏを加熱下、硝酸銀と反応させることで実施可能である。例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９３９）７８１の方法で実施可能である。溶媒としては、水、水溶性溶媒、およびそれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはアセトン水溶液である。加熱温度は好ましくは６０℃である。
工程ＩＶ－１５
　安息香酸アルデヒド誘導体ＩＶ－ｐからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸アルデヒド誘導体ＩＶ－ｐを塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１４と同様である。
工程ＩＶ－１６
　保護アミン誘導体ＩＶ－ｍからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Ｂｏｃ基を指す。当工程は、保護アミン誘導体ＩＶ－ｍを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。酸としては、ＴＦＡ、塩酸、硫酸、メシル酸、ルイス酸などが挙げられるが、好ましくはＴＦＡ、塩酸である。溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４－ジオキサンである。
製造方法Ｖ
　式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルホニル基、Ｂ４がＣＲ７、Ｒ６がＸ１Ｙ１Ｚ１、Ｒ７がハロゲンで表わされる場合の骨格を構築する方法の一つである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
工程Ｖ－１
　ベンズアルデヒド誘導体ＩＶ－ｄのハロゲン化工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体ＩＶ－ｄを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。ハロゲン化剤としては、Ｎ－ハロゲンコハク酸イミド、ハロ化スルフリル、酸性条件下や還元鉄粉存在下での塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられるが、好ましくは、Ｎ－ハロゲンコハク酸イミドである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール、水などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。
工程Ｖ－２
　アニリン誘導体Ｖ－ａからの脱アミノ化工程である。当工程は、アニリン誘導体Ｖ－ａを、酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく還元することにより、実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－４と同様である。
工程Ｖ－３
　安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｂからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｂを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－１１と同様である。
工程Ｖ－４
　安息香酸誘導体Ｖ－ｃからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体Ｖ－ｃを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１４と同様である。
工程Ｖ－５
　ベンズアルデヒド誘導体Ｖ－ｄからの還元的アミノ化によるＣ－Ｎ結合生成工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体Ｖ－ｄを還元剤の存在下、Ｙ１－Ｚ１－Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－５と同様である。
工程Ｖ－６
　ハロ安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｆからのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｏｌａｎｄｅｒカップリング反応によるＣ－Ｃ結合生成工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｆを、パラジウム試薬、塩基の存在下、ＣＨ２－Ｙ１－Ｚ１－Ｐｒｏに対応するＭｏｌａｎｄｅｒ試薬（カリウムトリフルオロボラート誘導体）と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。例えば、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，４０，２７５－２８６の方法で実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－１０と同様である。
工程Ｖ－７
　安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｇのハロゲン化工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｇをハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、加熱もしくは酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｖ－１と同様である。
工程Ｖ－８
　アニリン誘導体Ｖ－ｈからの脱アミノ化工程である。当工程は、アニリン誘導体Ｖ－ｈを、酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく還元することにより、実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－４と同様である。
工程Ｖ－９
　安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｉからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｉを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－１１と同様である。
工程Ｖ－１０
　安息香酸誘導体Ｖ－ｊからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体Ｖ－ｊを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１４と同様である。
工程Ｖ－１１
　安息香酸誘導体Ｖ－ｋからのハロゲン化およびエステル化の２段階変換工程である。ハロゲン化工程は、安息香酸誘導体Ｖ－ｋをハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、加熱もしくは酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｖ－１と同様である。エステル化工程は、上記のハロゲン化工程で得られたハロ安息香酸誘導体を酸性条件下、Ａｌｋに対応するアルコールと加熱反応させることにより実施可能である。アルコールとしては、低級アルコールなどが挙げられるが、好ましくは、メタノールである。酸としては、無機酸などが挙げられるが、好ましくは硫酸である。
工程Ｖ－１２
　アニリン誘導体Ｖ－ｌからのヨウ素化工程である。当工程は、アニリン誘導体Ｖ－ｌを酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく、ヨウ化金属と反応させることにより（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応）、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。酸としては、硫酸、塩酸、メシル酸などが挙げられるが、好ましくは硫酸である。このとき、溶媒としてはトリフルオロエタノール、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられるが、好ましくはトリフルオロエタノールである。ヨウ化金属としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムが挙げられるが、好ましくはヨウ化カリウムである。
工程Ｖ－１３
　ヨウ化ベンゼン誘導体Ｖ－ｍからのホルミル化および還元の２段階変換工程である。当工程は、ヨウ化ベンゼン誘導体Ｖ－ｍを有機金属試薬によるメタル化を行った後、ホルミル化剤と反応させ、ベンズアルデヒド誘導体ヘ変換した後、単離することなくヒドリド還元剤と反応させることにより、実施可能である。メタル化剤としては、グリニャール試薬やその他のアルキル金属などが挙げられるが、好ましくは臭化イソプロピルマグネシウムである。ホルミル化剤としては、Ｎ－ホルミルモルホリン、ＤＭＦ、蟻酸メチル、Ｎ－メチル－Ｎ－ピリジン－２－イルホルムアミドなどが挙げられるが、好ましくはＮ－ホルミルモルホリンである。ヒドリド還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、セレクトリドなどが挙げられるが、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。溶媒としては、エーテル系溶媒や芳香族系溶媒などが挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。
工程Ｖ－１４
　安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｎからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体Ｖ－ｎを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－１１と同様である。
工程Ｖ－１５
　安息香酸誘導体Ｖ－ｏからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体Ｖ－ｏを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１４と同様である。
工程Ｖ－１６
　ベンジルアルコール誘導体Ｖ－ｐからの脱離基導入工程（ハロゲン化、もしくはスルホナート化）である。当工程は、ベンジルアルコール誘導体Ｖ－ｐをハロゲン化試薬、もしくはスルホナート化試薬と反応させることにより実施可能である。ハロゲン化試薬によるハロゲン化は、四臭化炭素、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、ジブロモイソシアヌル酸などによるブロモ化が好ましく、さらに好ましくはトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素と反応させるものである。スルホナート化試薬によるスルホナート化としては、メタンスルホニル化、ｐ－トルエンスルホニル化、トリフラート化が挙げられるが、好ましくは、３級アミン存在下、塩化メタンスルホニルと反応させるメタンスルホニル化である。
工程Ｖ－１７
　アミド誘導体Ｖ－ｑからの置換反応工程である。当工程は、アミド誘導体Ｖ－ｑを、Ｙ１－Ｚ１－Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。溶媒として好ましくは、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒、ハロメタン系溶媒などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。反応が遅い場合には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩を加えたり、４０℃から８０℃にて加熱することが好ましい。
工程Ｖ－１８
　保護アミン誘導体Ｖ－ｅからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Ｂｏｃ基を指す。当工程は、保護アミン誘導体Ｖ－ｅを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－１６と同様である。
製造方法ＶＩ
　式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルホニル基、Ｂ４がＣＲ７、Ｒ６がＨ、Ｒ７がＸ２Ｙ２Ｚ２で表わされる場合の骨格を構築する方法の一つである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
工程ＶＩ－１
　安息香酸誘導体ＶＩ－ａのエステル化工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＶＩ－ａを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－６と同様である。
工程ＶＩ－２
　ハロアリール誘導体ＶＩ－ｂのブッフバルト・ハートウィッグ反応によるＣ－Ｎ結合生成工程である。当工程は、ハロアリール誘導体ＶＩ－ｂを、パラジウム触媒、パラジウムリガンド用試薬、塩基の存在下、Ｙ２－Ｚ２－Ｐｒｏに対応する２級アミンと加熱反応させることで実施可能である。例えば、Organic Syntheses, Coll.Vol.10,p.423(2004);Vol. 78,p.23(2002)やSynlett 2006(9):1283の方法で実施可能である。パラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム、（Ｐｄ［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌｙｌ）３］２）など様々なパラジウム触媒が挙げられるが、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。パラジウムリガンド用試薬としては、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、Ｘａｎｔｏｐｈｏｓ、トリ（ｔ－ブチル）ホスフィンなどこちらも様々なパラジウムリガンド用試薬が挙げられるが、好ましくはＢＩＮＡＰである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどが挙げられるが、好ましくは炭酸セシウムである。溶媒としては、好ましくはトルエンである。
工程ＶＩ－３　
　安息香酸エステル誘導体ＶＩ－ｃからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＶＩ－ｃを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－１１と同様である。
工程ＶＩ－４　
　安息香酸誘導体ＶＩ－ｄからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＶＩ－ｄを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１４と同様である。
工程ＶＩ－５　
　保護アミン誘導体ＶＩ－ｅからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Ｂｏｃ基を指す。当工程は、保護アミン誘導体ＶＩ－ｅを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ－１６と同様である。
工程ＶＩ－６　
　安息香酸誘導体ＶＩ－ａからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＶＩ－ａを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ－ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ－１４と同様である。
工程ＶＩ－７
　ハロアリール誘導体ＶＩ－ｇのブッフバルト・ハートウィッグ反応によるＣ－Ｎ結合生成工程である。当工程は、ハロアリール誘導体ＶＩ－ｇを、パラジウム触媒、パラジウムリガンド用試薬、塩基の存在下、Ｙ２－Ｚ２－Ｐｒｏに対応する２級アミンと加熱反応させることで実施可能である。例えば、Organic Syntheses, Coll.Vol.10,p.423(2004);Vol. 78,p.23(2002)やSynlett 2006(9):1283の方法で実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＶＩ－２と同様である。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが，本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　ＮＭＲ解析
Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＲＸ３００（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ６００（６００ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ－ＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ－ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ社製ＥＣＡ－４００（４００ＭＨｚ）、またはＶａｒｉａｎ社製４００ＭＲ（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。
　高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータ（ＬＣ－ＭＳ）
　Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）、Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きＳＱＤ２マススペクトルメーター、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＺＱ）あるいは、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２４勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）を用いて得た。
　高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表１のいずれかを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　マイクロウェーブ反応
　Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒによって、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
　市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは２０～２５℃程度の範囲をいう。
　全ての非水性反応は無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。ＨＰＬＣ分取においては、目的物を単離後、必要に応じて中和処理を行いフリー体として得た。
　化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、［Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"（第４版，John Wiley & Sons 2007)］に記載の方法により実施した。
［実施例１］
化合物ａ１
５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　５－クロロ－２－フルオロ－ベンゾニトリル（３．６０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４６ｍｌ）を０℃に冷却し、窒素雰囲気下炭酸カリウム（９．６０ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。エタンチオール（２．０５ｍｌ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．５７ｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：２．４７分（分析条件Ｄ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
［実施例２］
化合物ａ２
５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンジルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンゾニトリル（化合物ａ１，４．５７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）を０℃に冷却下、水素化アルミニウムリチウム（２．６３ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分、続いて室温で１時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却下、水を加えてセライトろ過した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．００ｇ，８５％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２０２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｄ）
［実施例３］
化合物Ａ－１
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンジルアミン（化合物ａ２、３７．８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１９．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（４３．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（２ｍｌ）に、ＨＯＢＴ（３５．２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭを加えて水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７８．０ｍｇ，９２％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０６分（分析条件Ａ）
［実施例４］
化合物Ａ－２
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ａ－１，７２．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．５ｍｌ）に、ｍ－ＣＰＢＡ（８５．８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭを加えて水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６９．６ｍｇ，８９％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ａ）
［実施例５］
化合物Ａ－３
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　化合物Ａ－１と同様の条件で、５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンジルアミン（化合物ａ２）と３－クロロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４２４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０６分（分析条件Ａ）
［実施例６］
化合物Ａ－４
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　化合物Ａ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ａ－３）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ａ）
［実施例７］
化合物ａ３
５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　化合物ａ３は特許（ＷＯ２００９１３１２４５）記載の方法に従って５－クロロ－２－エチルスルファニル－ベンジルアミン（化合物ａ２）より合成した。
［実施例８］
化合物Ａ－５
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３、２０．５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）安息香酸（１８．０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（１８．９ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（１．５ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭを加えて水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２６．９ｍｇ，８７％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ａ）
［実施例９～実施例１８］
　化合物Ａ－５と同様の条件で、以下の表２の化合物を対応するカルボン酸より合成した。ただし、化合物Ａ－１０の合成においては溶媒としてＤＭＦを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
［実施例１９］
化合物Ａ－１４
４－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３、１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１８．５ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．９０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．５６ｇ、８７％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件Ａ）
［実施例２０］
化合物ａ４
２－エチルスルファニル－５－フルオロ－フェニルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　窒素雰囲気下、２－アミノ－４－フルオロ－ベンゼンチオール（１．１３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０９ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、よう化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（３．２１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１０ｍｌ）に、よう化エチル（０．６６ｍｌ，８．３ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．１９ｇ，８８％）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　１７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．３５分（分析条件Ｄ）
［実施例２１］
化合物ａ５
（２－エチルスルファニル－５－フルオロ－フェニル）－ヒドラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　２－エチルスルファニル－５－フルオロ－フェニルアミン（化合物ａ４、３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の水懸濁液（１．８ｍｌ）に濃塩酸（１．８ｍｌ）および亜硝酸ナトリウム（１４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて２時間撹拌した。この反応液に第二塩化スズ二水和物（９０９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１．８ｍｌ）を加え、氷冷下にて１時間撹拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加え、ＤＣＭで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（２９９ｍｇ、９１％）をピンク色油状物質として得た。

ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
［実施例２２］
化合物Ａ－１７
３－トリフルオロメチル－安息香酸Ｎ'－（２－エチルスルファニル－５－フルオロ－フェニル）－ヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　化合物Ａ－１と同様の条件で、（２－エチルスルファニル－５－フルオロ－フェニル）－ヒドラジン（化合物ａ５）と３－トリフルオロメチル－安息香酸より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３５９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ａ）
［実施例２３］
化合物Ａ－１８
３－トリフルオロメチル－安息香酸Ｎ'－（２－エタンスルホニル－５－フルオロ－フェニル）－ヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　化合物Ａ－２と同様の条件で、３－トリフルオロメチル－安息香酸　Ｎ'－（２－エチルスルファニル－５－フルオロ－フェニル）－ヒドラジド（化合物Ａ－１７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３９１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ａ）
［実施例２４］
化合物Ａ－１９
Ｎ－（２－エチルスルファニル－５－フルオロ－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　２，５－ジフルオロ－ベンゾニトリルより、化合物ａ１、ａ２、Ａ－１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、Ａ－１の条件においては、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－トリフルオロメチル－安息香酸を用いて反応を行なった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（分析条件Ａ）
［実施例２５］
化合物Ａ－２０
Ｎ－（２－エタンスルホニル－５－フルオロ－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　化合物Ａ－２と同様の条件で、Ｎ－（２－エチルスルファニル－５－フルオロ－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ａ－１９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）
［実施例２６］
化合物ａ６
５－ブロモ－２－エチルスルファニル－ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　５－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（５４６ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０８ｍｌ）にナトリウムエタンチオラート（３６２ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で攪拌した。１時間後、ナトリウムエタンチオラート（１２３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を追加した。１５分後、反応液を室温に戻し、１Ｎ塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１６３ｍｇ，２４％）を黄色の油状物質として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（分析条件Ａ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３３（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
［実施例２７］
化合物ａ７
５－ブロモ－２－エチルスルファニル－ベンズアルデヒドＯ－メチル－オキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　５－ブロモ－２－エチルスルファニル－ベンズアルデヒド（化合物ａ６，１６３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．４２ｍｌ）にヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩（６１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液で２回、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件Ａ）
［実施例２８］
化合物ａ８
５－ブロモ－２－エチルスルファニル－ベンジルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
　５－ブロモ－２－エチルスルファニル－ベンズアルデヒドＯ－メチル－オキシム（化合物ａ７，１８２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の粗生成物のＴＨＦ溶液にボラン－ＴＨＦ錯体の１ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液（１．６６ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、粉砕した氷と１Ｎ塩酸水溶液（３ｍｌ）を加えた後、９０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした後、ジクロロメタンで３回抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｄ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
［実施例２９］
化合物ａ９
（５－ブロモ－２－エチルスルファニル－ベンジル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　５－ブロモ－２－エチルスルファニル－ベンジルアミン（化合物ａ８）の粗生成物のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（０．１４８ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１６８ｍｇ、化合物ａ６からの３段階通算収率７３％）を黄色の油状物質として得た。
［実施例３０］
化合物ａ１０
（５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　（５－ブロモ－２－エチルスルファニル－ベンジル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ａ９，１６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．４ｍｌ）を０℃で冷却下、ｍＣＰＢＡ（２３４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻して４時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９８％）を黄色の油状物質として得た。
［実施例３１］
化合物ａ１１
５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　（５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ａ１０，１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２．４ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（１３０ｍｇ，収率８７％）を無色固体として得た。
［実施例３２］
化合物Ａ－２１
Ｎ－（５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ１１、３０．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）安息香酸（１９．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３９．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を氷水浴で冷却下、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して４．５時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４２．５ｍｇ，９９％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４５０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）
［実施例３３］
化合物Ａ－２２
Ｎ－（５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－クロロ－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ１１）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９６分（分析条件Ａ）
［実施例３４］
化合物Ａ－２３
Ｎ－（５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－クロロ－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ１１）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５００　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９８分（分析条件Ａ）
［実施例３５］
化合物Ａ－２４
Ｎ－（５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、５－ブロモ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ１１）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件Ａ）
［実施例３６］
化合物Ａ－２５
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルスルファニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　２，５－ジフルオロ－ベンゾニトリルより、化合物ａ１、ａ２、Ａ－１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、ａ１の条件においてはエタンチオール、炭酸カリウムの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いて９０℃で行い、Ａ－１の条件においては３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、３－トリフルオロメチル－安息香酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３４４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件Ａ）
［実施例３７］
化合物Ａ－２６
Ｎ－（５－フルオロ－２－メタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　化合物Ａ－２と同様の条件で、Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルスルファニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ａ－２５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３７６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ａ）
［実施例３８］
化合物ｂ１
４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
　４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．０３ｇ、９４％）を茶色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
［実施例３９］
化合物ｂ２
４－（４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１、１．０３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、カリウム　４－トリフルオロボラトメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．０６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１０／１）の混合溶媒（３５ｍＬ）を、９０℃にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７５３ｍｇ、５１％）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４１７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．１０分（分析条件Ｃ）
［実施例４０］
化合物ｂ３
４－（４－カルボキシ－２－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
　４－（４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｂ２、７５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４．４ｍｌ）と水（３．６ｍｌ）の混合溶液に、水酸化カリウム（２０３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、３０～４５℃にて６時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨが５から６になるまで中和した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（６５２ｍｇ、９３％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３８９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分（分析条件Ｃ）
［実施例４１］
化合物ｂ４
４－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
　Ａ－１４と同様の条件で、４－（４－カルボキシ－２－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｂ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例４２］
化合物Ｂ－１
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
　４－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｂ４、６５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２ｍｌ）に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（５１５ｍｇ、９５％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例４３］
化合物Ｂ－２
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
　Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のギ酸懸濁溶液（１ｍｌ）を８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて分取ＴＬＣで精製し、表題化合物（４０ｍｇ、６０％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例４４］
化合物Ｂ－３
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
　Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（３．３ｍｌ）にアセトン（０．１５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０～６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いてアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４６ｍｇ、６６％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例４５］
化合物Ｂ－４
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（３．３ｍｌ）にテトラヒドロ－ピラン－４－オン（５０μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、５０～６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて分取ＴＬＣで精製し、表題化合物（４７ｍｇ、６２％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例４６］
化合物Ｂ－５
４－［４－（２－アミノ－アセチル）－ピペラジン－１－イルメチル］－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１、８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－酢酸（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．６ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２－｛４－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペラジン－１－イル｝－２－オキソ－エチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９９ｍｇ、９１％）を無色泡状物質として得た。
　（２－｛４－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペラジン－１－イル｝－２－オキソ－エチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（５４ｍｇ、６６％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）
［実施例４７］
化合物ｂ５
４－メチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　化合物ｂ１と同様の条件で、４－メチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例４８］
化合物ｂ６
４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
　４－メチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ５、１．１１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（９３６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、７０％過酸化ベンゾイル（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（２４ｍｌ）を８５℃にて４時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９００ｍｇ、６０％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
［実施例４９］
化合物ｂ７
４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
　４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６、４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７ｍｌ）に（Ｒ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６０５μｌ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５９０ｍｇ、９８％）を粘性油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），２．８０－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．４１（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
［実施例５０］
化合物ｂ８
４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ７、１９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍｌ）を加え、４０～６５℃にて１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液（０．９ｍｌ）を加えて中和した後、溶媒を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
［実施例５１］
化合物ｂ９
｛（Ｒ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ８）より、表題化合物を合成した。
［実施例５２］
化合物Ｂ－６
４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｒ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｂ９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）
［実施例５３］
化合物Ｂ－７
４－（（Ｒ）－３－アセチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－６、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）に塩化アセチル（８．５μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２７．７μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、続いて分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（３９ｍｇ、７２％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）
［実施例５４］
化合物Ｂ－８
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－ジメチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例５５］
化合物Ｂ－９
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－６、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、メシル酸クロリド（１０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、室温にて８時間攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（４９ｍｇ、８２％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例５６］
化合物Ｂ－１０
｛（Ｒ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
　４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－６、５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）にクロロギ酸メチル（１０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（３７ｍｇ，６０％）を淡黄色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例５７］
化合物Ｂ－１１
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－４－（（Ｒ）－３－ウレイド－ピロリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－６、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．８ｍｌ）に酢酸（０．８ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。シアン酸ナトリウム（２０．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（４０．１ｍｇ、４６％）を淡無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）
［実施例５８］
化合物Ｂ－１２
４－［（Ｒ）－３－（２－アミノ－アセチルアミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　化合物Ｂ－５と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）
［実施例５９］
化合物ｂ１０
４－［（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　化合物ｂ７と同様の条件で、４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）とメチル－（Ｒ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例６０］
化合物ｂ１１
４－［（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－［（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１０）より、表題化合物を合成した。
［実施例６１］
化合物ｂ１２
｛（Ｒ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用い、４－［（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ１１）より、表題化合物を合成した。
［実施例６２］
化合物Ｂ－１３
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｒ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｂ１２）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例６３］
化合物ｂ１３
４－（（Ｒ）－３－メチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１０）より、表題化合物を合成した。
［実施例６４］
化合物ｂ１４
４－［（Ｒ）－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－メチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１３）より、表題化合物を合成した。
［実施例６５］
化合物ｂ１５
４－［（Ｒ）－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　化合物ｂ３と同様の条件で、４－［（Ｒ）－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１４）より、表題化合物を合成した。
［実施例６６］
化合物Ｂ－１４
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［（Ｒ）－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
　Ａ－１４と同様の条件で、４－［（Ｒ）－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例６７］
化合物Ｂ－１５
４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
　４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９、Ｂ－６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）
［実施例６８］
化合物Ｂ－１６
４－（（Ｓ）－３－アセチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例６９］
化合物Ｂ－１７
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例７０］
化合物Ｂ－１８
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例７１］
化合物Ｂ－１９
４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
　４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｒ）－ピペリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９、Ｂ－６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例７２］
化合物Ｂ－２０
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－ジメチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例７３］
化合物Ｂ－２１
４－（（Ｒ）－３－アセチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例７４］
化合物Ｂ－２２
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例７５］
化合物Ｂ－２３
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－４－（（Ｒ）－３－ウレイド－ピペリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
　化合物Ｂ－１１と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－１９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例７６］
化合物Ｂ－２４
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
　４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）とメチル－（Ｒ）－ピペリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９、Ｂ－６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ９の条件においては、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例７７］
化合物ｂ１６
４－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
　化合物ｂ７と同様の条件で、４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｓ）－ピペリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例７８］
化合物Ｂ－２５
４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
　４－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１６）より、化合物ｂ８、ｂ９、Ｂ－６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、ｂ９の条件においては、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例７９］
化合物Ｂ－２６
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－２５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例８０］
化合物Ｂ－２７
４－（（Ｓ）－３－アセチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－２５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例８１］
化合物Ｂ－２８
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－２５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例８２］
化合物Ｂ－２９
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－４－（（Ｓ）－３－ウレイド－ピペリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
　化合物Ｂ－１１と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－２５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例８３～実施例８８］
　化合物Ｂ－５と同様の条件で、以下の表３の化合物を４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－２５）と対応するアミノ酸を用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
［実施例８９］
化合物Ｂ－３３
４－［（Ｓ）－３－（２－アミノ－２－メチル－プロピオニルアミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
　２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－プロピオン酸（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を５分攪拌後、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－２５、６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１－｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペリジン－３－イルカルバモイル｝－１－メチル－エチル）－カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル（６０ｍｇ、７０％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８２５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：３．１７分（分析条件Ｃ）
　（１－｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペリジン－３－イルカルバモイル｝－１－メチル－エチル）－カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルエステル（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．７３ｍｌ）にピペリジン（０．１４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２５ｍｇ、５７％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）
［実施例９０］
化合物ｂ１７
４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
　４－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－安息香酸　エチルエステル（化合物ｂ１６、６２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．２ｍｌ）に、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム鉱油混合物（ｏｉｌ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（１９５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、さらにヨウ化メチル（０．３ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて一晩攪拌したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
［実施例９１］
化合物ｂ１８
４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
　化合物ｂ１と同様の条件で、４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ１７）粗生成物より、表題化合物を合成した。
［実施例９２］
化合物Ｂ－３７
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－メチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
　４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１８）より、化合物ｂ８、ｂ９、Ｂ－６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、ｂ９の条件においては、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例９３］
化合物ｂ１９
４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
　化合物ｂ７と同様の条件で、４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｒ）－１－ピロリジン－３－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例９４］
化合物Ｂ－３８
４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
　４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１９）より、化合物ｂ３、ｂ４、Ｂ－１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ４の条件においては、ＤＭＦのかわりにＤＣＭを用いて反応を行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３９分（分析条件Ａ）
［実施例９５］
化合物Ｂ－３９
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－３８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）
［実施例９６］
化合物Ｂ－４０
４－［（Ｓ）－３－（アセチルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－３８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例９７］
化合物Ｂ－４１
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［（Ｒ）－３－（メタンスルホニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－３８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例９８］
化合物ｂ２０
４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１９）より、表題化合物を合成した。なお、反応は室温で実施した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３５分（分析条件Ｅ）
［実施例９９］
化合物ｂ２１
４－｛（Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－メチル］－ピロリジン－１－イルメチル｝－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
　４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ２０、９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム鉱油混合物（ｏｉｌ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（３６．５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて０．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（５７．８μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
［実施例１００］
化合物ｂ２２
｛（Ｒ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イルメチル｝－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用い、４－｛（Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－メチル］－ピロリジン－１－イルメチル｝－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ２１）より、表題化合物を合成した。
［実施例１０１］
化合物Ｂ－４２
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－メチルアミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｒ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イルメチル｝－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｂ２２）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ａ）
［実施例１０２］
化合物ｂ２３
４－［（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
　化合物ｂ７と同様の条件で、４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｓ）－１－ピロリジン－３－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例１０３］
化合物Ｂ－４３
４－（（Ｒ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
　４－［（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２３）より、化合物ｂ３、ｂ４、Ｂ－１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし化合物ｂ４の条件においては、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ａ）
［実施例１０４］
化合物Ｂ－４４
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－ジメチルアミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－４３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）
［実施例１０５］
化合物Ｂ－４５
４－［（Ｒ）－３－（アセチルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－４３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）
［実施例１０６］
化合物Ｂ－４６
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［（Ｓ）－３－（メタンスルホニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－４３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例１０７］
化合物ｂ２４
４－｛（Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－メチル］－ピロリジン－１－イルメチル｝－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
　化合物ｂ２１と同様の条件で、４－［（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２３）より、表題化合物を粗生成物として得た。
［実施例１０８］
化合物ｂ２５
４－｛（Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－メチル］－ピロリジン－１－イルメチル｝－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
　化合物ｂ３と同様の条件で、４－｛（Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－メチル］－ピロリジン－１－イルメチル｝－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２４）の粗生成物より、表題化合物を得た。
［実施例１０９］
化合物ｂ２６
｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イルメチル｝－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－｛（Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－メチル］－ピロリジン－１－イルメチル｝－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ２５）より、表題化合物を合成した。
［実施例１１０］
化合物Ｂ－４７
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メチルアミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イルメチル｝－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｂ２６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）
［実施例１１１］
化合物Ｂ－４８
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
　４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｒ）－ピロリジン－３－オールより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例１１２］
化合物Ｂ－４９
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
　４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｒ）－３－メトキシ－ピロリジンより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例１１３］
化合物Ｂ－５０
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピロリジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
　４－ブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）とピロリジンより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４８９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例１１４］
化合物ｂ２７
２－アミノ－４－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
　２－ブロモ－５－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニルアミン（２６．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．３９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５００ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（５３．３ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ブロモ－２－クロロ－１－トリフルオロメチルベンゼン（４５．９ｇ、９９％）を無色固体として得た。

ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（分析条件Ａ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），１．４３（１８Ｈ，ｓ）．
　４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ブロモ－２－クロロ－１－トリフルオロメチルベンゼン（２０．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４３０ｍｌ）に、－７８℃にて１．５７Ｍ　ｎ－ＢｕＬｉヘキサン溶液（３３ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた後、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えてから室温まで昇温し、酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－４－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３．９ｇ、８２％）を無色固体として得た。

ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件Ａ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５５（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１．６２（９Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ）．
　２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－４－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３５０ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（８８ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して２－アミノ－４－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２４０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ａ）
　上で得られた２－アミノ－４－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸粗生成物のＤＭＦ溶液（１７６ｍｌ）に、炭酸カリウム（１９．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（４．２２ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水（１７０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２－アミノ－４－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（５．８９ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ａ）
［実施例１１５］
化合物ｂ２８
２－アミノ－５－トリフルオロメチル－４－ビニル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
　２－アミノ－４－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２７、９．００ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６．３１ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ＢｕＰＡｄ２（１．２１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３７８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（３３６ｍｌ）に蒸留水（１１２ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下９０℃にて１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７．９３ｇ、９１％）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ａ）
［実施例１１６］
化合物ｂ２９
２－アミノ－４－（１，２－ジヒドロキシ－エチル）－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
　ＡＤ－ｍｉｘ－α（６１．３ｇ）のｔ－ＢｕＯＨ／水混合液（１４０ｍｌ／１４０ｍｌ）を、室温にて５分間撹拌した。この反応液に２－アミノ－５－トリフルオロメチル－４－ビニル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２８、１４．４ｇ、５６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／水混合液（１４０ｍｌ／１４０ｍｌ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム（３５．１ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭで洗浄し、表題化合物（１２．９ｇ、７９％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２９４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件Ａ）
［実施例１１７］
化合物ｂ３０
２－アミノ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
　２－アミノ－４－（１，２－ジヒドロキシ－エチル）－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２９、１６．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ溶液（５４６ｍｌ）に、水（２７３ｍｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１６．４ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応混合物にＴＢＭＥを加えて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（１４．１ｇ、９９％）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）
［実施例１１８］
化合物ｂ３１
４－ホルミル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
　２－アミノ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３０、１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１２ｍＬ）に、氷冷下にて亜硝酸ナトリウム（２．６ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６５０ｍｇ、７１％）を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４４（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
［実施例１１９］
化合物ｂ３２
４－［（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
　４－ホルミル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３１、２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍｌ）に（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４８８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２６５ｍｇ、７６％）を油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．３７－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９５－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９９－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．６２（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
［実施例１２０］
化合物ｂ３３
４－［（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－［（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３２）より、表題化合物を合成した。
［実施例１２１］
化合物ｂ３４
｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－２－イルメチル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－［（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ３３）より、表題化合物を合成した。
［実施例１２２］
化合物Ｂ－５１
４－（（Ｓ）－２－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－２－イルメチル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｂ３４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例１２３～実施例１２５］
　化合物ｂ３２、ｂ３３、ｂ３４、Ｂ－５１と同様の条件で、以下の表４の化合物を４－ホルミル－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３１）と対応する環状アミンを用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
［実施例１２６］
化合物Ｂ－５２
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－２－ジメチルアミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｓ）－２－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－５１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例１２７］
化合物Ｂ－５５
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－２－ジメチルアミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｒ）－２－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－５４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例１２８］
化合物ｂ３５
４－ジブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
　４－メチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液（２０ｍｌ）にＮＢＳ（２．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＢＰＯ／Ｈ２Ｏ（７９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物にヘキサンを加えて０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。これに０．５Ｎ塩酸水溶液を加えて酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（１．７８ｇ、１００％）を淡黄色の紛体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３５９　［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）
［実施例１２９］
化合物ｂ３６
４－ホルミル－３－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137
　４－ジブロモメチル－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ３５、１．７４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３５ｍｌ）に硝酸銀（２．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水溶液（７ｍｌ）を加え、６０℃にて２６時間攪拌した。これに硝酸銀（４０７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加えさらに６０℃にて１６時間攪拌した。反応混合液に酢酸イソプロピルと１Ｎ塩酸水溶液を加えて固体を濾去した。ろ液を酢酸イソプロピルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
［実施例１３０］
化合物ｂ３７
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ホルミル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－ホルミル－３－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｂ３６）の粗生成物より、表題化合物を合成した。
［実施例１３１］
化合物ｂ３８
｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペリジン－３－イルメチル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
　化合物ｂ３２と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ホルミル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物ｂ３７）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用い、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに（Ｒ）－１－ピペリジン－３－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて行った。
［実施例１３２］
化合物Ｂ－５７
４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
　｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペリジン－３－イルメチル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｂ３８、２６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１ｍｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１８６ｍｇ，８３％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ａ）
［実施例１３３］
化合物Ｂ－５８
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－５７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）
［実施例１３４］
化合物Ｂ－５９
４－［（Ｓ）－３－（アセチルアミノ－メチル）－ピペリジン－１－イルメチル］－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用い、４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－５７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例１３５］
化合物Ｂ－６０
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［（Ｒ）－３－（メタンスルホニルアミノ－メチル）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用い、４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－５７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例１３６］
化合物Ｂ－６１
４－｛（Ｓ）－３－［（２－アミノ－アセチルアミノ）－メチル］－ピペリジン－１－イルメチル｝－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
　化合物Ｂ－５と同様の条件で、ＴＦＡ／ＤＣＭの代わりに塩酸／酢酸エチルを用い、４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－５７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）
［実施例１３７～実施例１３９］
　化合物ｂ３８、Ｂ－５７と同様の条件で、以下の表５の化合物をＮ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ホルミル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物ｂ３７）と対応する環状アミンを用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
［実施例１４０］
化合物Ｂ－６４
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－ジメチルアミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－６３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）
［実施例１４１］
化合物Ｂ－６５
４－［（Ｒ）－３－（アセチルアミノ－メチル）－ピペリジン－１－イルメチル］－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用い、４－（（Ｒ）－３－アミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－６３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例１４２］
化合物Ｂ－６６
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［（Ｓ）－３－（メタンスルホニルアミノ－メチル）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用い、４－（（Ｒ）－３－アミノメチル－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｂ－６３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例１４３］
化合物ｃ１
４－クロロ－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149
　化合物ｂ１と同様の条件で、４－クロロ－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例１４４］
化合物ｃ２
４－（４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150
　化合物ｂ２と同様の条件で、４－クロロ－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１）より、表題化合物を合成した。
［実施例１４５］
化合物ｃ３
４－（４－カルボキシ－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
　化合物ｂ３と同様の条件で、４－（４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｃ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例１４６］
化合物ｃ４
４－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（４－カルボキシ－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｃ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例１４７］
化合物Ｃ－１
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｃ４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例１４８］
化合物Ｃ－２
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｃ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例１４９］
化合物Ｃ－３
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｃ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例１５０］
化合物Ｃ－４
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
　化合物Ｂ－４と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｃ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例１５１］
（Ｒ）－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
　（Ｒ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）にカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（１．１３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、１７時間還流した。室温に冷却後、減圧濃縮したのちアセトン（５０ｍｌ）と炭酸カリウム（７４２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。これをセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
［実施例１５２］
（Ｓ）－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
　（Ｒ）－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウムと同様の条件で、（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて合成した。
［実施例１５３］
化合物Ｃ－５
４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159
　４－クロロ－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１）と（Ｒ）－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウムより、化合物ｃ２、ｃ３、ｃ４、Ｃ－１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｃ２の条件においては、Ｘ－Ｐｈｏｓの代わりにＳ－Ｐｈｏｓを用いて反応を行なった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）
［実施例１５４］
化合物Ｃ－６
４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
　化合物ｃ２、ｃ３、ｃ４、Ｃ－１と同様の条件で、４－クロロ－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１）と（Ｓ）－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウムより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｃ２の条件においては、Ｘ－Ｐｈｏｓの代わりにＳ－Ｐｈｏｓを用いて反応を行なった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）
［実施例１５５］
化合物ｃ５
３－トリフルオロメトキシ－４－ビニル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
　４－クロロ－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１、１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２'，６'－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液を、９０℃にて１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９３５ｍｇ、９７％）を油状物質として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：３．１３分（分析条件Ｅ）
［実施例１５６］
化合物ｃ６
４－（１，２－ジヒドロキシ－エチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162
　ＡＤ－ｍｉｘ－α（アルドリッチ社製）（３３０ｍｇ）のｔ－ブチルアルコール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合液に、３－トリフルオロメトキシ－４－ビニル－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ５、５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム（２１１ｍｇ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５６．７ｍｇ、９２％）を無色固体として得た。

ＨＰＬＣ保持時間：１．７７分（分析条件Ｅ）
［実施例１５７］
化合物ｃ７
４－ホルミル－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
　化合物ｂ３０と同様の条件で、４－（１，２－ジヒドロキシ－エチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ６）より、表題化合物を合成した。
［実施例１５８］
化合物ｃ８
４－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164
　化合物ｂ３２と同様の条件で、４－ホルミル－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに（Ｓ）－１－ピペリジン－３－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて行った。
［実施例１５９］
化合物ｃ９
４－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
　化合物ｂ３と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ８）より、表題化合物を合成した。
［実施例１６０］
化合物ｃ１０
｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用い、４－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸（化合物ｃ９）より、表題化合物を合成した。
［実施例１６１］
化合物Ｃ－７
４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｃ１０）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）
［実施例１６２］
化合物Ｃ－８
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｃ－７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例１６３］
化合物Ｃ－９
４－（（Ｓ）－３－アセチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｃ－７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５７６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例１６４］
化合物Ｃ－１０
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｃ－７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例１６５］
化合物Ｃ－１１
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－４－（（Ｓ）－３－ウレイド－ピペリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
　化合物Ｂ－１１と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｃ－７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５７７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例１６６］
化合物Ｃ－１２
４－［（Ｓ）－３－（２－アミノ－アセチルアミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172
　化合物Ｂ－５と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｃ－７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）
［実施例１６７］
化合物ｃ１１
４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173
　化合物ｂ３２と同様の条件で、溶媒としてＤＣＭを用い、４－ホルミル－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）とメチル－（Ｓ）－ピペリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例１６８］
化合物ｃ１２
４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１１）より、表題化合物を合成した。ただし、室温でおこなった。
［実施例１６９］
化合物ｃ１３
｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペリジン－３－イル｝－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸（化合物ｃ１２）より、表題化合物を合成した。
［実施例１７０］
化合物Ｃ－１３
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－メチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｓ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペリジン－３－イル｝－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｃ１３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例１７１］
化合物ｃ１４
４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177
　化合物ｂ３２と同様の条件で、４－ホルミル－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）と（Ｒ）－ピペリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例１７２］
化合物ｃ１５
４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１４）より、表題化合物を合成した。ただし、室温でおこなった。
［実施例１７３］
化合物ｃ１６
｛（Ｒ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用い、４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸（化合物ｃ１５）より、表題化合物を合成した。
［実施例１７４］
化合物Ｃ－１４
４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｒ）－１－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｃ１６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）
［実施例１７５］
化合物Ｃ－１５
４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
　４－ホルミル－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）と（Ｒ）－１－ピロリジン－３－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、化合物ｃ１４、ｃ１５、ｃ１６、Ｃ－１４と同様の条件で、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）
［実施例１７６］
化合物Ｃ－１６
４－（（Ｒ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
　４－ホルミル－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）と（Ｓ）－１－ピロリジン－３－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、化合物ｃ１４、ｃ１５、ｃ１６、Ｃ－１４と同様の条件で、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ａ）
［実施例１７７］
化合物ｄ１
４－（５－アミノ－４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183
　２－アミノ－４－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２７、１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチルトリフルオロホウ酸カリウム（１．７１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合液を、９０℃にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．４９ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ａ）
［実施例１７８］
化合物ｄ２
４－（３－アミノ－２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
　４－（５－アミノ－４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｄ１、４．６２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９０ｍｌ）にＮＣＳ（１．７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加えてヘキサン／酢酸エチル＝１／１で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．７０ｇ、５４％）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件Ａ）
［実施例１７９］
化合物ｄ３
４－（２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
　化合物ｂ３１と同様の条件で、４－（３－アミノ－２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｄ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例１８０］
化合物ｄ４
４－（４－カルボキシ－２－クロロ－６－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－（２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｄ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例１８１］
化合物ｄ５
４－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187
　化合物Ａ－５と同様の条件で、４－（４－カルボキシ－２－クロロ－６－トリフルオロメチル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｄ４）より、表題化合物を合成した。
［実施例１８２］
化合物Ｄ－１
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、４－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｄ５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）
［実施例１８３］
化合物Ｄ－２
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）
［実施例１８４］
化合物Ｄ－３
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ａ）
［実施例１８５］
化合物Ｄ－４
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000191
　化合物Ｂ－４と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６２２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）
［実施例１８６］
化合物ｄ６
２－アミノ－３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000192
　２－アミノ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３０、３．６３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４２ｍＬ）にＮＣＳ（３．７１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて０．５時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加えた後、ＴＢＭＥで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．４７ｇ、８５％）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件Ａ）
［実施例１８７］
化合物ｄ７
３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193
　化合物ｂ３１と同様の条件で、２－アミノ－３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｄ６）より、表題化合物を合成した。
［実施例１８８］
化合物ｄ８
４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｄ７）と（Ｒ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例１８９］
化合物ｄ９
４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000195
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｄ８）より、表題化合物を合成した。
［実施例１９０］
化合物ｄ１０
｛（Ｒ）－１－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｄ９）より、表題化合物を合成した。
［実施例１９１］
化合物Ｄ－５
４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000197
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｒ）－１－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｄ１０）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例１９２］
化合物Ｄ－６
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－ジメチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ａ）
［実施例１９３］
化合物Ｄ－７
４－（（Ｒ）－３－アセチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000199
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例１９４］
化合物Ｄ－８
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000200
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－５）より、表題化合物を合成した。ただし室温の代わりに０℃にて反応を行なった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例１９５］
化合物Ｄ－９
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－４－（（Ｒ）－３－ウレイド－ピロリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000201
　化合物Ｂ－１１と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例１９６～実施例２０２］
　化合物ｄ８、ｄ９、ｄ１０、Ｄ－５と同様の条件で、以下の表６の化合物を３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｄ７）と対応するアミンより合成した。ただし、Ｄ－１１の合成においてｄ８の条件は溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
［実施例２０３］
化合物Ｄ－１２
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－ジメチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000203
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）
［実施例２０４］
化合物Ｄ－１３
４－（（Ｒ）－３－アセチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例２０５］
化合物Ｄ－１４
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ａ）
［実施例２０６］
化合物Ｄ－１５
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－４－（（Ｒ）－３－ウレイド－ピペリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
　化合物Ｂ－１１と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例２０７］
化合物Ｄ－１６
４－［（Ｒ）－３－（２－アミノ－アセチルアミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207
　化合物Ｂ－５と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ａ）
［実施例２０８］
化合物Ｄ－１９
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）
［実施例２０９］
化合物Ｄ－２０
４－（（Ｓ）－３－アセチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例２１０］
化合物Ｄ－２１
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ａ）
［実施例２１１］
化合物Ｄ－２２
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－４－（（Ｓ）－３－ウレイド－ピペリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211
　化合物Ｂ－１１と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例２１２］
化合物Ｄ－２３
４－［（Ｓ）－３－（３－アミノ－プロピオニルアミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000212
　化合物Ｂ－５と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）と３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピオン酸より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６２３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ａ）
［実施例２１３］
化合物Ｄ－２４
４－［（Ｓ）－３－（２－アミノ－２－メチル－プロピオニルアミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000213
　化合物Ｂ－３３と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）
［実施例２１４］
化合物Ｄ－２５
４－［（Ｓ）－３－（２－アミノ－アセチルアミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214
　化合物Ｂ－５と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ａ）
［実施例２１５］
化合物ｅ１
２－アミノ－３－ブロモ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000215
　２－アミノ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３０、３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮＢＳ（６３９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３４２ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３４０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）
［実施例２１６］
化合物ｅ２
３－ブロモ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000216
　化合物ｂ３１と同様の条件で、２－アミノ－３－ブロモ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｅ１）より、表題化合物を合成した。
［実施例２１７］
化合物ｅ３
３－ブロモ－４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000217
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－ブロモ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２）と（Ｒ）－１－ピロリジン－３－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例２１８］
化合物ｅ４
３－ブロモ－４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－５－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000218
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－ブロモ－４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｅ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例２１９］
化合物ｅ５
｛（Ｓ）－１－［２－ブロモ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イルメチル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000219
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、３－ブロモ－４－［（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－メチル）－ピロリジン－１－イルメチル］－５－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｅ４）より、表題化合物を合成した。
［実施例２２０］
化合物Ｅ－１
４－（（Ｓ）－３－アミノメチル－ピロリジン－１－イルメチル）－３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000220
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｓ）－１－［２－ブロモ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピロリジン－３－イルメチル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｅ５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）
［実施例２２１～実施例２２３］
　化合物ｅ３、ｅ４、ｅ５、Ｅ－１と同様の条件で、以下の表７の化合物を３－ブロモ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２）から対応する環状アミンを用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000221
［実施例２２４］
化合物ｅ６
３－ブロモ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－ブロモ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例２２５］
化合物ｅ７
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、３－ブロモ－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－安息香酸（化合物ｅ６）より、表題化合物を合成した。
［実施例２２６］
化合物ｅ８
｛（Ｒ）－１－［２－ブロモ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物ｅ７）と（Ｒ）－ピペリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例２２７］
化合物Ｅ－５
４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、｛（Ｒ）－１－［２－ブロモ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメチル－ベンジル］－ピペリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｅ８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）
［実施例２２８～実施例２３０］
　化合物ｅ８、Ｅ－５と同様の条件で、以下の表８の化合物を３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ホルミル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物ｅ７）から対応する環状アミンを用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
［実施例２３１］
化合物ｆ１
４－ブロモ－２－ニトロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227
　２－ニトロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸（２５．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）の濃硫酸（７５ｍｌ）溶液を８０℃に加温し、ＮＢＳ（１８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を１５分おき３回に分けて加えた。８０℃にて２時間攪拌した後、ＮＢＳ（９．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）と濃硫酸（２５ｍｌ）を加え、８０℃にてさらに３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加えて固体をろ取した。これをＨ２Ｏ、メタノールで洗浄した後、Ｈ２Ｏ／メタノール＝５／１（１２０ｍｌ）を加えて０℃にて３０分攪拌した。固体をろ取し、Ｈ２Ｏ／メタノール＝５／１で洗浄して乾燥し、表題化合物を粗生成物として得た。
［実施例２３２］
化合物ｆ２
４－ブロモ－２－ニトロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000228
　化合物ｂ１と同様の条件で、４－ブロモ－２－ニトロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸（化合物ｆ１）より表題化合物を合成した。
［実施例２３３］
化合物ｆ３
４－（４－エトキシカルボニル－５－ニトロ－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000229
　化合物ｂ２と同様の条件で、４－ブロモ－２－ニトロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ２）より表題化合物を合成した。
［実施例２３４］
化合物ｆ４
４－（５－アミノ－４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000230
　４－（４－エトキシカルボニル－５－ニトロ－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｆ３、１．２ｇ、２．５ｍｏｌ）と鉄（７０２ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）の２－ＰｒＯＨ懸濁液（１２ｍＬ）に飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、１００℃にて１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７６０ｍｇ、６８％）を黄色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．１６分（分析条件Ｃ）
［実施例２３５］
化合物ｆ５
４－（３－アミノ－２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000231
　化合物ｄ２と同様の条件で、４－（５－アミノ－４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｆ４）より表題化合物を合成した。
［実施例２３６］
化合物ｆ６
４－（２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000232
　化合物ｂ３１と同様の条件で、４－（３－アミノ－２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｆ５）より表題化合物を合成した。
［実施例２３７］
化合物ｆ７
４－（４－カルボキシ－２－クロロ－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000233
　化合物ｂ３と同様の条件で、４－（２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｆ６）より表題化合物を合成した。
［実施例２３８］
化合物ｆ８
４－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000234
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（４－カルボキシ－２－クロロ－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｆ７）より、表題化合物を合成した。
［実施例２３９］
化合物Ｆ－１
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000235
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｆ８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５２分（分析条件Ｄ）
［実施例２４０］
化合物Ｆ－２
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000236
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｆ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５５分（分析条件Ｄ）
［実施例２４１］
化合物Ｆ－３
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｆ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６５分（分析条件Ｄ）
［実施例２４２］
化合物Ｆ－４
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000238
　化合物Ｂ－４と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｆ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分（分析条件Ｄ）
［実施例２４３］
化合物ｆ９
４－（３－アミノ－２－ブロモ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000239
　４－（５－アミノ－４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｆ４、８８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と鉄（５４９ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液に、臭素（５０５μＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（１９５ｍｇ、１９％）を油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．２６分（分析条件Ｃ）
［実施例２４４］
化合物Ｆ－５
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000240
　４－（３－アミノ－２－ブロモ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｆ９）より、化合物ｆ６、ｆ７、ｆ８、Ｆ－１と同様の条件で、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例２４５］
化合物ｆ１０
２－ニトロ－５－トリフルオロメトキシ－４－ビニル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000241
　化合物ｂ２８と同様の条件で、４－ブロモ－２－ニトロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例２４６］
化合物ｆ１１
２－アミノ－５－トリフルオロメトキシ－４－ビニル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000242
　２－ニトロ－５－トリフルオロメトキシ－４－ビニル－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１０、１５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の２－ＰｒＯＨ溶液（１．５ｍＬ）に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）と粉末亜鉛（１６７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を茶色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），５．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
［実施例２４７］
化合物ｆ１２
２－アミノ－４－（１，２－ジヒドロキシ－エチル）－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000243
　化合物ｂ２９と同様の条件で、２－アミノ－５－トリフルオロメトキシ－４－ビニル－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１１）より、表題化合物を合成した。
［実施例２４８］
化合物ｆ１３
２－アミノ－４－ホルミル－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000244
　化合物ｂ３０と同様の条件で、２－アミノ－４－（１，２－ジヒドロキシ－エチル）－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１２）より、表題化合物を合成した。
［実施例２４９］
化合物ｆ１４
２－アミノ－３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000245
　化合物ｄ６と同様の条件で、２－アミノ－４－ホルミル－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１３）より、表題化合物を合成した。
［実施例２５０］
化合物ｆ１５
３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000246
　化合物ｂ３１と同様の条件で、２－アミノ－３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１４）より、表題化合物を合成した。
［実施例２５１］
化合物ｆ１６
４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000247
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１５）と（Ｒ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより表題化合物を合成した。
［実施例２５２］
化合物ｆ１７
４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000248
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１６）より、表題化合物を合成した。
［実施例２５３］
化合物ｆ１８
｛（Ｒ）－１－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000249
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸（化合物ｆ１７）より、表題化合物を合成した。
［実施例２５４］
化合物Ｆ－６
４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000250
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｒ）－１－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｆ１８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例２５５～実施例２５９］
　３－クロロ－４－ホルミル－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１５）と対応するアミンより、化合物ｆ１６、ｆ１７、ｆ１８、Ｆ－６と同様の条件で以下の表９の化合物を合成した。ただし、化合物Ｆ－７とＦ－８の合成においては、化合物ｆ１６の条件において溶媒としてクロロホルムを、化合物Ｆ－９、Ｆ－１５、Ｆ－１６の合成においては化合物ｆ１６の条件において溶媒としてＤＣＭを、Ｆ－１６の合成においては化合物ｆ１８の条件において溶媒としてＤＣＭを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000251
［実施例２６０］
化合物Ｆ－１０
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000252
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｆ－９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）
［実施例２６１］
化合物Ｆ－１２
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000253
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｆ－９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）
［実施例２６２］
　化合物Ｂ－１１と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｆ－９）より、化合物Ｆ－１１と化合物Ｆ－１３を合成した。
化合物Ｆ－１１
４－（（Ｓ）－３－アセチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000254
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
化合物Ｆ－１３
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－４－（（Ｓ）－３－ウレイド－ピペリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000255
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例２６３］
化合物Ｆ－１４
４－［（Ｓ）－３－（２－アミノ－アセチルアミノ）－ピペリジン－１－イルメチル］－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000256
　化合物Ｂ－５と同様の条件で、４－（（Ｓ）－３－アミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｆ－９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６２５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）
［実施例２６４］
化合物ｇ１
３－ブロモ－４－メチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000257
　化合物ｂ１と同様の条件で、３－ブロモ－４－メチル－安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例２６５］
化合物ｇ２
３－ブロモ－４－ブロモメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000258
　化合物ｂ６と同様の条件で、３－ブロモ－４－メチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｇ１）より、表題化合物を合成した。
［実施例２６６］
化合物ｇ３
４－（２－ブロモ－４－エトキシカルボニル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000259
　３－ブロモ－４－（ブロモメチル）安息香酸エチル（化合物ｇ２、２．２８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、７５℃にて３時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．２ｇ、４０％）を得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４２７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１３分（分析条件Ｅ）
［実施例２６７］
化合物ｇ４
４－（２－ブロモ－４－カルボキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000260
　化合物ｂ３と同様の条件で、４－（２－ブロモ－４－エトキシカルボニル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｇ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例２６８］
化合物ｇ５
４－［２－ブロモ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000261
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（２－ブロモ－４－カルボキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｇ４）より、表題化合物を合成した。
［実施例２６９］
化合物Ｇ－１
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000262
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［２－ブロモ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｇ５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１８分（分析条件Ｄ）
［実施例２７０］
化合物Ｇ－２
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000263
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｇ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分（分析条件Ｄ）
［実施例２７１］
化合物Ｇ－３
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000264
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｇ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例２７２］
化合物Ｇ－４
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000265
　化合物Ｂ－４と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｇ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例２７３］
化合物ｇ６
３－ブロモ－４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000266
　化合物ｂ７と同様の条件で、３－ブロモ－４－ブロモメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｇ２）と（Ｒ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例２７４］
化合物ｇ７
３－ブロモ－４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000267
　３－ブロモ－４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－安息香酸エチルエステル（化合物ｇ６、１．２４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４．５ｍｌ）溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に塩酸水溶液を加えて中和した後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
［実施例２７５］
化合物ｇ８
｛（Ｒ）－１－［２－ブロモ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000268
　化合物Ａ－１と同様の条件で、３－ブロモ－４－（（Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－安息香酸（粗製体化合物ｇ７）より、表題化合物を合成した。
［実施例２７６］
化合物Ｇ－５
４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000269
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｒ）－１－［２－ブロモ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－ベンジル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｇ８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３９分（分析条件Ａ）
［実施例２７７］
化合物Ｇ－６
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－ジメチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000270
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－ベンズアミド（化合物Ｇ－５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）
［実施例２７８］
化合物Ｇ－７
４－（（Ｒ）－３－アセチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000271
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－ベンズアミド（化合物Ｇ－５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）
［実施例２７９］
化合物Ｇ－８
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000272
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、４－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－ベンズアミド（化合物Ｇ－５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例２８０］
化合物Ｇ－９
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000273
　化合物ｇ６、ｇ７、ｇ８、Ｇ－５と同様の条件で、３－ブロモ－４－ブロモメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｇ２）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｇ６の条件においては、（Ｒ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに、メチル－（Ｒ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて反応を行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ａ）
［実施例２８１］
化合物Ｇ－１０
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［（Ｒ）－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）－ピロリジン－１－イルメチル］－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000274
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｒ）－３－メチルアミノ－ピロリジン－１－イルメチル）－ベンズアミド（化合物Ｇ－９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例２８２］
化合物Ｇ－１１
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000275
　化合物ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、Ｇ－１と同様の条件で、３－クロロ－４－メチル－安息香酸エチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｇ４の条件においては、水酸化カリウムの代わりに６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い、室温にて反応を行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４７０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）
［実施例２８３］
化合物Ｇ－１２
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000276
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｇ－１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例２８４］
化合物Ｇ－１３
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000277
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｇ－１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例２８５］
化合物Ｇ－１４
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000278
　化合物Ｂ－４と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｇ－１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例２８６］
化合物Ｇ－１５
３，５－ジブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000279
　化合物ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、Ｇ－１と同様の条件で、３，５－ジブロモ－４－メチル－安息香酸メチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｇ４の条件においては、水酸化カリウムの代わりに６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い、室温にて反応を行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例２８７］
化合物Ｇ－１６
３，５－ジブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000280
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、３，５－ジブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｇ－１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例２８８］
化合物Ｇ－１７
３，５－ジブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000281
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、３，５－ジブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｇ－１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例２８９］
化合物Ｇ－１８
３，５－ジブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282
　化合物Ｂ－４と同様の条件で、３，５－ジブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｇ－１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６７６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例２９０］
化合物ｈ１
３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
　化合物ｂ１と同様の条件で３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例２９１］
化合物ｈ２
４－（３－エトキシカルボニル－５－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
　化合物ｂ２と同様の条件で３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｈ１）より、表題化合物を合成した。
［実施例２９２］
化合物ｈ３
４－（３－カルボキシ－５－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000285
　化合物ｂ３と同様の条件で４－（３－エトキシカルボニル－５－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｈ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例２９３］
化合物ｈ４
４－［３－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
　化合物Ａ－１４と同様の条件で４－（３－カルボキシ－５－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｈ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例２９４］
化合物Ｈ－１
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000287
　化合物Ｂ－１と同様の条件で４－［３－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンジル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｈ４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例２９５］
化合物Ｈ－２
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000288
　化合物Ｂ－２と同様の条件でＮ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｈ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例２９６］
化合物Ｈ－３
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000289
　化合物Ｂ－３と同様の条件でＮ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｈ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例２９７］
化合物Ｈ－４
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000290
　化合物Ｂ－４と同様の条件でＮ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｈ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例２９８］
化合物Ｈ－５
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000291
　Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｈ－１、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にヨウ化エチル（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（５６．９ｍｇ、９０％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例２９９］
化合物Ｈ－６
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000292
　化合物ｈ１、ｈ２、ｈ３、ｈ４、Ｈ－１と同様の条件で３－ブロモ－５－トリフルオロメチル－安息香酸より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例３００］
化合物Ｈ－７
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000293
　化合物Ｂ－２と同様の条件でＮ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｈ－６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例３０１］
化合物Ｈ－８
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000294
　化合物Ｂ－３と同様の条件でＮ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｈ－６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例３０２］
化合物Ｈ－９
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000295
　化合物Ｂ－４と同様の条件でＮ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イルメチル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｈ－６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５２分（分析条件Ｄ）
［実施例３０３］
化合物ｈ５
３－ブロモ－５－ブロモメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000296
　化合物ｂ６と同様の条件で３－ブロモ－５－メチル－安息香酸エチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例３０４］
化合物ｈ６
４－（３－ブロモ－５－エトキシカルボニル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000297
　化合物ｇ３と同様の条件で３－ブロモ－５－ブロモメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｈ５）とピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例３０５］
化合物ｈ７
４－（３－ブロモ－５－カルボキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000298
　化合物ｇ７と同様の条件で４－（３－ブロモ－５－エトキシカルボニル－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｈ６）より、表題化合物を合成した。
［実施例３０６］
化合物Ｈ－１０
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000299
　化合物ｈ４、Ｈ－１と同様の条件で４－（３－ブロモ－５－カルボキシ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｈ７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例３０７］
化合物Ｈ－１１
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000300
　化合物Ｂ－２と同様の条件で３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｈ－１０）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例３０８］
化合物Ｈ－１２
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000301
　化合物Ｂ－３と同様の条件で３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｈ－１０）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例３０９］
化合物Ｈ－１３
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000302
　化合物Ｂ－４と同様の条件で３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｈ－１０）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例３１０］
化合物ｈ８
３－クロロ－５－メチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000303
　化合物ｂ１と同様の条件で３－クロロ－５－メチル－安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例３１１］
化合物ｈ９
３－ブロモメチル－５－クロロ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000304
　化合物ｂ６と同様の条件で３－クロロ－５－メチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｈ８）より、表題化合物を合成した。
［実施例３１２］
化合物ｈ１０
４－（３－カルボキシ－５－クロロ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000305
　化合物ｈ６、ｈ７と同様の条件で３－ブロモメチル－５－クロロ－安息香酸エチルエステル（化合物ｈ９）より、表題化合物を合成した。
［実施例３１３］
化合物Ｈ－１４
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000306
　化合物ｈ４、Ｈ－１と同様の条件で４－（３－カルボキシ－５－クロロ－ベンジル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｈ１０）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４７０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件Ｄ）
［実施例３１４］
化合物Ｈ－１５
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000307
　化合物Ｂ－２と同様の条件で３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｈ－１４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例３１５］
化合物Ｈ－１６
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イルメチル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000308
　化合物Ｂ－３と同様の条件で３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｈ－１４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３５分（分析条件Ｄ）
［実施例３１６］
化合物Ｈ－１７
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イルメチル］－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000309
　化合物Ｂ－４と同様の条件で３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イルメチル－ベンズアミド（化合物Ｈ－１４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３５分（分析条件Ｄ）
［実施例３１７］
化合物ｉ１
３，５－ジブロモ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000310
　化合物ｂ１と同様の条件で、３，５－ジブロモ－安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例３１８］
化合物ｉ２
４－（３－ブロモ－５－エトキシカルボニル－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000311
　３，５－ジブロモ－安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１、１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９０７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のトルエン混合液（２５ｍＬ）を、８０℃にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．０５ｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４１３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：３．２５分（分析条件Ｃ）
［実施例３１９］
化合物ｉ３
４－（３－ブロモ－５－カルボキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000312
　化合物ｇ７と同様の条件で、４－（３－ブロモ－５－エトキシカルボニル－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｉ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例３２０］
化合物ｉ４
４－［３－ブロモ－５－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－フェニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000313
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（３－ブロモ－５－カルボキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｉ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例３２１］
化合物Ｉ－１
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000314
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［３－ブロモ－５－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－フェニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｉ４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５００　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例３２２］
化合物Ｉ－２
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000315
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イル－ベンズアミド（化合物Ｉ－１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例３２３］
化合物Ｉ－３
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000316
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イル－ベンズアミド（化合物Ｉ－１）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりに１，４－ジオキサンを用い、８５℃に加熱して反応を行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例３２４］
化合物Ｉ－４
３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イル］－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000317
　化合物Ｂ－４と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－ピペラジン－１－イル－ベンズアミド（化合物Ｉ－１）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりに１，４－ジオキサンを用い、８５℃に加熱して反応を行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例３２５］
化合物Ｉ－５
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000318
　化合物ｉ１、ｉ２、ｉ３、ｉ４、Ｉ－１と同様の条件で、３－クロロ－５－トリフルオロメチル－安息香酸より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例３２６］
化合物Ｉ－６
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000319
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｉ－５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例３２７］
化合物Ｉ－７
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000320
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｉ－５）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりに１，４－ジオキサンを用い、８５℃に加熱して反応を行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例３２８］
化合物Ｉ－８
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イル］－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000321
　化合物Ｂ－４と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｉ－５）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりに１，４－ジオキサンを用い、８５℃に加熱して反応を行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例３２９］
化合物ｉ５
３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000322
　化合物ｂ１と同様の条件で、３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例３３０］
化合物ｉ６
４－（３－エトキシカルボニル－５－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000323
　化合物ｉ２と同様の条件で、３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。
［実施例３３１］
化合物ｉ７
４－（３－カルボキシ－５－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000324
　化合物ｂ３と同様の条件で、４－（３－エトキシカルボニル－５－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｉ６）より、表題化合物を合成した。
［実施例３３２］
化合物ｉ８
４－［３－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－５－トリフルオロメトキシ－フェニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000325
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（３－カルボキシ－５－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｉ７）より、表題化合物を合成した。
［実施例３３３］
化合物Ｉ－９
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000326
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［３－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－５－トリフルオロメトキシ－フェニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｉ８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例３３４］
化合物Ｉ－１０
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000327
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例３３５］
化合物Ｉ－１１
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000328
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例３３６］
化合物Ｉ－１２
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－［４－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－ピペラジン－１－イル］－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000329
　化合物Ｂ－４と同様の条件で、Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ａ）
［実施例３３７］
化合物ｉ９
３－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000330
　化合物ｉ２と同様の条件で、３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに、（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いて行った。
［実施例３３８］
化合物ｉ１０
３－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000331
　化合物ｇ７と同様の条件で、３－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｉ９）より、表題化合物を合成した。
［実施例３３９］
化合物ｉ１１
｛（Ｓ）－１－［３－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－５－トリフルオロメトキシ－フェニル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000332
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、３－（（Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピロリジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸（化合物ｉ１０）より、表題化合物を合成した。
［実施例３４０］
化合物Ｉ－１３
３－（（Ｓ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000333
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、｛（Ｓ）－１－［３－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－５－トリフルオロメトキシ－フェニル］－ピロリジン－３－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｉ１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例３４１］
化合物Ｉ－１４
３－（（Ｓ）－３－アセチルアミノ－ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000334
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、３－（（Ｓ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－１３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７７分（分析条件Ａ）
［実施例３４２］
化合物Ｉ－１５
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（（Ｓ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピロリジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000335
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、３－（（Ｓ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－１３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）
［実施例３４３］
化合物Ｉ－１６
３－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000336
　化合物ｉ９、ｉ１０、ｉ１１、Ｉ－１３と同様の条件で、３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｉ９の条件においては、（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに、（Ｒ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例３４４］
化合物Ｉ－１７
３－（（Ｒ）－３－アセチルアミノ－ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000337
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、３－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－１６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７７分（分析条件Ａ）
［実施例３４５］
化合物Ｉ－１８
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（（Ｒ）－３－メタンスルホニルアミノ－ピロリジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000338
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、３－（（Ｒ）－３－アミノ－ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－１６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）
［実施例３４６］
化合物Ｉ－１９
３－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000339
　化合物ｉ９、ｉ１０、ｉ１１、Ｉ－１３と同様の条件で、３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｉ９の条件においては、（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに、ピペリジン－４－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例３４７］
化合物Ｉ－２０
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－ジメチルアミノ－ピペリジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000340
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、３－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－１９）より、表題化合物を合成した。ただし、蟻酸の代わりに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用い、溶媒として１，２－ジクロロエタンを使用した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例３４８］
化合物Ｉ－２１
３－（４－アセチルアミノ－ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000341
　化合物Ｂ－７と同様の条件で、３－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－１９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ａ）
［実施例３４９］
化合物Ｉ－２２
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－メタンスルホニルアミノ－ピペリジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000342
　化合物Ｂ－９と同様の条件で、３－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｉ－１９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ａ）
［実施例３５０］
化合物Ｉ－２３
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（３，３－ジメチル－ピペラジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000343
　化合物ｉ９、ｉ１０、ｉ１１、Ｉ－１３と同様の条件で、３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｉ９の条件においては、（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに、２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ａ）
［実施例３５１］
化合物Ｉ－２４
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－３－（４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000344
　化合物ｉ９、ｉ１０、ｉ１１と同様の条件で、３－ブロモ－５－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｉ９の条件においては、（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに４－ヒドロキシ－ピペリジン、化合物ｉ１０の条件においては、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、化合物ｉ１１の条件においては、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭをそれぞれ用いて行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ａ）
［実施例３５２～実施例３５５］
　化合物ｉ２と同様の条件で、以下の表１０の化合物を３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ａ－１０）と対応する環状アミンを用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
［実施例３５６］
化合物ｊ１
４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000346
　化合物ｂ１と同様の条件で、４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例３５７］
化合物ｊ２
４－（４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメチル－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000347
　化合物ｉ２と同様の条件で、４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸エチルエステル（化合物ｊ１）より、表題化合物を合成した。
［実施例３５８］
化合物ｊ３
４－（４－カルボキシ－２－トリフルオロメチル－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000348
　化合物ｇ７と同様の条件で、４－（４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメチル－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｊ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例３５９］
化合物ｊ４
４－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－フェニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000349
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（４－カルボキシ－２－トリフルオロメチル－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｊ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例３６０］
化合物Ｊ－１
Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イル－３－トリフルオロメチル－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000350
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－２－トリフルオロメチル－フェニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｊ４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４２分（分析条件Ｄ）
［実施例３６１］
化合物ｊ５
４－（４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000351
　化合物ｉ２と同様の条件で、４－クロロ－３－トリフルオロメトキシ－安息香酸エチルエステルより、表題化合物を合成した。
［実施例３６２］
化合物ｊ６
４－（２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000352
　化合物ｄ２と同様の条件で、４－（４－エトキシカルボニル－２－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｊ５）より、表題化合物を合成した。
［実施例３６３］
化合物ｊ７
４－（４－カルボキシ－２－クロロ－６－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000353
　化合物ｂ３と同様の条件で、４－（２－クロロ－４－エトキシカルボニル－６－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｊ６）より、表題化合物を合成した。
［実施例３６４］
化合物ｊ８
４－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメトキシ－フェニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000354
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、４－（４－カルボキシ－２－クロロ－６－トリフルオロメトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｊ７）より、表題化合物を合成した。
［実施例３６５］
化合物Ｊ－２
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000355
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［２－クロロ－４－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルカルバモイル）－６－トリフルオロメトキシ－フェニル］－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｊ８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例３６６］
化合物Ｊ－３
３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000356
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－ピペラジン－１－イル－５－トリフルオロメトキシ－ベンズアミド（化合物Ｊ－２）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例３６７］
化合物ｂｂ１
４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000357
　４－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｂ６，３０．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、（３－アミノフェニル）ボロン酸（１８．５ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０．０ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．１ｍｇ，９．６４μｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン／水（２／１）の混合溶媒懸濁液（０．９ｍｌ）を７０℃にて２時間攪拌した。反応混合液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（２０．０ｍｇ，６４％）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３２４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ｆ）
［実施例３６８］
化合物ｂｂ２
４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000358
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｂｂ１）より、表題化合物を合成した。
［実施例３６９］
化合物ＢＢ－１
４－［（３－アミノフェニル）メチル］－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000359
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂｂ２）を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｆ）
［実施例３７０］
化合物ＢＢ－２
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピリジン－４－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000360
　化合物ｂｂ１、ｂｂ２、ＢＢ－１と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｂ６）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂｂ１の条件においては、（３－アミノフェニル）ボロン酸の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用い、化合物ＢＢ－１の条件においては、４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂｂ２）の代わりに４－（ピリジン－４－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４９７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｆ）
［実施例３７１］
化合物ｂｂ３
４－［［４－エトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000361
　化合物ｂｂ１と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｂ６）より、表題化合物を合成した。ただし、（３－アミノフェニル）ボロン酸の代わりに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例３７２］
化合物ｂｂ４
４－［［４－エトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000362
　４－［［４－エトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｂｂ３，３４．０ｍｇ，８２．２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）に１０％パラジウム－活性炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１６時間攪拌した。反応混合液にＤＣＭを加え、メンブランフィルターで濾過後、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（３１．０ｍｇ，９１％）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４１６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件Ｆ）
［実施例３７３］
化合物ｂｂ５
４－［［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000363
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－［［４－エトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｂｂ４）より、表題化合物を合成した。
［実施例３７４］
化合物ｂｂ６
４－［［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000364
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４－［［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂｂ５）を用いた。
［実施例３７５］
化合物ＢＢ－３
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペリジン－４－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000365
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｂｂ６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）
［実施例３７６］
化合物ＢＢ－４
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000366
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペリジン－４－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＢＢ－３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）
［実施例３７７］
化合物ｂｂ７
１，５－ジクロロ－２－エタンスルホニル－３－メチル－ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000367
　亜硫酸ナトリウム（５３４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（７１２ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）に塩化２，４－ジクロロ－６－メチル－ベンゼンスルホニル（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え７５℃にて１時間攪拌した。これにヨードエタン（１．９８ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えて１００℃にて１１時間攪拌した。ヨードエタン（０．９８８ｍｌ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にてさらに３時間攪拌した。反応液にＤＣＭを加えて抽出し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（６６４ｍｇ，６８％）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２５３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７９分（分析条件Ｄ）
［実施例３７８］
化合物ｂｂ８
１－（ブロモメチル）－３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000368
　化合物ｂ６と同様の条件で、１，５－ジクロロ－２－エタンスルホニル－３－メチル－ベンゼン（化合物ｂｂ７）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として四塩化炭素の代わりにアセトニトリルを用いた。
［実施例３７９］
化合物ｂｂ９
（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000369
　（１－（ブロモメチル）－３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルベンゼン（化合物ｂｂ８、１４０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２ｍｌ）に、氷冷下２５％アンモニウム水溶液（４ｍｌ）を加え、室温に戻して３０分撹拌した。さらに、反応懸濁液にＴＨＦ（２ｍｌ）を加えて反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた混合物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン、続いてメタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（８１．９ｍｇ，７２％）を淡黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３６分（分析条件Ａ）
［実施例３８０］
化合物ｂｂ１０
４－［［４－［（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000370
　（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン（化合物ｂｂ９、１２．３ｍｇ、４５．８μｍｏｌ）、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３、２０．１ｍｇ、４７．１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．４ｍｇ、５６．３μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（１８．０μｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（２０．２ｍｇ，６９％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．８４分（分析条件Ｄ）
［実施例３８１］
化合物ｂｂ１１
Ｎ－［（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000371
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、４－［［４－［（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｂｂ１０）より、表題化合物を合成した。
［実施例３８２］
化合物ＢＢ－５
Ｎ－［（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000372
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、Ｎ－［（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｂｂ１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５３分（分析条件Ｄ）
［実施例３８３］
化合物ＢＢ－６
Ｎ－［（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メ
チルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000373
　化合物ｂｂ１０、ｂｂ１１と同様の条件で、（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン（化合物ｂｂ９）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂｂ１０の条件で４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１７）を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３３分（分析条件Ｄ）
［実施例３８４］
化合物ＤＤ－１
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000374
　４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８，３０．０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ピロール－２－カルボン酸（７．２４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７．０μｌ，０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を氷水浴中０℃に冷却してＨＢＴＵ（２４．７ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（２２．０ｍｇ、収率６２％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６４５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ｆ）
［実施例３８５～実施例３８７、実施例４０２～実施例４０４］
　化合物ＤＤ－１と同様の条件で、以下の表１１の化合物を４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）と、対応するカルボン酸を用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000375
［実施例３８８］
化合物ｄｄ１
（２Ｓ）－２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000376
　化合物ＤＤ－１と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の代わりに（２Ｓ）－１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピロリジン－２－カルボン酸を用いた。
［実施例３８９］
化合物ＤＤ－５
（２Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000377
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、（２Ｓ）－２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６４９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｆ）
［実施例３９０～実施例４０１］
　化合物ｄｄ１、ＤＤ－５と同様の条件で、以下の表１２の化合物を４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）と、対応するカルボン酸を用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000378
［実施例４０５］
化合物ＤＤ－２１
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（プロパン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000379
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりにメタノールを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）
［実施例４０６］
　４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８，５０．０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７．０μｌ，０．２７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）に３－ブロモプロピン（１６．０μｌ，０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、化合物ＤＤ－２２（１７．５ｍｇ，３２％）、化合物ＤＤ－２３（７．１ｍｇ，１２％）をそれぞれ黄色固体として得た。
化合物ＤＤ－２２
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（プロパ－２－イニルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000380
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）
化合物ＤＤ－２３
４－［［（３Ｓ）－３－［ビス（プロパ－２－イニル）アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000381
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６２８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６７分（分析条件Ｆ）
［実施例４０７］
化合物ＤＤ－２４
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（シアノメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000382
　化合物ＤＤ－２２および化合物ＤＤ－２３と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。ただし、３－ブロモプロピンの代わりに２－ヨードアセトニトリルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｆ）
［実施例４０８］
　化合物ＤＤ－２２および化合物ＤＤ－２３と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、化合物ＤＤ－２５と化合物ＤＤ－２６を合成した。ただし、３－ブロモプロピンの代わりにブロモアセトアミドを用いた。
化合物ＤＤ－２５
４－［［（３Ｓ）－３－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000383
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）
化合物ＤＤ－２６
４－［［（３Ｓ）－３－［ビス（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000384
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｆ）
［実施例４０９］
化合物ｄｄ２
Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000385
　化合物Ｈ－５と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。ただし、ヨードエタンの代わりに（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例４１０］
化合物ＤＤ－２７
４－［［（３Ｓ）－３－（２－アミノエチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000386
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ２）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｆ）
［実施例４１１］
化合物ＤＤ－２８
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（オキセタン－３－イルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000387
　４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、３－オキセタノン（６μｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁溶液（１ｍｌ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。２０時間後、３－オキセタノン（６μｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を追加し、室温にてさらに４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（１９ｍｇ，４９％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）
［実施例４１２］
化合物ＤＤ－２９
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000388
　４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８、５５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．０μｌ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（２５．６ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（５１．０ｍｇ、８３％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）
［実施例４１３］
化合物ｄｄ３
Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－メチルアミノ］－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000389
　化合物ＤＤ－１と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジル）－４－（（Ｓ）－３－メチルアミノ－ピペリジン－１－イルメチル）－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド（化合物Ｄ－２６）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の代わりに２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用いた。
［実施例４１４］
化合物ＤＤ－３０
４－［［（３Ｓ）－３－［（２－アミノアセチル）－メチルアミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000390
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－メチルアミノ］－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６２３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｆ）
［実施例４１５］
化合物ｄｄ４
４－アミノ－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000391
　化合物ｄ６と同様の条件で、４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例４１６］
化合物ｄｄ５
４－アミノ－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000392
　４－アミノ－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ４，２１６ｇ，９０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１．０８Ｌ）に、硫酸（４８ｍｌ）を室温で加え、加熱還流下１３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、リン酸三カリウム（１９１ｇ，９０１ｍｍｏｌ）水溶液（２．５９Ｌ）を加え、ｐＨを９に調整した。析出物を濾取、水洗後、減圧下乾燥し、表題化合物（２１６ｇ，９５％）を淡橙色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ）．
［実施例４１７］
化合物ｄｄ６
３－クロロ－４－ヨード－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000393
　４－アミノ－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ５，２１６ｇ，８５３ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（１．７３Ｌ）に、硫酸（９１ｍｌ）を室温で加え、－５℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム（６４．７ｇ，９３８ｍｍｏｌ）水溶液（３２４ｍｌ）を２４分かけて加え３０分攪拌した。同温でヨウ化カリウム（１４９ｇ，８９５ｍｍｏｌ）水溶液（３２４ｍｌ）を３０分かけて加え、０℃で９０分攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム（２１５ｇ，１．７１ｍｏｌ）水溶液（２．１６Ｌ）を２５分かけて加えた。反応混合液を２０℃まで昇温し、析出物を濾取、エタノール／水混合溶液（１：１、２．１６Ｌ）で洗浄後、減圧下乾燥し表題化合物（２０５ｇ，６６％）を淡褐色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ）．
［実施例４１８］
化合物ｄｄ７
３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000394
　３－クロロ－４－ヨード－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ６，５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．７ｍｌ）を氷水浴下０℃に冷却し、０．７４Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液（２．２３ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で２０分間攪拌した。Ｎ－ホルミルモルホリン（０．２７７ｍｌ，２．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応混合液を再度氷水浴下０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７８．０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分攪拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（４０．０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を追加し、同温で１０分攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（２２３ｍｇ、６０％）を橙色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｆ）
［実施例４１９］
化合物ｄｄ８
３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000395
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてエタノールの代わりにメタノールを用いた。
［実施例４２０］
化合物ｄｄ９
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000396
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ８）を用いた。
［実施例４２１］
化合物ｄｄ１０
メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000397
　３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ９，３８３ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４０ｍｌ，２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）を氷水浴中０℃に冷却下、塩化メタンスルホニル（０．０８２ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（３０５ｍｇ、６８％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ｆ）
［実施例４２２］
化合物ｄｄ１１
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000398
　メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０，３０．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＮ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７．５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合液にＮ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｍｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ）を追加し同温で１時間攪拌した後、さらにＮ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｍｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ）を追加し同温で１時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（３９．０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ｆ）
［実施例４２３］
化合物ＤＤ－３１
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（エチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000399
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｆ）
［実施例４２４］
化合物ＤＤ－３２
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000400
　化合物ｄｄ１１、ＤＤ－３１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄｄ１１の条件においてはＮ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、トリエチルアミンを添加して行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｆ）
［実施例４２５］
化合物ＤＤ－３３
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000401
　化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド二塩酸塩を用い、炭酸カリウムを添加して行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６５７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｆ）
［実施例４２６、実施例４３２、実施例４３６～実施例４３７］
　化合物ｄｄ１１、ＤＤ－３１と同様の条件で、以下の表１３の化合物をメタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）と、対応するアミンを用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000402
［実施例４２７］
化合物ｄｄ１２
Ｎ－［［（２Ｒ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000403
　化合物ｂ７と同様の条件で、メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－［［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＴＥＡの代わりにＤＩＰＥＡをそれぞれ用いた。
［実施例４２８］
化合物ＤＤ－３５
４－［［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000404
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［［（２Ｒ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ１２）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例４２９］
化合物ｄｄ１３
Ｎ－［３－［［（２Ｒ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000405
　化合物ＤＤ－１と同様の条件で、４－［［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ－３５）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の代わりに３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸を用い、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いた。
［実施例４３０］
化合物ＤＤ－３６
４－［［（２Ｒ）－２－［（３－アミノプロパノイルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000406
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［３－［［（２Ｒ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ１３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）
［実施例４３１］
化合物ＤＤ－３７
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000407
　化合物ｄｄ１２、ＤＤ－３５と同様の条件で、メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄｄ１２の条件においてはＮ－［［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｆ）
［実施例４３３］
化合物ｄｄ１４
Ｎ－［２－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000408
　化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－［２－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジルを用いた。
［実施例４３４］
化合物ＤＤ－３９
４－［［（３Ｓ）－３－（２－アミノエトキシ）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000409
　Ｎ－［２－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジル（化合物ｄｄ１４、２３．０ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）に２５％臭化水素／酢酸溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、水層をＤＣＭで３回抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（９．５０ｍｇ，５０％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ｆ）
［実施例４３５］
化合物ＤＤ－４０
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000410
　化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに２－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］オキシエタノールを用い、炭酸カリウムを添加して行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｆ）
［実施例４３８］
化合物ｄｄ１５
Ｎ－［３－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000411
　化合物Ｈ－５と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。ただし、ヨードエタンの代わりに（３－ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例４３９］
化合物ＤＤ－４３
４－［［（３Ｓ）－３－（３－アミノプロピルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000412
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［３－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｆ）
［実施例４４０］
化合物ＤＤ－４４
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｒ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000413
　化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］プロパン－１－オールを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｆ）
［実施例４４１］
化合物ＤＤ－４５
４－［（３－アミノプロピルアミノ）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000414
　化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに１，３－プロパンジアミンを用い、温度は室温で行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３８分（分析条件Ｆ）
［実施例４４２］
化合物ＤＤ－４６
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［（２－オキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000415
　４－［（３－アミノプロピルアミノ）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ－４５，１５．０ｍｇ，２８．０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．５μｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）を０度に冷却し、クロロギ酸４－ニトロフェニル（５．９０ｍｇ，２９．０μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（７．５μｌ）を加え、０度で１．５時間、室温で３時間、過熱還流下１時間攪拌した。反応混合液を０度に冷却し、クロロギ酸４－ニトロフェニル（１．９０ｍｇ，９．００μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液にＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭを減圧濃縮により留去し、ＤＩＰＥＡ（７．５μｌ）を加え、室温で４５分、６０度で４０分攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（９．５０ｍｇ，６０％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ｆ）
［実施例４４３］
化合物ＤＤ－４７
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［３－［３－（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000416
　化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ'－（３－アミノプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミンを用い、温度は室温で行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３４分（分析条件Ｆ）
［実施例４４４］
化合物ＤＤ－４８
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ジアジナン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000417
　化合物ＤＤ－４６と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［３－［３－（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ－４７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｆ）
［実施例４４５］
化合物ｄｄ１６
４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000418
　３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ９，１６５ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１７５ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（１５２ｍｇ、８１％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（分析条件Ｆ）
［実施例４４６］
化合物ｄｄ１７
Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000419
　４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６，３０．０ｍｇ，５６．０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．３ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＮ－［２－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．９ｍｇ，８４．０μｍｏｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（３９．０ｍｇ、９１％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７５９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ｆ）
［実施例４４７］
化合物ＤＤ－４９
４－［［（３Ｓ）－３－（２－アミノエチルスルホニルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000420
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ１７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ｆ）
［実施例４４８］
化合物ＤＤ－５０
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－［２－（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000421
　化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］エタンスルホンアミドを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６８７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｆ）
［実施例４４９］
化合物ｄｄ１８
Ｎ－［２－［（３Ｒ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000422
　化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－［２－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］エチル］カルバミン酸ベンジルを用いた。
［実施例４５０］
化合物ＤＤ－５１
４－［［（３Ｒ）－３－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000423
　化合物ＤＤ－３９と同様の条件で、Ｎ－［２－［（３Ｒ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（化合物ｄｄ１８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）
［実施例４５１］
化合物ｄｄ１９
５－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－１，２，５－オキサジアゼパン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000424
　化合物ｇ３と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに１，２，５－オキサジアゼパン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた。
［実施例４５２］
化合物ＤＤ－５２
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（１，２，５－オキサジアゼパン－５－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000425
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、５－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－１，２，５－オキサジアゼパン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ１９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｆ）
［実施例４５３］
化合物ｄｄ２０
（２Ｓ）－５－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000426
　化合物ｇ３と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに（２Ｓ）－５－アミノ－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いて行った。
［実施例４５４］
化合物ＤＤ－５３
４－［［（３Ｓ）－３－アミノ－２－オキソピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000427
　（２Ｓ）－５－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ２０，２９．８ｍｇ，４０．０μｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール溶液（７５０μｌ）に、３６％塩酸水溶液（１４９μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を２，２，２－トリフルオロエタノール（２ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）で希釈した後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン（５ｍｌ、２回）を用いた共沸蒸留により乾燥させ、（Ｓ）－２－アミノ－５－（（２－クロロ－４－（（５－クロロ－２－（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ペンタン酸二塩酸塩の粗生成物（３２．８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ｆ）
　上記で得られた（Ｓ）－２－アミノ－５－（（２－クロロ－４－（（５－クロロ－２－（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ペンタン酸二塩酸塩の粗生成物（３２．８ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスファニウムヘキサフルオロリン酸塩（３５．７ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５μｌ）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に水（１００μｌ）を加えた後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（９．９ｍｇ，４４％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）
［実施例４５５］
化合物ｄｄ２１
Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000428
　化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－［２－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例４５６］
化合物ＤＤ－５４
（３Ｓ）－Ｎ－（２－アミノエチル）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000429
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ２１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６２３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ｆ）
［実施例４５７］
化合物ｄｄ２２
３－クロロ－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000430
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
［実施例４５８］
化合物ｄｄ２３
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000431
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３－クロロ－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ２２）を用い、溶媒としてＤＭＦの代わりにアセトニトリルを用いて行った。
［実施例４５９］
化合物ｄｄ２４
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000432
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ２３）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。また、反応温度は０℃で行った。
［実施例４６０］
化合物ＤＤ－５５
４－［［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000433
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ２４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ｆ）
［実施例４６１］
化合物ＤＤ－５６
４－［［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000434
　化合物ｄｄ２４、ＤＤ－５５と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ２３）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄｄ２４の条件においてＮ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）
［実施例４６２］
化合物ｄｄ２５
３－クロロ－４－［［３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000435
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いた。
［実施例４６３］
化合物ｄｄ２６
３－クロロ－４－［［３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000436
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－４－［［３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄｄ２５）より、表題化合物を合成した。
［実施例４６４］
化合物ｄｄ２７
Ｎ－［１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000437
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３－クロロ－４－［［３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ２６）を用いた。
［実施例４６５］
化合物ＤＤ－５７
４－［（３－アミノアゼチジン－１－イル）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000438
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ２７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件Ｄ）
［実施例４６６］
化合物ＤＤ－５８
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［３－（メチルスルファモイルアミノ）アゼチジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000439
　４－［（３－アミノアゼチジン－１－イル）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ－５７，２８．９ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミド（１５．３ｍｇ、０．０８４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）にＴＥＡ（２３μｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、６５－８０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し表題化合物（２０．０ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。ただし、Ｎ－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドは、特許（ＷＯ２００９０８０６３８）記載の方法に従って合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４８分（分析条件Ｄ）
［実施例４６７］
化合物ＤＤ－５９
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［３－（ジメチルスルファモイルアミノ）アゼチジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000440
　４－［（３－アミノアゼチジン－１－イル）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ－５７，３９．７ｍｇ、０．０６０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）に、氷冷下、塩化Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル（１７．３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４．０μｌ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温に戻して２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し表題化合物（２２．６ｍｇ，５９％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４５分（分析条件Ｄ）
［実施例４６８］
化合物ｄｄ２８
Ｎ－［［１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン－３－イル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000441
　化合物ＤＤ－５８と同様の条件で、４－［（３－アミノアゼチジン－１－イル）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ－５７）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドの代わりにＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［４－（ジメチルアザニウミリデン）－１，４－ジヒドロピリジン－１－イルスルホニル］アザニドを用いた。
ただし、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［４－（ジメチルアザニウミリデン）－１，４－ジヒドロピリジン－１－イルスルホニル］アザニドは、文献（Organic Letters、第３巻、第２２４１－２２４３頁、２００１年）記載の方法に従って合成した。
［実施例４６９］
化合物ＤＤ－６０
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［３－（スルファモイルアミノ）アゼチジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000442
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［［１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン－３－イル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ２８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件Ｄ）
［実施例４７０］
化合物ｄｄ２９
３－クロロ－４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000443
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－ピペリジン－４－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例４７１］
化合物ｄｄ３０
３－クロロ－４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000444
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄｄ２９）より、表題化合物を合成した。
［実施例４７２］
化合物ｄｄ３１
Ｎ－［１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000445
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－クロロ－４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３０）を用い、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いた。
［実施例４７３］
化合物ＤＤ－６１
４－［（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000446
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ３１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｆ）
［実施例４７４］
化合物ｄｄ３２
Ｎ－［２－［４－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000447
　化合物ＤＤ－１と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の代わりに２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用い、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いて行った。
［実施例４７５］
化合物ＤＤ－６２
４－［［４－（２－アミノアセチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000448
　Ｎ－［２－［４－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ３２，６１ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．９ｍｌ）に、４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（０．９ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（３５ｍｇ，６７％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｆ）
［実施例４７６］
化合物ＤＤ－６３
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000449
　化合物ＤＤ－１と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の代わりに２－ヒドロキシ酢酸を用い、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いて行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｆ）
［実施例４７７］
化合物ＤＤ－６４
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000450
　化合物Ｈ－５と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。ただし、ヨードエタンの代わりに２－ブロモエタノールを用いた。また、トリエチルアミンを添加して行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）
［実施例４７８］
化合物ｄｄ３３
３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000451
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに、Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例４７９］
化合物ｄｄ３４
３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000452
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄｄ３３）より、表題化合物を合成した。
［実施例４８０］
化合物ｄｄ３５
５－クロロ－２－プロピルスルファニルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000453
　化合物ａ１と同様の条件で、５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、エタンチオールの代わりにプロパン－１－チオールを用いた。
［実施例４８１］
化合物ｄｄ３６
（５－クロロ－２－プロピルスルファニルフェニル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000454
　化合物ａ２と同様の条件で、５－クロロ－２－プロピルスルファニルベンゾニトリル（化合物ｄｄ３５）より、表題化合物を合成した。
［実施例４８２］
化合物ｄｄ３７
（５－クロロ－２－プロピルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000455
　化合物ａ３と同様の条件で、（５－クロロ－２－プロピルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ３６）より、表題化合物を合成した。
［実施例４８３］
化合物ｄｄ３８
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－プロピルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000456
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、（５－クロロ－２－プロピルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｄｄ３７）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸の代わりに、３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。
［実施例４８４］
化合物ＤＤ－６５
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－プロピルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000457
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－プロピルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ３８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）
［実施例４８５］
化合物ｄｄ３９
（５－クロロ－２－フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000458
　化合物ｄｄ３５、ｄｄ３６と同様の条件で、５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄｄ３５の条件においては、プロパン－１－チオールの代わりにベンゼンチオールを用いた。
［実施例４８６］
化合物ｄｄ４０
［２－（ベンゼンスルホニル）－５－クロロフェニル］メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000459
　化合物ａ９、ａ１０、ａ１１と同様の条件で、（５－クロロ－２－フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ３９）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ａ９の条件においては、トリエチルアミンを添加して行った。
［実施例４８７］
化合物ＤＤ－６６
Ｎ－［［２－（ベンゼンスルホニル）－５－クロロフェニル］メチル］－３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000460
　化合物ｄｄ３８、ＤＤ－６５と同様の条件で、［２－（ベンゼンスルホニル）－５－クロロフェニル］メタンアミン塩酸塩（化合物ｄｄ４０）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｆ）
［実施例４８８］
化合物ＤＤ－６７
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－プロパン－２－イルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000461
　化合物ｄｄ３５、ｄｄ３６、ｄｄ３７、ｄｄ３８、ＤＤ－６５と同様の条件で、５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、ｄｄ３５の条件においては、プロパン－１－チオールの代わりにプロパン－２－チオールを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｆ）
［実施例４８９］
化合物ｄｄ４１
トリフルオロメタンスルホン酸（４－クロロ－２－ホルミル－６－メトキシフェニル）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000462
　５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒド（４０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（７ｍｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（６８８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下氷冷下にて３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（６４８ｍｇ，９４％）を淡黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３１９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）
［実施例４９０］
化合物ｄｄ４２
５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メトキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000463
　トリフルオロメタンスルホン酸（４－クロロ－２－ホルミル－６－メトキシフェニル）（化合物ｄｄ４１、３１９ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６６．８ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチルキサンテン－４－イル）－ジフェニルホスファン（８３．９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６２ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（０．２１０ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１５分撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（１３５ｍｇ，８３％）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２３１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．６４分（分析条件Ｄ）
［実施例４９１］
化合物ｄｄ４３
（Ｅ）－１－（５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メトキシフェニル）－Ｎ－メトキシメタンイミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000464
　化合物ａ７と同様の条件で、５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メトキシベンズアルデヒド（化合物ｄｄ４２）より、表題化合物を合成した。
［実施例４９２］
化合物ｄｄ４４
（５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メトキシフェニル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000465
　化合物ａ８と同様の条件で、（Ｅ）－１－（５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メトキシフェニル）－Ｎ－メトキシメタンイミン（化合物ｄｄ４３）より、表題化合物を合成した。
［実施例４９３］
化合物ｄｄ４５
（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000466
　（５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メトキシフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ４４、１０５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９４．０μｌ，０．６７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（１２１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて３０分撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮してＮ－［（５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（１８２ｍｇ）を灰色固体として得た。
　得られたＮ－［（５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（１４８ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．５ｍｌ）に、氷冷下ｍ－ＣＰＢＡ（２３３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温に戻して３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮してＮ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物を得た。
　上記で得られたＮ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液（６０μｌ／０．７５ｍｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．７６０ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（９９．８ｍｇ、９０％）を無色個体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）
［実施例４９４］
化合物ｄｄ４６
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メトキシフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000467
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｄｄ４５）より、表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに、３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。
［実施例４９５］
化合物ＤＤ－６８
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メトキシフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000468
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、（Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メトキシフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ４６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４３分（分析条件Ｄ）
［実施例４９６］
化合物ｄｄ４７
２－ヨード－４，５－ジメチルアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000469
　３，４－ジメチルアニリン（８９３ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６８３ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水の混合溶液（７ｍｌ／７ｍｌ）にヨウ素（２．０６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を１０回に分けて加え、窒素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．５４ｇ，８５％）を茶色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．９１分（分析条件Ｄ）
［実施例４９７］
化合物ｄｄ４８
２－アミノ－４，５－ジメチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000470
　２－ヨード－４，５－ジメチルアニリン（化合物ｄｄ４６、１．５３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）にシアン化銅（Ｉ）（１．２４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、１５０－１６０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、１０％アンモニア水溶液（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）を加え、不溶物をセライト濾過で濾去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液の有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（７９６ｍｇ，８８％）を茶色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　１４７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（分析条件Ａ）
［実施例４９８］
化合物ｄｄ４９
２－ヨード－４，５－ジメチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000471
　２－アミノ－４，５－ジメチルベンゾニトリル（化合物ｄｄ４８、６８２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール／ＴＦＡ溶液（２７ｍｌ／２．７ｍｌ）に、水（２ｍｌ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（３９２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて撹拌した。２０分後、ヨウ化カリウム（２．３０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（６９４ｍｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ａ）
［実施例４９９］
化合物ｄｄ５０
２－エチルスルファニル－４，５－ジメチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000472
　化合物ｄｄ４２と同様の条件で、２－ヨード－４，５－ジメチルベンゾニトリル（化合物ｄｄ４９）より、表題化合物を合成した。
［実施例５００］
化合物ｄｄ５１
（２－エチルスルファニル－４，５－ジメチルフェニル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000473
　化合物ａ２と同様の条件で、２－エチルスルファニル－４，５－ジメチルベンゾニトリル（化合物ｄｄ５０）より、表題化合物を合成した。
［実施例５０１］
化合物ＤＤ－６９
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メトキシフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000474
　化合物ｄｄ４４、ｄｄ４５、ｄｄ４６、ＤＤ－６８と同様の条件で、（２－エチルスルファニル－４，５－ジメチルフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ５１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分（分析条件Ｄ）
［実施例５０２］
化合物ＤＤ－７０
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニル－４－メチルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000475
　化合物ｄｄ４１、ｄｄ４２、ｄｄ４３、ｄｄ４４、ｄｄ４５、ｄｄ４６、ＤＤ－６８と同様の条件で、５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒドより、表題化合物を合成した。ただし、ｄｄ４２の条件においては、温度は８０℃で行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）
［実施例５０３］
化合物ｄｄ５２
４－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000476
　化合物ｄｄ１６と同様の条件で、３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ７）より、表題化合物を合成した。
［実施例５０４］
化合物ｄｄ５３
４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000477
　化合物ｂｂ１と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ５２）より、表題化合物を合成した。
［実施例５０５］
化合物ｄｄ５４
４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000478
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ５３）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてエタノールの代わりにメタノールを用いた。
［実施例５０６］
化合物ＤＤ－７１
４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000479
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、４－［（３－アミノフェニル）メチル］－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ５４）を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ｆ）
［実施例５０７］
化合物ｄｄ５５
４－［［２－クロロ－４－メトキシカルボニル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000480
　化合物ｂｂ１と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ５２）より、表題化合物を合成した。ただし、（３－アミノフェニル）ボロン酸の代わりに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例５０８］
化合物ｄｄ５６
４－［［２－クロロ－４－メトキシカルボニル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000481
　化合物ｂｂ４と同様の条件で、４－［［２－クロロ－４－メトキシカルボニル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ５５）より、表題化合物を合成した。
［実施例５０９］
化合物ｄｄ５７
３－クロロ－４－［［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000482
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－［［２－クロロ－４－メトキシカルボニル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ５６）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてエタノールの代わりにメタノールを用いた。
［実施例５１０］
化合物ｄｄ５８
４－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000483
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、３－クロロ－４－［［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ５７）を用いた。
［実施例５１１］
化合物ＤＤ－７２
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペリジン－４－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000484
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｄｄ５８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）
［実施例５１２］
化合物ｅｅ１
４－［［２－ブロモ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000485
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｅ７）より表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例５１３］
化合物ＥＥ－１
３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000486
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、４－［［２－ブロモ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｅｅ１）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例５１４］
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｅ７）より化合物ＥＥ－２とＥＥ－３を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに１－メチルピペラジンを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
化合物ＥＥ－２
３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000487

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
化合物ＥＥ－３
３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000488

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（分析条件Ａ）
［実施例５１５］
化合物ＥＥ－４
４－［［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］メチル］－３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000489
　化合物ｅｅ１、ＥＥ－１と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｅ７）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｅｅ１の条件において、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例５１６］
化合物ＥＥ－５
３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000490
　化合物ｅｅ１、ＥＥ－１と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｅ７）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｅｅ１の条件において、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）
［実施例５１７］
化合物ｅｅ２
Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－ブロモ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］アミノ］－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000491
　化合物ＤＤ－１と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ－３）より表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の代わりに２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用い、縮合剤としてＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いた。
［実施例５１８］
化合物ＥＥ－６
４－［［（３Ｓ）－３－［（２－アミノアセチル）アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000492
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－ブロモ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］アミノ］－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｅｅ２）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６５３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ａ）
［実施例５１９］
化合物ＥＥ－７
３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－［［２－（メチルアミノ）アセチル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000493
　化合物ｅｅ２、ＥＥ－６と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ－３）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｅｅ２の条件において、２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸の代わりに２－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］酢酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６６７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ａ）
［実施例５２０］
化合物ＥＥ－８
４－［［（３Ｓ）－３－（３－アミノプロパノイルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000494
　化合物ｅｅ２、ＥＥ－６と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ－３）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｅｅ２の条件において、２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸の代わりに３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６６７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）
［実施例５２１］
化合物ｇｇ１
Ｎ－（２－ブロモ－５－クロロ－４－メチルフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000495
　３－クロロ－４－メチルアニリン（５．０ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．３ｍｌ，５３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３５ｍｌ）を０度に冷却し、無水酢酸（５．０ｍｌ，５３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、１Ｎ　塩酸水溶液で４回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮してＮ－（３－クロロ－４－メチルフェニル）アセトアミドの粗生成物を得た。得られた粗生成物の酢酸溶液（３５ｍｌ）を０度に冷却し、臭素（３．４ｍｌ，６７．１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３．４ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合液にＤＣＭを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭとｎ－ヘキサンの混合溶媒から再結晶させ、表題化合物（７．９ｇ，８５％，２工程）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．
［実施例５２２］
化合物ｇｇ２
２－アセトアミド－４－クロロ－５－メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000496
　Ｎ－（２－ブロモ－５－クロロ－４－メチルフェニル）アセトアミド（化合物ｇｇ１，７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）を－７８度に冷却し、窒素雰囲気下１．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液（４１．４ｍｌ，６６．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応混合液に二酸化炭素ガスを通気させた後、室温で１５時間攪拌した。反応溶液にＤＣＭを加え、１Ｎ　塩酸水溶液を加え酸性にした後、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭで洗浄し、表題化合物（２．５５ｇ，３７％）を淡褐色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２２８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分（分析条件Ｅ）
［実施例５２３］
化合物ｇｇ３
２－アミノ－４－クロロ－５－メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000497
　２－アセトアミド－４－クロロ－５－メチル安息香酸（化合物ｇｇ２，２．５５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１２ｍｌ）に、水酸化ナトリウム（２．２４ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１５時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、３５％塩酸水溶液で溶液のｐＨを４から５に調整した。析出した固体を濾取した後、水で洗浄し、表題化合物（１．８９ｇ，９１％）を黄色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．６３（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．
［実施例５２４］
化合物ｇｇ４
２－アミノ－４－クロロ－５－メチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000498
　化合物ｂ１と同様の条件で、２－アミノ－４－クロロ－５－メチル安息香酸（化合物ｇｇ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例５２５］
化合物ｇｇ５
２－アミノ－４－ホルミル－５－メチル安息香酸エチル
　化合物ｂ２８、ｂ２９、ｂ３０と同様の条件で、２－アミノ－４－クロロ－５－メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ４）より、表題化合物を合成した。ただし、ＡＤ－ｍｉｘ－αの代わりにＡＤ－ｍｉｘ－βを用いた。
［実施例５２６］
化合物ｇｇ６
２－アミノ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－メチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000500
　２－アミノ－４－ホルミル－５－メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ５，１．３２ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６２ｍｌ）にエタン－１，２－ジオール（１．７３ｍｌ，３１．１ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸（１１８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、１２０度で１５時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え溶液を塩基性に調整した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．２５ｇ，８０％）を淡褐色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４２分（分析条件Ｅ）
［実施例５２７］
化合物ｇｇ７
２－アミノ－３－クロロ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－メチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000501
　化合物ｄ６と同様の条件で、２－アミノ－４－クロロ－５－メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ６）より、表題化合物を合成した。
［実施例５２８］
化合物ｇｇ８
３－クロロ－４－ホルミル－５－メチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000502
　化合物ｂ３１と同様の条件で、２－アミノ－３－クロロ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ７）より、表題化合物を合成した。
［実施例５２９］
化合物ｇｇ９
３－クロロ－５－メチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000503
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－４－ホルミル－５－メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ８）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。また、温度は０度で行った。
［実施例５３０］
化合物ｇｇ１０
３－クロロ－５－メチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000504
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－５－メチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸エチル（化合物ｇｇ９）より、表題化合物を合成した。
［実施例５３１］
化合物ｇｇ１１
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－メチルフェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000505
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸の代わりに３－クロロ－５－メチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ１０）を用いた。
［実施例５３２］
化合物ＧＧ－１
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－メチル－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000506
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－メチルフェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｇｇ１１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｆ）
［実施例５３３］
化合物ｇｇ１２
２－アミノ－４－メチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000507
　化合物ｂ１と同様の条件で、２－アミノ－４－メチル安息香酸より、表題化合物を合成した。
［実施例５３４］
化合物ｇｇ１３
２－アミノ－５－ブロモ－４－メチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000508
　化合物ｄ６と同様の条件で、２－アミノ－４－メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＮＣＳの代わりにＮＢＳを用いた。また、温度は室温で行った。
［実施例５３５］
化合物ｇｇ１４
２－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－５－ブロモ－４－メチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000509
　２－アミノ－５－ブロモ－４－メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１３，１３．１ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍｌ）に４－ジメチルアミノピリジン（１．２４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え０度に冷却した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２６．６ｇ，１２１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（２１．２ｇ，９１％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．３９（１８Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
［実施例５３６］
化合物ｇｇ１５
２－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－５－ブロモ－４－（ジブロモメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000510
　化合物ｂ３５と同様の条件で、２－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－５－ブロモ－４－メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１４）より、表題化合物を合成した。
［実施例５３７］
化合物ｇｇ１６
２－アミノ－５－ブロモ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000511
　２－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－５－ブロモ－４－（ジブロモメチル）安息香酸エチル（化合物ｇｇ１５，２０．３ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）の水／アセトン混合溶液（３３０ｍｌ，１：２）に硝酸銀（Ｉ）（２７．９ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を加え、６５度で１時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し粗生成物として２－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－５－ブロモ－４－ホルミル安息香酸エチルと２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－５－ブロモ－４－ホルミル安息香酸エチルの混合物（１５．４ｇ）を淡黄色固体として得た。得られた粗生成物のトルエン溶液（３３０ｍｌ）に、エチレングリコール（０．９ｍｌ，１６１ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（６２７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で１５時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．５０ｇ，３４％）を黄色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），５．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５－４．１５（４Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
［実施例５３８］
化合物ｇｇ１７
２－アミノ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－エテニル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000512
　２－アミノ－５－ブロモ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）安息香酸エチル（化合物ｇｇ１６，１．００ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４５ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（９７．０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３２ｍｌ）に、トリｎ－ブチル（エテニル）スズ（１．１１ｍｌ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、９０度で１５時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却しＥｔＯＡｃを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（６１５ｍｇ，７４％）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５９分（分析条件Ｅ）
［実施例５３９］
化合物ｇｇ１８
２－アミノ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－エチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000513
　化合物ｂｂ４と同様の条件で、２－アミノ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－エテニル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１７）をより、表題化合物を合成した。
［実施例５４０］
化合物ｇｇ１９
２－アミノ－５－エチル－４－ホルミル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000514
　２－アミノ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－エチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１８，４８０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）にＮ－メチルピロリドン／水／硫酸の混合液（１８ｍｌ、１０：１：１）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合液を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（３７０ｍｇ，９２％）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２２２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６７分（分析条件Ｅ）
［実施例５４１］
化合物ｇｇ２０
２－アミノ－３－クロロ－５－エチル－４－ホルミル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000515
　化合物ｄ６と同様の条件で、２－アミノ－５－エチル－４－ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１９）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は室温で行った。
［実施例５４２］
化合物ｇｇ２１
３－クロロ－５－エチル－４－ホルミル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000516
　化合物ｂ３１と同様の条件で、２－アミノ－３－クロロ－５－エチル－４－ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２０）より、表題化合物を合成した。
［実施例５４３］
化合物ｇｇ２２
３－クロロ－５－エチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000517
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－５－エチル－４－ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２１）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒はＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例５４４］
化合物ｇｇ２３
３－クロロ－５－エチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000518
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－５－エチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ２２）より、表題化合物を合成した。
［実施例５４５］
化合物ｇｇ２４
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－エチルフェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000519
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸の代わりに３－クロロ－５－エチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ２３）を用いた。
［実施例５４６］
化合物ＧＧ－２
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－エチル－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000520
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－エチルフェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｇｇ２４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｆ）
［実施例５４７］
化合物ｇｇ２５
２－アミノ－５－ブロモ－４－ホルミル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000521
　２－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－５－ブロモ－４－（ジブロモメチル）安息香酸エチル（化合物ｇｇ１５，７．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の水／アセトン混合溶液（１１２ｍｌ，１：２）に硝酸銀（Ｉ）（９．７ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）を加え、６５度で１時間攪拌した後、反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し粗生成物として２－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－５－ブロモ－４－ホルミル安息香酸エチルと２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－５－ブロモ－４－ホルミル安息香酸エチルの混合物（３．５３ｇ）を淡褐色固体として得た。得られた粗生成物のＤＣＭ溶液（９４ｍｌ）に、４Ｍ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（９．４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭとｎ－ヘキサンの混合溶媒から再結晶させ、表題化合物（１．３７ｇ，５１％，２工程）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７９分（分析条件Ｅ）
［実施例５４８］
化合物ｇｇ２６
２－アミノ－５－ブロモ－３－クロロ－４－ホルミル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000522
　化合物ｄ６と同様の条件で、２－アミノ－５－ブロモ－４－ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２５）より、表題化合物を合成した。また、温度は室温で行った。
［実施例５４９］
化合物ｇｇ２７
３－ブロモ－５－クロロ－４－ホルミル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000523
　化合物ｂ３１と同様の条件で、２－アミノ－５－ブロモ－３－クロロ－４－ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２６）より、表題化合物を合成した。
［実施例５５０］
化合物ｇｇ２８
３－クロロ－５－エテニル－４－ホルミル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000524
　化合物ｇｇ１７と同様の条件で、３－ブロモ－５－クロロ－４－ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２７）より、表題化合物を合成した。
［実施例５５１］
化合物ｇｇ２９
３－クロロ－５－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000525
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－５－エテニル－４－ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２８）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例５５２］
化合物ｇｇ３０
３－クロロ－５－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000526
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－５－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸エチル（化合物ｇｇ２９）より、表題化合物を合成した。
［実施例５５３］
化合物ｇｇ３１
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－エテニルフェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000527
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸の代わりに３－クロロ－５－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ３０）を用いた。
［実施例５５４］
化合物ＧＧ－３
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000528
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－エテニルフェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｇｇ３１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｆ）
［実施例５５５］
化合物ｇｇ３２
Ｎ－（２－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000529
　化合物ｇｇ１と同様の条件で、３－クロロ－４－メトキシアニリンより、表題化合物を合成した。
［実施例５５６］
化合物ｇｇ３３
２－アセトアミド－４－クロロ－５－メトキシ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000530
　化合物ｇｇ２と同様の条件で、Ｎ－（２－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（化合物ｇｇ３２）より、表題化合物を合成した。
［実施例５５７］
化合物ｇｇ３４
２－アミノ－４－クロロ－５－メトキシ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000531
　化合物ｇｇ３と同様の条件で、２－アセトアミド－４－クロロ－５－メトキシ安息香酸（化合物ｇｇ３３）より、表題化合物を合成した。
［実施例５５８］
化合物ｇｇ３５
２－アミノ－４－クロロ－５－メトキシ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000532
　化合物ｂ１と同様の条件で、２－アミノ－４－クロロ－５－メトキシ安息香酸（化合物ｇｇ３４）より、表題化合物を合成した。
［実施例５５９］
化合物ｇｇ３６
２－アミノ－４－ホルミル－５－メトキシ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000533
　化合物ｂ２８、ｂ２９、ｂ３０と同様の条件で、２－アミノ－４－クロロ－５－メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３５）より、表題化合物を合成した。ただし、ｂ２９の条件においてＡＤ－ｍｉｘ－αの代わりにＡＤ－ｍｉｘ－βを用いた。
［実施例５６０］
化合物ｇｇ３７
２－アミノ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－メトキシ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000534
　化合物ｇｇ６と同様の条件で、２－アミノ－４－ホルミル－５－メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３６）より、表題化合物を合成した。
［実施例５６１］
化合物ｇｇ３８
２－アミノ－４－ホルミル－５－メトキシ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000535
　化合物ｇｇ１９と同様の条件で、２－アミノ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３７）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は４０度でおこなった。
［実施例５６２］
化合物ｇｇ３９
２－アミノ－３－クロロ－４－ホルミル－５－メトキシ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000536
　化合物ｄ６と同様の条件で、２－アミノ－４－ホルミル－５－メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３８）より、表題化合物を合成した。
［実施例５６３］
化合物ｇｇ４０
３－クロロ－４－ホルミル－５－メトキシ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000537
　化合物ｂ３１と同様の条件で、２－アミノ－３－クロロ－４－ホルミル－５－メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３９）より、表題化合物を合成した。
［実施例５６４］
化合物ｇｇ４１
３－クロロ－５－メトキシ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000538
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－４－ホルミル－５－メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ４０）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例５６５］
化合物ｇｇ４２
３－クロロ－５－メトキシ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000539
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－５－メトキシ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸エチル（化合物ｇｇ４１）より、表題化合物を合成した。
［実施例５６６］
化合物ｇｇ４３
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－メトキシフェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000540
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸の代わりに３－クロロ－５－メトキシ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ４２）を用い、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いた。
［実施例５６７］
化合物ＧＧ－４
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－メトキシ－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000541
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－メトキシフェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｇｇ４３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ｆ）
［実施例５６８］
化合物ｇｇ４４
３－クロロ－５－メトキシ－４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000542
　化合物ｇｇ４１、ｇｇ４２と同様の条件で、３－クロロ－４－ホルミル－５－メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ４０）より、表題化合物を合成した。ただし、ｇｇ４１の条件においてＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例５６９］
化合物ＧＧ－５
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000543
　化合物ｇｇ４３、ＧＧ－４と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、ｇｇ４３の条件において３－クロロ－５－メトキシ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ４２）の代わりに３－クロロ－５－メトキシ－４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ４４）を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５００　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｆ）
［実施例５７０］
化合物ＧＧ－６
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－メトキシ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000544
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンズアミド（化合物ＧＧ－５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｆ）
［実施例５７１］
化合物Ｋ－１
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シアノ－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000545
　（Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ－８，７３．１ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ）に、シアン化銅（Ｉ）（１２．９ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波照射下１３０度から１５０度で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（３９．７ｍｇ，６０％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例５７２］
化合物Ｋ－２
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メトキシ－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000546
　（Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ－８，１０４ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１６ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（４１．５ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波照射下１１０度から１３０度で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（８４．４ｍｇ，８８％）を無色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）
［実施例５７３］
化合物Ｋ－３
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シアノ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000547
　化合物Ｋ－１と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＥＥ－１）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例５７４］
化合物Ｋ－４
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000548
　化合物Ｋ－２と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＥＥ－１）より表題化合物を合成した。ただし、ヨウ化銅を添加して行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）
［実施例５７５］
化合物Ｋ－５
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シアノ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000549
　化合物Ｋ－１と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＥＥ－２）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例５７６］
化合物Ｋ－６
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メトキシ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000550
　化合物Ｋ－２と同様の条件で、３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＥＥ－２）より表題化合物を合成した。ただし、ヨウ化銅を添加して行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例５７７］
化合物Ｋ－７
４－［［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］メチル］－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000551
　化合物Ｋ－２と同様の条件で、４－［［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］メチル］－３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ－２）より表題化合物を合成した。ただし、ヨウ化銅を添加して行った。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０８分（分析条件Ｄ）
［実施例５７８］
化合物ｋ１
２－アミノ－４－ホルミル－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000552
　２－アミノ－３－ブロモ－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｅ１，６００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）の混合溶液に、トリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウム（４３０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（６３．３ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３１ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ）、酢酸（ＩＩ）パラジウム（１９．８ｍｇ，０．０８８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０度で１５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（２０３ｍｇ，４２％）を淡黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２７６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）
［実施例５７９］
化合物ｋ２
４－ホルミル－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000553
　化合物ｂ３１と同様の条件で、２－アミノ－４－ホルミル－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ１）より表題化合物を合成した。
［実施例５８０］
化合物ｋ３
４－ホルミル－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000554
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－ホルミル－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ２）より表題化合物を合成した。
［実施例５８１］
化合物ｋ４
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000555
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに４－ホルミル－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｋ３）を用いた。
［実施例５８２］
化合物ｋ５
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000556
　化合物ｂ３２と同様の条件で、Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例５８３］
化合物Ｋ－８
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メチル－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000557
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｋ５）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）
［実施例５８４］
化合物Ｋ－９
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メチル－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000558
　化合物ｋ５、Ｋ－８と同様の条件で、Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｋ５の条件において、Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例５８５］
化合物Ｋ－１０
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000559
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メチル－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｋ－９）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例５８６］
化合物ｋ６
３－ブロモ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000560
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－ブロモ－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｅ２）より表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例５８７］
化合物ｋ７
３－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000561
　化合物ｋ１と同様の条件で、３－ブロモ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ６）より表題化合物を合成した。ただし、トリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウムの代わりにトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウムを用いた。
［実施例５８８］
化合物ｋ８
３－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000562
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ７）より表題化合物を合成した。
［実施例５８９］
化合物ｋ９
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－エテニル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000563
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｋ８）を用いた。
［実施例５９０］
化合物Ｋ－１１
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000564
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－エテニル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｋ９）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例５９１］
化合物ｋ１０
３－エチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000565
　化合物ｂｂ４と同様の条件で、３－エテニル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ７）より表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてメタノールの代わりに酢酸エチルを用いた。
［実施例５９２］
化合物Ｋ－１２
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－エチル－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000566
　化合物ｋ８、ｋ９、Ｋ－１１と同様の条件で、３－エチル－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ１０）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例５９３］
化合物ｋ１１
２－アミノ－３－シクロプロピル－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000567
　化合物ｋ１と同様の条件で、２－アミノ－３－ブロモ－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｅ１）より表題化合物を合成した。ただし、トリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウムの代わりにシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムを用いた。
［実施例５９４］
化合物ｋ１２
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シクロプロピル－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000568
　化合物ｋ２、ｋ３、ｋ４と同様の条件で、２－アミノ－３－シクロプロピル－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ１１）より表題化合物を合成した。
［実施例５９５］
化合物ｋ１３
４－［［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000569
　化合物ｂ３２と同様の条件で、Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シクロプロピル－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｋ１２）より表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イルメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例５９６］
化合物Ｋ－１３
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シクロプロピル－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000570
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｋ１３）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）
［実施例５９７］
化合物Ｋ－１４
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シクロプロピル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000571
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シクロプロピル－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｋ－１３）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）
［実施例５９８］
化合物Ｋ－１５
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シクロプロピル－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000572
　化合物ｋ１３、Ｋ－１３と同様の条件で、Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－シクロプロピル－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｋ１２）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｋ１３の条件においては、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ａ）
［実施例５９９］
化合物ｌ１
４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000573
　４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（５０．０ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）にピリジン塩酸塩（２６２ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、１０％くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（４６．０ｍｇ，９８％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２０５　［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）
［実施例６００］
化合物Ｌ－１
酢酸［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000574
　４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｌ１，４６．０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１ｍｌ）に塩化スルフリル（５４．０μｌ，０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をＤＣＭ（２．２ｍｌ）に溶解させ、氷水浴中０℃に冷却下５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３，７５．０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍｌ，０．６４２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９７．０ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（２６．０ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（分析条件Ｆ）
［実施例６０１］
化合物 ｌ２
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000575
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｌ１）を用いた。
［実施例６０２］
化合物 ｌ３
４－［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000576
　Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｌ２，３０．０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２１．５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１．０μｌ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２１．５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１．０μｌ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃にて１８時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（４３．０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｆ）
［実施例６０３］
化合物 Ｌ－２
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ピペリジン－４－イルオキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000577
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物ｌ３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）
［実施例６０４］
化合物 Ｌ－３
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］オキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000578
　化合物ｌ３、Ｌ－２と同様の条件で、Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｌ２）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｌ３の条件においては、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｆ）
［実施例６０５］
化合物ｍ１
５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000579
　３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．５０ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１５ｍｌ）を０℃に冷却し、ＮＩＳ（２．０８ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温後２０時間攪拌した。その後、ＮＩＳ（１．０４ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を室温で追加し７０時間攪拌した。反応混合液に水を加え、沈殿物を濾過した後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、表題化合物（２．３６ｇ，８９％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２８９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（分析条件Ａ）
［実施例６０６］
化合物ｍ２
６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000580
　５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（化合物ｍ１，１．２９ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１３ｍｌ）に、シアン化銅（Ｉ）（８０５ｍｇ，８．９９ｍｍｏｌ）を加え、１３０－１５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物をセライト濾過で留去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（８４０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を淡褐色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　１８８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例６０７］
化合物ｍ３
６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000581
　６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（化合物ｍ２，８４０ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）に、硫酸（１ｍｌ）を室温で加え、マイクロ波を照射し１４０－１５０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、反応混合液に酢酸エチルを加えた。水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（４８３ｍｇ，４９％）を淡黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２２１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例６０８］
化合物ｍ４
６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000582
　化合物ｂ８と同様の条件で、６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（化合物ｍ３）より、表題化合物を合成した。
［実施例６０９］
化合物Ｍ－１
６－アミノ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000583
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに６－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（化合物ｍ４）を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４２２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ａ）
［実施例６１０］
化合物Ｍ－２
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000584
　化合物Ａ－５と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４１１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）
［実施例６１１］
化合物Ｎ－１
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000585
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ａ）
［実施例６１２］
化合物Ｎ－２
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000586
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（分析条件Ａ）
［実施例６１３］
化合物Ｎ－３
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000587
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）
［実施例６１４］
化合物Ｎ－４
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－１－フェニル－５－ピロール－１－イルピラゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000588
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに１－フェニル－５－ピロール－１－イルピラゾール－４－カルボン酸を用い、溶媒としてジクロロメタンの代わりにＤＭＦを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４６９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ｆ）
［実施例６１５］
化合物Ｎ－５
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000589
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３，５－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｆ）
［実施例６１６］
化合物Ｎ－６
４－アミノ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４２１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（分析条件Ｆ）
［実施例６１７］
化合物ｎ１
２－エチルスルファニル－５－（トリフルオロメチル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000591
　化合物ａ４と同様の条件で、２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール塩酸塩より、表題化合物を合成した。
［実施例６１８］
化合物ｎ２
［２－エチルスルファニル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000592
　化合物ａ５と同様の条件で、２－エチルスルファニル－５－（トリフルオロメチル）アニリン（化合物ｎ１）より、表題化合物を合成した。
［実施例６１９］
化合物ｎ３
３－クロロ－Ｎ'－［２－エチルスルファニル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000593
　化合物Ａ－１と同様の条件で、［２－エチルスルファニル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（化合物ｎ２）より、表題化合物を合成した。ただし、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
［実施例６２０］
化合物Ｎ－７
３－クロロ－Ｎ'－［２－エチルスルホニル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000594
　化合物Ａ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ'－［２－エチルスルファニル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（化合物ｎ３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｆ）
［実施例６２１］
化合物ｎ４
５－エトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000595
　化合物ａ４と同様の条件で、２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－オールより、表題化合物を合成した。
［実施例６２２］
化合物ｎ５
２－アミノ－４－エトキシベンゼンチオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000596
　５－エトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（化合物ｎ４，８５８ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下３０％ｗｔ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）とエチレングリコール（１３ｍｌ）を室温で加え、この反応懸濁混合液を加熱還流下５．５時間撹拌した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルで３回洗浄し（２０ｍｌｘ３）、水層を０℃に冷却した後、３６％塩酸水溶液を加えてｐＨ２もしくは３にしジエチルエーテルにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水、水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．２４－６．２９（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
［実施例６２３］
化合物Ｎ－８
３－クロロ－Ｎ'－（５－エトキシ－２－エチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000597
　化合物ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｎ－７と同様の条件で、２－アミノ－４－エトキシベンゼンチオール（化合物ｎ５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４５１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｆ）
［実施例６２４］
化合物ｎ６
Ｎ－［（３Ｒ）－１－［［４－［（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000598
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン（化合物ｂｂ９）より、表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに４－［［（３Ｒ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピロリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１１）を用いた。
［実施例６２５］
化合物Ｎ－９
Ｎ－［（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000599
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｒ）－１－［［４－［（３，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｎ６）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例６２６］
化合物ｎ７
４－クロロ－２－ヨード－６－メチルアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000600
　４－クロロ－２－メチルアニリン（１．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２７ｍｌ）に、ＮＩＳ（２．９５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて１．５時間撹拌した。ＮＩＳ（７３８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えさらに１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（１．５１ｇ，４７％）を淡茶色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．６８分（分析条件Ｄ）
［実施例６２７］
化合物ｎ８
２－アミノ－５－クロロ－３－メチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000601
　化合物ｄｄ４８と同様の条件で、４－クロロ－２－ヨード－６－メチルアニリン（化合物ｎ７）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は１４０－１５０℃で行った。
［実施例６２８］
化合物ｎ９
５－クロロ－２－ヨード－３－メチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000602
　化合物ｄｄ４９と同様の条件で、２－アミノ－５－クロロ－３－メチルベンゾニトリル（化合物ｎ８）より、表題化合物を合成した。
［実施例６２９］
化合物ｎ１０
５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000603
　化合物ｄｄ４２と同様の条件で、５－クロロ－２－ヨード－３－メチルベンゾニトリル（化合物ｎ９）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は８０℃で行った。
［実施例６３０］
化合物ｎ１１
（５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メチルフェニル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000604
　水素化アルミニウムリチウム（２７．５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．５ｍｌ）に、氷冷下、５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メチルベンゾニトリル（化合物ｎ１０、９５．４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温に戻して５時間撹拌した。氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（３５．８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素雰囲気下室温に戻して２．５時間撹拌した。氷冷下、反応懸濁液に、水（２５μｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５μｌ）、ＴＨＦ（６００μｌ）、および水（６０μｌ）を加え３０分撹拌した後、不溶物をセライト濾過で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（６９．３ｍｇ，４７％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２１６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｆ）
［実施例６３１］
化合物ｎ１２
（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000605
　化合物ｄｄ４５と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルファニル－３－メチルフェニル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（化合物ｎ１１）より、表題化合物を合成した。
［実施例６３２］
化合物Ｎ－１０
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メチルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000606
　化合物ｎ６、Ｎ－９と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｎ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ６の条件においては、４－［［（３Ｒ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピロリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１１）の代わりに、４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１７）を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）
［実施例６３３］
化合物Ｎ－１１
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メチルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000607
　化合物ｎ６、Ｎ－９と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニル－３－メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｎ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ６の条件においては、４－［［（３Ｒ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピロリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１１）の代わりに、３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｆ）
［実施例６３４］
化合物ｎ１３
Ｎ－［３－［４－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000608
　化合物ＤＤ－１と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の代わりに３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸を、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いた。
［実施例６３５］
化合物Ｎ－１２
４－［［４－（３－アミノプロパノイル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000609
　化合物ＤＤ－６２と同様の条件で、Ｎ－［３－［４－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｎ１３）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）
［実施例６３６］
化合物Ｎ－１３
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000610
　化合物ｎ１３、Ｎ－１２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ１３の条件において３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸の代わりに１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６４９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例６３７］
化合物Ｎ－１４
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［４－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000611
　化合物ｎ１３、Ｎ－１２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ１３の条件において３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸の代わりに（３Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピロリジン－３－カルボン酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）
［実施例６３８］
化合物ｎ１４
Ｎ－［２－［４－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000612
　化合物Ｈ－５と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１）より、表題化合物を合成した。ただし、ヨウ化エチルの代わりにＮ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、ＴＥＡを添加して行った。
［実施例６３９］
化合物Ｎ－１５
４－［［４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000613
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［２－［４－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｎ１４）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｆ）
［実施例６４０］
化合物Ｎ－１６
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルスルファモイルアミノ）ピロリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000614
　化合物ＤＤ－５８と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ－５５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｆ）
［実施例６４１］
化合物Ｎ－１７
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（プロパン－２－イルアミノ）ピロリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000615
　化合物Ｂ－３と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ－５５）より、表題化合物を合成した。ただし、反応溶媒としてＴＨＦの代わりにＭｅＯＨを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｆ）
［実施例６４２］
化合物Ｎ－１８
３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｒ）－３－（メチルスルファモイルアミノ）ピロリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000616
　化合物ＤＤ－５８と同様の条件で、４－［［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］メチル］－３－ブロモ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ－２）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）
［実施例６４３］
化合物Ｎ－１９
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（シクロブチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000617
　化合物ＤＤ－２８と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ－１８）より、表題化合物を合成した。ただし、３－オキセタノンの代わりにシクロブタノンを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｆ）
［実施例６４４］
化合物ｎ１５
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－［２－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000618
　化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例６４５］
化合物Ｎ－２０
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－［２－（メチルアミノ）エチルアミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000619
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－［２－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｎ１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ｆ）
［実施例６４６］
化合物Ｎ－２１
４－［［（３Ｓ）－３－（３－アミノプロピル）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000620
　化合物ｎ１５、Ｎ－２０と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ１５の条件において、Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ－［３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ｆ）
［実施例６４７］
化合物ｎ１６
５－クロロ－２－シクロペンチルスルファニルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000621
　化合物ａ１と同様の条件で、５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、エタンチオールの代わりにシクロペンタンチオールを用いた。
［実施例６４８］
化合物ｎ１７
（５－クロロ－２－シクロペンチルスルファニルフェニル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000622
　化合物ａ２と同様の条件で、５－クロロ－２－シクロペンチルスルファニルベンゾニトリル（化合物ｎ１６）より、表題化合物を合成した。
［実施例６４９］
化合物ｎ１８
（５－クロロ－２－シクロペンチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000623
　化合物ａ３と同様の条件で、（５－クロロ－２－シクロペンチルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｎ１７）より、表題化合物を合成した。
［実施例６５０］
化合物ｎ１９
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－シクロペンチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000624
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、（５－クロロ－２－シクロペンチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｎ１８）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－安息香酸の代わりに３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。
［実施例６５１］
化合物Ｎ－２２
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－シクロペンチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000625
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－シクロペンチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｎ１９）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ｆ）
［実施例６５２］
　化合物Ｂ－２と同様の条件で、４－［（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ－６１）より、化合物Ｎ－２３およびＮ－２４を合成した。
化合物Ｎ－２３
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－［［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000626
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ａ）
化合物Ｎ－２４
１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンオキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000627
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）
［実施例６５３］
化合物ｎ２０
（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000628
　化合物ｂ３２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ２３）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに（３Ｓ）－ピペリジン－３－カルボン酸エチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。
［実施例６５４］
化合物Ｎ－２５
（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000629
　化合物ｂ８と同様の条件で、（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル（化合物ｎ２０）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｆ）
［実施例６５５］
化合物Ｎ－２６
（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000630
　（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボン酸（化合物Ｎ－２５，６０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン（５７μｌ，０．１１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６μｌ，０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（４９ｍｇ，７９％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０８　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）
［実施例６５６］
化合物Ｎ－２７
（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチルピペリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000631
　化合物Ｎ－２６と同様の条件で、（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボン酸（化合物Ｎ－２５）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンの代わりにメタンアミン塩酸塩を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）
［実施例６５７］
化合物Ｎ－２８
（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000632
　化合物Ｎ－２６と同様の条件で、（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボン酸（化合物Ｎ－２５）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンの代わりにＮ'，Ｎ'－ジメチルエタン－１，２－ジアミンを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６５１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）
［実施例６５８］
化合物ｎ２１
４－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000633
　化合物Ｎ－２６と同様の条件で、（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボン酸（化合物Ｎ－２５）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンの代わりに４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例６５９］
化合物Ｎ－２９
（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－ピペリジン－４－イルピペリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000634
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｎ２１）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６６３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）
［実施例６６０］
化合物ｏ１
５－クロロ－２－エチルスルファニルアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000635
　化合物ａ４と同様の条件で、２－アミノ－４－クロロベンゼンチオールより、表題化合物を合成した。
［実施例６６１］
化合物ｏ２
５－クロロ－２－エチルスルホニルアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000636
　化合物Ａ－２と同様の条件で、５－クロロ－２－エチルスルファニルアニリン（化合物ｏ１）より、表題化合物を合成した。
［実施例６６２］
化合物ｏ３
（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000637
　化合物ａ５と同様の条件で、５－クロロ－２－エチルスルホニルアニリン（化合物ｏ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例６６３］
化合物Ｏ－１
Ｎ'－（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）－２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000638
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９６分（分析条件Ｆ）
［実施例６６４］
化合物ｏ４
１，２－ジクロロ－４－エチルスルファニル－５－ニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000639
　化合物ａ１と同様の条件で、１，２－ジクロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゼンより、表題化合物を合成した。ただし、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを用いた。
［実施例６６５］
化合物ｏ５
４，５－ジクロロ－２－エチルスルファニルアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000640
　化合物ｆ４と同様の条件で、１，２－ジクロロ－４－エチルスルファニル－５－ニトロベンゼン（化合物ｏ４）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として２－プロパノールの代わりにエタノールを用い、温度は８０℃でおこなった。
［実施例６６６］
化合物ｏ６
（４，５－ジクロロ－２－エチルスルファニルフェニル）ヒドラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000641
　化合物ａ５と同様の条件で、４，５－ジクロロ－２－エチルスルファニルアニリン（化合物ｏ５）より、表題化合物を合成した。
［実施例６６７］
化合物ｏ７
３－クロロ－Ｎ'－（４，５－ジクロロ－２－エチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000642
　化合物Ａ－１と同様の条件で、（４，５－ジクロロ－２－エチルスルファニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ６）より、表題化合物を合成した。ただし、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
［実施例６６８］
化合物Ｏ－２
３－クロロ－Ｎ'－（４，５－ジクロロ－２－エチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000643
　化合物Ａ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ'－（４，５－ジクロロ－２－エチルスルファニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（化合物ｏ７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｆ）
［実施例６６９］
化合物ｏ８
３－アミノ－４－エチルスルファニルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000644
　３－アミノ－４－クロロベンゾニトリル（１．９６ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）に、ナトリウムエタンチオラート（１．６２ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応装置を用いて８０℃で５０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を１３％食塩水（１００ｍｌ，３回）で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．１３ｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　１７９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．００分（分析条件Ｄ）
［実施例６７０］
化合物Ｏ－３
３－クロロ－Ｎ'－（５－シアノ－２－エチルスルホニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000645
　化合物ｏ６，ｏ７，Ｏ－２と同様の条件で、３－アミノ－４－エチルスルファニルベンゾニトリル（化合物ｏ８）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物Ｏ－２の反応条件においては、ＴＨＦを添加しておこなった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ｆ）
［実施例６７１］
化合物ｏ９
４－エチルスルファニル－３－メチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000646
　化合物ａ１と同様の条件で、４－フルオロ－３－メチルベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。
［実施例６７２］
化合物ｏ１０
４－エチルスルホニル－３－メチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000647
　化合物Ａ－２と同様の条件で、４－エチルスルファニル－３－メチルベンゾニトリル（化合物ｏ９）
より、表題化合物を合成した。
［実施例６７３］
化合物ｏ１１
３－（ブロモメチル）－４－エチルスルホニルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000648
　化合物ｂ６と同様の条件で、４－エチルスルホニル－３－メチルベンゾニトリル（化合物ｏ１０）より、表題化合物を合成した。
［実施例６７４］
化合物ｏ１２
３－（アミノメチル）－４－エチルスルホニルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000649
　化合物ｂｂ９と同様の条件で、３－（ブロモメチル）－４－エチルスルホニルベンゾニトリル（化合物ｏ１１）より、表題化合物を合成した。
［実施例６７５］
化合物Ｏ－４
３－クロロ－Ｎ－［（５－シアノ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000650
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、３－（アミノメチル）－４－エチルスルホニルベンゾニトリル（化合物ｏ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４３１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８４分（分析条件Ｆ）
［実施例６７６］
化合物ｏ１３
Ｎ－［（５－クロロ－２－フェニルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000651
　（５－クロロ－２－フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ３９、４３５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（４５４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４８３μｌ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５１０ｍｇ，８４％）を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１７－７．４２（８Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
［実施例６７７］
化合物ｏ１４
（５－クロロ－２－フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000652
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［（５－クロロ－２－フェニルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｏ１３）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は４０℃
でおこなった。
［実施例６７８］
化合物Ｏ－５
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－フェニルスルファニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000653
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｏ１４）より、表題化合物を合成した。ただし、４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０９分（分析条件Ｆ）
［実施例６７９］
化合物Ｏ－６
Ｎ－［［２－（ベンゼンスルフィニル）－５－クロロフェニル］メチル］－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000654
　３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－フェニルスルファニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｏ－５、４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍｌ）に、氷冷下ｍ－ＣＰＢＡ（６．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、２時間後さらにｍ－ＣＰＢＡ（６．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後もう一度ｍ－ＣＰＢＡ（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え氷冷下にて２時間撹拌した。反応混合物をアミノシリカゲルに通した後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ，５９％）を得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件Ｆ）
［実施例６８０］
化合物ｏ１５
Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000655
　化合物Ｎ－２６と同様の条件で、（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボン酸（化合物Ｎ－２５）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンの代わりにＮ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
［実施例６８１］
化合物Ｏ－７
（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000656
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（化合物ｏ１５）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６３７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ｆ）
［実施例６８２］
化合物ｏ１６
４－［（２－ベンズヒドリル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000657
　化合物ｇ３と同様の条件で、（４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに２－ベンズヒドリル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナンを用い、ＤＩＰＥＡを添加した。また、溶媒はＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた。
［実施例６８３］
化合物Ｏ－８
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000658
　４－［（２－ベンズヒドリル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）メチル］－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｏ１６、１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、クロロぎ酸１‐クロロエチル（３．２μｌ、０．０２９ｍｏｌ）を加え、室温で２７時間攪拌した。更に反応溶液にクロロぎ酸１‐クロロエチル（１．６μｌ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を加熱還流下１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（９ｍｇ，６６％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｆ）
［実施例６８４］
化合物Ｐ－１
Ｎ'－（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－カルボヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000659
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３７０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）
［実施例６８５］
化合物ｐ１
５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000660
　化合物ｎ７と同様の条件で、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンより、表題化合物を合成した。ただし、炭酸カリウムを添加して行った。
［実施例６８６］
化合物ｐ２
６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000661
　化合物ｍ２と同様の条件で、５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（化合物ｐ１）より、表題化合物を合成した。
［実施例６８７］
化合物ｐ３
６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000662
　化合物ｍ３と同様の条件で、６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニトリル（化合物ｐ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例６８８］
化合物ｐ４
６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000663
　化合物ｂ８と同様の条件で、６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（化合物ｐ３）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、ＭｅＯＨを用いた。
［実施例６８９］
化合物Ｐ－２
　Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000664
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、５－クロロ－２－エタンスルホニル－ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸（化合物ｐ４）を用いた。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４２３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）
［実施例６９０］
化合物ｐ５
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000665
　化合物ｏ１５と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ａ２）より、表題化合物を合成した。
［実施例６９１］
化合物ｐ６
（５－クロロ－２－エチルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000666
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、（Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｐ５）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は４０℃で行った。
［実施例６９２］
化合物ｐ７
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルファニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000667
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｐ６）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
［実施例６９３］
化合物Ｐ－３
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルフィニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000668
　化合物Ｏ－６と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルファニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｐ７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４２４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ｆ）
［実施例６９４］
化合物ｐ８
３－エチルスルファニルピリジン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000669
　化合物ａ６と同様の条件で、３－クロロピリジン－４－カルボニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、炭酸カリウムを添加し、温度は室温で行った。
［実施例６９５］
化合物ｐ９
（３－エチルスルファニルピリジン－４－イル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000670
　３－エチルスルファニルピリジン－４－カルボニトリル（化合物ｐ８、８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に２Ｍアンモニアメタノール溶液（１ｍｌ）および５０％ラネーニッケル懸濁水溶液（１ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液および洗浄液をあわせ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し表題化合物（６６ｍｇ，８０％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
［実施例６９６］
化合物ｐ１０
３－クロロ－Ｎ－［（３－エチルスルファニルピリジン－４－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000671
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（３－エチルスルファニルピリジン－４－イル）メタンアミン（化合物ｐ９）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
［実施例６９７］
化合物Ｐ－４
３－クロロ－Ｎ－［（３－エチルスルファニルピリジン－４－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000672
　化合物Ａ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（３－エチルスルファニルピリジン－４－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｐ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＤＣＭの代わりにＥｔＯＡｃを用い、温度は－２０度から０度で行った。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７４分（分析条件Ｆ）
［実施例６９８］
化合物ｐ１１
２－エチルスルファニル－５－メチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000673
　化合物ａ１と同様の条件で、２－フルオロ－５－メチルベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。
［実施例６９９］
化合物ｐ１２
（２－エチルスルファニル－５－メチルフェニル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000674
　化合物ａ２と同様の条件で、２－エチルスルファニル－５－メチルベンゾニトリル（化合物ｐ１１）より、表題化合物を合成した。
［実施例７００］
化合物ｐ１３
（２－エチルスルホニル－５－メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000675
　化合物ｄｄ４５と同様の条件で、（２－エチルスルファニル－５－メチルフェニル）メタンアミン（化合物ｐ１２）より、表題化合物を合成した。
［実施例７０１］
化合物ｐ１４
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（２－エチルスルホニル－５－メチルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000676
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（２－エチルスルホニル－５－メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｐ１３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。
［実施例７０２］
化合物Ｐ－５
３－クロロ－Ｎ－［（２－エチルスルホニル－５－メチルフェニル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000677
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（２－エチルスルホニル－５－メチルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｐ１４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）
［実施例７０３］
化合物Ｐ－６
Ｎ'－（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000678
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３９７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６５分（分析条件Ｆ）
［実施例７０４］
化合物Ｐ－８
Ｎ'－（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）－２－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－５－カルボヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000679
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２－エチル－４－メチル－１，３－オキサゾール－５－カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６９分（分析条件Ｆ）
［実施例７０５］
化合物ｐ１５
２－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000680
　化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、炭酸カリウムの代わりにＤＩＰＥＡをそれぞれ用い、温度は８０℃で行った。
［実施例７０６］
化合物Ｐ－９
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000681
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、２－［［２－クロロ－４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｐ１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｆ）
［実施例７０７］
化合物Ｐ－１０
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－４－（１，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－８－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000682
　化合物ｐ１５、Ｐ－９と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｐ１５の条件においては、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、１，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）
［実施例７０８］
化合物ｐ１６
１－エチルスルホニルピロール－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000683
　１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル（５００ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５１ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）の混合溶液に、塩化エタンスルホニル（０．９８ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えてＤＣＭで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（６９４ｍｇ，６９％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　１８５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例７０９］
化合物ｐ１７
Ｎ－［（１－エチルスルホニルピロール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000684
　１－エチルスルホニルピロール－２－カルボニトリル（化合物ｐ１６，６８６ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７１ｍｌ，７．４４ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２２１ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）を０℃に冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を５分割して５分おきに加え、０℃のまま１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（６２９ｍｇ，５９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　１７２　［Ｍ－Ｂｏｃ－ＮＨ２］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７２分（分析条件Ａ）
［実施例７１０］
化合物ｐ１８
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（１－エチルスルホニルピロール－２－イル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000685
　化合物ｐ６、ｐ７と同様の条件で、Ｎ－［（１－エチルスルホニルピロール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｐ１７）より、表題化合物を合成した。ただし、ｐ６の条件においては、温度は室温で行い、ｐ７の条件においては、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。
［実施例７１１］
化合物Ｐ－１１
３－クロロ－Ｎ－［（１－エチルスルホニルピロール－２－イル）メチル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000686
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［２－クロロ－４－［（１－エチルスルホニルピロール－２－イル）メチルカルバモイル］－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｐ１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）
［実施例７１２］
化合物ｐ１９
３－ブロモ－５－クロロ－４－メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000687
　化合物ｆ９と同様の条件で、３－クロロ－４－メチル安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、クロロホルムは用いずに未希釈で行った。
［実施例７１３］
化合物ｐ２０
３－ブロモ－５－クロロ－４－メチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000688
　化合物ｂ１と同様の条件で、３－ブロモ－５－クロロ－４－メチル安息香酸（化合物ｐ１９）より、表題化合物を合成した。
［実施例７１４］
化合物ｐ２１
３－クロロ－５－シアノ－４－メチル安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000689
　化合物Ｋ－１と同様の条件で、３－ブロモ－５－クロロ－４－メチル安息香酸エチル（化合物ｐ２０）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＤＭＦの代わりにＮＭＰを用い、温度は２００℃で行った。
［実施例７１５］
化合物ｐ２２
４－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－シアノ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000690
　化合物ｂ６と同様の条件で、３－クロロ－５－シアノ－４－メチル安息香酸エチル（化合物ｐ２１）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は７５℃で行った。
［実施例７１６］
化合物ｐ２３
３－クロロ－５－シアノ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000691
　化合物ｇ３と同様の条件で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－シアノ安息香酸エチル（化合物ｐ２２）より、表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、１－メチルピペラジンを用いた。
［実施例７１７］
化合物ｐ２４
３－クロロ－５－シアノ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000692
　化合物ｂ８と同様の条件で、３－クロロ－５－シアノ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］安息香酸エチル（化合物ｐ２３）より、表題化合物を合成した。
［実施例７１８］
化合物Ｐ－１２
３－クロロ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－５－シアノ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000693
　化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４－［［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３－クロロ－５－シアノ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］安息香酸（化合物ｐ２４）を用いた。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
［実施例７１９］
化合物ｑ１
４－クロロピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000694
　４－クロロピリジン－３－アミン（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に４８％テトラフルオロホウ酸水溶液（１０ｍｌ）を０度で加えた。得られた混合溶液に、亜硝酸ナトリウム（７２５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を同温で加え、同温にて３０分間撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄した後、得られた褐色固体（１．９４ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にシアン化ナトリウム（９８０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（８９６ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）混合溶液を０度で加え、室温まで徐々に昇温させながら１０時間撹拌した。反応混合物を０度に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え５分間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し表題化合物（６０５ｍｇ，４４％）を淡黄色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
［実施例７２０］
化合物ｑ２
４－エチルスルファニルピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000695
　化合物ａ１と同様の条件で、４－クロロピリジン－３－カルボニトリル（化合物ｑ１）より、表題化合物を合成した。ただし、エタンチオールの代わりにナトリウムエタンチオラートを用いた。
［実施例７２１］
化合物ｑ３
（４－エチルスルファニルピリジン－３－イル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000696
　化合物ｐ９と同様の条件で、４－エチルスルファニルピリジン－３－カルボニトリル（化合物ｑ２）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は５０度でおこなった。
［実施例７２２］
化合物ｑ４
３－クロロ－Ｎ－［（４－エチルスルファニルピリジン－３－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000697
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、（４－エチルスルファニルピリジン－３－イル）メタンアミン（化合物ｑ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸を用い、溶媒としてジクロロメタンを用いた。
［実施例７２３］
化合物Ｑ－２
３－クロロ－Ｎ－［（４－エチルスルホニルピリジン－３－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000698
　化合物Ａ－２と同様の条件で、３－クロロ－Ｎ－［（４－エチルスルファニルピリジン－３－イル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｑ４）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＥｔＯＡｃを用い、温度は０度でおこなった。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ｆ）
［実施例７２４］
化合物ｑ５
（１－エチルスルホニルピロール－２－イル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000699
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［（１－エチルスルホニルピロール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｐ１７）より、表題化合物を合成した。
［実施例７２５］
化合物Ｑ－９
Ｎ－［（１－エチルスルホニルピロール－２－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000700
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、（１－エチルスルホニルピロール－２－イル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｑ５）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－（トリフルオロメチル）安息香酸を用い、溶媒としてジクロロメタンを用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ａ）
［実施例７２６］
化合物ｑ６
４－アミノ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000701
　化合物Ａ－２１と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４－アミノ－３－メトキシ安息香酸を用いた。
［実施例７２７］
化合物ｑ７
４－［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－メトキシアニリノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000702
　４－アミノ－Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メトキシベンズアミド（化合物ｑ６，３０．０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．４ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９．８ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応温度を５０度に昇温し、さらに２時間攪拌した。４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．４ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９．８ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（２８．０ｍｇ、６３％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件Ｆ）
［実施例７２８］
化合物Ｑ－１０
Ｎ－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチル］－３－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イルアミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000703
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、４－［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］－２－メトキシアニリノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｑ７）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｆ）
［実施例７２９］
化合物ｑ８
４－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000704
　化合物ｄｄ５と同様の条件で、４－アミノ－３－メトキシ安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、温度は６５度でおこなった。
［実施例７３０］
化合物ｑ９
４－（２－メトキシ－４－メトキシカルボニルアニリノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000705
　化合物ｑ７と同様の条件で、４－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチル（化合物ｑ８）より、表題化合物を合成した。
［実施例７３１］
化合物ｑ１０
３－メトキシ－４－［［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］アミノ］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000706
　化合物ｂ８と同様の条件で、４－（２－メトキシ－４－メトキシカルボニルアニリノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｑ９）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてメタノールを用いた。
［実施例７３２］
化合物ｑ１１
４－［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルアニリノ）カルバモイル］－２－メトキシアニリノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000707
　化合物Ａ－１４と同様の条件で、（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－メトキシ－４－［［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］アミノ］安息香酸（化合物ｑ１０）を用いた。
［実施例７３３］
化合物Ｑ－１１
Ｎ'－（５－クロロ－２－エチルスルホニルフェニル）－３－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イルアミノ）ベンゾヒドラジド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000708
　４－［４－［（５－クロロ－２－エチルスルホニルアニリノ）カルバモイル］－２－メトキシアニリノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｑ１１，３５．９ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍｌ）にＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製した。目的物を含むフラクションを集めて減圧濃縮後、得られた残渣にＥｔＯＨ、１Ｎ塩酸水溶液を加えて溶解させ、再度減圧濃縮することにより、表題化合物（２０．０ｍｇ、６３％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４６７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ｆ）
［実施例７３４］
化合物ｑ１２
１－ヨード－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000709
　２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．１１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、３５％塩酸水溶液（７．２ｍｌ）および水（７．２ｍｌ）の混合物に、氷冷下、氷（８ｇ）と亜硝酸ナトリウム（３７８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え２０分撹拌した後、酢酸（５ｍｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。氷冷下、亜硝酸ナトリウム（８０．７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、２０分撹拌した後、水（１．５ｍｌ）に溶解させたヨウ化カリウム（１．２２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．０７ｇ，６５％）を橙色油状物として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件Ｆ）
［実施例７３５］
化合物ｑ１３
１－エチルスルファニル－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000710
　化合物ｄｄ４２と同様の条件で、１－ヨード－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（化合物ｑ１２）より表題化合物を合成した。ただし、反応は８０度で行った。
［実施例７３６］
化合物ｑ１４
１－エチルスルホニル－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000711
　化合物Ａ－２と同様の条件で、１－エチルスルファニル－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（化合物ｑ１３）より表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてジクロロメタンの代わりに酢酸エチルを用いた。
［実施例７３７］
化合物ｑ１５
２－エチルスルホニル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000712
　化合物ｆ１１と同様の条件で、１－エチルスルホニル－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（化合物ｑ１４）より表題化合物を合成した。ただし、溶媒として飽和塩化アンモニウム水溶液および２－プロパノールの混合溶媒の代わりに酢酸およびメタノールの混合溶媒を用い、反応温度を室温で行った。
［実施例７３８］
化合物ｑ１６
［２－エチルスルホニル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000713
　化合物ａ５と同様の条件で、２－エチルスルホニル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン（化合物ｑ１５）より表題化合物を合成した。
［実施例７３９］
化合物ｑ１７
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－［［２－エチルスルホニル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000714
　化合物Ａ－１と同様の条件で、［２－エチルスルホニル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン（化合物ｑ１６）より表題化合物を合成した。ただし、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１７）を用いた。
［実施例７４０］
化合物Ｑ－１２
Ｎ'－［２－エチルスルホニル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000715
　化合物Ｂ－５７と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－［［２－エチルスルホニル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｑ１７）より表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５８３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）
［実施例７４１］
化合物ｑ１８
Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－［［２－エチルスルファニル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000716
　化合物ｑ１５、ｑ１６、ｑ１７と同様の条件で、（１－エチルスルファニル－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（化合物ｑ１３）より、表題化合物を合成した。
［実施例７４２］
化合物Ｑ－１３
Ｎ'－［２－エチルスルファニル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000717
　化合物Ｂ－１と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－［［２－エチルスルファニル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルバモイル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物ｑ１８）より、表題化合物を合成した。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５５１　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６２分（分析条件Ｆ）
［実施例７４３］
化合物ｑ１９
１，４－ジクロロ－２－メトキシ－５－ニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000718
　１，４－ジクロロ－２－メトキシベンゼン（１．０１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）と硫酸（０．２３５ｍｌ）の混合物に、氷冷下、硫酸（０．５２０ｍｌ）および硝酸（０．５２０ｍｌ）を加え４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（３３１ｍｇ，２６％）を橙色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２２２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ｆ）
［実施例７４４］
化合物ｑ２０
１－クロロ－４－エチルスルファニル－２－メトキシ－５－ニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000719
　化合物ａ１と同様の条件で、１，４－ジクロロ－２－メトキシ－５－ニトロベンゼン（化合物ｑ１９）より、表題化合物を合成した。
［実施例７４５］
化合物Ｑ－１４
３－クロロ－Ｎ'－（５－クロロ－２－エチルスルホニル－４－メトキシフェニル）－４－［［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000720
　化合物ｑ１４、ｑ１５、ｑ１６、ｑ１７、Ｑ－１２と同様の条件で、１－クロロ－４－エチルスルファニル－２－メトキシ－５－ニトロベンゼン（化合物ｑ２０）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｑ１７の条件で、４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１７）の代わりに３－クロロ－４－［［（３Ｓ）－３－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－イル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５９７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）
［実施例７４６］
アミン１
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000721
　Ｎ－［［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８１５ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を０度に冷却した後、クロロギ酸ベンジル（０．２７２ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）を５分間かけて滴下し、０度で２時間半攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２Ｒ）－２－［［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（４１０ｍｇ，８１％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３３５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ａ）
　（２Ｒ）－２－［［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（４０７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．３７９ｍｌ，６．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．４ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６１％油性、９６．５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２Ｒ）－２－［［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（４１４ｍｇ，９７％）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３４９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件Ａ）
　（２Ｒ）－２－［［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（４１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４．１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム－炭素（４３．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（２５３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７３－３．５１（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），１．２６－１．９９（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
［実施例７４７］
アミン２
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000722
　Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルより表題化合物を合成した。

１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７６－３．４６（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），１．２６－１．９７（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
［実施例７４８］
アミン３
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000723
　Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルより表題化合物を合成した。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７４－３．２８（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．５０－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．４１（１Ｈ，ｍ），１．３６－１．８６（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．００－１．１９（１Ｈ，ｍ）．
［実施例７４９］
アミン４
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000724
　Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ－［［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルより表題化合物を合成した。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６７－３．３１（４Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．４０（１Ｈ，ｍ），１．３１－１．９２（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．９７－１．２０（１Ｈ，ｍ）．
［実施例７５０］
アミン５
Ｎ－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000725
　Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルより表題化合物を合成した。ただし、Ｎ－アルキル化工程において、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いた。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，６０度）δ：３．０８－３．８３（５Ｈ，ｍ），２．８７－２．９８（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．６２（１Ｈ，ｍ），１．５９－１．９３（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）．
［実施例７５１］
アミン６
Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000726
　Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ－［［（２Ｒ）－ピペリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルより表題化合物を合成した。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，６０oＣ）δ：３．１４－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．１３（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．７１－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６５（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２６－１．４８（３Ｈ，ｍ）．
［実施例７５２］
アミン７
Ｎ－［２－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000727
　（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６０％油性、２３．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。水素化ナトリウム（＞６０％油性、２４．０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタンアミン臭素酸塩（１２２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）－３－（２－アミノエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（１２４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（３Ｓ）－３－（２－アミノエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（１２４ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（９９．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶液（１／１、２ｍｌ）にクロロギ酸ベンジル（０．１４０ｍｌ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）－３－［２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（１７８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
　（３Ｓ）－３－［２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（１７８ｍｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（２３ｍｇ、３段階収率１６％）を黄色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７－７．４０（５Ｈ，ｍ），５．５３－５．６５（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），３．２９－３．６１（４Ｈ，ｍ），２．６５－３．０５（５Ｈ，ｍ），１．６９－１．８６（２Ｈ，ｍ），１．５１－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３７－１．４９（１Ｈ，ｍ）．
［実施例７５３］
アミン８
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000728
アミン９
Ｎ－（２－フェニルメトキシエチル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000729
　Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０４ｍｌ、０．７４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．５ｍｌ）を０度に冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．１０１ｍｌ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）－３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１５９ｍｇ，９５％）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３３５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．９ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６０％油性、２６．９ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。２－ブロモエトキシメチルベンゼン（０．２１３ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水素化ナトリウム（＞６０％油性、２７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）－３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（２－フェニルメトキシエチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１２３ｍｇ，５８％）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４６９　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（２－フェニルメトキシエチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１２３ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム－炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮してアミン８とアミン９の混合物（８０ｍｇ）の粗生成物を黄色油状物質として得た。
［実施例７５４］
アミン１０
３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000730
　（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４６ｍｌ、４．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）を０度に冷却し、三酸化イオウ－ピリジン錯体（４８２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．５ｍｌ）を滴下し、０度で１時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、（３Ｓ）－３－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（２００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
　（３Ｓ）－３－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（１９８ｍｇ）のトルエン溶液（４ｍｌ）に（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、９０度で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に戻した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｒ）－３－［（Ｅ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４２ｍｇ、２段階収率９７％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５．９Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１５．９Ｈｚ），３．９５－４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．７６－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３９（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．２８－１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
　（３Ｒ）－３－［（Ｅ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４２ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム－炭素（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して（３Ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２２ｍｇ、９１％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２－３．９５（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），２．７３－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．４４－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．３８（２Ｈ，ｍ），１．７６－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．３４－１．７３（５Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．０１－１．１５（１Ｈ，ｍ）．
　水素化リチウムアルミニウム（３１．９ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（０．８ｍｌ）を０度に冷却し、（３Ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を滴下した後、０度で１時間攪拌した。反応混合液に水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を順に加え、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｒ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、８４％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８５－３．９６（２Ｈ，ｍ），３．６１－３．６８（２Ｈ，ｍ），２．７４－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．５３（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．６８（３Ｈ，ｍ），１．３６－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１９－１．３６（２Ｈ，ｍ），１．０３－１．１４（１Ｈ，ｍ）．
　（３Ｒ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍｌ）にＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩の粗生成物（１４３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。この粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、陰イオン交換樹脂（バイオタージ・ジャパン社製、ＭＰ－Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を用いてＴＦＡを除去した。溶離液を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物（２０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　１４４　［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７５５］
アミン１１
Ｎ－［２－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000731
　（３Ｒ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５１６ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、（３－［（３Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－３－イル］プロパン酸の粗生成物（６６．１ｍｇ）を無色固体として得た。
　（３－［（３Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－３－イル］プロパン酸の粗生成物（６６．０ｍｇ）、トリエチルアミン（５３．０μｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．３ｍｌ）にジフェニルホスホリルアジド（７７．０μｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、８５度で１時間攪拌した。ベンジルアルコール（５３．０μｌ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、８５度でさらに１６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｒ）－３－［２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４．０ｍｇ）を無色固体として得た。
　（３Ｒ）－３－［２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４．０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍｌ）にＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、表題化合物の粗生成物（４３．０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ｆ）
［実施例７５６］
アミン１２
Ｎ－［３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000732
　（３Ｒ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７７．０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．７ｍｌ）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１０４ｍｌ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）－３－［３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６ｍｇ、９７％）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３７３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．２ｍｌ）にＴＦＡ（０．８ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、２－［３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］プロピル］イソインドール－１，３－ジオンの粗生成物（７８．０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２７３　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ｆ）
　２－［３－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］プロピル］イソインドール－１，３－ジオンの粗生成物（７８．０ｍｇ）、トリエチルアミン（６０．０μｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．４ｍｌ）を０度に冷却し、クロロギ酸ベンジル（５８．０μｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、０度で１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）－３－［３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６５．０ｍｇ、２段階収率４２％）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６５．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．６ｍｌ）にヒドラジン一水和物（８０．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、６０度で１時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、（３Ｓ）－３－（３－アミノプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物（７８．０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２７７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－（３－アミノプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物（４４．２ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（５３．８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のエタノール／水の混合溶液（１／１、１ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（６９．８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を約半分まで減圧濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）－３－［３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３９．０ｍｇ、２段階収率６５％）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３７７　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３９．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム－炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（２３．０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２４３　［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７５７］
アミン１３
Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000733
　（３Ｓ）－３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３６４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物（３０２ｍｇ）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２３５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３８分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物（１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍｌ、０．８５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エタンスルホニルクロリド（１４０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）－３－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２１３ｍｇ）を黄色泡状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２０１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３ｍｌ）にヒドラジン一水和物（２１４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、６０度で１時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、（３Ｓ）－３－（２－アミノエチルスルホニルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物（１６８ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３４２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－（２－アミノエチルスルホニルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物（１４６ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１４３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のエタノール／水の混合溶液（１／１、２ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（１８６ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を約半分まで減圧濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）－３－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］エチルスルホニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１６６ｍｇ、２段階収率８８％）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４４２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］エチルスルホニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９２．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム－炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（６５ｍｇ）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３０８　［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７５８］
アミン１４
２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］エタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000734
　（３Ｓ）－３－（２－アミノエチルスルホニルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１ｍｌ）にパラホルムアルデヒド（１７．６ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、８０度で４時間攪拌した。パラホルムアルデヒド（１７．６ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を追加し、８０度でさらに２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。このものを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、（３Ｓ）－３－［２－（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２７．７ｍｇ、５１％）を茶色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３７０　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［２－（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２７．０ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム－炭素（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（２１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２３６　［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７５９］
アミン１５
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000735
　（３Ｓ）－３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４８７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍｌ）にＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、分液した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物を得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２３５　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３７分（分析条件Ｆ）
　Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルは、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry、第１２巻、第５１４７－５１６０頁、２００４年）記載の方法に従って、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルより合成した。
　（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物（１０７ｍｇ）とＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９．３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２．１ｍｌ）を０度に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加え、０度で攪拌した。３０分後、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、０度でさらに３０分間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）－３－［２－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］エチルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物（１６９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［２－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］エチルアミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの粗生成物（１６９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８０ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（１８８ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）－３－［２－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１３９ｍｇ，２段階収率６２％）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［２－［メチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１１２ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２．２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム－炭素（２０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１１２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７６０］
アミン１６
Ｎ－［２－［［（３Ｓ）－ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000736
　（３Ｓ）－１－フェニルメトキシカルボニルピペリジン－３－カルボン酸（７２．０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２．６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．３ｍｌ）を０度に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．１３６ｍｌ、０．８２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）－３－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］エチルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８１．０ｍｇ，７３％）を無色油状物質として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ｆ）
　（３Ｓ）－３－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］エチルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８１．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２．２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム－炭素（１５．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（５８．０ｍｇ）を無色固体として得た。

ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
薬理学的試験
１．ＤＤＲ１結合活性の測定
　ＤＤＲ１結合活性は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）　Ｅｕ　Ｋｉｎａｓｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ａｓｓａｙ（ライフテクノロジーズ社製）により測定した。ＤＤＲ１とＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）　Ｅｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体の混合物に、被検化合物とＡｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ（登録商標）　６４７標識Ｋｉｎａｓｅ　Ｔｒａｃｅｒ　１７８（ライフテクノロジーズ社製）を添加し、室温で１時間反応させた後、蛍光共鳴エネルギー移動を測定した。被検化合物を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
２．Ｐａｔｈ－Ｈｕｎｔｅｒ　ＤＤＲ１　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　アッセイ
　ＤＤＲ１およびＳＨＣ１を過剰発現させたヒト骨肉腫細胞株Ｕ２ＯＳ（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社製）を培地（ＭＥＭ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ　Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）に１０％牛胎児血清、抗生物質（５００μｇ／ｍＬ　Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）　Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製、２５０μｇ／ｍＬ　Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）を加えた培地で、１００００　ｃｅｌｌｓ／１００μＬとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を９６穴プレートに加え、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで１時間培養後、細胞がプレートに接着していることを確認したのち、培地を取り除いた。被験化合物をジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Ｃｅｌｌ　Ｐｌａｎｔｉｎｇ　１６　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社製）　５０μＬに添加し、９６穴プレートに分注した。３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで１時間培養後、１００μｇ／ｍＬ　組織培養用コラーゲン（Ｃｏｌｌａｇｅｎ　Ｔｙｐｅ　Ｉ－Ｃ　新田ゼラチン社製）を５０μＬ分注し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで２４時間培養した。培養したプレートを常温に戻し、調製したＰａｔｈ－Ｈｕｎｔｅｒ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社製）　２５μＬをプレートに分注し、遮光し、常温で２時間培養した。蛍光プレートリーダーで１ｓｅｃ／ｗｅｌｌで測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の値より、被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
結果を表１４～２４に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000737
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000738
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000739
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000740
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000741
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000742
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000743
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000744
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000745
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000746
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000747
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000748
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000749
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000750
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000751
３．抗腫瘍効果の測定
　本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。
　抗腫瘍効果は、ＢＡＬＢ／ｃ　ヌードマウス（日本チャールズ・リバー社製）の側腹部皮下にヒト子宮体癌細胞株ＭＦＥ－２８０（ＤＳＭＺ社製）を移植した担癌マウスを用いて行った。
　購入したヌードマウスは１週間の検疫期間の後、およそ１Ｘ１０７個のＭＦＥ－２８０細胞を側腹部皮下に移植した。腫瘍の大きさをノギスにより測定し、腫瘍体積を算出した（腫瘍体積＝長径Ｘ短径２／２（ｍｍ３））。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３になった時点でのマウスを当該実験に供した。
　被検化合物は投与溶液に懸濁し、０．４ｍＬを経口で１日１回毎日投与した。抗腫瘍効果は、投与開始日から１１日後における薬剤処理群と投与溶液投与対照群の腫瘍増殖との比較により腫瘍増殖阻害として算出した。
　腫瘍体積増殖阻害（ＴＧＩ）＝（１－薬剤処理群の腫瘍体積増殖／対照群の腫瘍体積増殖）Ｘ１００　（％）
　結果を表２５および図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000752
４．腫瘍内におけるＤＤＲ１リン酸化阻害の測定
　ＭＦＥ－２８０腫瘍内における被検化合物のＤＤＲ１阻害を、ウェスタンブロット法を用いて測定した。
　最終投与４時間後の腫瘍を均質化・可溶化し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥを行った後、ＰＶＤＦメンブレンに転写した。ブロッキング後、リン酸化Ｙ７９６－ＤＤＲ１抗体（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ＤＤＲ１抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）およびＡｃｔｉｎ抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）で処理した。１次抗体を洗浄後、ＨＲＰ標識二次抗体を処理し、洗浄後、ＥＣＬ　ＰｌｕｓまたはＥＣＬ　（ＧＥヘルスケア社製）を用いた化学発光法によってシグナルを検出した。結果を図２に示す。
　これらの結果より、本発明化合物の高いＤＤＲ１阻害活性と抗腫瘍効果を有することが認められた。
　本発明により、ＤＤＲ１阻害作用を有する化合物が提供される。また、本発明によりがんの予防および／または治療、がんの浸潤・転移の予防および／または治療、線維症、炎症の予防および／または治療のための医薬が提供される。

Claims (18)

  1. 　下記一般式（Ｉ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    〔式中
    　Ｑは、ＣＨ２またはＮＨを示し；
    　Ａ環は、下記式（１）または（２）を表わし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    Ａ１は、Ｎ、またはＣＲ１を示し；
    　Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基、またはＣ１－３アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、およびＣ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
    　Ａ２および／またはＡ３がＮの場合には、Ｒ１は、水素原子であってもよく；
    　Ａ２は、Ｎ、またはＣＲ２を示し；
    　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、またはＣ１－３アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、およびＣ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
    　Ａ３は、Ｎ、またはＣＲ３を示し；
    　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、またはＣ１－３アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、およびＣ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
    　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３－８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ６－１０アリールスルホニル基、Ｃ６－１０アリールスルファニル基、またはＣ６－１０アリールスルフィニル基を示し；
    　Ｂ環は、下記式（３）乃至（９）を表わし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    　Ｂ１は、Ｎ、またはＣＨを示し；
    　Ｂ２は、Ｎ、またはＣＲ５を示し；
    　Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員芳香族環、４～１０員芳香族複素環、３～１２員複素環またはＣ１－６アルキルスルファニル基を示し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、またはＣ１－６アルキルスルファニル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
    　Ｂ３は、Ｎ、またはＣＲ６を、Ｂ６はＯ、ＳまたはＮＲ６を示し；
    　Ｒ６は、水素原子、水酸基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ＯＣＯＣＨ３基または下記式（ｉ）で表わされる基を示し
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    式（ｉ）中、
    　Ｘは、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＮＨ－、または－Ｏ－を示し、
    　Ｙは、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員芳香族環、３～１２員複素環、４～１０員芳香族複素環、または－（ＮＨ（ＣＨ２）ｑ）ｒ－を示し、該Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員芳香族環、３～１２員複素環および４～１０員芳香族複素環は１～５個のＣ１－６アルキル基により置換されていてもよく、
    　Ｚは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ジメチルアミノオキシド、－（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、－ＮＲｉＣＯＣＨ２Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＲｉＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｍＮＲｊＳＯ２Ｒｋ、－（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒｋ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍ、Ｃ３－８シクロアルキル基、４～１０員芳香族複素環、または３～１２員複素環を示し、該４～１０員芳香族複素環、および３～１２員複素環は１～５個のＣ１－６アルキル基により置換されていてもよく、
    　ｎは０、１、２、または３を示し、
    　ｍは０、１、２、または３を示し、
    　ｑは０、１、２、または３を示し、
    　ｒは０、１、２、または３を示し、
    　Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員複素環、または－ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～１２員複素環、およびＣ２－６アルキニル基は１～５個のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、－ＣＯＮＨ２、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、シアノ基、ＯＣＨ２Ｐｈ、および／または３～１２員複素環により置換されていてもよく、
    　Ｒｃは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、水酸基、シアノ基、３～１２員複素環、４～１０員芳香族複素環、またはアミノ基を示し、該Ｃ１－６アルキル基はそれぞれ独立に１～３個の水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
    　Ｒｄは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～３個の水酸基、および／またはアミノ基で置換されていてもよく、
    　Ｒｅは、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、３～１２員複素環、または４～１０員芳香族複素環を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～３個の水酸基、および／またはアミノ基で置換されていてもよく、
    　Ｒｉは、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    　Ｒｊは、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよく
    　Ｒｋは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、またはジＣ１－６アルキルアミノ基を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～３個の水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－６アルキルアミノ基で置換されていてもよく、
    　Ｒｌ、Ｒｍは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、または３～１２員複素環を示し、該Ｃ１－６アルキル基はそれぞれ独立に１～３個のアミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、；
    　Ｂ４はＮ、またはＣＲ７を示し、
    　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    　Ｘ２は、－（ＣＨ２）ｐ－を示し、ｐは０、１、２、または３を示し
    　Ｙ２は、４～１０員芳香族環、３～１２員複素環、または４～１０員芳香族複素環を示し、該４～１０員芳香族環、３～１２員複素環および４～１０員芳香族複素環は１～５個のＣ１－６アルキル基により置換されていてもよく、
    　Ｚ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、－ＮＲｆＲｇ、３～１２員複素環、または４～１０員芳香族複素環を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、該３～１２員複素環および４～１０員芳香族複素環は１～５個のＣ１－６アルキル基により置換されていてもよく、
    　Ｒｆ、Ｒｇは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、－ＣＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３を示し；
    　Ｂ５はＮ、またはＣＲ８を示し、
    　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはハロゲン原子を示し、該Ｃ１－６アルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。〕
    で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. 　下記一般式（ＩＩ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    〔式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ４、Ｒ８の定義は、それぞれ請求項１と同義である〕
    で表わされる、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. 　ＱがＣＨ２である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. 　Ｒ２が水素原子、または、Ｃ１－３アルキル基を示し、該Ｃ１－３アルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
  5. 　Ｒ３が水素原子、塩素原子、Ｃ１－３アルキル基を示し、該Ｃ１－３アルキル基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
  6. 　Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－３アルケニル基、またはＣ１－３アルコキシ基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－３アルケニル基、またはＣ１－３アルコキシ基は１～５個のハロゲン原子により置換されていてもよい、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. 　Ｒ６が、水素原子、または下記式（ｉ）で表わされる基を示し
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    　ＸはＣＨ２を示し、
    　Ｙはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３－ジメチルピペラジン、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザスピロ［２．４］ヘプタン、２－オキソー１，３ジアジナン、１，２，５－オキサジアゼパン、２－オキソピペリジン、アゼチジン、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、イミダゾールまたはベンゼンを示し、
    　Ｚは水素原子、－（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、またはテトラヒドロピランを示し、
    　ｍは０、１、２、または３を示し
    　Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、または－ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基は１～５個のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、－ＣＯＮＨ２、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、シアノ基、により置換されていてもよく、
    　Ｒｃは、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、４～６員複素環、４～６員芳香族複素環、またはアミノ基を示し、該Ｃ１－４アルキル基はそれぞれ独立に１～２個のアミノ基、モノＣ１－２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－２アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
    　Ｒｄは、水素原子、またはＣ１－２アルキル基を示し、該Ｃ１－２アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい、
    　Ｒｅは、Ｃ１－２アルキル基または４～６員複素環を示し、該Ｃ１－２アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよく、
    　Ｒｌ、Ｒｍは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、または４～６員複素環を示し、該Ｃ１－３アルキル基はそれぞれ独立に１～３個のアミノ基、モノＣ１－３アルキルアミノ基、および／またはジＣ１－３アルキルアミノ基により置換されていてもよい；
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. 　Ｂ４はＣＲ７を示し、
    　Ｒ７は塩素原子、臭素原子、水素原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－３アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－３アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基は１～３個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    　Ｘ２は、－（ＣＨ２）ｐ－を示し、ｐは０、または１を示し
    　Ｙ２は、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、または３，３－ジメチル
    ピペラジンを示し、
    　Ｚ２は、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＲｆＲｇ、ピロリジン、モルホリン、またはテトラヒドロピランを示し、該Ｃ１－３アルキル基は１～３個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
    　Ｒｆ、Ｒｇは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３を示す
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. 　Ｒ８は水素原子を示す請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. 　請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  11. 　がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療用である、請求項１０記載の医薬。
  12. 　線維症、および／または炎症の治療用である、請求項１０記載の医薬。
  13. 　請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
  14. 　請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、線維症、および／または炎症の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
  15. 　がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療剤の製造のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  16. 　線維症、および／または炎症の治療剤の製造のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  17. 　がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療における使用のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  18. 　線維症、および／または炎症の治療における使用のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
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