WO2013147160A1 - 環状アミン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2013147160A1
WO2013147160A1 PCT/JP2013/059532 JP2013059532W WO2013147160A1 WO 2013147160 A1 WO2013147160 A1 WO 2013147160A1 JP 2013059532 W JP2013059532 W JP 2013059532W WO 2013147160 A1 WO2013147160 A1 WO 2013147160A1
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mmol
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PCT/JP2013/059532
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康弘 盛田
直樹 泉本
克彦 伊関
俊介 岩野
秀二 宇田川
智也 三好
祐二 長田
Original Assignee
東レ株式会社
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic amine derivative and its pharmaceutical use.
  • Pain is an experience with an unpleasant sensation or an unpleasant emotion that occurs when tissue damage is or is likely to occur. Pain is mainly classified as nociceptive pain, neuropathic pain or psychogenic pain, depending on the cause. In addition, fibromyalgia is known as a pain of unknown cause.
  • Neuropathic pain is pathological pain caused by abnormal functioning of the peripheral or central nervous system itself, and is caused by direct damage or compression of nerve tissue even though nociceptors are not subjected to noxious stimulation. This refers to the pain that occurs.
  • anticonvulsants, antidepressants, anxiolytics or antiepileptic drugs such as gabapentin or pregabalin are used.
  • Fibromyalgia is a disease with systemic pain as the main symptom and psychological and autonomic nervous system symptoms as secondary symptoms.
  • Pregabalin approved in the United States and Japan, duloxetine and milnacipran approved in the United States are mainly used as treatments for fibromyalgia and are not approved for treatment of fibromyalgia. It is also used for steroidal anti-inflammatory drugs, opioid compounds, antidepressants, anticonvulsants and antiepileptic drugs. However, the therapeutic effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and opioid compounds are generally considered to be low (Non-patent Document 1).
  • Patent Document 1 a compound (Patent Document 1) having a derivative similar to the compound of the present invention as a partial structure has been disclosed, suggesting the possibility of having a medicinal effect on overweight or obesity.
  • analgesic action including action on neuropathic pain and fibromyalgia has not been clarified, and analgesics, particularly therapeutic drugs for neuropathic pain and fibromyalgia.
  • the usefulness of pain medication as a lead compound has not been reported so far.
  • an object of the present invention is to provide a compound that exhibits a strong analgesic action against pain, particularly neuropathic pain and fibromyalgia.
  • the present inventors have a strong analgesic action against pain, particularly neuropathic pain and fibromyalgia, and also have the safety required for pharmaceuticals. It came to find the cyclic amine derivative.
  • the present invention provides a cyclic amine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a halogen atom or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a halogen atom or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • A represents a single bond or a double bond.
  • A is preferably a single bond.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 2 By making R 2 a hydrogen atom or a chlorine atom, the analgesic action is improved, and the degree thereof is further enhanced by making it a hydrogen atom.
  • R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, n- More preferred is a propyl group, an isopropyl group or an n-butyl group.
  • the analgesic action can be further enhanced, and higher safety as a pharmaceutical product can be ensured.
  • the present invention also provides a pharmaceutical comprising the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the drug is preferably an analgesic, and more preferably a neuropathic pain therapeutic agent or a fibromyalgia therapeutic agent.
  • the cyclic amine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a strong analgesic action against pain, particularly neuropathic pain and fibromyalgia, and analgesics, particularly neuropathic pain therapeutic agents and It can be used as a therapeutic agent for fibromyalgia.
  • the cyclic amine derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • R 1 represents a halogen atom or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a halogen atom or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • A represents a single bond or a double bond.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “C 1-4 alkyloxy group” means a group in which a linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms is bonded to an oxygen atom, and includes, for example, a methoxy group, Examples include ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, cyclopropyloxy group, n-butoxy group, sec-butoxy group, and tert-butoxy group.
  • a halogen atom or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms is substituted with the above halogen atom or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Means a linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms which may be, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, Cyclopropylmethyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group or cyclohexyl group, 2-chloroethyl group, 2,2-difluoroethyl And the group 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group or 2-isopropyloxyethyl group.
  • the cyclic amine derivative may be labeled with a radioisotope, and examples of the radioisotope to be labeled include 3 H, 14 C, and 125 I.
  • the cyclic amine derivative may be a deuterium converter.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the cyclic amine derivative include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, and hydrobromide, oxalate, malonate, and citric acid. Salt, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, salicylate, xinafoate, pamoate Organic acid salts such as ascorbate, adipate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, or cinnamate. In addition, their salts may form hydrates, solvates or crystalline polymorphs.
  • the above cyclic amine derivative can be synthesized according to the production method described below.
  • the cyclic amine derivative obtained by the following production method can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, recrystallization and / or chromatography, and converted into the target salt by a known method or a method analogous thereto.
  • the cyclic amine derivative is obtained in the form of a salt, it can be converted into the cyclic amine derivative or other desired salt by a known method or a method analogous thereto.
  • cyclic amine derivative (I) is, for example, a compound represented by the chemical formula (II) (hereinafter referred to as compound (II)) and a carboxylic acid derivative (III). In the presence or absence of a base, it can be obtained by a condensation reaction using a condensing agent.
  • Examples of the base used in the condensation reaction include aromatic amines such as pyridine and lutidine, or triethylamine, triisopropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, and N-methylpiperidine. And tertiary amines such as N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine or diisopropylethylamine (DIEA).
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine, or triethylamine, triisopropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, and N-methylpiperidine.
  • tertiary amines such as N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine or diisopropylethylamine (DIEA).
  • the amount of base used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (II).
  • Examples of the condensing agent used in the condensation reaction include O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), cyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide (EDC) or its hydrochloride, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroxyquinoline (EEDQ), carbonyldiimidazole (CDI), diethyl
  • Examples include phosphoryl cyanide, benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), diphenylphosphoryl azide (DPPA), isobutyl chloroformate, diethylacetyl chloride or trimethylacetyl chloride.
  • condensing agents can be used alone or in combination with N-hydroxysuccinimide (HONSu), hydroxybenzotriazole (HOBT), 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOOBT). ), 4- (4,6-dimethoxy-3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride or 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • HONSu N-hydroxysuccinimide
  • HOBT hydroxybenzotriazole
  • HOOBT 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • the amount of the condensing agent used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (II).
  • the amount of carboxylic acid derivative (III) used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (II).
  • the condensation reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include aromatic amines such as pyridine, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, N, N—
  • aromatic amines such as pyridine
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • amides such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone
  • aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile
  • the reaction temperature in the condensation reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time in the condensation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Chlorination step of cyclic amine derivative (I) The pharmacologically acceptable salt of the cyclic amine derivative (I) can be obtained, for example, by a chlorination reaction by mixing with an acid.
  • Examples of the acid used for the chlorination reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid, or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, Examples thereof include organic acids such as trifluoroacetic acid, maleic acid, gluconic acid, benzoic acid, salicylic acid, xinafoic acid, pamoic acid, ascorbic acid, adipic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and cinnamic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid, or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid
  • organic acids such as trifluoro
  • the chlorination reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, N, N-dimethylformamide or N-methyl.
  • Amides such as pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile, ketones such as acetone or 2-butanone, esters such as ethyl acetate, methyl acetate or n-butyl acetate, or Water may be mentioned, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the 4-piperidone derivative (V) is obtained, for example, by introducing a protecting group into a compound represented by the chemical formula (IV) (hereinafter referred to as compound (IV)).
  • a salt or hydrate of compound (IV) can be used as a starting material.
  • the salt in this case include the same salts as the above pharmacologically acceptable salts.
  • the compound (IV) a commercially available compound can be used.
  • the introduction of the protecting group varies depending on the type of protecting group, but it follows a method described in public literature (Greene, TW, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method similar thereto. It can be carried out.
  • the protecting group of the 4-piperidone derivative (V) is a benzyloxycarbonyl group
  • a known method for example, Angelwandte Chemie, International Edition, 2006, 45, p. 588-591
  • It can be carried out according to an equivalent method.
  • the 4-dimethylaminopiperidine derivative (VI) can be obtained by a reductive amination reaction between the 4-piperidone derivative (V) and dimethylamine.
  • the reductive amination reaction can be carried out according to a known method (for example, Journal of Organic Chemistry, 2003, Vol. 68, p. 770-779) or a method analogous thereto.
  • the deprotection of the protecting group varies depending on the type of the protecting group, but is in accordance with a known method (for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method equivalent thereto. It can be carried out.
  • a known method for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience
  • the protecting group of the 4-dimethylaminopiperidine derivative (VI) is a benzyloxycarbonyl group, it is described in a known method (eg, Angelwandte Chemie International Edition, 2006, 45, p. 588-591). It can carry out in accordance with the method of this or the method according to this.
  • L represents a leaving group, for example, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom is mentioned.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group. Each other symbol has the same definition as above.
  • the imidazole derivative (VIII) is obtained by an alkylation reaction in which an alkylating reagent (LI) is allowed to act after deprotonation of a compound represented by the chemical formula (VII) (hereinafter, compound (VII)) with a base.
  • a commercially available compound can be used as the compound (VII) used in the alkylation reaction.
  • Examples of the base used in the alkylation reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride, or butyl lithiums such as n-butyllithium, sec-butyllithium or tert-butyllithium. .
  • the amount of the base used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 3.0 mol, more preferably 0.8 to 2.0 mol, relative to 1 mol of compound (VII).
  • a commercially available compound can be used as the alkylating reagent (LI) used in the alkylation reaction.
  • the amount of the alkylating reagent (LI) used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 10.0 mol, more preferably 0.8 to 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (VII).
  • the alkylation reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, and ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature in the alkylation reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time in the alkylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the 2-formylimidazole derivative (IX) is obtained by a formylation reaction in which a formyl group introduction reagent is allowed to act after deprotonation of the imidazole derivative (VIII) with a base.
  • Examples of the base used in the formylation reaction include n-butyllithium, sec-butyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of base used in the formylation reaction is preferably 0.5 to 3.0 mol, more preferably 0.8 to 2.0 mol, relative to 1 mol of imidazole derivative (VIII).
  • Examples of the formyl group introduction reagent used in the formylation reaction include N, N-dimethylformamide.
  • N, N-dimethylformamide a commercially available compound can be used.
  • the amount of the formyl group introduction reagent used in the formylation reaction is preferably 0.5 to 3.0 mol, more preferably 0.8 to 2.0 mol, relative to 1 mol of imidazole derivative (VIII).
  • the formylation reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include aliphatic hydrocarbons such as heptane or hexane or ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether or 1,4-dioxane, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature in the deprotonation of the formylation reaction is preferably ⁇ 100 to 0 ° C., more preferably ⁇ 80 to ⁇ 20 ° C. Further, the reaction temperature in the formylation of the formylation reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the formylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 6 The 2-formylimidazole derivative (IX) is obtained by an alkylation reaction in which an alkylating reagent (LI) is allowed to act after deprotonation of a compound represented by the chemical formula (X) (hereinafter, compound (X)) with a base.
  • an alkylating reagent (LI) is allowed to act after deprotonation of a compound represented by the chemical formula (X) (hereinafter, compound (X)) with a base.
  • the compound (X) used in the alkylation reaction a commercially available compound can be used.
  • Examples of the base used in the alkylation reaction include metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, or alkali metal hydrides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the amount of base used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 3.0 mol, more preferably 0.8 to 2.0 mol, relative to 1 mol of compound (X).
  • the amount of the alkylating reagent (LI) used in the alkylation reaction is preferably 0.5 to 3.0 mol, more preferably 0.8 to 2.0 mol, relative to 1 mol of compound (X).
  • the alkylation reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, or aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile. These mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature in the alkylation reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time in the alkylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the acrylate derivative (XI) is obtained by reacting the 2-formylimidazole derivative (IX) with the Wittig reagent.
  • Examples of the Wittig reagent include methyl 2- (triphenylphosphoranylidene) acetate.
  • a commercially available compound can be used as the Wittig reagent.
  • the amount of the Wittig reagent used in the reaction of the 2-formylimidazole derivative (IX) and the Wittig reagent is preferably 0.5 to 3.0 mol, based on 1 mol of the 2-formylimidazole derivative (IX), 0.8 More preferred is ⁇ 2.0 mol.
  • the reaction with the Wittig reagent is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene, chlorobenzene or xylene, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, or the like.
  • Aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile are exemplified, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature in the reaction with the Wittig reagent is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time in the reaction with the Wittig reagent varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the ester derivative (XII) is obtained by a reduction reaction using a transition metal catalyst in a hydrogen atmosphere with respect to the acrylate derivative (XI).
  • transition metal catalyst used in the reduction reaction examples include palladium-carbon.
  • the amount of transition metal catalyst used in the reduction reaction is preferably from 0.1 to 100% by weight, more preferably from 1 to 50% by weight, based on the acrylate derivative (XI).
  • the reduction reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include aliphatic hydrocarbons such as heptane or hexane or aliphatic alcohols such as methanol, ethanol or propanol, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature in the reduction reaction is preferably 0 to 80 ° C, more preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time in the reduction reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 9 Carboxylic acid derivative (IIIa) is obtained by hydrolysis reaction of ester derivative (XII).
  • Examples of the base used for the hydrolysis reaction include lithium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • the amount of the base used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 3.0 mol, more preferably 0.8 to 2.0 mol, relative to 1 mol of the ester derivative (XII).
  • the hydrolysis reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol or propanol, or water, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature in the hydrolysis reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the 2-formylimidazole derivative (XIV) is obtained by an oxidation reaction of an alcohol derivative represented by the general formula (XIII) (hereinafter, alcohol derivative (XIII)).
  • alcohol derivative (XIII) used in the oxidation reaction a commercially available compound can be used, but it can also be synthesized according to a method obvious to those skilled in the art.
  • oxidizing agent used in the oxidation reaction examples include sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of the oxidizing agent used in the oxidation reaction is preferably 0.5 to 3.0 mol, more preferably 0.8 to 2.0 mol, relative to 1 mol of the alcohol derivative (XIII).
  • the oxidation reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include aromatic amines such as pyridine, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, acetonitrile or propio.
  • aromatic amines such as pyridine
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • acetonitrile or propio acetonitrile or propio.
  • Aliphatic nitriles such as nitriles may be mentioned, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature in the oxidation reaction is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 to 40 ° C.
  • the reaction time in the oxidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 11 The acrylate derivative (XV) is obtained by reacting the 2-formylimidazole derivative (XIV) with the Wittig reagent. This step can be performed by the same method as in the above (Step 7).
  • the ester derivative (XVI) is obtained by a reduction reaction using a transition metal catalyst in a hydrogen atmosphere with respect to the acrylate derivative (XV).
  • This step can be carried out by the same method as in the above (Step 8), but when R 2 is a halogen atom, examples of the transition metal catalyst used in the reduction reaction include platinum oxide.
  • Carboxylic acid derivatives (IIIb) and (IIIc) are obtained by hydrolysis reactions of acrylic acid ester derivatives (XV) and ester derivatives (XVI), respectively. This step can be performed by the same method as in the above (Step 9).
  • the analgesic action of the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly the therapeutic effect of neuropathic pain and fibromyalgia can be evaluated using an appropriate animal model.
  • suitable animal models for neuropathic pain include, for example, the mouse or rat sciatic partial ligation model (Malberg et al., Pain, 1998, Vol. 76, p. 215-222) or mouse or rat spinal nerve ligation.
  • Models (Kim et al., Pain, 1992, 50, p. 355-363) and suitable animal models for fibromyalgia include, for example, the rat fibromyalgia model (Sluka et al., Journal).
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent analgesic action, particularly a therapeutic effect for neuropathic pain and fibromyalgia, and is also excellent in safety. It can be used as a medicine and is preferably used as an analgesic, and particularly preferably used as a therapeutic agent for neuropathic pain or a therapeutic agent for fibromyalgia.
  • neuropathic pain examples include cancer pain, herpes zoster pain, postherpetic neuralgia, AIDS-related neuralgia, diabetic neuropathic pain, or trigeminal neuralgia.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is also useful for treating acute and chronic pain.
  • Acute pain is usually short-term, but includes post-operative pain, post-extraction pain, or trigeminal neuralgia.
  • Chronic pain is usually defined as pain lasting for 3-6 months and includes somatic and psychogenic pain, including rheumatoid arthritis, osteoarthritis or postherpetic neuralgia .
  • Fibromyalgia refers to symptoms diagnosed by a specialist as fibromyalgia. Diagnosis by a specialist is generally performed with reference to classification criteria of the American College of Rheumatology.
  • the pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey or human).
  • a mammal eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey or human.
  • it when administered to humans, it exhibits excellent analgesic action, particularly therapeutic effects on neuropathic pain and fibromyalgia.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated as it is or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • it can be administered orally or parenterally.
  • Examples of dosage forms for oral administration of a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, Examples include granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, and suspensions.
  • Examples of dosage forms for parenteral administration of a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient include, for example, injections, infusions, infusions, and suppositories. , A coating agent or a patch.
  • a suitable base for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, or a polyglycerol fatty acid ester
  • a suitable base for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, or a polyglycerol fatty acid ester
  • the preparation of the above dosage form can be performed according to a known production method generally used in the pharmaceutical field. In this case, if necessary, it is produced by containing excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers and the like generally used in the pharmaceutical field. be able to.
  • Tablets can be prepared, for example, containing excipients, binders, disintegrants or lubricants, and pills and granules can be prepared, for example, with excipients, binders or disintegrants. It can be made to contain.
  • Preparation of powders and capsules is, for example, excipients, preparation of syrups, for example, sweeteners, preparation of emulsions or suspensions, for example, surfactants, suspending agents or emulsifiers. Can be carried out.
  • excipient examples include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium sulfate.
  • binder examples include starch paste, gum arabic solution, gelatin solution, tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, and glycerin.
  • disintegrant examples include starch and calcium carbonate.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweetener examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin and simple syrup.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • a pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is prepared in the above-mentioned dosage form, a colorant generally used in the pharmaceutical field, storage Agents, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like can be added.
  • the daily dose of the pharmaceutical containing the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient varies depending on the patient's condition or body weight, the type of compound or the administration route, etc.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is divided into 1 to 3 times within the range of 1 to 1000 mg as an active ingredient amount.
  • the body weight is 1 kg with the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as the active ingredient amount. It is preferably administered by intravenous injection in the range of 0.01 to 100 mg per unit.
  • the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect, or to reduce the dose.
  • Other drugs in this case include, for example, antidepressants such as amitriptyline, milnacipran or duloxetine, anxiolytics such as alprazolam, anticonvulsants such as carbamazepine, local anesthetics such as lidocaine, and sympathetic nerves such as adrenaline.
  • NMDA receptor antagonists such as ketamine
  • GABA transaminase inhibitors such as sodium valproate
  • calcium channel blockers such as pregabalin
  • serotonin receptor antagonists such as risperidone
  • GABA receptor function promoters such as diazepam or diclofenac
  • other anti-inflammatory drugs such as NMDA receptor antagonists, NMDA receptor antagonists such as ketamine, GABA transaminase inhibitors such as sodium valproate, calcium channel blockers such as pregabalin, serotonin receptor antagonists such as risperidone, GABA receptor function promoters such as diazepam or diclofenac And other anti-inflammatory drugs.
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL Ltd.).
  • the chemical shift is represented by ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruplex line), quint, respectively.
  • the raw material and intermediate of the cyclic amine derivative (I) were synthesized by the method described in the following reference examples.
  • the commercially available compound was used about the compound which is used for the synthesis
  • reaction solution was stirred at the same temperature for 30 minutes, sodium triacetoxyborohydride (8.1 g, 38.2 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction was cooled to 0 ° C.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • aqueous sodium hydroxide solution 1.0 N, 1.19 mL, 1.19 mmol
  • Chloroform (10.0 mL) was added to the obtained residue at room temperature and dissolved.
  • Diisopropylethylamine 0.568 mL, 3.25 mmol
  • HBTU 0.616 g, 1.63 mmol
  • 4- (dimethylamino) piperidine (0.125 g, 0.975 mmol
  • a sodium hydroxide aqueous solution (1.0 N, 1.47 mL, 1.47 mmol) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and then concentrated under reduced pressure.
  • Chloroform (16.0 mL) was added to the obtained residue at room temperature and dissolved.
  • Diisopropylethylamine (0.863 mL, 4.94 mmol), HBTU (0.937 g, 2.47 mmol) and 4- (dimethylamino) piperidine (0.190 g, 1.48 mmol) were added to the reaction solution at room temperature, and the reaction solution was added. Stir at the same temperature for 16 hours.
  • a sodium hydroxide aqueous solution (1.0 N, 1.47 mL, 1.47 mmol) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and then concentrated under reduced pressure. Chloroform (15.0 mL) was added to the resulting residue at room temperature and dissolved. Diisopropylethylamine (0.801 mL, 4.59 mmol), HBTU (0.870 g, 2.29 mmol) and 4- (dimethylamino) piperidine (0.176 g, 1.38 mmol) were added to the reaction solution at room temperature, and the reaction solution was added. Stir at the same temperature for 16 hours.
  • a sodium hydroxide aqueous solution (1.0 N, 2.05 mL, 2.05 mmol) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and then concentrated under reduced pressure. Chloroform (18.6 mL) was added to the obtained residue at room temperature and dissolved. Diisopropylethylamine (0.976 mL, 5.59 mmol), HBTU (1.06 g, 2.80 mmol) and 4- (dimethylamino) piperidine (0.215 g, 1.68 mmol) were added to the reaction solution at room temperature, and the reaction solution was added. Stir at the same temperature for 16 hours.
  • Example 7 Synthesis of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-ethyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one hydrochloride: 1- (4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-ethyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one (0.271 g, 0.973 mmol) in diethyl ether (19 0.5 mL) solution was added hydrogen chloride in diethyl ether (2.0 N, 1.07 mL, 2.14 mmol) at 0 ° C. The reaction was stirred at the same temperature for 1 hour and then at room temperature for 30 minutes.
  • Example 8 Synthesis of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-propyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one hydrochloride: 1- (4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-propyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one (0.110 g, 0.376 mmol) in diethyl ether (4 To a .00 mL) solution, a solution of hydrogen chloride in dioxane (4.0 M, 0.245 mL, 0.978 mmol) was added at 0 ° C. The reaction was stirred at the same temperature for 1 hour and then at room temperature for 30 minutes.
  • dioxane 4.0 M, 0.245 mL, 0.978 mmol
  • the reaction was diluted with isopropanol (3.7 mL) and 4- (dimethylamino) piperidine (0.151 mL, 0.337 mmol) and 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl ) -4-Methylmorpholinium chloride (124 mg, 0.449 mmol) was added at room temperature and the reaction was stirred at the same temperature for 3 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 13 1- (4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-imidazol-2-yl) -propane-1 -On synthesis: To a solution of (E) -methyl 3- (1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-imidazol-2-yl) acrylate (0.160 g, 0.683 mmol) in ethanol (7.0 mL), Palladium-carbon (10% wet, 36 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 16 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 14 1- (4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-imidazol-2-yl) -propane-1 -Synthesis of ON hydrochloride: 1- (4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-imidazol-2-yl) -propan-1-one (120 mg, To a solution of 0.361 mmol) in diethyl ether (4.0 mL) was added hydrogen chloride in diethyl ether (2.0 M, 0.469 mL, 0.939 mmol) at 0 ° C.
  • Example 19 Synthesis of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one sulfate: 1- (4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one (2.15 g, 8.13 mmol) in water (20. To the 0 mL) solution was added sulfuric acid (10 mol / L, 813 ⁇ L, 8.13 mmol) at room temperature.
  • Example 20 Synthesis of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one pamoate: To a solution of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one (22 mg, 0.08 mmol) in DMSO (75 ⁇ L) , A solution of pamoic acid (32.7 mg, 0.08 mmol) in DMSO (110 ⁇ L) was added at room temperature. Subsequently, toluene (185 ⁇ L) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 12 hours.
  • Example 22 Synthesis of 1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-isopropyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one pamoate: 1- (4- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) -3- (1-isopropyl-1H-imidazol-2-yl) propan-1-one (6.4 mg, 0.02 mmol) in DMSO / 1, To a solution of 4-dioxane (1/1, v / v) (0.064 mL), pamoic acid (8.5 mg, 0.02 mmol) in DMSO / 1,4-dioxane (1/1, v / v) (0 .086 mL) solution was added at room temperature.
  • Example 23 Effect on mouse sciatic nerve partial ligation model: Using a mouse partial sciatic nerve ligation model (Seltzer model) that can evaluate neuropathic pain, the analgesic action of the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof was examined.
  • Skzer model mouse partial sciatic nerve ligation model
  • mice partial sciatic nerve ligation model was prepared according to the method of Seltzer et al. (Malberg et al., Pain, 1998, Vol. 76, p.
  • neuropathic pain (hereinafter referred to as von Frey test) was performed by acclimating a mouse for at least 2 hours in a measurement acrylic cage (Natsume Seisakusho) installed on a net, and then applying a filament (0.16 g pressure) Using North Coast Medical, mechanical tactile stimulation that presses the filament against the sole of the right hind limb for 3 seconds is repeated 3 times at intervals of 3 seconds, and the strength of escape behavior when mechanical tactile stimulation is applied is scored ( 0: No response, 1: Slow and slight escape behavior with respect to stimulus, 2: Quick escape behavior with respect to stimulus without flinching (swift and continuous shaking of the foot) or licking (foot licking behavior), 3: flinching Or a quick escape action with licking), and the total of the three scores (hereinafter referred to as the total score) was used as a pain index.
  • mice of the sciatic nerve partial ligation group were treated with the compounds of Examples 6 to 10, 12, 14, 16 or 18 (the compound of Example 6 was 0.01 to 1 mg / kg, Examples Compounds 7 to 10, 12, 14, 16, and 18 were each administered orally after dissolving 10 mg / kg) or pregabalin (10 mg / kg; Bosche Scientific) as a positive control in distilled water.
  • the mice of the sciatic nerve partial ligation group were administered with the compounds of Examples 6 to 10, 12, 14, 16 or 18 as the “sciatic nerve partial ligation + Example 6” group and “sciatic nerve partial ligation + execution”, respectively.
  • Example 7 group, "Sciatic nerve partial ligation + Example 8” group, “Sciatic nerve partial ligation + Example 9” group, “Sciatic nerve partial ligation + Example 10” group, “Sciatic nerve partial ligation + Example 12” Group, “sciatic nerve partial ligation + Example 14” group, “sciatic nerve partial ligation + Example 16” group, and “sciatic nerve partial ligation + Example 18” group, and the group administered with pregabalin is “sciatic nerve” The “partial ligation + pregabalin” group was used.
  • sciatic nerve partial ligation + distilled water group in which distilled water was orally administered to mice in the sciatic nerve partial ligation group
  • sham surgery + Distilled water group in which distilled water was orally administered to mice in the sham operation group.
  • the von Frey test was conducted before oral administration of the test compound (pre value), 1 hour, 2 hours and 3 hours after oral administration.
  • the horizontal axis shows the time (hr) after administration of the test compound.
  • the evaluation of drug efficacy was performed using the “sciatic nerve partial ligation + distilled water” group (“sciatic nerve partial ligation + distilled water” in the figure) for each measurement time as a control, and a multi-group uncorresponding t-test (corrected by Dunnett) ( Statistical processing was performed by the t-test (FIG. 4) of FIGS. 1 to 3) or two groups without correspondence.
  • the * mark in the figure indicates that it is statistically significant (p ⁇ 0.05) in comparison with the “sciatic nerve partial ligation + distilled water” group.
  • the positive control pregabalin (“sciatic nerve partial ligation + pregabalin” in the figure) was the strongest after 1 hour of oral administration and showed a statistically significant analgesic effect. After 3 hours, the analgesic effect was remarkably attenuated, and no statistically significant analgesic effect was observed.
  • the compound of Example 6 (“sciatic nerve partial ligation + compound of Example 6” in FIG. 1) was statistically measured from a low dose of 0.01 mg / kg after 1, 2 and 3 hours of oral administration. Showed significant analgesic action.
  • the compounds of Examples 7 to 10, 12, 14, 16 and 18 (“sciatic nerve partial ligation + compounds of Examples 7 to 10” in FIG.
  • Example 24 Stability test in human and mouse liver microsomes: Using a stability test in liver microsomes known as in vitro evaluation to evaluate the stability of compounds to liver metabolism, the cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salts of humans and mice The stability against liver metabolism was evaluated.
  • the reagent used for the stability test in the liver microsome was prepared as follows. D-glucose 6-phosphate disodium salt (hereinafter referred to as G6P) was dissolved in distilled water to prepare a 100 mmol / L G6P aqueous solution. 1000 units of Glucose 6-phosphate dehydrogenase from Yeast (hereinafter referred to as G6PDH) was dissolved in 5 mL of distilled water to prepare a 200 units / mL G6PDH aqueous solution. MgCl 2 was dissolved in distilled water to prepare a 100 mmol / L MgCl 2 aqueous solution.
  • G6P D-glucose 6-phosphate disodium salt
  • G6PDH 1000 units of Glucose 6-phosphate dehydrogenase from Yeast
  • MgCl 2 was dissolved in distilled water to prepare a 100 mmol / L MgCl 2 aqueous solution.
  • NADPH ⁇ -nicotinamide-adenine dinuclide phosphate, reduced form, tetrasodium salt
  • the stability test in liver microsomes was performed according to the following procedure. First, the reagents listed in Table 2 (excluding NADPH) were mixed to obtain a reaction mixture.
  • the mixed solution for the reaction plays a role of four wells (respectively, a 0-minute reaction well, a 30-minute reaction well, a 20-minute reaction well, and a 10-minute reaction well) of a 96-well tube plate (hereinafter referred to as a plate). 135 ⁇ L each, and the whole plate was covered with a silicon cap and immersed in a 37 ° C. water bath for 10 minutes for preincubation.
  • Results Table 3 shows the values of the liver intrinsic clearance obtained as a result of the liver microsomal stability test. In addition, it shows that metabolism of a compound in liver microsome is quick, so that the value of liver clearance is large.
  • mice The safety of the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof was evaluated using a single oral administration test in mice.
  • Experimental Method Crlj CD1 (ICR) mice (7 weeks old, male; Nippon Charles River, Inc.) were administered orally once with the compound of Example 6 or 10, and the general state observation and body weight measurement were performed on the day of administration and the day after administration. Carried out. The day after administration, necropsy was performed, and blood chemistry, pathological anatomy, and organ weight measurement were performed.
  • the compound of Example 6 or 10 was dissolved in a 0.5% methylcellulose aqueous solution as a solvent and administered, and the administration volume was 10 mL / kg.
  • Example 26 Effect on rat fibromyalgia model: Using a rat fibromyalgia model capable of evaluating fibromyalgia, the analgesic action of the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof was examined.
  • Fibromyalgia model rats generally used in basic research of fibromyalgia (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, 302, p. 1146-50; Nagakura et al., Pain, 2009 146, 33-26; Sluka et al., Pain, 2009, 146, pp. 3-4) under anesthesia with acidic saline adjusted to pH 4.0 under anesthesia.
  • Slc SD rats (6-7 weeks old, male; SLC Japan) twice on the right hind limb gastrocnemius muscle (1 day on the first day and 6th day, respectively, starting with the first day of the first administration of acidic saline) Intramuscular injection, adjusted to room temperature 21-25 ° C and room humidity 40-70% In Ikushitsu, were bred while free food, water consumption.
  • rats with no fibromyalgia developed by intramuscular injection of saline in place of acidic saline (the group of “saline injection + distilled water” in FIGS. 5 to 13) Used for experiment.
  • Fibromyalgia developed in a rat whose 50% response threshold (average value of right hind limb and left hind limb) was 6 g or less after measuring the allodynia of each rat on the 7th day from the first administration day of acidic saline. They were selected as fibromyalgia model rats and used for the following administration experiments. Allodynia was measured using a von Frey filament according to the method described in known literature (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, 1994, Vol. 53, p.55-63).
  • the fibromyalgia model rats thus obtained were divided into groups so as to be even among the 50% response threshold groups, and the compound of Example 6 (0 1-1 mg / kg), the compound of Example 7 (1 mg / kg), the compound of Example 8 (0.1 mg / kg), the compound of Example 9 (1 mg / kg), the compound of Example 10 (0 .1-1 mg / kg), compound of Example 12 (1 mg / kg), compound of Example 14 (1 mg / kg), compound of Example 16 (10 mg / kg), compound of Example 18 (10 mg / kg) ))
  • pregabalin (10 mg / kg; Bosch Scientific) as a positive control was dissolved in distilled water and orally administered.
  • distilled water was orally administered to a fibromyalgia model rat (the group of “acidic saline injection + distilled water” in FIGS. 5 to 13). It should be noted that distilled water was orally administered to rats that did not develop fibromyalgia ("physiological saline injection + distilled water” group).
  • the analgesic action of the test compound was evaluated by measuring the allodynia of each rat at 1 hour, 2 hours and 3 hours after oral administration. At that time, the 50% reaction threshold value in the allodynia measurement before oral administration of the test compound on the seventh day from the first administration day of the acidic physiological saline was defined as the pre value.
  • results are shown in FIGS.
  • the horizontal axis represents the time (hr) elapsed before or after oral administration of the test compound (pre value).
  • the asterisk (*) indicates a t-test (corresponding to many groups, with the “acidic saline injection + distilled water” group (“acidic saline injection + distilled water” in the figure) for each measurement time as a control. Dunnett correction) (Figs. 5 and 9) or two unpaired t-tests (Figs. 6-8 and 10-13) are statistically significant (*: p ⁇ 0.05) It shows that.
  • the cyclic amine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can exert an analgesic action on pain, particularly neuropathic pain and fibromyalgia, and is excellent in safety. It can be used as a medicine for

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Abstract

　本発明は、疼痛、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示す化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記の化学式に代表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

Description

環状アミン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
　痛みとは、組織の損傷が引き起こされる時又はその可能性がある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験のことである。痛みは、その原因により、主に、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛又は心因性疼痛に分類される。また、原因不明の痛みとして、線維筋痛症が知られている。
　神経障害性疼痛とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。神経障害性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬又はガバペンチン若しくはプレガバリン等の抗てんかん薬が使用されている。
　線維筋痛症とは、全身の疼痛を主症状とし、精神神経症状や自律神経系の症状を副症状とする疾患である。線維筋痛症の治療薬としては、米国及び日本で承認されているプレガバリン、米国で承認されているデュロキセチン及びミルナシプランが主に使用され、線維筋痛症の治療薬として承認されていない非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド化合物、抗うつ薬、抗痙攣薬及び抗てんかん薬についても使用されている。ただし、非ステロイド性抗炎症薬及びオピオイド化合物の治療効果は、一般的に低いとされている（非特許文献１）。
　その一方で、本発明の化合物と類似した誘導体を部分構造として有する化合物（特許文献１）が開示され、超過体重又は肥満に対して薬効を有する可能性が示唆されている。
国際公開第２００３／０３１４３２号
Ｒｅｃｌａ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１０年、第３巻、ｐ．８９－１０３
　しかしながら、従来の神経障害性疼痛の治療薬の投与は、めまい、悪心又は嘔吐等の中枢性の副作用を高い頻度で伴い、長期投与が困難であるため、これらの副作用が回避可能な、より薬効の強い神経障害性疼痛治療薬の開発が望まれている。
　また、線維筋痛症の治療薬として承認されているプレガバリン、デュロキセチン及びミルナシプランであっても、線維筋痛症に対する治療効果は臨床的に満足のいくものではなく、患者間における薬効差も大きいのが現状であるため、発症機構が不明な線維筋痛症に対して十分な治療効果を発揮する新たな医薬品の開発が切望されている。
　なお、特許文献１に記載の置換ピペリジン類については、神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対する作用を含む鎮痛作用は明らかにされておらず、鎮痛薬、特に神経障害性疼痛治療薬及び線維筋痛症治療薬のリード化合物としての有用性についてはこれまでに報告されていない。
　そこで本発明は、疼痛、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示す化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、疼痛、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を有するとともに、医薬品に必要な安全性をも兼ね備える環状アミン誘導体を見出すに至った。
　すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子又は炭素数１～４のアルキルオキシ基、で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ａは、単結合又は二重結合を表す。]
　上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ａは、単結合であることが好ましい。
　Ａを単結合にすれば、動物試験において、医薬品としての安全性が向上する。
　また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｒ２は、水素原子又は塩素原子であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
　Ｒ２を水素原子又は塩素原子にすることにより、鎮痛作用が向上し、その程度は、水素原子にすることでさらに高められる。
　さらに、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基であることがさらに好ましい。
　Ｒ１を上記のように限定することで、鎮痛作用をさらに高めることができ、医薬品としてのより高い安全性を担保できる。
　また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬を提供する。
　上記医薬は、鎮痛薬であることが好ましく、特に神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬であることがより好ましい。
　本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、疼痛、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示し、鎮痛薬、特に神経障害性疼痛治療薬及び線維筋痛症治療薬として利用できる。
マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例６の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例７、８、９及び１０の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１２、１４及び１６の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１８の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例６の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例７の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例８の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例９の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例１０の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例１２の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例１４の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例１６の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ラット線維筋痛症モデルに対する実施例１８の化合物の効果を示す図である（経口投与）。
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
　本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子又は炭素数１～４のアルキルオキシ基、で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ａは、単結合又は二重結合を表す。]
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「炭素数１～４のアルキルオキシ基」とは、炭素数１～４の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　「ハロゲン原子又は炭素数１～４のアルキルオキシ基、で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基」とは、上記のハロゲン原子又は炭素数１～４のアルキルオキシ基、で置換されていてもよい、炭素数１～６の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基又はシクロヘキシル基、２－クロロエチル基、２、２－ジフルオロエチル基、２、２、２－トリフルオロエチル基、２－メトキシエチル基、２－エトキシエチル基又は２－イソプロピルオキシエチル基が挙げられる。
　上記の環状アミン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　なお、上記の環状アミン誘導体に不斉炭素が存在する場合は、全ての鏡像異性体及びそれらの混合物が含まれ、立体異性体が存在する場合は、全ての立体異性体及びそれらの混合物が含まれる。
　上記の環状アミン誘導体は、放射性同位元素で標識されていてもよく、標識される放射性同位元素としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ又は１２５Ｉが挙げられる。
　さらに、上記の環状アミン誘導体は、重水素変換体であってもよい。
　上記の環状アミン誘導体の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、それらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
　上記の環状アミン誘導体は、以下に記載する製造方法に従って合成することができる。なお、以下の製造方法により得られた環状アミン誘導体は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、再結晶及び／又はクロマトグラフィーによって単離精製でき、公知の方法又はそれに準じる方法によって目的とする塩に変換でき、環状アミン誘導体が塩の状態で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、環状アミン誘導体又は目的とする他の塩に変換できる。
１．環状アミン誘導体の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｍは、水素原子又はアルカリ金属を表し、アルカリ金属としては、例えば、リチウム又はナトリウムが挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
　一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））は、例えば、化学式（ＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ））とカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）との、塩基存在下又は非存在下、縮合剤を用いた縮合反応により得られる。
　縮合反応に用いる化合物（ＩＩ）及びカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成することもできる。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
　縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５．０モルがより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ－(ベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル又は塩化トリメチルアセチルが挙げられる。これらの縮合剤は、単独で、又は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、４－（４，６－ジメトキシ－３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド又は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤を組み合わせて用いられる。
　縮合反応における縮合剤の使用量は、１モルの化合物（ＩＩ）に対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５．０モルがより好ましい。
　縮合反応におけるカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩ）に対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　縮合反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて縮合反応を行うこともできる。
　縮合反応における反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
２．環状アミン誘導体（Ｉ）の塩化工程：
　環状アミン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、酸と混合することによる塩化反応により得られる。
　塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
　塩化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、アセトン若しくは２－ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ－ブチル等のエステル類又は水が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
３．化合物（ＩＩ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、ＰＧは、保護基を表す。］
（工程１）
　４－ピペリドン誘導体（Ｖ）は、例えば、化学式（ＩＶ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＶ））に保護基を導入して得られる。
　出発原料としては、化合物（ＩＶ）の塩又は水和物を用いることができる。この場合の塩としては、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。化合物（ＩＶ）は市販の化合物を利用できる。
　保護基の導入は、保護基の種類によって異なるが、公知文献（Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、４－ピペリドン誘導体（Ｖ）の保護基がベンジルオキシカルボニル基である場合には、公知の方法（例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００６年、４５巻、ｐ．５８８－５９１）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程２）
　４－ジメチルアミノピペリジン誘導体（ＶＩ）は、４－ピペリドン誘導体（Ｖ）とジメチルアミンとの還元的アミノ化反応により得られる。
　還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、ｐ．７７０－７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程３）
　化合物（ＩＩ）は、４－ジメチルアミノピペリジン誘導体（ＶＩ）の脱保護により得られる。
　保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、４－ジメチルアミノピペリジン誘導体（ＶＩ）の保護基がベンジルオキシカルボニル基である場合には、公知の方法（例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００６年、４５巻、ｐ．５８８－５９１）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
４．カルボン酸誘導体（ＩＩＩａ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｌは、脱離基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。Ｒ３は、炭素数１～６のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はｎ－ブチル基が挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程４）
　イミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）は、化学式（ＶＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ））の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
　アルキル化反応に用いる化合物（ＶＩＩ）は、市販の化合物を利用できる。
　アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、又は、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ－ブチルリチウム等のブチルリチウム類が挙げられる。
　アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＶＩＩ）に対して０．５～３．０モルが好ましく、０．８～２．０モルがより好ましい。
　アルキル化反応に用いるアルキル化試薬（ＬＩ）は、市販の化合物を利用できる。
　アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＶＩＩ）に対して０．５～１０．０モルが好ましく、０．８～５．０モルがより好ましい。
　アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類、又は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルキル化反応における反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程５）
　２－ホルミルイミダゾール誘導体（ＩＸ）は、イミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）の塩基による脱プロトン化後にホルミル基導入試薬を作用させるホルミル化反応により得られる。
　ホルミル化反応に用いる塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　ホルミル化反応における塩基の使用量は、１モルのイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５～３．０モルが好ましく、０．８～２．０モルがより好ましい。
　ホルミル化反応に用いるホルミル基導入試薬としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは、市販の化合物を利用できる。
　ホルミル化反応におけるホルミル基導入試薬の使用量は、１モルのイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５～３．０モルが好ましく、０．８～２．０モルがより好ましい。
　ホルミル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　ホルミル化反応の脱プロトン化における反応温度は、－１００～０℃が好ましく、－８０～－２０℃がより好ましい。また、ホルミル化反応のホルミル化における反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　ホルミル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程６）
　２－ホルミルイミダゾール誘導体（ＩＸ）は、化学式（Ｘ）で示される化合物（以下、化合物（Ｘ））の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
　アルキル化反応に用いる化合物（Ｘ）は、市販の化合物を利用できる。
　アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水素化物類が挙げられる。
　アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５～３．０モルが好ましく、０．８～２．０モルがより好ましい。
　アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（Ｘ）に対して０．５～３．０モルが好ましく、０．８～２．０モルがより好ましい。
　アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　アルキル化反応における反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程７）
　アクリル酸エステル誘導体（ＸＩ）は、２－ホルミルイミダゾール誘導体（ＩＸ）とＷｉｔｔｉｇ試薬との反応により得られる。
　Ｗｉｔｔｉｇ試薬は、例えば、メチル　２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセタートが挙げられる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬は市販の化合物を利用できる。
　２－ホルミルイミダゾール誘導体（ＩＸ）とＷｉｔｔｉｇ試薬との反応におけるＷｉｔｔｉｇ試薬の使用量は、１モルの２－ホルミルイミダゾール誘導体（ＩＸ）に対して０．５～３．０モルが好ましく、０．８～２．０モルがより好ましい。
　Ｗｉｔｔｉｇ試薬との反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　Ｗｉｔｔｉｇ試薬との反応における反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　Ｗｉｔｔｉｇ試薬との反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程８）
　エステル誘導体（ＸＩＩ）は、アクリル酸エステル誘導体（ＸＩ）に対し、水素雰囲気下で遷移金属触媒を用いる還元反応により得られる。
　還元反応に用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム－炭素が挙げられる。
　還元反応における遷移金属触媒の使用量は、アクリル酸エステル誘導体（ＸＩ）対して０．１～１００重量％が好ましく、１～５０重量％がより好ましい。
　還元反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　還元反応における反応温度は、０～８０℃が好ましく、１０～４０℃がより好ましい。
　還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程９）
　カルボン酸誘導体（ＩＩＩａ）は、エステル誘導体（ＸＩＩ）の加水分解反応により得られる。
　加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
　加水分解反応における塩基の使用量は、１モルのエステル誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５～３．０モルが好ましく、０．８～２．０モルがより好ましい。
　加水分解反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類又は水が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　加水分解反応における反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　加水分解反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
５．カルボン酸誘導体（ＩＩＩｂ）及び（ＩＩＩｃ）の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程１０）
　２－ホルミルイミダゾール誘導体（ＸＩＶ）は、一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアルコール誘導体（以下、アルコール誘導体（ＸＩＩＩ））の酸化反応により得られる。
　酸化反応に用いるアルコール誘導体（ＸＩＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
　酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬が挙げられる。
　酸化反応における酸化剤の使用量は、１モルのアルコール誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．５～３．０モルが好ましく、０．８～２．０モルがより好ましい。
　酸化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　酸化反応における反応温度は、－７８～１００℃が好ましく、－７８～４０℃がより好ましい。
　酸化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程１１）
　アクリル酸エステル誘導体（ＸＶ）は、２－ホルミルイミダゾール誘導体（ＸＩＶ）とＷｉｔｔｉｇ試薬との反応により得られる。本工程は、上記の（工程７）と同様の方法により行うことができる。
（工程１２）
　エステル誘導体（ＸＶＩ）は、アクリル酸エステル誘導体（ＸＶ）に対し、水素雰囲気下で遷移金属触媒を用いる還元反応により得られる。本工程は、上記の（工程８）と同様の方法により行うことができるが、Ｒ２がハロゲン原子である場合は、還元反応に用いる遷移金属触媒としては、例えば、酸化白金が挙げられる。
（工程１３及び工程１４）
　カルボン酸誘導体（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）は、それぞれ、アクリル酸エステル誘導体（ＸＶ）、エステル誘導体（ＸＶＩ）の加水分解反応により得られる。本工程は、上記の（工程９）と同様の方法により行うことができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症の治療効果は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。神経障害性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラットの坐骨神経部分結紮モデル（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５－２２２）又はマウス若しくはラットの脊髄神経結紮モデル（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５－３６３）が挙げられ、線維筋痛症の適切な動物モデルとしては、例えば、ラットの線維筋痛症モデル（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６－５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６－３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３－４）が挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症の治療効果を有し、さらに、安全性に優れていることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬として好ましく用いられ、特に神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬として好ましく用いられる。
　ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛、糖尿病性神経障害痛又は三叉神経痛が挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、急性及び慢性疼痛の治療にも有用である。急性疼痛は、通常短期間であるが、例えば、術後疼痛、抜歯後疼痛又は三叉神経痛が挙げられる。慢性疼痛は、通常３～６ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ、体因性疼痛及び心因性疼痛を含むが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症又は帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
　「線維筋痛症」とは、専門医により線維筋痛症であると診断された症状をいう。専門医の診断は、一般には、米国リウマチ学会の分類基準を参考に行われる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対し治療効果を発揮する。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として用いる場合、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、塗布剤又は貼付剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
　上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤等を含有させて製造することができる。
　錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を、シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を、乳剤又は懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
　界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
　乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
　さらに、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤又は粘稠剤等を添加することができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態若しくは体重、化合物の種類又は投与経路等によって異なるが、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として１～１０００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましく、成人（体重約６０ｋｇ）に非経口投与する場合には、注射剤であれば、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として体重１ｋｇあたり０．０１～１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
　環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、治療若しくは予防効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用しても構わない。この場合の他の薬剤としては、例えば、アミトリプチリン、ミルナシプラン若しくはデュロキセチン等の抗うつ薬、アルプラゾラム等の抗不安薬、カルバマゼピン等の抗痙攣薬、リドカイン等の局所麻酔薬、アドレナリン等の交感神経作動薬、ケタミン等のＮＭＤＡ受容体拮抗薬、バルプロ酸ナトリウム等のＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬、プレガバリン等のカルシウムチャネル遮断薬、リスペリドン等のセロトニン受容体拮抗薬、ジアゼパム等のＧＡＢＡ受容体機能促進薬又はジクロフェナク等の抗炎症薬が挙げられる。
　以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＩＲスペクトルはＦＴ／ＩＲ－４１０（日本分光社）を、ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２００　Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーはＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。粉末Ｘ線回折装置は、２２００／ＲＩＮＴ　ｕｌｔｉｍａ＋ＰＣ（リガク社）を用いた。
　環状アミン誘導体（Ｉ）の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
（参考例１）１－ベンジルオキシカルボニル－４－オキソピペリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　４－ピペリジノン・１水和物・１塩酸塩（１０．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）と水（１３０ｍＬ）との混合溶液に、炭酸ナトリウム（１３．８ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（８．７９ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて３時間撹拌を行った。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－ベンジルオキシカルボニル－４－オキソピペリジン（１３．１ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、８６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.42-2.50 (4H, m), 3.78-3.82 (4H, m), 5.18 (2H, s), 7.32-7.38 (5H, m).
IR (neat, cm-1): 2962, 2360, 1698, 1424, 1359, 1311, 1272, 1227, 1118, 989.
（参考例２）１－ベンジルオキシカルボニル－４－（ジメチルアミノ）ピペリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　１－ベンジルオキシカルボニル－４－オキソピペリジン（１３．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５．７ｍＬ）溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、３４．８ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で３０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて１２時間撹拌を行った。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、再度、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－ベンジルオキシカルボニル－４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（１３．６ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、９３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.46 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.29-2.34 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 4.14-4.28 (2H, m),5.12 (2H, s), 7.29-7.36 (5H, m).
IR (neat, cm-1): 2946, 2863, 2774, 2360, 1699, 1431, 1276, 1237, 1118.
ESI-MS: m/z= 263 (M+H)+.
（参考例３）１－プロピル－１Ｈ－イミダゾールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　化合物（ＶＩＩ）（１．３７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％、０．９６６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、１－ブロモプロパン（５．４８ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を同じ温度で１６時間撹拌を行った。反応液をセライト濾過し、テトラヒドロフランで洗浄後、濾液及び洗浄液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－プロピルイミダゾール（２．０７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、９３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, td, J=7.2, 14.4 Hz), 3.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.46 (1H, s).
（参考例４）１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール（１．６７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．４ｍＬ）溶液を、－７８℃に冷却した。反応液へｎ－ブチルリチウム（１．６２Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液、１０．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、室温へ昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．４９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.91-0.95 (3H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 4.34-4.38 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, s), 9.82 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+.
（参考例５）１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　１－エチル－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６．０ｍＬ）溶液を、－７８℃に冷却した。反応液へｎ－ブチルリチウム（１．６２Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液、７．１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、室温へ昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．１７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、９１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, dd, J=7.6, 14.8 Hz), 7.18 (1H, s), 7.29 (1H, s), 9.82 (1H, s).
（参考例６）１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６．１ｍＬ）溶液を、－７８℃に冷却した。反応液へｎ－ブチルリチウム（１．６２Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液、５．５ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌した後、室温へ昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．０２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、８３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.33 (2H, td, J=7.2, 14.8 Hz), 1.75-1.78 (2H, m), 4.34 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, s), 9.81 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 153 (M+H)+.
（参考例７）１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　化合物（Ｘ）（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．８６３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（０．６１４ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃にて４時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、反応液へ酢酸エチル及び蒸留水を加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．３５５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 5.48 (1H, quint, J=6.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, s), 9.83 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+.
（参考例８）１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　化合物（Ｘ）（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．５４５ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃にて５時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、反応液へ酢酸エチル及び蒸留水を加えた。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．１１３ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、１４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.21 (3H, s), 3.61 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.27 (1H, s), 7.62 (1H, s), 9.69 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+.
（参考例９）１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（０．３６０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（１．０２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドを白色固体として得た（０．３１３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８８％）。
1H－NMR（400 MHz, CDCl3） δ:5.16 (2H, q, J=8.0 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.38 (1H, brs), 9.83-9.85 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 179 (M+H)+.
（参考例１０）５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（０．３００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（１．０４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドを白色固体として得た（０．２８９ｇ、２．００ｍｍｏｌ、９８％）。
1H－NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 3.97 (3H, s), 7.24 (1H, s), 9.70 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 145 (M+H)+.
（参考例１１）（Ｅ）－メチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１０．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３３．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（１１．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、７９％）。
1H－NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.82 (1H, d, J＝15.6 Hz), 6.98 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J＝15.6Hz).
ESI-MS: m/z= 167 (M+H)+.
（参考例１２）（Ｅ）－メチル　３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．１７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８．３ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３．１５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（０．６７０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.6 Hz), 3.81(3H ,s), 4.10 (2H, dd, J=7.6, 14.8 Hz), 6.85 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.17 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J=15.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 181 (M+H)+.
（参考例１３）（Ｅ）－メチル　３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．４９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（１．３１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（０．５２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 3.81(3H ,s), 4.00 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.85 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+.
（参考例１４）（Ｅ）－メチル　３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１．０２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（２．４７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝１９／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（１．２３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、８８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=15.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 209 (M+H)+.
（参考例１５）（Ｅ）－メチル　３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５９ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（０．９３２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（０．３６２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.62 (1H, quint, J=6.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.18 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+.
（参考例１６）（Ｅ）－エチル　３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　水素化ナトリウム（３４．２ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、５５％）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（０．１４３ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で６０分間攪拌した後、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．１１０ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）溶液を加え、室温にて９時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｅ）－エチル　３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを無色油状物として得た（８３．８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、５２％）。
1H－NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.32 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.20 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.08 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J=15.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 225 (M+H)+.
（参考例１７）（Ｅ）－メチル　３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．３１３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（０．６４０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（０．３２０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 4.56-4.64 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.24 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J=15.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 235 (M+H)+.
（参考例１８）（Ｅ）－メチル　３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．２８９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（０．７３８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジクロロメタン＝２０／１の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）－メチル　３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートを白色固体として得た（０．３１２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、７８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.67-3.69 (3H, m), 3.80-3.82 (3H, m), 6.78-6.85 (1H, m), 7.08-7.10 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 201 (M+H)+.
（参考例１９）メチル　３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノエートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　メチル　３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（０．２４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．０ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ価、０．０２７ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、メチル　３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノエートを白色固体として得た（０．１０４ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、４３％）。
1H－NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 2.84-2.96 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.70 (3H, s), 6.84 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 203 (M+H)+.
（参考例２０）粗４－（ジメチルアミノ）ピペリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　１－ベンジルオキシカルボニル－４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（１３．６ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０４．０ｍＬ）溶液に、ＡＳＣＡ－２触媒（１．３６ｇ、含水品、エヌ・イーケムキャット株式会社）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（ＩＩ）の粗生成物を得た。
（実施例１）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（０．１８０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、１５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１０．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．５６８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．６１６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１２５ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．１７９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６３％）（以下、実施例１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.43 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.29-2.38 (1H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.62 (3H, s), 3.98-4.05 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+.
（実施例２）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（０．６７０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．８ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、６５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（３．７０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、４．０７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（３７．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．１０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．４２７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．３６５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３５％）（以下、実施例２の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.40 (5H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.31-2.37 (1H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.93-2.98 (5H, m), 3.93-4.04 (3H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=1.6 Hz),6.94 (1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+.
（実施例３）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、１９ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した後に、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．５０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１６．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．８６３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．９３７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１９０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（１１０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、２８％）（以下、実施例３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J＝7.2Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.71-1.88 (4H, m), 2.27 (6H, s), 2.28-2.39 (1H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.90-3.05 (5H, m), 3.86 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.00-4.09 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz),6.93 (1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.
（実施例４）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（２６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、１９ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した後に、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．５ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１５．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．８０１ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．８７０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１７６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（１２０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、３１％）（以下、実施例４の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),1.29-1.43 (4H,m), 1.65-1.74 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.25-2.37 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.98-4.06 （1H, m）, 4.56-4.66 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.92 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+.
（実施例５）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（３６２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．４６ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、３６ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した後に、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．８６ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１８．６ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．９７６ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．２１５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（３３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６２％）（以下、実施例５の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.42 (8H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 2.27-2.34 (7H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.96-3.02 (5H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 4.61-4.64 (1H, m), 6.91 (1H, brs), 6.95 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+.
（実施例６）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（１．５０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、３．６９ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（１．４１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、７４％）（以下、実施例６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.53-1.80 (2H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.88 (6H, s), 3.01-3.08 (2H, m), 3.15-3.26 (3H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.08-4.16 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m).
ESI-MS; １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして: m/z= 265 (M+H)+.
（実施例７）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．２７１ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１９．５ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、１．０７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（５８．５ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（０．２８３ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、８３％）（以下、実施例７の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (1H, ddd, J=4.4, 12.4, 24.4), 1.58 (1H, ddd, J=4.4, 12.4, 24.4), 1.99-2.07 (2H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.73 (6H, s), 2.90-2.93 (2H, m), 3.03-3.13 (3H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz),4.38-4.42 (1H, m), 
 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz),7.26 (1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS: １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして： m/z= 279 (M+H)+.
（実施例８）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．１１０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．００ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．２４５ｍＬ、０．９７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（７．００ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（０．１０５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、７６％）（以下、実施例８の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.80 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.02-3.08 (2H, m), 3.15-3.28 (3H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 7.32 (1H, brs), 7.38 (1H, brs).
ESI-MS; １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして: m/z= 293 (M+H)+.
（実施例９）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．１２０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．００ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．２５５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（７．００ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（０．１３６ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、９１％）（以下、実施例９の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.93 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.52-1.86 (4H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.02-3.08 (2H, m), 3.15-3.27 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.06-4.18 (3H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして： m/z= 307 (M+H)+.
（実施例１０）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（０．２８３ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１９．３ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、１．０６ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（５８．５ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（０．３１３ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、９２％）（以下、実施例１０の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.36-1.63 (8H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.58-2.74 (1H, m), 2.74 (6H, s), 2.91-2.94 (2H, m), 3.04-3.16 (3H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.39-4.42 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=2.0 Hz),7.37 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして： m/z= 293 (M+H)+.
（実施例１１）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　（Ｅ）－エチル　３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（８３．８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、８．４ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（０．７５ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温し２時間撹拌した。反応液をイソプロパノール（３．７ｍＬ）で希釈し、４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．１５１ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（１２４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（７９．８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、６９％）（以下、実施例１１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.42 (2H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.30-2.38 (1H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.90-3.04 (5H, m), 3.32 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=5.4 Hz),3.99-4.05 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.59-4.64 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=1.3 Hz), 6.93 (1H, d, J=1.3 Hz).
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.
（実施例１２）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（７９．８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５．２ｍＬ）－ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３２３ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１．５時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（１０．４ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン塩酸塩（６９．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、７０％）（以下、実施例１２の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.45 (1H, ddd, J=4.5, 12.3, 24.7 Hz), 1.58 (1H, ddd, J=4.5, 12.3, 24.7 Hz), 1.99-2.07 (2H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.73 (6H, s), 2.90-2.93 (2H, m), 3.02-3.14 (3H, m), 3.23 (3H, S), 3.34-3.42 (1H, m), 3.72 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.95-3.99 (1H, m), 4.25 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.39-4.43 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=2.2 Hz),7.29 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンとして： m/z= 309 (M+H)+.
（実施例１３）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（０．１６０ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素（１０％ｗｅｔ、３６ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（２．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させ、０℃に冷却した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（７．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．３５６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３８７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．０８７ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパン－１－オン（０．１２２ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、５４％）（以下、実施例１３の化合物）を無色油状物として得た。
　1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.45 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.25-2.34 (7H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.89-3.05 (5H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.51-4.74 (3H, m), 6.87-6.89 (1H, m), 6.98-7.00 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 333 (M+H)+.
（実施例１４）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパン－１－オン（１２０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、０．４６９ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（６．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパン－１－オン塩酸塩（６０．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、４１％）（以下、実施例１４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.50-1.80 (2H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.05-3.32 (5H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.07-5.16 (2H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m).
ESI-MS: １－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパン－１－オンとして： m/z= 333 (M+H)+.
（実施例１５）３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－プロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　（Ｅ）－メチル　３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノエート（０．１００ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．５４３ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（５．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（０．２５９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２８１ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．０６３０ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－プロパン－１－オン（０．１４６ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、９９％）（以下、実施例１５の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.44 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.29-2.40 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 2.93-3.05 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.95-4.02 (1H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 6.83 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 299 (M+H)+.
（実施例１６）３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－プロパン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－プロパン－１－オン（１４６ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、０．５２２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－プロパン－１－オン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、９６％）（以下、実施例１４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.52-1.80 (2H, m), 2.11-2.24 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.87 (6H, s), 3.01-3.10 (2H, m), 3.15-3.30 (3H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.06-4.15 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m).
ESI-MS: ３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－プロパン－１－オンとして： m/z= 299 (M+H)+.
（実施例１７）（Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパ－２－エン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　（Ｅ）－メチル　３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（０．７５４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（２３．０ｍＬ）を室温で加え、溶解させた。反応液へジイソプロピルエチルアミン（２．３８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．５８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピペリジン（０．５２４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパ－２－エン－１－オン（０．６５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、６１％）（以下、実施例１７の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37-1.50 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.33-2.45 (1H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.19-4.28 (1H, m), 4.68-4.75 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=14.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=14.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 263 (M+H)+.
（実施例１８）（Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパ－２－エン－１－オン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　（Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパ－２－エン－１－オン（６５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．８０５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を同じ温度で１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（４０．０ｍＬ）で洗浄、室温にて３６時間乾燥後、３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－プロパン－１－オン塩酸塩（４４５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、５４％）（以下、実施例１８の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.76-1.86 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.87-2.96 (7H, m), 3.30-3.39 (1H, m),3.56-3.65 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.28-4.37 (1H, m), 4.66-4.74 (1H, m), 7.44-7.58 (4H, m).
ESI-MS: （Ｅ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－プロパ－２－エン－１－オンとして： m/z= 263 (M+H)+.
（実施例１９）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン硫酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（２．１５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の水（２０．０ｍＬ）溶液に、硫酸（１０ｍｏｌ／Ｌ、８１３μＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合液を凍結乾燥することにより、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン硫酸塩（２．９３ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、定量的）（以下、実施例１９の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.65-1.82 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.15-2.28 (3H, m), 2.87 (6H, s), 2.93-3.06 (1H, m), 3.06-3.29 (5H, m), 3.87 (3H, s), 4.09-4.21 (1H, m), 4.52-4.65 (1H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m).
（実施例２０）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンパモ酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５μＬ）溶液に、パモ酸（３２．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１０μＬ）溶液を室温で加えた。次いでトルエン（１８５μＬ）を加え室温で１２時間静置した。析出した固体を濾取し、トルエン（２０ｍＬ）で洗浄、５０℃で２時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンパモ酸塩（３５．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６５％）（以下、実施例２０の化合物）をごくうすい黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.47 (1H, m), 1.47-1.66 (1H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.71 (6H, s), 2.80-3.10 (6H, m), 3.28-3.43 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.92-4.06 (1H, m), 4.43-4.56 (1H, m), 4.68 (2H, s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 7.21-7.31 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 8.13-8.26 (4H, m).
（実施例２１）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン硫酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（１．０１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の水（１４．０ｍＬ）溶液に、硫酸（１０ｍｏｌ／Ｌ、３４３μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合液を凍結乾燥することにより、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン硫酸塩（１．２４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、９３％）（以下、実施例２１の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.50-1.62 (7H, m), 1.65-1.84 (1H, m), 2.06-2.30 (3H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 2.87 (6H, s), 2.95-3.10 (1H, m), 3.10-3.31 (4H, m),4.07-4.25 (1H, m), 4.52-4.67 (1H, m), 4.71-4.85 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m).
（実施例２２）１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンパモ酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／１，４－ジオキサン（１／１，ｖ／ｖ）（０．０６４ｍＬ）溶液に、パモ酸（８．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／１，４－ジオキサン（１／１，ｖ／ｖ）（０．０８６ｍＬ）溶液を室温で加えた。混合液を凍結乾燥することにより、油状の１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンパモ酸塩を得て、これをアセトン（１．５ｍＬ）にて懸濁状態で撹拌することにより黄色固体を得た。続いて、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．０４ｍＬ）溶液に、パモ酸（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．０９ｍＬ）溶液を室温で加えた。次いで、アセトン（０．３ｍＬ）、および上述の黄色固体を３片程度加え、室温で１２時間静置した。析出した固体を濾取し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄、５０℃で２時間乾燥後、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オンパモ酸塩（２５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５５％）（以下、実施例２２の化合物）をごくうすい黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34-1.46 (7H, m), 1.47-1.64 (1H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.71 (6H, s), 2.83-2.95 (2H, m), 2.95-3.09 (3H, m), 3.94-4.10 (1H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 4.54-4.65 (1H, m), 4.69 (2H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 8.14-8.26 (4H, m).
（実施例２３）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果：
　神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。
１．実験方法
　マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５－２２２）に従って作製した。
　Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（５週齢、オス；日本エスエルシー）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、実体顕微鏡下で８－０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を坐骨神経部分結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。
　神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所）内でマウスを最低２時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ　Ｃｏａｓｔ　Ｍｅｄｉｃａｌ）を用い、右側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。
　坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例６～１０、１２、１４、１６若しくは１８の化合物（実施例６の化合物は、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ、実施例７～１０、１２、１４、１６及び１８の化合物は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例６～１０、１２、１４、１６又は１８の化合物を投与した群を、それぞれ「坐骨神経部分結紮＋実施例６」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例７」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例８」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例９」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１０」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１２」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１４」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１６」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１８」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術＋蒸留水」群とした。
　ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験は、被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）、経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に実施した。
２．結果
　結果を図１～４に示す。図において、縦軸はｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差；図１及び２は、ｎ＝４～５、図３は、ｎ＝５～６、図４は、ｎ＝５である。）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｈｒ）を示す。薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」）を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）（図１～３）又は対応のない２群のｔ検定（図４）により統計処理を行った。図中の＊印は、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群との比較で統計学的に有意である（ｐ＜０．０５）ことを示す。
　ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、陽性対照であるプレガバリン（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）は、経口投与１時間後に最も強く、統計学的にも有意な鎮痛作用を示したが、３時間後にはその鎮痛効果が著しく減弱し、統計学的に有意な鎮痛作用は認められなかった。一方、実施例６の化合物（図１中の「坐骨神経部分結紮＋実施例６の化合物」）は、経口投与１、２及び３時間後において、０．０１ｍｇ／ｋｇという低用量から統計学的に有意な鎮痛作用を示した。また、実施例７～１０、１２、１４、１６及び１８の化合物（図２中の「坐骨神経部分結紮＋実施例７～１０の化合物」、図３中の「坐骨神経部分結紮＋実施例１２の化合物」、「坐骨神経部分結紮＋実施例１４の化合物」及び「坐骨神経部分結紮＋実施例１６の化合物」、並びに図４中の「坐骨神経部分結紮＋実施例１８の化合物」）も統計学的に有意な鎮痛作用を示した。
　この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、神経障害性疼痛に対して有効であることが明らかとなった。
（実施例２４）ヒト及びマウス肝ミクロソーム中安定性試験：
　化合物の肝代謝に対する安定性を評価するためのｉｎ　ｖｉｔｒｏ評価として知られている肝ミクロソーム中安定性試験を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のヒト及びマウスの肝代謝に対する安定性を評価した。
１．実験方法
　被験化合物として実施例６又は１０の化合物を、肝ミクロソームとしてヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）又はマウス肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を用いて実験を行った。
　肝ミクロソーム中安定性試験に用いる試薬は、以下のように調製した。Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ　６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ（以下、Ｇ６Ｐ）を蒸留水で溶解し、１００ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｇ６Ｐ水溶液を調製した。１０００ｕｎｉｔｓの　Ｇｌｕｃｏｓｅ　６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　ｆｒｏｍ　Ｙｅａｓｔ（以下、Ｇ６ＰＤＨ）を蒸留水５ｍＬで溶解し、２００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　Ｇ６ＰＤＨ水溶液を調製した。ＭｇＣｌ２を蒸留水で溶解し、１００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２水溶液を調製した。２００ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｋ２ＨＰＯ４水溶液５００ｍＬに、２００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＨ２ＰＯ４水溶液（約１３０ｍＬ）を添加し、ｐＨを７．４に調整して、２００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４　Ｂｕｆｆｅｒ　ｐＨ７．４（以下、２００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＰＢ）を調製した。β－ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ－ａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ,　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｆｏｒｍ,　ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ（以下、ＮＡＤＰＨ）を蒸留水で溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液を調製した。
　肝ミクロソーム中安定性試験は、以下の手順で実施した。まず、表２に列挙された試薬（ＮＡＤＰＨを除く）を混合し、反応用混液とした。その反応用混液を９６ｗｅｌｌ　ｔｕｂｅ　ｐｌａｔｅ（ビーエム機器；以下、プレート）の４つのウェル（それぞれ、０分反応用ウェル、３０分反応用ウェル、２０分反応用ウェル、１０分反応用ウェルの役割を担う）に１３５μＬずつ分注し、シリコンキャップでプレート全体に蓋をして、３７℃のウォーターバスに１０分間浸してプレインキュベーションをした。
　プレインキュベーション後、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液１５μＬを３０分反応用のウェルに添加してからプレートに蓋をして、３７℃のウォーターバスに浸して反応を開始した。反応開始から１０分後に１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液１５μＬを２０分反応用のウェルに、反応開始から２０分後には１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを１０分反応用のウェルにそれぞれ添加して、さらに３７℃のウォーターバスに浸して反応を継続した。
　反応開始から３０分後、プレートをウォーターバスから取り出し、アセトニトリル１２０μＬをそれぞれのウェルに添加して、プレートに蓋をしてからＤｉｒｅｃｔ　Ｍｉｘｅｒで１０秒間撹拌し、その後１０分間氷冷して反応を停止させた。反応停止後に、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液１５．０μＬを０分反応用ウェルに添加した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　実施例６の化合物については、各ウェルの反応液を、４℃、２５００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離し、その上清をＬＣ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
　ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ　：　Ｗａｔｅｒｓ　ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　カラム　　　　　　　　：　≪ヒト肝ミクロソーム分析用≫
　　　　　　　　　　　　　　　ＢＥＨ　Ｃ１８、１．７μｍ
　　　　　　　　　　　　　　　２．１ｍｍ　ＩＤ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　　　　　　　　　　　　　　≪マウス肝ミクロソーム分析用≫
　　　　　　　　　　　　　　　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８、２．５μｍ
　　　　　　　　　　　　　　　２．１ｍｍ　ＩＤ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　移動相　　　　　　　　：　Ａ液：１０ｍＭ　重炭酸アンモニウム水（ｐＨ１０）
　　　　　　　　　　　　　　Ｂ液：アセトニトリル
　流速　　　　　　　　　：　０．３ｍＬ／ｍｉｎ
　グラジエントプログラム：　≪ヒト肝ミクロソーム分析≫
　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ液：　１→５０ｖｏｌ％
　　　　　　　　　　　　　　≪マウス肝ミクロソーム分析≫
　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ液：　１→２０ｖｏｌ％
　実施例１０の化合物については、各ウェルの反応液を、４℃、２５００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離し、その上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
　ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ　：　Ａｇｉｌｅｔｎｔ　１２００（Ａｇｉｌｅｔｎｔ社）
　　　　　　　　　　　　　　　　カラム　　　　　　　　：　Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－Ｓｉｌｉｃａ　５０ｍｍ×３ｍｍ（Ｕｎｉｓｏｎ社）
　移動相　　　　　　　　：　Ａ液：０．０５ｍＭ　酢酸アンモニウム（ｐＨ４）
　　　　　　　　　　　　　　Ｂ液：アセトニトリル
　流速　　　　　　　　　：　０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　グラジエントプログラム：　Ｂ液：５０ｖｏｌ％
　ＬＣ／ＭＳ分析又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより得られた各ウェルの反応液のクロマトグラムについて、反応時間０分のピーク面積を１００％とした場合の各反応時間ｔ（ｍｉｎ）での被験化合物残存率（％）を算出した。この被験化合物残存率を反応時間に対して片対数プロットして、最小二乗法により下記の式１にフィッティングさせ、消失速度定数ｋ（ｍｉｎ－１）を算出した。さらに、下記の式２に基づき、得られたｋをミクロソーム蛋白濃度で除して、肝固有クリアランスＣＬｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）を算出した（式２）。
　　被験化合物残存率　＝　Ａ　×　ｅｘｐ（－ｋｔ）　・・・　式１
　　ＣＬｉｎｔ　＝　ｋ　／　ミクロソーム蛋白濃度　　　・・・　式２
２．結果
　肝ミクロソーム中安定性試験の結果得られた肝固有クリアランスの値を、表３に示す。なお、肝固有クリアランスの値が大きいほど、肝ミクロソーム中での化合物の代謝が速いことを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　表３に示すように、実施例６又は１０の化合物を被験化合物とした肝ミクロソーム中安定性試験における肝固有クリアランスの値は著しく小さかった。
　これらの結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、マウス及びヒト肝臓で代謝を受けにくいこと、すなわち、生体内で安定に存在することが明らかとなった。
（実施例２５）マウスを用いた安全性の評価：
　マウスの単回経口投与試験を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の安全性を評価した。
１．実験方法
　Ｃｒｌｊ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（７週齢、オス；日本チャールス・リバー社）に実施例６又は１０の化合物を単回経口投与し、投与当日及び投与翌日に一般状態観察及び体重測定を実施した。また、投与翌日に剖検し、血液化学的検査、病理解剖学的検査及び器官重量測定を実施した。なお、実施例６又は１０の化合物は、溶媒である０．５％メチルセルロース水溶液に溶解して投与し、投与容量は１０ｍＬ／ｋｇとした。
２．結果
　実施例６又は１０の化合物を１０００ｍｇ／ｋｇで単回経口投与したマウスでは、一般状態観察、体重測定、血液化学的検査、病理解剖学的検査及び器官重量測定の全てにおいて異常が認められなかった。
　これらの結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、医薬品として安全性が高いことが明らかとなった。
（実施例２６）ラット線維筋痛症モデルに対する効果：
　線維筋痛症を評価できるラット線維筋痛症モデルを用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。
１．実験方法
　線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられる線維筋痛症モデルラット（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６－５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６－３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３－４）を作製するために、ｐＨ４．０に調整した酸性生理食塩水１００μＬを麻酔下のＳｌｃ：ＳＤラット（６～７週齢、オス；日本エスエルシー）の右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩水の初回投与日を１日目として、１日目と６日目にそれぞれ１回ずつ）筋肉内注射し、室内温度２１～２５℃、室内湿度４０～７０％に調節された飼育室で、自由摂餌・摂水させながら飼育した。また、酸性生理食塩水の代わりに生理食塩水を同様に筋肉内注射して飼育した線維筋痛症が発症していないラット（図５～１３の「生理食塩水注射＋蒸留水」群）を実験に使用した。
　酸性生理食塩水の初回投与日から７日目に各ラットのアロディニアを測定し、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が６ｇ以下になったラットを線維筋痛症が発症した線維筋痛症モデルラットとして選別し、以下の投与実験に使用した。なお、アロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５－６３）に記載の方法に従い、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメントを用いて行った。
　こうして得られた線維筋痛症モデルラットは、５０％反応閾値の群間で均等になるように群分けし、酸性生理食塩水の初回投与日から７日目に、実施例６の化合物（０．１～１ｍｇ／ｋｇ）、実施例７の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）、実施例８の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）、実施例９の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）、実施例１０の化合物（０．１～１ｍｇ／ｋｇ）、実施例１２の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）、実施例１４の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）、実施例１６の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）、実施例１８の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ））又は陽性対照としてのプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｏｓｃｈｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）をそれぞれ蒸留水に溶解して経口投与した。また、対照として、線維筋痛症モデルラットに蒸留水を経口投与した（図５～１３の「酸性生理食塩水注射＋蒸留水」群）。なお、線維筋痛症が発症していないラット（「生理食塩水注射＋蒸留水」群）には蒸留水を経口投与した。経口投与後１時間目、２時間目及び３時間目に各ラットのアロディニアを測定することにより、被験化合物の鎮痛作用を評価した。その際、酸性生理食塩水の初回投与日から７日目の被験化合物の経口投与前のアロディニア測定における５０％反応閾値の値をｐｒｅ値とした。
２．結果
　結果を図５～１３に示す。図において、縦軸は５０％反応閾値（ｇ）（平均値±標準誤差、ｎ＝４～６）を示し、数値が高いほど線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアが改善されていることを示す。横軸は被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）又は経口投与からの経過時間（ｈｒ）を示す。図中の＊印は、測定時間毎の「酸性生理食塩水注射＋蒸留水」群（図中の「酸性生理食塩水注射＋蒸留水」）を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）（図５及び９）又は対応のない２群のｔ検定（図６～８及び１０～１３）を行った結果、統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５）ことを示す。
　実施例６～１０、１２、１４、１６及び１８の化合物を経口投与した群（図中の「酸性生理食塩水注射＋実施例６の化合物」、「酸性生理食塩水注射＋実施例７の化合物」、「酸性生理食塩水注射＋実施例８の化合物」、「酸性生理食塩水注射＋実施例９の化合物」、「酸性生理食塩水注射＋実施例１０の化合物」、「酸性生理食塩水注射＋実施例１２の化合物」、「酸性生理食塩水注射＋実施例１４の化合物」、「酸性生理食塩水注射＋実施例１６の化合物」及び「酸性生理食塩水注射＋実施例１８の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリンを経口投与した群（図中の「酸性生理食塩水注射＋プレガバリン」）と同様に、線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアを「酸性生理食塩水注射＋蒸留水」群と比較して統計学的に有意に改善した。なお、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のジメチルアミノ基、Ａ又はイミダゾリル基をそれぞれ他の構造に変換すると、鎮痛作用は著しく低下した。
　これらの結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、線維筋痛症に対して有効であることが明らかとなった。
　本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、疼痛、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して鎮痛作用を発揮でき、安全性に優れていることから、疼痛症状に対する医薬として利用できる。

Claims (10)

  1. 　一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子又は炭素数１～４のアルキルオキシ基、で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ａは、単結合又は二重結合を表す。]
  2. 　Ａは、単結合である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ２は、水素原子又は塩素原子である、請求項２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ２は、水素原子である、請求項２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基である、請求項４記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基又はｎ－ブチル基である、請求項４記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  8. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛薬。
  9. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛治療薬。
  10. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症治療薬。
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