CN107207462A - 环状胺衍生物和其医药用途 - Google Patents

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Abstract

提供对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症显示出强的镇痛作用的化合物。本发明提供下述化学式所代表的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。

Description

环状胺衍生物和其医药用途
技术领域
本发明涉及环状胺衍生物和其医药用途。
背景技术
疼痛是指引起组织损伤时或存在其可能性时所产生的伴随不愉悦的感觉、不愉悦的情感的体验。疼痛根据其原因，主要分类为伤害性疼痛、神经性疼痛或心因性疼痛。此外，作为原因不明的疼痛，已知纤维肌痛症。
神经性疼痛是因末梢或中枢神经系统本身的功能异常而导致的病理性疼痛，是指即使伤害感受器未受到伤害刺激、也会因神经组织的直接损伤、压迫等而产生的疼痛。作为神经性疼痛的治疗药，可以使用抗痉挛药、抗抑郁药、抗焦虑药、或抗癫痫药(加巴喷丁或普瑞巴林等)。
纤维肌痛症是指以全身性疼痛作为主要症状、且以神经精神症状、植物神经系统的症状为副症状的疾病。作为纤维肌痛症的治疗药，主要使用在美国和日本被批准的普瑞巴林、在美国被批准的度洛西汀和米那普仑。作为纤维肌痛症的治疗药，还可以使用未被批准的非类固醇性抗炎症药、阿片类化合物、抗抑郁药、抗痉挛药和抗癫痫药。但是，非类固醇性抗炎症药和阿片类化合物的治疗效果通常被认为较低(非专利文献1)。
另一方面，专利文献1中公开了某种取代哌啶类具有强心活性。专利文献2中，公开了咪唑衍生物具有FXa抑制作用。专利文献3中，公开了取代哌啶类对超重或肥胖具有药效的可能性。专利文献4中，公开了咪唑衍生物显示出镇痛作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：法国专利发明第2567885号说明书
专利文献2：日本特开2006-008664号公报
专利文献3：国际公开第2003/031432号
专利文献4：国际公开第2013/147160号
非专利文献
非专利文献1：Pain and Therapy，2013年，第2卷，页87-104。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，通过以往的神经性疼痛的治疗药进行的治疗中，以高频度伴有中枢性的副作用(晕眩、恶心或呕吐等)，难以长期给药。因此，期望开发新的神经性疼痛治疗药。
此外，即使是作为纤维肌痛症的治疗药而被批准的普瑞巴林、度洛西汀和米那普仑，对纤维肌痛症的治疗效果也未在临床上得到满足，在患者之间的药效差异也大。因此，迫切期望开发发挥出充分的治疗效果的新的纤维肌痛症治疗药。
进一步，针对专利文献1中记载的取代哌啶类，暗示了对偏头痛的有效性，针对专利文献4中记载的咪唑衍生物，公开了具有镇痛作用。然而，针对本申请中表明了镇痛作用的环状胺衍生物，没有进行公开，针对镇痛作用与化学结构的关联性，也没有进行暗示。进一步，针对专利文献2中记载的咪唑衍生物和专利文献3中记载的取代哌啶类，不存在涉及镇痛作用的记载、暗示。
因此，本发明的目的在于，提供对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症显示出强的镇痛作用的化合物。
解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而反复进行深入研究，其结果是，发现了对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用的环状胺衍生物。
即，本发明提供下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化学式1]
[式中，A表示式(IIa)或(IIb)所示的基团，
[化学式2]
标有*的不对称碳的立体化学为S构型；R1表示碳原子数为3~8的烷基；A表示式(IIa)所示的基团时，n表示2；A表示式(IIb)所示的基团时，n表示1]。
上述环状胺衍生物的A优选为式(IIa)所示的基团。上述环状胺衍生物更优选为选自(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯和(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯中的化合物。通过限定于这些，能够提高镇痛作用。
此外，上述环状胺衍生物的A优选为式(IIb)所示的基团。上述环状胺衍生物更优选为选自2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯和2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯中的化合物。通过限定于这些，能够提高镇痛作用。
此外，本发明提供药物，其含有上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
上述药物优选为镇痛药，更优选为特别是神经性疼痛治疗药或纤维肌痛症治疗药。
此外，本发明提供药物组合物，其含有上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐、和药理学上可允许的赋形剂等。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其用于作为药物使用。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其用于在疼痛的治疗中使用。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐用于治疗疼痛的用途。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。
此外，本发明提供治疗疼痛的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。
发明的效果
本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐对疼痛、特别是神经性疼痛和纤维肌痛症显示出强的镇痛作用，因此可以作为镇痛药、特别是神经性疼痛治疗药和/或纤维肌痛症治疗药而进行利用。
附图说明
图1是示出实施例4的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图2是示出实施例6的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图3是示出实施例8的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图4是示出实施例10的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图5是示出实施例12的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图6是示出实施例14的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图7是示出实施例16的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图8是示出实施例18的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图9是示出实施例20的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图10是示出实施例6的化合物对大鼠纤维肌痛症模型的效果的图(经口给药)。
图11是示出实施例18的化合物对大鼠纤维肌痛症模型的效果的图(经口给药)。
具体实施方式
本说明书中使用的下述术语在没有特别说明的情况下，如下述定义所述。
本发明的环状胺衍生物的特征在于，其为下述通式(I)所示，
[化学式3]
[式中，A表示式(IIa)或(IIb)所示的基团，
[化学式4]
标有*的不对称碳的立体化学为S构型；R1表示碳原子数为3~8的烷基；A表示式(IIa)所示的基团时，n表示2；A表示式(IIb)所示的基团时，n表示1]。
上述环状胺衍生物的A优选为式(IIa)所示的基团。上述环状胺衍生物更优选为选自(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯和(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯中的化合物。
此外，上述环状胺衍生物的A优选为式(IIb)所示的基团。上述环状胺衍生物更优选为选自2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯和2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯中的化合物。
“碳原子数为3~8的烷基”是指碳原子数为3~8的直链状、支链状或环状的饱和烃基，可以举出例如正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、环戊基、正己基、环己基、正庚基、环庚基、正辛基或环辛基。
上述通式(I)所示的环状胺衍生物(以下称为环状胺衍生物(I))的优选的化合物的具体例示于表1-1和表1-2，但本发明不限定于这些。
[表1-1]
。
[表1-2]
。
应予说明，环状胺衍生物(I)含有对映异构体、立体异构体等异构体时，任意一者的异构体和它们的混合物也包括在环状胺衍生物(I)内。此外，有时因构象而产生异构体，这样的异构体和它们的混合物也包括在环状胺衍生物(I)内。目标异构体可以通过公知的方法或以其为标准的方法而得到。例如，环状胺衍生物(I)中存在对映异构体时，由环状胺衍生物(I)拆分出的对映异构体也包括在环状胺衍生物(I)内。
目标对映异构体可以通过使用公知的手段(例如使用光学活性的合成中间体、或者对最终物质的外消旋混合物使用公知的方法或以其为标准的方法(例如光学拆分))而得到。
环状胺衍生物(I)可以被同位素标记，作为标记的同位素，可以举出例如2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O和/或125I。
作为环状胺衍生物(I)的药理学上可允许的盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐；或草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、昔萘酸盐、扑酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或肉桂酸盐等有机酸盐。进一步，这些盐可以形成水合物、溶剂合物或多晶型。
环状胺衍生物(I)可以按照以下记载的制造方法来合成。应予说明，通过以下制造方法而得到的环状胺衍生物(I)可以通过公知的手段(例如溶剂萃取、重结晶和/或色谱)而分离提纯，可以通过公知的方法或以其为标准的方法而转化为目标的盐。环状胺衍生物(I)以盐的状态而得到时，可以通过公知的方法或以其为标准的方法转化为环状胺衍生物(I)或目标的其他盐。
以下记载的制造方法的各反应中，原料化合物具有羟基、氨基或羧基时，可以对这些基团导入保护基，可以在反应后根据需要通过对保护基进行脱保护而得到目标化合物。
作为羟基的保护基，可以举出例如三苯甲基、碳原子数为7~10的芳烷基(例如苯甲基)或取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。
作为氨基的保护基，可以举出例如碳原子数为2~6的烷基羰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、碳原子数为2~8的烷基氧基羰基(例如叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)、碳原子数为7~10的芳烷基(例如苯甲基)或邻苯二甲酰基。
作为羧基的保护基，可以举出例如碳原子数为1~6的烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)或碳原子数为7~10芳烷基(例如苯甲基)。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T.W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的来进行。
1-1.环状胺衍生物(I)的制造方法：
[化学式5]
[式中，各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤1)
环状胺衍生物(I)例如可以在存在或不存在碱的情况下，使用缩合剂将化合物(III)和化合物(IV)进行缩合反应而得到。
缩合反应中使用的化合物(III)和化合物(IV)可以直接使用市售品，但也可以按照例如以下记载的制造方法来合成。
作为缩合反应中使用的碱，可以举出例如吡啶或二甲基吡啶等芳族胺类；或三乙基胺、三异丙基胺、三丁基胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺(DIEA)等叔胺类。
缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(III)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
作为缩合反应中使用的缩合剂，可以举出例如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC)或其盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羟基喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓(DMTMM)、氯甲酸异丁酯、二乙基乙酰氯或三甲基乙酰氯。这些缩合剂可以单独使用，或者与N-羟基丁二酰亚胺(HONSu)、羟基苯并三唑(HOBT)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HOOBT)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等添加剂组合使用。
缩合反应中的缩合剂的使用量相对于1摩尔的化合物(III)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
缩合反应中的化合物(IV)的使用量相对于1摩尔的化合物(III)优选为0.5~5摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。将吡啶等芳族胺类选作溶剂时，还可以在不存在碱的情况下进行缩合反应。
缩合反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~60小时。
1-2.环状胺衍生物(I)的成盐步骤：
环状胺衍生物(I)的药理学上可允许的盐可以通过例如利用将环状胺衍生物(I)与酸混合而进行的成盐反应而得到。
作为成盐反应中使用的酸，可以举出例如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等无机酸；或草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、葡糖酸、苯甲酸、水杨酸、昔萘酸、扑酸、抗坏血酸、己二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或肉桂酸等有机酸。
成盐反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或异丙醇等脂肪族醇类；二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈或丙腈等脂肪族腈类；丙酮或2-丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯类；或水。可以使用它们的混合溶剂。
2.化合物(III)的制造方法：
[化学式6]
[式中，R2表示碳原子数为1~6的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基或正丁基；其他各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤2)
化合物(VII)可以通过在存在或不存在碱的情况下，使用缩合剂将化合物(V)和化合物(VI)进行缩合反应而得到。
缩合反应中，可以使用化合物(V)和其盐。作为此时的盐，可以举出例如与上述药理学上可允许的盐相同的盐。
缩合反应中使用的化合物(V)和化合物(VI)可以直接使用市售品，但也可以按照例如以下记载的制造方法来合成。
作为缩合反应中使用的碱，可以举出例如吡啶或二甲基吡啶等芳族胺类；或三乙基胺、三异丙基胺、三丁基胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺(DIEA)等叔胺类。
缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(V)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
作为缩合反应中使用的缩合剂，可以举出例如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC)或其盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羟基喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓(DMTMM)、氯甲酸异丁酯、二乙基乙酰氯或三甲基乙酰氯。这些缩合剂可以单独使用，或者与N-羟基丁二酰亚胺(HONSu)、羟基苯并三唑(HOBT)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HOOBT)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等添加剂组合使用。
缩合反应中的缩合剂的使用量相对于1摩尔的化合物(V)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
缩合反应中的化合物(VI)的使用量相对于1摩尔的化合物(V)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。将吡啶等芳族胺类选作溶剂时，还可以在不存在碱的情况下进行缩合反应。
缩合反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~60小时。
(步骤3)
化合物(III)可以在存在碱的情况下通过化合物(VII)的水解反应而得到。
作为水解反应中使用的碱，可以举出例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
水解反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(VII)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
水解反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇类；或水。可以使用它们的混合溶剂。
水解反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
水解反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
3.化合物(VI)的制造方法：
[化学式7]
[式中，L表示脱离基团，可以举出例如氯原子、溴原子或碘原子；R3表示碳原子数为7~10的芳烷基，可以举出例如苯甲基；其他各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤4)
化合物(IX)可以通过在存在或不存在碱的情况下，使用化合物(VIII)和烯烃化试剂进行烯烃化反应而得到。
烯烃化反应中使用的化合物(VIII)可以利用市售的化合物。
作为烯烃化反应中使用的碱，可以举出例如氢化钠。
烯烃化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(VIII)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
作为烯烃化反应中使用的烯烃化试剂，可以举出例如二甲基磷酰基乙酸苯甲酯等Horner-Emmons试剂；或2-(三苯基膦叉基)乙酸苯甲酯等Wittig试剂。Horner-Emmons试剂或Wittig试剂可以直接使用市售品。
烯烃化反应中的烯烃化试剂的使用量相对于1摩尔的化合物(VIII)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烯烃化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
烯烃化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
烯烃化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤5)
化合物(X)可以通过烷基化反应而得到，其中，在将化合物(IX)通过碱进行脱质子化后，使烷基化试剂(LI)与其作用。
作为烷基化反应中使用的碱，可以举出例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等金属碳酸盐类；氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；或正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等丁基锂类。
烷基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IX)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烷基化反应中的烷基化试剂(LI)的使用量相对于1摩尔的化合物(IX)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烷基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
烷基化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
烷基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤6)
化合物(XI)可以通过烷基化反应而得到，其中，在将化合物(VIII)通过碱进行脱质子化后，使烷基化试剂(LI)与其作用。
作为烷基化反应中使用的碱，可以举出例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等金属碳酸盐类；氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；或正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等丁基锂类。
烷基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(VIII)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烷基化反应中使用的烷基化试剂(LI)可以利用市售的化合物。
烷基化反应中的烷基化试剂(LI)的使用量相对于1摩尔的化合物(VIII)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
烷基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如庚烷或己烷等脂肪族烃类；或四氢呋喃、二乙基醚或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
烷基化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
烷基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤7)
化合物(X)可以通过在存在或不存在碱的情况下，使用化合物(XI)和烯烃化试剂进行烯烃化反应而得到。
作为烯烃化反应中使用的碱，可以举出例如氢化钠。
烯烃化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(XI)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
作为烯烃化反应中使用的烯烃化试剂，可以举出例如二甲基磷酰基乙酸苯甲酯等Horner-Emmons试剂；或2-(三苯基膦叉基)乙酸苯甲酯等Wittig试剂。Horner-Emmons试剂或Wittig试剂可以直接使用市售品。
烯烃化反应中使用的烯烃化试剂的使用量相对于1摩尔的化合物(XI)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烯烃化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
烯烃化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
烯烃化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤8)
化合物(VI)可以通过对化合物(X)在氢气氛围下使用过渡金属催化剂的还原反应而得到。
作为还原反应中使用的过渡金属催化剂，可以举出例如钯-碳。
还原反应中的过渡金属催化剂的使用量相对于化合物(X)优选为0.1~100重量%、更优选为1~50重量%。
还原反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如庚烷或己烷等脂肪族烃类；或甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇类。可以使用它们的混合溶剂。
还原反应中的反应温度优选为0~80℃、更优选为10~40℃。
还原反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
4.化合物(Va)的制造方法：
[化学式8]
[式中，PG表示保护基；其他各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤9)
化合物(XIV)可以通过化合物(XII)与化合物(XIII)的还原性氨基化反应而得到。
还原性氨基化反应中使用的化合物(XII)和化合物(XIII)可以直接使用市售品。
还原性氨基化反应可以按照公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，页770-779)或以其为标准的方法来进行。
(步骤10)
化合物(V)当中，A表示通式(IIb)所示的基团的化合物(Va)可以通过化合物(XIV)的脱保护而得到。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T.W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的来进行。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的镇痛作用、特别是神经性疼痛和纤维肌痛症的治疗效果可以使用适当的动物模型来进行评价。作为神经性疼痛的适当的动物模型，可以举出例如小鼠或大鼠的坐骨神经部分结扎模型(Malmberg等人，Pain，1998年，第76卷，页215-222)、或者小鼠或大鼠的脊髄神经结扎模型(Kim等人，Pain，1992年，第50卷，页355-363)。作为纤维肌痛症的适当的动物模型，可以举出例如大鼠的纤维肌痛症模型(Sluka等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2002年，第302卷，页1146-1150；Nagakura等人，Pain，2009年，第146卷，页26-33；Sluka等人，Pain，2009年，第146卷，页3-4)。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐由于具有优异的镇痛作用、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症的治疗效果，因此能够用作药物，优选用作镇痛药，特别优选用作神经性疼痛治疗药和/或纤维肌痛症治疗药。
此外，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐能够期待减轻中枢性的副作用，因此能够在神经性疼痛和/或纤维肌痛症的治疗中进行长期给药。
作为在此所称的神经性疼痛，可以举出例如癌性疼痛、带状疱疹痛、带状疱疹后遗神经痛、艾滋病关联神经痛、糖尿病性神经障害痛或三叉神经痛。
“纤维肌痛症”是指由专门医师诊断为纤维肌痛症的症状。专门医师的诊断通常参考美国风湿病学会的分类基准来进行。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对于急性和慢性疼痛的治疗也是有用的。急性疼痛通常为短期间，可以举出例如术后疼痛、拔牙后疼痛或三叉神经痛。慢性疼痛通常被定义为持续3~6个月的疼痛，且包括体因性疼痛和心因性疼痛，可以举出例如慢性风湿性关节炎、变形性关节炎或带状疱疹后遗神经痛。
含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物在对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、犬、牛、羊、猴或人)、特别是对人进行给药时，发挥出优异的镇痛作用、特别是对神经性疼痛和/或纤维肌痛症的治疗效果。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在用作药物时，可以将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐直接经口或非经口地给药，或者与作为药物而可允许的载体相配合从而经口或非经口地给药。
作为将含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物进行经口给药时的剂型，可以举出例如片剂(包括糖衣片和膜包衣片)、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂(包括软胶囊剂和微胶囊剂)、糖浆剂、乳剂或混悬剂。此外，作为将含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物进行非经口给药时的剂型，可以举出例如注射剂、注入剂、点滴剂、栓剂、涂剂或贴剂。进一步，还有效的是与适当的基剂(例如丁酸的聚合物、乙醇酸的聚合物、丁酸-乙醇酸的共聚物、丁酸的聚合物与乙醇酸的聚合物的混合物、或聚丙三醇脂肪酸酯)组合而制成缓释性制剂。
上述剂形的制剂的制备可以按照制剂领域中常规使用的公知的制造方法来进行。此时，根据需要，可以含有制剂领域中常规使用的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、表面活性剂、混悬化剂或乳化剂等来制造。
片剂的制备例如可以含有赋形剂、粘结剂、崩解剂或润滑剂来进行。丸剂和颗粒剂的制备例如可以含有赋形剂、粘结剂或崩解剂来进行。此外，散剂和胶囊剂的制备例如可以含有赋形剂来进行。糖浆剂的制备例如可以含有甜味剂来进行。乳剂或混悬剂的制备例如可以含有表面活性剂、混悬化剂或乳化剂来进行。
作为赋形剂，可以举出例如乳糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙或硫酸钙。
作为粘结剂，可以举出例如淀粉糊液、阿拉伯胶液、明胶液、黄芪胶液、羧甲基纤维素液、藻酸钠液或丙三醇。
作为崩解剂，可以举出例如淀粉或碳酸钙。
作为润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙或精制滑石。
作为甜味剂，可以举出例如葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇或单糖浆。
作为表面活性剂，可以举出例如月桂基硫酸钠、聚山梨糖醇酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸酯或硬脂酸聚乙二醇40。
作为混悬化剂，可以举出例如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或膨润土。
作为乳化剂，可以举出例如阿拉伯胶、黄芪胶、明胶或聚山梨糖醇酯80。
进一步，将含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物制备为上述剂型时，可以添加在制剂领域中常规使用的着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂或增稠剂等。
含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物的平均1日的给药量根据患者的状态或体重、化合物的种类或给药途径等而不同。例如，对成人(体重为约60kg)进行经口给药时，优选将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在以有效成分量计为1~1000mg的范围内分1~3次进行给药。例如，对成人(体重为约60kg)进行非经口给药时，如果为注射剂，则优选将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在以有效成分量计为平均1kg体重为0.01~100mg的范围内通过静脉注射进行给药。环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐由于经口吸收性优异，因此特别优选进行经口给药。
为了辅助或增强治疗或予防效果、或者减少给药量，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐可以与其他药剂适量配合或组合使用。作为此时的其他药剂，可以举出例如阿米替林、米那普仑或度洛西汀等抗抑郁药；阿普唑仑等抗焦虑药；卡马西平等抗痉挛药；利多卡因等局部麻醉药；肾上腺素等交感神经激动药；氯胺酮等NMDA受体拮抗药；丙戊酸钠等GABA转氨酶抑制药；普瑞巴林等钙通道阻断药；利培酮等5-羟色胺受体拮抗药；地西泮等GABA受体功能促进药；或双氯芬酸等抗炎症药。
实施例
以下，使用实施例和参考例对本发明进行详细说明，但本发明不限定于这些。
以下的记载中，NMR数据中所示的溶剂名表示测定中使用的溶剂。此外，400 MHzNMR谱使用JNM-AL400型核磁共振装置(日本电子公司制)来测定。化学位移以四甲基硅烷作为基准，用δ(单位：ppm)表示，信号分别用s(一重线)、d(二重线)、t(三重线)、q(四重线)、quint(五重线)、sept(七重线)、m(多重线)、br(宽峰)、dd(二重二重线)、dt(二重三重线)、ddd(二重二重二重线)、dq(二重四重线)、td(三重二重线)、tt(三重三重线)表示。ESI-MS谱使用Agilent Technologies 1200 Series，G6130A(AgilentTechnology公司制)来测定。溶剂全部使用市售溶剂。快速柱色谱使用YFLC W-prep2XY(山善公司制)。
环状胺衍生物(I)的原料和中间体通过下述参考例中记载的方法来合成。应予说明，在参考例化合物的合成中使用的化合物中，针对未记载合成方法的化合物，使用市售的化合物。
(参考例1)3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苯甲酯的合成：
[化学式9]
向氢化钠(55%，1.12g，25.6mmol)的四氢呋喃(40.0mL)悬浮液中，在0℃下添加二甲基磷酰基乙酸苯甲酯(5.12mL，24.4mmol)，将反应液在相同温度下搅拌1小时。向反应液中，在0℃下添加1H-咪唑-2-甲醛(2.46g，25.6mmol)，将反应液在室温下搅拌60小时。向反应液中，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以白色固体形式得到3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苯甲酯(0.380g，1.66mmol，7%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.25 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=15.6 Hz),7.14-7.23(2H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz)。
ESI-MS: m/z= 229 (M+H)+。
(参考例2)3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苯甲酯的合成：
[化学式10]
向3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苯甲酯(0.500g，2.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7.3mL)溶液中，在室温下添加碳酸钾(0.606g，4.38mmol)、3-溴丙酸乙酯(0.419mL，3.29mmol)、碘化钾(0.364g，2.19mmol)，将反应液升温至90℃并搅拌4小时。向反应液中，添加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以黄色油状物形式得到3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苯甲酯(0.520g，1.59mmol，72%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.2Hz), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 6.91 (1H,d, J=15.6 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.15 (1H, brs), 7.30-7.42 (5H, m), 7.55 (1H,d, J=15.6 Hz)。
ESI-MS: m/z= 329 (M+H)+。
(参考例3)粗3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的合成：
[化学式11]
向3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苯甲酯(0.520g，1.59mmol)的乙醇(9.0mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，0.169g，0.159mmol)，在氢气氛围下，将反应液在相同温度下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的粗产物。
(参考例4)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯的合成：
[化学式12]
向粗3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.0800g，0.333mmol)的二氯甲烷(1.6mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.0870mL，0.499mmol)、HBTU(0.152g，0.400mmol)、(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(0.0420mL，0.333mmol)，将反应液在相同温度下搅拌5小时。将反应液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以红褐色油状物形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.103g，0.306mmol，92%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.23-1.27 (3H, m), 1.67-1.91 (1H, m), 2.06-2.26 (7H, m), 2.58-3.36 (9H, m), 3.43-3.83 (2H, m), 4.12-4.28 (4H, m), 6.85-6.93 (2H, m)。
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+。
(参考例5)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸的合成：
[化学式13]
向(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.290g，0.862mmol)的乙醇(1.0mL)溶液中，在室温下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，0.948mL，0.948mmol)，将反应液在相同温度下搅拌2小时。冷却至0℃后，向反应液中添加盐酸(1.0N)并中和后，减压浓缩。用甲苯共沸，添加乙醇。将析出物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，以白色固体形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(0.220g，0.713mmol，83%)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.95-2.50 (3H, m), 2.74-3.10 (11H, m),3.54-4.46 (7H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m)。
ESI-MS: 309 (M+H)+。
(参考例6)4-(哌啶-4-基)吗啉的合成：
[化学式14]
向1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.51g，7.58mmol)的二氯甲烷(25.0mL)溶液中，在0℃下添加吗啉(0.792g，9.09mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.93g，9.09mmol)、乙酸(0.0460g，0.758mmol)，在室温下搅拌16小时。将反应液冷却至0℃。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物溶解于盐酸(1.0N)中，用乙酸乙酯萃取。向水层中，添加48%氢氧化钠水溶液从而制成碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物溶解于甲醇(25.0mL)中，添加浓盐酸(5.0mL)后，在40℃下搅拌12小时。将反应液浓缩干燥固化后，溶解于蒸馏水中。添加48%氢氧化钠水溶液从而制成碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。以黄色固体形式得到4-(哌啶-4-基)吗啉(1.52g，5.63mmol，74%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.40 (2H,dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.28 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz),3.53-3.63 (6H, m), 3.15 (2H, d, J=12.4 Hz), 3.73 (4H, t, J=4.4 Hz)。
ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+
(参考例7)2-(2-甲酰基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯的合成：
[化学式15]
向1H-咪唑-2-甲醛(0.500g，5.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中，在室温下添加碳酸钾(1.44g，10.4mmol)、氯乙酸乙酯(0.585mL，5.46mmol)、碘化钾(0.864g，5.20mmol)，将反应液升温至90℃并搅拌4小时。向反应液中，添加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以黄色油状物形式得到2-(2-甲酰基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.269g，1.48mmol，28%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz), 5.14 (2H, s), 7.15 (1H, brs), 7.33 (1H, s), 9.79-9.91 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 183 (M+H)+。
(参考例8)3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苯甲酯的合成：
[化学式16]
向氢化钠(55%，0.958g，22.0mmol)的四氢呋喃(30.0mL)悬浮液中，在0℃下添加二甲基磷酰基乙酸苯甲酯(4.61mL，22.0mmol)，将反应液在相同温度下搅拌1小时。向反应液中，在0℃下添加2-(2-甲酰基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(4.00g，22.0mmol)，将反应液在室温下搅拌3小时。向反应液中，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体形式得到3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苯甲酯(4.31g，13.7mmol，62%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2Hz), 4.77 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.02 (1H, brs),7.21 (1H, brs), 7.28-7.45 (6H, m)。
ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+。
(参考例9)粗3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的合成：
[化学式17]
向3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸(E)-苯甲酯(4.31g，13.7mmol)的乙醇(80.0mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，1.46g，1.37mmol)，在氢气氛围下，将反应液在相同温度下搅拌24小时。将反应液升温至40℃，搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸的粗产物。
(参考例10)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯的合成：
[化学式18]
向粗3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.200g，0.884mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.171g，1.33mmol)、HBTU(0.402g，1.06mmol)、4-(哌啶-4-基)吗啉(0.151g，0.884mmol)，将反应液在相同温度下搅拌12小时。将反应液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，正己烷/乙酸乙酯和氯仿/甲醇)提纯，以白色固体形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.265g，0.700mmol，79%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.45 (2H, m),1.81-1.92 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J=10.8, 3.6 Hz), 2.53 (4H, t, J=4.8 Hz),2.59 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz), 2.91 (4H, s), 3.01 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz),3.71 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.97-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54-4.62(1H, m), 4.75 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6 Hz)。
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+。
(参考例11)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸的合成：
[化学式19]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.500g，1.32mmol)的乙醇(1.4mL)溶液中，在室温下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，1.45mL，1.45mmol)，将反应液在相同温度下搅拌2小时。冷却至0℃后，向反应液中添加盐酸(1.0N)并中和后，减压浓缩。用甲苯共沸，添加乙醇。将析出物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，以白色固体形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.380g，1.08mmol，82%)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.44-1.76 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.05-3.35 (8H, m), 3.84-4.07 (5H, m), 4.59-4.68 (1H, m), 4.76-4.90 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m)。
ESI-MS: 351 (M+H)+。
(实施例1)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯的合成：
[化学式20]
向(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(0.100g，0.324mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.113mL，0.649mmol)、HBTU(0.184g，0.486mmol)、丁-1-醇(0.0590mL，0.649mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯(0.115g，0.316mmol，97%)(以下称为实施例1的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m),1.54-1.85 (1H, m), 2.05-2.28 (8H, m), 2.56-3.53 (10H, m), 3.63-3.85 (2H, m),4.08 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.22-4.27 (2H, m), 6.85-6.95 (2H, m)。
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+。
(实施例2)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯盐酸盐的合成：
[化学式21]
向(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯(0.115g，0.316mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.347mL，0.694mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯盐酸盐(0.124g，0.283mmol，90%)(以下称为实施例2的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.86 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.22-1.36 (2H, m),1.53-1.62 (2H, m), 2.07-2.35 (1H, m), 2.45-2.63 (1H, m), 2.99-3.07 (10H, m),3.25-4.14 (9H, m), 4.45-4.52 (2H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m)。
ESI-MS: 以(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯计： m/z= 365 (M+H)+。
(实施例3)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯的合成：
[化学式22]
向(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(0.100g，0.324mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.113mL，0.649mmol)、HBTU(0.184g，0.486mmol)、己-1-醇(0.0810mL，0.649mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯(0.0700g，0.178mmol，55%)(以下称为实施例3的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.82-0.92 (3H, m), 1.22-1.38 (8H, m), 1.65-1.92 (1H, m), 2.05-2.27 (7H, m), 2.55-3.52 (9H, m), 3.62-3.85 (2H, m), 4.07(2H, t, J=7.2 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 6.83-6.86 (1H, m), 6.89-6.92 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+。
(实施例4)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯盐酸盐的合成：
[化学式23]
向(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯(0.0700g，0.178mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.196mL，0.392mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯盐酸盐(0.0649g，0.139mmol，78%)(以下称为实施例4的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.80-0.88 (3H, m), 1.20-1.40 (6H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 2.05-2.32 (1H, m), 2.42-2.61 (1H, m), 2.89-3.04 (10H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.38-4.15 (7H, m), 4.44 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.23-7.38 (2H, m)。
ESI-MS: 以(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯计： m/z= 393 (M+H)+。
(实施例5)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯的合成：
[化学式24]
向(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(0.100g，0.324mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.113mL，0.649mmol)、HBTU(0.184g，0.486mmol)、庚-1-醇(0.0920mL，0.649mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯(0.0950g，0.234mmol，72%)(以下称为实施例5的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.92 (3H, m), 1.22-1.34 (8H, m), 1.58-1.90 (4H, m), 2.04-2.27 (7H, m), 2.56-3.52 (8H, m), 3.63-3.85 (2H, m), 4.07(2H, t, J=6.8 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 6.84-6.86 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+。
(实施例6)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯盐酸盐的合成：
[化学式25]
向(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯(0.0950g，0.234mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.257mL，0.514mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯盐酸盐(0.0740g，0.154mmol，66%)(以下称为实施例6的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.82-0.90 (3H, m), 1.18-1.30 (8H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.05-2.35 (1H, m), 2.45-2.64 (1H, m), 2.92-2.98 (8H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.26-3.34 (2H, m), 3.39-4.16 (7H, m), 4.45-4.52 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m)。
ESI-MS: 以(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯计： m/z= 407 (M+H)+。
(实施例7)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯的合成：
[化学式26]
向(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(0.100g，0.324mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.113mL，0.649mmol)、HBTU(0.184g，0.486mmol)、辛-1-醇(0.103mL，0.649mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯(0.0850g，0.202mmol，62%)(以下称为实施例7的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.84-0.92 (3H, m), 1.20-1.36 (10H, m),1.55-1.90 (2H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.57-3.85 (11H, m), 4.07(2H, t, J=6.8 Hz), 4.20-4.27 (2H, m), 6.82-6.92 (2H, m)。
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+。
(实施例8)(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯盐酸盐的合成：
[化学式27]
向(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯(0.0850g，0.202mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.222mL，0.444mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯盐酸盐(0.0733g，0.149mmol，74%)(以下称为实施例8的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.84 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.18-1.35 (10H, m),1.52-1.62 (2H, m), 2.04-2.30 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.84-2.94 (8H, m),2.97-3.04 (2H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.36-4.14 (7H, m), 4.39-4.46 (2H, m),7.20-7.38 (2H, m)。
ESI-MS: 以(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯计： m/z= 421 (M+H)+。
(实施例9)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯的合成：
[化学式28]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.200g，0.571mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.199mL，1.14mmol)、HBTU(0.325g，0.856mmol)、丙-1-醇(0.0860mL，1.14mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯(0.201g，0.512mmol，90%)(以下称为实施例9的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.90-0.98 (3H, m), 1.29-1.48 (2H, m), 1.54-1.72 (4H, m), 2.34-2.65 (6H, m), 2.88-3.05 (5H, m), 3.68-3.76 (4H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.10-4.14 (2H, m), 4.54-4.64 (1H, m), 4.76 (2H, s), 6.81-6.83(1H, m), 6.96-6.98 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+。
(实施例10)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯盐酸盐的合成：
[化学式29]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯(0.201g，0.512mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.560mL，1.12mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯盐酸盐(0.160g，0.344mmol，67%)(以下称为实施例10的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.85-0.95 (3H, m), 1.48-1.73 (4H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.10-4.12 (13H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.35-7.37 (2H, m)。
ESI-MS: 以2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯计： m/z= 393 (M+H)+。
(实施例11)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯的合成：
[化学式30]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g，0.285mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.100mL，0.571mmol)、HBTU(0.162g，0.428mmol)、丁-1-醇(0.0520mL，0.571mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯(0.0980g，0.241mmol，85%)(以下称为实施例11的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.23-1.66 (6H, m),1.80-1.90 (2H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.50-2.64 (5H, m), 2.89-3.05 (5H, m),3.68-3.74 (4H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 4.53-4.61 (1H, m),4.75 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+。
(实施例12)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯盐酸盐的合成：
[化学式31]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯(0.0980g，0.241mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.265mL，0.530mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯盐酸盐(0.0790g，0.165mmol，68%)(以下称为实施例12的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.85-0.93 (3H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 1.50-1.76 (4H, m), 2.19-2.29 (2H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.12-3.60 (8H, m), 3.75-4.20 (5H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.19(2H, m), 7.38-7.43 (2H, m)。
ESI-MS: 以2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯计： m/z= 407 (M+H)+。
(实施例13)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯的合成：
[化学式32]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.200g，0.571mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.199mL，1.14mmol)、HBTU(0.325g，0.856mmol)、戊-1-醇(0.124mL，1.14mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯(0.199g，0.473mmol，83%)(以下称为实施例13的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.94 (3H, m), 1.22-1.45 (6H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.48-2.65 (5H, m), 2.88-3.05 (5H, m), 3.67-3.74 (4H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.13-4.18 (2H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+。
(实施例14)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯盐酸盐的合成：
[化学式33]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯(0.199g，0.473mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.521mL，1.04mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯盐酸盐(0.181g，0.367mmol，78%)(以下称为实施例14的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.83-0.88 (3H, m), 1.25-1.33 (4H, m), 1.45-1.72 (4H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.12-4.13 (13H, m), 4.20-4.26 (2H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.30-7.35(2H, m)。
ESI-MS: 以2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯计： m/z= 421 (M+H)+。
(实施例15)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯的合成：
[化学式34]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g，0.285mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.100mL，0.571mmol)、HBTU(0.162g，0.428mmol)、己-1-醇(0.0370mL，0.405mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯(0.0950g，0.219mmol，77%)(以下称为实施例15的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.93 (3H, m), 1.24-1.45 (8H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 2.50-2.64 (5H, m), 2.89-3.05 (5H, m), 3.68-3.74 (4H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.12-4.18 (2H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+。
(实施例16)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯盐酸盐的合成：
[化学式35]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯(0.0950g，0.219mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.240mL，0.480mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯盐酸盐(0.0809g，0.159mmol，73%)(以下称为实施例16的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.84 (3H, t, J=6.4 Hz), 1.23-1.35 (6H, m),1.50-1.75 (4H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.98-3.05 (2H, m),3.13-3.63 (8H, m), 3.74-4.28 (7H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 5.17-5.22 (2H, m),7.37-7.42 (2H, m)。
ESI-MS: 以2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯计： m/z= 435 (M+H)+。
(实施例17)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯的合成：
[化学式36]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g，0.285mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.100mL，0.571mmol)、HBTU(0.162g，0.428mmol)、庚-1-醇(0.0810mL，0.571mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯(0.110g，0.245mmol，86%)(以下称为实施例17的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.86-0.92 (3H, m), 1.20-1.46 (10H, m),1.55-1.65 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.48-2.64 (5H, m),2.89-2.92 (4H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.96-4.04 (1H, m),4.15 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.53-4.61 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m),6.95-6.97 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 449 (M+H)+。
(实施例18)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯盐酸盐的合成：
[化学式37]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯(0.110g，0.245mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.270mL，0.540mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯盐酸盐(0.0819g，0.157mmol，64%)(以下称为实施例18的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.82-0.88 (3H, m), 1.20-1.34 (8H, m), 1.46-1.70 (4H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.10-4.12 (13H, m), 4.24 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.47-4.66 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.26-7.34 (2H, m)。
ESI-MS: 以2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯计： m/z= 449 (M+H)+。
(实施例19)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯的合成：
[化学式38]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(0.100g，0.285mmol)的氯仿(3.0mL)溶液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.100mL，0.571mmol)、HBTU(0.162g，0.428mmol)、辛-1-醇(0.0900mL，0.571mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯(0.0980g，0.212mmol，74%)(以下称为实施例19的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.84-0.92 (3H, m), 1.20-1.45 (12H, m),1.55-1.65 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 2.49-2.64 (5H, m),2.87-3.05 (5H, m), 3.66-3.74 (4H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6.8Hz), 4.53-4.63 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.84 (1H, m), 6.94-6.98 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 463 (M+H)+。
(实施例20)2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯盐酸盐的合成：
[化学式39]
向2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯(0.0980g，0.212mmol)的二乙基醚(2.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，0.233mL，0.466mmol)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(8.0mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体形式得到2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯盐酸盐(0.755g，0.141mmol，66%)(以下称为实施例20的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.85 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.35 (10H, m),1.52-1.77 (4H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.97-3.05 (2H, m),3.13-3.59 (8H, m), 3.74-4.28 (7H, m), 4.48-4.67 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.38-7.42 (2H, m)。
ESI-MS: 以2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯计： m/z= 463 (M+H)+。
(实施例21)对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果：
使用能够评价神经性疼痛的小鼠坐骨神经部分结扎模型(Seltzer模型)，研究环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的镇痛作用。
作为环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐，将实施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物用于评价。
1.实验方法：
小鼠坐骨神经部分结扎模型按照Seltzer等人的方法(Malmberg等人，Pain，1998年，第76卷，页215-222)而制作。
将Crl：CD1(ICR)小鼠(5周龄，雄性；CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)用戊巴比妥钠(70mg/kg，腹腔内给药)麻醉，使右侧后肢大腿部的坐骨神经露出，在实体显微镜下使用8-0的丝绸纱(夏目制作所)以仅半周的强度对坐骨神经进行三重结扎，将所得到的组记作坐骨神经部分结扎组，将仅使坐骨神经露出而未结扎的组记作伪手术组。
神经性疼痛的评价(以下称为von Frey试验)在设置于网上的测定用亚克力制笼(夏目制作所)内使小鼠驯化最低1小时后，使用施加0.16g的压力的丝(North CoastMedical或neuroscience)，以3秒的间隔重复进行3次对右侧后肢的足底将丝按压3秒的机械性触觉刺激，对施加机械性触觉刺激时的逃避行动的强度进行评分(0：无反应，1：对刺激有缓慢而轻微的逃避行动；2：不伴有畏缩(使足迅速地连续抖动的行动)、舔舐(舔舐足部的行动)的对刺激的迅速的逃避行动；3：伴有畏缩或舔舐的迅速的逃避行动)，将其3次的评分总计值(以下称为总评分)作为疼痛的指标。
坐骨神经结扎手术7天后，将实施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物(实施例4、6和8的化合物分别为1~10mg/kg，实施例16和18的化合物分别为0.1~10mg/kg，实施例10、12和14的化合物分别为0.01~10mg/kg，实施例20的化合物分别为0.1~1mg/kg)或作为阳性对照的普瑞巴林(10mg/kg；KEMPROTEC)溶解于蒸馏水中并对坐骨神经部分结扎组的小鼠经口给药。将对坐骨神经部分结扎组的小鼠给药实施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物的组记作“坐骨神经部分结扎+实施例4的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例6的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例8的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例10的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例12的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例14的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例16的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例18的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例20的化合物”组，将对其给药普瑞巴林的组记作“坐骨神经部分结扎+普瑞巴林”组。此外，将对坐骨神经部分结扎组的小鼠经口给药蒸馏水的组记作“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组，将对伪手术组的小鼠经口给药蒸馏水的组记作“伪手术+蒸馏水”组。
von Frey试验在受试化合物的经口给药前(pre值)、经口给药1小时后、2小时后和3小时后实施。
2.结果：
结果示于图1~9。图中，纵轴示出von Frey试验的总评分(平均值±标准误差；图1~9的n=5~6)，数值越高，则表示疼痛越强。横轴示出受试化合物给药后的时间(hr)。药效评价以各个测定时间的“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组(图中的“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”)作为对照，通过非配对的2组的Welch检验或Shirley-Williams检验来进行统计处理。图中的§标记或#标记表示在与“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组的对比中是统计学显著的(§：Welch检验(p＜0.05)、#：Shirley-Williams检验(p＜0.025))。
根据von Frey试验的结果，实施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物的经口给药(图中的“坐骨神经部分结扎+实施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物”)与作为阳性对照的普瑞巴林(图中的“坐骨神经部分结扎+普瑞巴林”)同样地，示出统计学显著的镇痛作用。
由该结果可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐显示出对神经性疼痛的强的镇痛作用。
(实施例22)对大鼠纤维肌痛症模型的效果：
使用能够评价纤维肌痛症的大鼠纤维肌痛症模型，研究环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的镇痛作用。
作为环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐，将实施例6或18的化合物用于评价。
1.实验方法：
为了制作在纤维肌痛症的基础研究中常规广泛使用的纤维肌痛症模型大鼠(Sluka等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2002年，第302卷，页1146-1150；Nagakura等人，Pain，2009年，第146卷，页26-33；Sluka等人，Pain，2009年，第146卷，页3-4)，将pH调整为4.0的酸性生理食盐溶液100μL向处于持续吸入异氟烷的麻醉下的Crl：CD(SD)大鼠(6~7周龄，雄性；CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)的右侧后肢腓肠肌进行2次(以酸性生理食盐溶液的初次给药日作为第1天，在第1天和第6天分别进行1次)肌肉内注射，在调节为室内温度为21~25℃、室内湿度为40~70%的饲养室中，在自由摄食·摄水的同时进行饲养。此外，替代酸性生理食盐溶液，将生理食盐溶液以同样的方式进行肌肉内注射并饲养，将所得纤维肌痛症未发病的大鼠(图10或11的“生理食盐溶液+蒸馏水”组)用于实验。
在从酸性生理食盐溶液的初次给药日起第7天，测定各大鼠的触诱发痛，将50%反应阈值(右侧后肢和左侧后肢的平均值)达到2g以上且6g以下的大鼠筛选为纤维肌痛症发病的纤维肌痛症模型大鼠，用于下述给药实验。应予说明，触诱发痛的测定按照公知文献(Chaplan等人，Journal of Neuroscience Methods，1994年，第53卷，页55-63)所述的方法，使用von Frey丝(North Coast Medical)来进行。
将以这样的方式得到的纤维肌痛症模型大鼠以50%反应阈值(右侧后肢和左侧后肢的平均值)在组间达到均等的方式进行分组，在从酸性生理食盐溶液的初次给药日起第7天，向纤维肌痛症模型大鼠给药受试化合物。
将实施例6或18的化合物(实施例6的化合物为10~100mg/kg，实施例18的化合物为1~100mg/kg)溶解于蒸馏水中并对纤维肌痛症模型大鼠经口给药(图10中的“酸性生理食盐溶液+实施例6的化合物”、图11中的“酸性生理食盐溶液+实施例18的化合物”)。作为阳性对照，将普瑞巴林(10mg/kg；KEMPROTEC)溶解于蒸馏水中并经口给药(图10或11中的“酸性生理食盐溶液+普瑞巴林”)。作为对照，对纤维肌痛症模型大鼠经口给药蒸馏水(图10或11中的“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”)。此外，对纤维肌痛症未发病的大鼠经口给药蒸馏水(图10或11中的“生理食盐溶液+蒸馏水”)。经口给药1小时后和3小时后，测定各大鼠的触诱发痛，由此评价镇痛作用。此时，将在从酸性生理食盐溶液的初次给药日起第7天的受试化合物经口给药前的触诱发痛测定中的50%反应阈值的值记作pre值（给药前值）。
2.结果：
结果示于图10或11。图中，纵轴示出50%反应阈值(右侧后肢和左侧后肢的平均值)(g)(平均值±标准误差，n=4~6)，数值越高则表示纤维肌痛症模型大鼠中所观察到的触诱发痛越得到改善。
图10或11分别示出实施例6或18的化合物的经口给药的结果。图的横轴示出实施例6或18的化合物的经口给药前(pre值)和从经口给药起的经过时间(hr)。图中的§标记或#标记示出以各个测定时间的“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”组(图中的“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”)作为对照而进行非配对的t检验、Welch检验、Williams检验或Shirley-Williams检验的结果是统计学显著的(§：t检验或Welch检验(p＜0.05)、#：Williams检验或Shirley-Williams检验(p＜0.025))。
经口给药实施例6或18的化合物的组(图中的“酸性生理食盐溶液+实施例6或18的化合物”)与作为阳性对照的经口给药普瑞巴林的组(图中的“酸性生理食盐溶液+普瑞巴林”)同样地，在纤维肌痛症模型大鼠中观察到的触诱发痛与“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”组相比得到统计学上显著的改善。
由这些结果可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对纤维肌痛症有效。
工业实用性
本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐能够发挥出对疼痛、特别是神经性疼痛或纤维肌痛症的镇痛作用，因此能够作为针对疼痛症状的药物而进行利用。

Claims (9)

1.通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化学式1]
式中，A表示式(IIa)或(IIb)所示的基团，
[化学式2]
标有*的不对称碳的立体化学为S构型；
R1表示碳原子数为3~8的烷基；
A表示式(IIa)所示的基团时，n表示2；
A表示式(IIb)所示的基团时，n表示1。
2.根据权利要求1所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，A为式(IIa)所示的基团。
3.根据权利要求2所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，通式(I)所示的环状胺衍生物为选自(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯和(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯中的化合物。
4.根据权利要求1所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，A为式(IIb)所示的基团。
5.根据权利要求4所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，通式(I)所示的环状胺衍生物为选自2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯和2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯中的化合物。
6.药物，其含有权利要求1~5中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
7.镇痛药，其含有权利要求1~5中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
8.神经性疼痛治疗药，其含有权利要求1~5中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
9.纤维肌痛症治疗药，其含有权利要求1~5中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
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