WO2013030288A1 - Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung - Google Patents

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Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Nils Griebenow
Dieter Lang
Frank Wunder
Walter Hübsch
Niels Lindner
Alexandros Vakalopoulos
Adrian Tersteegen
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    • C07D498/08—Bridged systems

Definitions

  • the present application relates to novel substituted fused pyrimidines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or Prophylaxis of cardiovascular disease.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • Bioconversion forms and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme.
  • tolerance development is one of the major disadvantages of this treatment.
  • Phosphodiesterase-5 is the name given to one of the enzymes that cleaves the phosphoric acid ester bond in cGMP to give 5'-guanosine monophosphate (5'-GMP).
  • phosphodiesterase-5 occurs predominantly in the smooth muscle of the penile erectile tissue (corpus cavernosum penis) and the pulmonary arteries.
  • Blocking cGMP degradation by inhibition of PDE5 leads to increased signals of the relaxation signaling pathways and, in particular, to increased blood supply to the penile corpora and depressurization in the blood vessels of the lung. They are used to treat erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension.
  • PDE5 there are other cGMP-cleaving phosphodiesterases (Stasch J.-P. et al., Circulation 2011).
  • WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators.
  • WO 2012/28647 discloses pyrazolopyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and as stimulators of soluble guanylate cyclase and phosphodiesterase-5 inhibitors (dual principle) and have a similar or improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art , such as for their in vivo properties, such as their pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior and / or their metabolism profile and / or their dose-response relationship.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0, 1 or 2
  • M is a bond or (C 1 -C 4) -alkanediyl
  • R, R and R 16 are each independently hydrogen
  • R and R 15 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl,
  • R 15 and R 16 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents 10 from the group cyano, trifluoromethyl, (Ci-C 6 ) -alkyl,
  • R 17 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl
  • R 14 and R together with the AtonV (s) to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents
  • R 8A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 8B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl, the ring Q is 8- or 9-membered heteroaryl,
  • R 3 is -OR 4 or -NR 5 R 6 , where
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, in which (C 1 -C 6) - Alkyl, (C3-Cv) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C6) - Alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy,
  • R 9, R 10 and R 1 1 are each independently hydrogen, (CI-C ⁇ ) - 5 alkyl or (C3-Cg) -cycloalkyl, where rin (Ci-Ce) -A l ky 1 seine assume negligencemit 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoro-10-methoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono-
  • (Ci-C6) -alkylamino, di- (Ci-C6) -alkylamino and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, or
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are each attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn has 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-C6) alkoxy, trifluoromethoxy, (CI-C ⁇ ) - 20 alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) -alkylamino and
  • Di (Ci-C6) alkylamino may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together with the atom (s) to which they are respectively bonded, form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and in which the abovementioned (C 1 -C 12) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C -g ) Cycloalkyl-, (C3-C7) -cycloalkyl- and 4- to 7-membered heterocyclyl groups, unless stated otherwise, each independently having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, ( C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, amino, phenyl, 4 to 7-membered heterocycly
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 6 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, in which (C 1 -C 6) -alkyl ( C 3 -C 4) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, ( C3-C7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, oxo, -
  • OR 10 , -NR 9 - (C O) -NR 10 R u , -NR 9 -SO 2 -R 10 , -S (O) q -R 12 , -S0 2 -NR 9 R 10 , phenyl, 4 - be substituted to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl, wherein p is the number 0 or 1, q is the number 0, 1 or 2,
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen
  • phenyl, 4- to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl in turn having 1 to substituents selected independently from the group halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkyl, (C 3 - C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle or a 5- or 6-membered heteroaryl wherein the 4- to 7-membered heterocycle and the 5- or 6-membered heterocycle -gliedriges heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (CI-C ⁇ ) -
  • R 1 is fluorine, chlorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, n is a number 0, 1 or 2 stands,
  • R 2 is trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -Cg) -cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where (C 1 -C 6) -alkyl having a substituent selected from the group consisting of difluoromethyl and Trifluoromethyl substituted, wherein (Ci-C6) alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, wherein (C 3 -Cg) cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and methoxy may be substituted in which phenyl is substituted by 1 to 3 fluorine substituents, where phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl and methoxy, and wherein 5- and 6-membered heteroaryl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl and methyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their N-oxides, salts, solvates and solvates of N-oxides and salts, the compounds of the formulas below and their N-oxides, salts, solvates and compounds encompassed by formula (I) Solvates of N-oxides and salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their N-oxides, salts, solvates and solvates of N-oxides and salts, as far as those of formula (I) included , compounds mentioned below are not already N-oxides, salts, solvates and solvates of N-oxides and salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid formic acid, acetic acid, trifluoro
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention. "
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, to study the mechanism of action or distribution of drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which are themselves biologically active or may be inactive, but during their residence time in the body to be converted into compounds of the invention (for example, metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • a 5- or 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle is a saturated or partially unsaturated cyclic alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Examples which may be mentioned by way of example include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylene, ethane-1,2-diyl, ethane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane 2,2-diyl, butane-1,4-diyl, butane-1,2-diyl, butane-l, 3-diyl and butane-2,3-diyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, 1-ethylpropoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy , 3-methylbutoxy and n-hexoxy.
  • Preference is given to a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • methoxycarbonyl methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms.
  • methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino By way of example and preferably mention may be made of: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N Ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated Heterocvclus in the context of the invention for a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms, which contains a ring heteroatoms from the series ⁇ , O, S, SO and / or SO2 ,
  • Examples include: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyrrolyl, dihydropyridyl.
  • Heterocyclic or heterocyclic stands in the context of the invention for a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, which contains one or two ring heteroatoms from the series ⁇ , O, S, SO and / or SO 2 .
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and Dioxidothiomorpholinyl.
  • Preferred are azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S. a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • furyl By way of example and by way of preference: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • 8- or 9-membered heteroaryl is in the context of the invention for a bicyclic aromatic or partially unsaturated heterocycle having a total of 8 or 9 ring atoms, the at least two nitrogen atoms and up to two further, identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S contains.
  • Examples which may be mentioned are: dihydrothienopyrazolyl, thieno pyrazolyl, pyrazolopyrazolyl, imidazothiazolyl, tetrahydrocyclopentapyrazolyl, dihydrocyclopentapyrazolyl, tetrahydroindazolyl, dihydroindazolyl, indazolyl, pyrazolopyridyl, tetrahydropyrazolopyridyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridyl and imidazopyridazinyl.
  • Preference is given to indazolyl, pyrazolo [3,4-b] pyridyl, pyrazolo [3,4-b] pyrimidinyl and imidazo [l, 5-a] pyridyl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to bromine and iodine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • a thiooxo group in the context of the invention represents a sulfur atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • the term “treatment” or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means prevention, prophylaxis or "prevention” are used synonymously in the context of the present invention and designate the avoidance or reduction of the risk 1 r
  • the treatment or prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0, 1 or 2
  • R 7A is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl, hydroxy or amino, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl, ( C1-C4) - alkoxycarbonyl and amino may be substituted,
  • R 7B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, cyano, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, phenyl or a group of the formula -MR 13 in which (C 1 -C 6) -alkyl having 1 to 3 substituents selected independently of one another from the group of fluorine, cyano, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, hydroxy,
  • Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) - alkoxycarbonyl and amino may be substituted, and wherein
  • M is a bond or (C 1 -C 4) -alkanediyl
  • - (C O) r -NR 14 R 15
  • R 17 , -NR 14 - (C O) -NR 15 R 16 , -NR 14 -SO 2 -NR 15 R 16 , -NR 14 -SO 2 -R 17 , -S (O) s - R 17 , -SO 2 -NR 14 R 15 , 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where r is the number 0 or 1, s is the number 0, 1 or 2,
  • R 14 , R 15 and R 16 are each independently hydrogen
  • R 14 and R 15 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di - (Ci-C6) -alkylamino, or
  • R 15 and R 16 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and Di- (Ci-C6) -alkylamino may be substituted,
  • R 17 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, or
  • R 14 and R 17 together with the atom (s) to which they are respectively attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the 4- to 7-membered heterocycle in turn contains 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) -alkylamino and
  • Heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted, or
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 8A represents hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl, represents hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4) -alkyl or trifluoromethyl, the ring Q represents 8- or 9-membered heteroaryl, 4 or -NR 5 R 6 ,
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, (CI-C ⁇ ) -alkyl or (C3-Cg) -cycloalkyl, where rin (Ci-Ce) -Al ky 1 in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6) -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino, and di (C 1 -C 6 -alkyl) ) -alkylamino and 4- to 7-membered heterocyclyl, or
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (CI-C ⁇ ) - Alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) -alkylamino and di- (Ci-C6) -alkylamino may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di - (Ci-C6) -alkylamino, and in which
  • R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and wherein the aforementioned (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C-C ) -Cycloalkyl- and 4- to 7-membered heterocyclyl groups, unless stated otherwise, each independently having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C3-Cv) -cycloalkyl, hydroxy, difluoro - methoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, amino, phenyl, 4- to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted,
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 6 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, in which (C 1 -C 6) -alkyl ( C 3 -C 4) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, ( C3-C7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, oxo, -
  • - 21 - to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted, wherein p is the number 0 or 1, q is the number 0, 1 or 2,
  • R 9 , R 10 and R u are each independently hydrogen
  • Cv) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (Ci-C i) -alkoxy may be substituted, or
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group fluorine, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkyl - Amino and di- (Ci-C6) -alkylamino may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di - (C 1 -C 6) -alkylamino may be substituted, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • phenyl, 4- to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl in turn having 1 to substituents selected independently from the group halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkyl, (C 3 - C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (C 1 -C 4) -alkoxy, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form one
  • R is trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, ""
  • (C 1 -C 6) -alkyl is substituted by one substituent selected from the group consisting of difluoromethyl and trifluoromethyl, where (C 1 -C 6) -alkyl can be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, where (C 3 -C 6) -cycloalkyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and methoxy, wherein phenyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of methyl and methoxy and wherein 5- and 6-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl and methyl may be substituted, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides Oxides and salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0 or 1
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R 7B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, methoxycarbonylamino, cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl or a group of the formula -MR 13 , in which (C 1 -C 10) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluoro, cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy,
  • R 14 and R 15 are each independently hydrogen, methyl,
  • Ethyl iso -propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl or pyridyl, wherein methyl, ethyl and iso-propyl are further independently 1 or 2 substituents selected from among fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and amino, and in which oxadiazolonyl, oxadiazolethionyl, phen
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl or tetrahydropyranyl ring in which the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl and tetrahydropyranyl ring may be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine and methyl, for hydrogen, fluorine, methyl, Is ethyl or hydroxy, is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl, the ring Q is a group of the formula
  • ** represents the point of attachment to the pyrimidine, the ring Qi together with the atoms to which it is attached forms a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle or a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle .
  • R 1 is fluoro, chloro or methyl
  • n is a number 0, 1 or 2
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 , with the proviso that maximum two of the groups A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are N,
  • R 3 is -OR 4 or -NR 5 R 6 , where
  • R and R are each independently hydrogen, methyl
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are attached, form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl , Piperazinyl- and morpholinyl ring in turn may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, for hydrogen Is methyl or ethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, cyclopropyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydr
  • P is the number 0 or 1
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are attached, form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl , Piperazinyl and morpholinyl ring in turn with 1 or 2 Substituents independently selected from the
  • Fluorine trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, or
  • R 2 is trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl , Pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, wherein phenyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and wherein cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and their Salts, solvates and solvates of salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, which is the point of attachment to the carbonyl group, is the point of attachment to the pyrimidine ring, a number 0 or 1, is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino, is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C i) alkyl, methoxycarbonylamino, Cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl or a group of the formula -MR 13 , wherein (Ci-C i) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , Hydroxy, difluoromethoxy, tri
  • M is a bond or methylene
  • R 14 and R 15 are each independently hydrogen, methyl,
  • Ethyl iso -propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl or pyridyl, wherein methyl, ethyl and iso-propyl are further independently 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and amino may be substituted, and wherein oxadiazolonyl, oxadiazol
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 8A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R 8B is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl, the ring Q is a group of the formula
  • ** represents the point of attachment to the pyrimidine, the ring Qi together with the atoms to which it is attached forms a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle or a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle , R 1 is fluorine, chlorine or methyl, n is a number 0, 1 or 2,
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 , with the proviso that at most two of the groups A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are N,
  • R 3 is -OR 4 or -NR 5 R 6 , wherein (Ci-C6) alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl or pyrimidinyl in which (C 1 -C 6) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy,
  • R and R together with the atom (s) to which they are attached, form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl - And morpholinyl ring in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the Group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino may be substituted, is hydrogen, methyl or ethyl, for (Ci-C6) alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl , Cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrol
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, or
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are attached, form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl , Piperazinyl- and Morpholinyl ring in turn may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, or
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R 7B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxycarbonylammo, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or a group of the formula -MR 13 , in which methyl and ethyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, Cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and amino, and wherein
  • R 15 is phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl or pyrimidinyl, in which r is the number 1,
  • R 14 and R 15 are each independently hydrogen or
  • Cyclopropyl and in which phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and pyrimidinyl are in turn selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, with 1 or 2 substituents independently of one another 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl and cyclobutylmethyl may be substituted, or
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R lc is hydrogen or chlorine
  • a 1 is N or CH
  • a 3 is N, CH or CF
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, or
  • pyrazolyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, methyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl is hydrogen, methyl or ethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl , Pyridyl or pyrimidinyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl having 1
  • Ethyl trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl or cyclobutyl, and wherein tetrahydro furanyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, phenyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and pyridyl in turn with 1 or
  • substituents independently of one another can be selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl and oxo, in which oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl .
  • Triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl and pyrimidinyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl and oxo, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached are, one
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # represents the point of attachment to the carbonyl group which is connected to the pyrimidine ring
  • m is a number
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or methyl, the ring Q is a group of the formula
  • R la is hydrogen or methyl
  • R lb is hydrogen or fluorine
  • R lc is hydrogen or chlorine
  • a 1 is N or CH 3
  • a 3 is N, CH or CF
  • R 3 is -OR 4 or -NR 5 R 6 , wherein
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or
  • Methyl and wherein pyrazolyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, methyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl may be substituted
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • Ethyl trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl or cyclobutyl, and wherein tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, phenyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and pyridyl in turn with 1 or
  • substituents independently of one another can be selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl and oxo, in which oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl .
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, methyl or 2,2,2-trifluoroethyl, or R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 1b is hydrogen or fluorine
  • R lc is hydrogen or chlorine, N is or CH, A 3 is N, CH or CF, is -NR 5 R 6 , wherein
  • R is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R is 2-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl or 3-fluoropyrid-2-yl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R is 2-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl or 3-fluoropyrid-2-yl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number
  • R 7A is methyl
  • R 7B is methyl
  • ring Q is a group of the formula
  • R la is hydrogen or methyl
  • R lb is hydrogen or fluorine, is hydrogen or chlorine, is N or CH, is N, CH or CF, is -NR 5 R 6 , wherein
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • P is the number 0 or 1
  • R 9 and R are each independently hydrogen, methyl
  • Ethyl trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl or cyclobutyl, and wherein tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, phenyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and pyridyl in turn with 1 or ⁇
  • substituents independently of one another can be selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl and oxo, in which oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl .
  • Triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl and pyrimidinyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl and oxo, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached are, one
  • R 2 is 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 3 fluorine substituents, and wherein pyridyl with 1 substituent fluorine may be substituted, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where _
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl, hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, or
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or
  • pyrazolyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, methyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl is hydrogen, methyl or ethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl , Pyridyl or pyrimidinyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl having 1
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl
  • R 2 is 2-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl or 3-fluoropyrid-2-yl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group, which is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0, 1 or 2
  • R is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl, hydroxy or amino, in which (C 1 -C 10) -alkyl having 1 to 3 substituents selected independently of one another from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl and amino may be substituted,
  • R 7B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl-amino or phenyl, where (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents is selected independently of one another the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl, (C1-C4) - alkoxycarbonyl and amino may be substituted, or
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 8A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 8B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl, the ring Q is 8- or 9-membered heteroaryl,
  • R 3 is -OR 4 or -NR 5 R 6 , where
  • R 9 , R 10 and R u are each independently hydrogen
  • Substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (CI-C ⁇ ) - alkoxy ⁇
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are each attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn has 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-C6) alkoxy, trifluoromethoxy, (CI-C ⁇ ) - 20 alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) -alkylamino and
  • Di (Ci-C6) alkylamino may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together with the atom (s) to which they are respectively bonded form a 4- to 7-membered heterocycle
  • di- (Ci-C6) -alkylamino may be substituted, and wherein is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 9 , R 10 and R 11 independently of one another are each hydrogen
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di - (Ci-C6) -alkylamino, or
  • R 10 and R 11 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl,
  • R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, or
  • 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-C6) - Alkoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C6) alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) -alkylamino and di- (Ci-C6) -alkylamino may be substituted,
  • R 1 is fluorine, chlorine or methyl, n is a number 0, 1 or 2,
  • R 2 is (Ci-C6) -alkyl, (C3-Cg) -cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, wherein (Ci-C6) -alkyl is substituted with a substituent trifluoromethyl, wherein (Ci-C6 ) Alkyl having 1 to 3 substituents fluorine, wherein phenyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and wherein 5- and 6-membered heteroaryl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and methyl , and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where the attachment site is the carbonyl group, the attachment site is the pyrimidine ring, m is a number 0 or 1,
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxycarbonylammo or phenyl, wherein methyl and ethyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl and hydroxy, or
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 8A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy, is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl, the ring Q is a group of the formula
  • R 1 is fluorine, chlorine or methyl
  • n is a number 0, 1 or 2
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 , with the proviso that at most two of the groups A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are N, for -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and Morpholinyl ring in turn having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy,
  • Oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino may be substituted
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • Substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino may be substituted, or
  • R 2 is trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl , Pyridyl, pyrimidinyl,
  • Pyrazinyl or pyridazinyl wherein phenyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and wherein pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where # 1 is the point of attachment to the carbonyl group, # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring, m is a number 0,
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, or
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • ** is the point of attachment to the pyrimidine
  • R la is hydrogen or fluorine
  • R lb is hydrogen or methyl
  • R 3 is -OR 4 or -NR 5 R 6 , wherein
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, ⁇
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 or 2 substituents selected independently of one another from the group of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy,
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, R 2 is 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, 2-fluorophenyl or 2,3,6-trifluorophenyl, and their salts, solvates and Solvates of salts.
  • R 3 is -OR 4 or -NR 5 R 6 , where
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and Morpholinyl ring in turn having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy,
  • Oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino may be substituted
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and Morpholinyl ring in turn having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, _
  • Oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino may be substituted, or
  • Ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl ring, in turn, having 1 or 2 substituents selected independently from the group of fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, Methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, n, L, Q, R 1 and R 2 are each as defined above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 3 is -NR 5 R 6 , where
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl or ethyl, or _
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and Morpholinyl ring in turn with 1 or 2
  • Substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino may be substituted, or
  • Azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or Morpholinyl- ring wherein the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl ring in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl , Ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, n, L, Q, R 1 and R 2 each have the meanings given above, and their salts, solvates and solvates of salts.
  • R 3 is -NR 5 R 6 , where R 5 is hydrogen or methyl
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and Morpholinyl ring in turn may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, or
  • Azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or Morpholinyl- ring wherein the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl ring in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl , Ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, n, L, Q, R 1 and R 2 each have the meanings given above, and their salts, solvates and solvates of salts.
  • a 1 , A 3 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 , wherein
  • R 1 is fluorine, chlorine or methyl
  • n is a number 0, 1 or 2, with the proviso that at most two of the groups A 1 , A 3 and A 4 are N
  • R 3 is -NR 5 R 6 stands, where
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl and trifluoromethyl, is 2-fluorophenyl or 3-fluoropyride -2-yl stands, and
  • R 3 is -NR 5 R 6 , where
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is (C 1 -C 6 ) -alkyl wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl and trifluoromethyl, n, L, Q, R 1 and R 2 each have the meanings given above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 3 is -NR 5 R 6 , where
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number
  • R 7A is methyl
  • R 7B is methyl, R 3 is -NR 5 R 6 , wherein
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 9 is hydrogen, n, Q, R 1 and R 2 are each as defined above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # 1 represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m stands for a number 0
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 3 is -NR 5 R 6 , where
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 9 is hydrogen, n, Q, R 1 and R 2 are each as defined above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and Morpholinyl ring may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, n, L, Q R 1 and R 2 each have the meanings given above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R is -OR 4 , where
  • R 4 is hydrogen, n, L, Q, R 1 and R 2 are each as defined above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 4 is hydrogen, n, L, Q, R 1 and R 2 are each as defined above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, 2-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,3,6-trifluorophenyl, 3-fluoropyrid-2-yl or pyrimidin-2-yl and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is 2-fluorophenyl or 3-fluoropyrid-2-yl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is 2-fluorophenyl or 3-fluoropyrid-2-yl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
  • R 2 is 2-fluorophenyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is 3-fluoropyrid-2-yl or pyrimidin-2-yl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number
  • R 7A is hydrogen, fluoro, methyl or hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, or
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • cyclopropyl and the cyclobutyl ring with 1 o of the 2 substituents can be independently selected from the group fluorine and methyl, n, Q, R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where # l is the point of attachment to the carbonyl group,
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 1
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • n, Q, R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above, and their salts, solvates and solvates salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 1
  • R 7A is methyl
  • R 7B is methyl
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number
  • R 7A is methyl
  • R 7B is methyl, or
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • Form tetrahydrofuranyl ring, n, Q, R 1 , R 2 and R 3 each have the meanings given above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R is a group of the formula -MR, in which
  • R 15 is phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl or pyrimidinyl, in which r is the number 1,
  • R 14 and R 15 are each independently hydrogen or
  • Cyclopropyl and in which phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and pyrimidinyl themselves with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, iso-propyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl and cyclobutylmethyl may be substituted, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 3 is -NR 5 R 6 , where
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and Morpholinyl ring in turn may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, or
  • Azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or Morpholinyl- ring wherein the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl ring in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, methyl , Ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino, the ring Q may be a group of the formula
  • attachment site is -CH 2 -R, where the point of attachment to the pyrimidine is A, A and A are each independently N, CH or CR, wherein
  • R 1 is fluorine, chlorine or methyl
  • n is a number 0, 1 or 2
  • n is a number 0, 1 or 2
  • attachment site is -CH 2 -R, where the point of attachment to the pyrimidine is A, A and A are each independently N, CH or CR, wherein
  • R 1 is fluoro, chloro or methyl
  • R 5 is hydrogen
  • a 1 , A 3 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 , wherein
  • R 1 is fluorine, chlorine or methyl
  • n is a number 0, 1 or 2
  • n is a number 0, 1 or 2
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or methyl
  • the ring Q is a group of the formula
  • R is hydrogen or fluorine, is hydrogen or chlorine, is N or CH, is N, CH or C-F, R and R have the meanings given above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0 or 1
  • is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxycarbonylammo, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or a group of the formula -MR 13 , where methyl and ethyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, cyano, Trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and amino, and wherein is a bond, for - (C O) r -NR 14 R 15 , phenyl, Thiazoly
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • Form pyrrolidinyl or tetrahydropyranyl ring in which the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl and tetrahydropyranyl ring may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl, R 8A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy,
  • R 8B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, the ring Q is a group of the formula
  • R la is hydrogen or methyl
  • R lb is hydrogen or fluorine
  • R lc is hydrogen or chlorine
  • a 1 is N or CH is A 3 is N, CH or CF
  • R 2 and R 3 each have the meanings given above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # Denotes the point of attachment to the pyrimidine ring, m is a number 0, 1 or 2,
  • R 7A is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl, hydroxy or amino, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl, ( C1-C4) - alkoxycarbonyl and amino may be substituted, is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, cyano, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, phenyl or a group of the formula -MR 13 , in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 3 substituents selected independently of one another from the group of fluorine, cyano, trifluoromethyl, (C 3 -C
  • M is a bond or (C 1 -C 4) -alkanediyl
  • R, R and R are each independently hydrogen
  • R and R together with the atom (s) to which they are attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle, in turn, is independently selected from the group consisting of 1 or 2 substituents Cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di- ( Ci-C6) -alkylamino may be substituted, or R and R, together with the atom (s) to which they are attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle, in turn, is independently selected from the group consisting of 1 or 2 substituents Cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -al
  • R 17 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, or
  • R 14 and R 17 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di - (Ci-C6) -alkylamino, and wherein 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl in turn having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl , (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 4) -cycl
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • Form carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle wherein the 3- to 6-membered carbocycle and the 4- to 7-membered heterocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C i) - R 8A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl,
  • R 8B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl, the ring Q is 8- or 9-membered heteroaryl,
  • R 3 is -OR 4 or -NR 5 R 6 , wherein R 4 is hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5 - or 6-membered heteroaryl, wherein (Ci-C6) alkyl, (C3-Cv) cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy,
  • R 9 , R 10 and R 11 independently of one another each represent hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl, where rin (Ci-C6) -Al ky 1 in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C6) Alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino, di (C 1 -C 6) -alkylamino and 4 to 7-membered heterocyclyl, or together with the atom (s) to which they are each bonded, a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C6)
  • R is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and in which the abovementioned (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -Cg) -Cycloalkyl, (C3-C7) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl groups, unless stated otherwise, each independently with 1 to 3 substituents independently selected from among fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) - Alkoxycarbonyl, amino, phenyl, 4- to 7-membered heterocyclyl and
  • R 6 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, in which (C 1 -C 6) -alkyl ( C 3 -C 4) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl,
  • OR 10 , -NR 9 - (C O) -NR 10 R u , -NR 9 -SO 2 -R 10 , -S (O) q -R 12 , -S0 2 -NR 9 R 10 , phenyl, 4 - be substituted to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl, wherein p is the number 0 or 1, q is the number 0, 1 or 2,
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group fluorine, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkyl - Amino and di- (Ci-C6) -alkylamino may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di - (Ci-C6) -alkylamino may be substituted, in which
  • R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and wherein phenyl, 4- to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl in turn are independently selected with 1 to substituents from the group halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (Ci-C i) alkoxy be substituted can,
  • a 4- to 7-membered heterocycle or a 5- or 6-membered heteroaryl in which the 4- to 7-membered heterocycle and the 5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, difluoro- methoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6) alkylcarbonylamino, amino, mono (C 1 -C 6) -alkylamino, di (C 1 -C 6) -alkylamino and 4 to 7-membered Heterocyclyl can be substituted, and in which the above
  • R 1 is fluorine, chlorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (Ci-C i) -alkoxy, n is a number 0, 1 or 2 stands,
  • R 2 is trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 9) -cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where (C 1 -C 6) -alkyl having a substituent selected from the group consisting of difluoromethyl and trifluoromethyl substituted (Ci-C6) alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, wherein (C3-Cg) cycloalkyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and methoxy, wherein Phenyl having 1 to 3 substituents fluorine, wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of methyl and methoxy, and wherein 5- and 6-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group Fluorine, trifluoromethyl and methyl may be substituted, and their N-oxides
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where is the point of attachment to the carbonyl group, is the point of attachment to the pyrimidine ring, is a number 0 or 1, is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino, is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C C i) alkyl, methoxycarbonylamino, cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl or a group of the formula -MR 13 , wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine , Cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy, eth
  • M is a bond or methylene
  • R 14 and R 15 are each independently hydrogen, methyl,
  • Ethyl iso -propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl or pyridyl, wherein methyl, ethyl and iso -propyl are further independently 1 or 2 substituents selected from among fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and amino may be substituted, and wherein oxadiazolonyl, oxadiazolothion
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 , with the proviso that at most two of the groups A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are N, R 3 is -OR 4 or -NR 5 R 6 , where
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl
  • P is the number 0 or 1, independently of one another are each hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, or
  • R and R together with the atom (s) to which they are attached, form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl ring in turn with 1 or 2
  • Substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino may be substituted, or
  • R 2 is trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl , Pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, wherein phenyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and wherein cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and their Salts, solvates and solvates of salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, where
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 7B is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, methyl or 2,2,2-trifluoroethyl, or R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 1b is hydrogen or fluorine, is hydrogen or chlorine
  • a 1 is N or CH, N is CH or CF, -NR 5 R 6 is where
  • R ⁇ is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 2 is 2-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl or 3-fluoropyrid-2-yl,
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • R 7A is methyl
  • R 7B is methyl
  • R la is hydrogen or methyl
  • R 1b is hydrogen or fluorine, is hydrogen or chlorine, is N or CH, is N, CH or CF, is -NR 5 Pv 6 , wherein
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • P is the number 0 or 1
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl
  • Ethyl trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl or cyclobutyl, and wherein tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, phenyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and pyridyl in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, " ⁇
  • Substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl and oxo may be substituted, or
  • 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, methyl, ethyl, 1-hydroxyethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy may be substituted
  • R 2 is 3,3,3-trifluoroeth-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 3 fluorine substituents, and wherein pyridyl is with 1 substituent may be substituted fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a group # 1 -CR 7A R 7B - (CR 8A R 8B) m - # 2, which is the point of attachment to the carbonyl group, # is the point of attachment to the pyrimidine ring, m is a number 0, is hydrogen, fluorine, methyl, hydroxy, hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, or
  • attachment site is -CFh-R, where the point of attachment is pyrimidine
  • R j is -OR 4 or -NR R, where
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or
  • pyrazolyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, methyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl is hydrogen, methyl or ethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl , Pyridyl or pyrimidinyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl having 1
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl
  • R 2 is 2-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl or 3-fluoropyrid-2-yl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number
  • R 7A is methyl
  • R 7B is methyl
  • the ring Q represents a group of the formula
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen or
  • pyrazolyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, methyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl may be substituted, represents hydrogen, methyl or ethyl, is (C 1 -C 6) -alkyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl or pyrimidinyl, in which C6) -alkyl having
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, methyl
  • Azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, dihydropiperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrazolyl or imidazolyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, dihydropiperdinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrazolyl and imidazolyl ring having 1 or 2 substituents selected independently of one another from the group of fluorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2-pentafluoroethyl, methyl, ethyl, 1-hydroxyethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, hydroxy, oxo, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy and
  • R 2 is 2-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl or 3-fluoropyrid-2-yl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • compounds of the present invention according to formula (I) which show an activity on recombinant guanylate cyclase reporter cell lines according to the investigation under B-2 as minimally effective concentration (MEC) of ⁇ 3 ⁇ and an inhibition of human phosphodiesterase 5 (PDE5). according to the study under B-6 as IC50 ⁇ 100 nm, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • MEC minimally effective concentration
  • PDE5 human phosphodiesterase 5
  • MEC minimally effective concentration
  • PDE5 human phosphodiesterase 5
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • n, L, Q, R 1 and R 2 are each as defined above, in an inert solvent with isopentyl nitrite and a halogen equivalent in a compound of formula (III)
  • n, L, Q, R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above, and optionally the resulting compounds of formula (I) optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases are converted into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • the process step (II) -> (III) takes place with or without solvent.
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • Preferred solvent is dimethoxyethane.
  • the reaction (II) -> (III) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable halogen sources in the reaction (II) -> ⁇ (III) are, for example, diiodomethane, a mixture of cesium iodide, iodine and copper (I) iodide or copper (II) bromide.
  • n, L, Q, R 1 and R 2 are each as defined above, take place.
  • the Mitsunobu reaction is carried out using triphenylphosphine, or tri-n-butylphosphine, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane (DPPE), diphenyl (2-pyridyl) phosphine (Ph2P-Py), (p-dimethylaminophenyl) diphenylphosphine (DAP-DP), tris (4-dimethylaminophenyl) phosphine (tris-DAP) and a suitable suitable alkyl azo dicarboxylate, as well as diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl azodicarboxylate, ⁇ , ⁇ , ⁇ ' ⁇ '-tetramethylazodicarboxamide (TMAD), 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine (ADDP) or 4,7-dimethyl-3
  • triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate are used, or a suitable azodicarbonamide such as N, N, N ', N'-tetramethyldiazene-1,2-dicarboxamide.
  • Inert solvents for the Mitsunobu reaction (IA) + (IV) - > (I) are, for example, ethers, such as tetrahydrofuran, diethyl ether, co-liquids, benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane, dichloroethane or other solvents such as acetonitrile, DMF or NMP. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, THF is used.
  • the Mitsunobu reaction (III) + (IV) -> (I) is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to + 180 ° C, preferably at 0 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave.
  • the reactions may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • the preparation of the compounds of formula (I) can also be prepared under alkylation conditions starting from a compound of formula (IA).
  • an alkyl halide preferably alkyl iodide is reacted with base addition with (IA) in an inert solvent.
  • Suitable bases for process step (I-A) -> (I) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride or amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide. Cesium carbonate is preferably used.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • Inert solvents include, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and other solvents such as DMF or NMP. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, DMF is used.
  • the alkylation reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to + 180 ° C, preferably at 0 ° C to + 130 ° C, optionally in a microwave.
  • the implementations can be performed at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar).
  • the reaction (III) + (IV) -> (I) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 200 ° C, preferably at + 150 ° C to + 200 ° C, preferably in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • compounds of the formula (I-A) can also be prepared starting from compounds of the formula (V) by reaction with compounds of the formula (VIII)
  • T 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl and R 'is (C 1 -C 4 ) -alkyl, are obtained as described, for example, in Foeldi, et al. , Chemical Reports, 1942, vol. 75, p. 760 described.
  • Compounds of the formula (I-A) can, in a further alternative process, also be prepared starting from compounds of the formula (II) by reaction with nitrites in acids, if appropriate with the addition of water. Preference is given to sodium nitrite in a mixture of trifluoroacetic acid and water.
  • the reaction (II)) -> (I-A) is generally carried out in a temperature range of -15 ° C to + 70 ° C, preferably at 0 ° C to + 40 ° C, with portionwise addition of the nitrite.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • the compounds of the formula (II) are known from the literature (see, for example, WO 2010/065275, WO 201/1 15804 and WO 201 1/149921) or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the compounds of formula (II) can be prepared by reacting a compound of formula (V)
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (II)
  • Inert solvents for process step (V) + (VI) - > (II) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine , Acetonitrile,
  • Suitable bases for process step (V) + (VI) -> (II) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate , Alkali metal such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (DBU) or l , 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to potassium tert-butoxide or sodium methoxide.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bi
  • the reaction (V) + (VI) -> (II) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 75 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the preparation process described above can be illustrated by the following synthesis scheme (Scheme 3) by way of example:
  • the compounds of the present invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase and inhibitors of phosphodiesterase-5, have valuable pharmacological properties, and have an improved therapeutic profile, such as in vivo properties and / or their pharmacokinetic and / or metabolic profile. They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds of the invention potentiate the action of cGMP level enhancers such as EDHF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the chambers as well as conduction disorders such as " ⁇
  • atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV- junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock such as cardiogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, aneurysms, premature ventricular contraction (PVC), for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Heart failure in heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases de w worsening of heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, "
  • Sitosterolemia Sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier disease, obesity (obesity), obesity and combined hyperlipidaemias and metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostate syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostate syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS Feiine's urological syndrome
  • diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive
  • the present invention also encompasses the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of secondary effects of renal insufficiency, such as, for example, pulmonary edema, adrenal insufficiency, uremia, anemia, Electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • renal insufficiency such as, for example, pulmonary edema, adrenal insufficiency, uremia, anemia, Electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF cystic
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration, learning performance or memory performance after cognitive disorders, such as those found in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial Brain trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorder, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob -the enz, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus. "Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis atitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases
  • inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticides co-receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists,
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists,
  • Cholesterol absorption inhibitors lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD 31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • rivaroxaban BAY 59-7939
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, , ""
  • the compounds of the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
  • the compounds of the invention can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg / kg of body weight.
  • Device Type MS Waters ZQ; Device type HPLC: Agilent 1 100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A-> 4.0 min 10% A, oven: 55 ° C; Flow 2ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the diazonium salt thus prepared was added in portions to a 0 ° C cold solution of 12.81 g (85.45 mmol) of sodium iodide in acetone (329 ml) and the mixture stirred for 30 min at RT.
  • the reaction mixture was added to ice water (1.8 L) and extracted twice with ethyl acetate (487 mL each).
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (244 ml), dried, ⁇
  • reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was taken up in water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) and adjusted to pH 10 with 2N sodium hydroxide solution. It was stirred vigorously for about 1 h at RT. The resulting suspension was filtered off with suction and washed with ethyl acetate (100 ml), water (100 ml) and again ethyl acetate (100 ml). The residue is dried over phosphorus pentoxide in a high vacuum.
  • Example 1A 5,887 g (19,256 mmol) of Example 1A were initially charged in tert-butanol (50 ml) and treated with 2,593 g (23.107 mmol) of potassium tert-butoxide. Subsequently, 3.2 g (19.256 mmol) of Example 12A in tert-butanol (25 ml) were added dropwise and the mixture was heated to reflux overnight. The next day, another 0.64 g (3.851 mmol) of Example 12A was added and heated to reflux for a further day. After cooling, a precipitate was filtered off, which was washed with diethyl ether. It was then slurried in water and filtered once more and washed with diethyl ether. After drying under high vacuum, it was possible to obtain 6.65 g of the title compound (85% of theory).
  • Example 11A In analogy to the preparation of Example 13A, 4.18 g (12.035 mmol) of Example 11A were reacted with 2.20 g (13.239 mmol) of Example 12A. There were 3.72 g of the title compound (73% d.
  • Example 73A may be used instead of Example 11A for preparation.
  • Example 15A 2- [1- (2-Fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -4-iodo-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-6-one
  • Example 13A 5.00 g (12.394 mmol) of Example 13A were initially charged in iso-pentyl nitrite (35.87 ml) and diiodomethane (1.16 mol, 93.71 ml) and heated to 85 ° C. for 12 h. After cooling, it was filtered off from solids, the filtrate was concentrated and the residue was subsequently purified by chromatography on silica gel (mobile phase: first cyclohexane-dichloromethane gradient, then dichloromethane-methanol gradient). There were obtained 5.50 g of the title compound (67% of theory).
  • Example 14A 3,325 g (7,890 mmol) of Example 14A were reacted in analogy to Example 15A. This gave 3.65 g of the title compound (87% of theory, about 61% purity according to LC / MS).
  • Example 14A was stirred in dioxane (239 ml) with 91.26 g (340.75 mmol) of diiodomethane and 39.91 g (340.75 mmol) of isopentyl nitrite for 2 h at 85 ° C. _
  • Example 20A 2,040 g (4,830 mmol) of Example 20A were initially charged in iso-pentylnitrite (14 ml) and diiodomethane (37 ml) and heated to 85 ° C. for 1 h. After cooling, a solid was filtered off, which was washed with a little acetonitrile. Subsequently, the solid was dried overnight under high vacuum. 1.83 g of the title compound were obtained (39% of theory, 55% purity). The crude compound was used without further purification in the next steps.
  • Example 23A 12225 g (46,482 mmol) of 5-fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine were reacted with Example 23A in analogy to the procedure of Example 7A. There were obtained 1.34 g (65% of theory) of the title compound.
  • Example 24A 11,340 g (30,474 mmol) of Example 24A were reacted in analogy to the procedure under Example 10A, variant A. There were obtained 6.31 g (76% of theory) of the title compound.
  • Example 25A 6,310 g (23,264 mmol) of Example 25A were reacted in analogy to the procedure under Beisp. 6.12 g (75% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 26A 3,050 g (8,756 mmol) of Example 26A were reacted in analogy to the procedure under Example 13A. Purification by preparative chromatography on silica gel (dichloromethane: methanol gradient). There were obtained 528 mg of the title compound (14% of Th,).

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte annellierte Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

^
Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte annellierte Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreis lauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch „
- 2 -
Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungs weise.
Vor einigen Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylat- cyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3- (5'-Hydroxymethyl-2'-fuiyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]. Zu den neueren Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase gehören u.a. BAY 41-2272, BAY 41-8543 und Riociguat (BAY 63-2521) (siehe z.B. Stasch J.-P. et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5 : 755-768; Stasch J.-P. et al., ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. et al., Circulation 2011 ; 123 : 2263-2273). Interessanterweise zeigen einige dieser sGC Stimulatoren, wie beispielsweise YC-1 oder BAY 41-2272 zus ätz li c h zur direkt en Guanylatzyklasestimulation auch eine PDE5-inhibibitorische Wirkung. Um den cGMP- pathway zu maximieren, ist es pharmakologisch wünschenswert, die Synthese von cGMP zu stimulieren und gleichzeitig den Abbau über PDE-5 zu inhibieren. Dieses duale Prinzip ist pharmakologisch besonders vorteilhaft (s. z.B. Oudout et al., Eur. Urol. 2011, 60, 1020-1026.). Das duale Prinzip wird im Sinne der vorliegenden Erfindung erfüllt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzellinien gemäß der Untersuchung unter B-2 als minimal effective concentration (MEC) von < 3 μιη zeigen und eine Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE5) gemäß der Untersuchung unter B-6 als IC50 < 100 nm zeigen.
Phosphodiesterase-5 (PDE5) ist der Name für eines der Enzyme, die die Phosphorsäureesterbindung in cGMP spalten, wobei 5'-Guanosinmonophosphat (5'-GMP) entsteht. Beim Menschen kommt die Phosphodiesterase-5 vorwiegend in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers (Corpus cavernosum penis) und der Lungenarterien vor. Blockierung des cGMP-Abbaus durch Hemmung von PDE5 (mit beispielsweise Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) führt zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell zu erhöhter Blutzufuhr in den Penis- schwellkörper und Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge. Sie werden zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Neben PDE5 gibt es weitere, ausschließlich cGMP spaltende Phosphodiesterasen (Stasch J.-P. et al. Circulation 2011).
Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl- Pyrazolopyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001 beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolopyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS -Erkrankungen. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydropyrido- pyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259 annellierte Aminopyrimidine und in WO 2012/004258 annellierte Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazolopyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (duales Prinzip) wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihres Metabolismus-Profils und/oder ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R13 für -(C=0)r-OR14, -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=0)- R17, -NR14-(C=0)-NR15R16, -NR14-S02-NR15R16, -NR14-S02-R17, -S(0)s- R17, -S02-NR14R15, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R , R und R 16 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R und R 15 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl,
Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
5 oder
R15 und R16 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt 10 aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl,
Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R17 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
15 oder
R14 und R bilden zusammen mit dem/den AtonV-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt
20 aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl,
Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein können,
30 und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cs)- Cycloalkyl-, (C3-Cv)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl- Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R8A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R8B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für 8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht,
R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R4 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy,
Figure imgf000007_0001
OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12 und -S02-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9, R10 und R1 1 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (CI-CÖ)- 5 Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen, w o rin ( Ci-Ce)-A l ky 1 s e i n e r s e i t s m i t 1 o d e r 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluor- 10 methoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-
(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils 15 gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- 20 Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und
Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R10 und R1 1 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
25 worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und
30 Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin
R für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, und worin die zuvor genannten (Ci-C i)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cg)-Cycloalkyl-, (C3-C7)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben j eweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
R5 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -
Figure imgf000009_0001
OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12, -S02-NR9R10, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9, R10 und R11 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, worin ( Ci-Ce)-A lky 1 s e in e rs e it s mit 1 b i s 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (CI-CÖ)- Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkyl- amino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
worin Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CI-CÖ)-
Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkyl- carbonylamino, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cg)-Cycloalkyl-, (C3-C7)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy,
Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
R1 für Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R2 für Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cg)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann, und wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren N-Oxide , Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um N- Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. „
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformations isomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl. Cvcloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
5- bis 7-griedrigen gesättigter oder teilweise ungesättigter Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Ethan-1,2- diyl, Ethan-l,l-diyl, Propan-l,3-diyl, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,4- diyl, Butan- 1,2-diyl, Butan-l,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, 1- Ethylpropoxy, 1 -Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n- Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy,
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispiel- Λ
- 14 - haft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonyl- amino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.- Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
5- bis 7-griedrigen gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen, der ein Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O, S, SO und/oder SO2 enthält. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyridyl.
Heterocvclyl bzw. Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O, S, SO und/oder SO2 enthält. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind: Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl.
8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen bicyclischen aromatischen oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 8 oder 9 Ringatomen, der mindestens zwei Stickstoffatome und bis zu zwei weitere, gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält. Beispielhaft seien genannt: Dihydrothienopyrazolyl, Thieno- pyrazolyl, Pyrazolopyrazolyl, Imidazothiazolyl, Tetrahydrocyclopentapyrazolyl, Dihydrocyclo- pentapyrazolyl, Tetrahydroindazolyl, Dihydroindazolyl, Indazolyl, Pyrazolopyridyl, Tetrahydro- pyrazolopyridyl, Pyrazolopyrimidinyl, Imidazopyridyl und Imidazopyridazinyl. Bevorzugt sind: Indazolyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridyl, Pyrazolo[3,4-b]pyrimidinyl und Imidazo[l,5-a]pyridyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und lod. Bevorzugt sind Brom und lod.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Eine Thiooxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Schwefelatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
In der Formel der Gruppe, für die L bzw. Q stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen #l, #2, * und ** steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das L bzw. Q gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine 1 r
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Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Ver- letzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino, Cyano, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluor- methoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, R13 für -(C=0)r-OR14, -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=0)-
R17, -NR14-(C=0)-NR15R16, -NR14-S02-NR15R16, -NR14-S02-R17, -S(0)s- R17, -S02-NR14R15, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R14, R15 und R16 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R14 und R15 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R15 und R16 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R17 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder
R14 und R17 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und
Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cs)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxy- carbonyl, (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C i)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können,
R8A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht, für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für 8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht, 4 oder -NR5R6 steht,
für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cyclo alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy,
Figure imgf000020_0001
OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12 und -S02-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9, R10 und R11 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (CI-CÖ)- Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen, w o rin ( Ci-Ce)-A l ky 1 s e i n e r s e i t s m i t 1 o d e r 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- (Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R10 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin
R12 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cg)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
R5 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -
Figure imgf000021_0001
OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12, -S02-NR9R10, Phenyl, 4- _
- 21 - bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9, R10 und Ru unabhängig voneinander j eweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, w o rin ( Ci-Ce)-A l ky 1 s e i n e r s e i t s m i t 1 b i s 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-
Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein kann, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-Ce)- Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkyl- amino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R10 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-Ce)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, worin für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
worin Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CI-CÖ)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- (Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cg)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, für Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R für Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, „„
- 23 - wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cg)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann, und wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, R7B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy- carbonylamino, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Grupp e Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy,
Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, für eine Bindung oder Methylen steht, für -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R14 und R15 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Tri- fluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-TrifTuorethyl, 1 ,1 ,2,2,2-Penta- fluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetra- hydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
(a-1) (b-1) (c-1)
Figure imgf000026_0002
(d-1) (e-1) (f-1)
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000027_0001
(m- 1) (n- 1) (o-l) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet,
R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen,
R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R 4 für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, und -NR9-(C=0)-R10 substituiert sein kann, und worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydro- furanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander aus- gewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
1 ,1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -(C=0)p-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R und R unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetra- hydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl substituiert sind, worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -(C=0)p-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein können, worin
P die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R 10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl stehen, oder
R9 und R 10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein kann, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl- und Triazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1-Hydroxy- ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetra- hydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl substituiert sein können,
R2 für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3, 3,3-Pentafluorprop-l- yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, für eine Zahl 0 oder 1 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, Methoxycarbonylamino, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder Methylen steht,
R13 für -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thia- diazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R14 und R15 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluor- methyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,1 ,2,2,2-Penta- fluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R8A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R8B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
(a-1) (b-1) (c-1)
Figure imgf000032_0002
(d-1) (e-1) (f-1)
Figure imgf000033_0001
(g-1) (h-1) (i-1)
Figure imgf000033_0002
ö-i) (k-1) (1-1)
Figure imgf000033_0003
(m-1) (n-1) (o-l) steht, wobei * für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht,
** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet, R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen,
R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, und -NR9-(C=0)-R10 substituiert sein kann, und worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander aus- gewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
1 ,1 ,2,2,2-PentafTuorethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -(C=0)p-OR9 und - (C=0)P-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl stehen, oder
R und R bilden zusammen mit dem/den Atom/- en, an die sie jeweils gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p- OR9, -(C=0)P-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl substituiert sind, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -(C=0)p-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein können, worin
P die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein kann, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-oder Triazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl- und Triazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1-Hydroxy- ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3, 3,3-Pentafluorprop-l- yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonylammo, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung steht,
R13 für -(C=0)r-NR14R15, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thia- diazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R14 und R15 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, oder
R7A und R 7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
(a-1) (b-1) (c-la)
Figure imgf000038_0002
(c-la) (d-1) (1-1) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rlc für Wasserstoff oder Chlor steht,
A1 für N oder CH steht,
A3 für N, CH oder C-F steht, R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei für (Ci-Cö)-Alkyl oder Pyrazolyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, -(C=0)P-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, oder
Methyl stehen, und worin Pyrazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetra- hydrofüranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1, 1 ,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Tetrahydro furanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder
2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinylmit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo substituiert sein können, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1- Hydroxyethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, R für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3,3-Tetrafluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R 7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R 7B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000041_0001
(a-1) (b-1) (c-la)
Figure imgf000041_0002
(c-la) (d-1) (1-1) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, ** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, Rla für Wasserstoff oder Methyl steht, Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht, Rlc für Wasserstoff oder Chlor steht, A1 für N oder CH steht, A3 für N, CH oder C-F steht, R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R4 für (Ci-C6)-Alkyl oder Pyrazolyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, -(C=0)P-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Methyl stehen, und worin Pyrazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetra- hydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder
2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinylmit 1 o der 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo substituiert sein können, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Pip erazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, ,„
- 43 -
2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1- Hydroxyethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht, oder R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000045_0001
(a-1) (b-1) (c-la)
Figure imgf000045_0002
(c-l a) (d-1) (1-1) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpf ngsstelle an das Pyrimidin steht, für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rlc für Wasserstoff oder Chlor steht, für N oder CH steht, A3 für N, CH oder C-F steht, für -NR5R6 steht, wobei
R für Wasserstoff steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder -(C=0)p-OR9 substituiert ist, worin Λ
- 45 - p die Zahl 0 bedeutet, R9 für Wasserstoff steht,
R für 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R7A für Methyl steht, R7B für Methyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000046_0001
(a-1) (b-1) (c-la)
Figure imgf000046_0002
(c-la) (d-1) (1-1) steht, wobei * für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht,
R la für Wasserstoff oder Methyl steht,
R lb für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff oder Chlor steht, für N oder CH steht, für N, CH oder C-F steht, für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin
P die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
10
R9 und R unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder Λ
- 47 -
2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinylmit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo substituiert sein können, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1- Hydroxyethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei _
- 48 -
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Hydroxy steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000049_0001
für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R4 für (Ci-C6)-Alkyl oder Pyrazolyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, -(C=0)P-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Methyl stehen, und worin Pyrazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Grupp e Fluor, Chlor, Cyano , Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo und Hydroxy sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 o der 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo, Azetidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Pip erazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1 -Hydroxy- ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 für 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,
R7B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl- amino oder Phenyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C i)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können,
R8A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R8B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für 8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht,
R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R4 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-
OR9, -C(=0)P-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12 und -S02-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9, R10 und Ru unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen,
5 worin (Ci-C6)-Alkyl s einers eits mit 1 o der 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxy¬
10 carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di- (Ci-C6)-alkylamino und 4- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl substituiert sein kann, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils 15 gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- 20 Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und
Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R10 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
25 worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und
30 Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -C(=0)P-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)- OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12 und -S02-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9, R10 und R11 unabhängig voneinander j eweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R10 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl,
Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin
R12 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R2 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonylammo oder Phenyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetra- hydrofüranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofüranyl-, Piperidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R8A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000056_0001
(a-D (b-1 ) (c-1 )
Figure imgf000057_0001
(d-1) (e-1) (f-1)
Figure imgf000057_0002
(g-1) (h-1) (i-1)
Figure imgf000057_0003
G-i) (k-l)
steht, wobei
für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht,
für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht,
R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen, für -OR4 oder -NR5R6 steht,
wobei
für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperi- dinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy,
Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 bedeutet, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperi- dinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl- Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können,
R2 für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3, 3,3-Pentafluorprop-l- yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei #l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 o der 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000060_0001
(a-la) (a-lb) steht, wobei * für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, Rla für Wasserstoff oder Fluor steht, Rlb für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R4 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, ^
- 60 - worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander aus- gewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert ist, worin p die Zahl 0 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff stehen, R2 für 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l -yl, 2-Fluorphenyl oder 2,3, 6-Trifluorphenyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R4 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 bedeutet, ^
- 61 -
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperi- dinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy,
Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 bedeutet, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperi- dinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, _
- 62 -
Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-
Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrro lidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder _
- 63 -
R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperi- dinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl- Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für -NR5R6 steht, wobei R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl und (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 o der 2 Sub stituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)P-NR9R10 substituiert sind, worin p die Zahl 0 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperi- dinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl- Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
(d-1) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht, ** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, A1, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, worin
R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A3 und A4 für N stehen, R3 für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander aus- gewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist,
L und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, r r
- 66 - sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000067_0001
(a-1) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht, ** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander aus- gewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, für 2-Fluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht, und
L und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher „
- 67 -
R3 für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl und -(C=0)p-OR9 substituiert ist, worin p die Zahl 0 bedeutet, R9 für Wasserstoff steht, n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R7A für Methyl steht,
R7B für Methyl steht, R3 für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl und -(C=0)p-OR9 substituiert ist, worin p die Zahl 0 bedeutet,
R9 für Wasserstoff steht, n, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl und -(C=0)p-OR9 substituiert ist, worin p die Zahl 0 bedeutet,
R9 für Wasserstoff steht, n, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für -OR4 steht, wobei R4 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 bedeutet, R9 und R 10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder
R9 und R 10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperi- dinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R für -OR4 steht, wobei
R4 für Wasserstoff steht, n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel *
Figure imgf000072_0001
(a-1) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht, ** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für -OR4 steht, wobei
R4 für Wasserstoff steht, n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für H steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3,6-Trifluorphenyl, 3-Fluorpyrid-2-yl oder Pyrimidin-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. „
- 72 -
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für 2-Fluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für 2-Fluorphenyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für 3-Fluorpyrid-2-yl oder Pyrimidin-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, „
- 73 - worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 o der 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, n, Q, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei #l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R7B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, n, Q, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Methyl steht, R7B für Methyl steht, Λ
- 74 - n, Q, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R7A für Methyl steht,
R7B für Methyl steht, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, n, Q, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, R für eine Gruppe der Formel -M-R steht, worin
M für eine Bindung steht,
R13 für -(C=0)r-NR14R15, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thia- diazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R14 und R15 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperi- dinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl- Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000078_0001
(a-1) (b- 1) (c- 1)
Figure imgf000078_0002
(d- 1) stellt, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, A , A und A unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR stehen, worin
R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A3 und A4 für N stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000079_0001
(a-1) (b-1) (c-1)
Figure imgf000079_0002
(d-1) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, A , A und A unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR stehen, worin
R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A , A und A für N stehen, für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 bedeutet, unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9 und -C(=0)p-NR9R10 substituiert ist, worin p die Zahl 0 bedeutet, unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000080_0001
(a-1) (b-1) (c-1)
Figure imgf000080_0002
(d-1) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, A1, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, worin
R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A3 und A4 für N stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R7B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000081_0001
(a-1) (b-1) (c-la)
Figure imgf000082_0001
(c-la) (d-1) (1-1) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, für Wasserstoff oder Methyl steht,
R für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff oder Chlor steht, für N oder CH steht, für N, CH oder C-F steht, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 oder 1 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonylammo, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin für eine Bindung steht, für -(C=0)r-NR14R15, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, diazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet, unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-,
Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, R8A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R8B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000084_0001
(c-la) (d-1) (1-1) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht, ** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, Rla für Wasserstoff oder Methyl steht, Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht, Rlc für Wasserstoff oder Chlor steht, A1 für N oder CH steht, A3 für N, CH oder C-F steht,
R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch folgende Verbindungen der Formel (I): 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-methoxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-[(2-hydroxyethyl)ammo]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-[(2-Ammo-2-methylpropyl)amino]-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-[(2-hydroxy-2-methyl- propyl)amino]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3- trifluorpropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
4-[(2,2-Difluorethyl)amino]-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
4-(3-Fluorazetidin-l-yl)-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-[(Cyclopropylmethyl)amino]-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(2,2,2- trifluorethyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-{5-Fluor-l-[(3-fluo^yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl}-5,5-dimethyl-4- [(3,3,3-trifluorpropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-{5-Fluor-l-[(3-fluo^yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl}-5,5-dimethyl-4- [(2,2,2-trifluorethyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
4- [(Cyclopropylmethyl)amino] -2- {5-fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H-pyrazolo [3 ,4- b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidm-6-on, 4-(3-Ethyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(4-hydroxy-lH-pyrazol-l-yl)-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-(lH-pyrazol-4-yloxy)-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-[3-(l-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 2-[5-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
4-[(Cyclopropylmethyl)amino]-2-[5-fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-[(2-hydroxypropyl)amino]-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
N-(l-{2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3 -yl)acetamid,
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Enantiomer 1),
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Enantiomer 2),
4-{[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]amino}-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-{[(l-hydroxy- cyclopropyl)methyl]amino}-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
Ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5-methyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat, 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
4-(3-Aminopyrrolidin-l-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3- trifluoropropyl)aniino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on,
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(2-hydroxyethoxy)-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel
Figure imgf000087_0001
(I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#· für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R 7A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R13 für -(C=0)r-OR14, -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=0)- R17, -NR14-(C=0)-NR15R16, -NR14-S02-NR15R16, -NR14-S02-R17, -S(0)s- R17, -S02-NR14R15, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R , R und R unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R und R bilden zusammen mit dem/den Atom/- en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder R und R bilden zusammen mit dem/den Atom/- en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R17 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder
R14 und R17 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C i)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cs)- Cycloalkyl-, (C3-Cv)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl- Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C i)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen
Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein können, R8A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R8B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für 8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht,
R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei R4 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy,
Figure imgf000090_0001
OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12 und -S02-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9, R10 und R11 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-Ce)- Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen, w o rin ( Ci-C6)-A l ky 1 s e i n e r s e i t s m i t 1 o d e r 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluor- methoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- (Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, oder bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin
R für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cg)-Cycloalkyl-, (C3-C7)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben j eweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C 1-C4)- Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino , Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, R5 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl,
(Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -
Figure imgf000092_0001
OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12, -S02-NR9R10, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9, R10 und R11 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, worin ( Ci-Ce)-A lky 1 s e in e rs e it s mit 1 b i s 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (CI-CÖ)- Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkyl- amino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R10 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, worin
R12 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, und worin Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein können,
bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CI-CÖ)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkyl- carbonylamino, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C i)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cg)-Cycloalkyl-, (C3-C7)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
R1 für Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C i)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R2 für Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cg)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann, und wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, für eine Zahl 0 oder 1 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, Methoxy- carbonylamino, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder Methylen steht,
R13 für -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thia- diazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R14 und R15 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluor- methyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Penta- fluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000096_0001
(a-1) (b-1) (c-1)
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
(g-i) (h-1) (i-1)
Figure imgf000097_0003
ö-i) (k-1) (1-1)
Figure imgf000097_0004
(m-1) (n-1) (o-l) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrig gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrig gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet, für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen, R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, und -NR9-(C=0)-R10 substituiert sein kann, und worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-PentafTuorethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -(C=0)p-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl stehen, oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den AtonV-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetra- hydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl substituiert sind, worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 b i s 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -(C=0)p-OR9 und
Figure imgf000100_0001
substituiert sein können, worin
P die Zahl 0 oder 1 bedeutet, unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl stehen, oder
R und R bilden zusammen mit dem/den Atom/- en, an die sie jeweils gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein kann, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-,
Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl- und Triazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1-Hydroxy- ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy,
Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetra- hydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl substituiert sein können,
R2 für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3, 3,3-Pentafluorprop-l- yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht, oder R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000102_0001
(a-1) (b-1) (c-la)
Figure imgf000102_0002
(c-la) (d-1) (1-1) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff oder Chlor steht,
A1 für N oder CH steht, für N, CH oder C-F steht, für -NR5R6 steht, wobei
R^ für Wasserstoff steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder -(C=0)p-OR9 substituiert ist, worin _
- 102 - p die Zahl 0 bedeutet,
R9 für Wasserstoff steht,
R2 für 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (I), in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht,
wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Methyl steht,
R7B für Methyl steht,
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000103_0001
(a-1) (b-1) (c-la)
Figure imgf000103_0002
(c-la) (d-1) (1-1)
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht,
R la für Wasserstoff oder Methyl steht,
R lb für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff oder Chlor steht, für N oder CH steht, für N, CH oder C-F steht, für -NR5Pv6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin
P die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R 10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, „ Λ
- 104 -
Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinylmit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl,
2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1- Hydroxyethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, R2 für 3,3,3-Trifluoreth-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (I), in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Hydroxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000106_0001
steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht,
Rj für -OR4 oder -NR R steht, wobei
R für (Ci-C6)-Alkyl oder Pyrazolyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, -(C=0)P-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein kann, worin P die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Methyl stehen, und worin Pyrazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Grupp e Fluor, Chlor, Cyano , Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo und Hydroxy sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluor- methyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo, Azetidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1-Hydroxy- ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 für 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (I) in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R7A für Methyl steht, R7B für Methyl steht, oder R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000109_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht, ** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei R4 für (Ci-C6)-Alkyl oder Pyrazolyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, -(C=0)P-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Methyl stehen, und worin Pyrazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Grupp e Fluor, Chlor, Cyano , Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo und Hydroxy sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo, Azetidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können,
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-TrifIuorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1-Hydroxy- ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 für 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (I), die eine Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzellinien gemäß der Untersuchung unter B-2 als minimal effective concentration (MEC) von < 3 μιη zeigen und eine Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE5) gemäß der Untersuchung unter B-6 als IC50 < 100 nm zeigen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Anspruch 1 und der Beispiele 1-117, die eine Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzellinien gemäß der Untersuchung unter B-2 als minimal effective concentration (MEC) von < 3 μιη zeigen und eine Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE5) gemäß der Untersuchung unter B-6 als IC50 < 100 nm zeigen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Hydroxy steht (I-A), können auch in der tautomeren Keto-Form (Γ-Α) vorliegen (siehe nachfolgendes Schema 7); beide tautomeren Formen werden von der vorliegenden Erfindung ausdrücklich umfasst. Schema 7
Figure imgf000112_0001
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000112_0002
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000112_0003
(ΠΙ), „
- 112 - in welcher η, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 für Chlor, Brom oder Iod steht überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (IV) r3— H (IV), in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000113_0001
in welcher n, L, Q, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Der Verfahrensschritt (II)—> (III) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan.
Die Reaktion (II)—> (III) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (II)— »■ (III) eignen sich beispielsweise Diiodmethan, eine Mischung aus Cäsiumiodid, Iod und Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer -(Il)-bromid.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (III) + (IV)— »■ (I) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ΝΜΡ. Im Fall von R3 = -OR4 erfolgt die Reaktion (III) + (IV)—> (I) bevorzugt ohne Lösungsmittel.
Im Fall von R3 = -OR4 erfolgt die Umsetzung (III) + (IV)—> (I) in Gegenwart eines geeigneten Kupfer-Katalysators wie beispielsweise Kupfer-(I)-iodid, unter Zusatz von 3,4,7,8-Tetramethyl- 1 , 10-Phenanthrolin, sowie einer geeigneten Base wie beispielsweise Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt Cäsiumcarbonat. Alternativ kann im Fall von R3 = -OR4 die Darstellung der Verbindungen der Formel (I) auch unter Mitsunobu-Bedingungen [siehe: a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaction," Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127.] ausgehend von einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000114_0001
welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, erfolgen.
Hierbei erfolgt die Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung von Triphenylphosphin, oder Tri-n- butylphosphin, 1 ,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), Diphenyl(2-pyridyl)phosphin (Ph2P-Py), (p-Dimethylaminophenyl)diphenylphosphin (DAP-DP), tris(4-Dimethylaminophenyl)-phosphin (tris-DAP ) und eine s g e eigneten D i alkyl azo dic arb o xylats , wi e b ei spi e lswe is e Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butyl- azodicarboxylat, Ν,Ν,Ν'Ν'-Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), l,l '-(Azodicarbonyl)- dipiperidin (ADDP) oder 4,7-Dimethyl-3,5,7-hexahydro-l,2,4,7-tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bervorzugt werden Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) verwendet, oder eines geeigneten Azodicarbonamides, wie beispielsweise N,N,N',N'-Tetramethyldiazen-1,2- dicarboxamid.
Inerte Lösungsmittel für die Mitsunobu-Reaktion (I-A) + (IV)— »■ (I) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Ko hl enwas s ersto ffe wi e B enz o l , T o luo l , Xyl o l , Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF oder NMP. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF verwendet.
Die Mitsunobu-Reaktion (III) + (IV)—> (I) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +180°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Alternativ kann im Fall von R3 = -OR4 die Darstellung der Verbindungen der Formel (I) auch unter Alkylierungsbedingungen ausgehend von einer Verbindung der Formel (I-A) hergestellt werden. Hierzu wird ein Alkylhalogenid, bevorzugt Alkyliodid unter Basenzusatz mit (I-A) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt.
Als Basen für den Verfahrensschritt (I-A)—> (I) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, sowie andere Lösungsmittel wie DMF oder NMP. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird DMF verwendet.
Die Alkylierungsreaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +180°C, bevorzugt bei 0°C bis +130°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Im Fall von R3 = -NR5R6, wenn R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bilden, das im oben angegebenen Bedeutungsumfang substituiert sein kann, erfolgt die Umsetzung (III) + (IV)— »■ (I) in Gegenwart eines geeigneten Kupfer-Katalysators wie beispielsweise Kupfer-(I)-oxid, unter Zusatz von 2- Hydroxybenzaldehydoxim, sowie einer geeigneten Base wie beispielsweise Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt Cäsiumcarbonat.
Die Reaktion (III) + (IV)—> (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +200°C, bevorzugt bei +150°C bis +200°C, bevorzugt in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 1 ) beispielhaft verdeutlicht werden:
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
[a): Diiodmethan, iso-Pentylnitrit; b): NMP, Mikrowelle, 150°C].
Verbindungen der Formel (I-A) werden als Nebenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (III) erhalten.
Verbindungen der Formel (I-A) können alternativ auch ausgehend von Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000117_0003
(VIII), - 1 17 - in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat, T2 für (Ci-C4)-Alkyl steht und R' für (Ci-C4)-Alkyl steht, erhalten verden, wie z.B. bei Foeldi, et al., Chemische Berichte, 1942 , vol. 75, p. 760 be- schrieben.
Verbindungen der Formel (I-A) können in einem weiteren Alternatiwerfahren auch ausgehend von Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung mit Nitriten in Säuren, ggf unter Zusatz von Wasser hergestellt werden. Bevorzugt ist Natriumnitrit in einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Wasser. Die Reaktion (II)) —> (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -15°C bis +70°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C, unter portionsweiser Zugabe des Nitrites durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Das zuvor beschriebene Herstellverfahren kann durch das nachfolgende Syntheseschema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 2
Figure imgf000118_0001
[a): Natriumnitrit, Trifluoressigsäure, Wasser, 0°C - RT].
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 2010/065275, WO 201 1/ 1 15804 und WO 201 1/149921) oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung Formel (V)
Figure imgf000119_0001
in welcher n, Q1, R1 und R2 jeweils die zuvor genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000119_0002
(VI), in welcher L die oben genannte Bedeutung hat und
T1 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000119_0003
in welcher n, L, Q , R und R jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) + (VI)— »■ (II) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist tert.-Butanol oder Methanol.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (V) + (VI) —> (II) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat oder Natriummethanolat.
Die Reaktion (V) + (VI)—> (II) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Das zuvor beschriebene Herstellverfahren kann durch das nachfolgende Syntheseschema (Schema 3) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 3
Figure imgf000120_0001
[a): KOt-Bu, tert.-Butanol;]. _
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Die Verbindungen der Formel (V) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 03/095451, Beispiel 6A) oder können wie in den nachfolgenden Syntheseschemata (Schema 4 bis 6) hergestellt werden
Schema 4
Figure imgf000121_0001
x H3CC02H [a): Hydrazinhydrat, 1 ,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, Nal, THF; b) : 2-Fluorbenzylbromid, Cs2C03, DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH4C1, Essigsäure].
Figure imgf000122_0001
[a): TFA, Dioxan; b) NH3; c) Trifluoressigsäureanhydrid].
Schema 6
Figure imgf000123_0001
[a): Hydrazinhydrat, Triethylamin, Ethanol, Rückfluss; b): (2-Fluorphenyl)acetylchlorid, Triethylamin, Acetonitril; c): Brom, Essigsäure, 50°C; d): Phosphoroxychlorid, Sulfolan, 100°C; e): Palladium auf Kohle (5%), Triethylamin, Wasserstoff, Essigsäureethylester; f): 1. N-Brom- succinimid, Dichlormethan; 2. Kupfer-(I)-cyanid, DMSO, 170°C; g): 1. Natriummethanolat, Methanol, 2. NH4CI, Essigsäure, Rückfluss].
Die Verbindung der Formel (VII) ist literaturbekannt [vgl. z.B. Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-Al ; CN 1613849-A; EP 1626045-Al ; WO 2009/018415], kann in Analogie zu literaturbekannten Verfahren oder wie im nachstehenden Syntheseschema gezeigt (Schema 7) hergestellt werden: Schema 7
Figure imgf000124_0001
(VII)
[a): Schwefelsäure; b): Zink, Methanol, Eisessig; c): Trifluoressigsäureanhydrid, Dichlormethan].
Die Verbindungen der Formel (IV) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Inhibitoren von Phosphodiesterase-5, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und weisen ein verbessertes therapeutisches Profil auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischen Verhaltens und/oder metabolischen Profils. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-D erivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie „ Λ
- 124 - beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, „
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Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur B ehandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, H e rzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs Syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrations leistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson' scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. „
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Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkran- kungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, inter- stitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankung en und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-
Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten,
Cholesterin- Absorptionshemmer, Lip as e-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin- Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin- Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. „
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Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid- Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP -Vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase- Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, ,„„
- 133 - nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikations wege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- Setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikations wege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- Inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. „ Λ
- 134 -
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. Berechnet
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. TL der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. Gefunden
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernres onanzsp ektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle (10%-ig)
Ph Phenyl
qt Quartett vom Triplett (NMR)
RT Raumtemp eratur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
t-Bu tert.-Butyl
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1 100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A— > 4.0 min 10% A, Ofen: 55°C; Fluss 2ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025%> Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm Methode 6 (präp. HPLC):
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Methanol (ULC) + 0.05%) Ameisensäure, mit Gradient, Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). Methode 7 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule : YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A -> 2.75 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 8 (LC-MS): Methode: MCW_SQ-HSST3_long
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%>ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5%> A— > 7.5 min 5%> A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000139_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451, Beispiel 6A. Beispiel 2A
2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid
Figure imgf000139_0002
Eine Suspension aus 25 g (130.90 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyanopyridin in konz. Schwefelsäure (125 ml) wurde 1 h bei 60-65°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Kolbeninhalt auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester (je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ( 1 00 ml) gewas chen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Material wurde am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 24.5 g (90% d. Theorie)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H).
Beispiel 3A
2-Chlor-5-fluornicotinamid
Figure imgf000140_0001
Zu einer Suspension von 21.9 g (335.35 mmol) Zink in Methanol (207 ml) wurden bei RT 44 g (210.58 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid gegeben. Danach wurde mit Essigsäure (18.5 ml) versetzt und unter Rühren für 24 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Kolbeninhalt vom Zink dekantiert und Essigsäureethylester (414 ml) sowie gesättigte wässrige Natrium- hydrogencarbonat-Lösung(414 ml) zugegeben und intensiv ausgerührt. Anschliessend wurde über Kieselgur abgesaugt und dreimal mit Essigsäureethylester (je 517 ml) nachgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (258 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Dichlormethan (388 ml) versetzt und 20 min ausgerührt. Es wurde erneut abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen und trockengesaugt.
Ausbeute: 20.2 g (53% d. Theorie)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H). Beispiel 4A
2-Chlor-5-fluornicotinonitril
Figure imgf000140_0002
Eine Suspension von 46.2 g (264.66 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinamid in Dichlormethan (783 ml) wurde mit 81.2 ml (582.25 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden dann 41.12 ml (291.13 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und 1.5 h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (je 391 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 42.1 g (90% d. Theorie).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H). Beispiel 5A
5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin
Figure imgf000141_0001
Eine Suspension aus 38.5 g (245.93 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinonitril wurde in 1 ,2-Ethandiol (380 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (119.6 ml) versetzt. Es wurde unter Rühren für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt aus. Die Kristalle wurden mit Wasser (380 ml) versetzt und 10 min bei RT ausgerührt. Anschliessend wurde die Suspension über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser (200 ml) und mit -10°C-kaltem THF (200 ml) nachgewaschen. Trocknung im Hochvakuum über Phosphorpentoxid. Ausbeute: 22.8 g (61 % d. Theorie)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07(m, 1H).
Beispiel 6A
5-Fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000141_0002
In THF (329 ml) wurden 10 g (65.75 mmol) 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wurden 16.65 ml (131.46 mmol) Bortrifluorid-Diethylether- Komplex langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weiter auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 10.01 g (85.45 mmol) Isopentylnitrit in THF (24.39 ml) langsam zugefügt und weitere 30 min nachgerührt. Die Mischung wurde mit kaltem Diethylether (329 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das so hergestellte Diazoniumsalz wurde portionsweise in eine 0°C kalte Lösung von 12.81 g (85.45 mmol) Natriumiodid in Aceton (329 ml) gegeben und die Mischung 30 min bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (1.8 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (je 487 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (244 ml) gewaschen, getrocknet, Λ
- 141 - filtriert und eingeengt. Man erhielt 12.1 g (86%-ige Reinheit, 60 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.68 min
MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+ Beispiel 7A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000142_0001
In DMF (217 ml) wurden 12.1 g (ca. 39.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A vorgelegt und anschließend 8.25 g (43.62 mmol) 2-Fluorbenzylbromid sowie 14.21 g (43.62 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Wasser (1.17 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (502 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (335 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester 97:3) chromatographiert und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 9.0 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 10%-iger wässriger Natriumthiosulfatlösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.57 min MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 1H).
Beispiel 8A
Ethyl-5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000143_0001
13.487 g (51.228 mmol) Ethyl-5-amino-l -(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazol-3-carboxylat (Darstellung beschrieben für Beispiel 20A in WO 00/06569) wurden in 300 ml Dioxan vorgelegt und bei RT mit 6 g (51.228 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-fluoracrylaldehyd (Darstellung beschrieben in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99 - 107) versetzt. Anschliessend wurden 4.736 ml (61.473 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben und der Ansatz wurde für 3 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden anschliessend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (22 g) wurde anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 5.67 g (35 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.15 - 7.27 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s br., 1H).
Beispiel 9A
5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3 -carboxamid
Figure imgf000144_0001
1.00 g (3.152 mmol) der unter Beispiel 8A erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol bei RT für drei Tage gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 908 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 3H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.60 (s br., 1H), 7.87 (s br., 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H).
Beispiel 10A 5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000144_0002
Variante A:
Eine Suspension aus 16.03 g (43.19 mmol) 5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin (Beispiel 7A) und 4.25 g (47.51 mmol) Kupfer-(I)-cyanid wurden in DMSO (120 ml) vorgelegt und 2 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde der Kolbeninhalt auf ca. 40°C abgekühlt, auf eine Lösung aus konz. Ammoniakwasser (90 ml) und Wasser (500 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester (200 ml) versetzt und kurz ausgerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit Essigsäureethylester (je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Λ Λ
- 144 - organischen Phasen wurden zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumchlorid-Lösung (je 100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 11.1 g (91 % d. Theorie) Variante B:
900 mg (3.122 mmol) der unter Beispiel 9A erhaltenen Verbindung wurden in THF (14 ml) gelöst und mit 0.646 ml (7.993 mmol) Pyridin versetzt. Danach wurden unter Rühren 1.129 ml (7.993 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und IN Salzsäure extrahiert und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 850 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min
MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H).
Beispiel IIA
5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Acetat
Figure imgf000145_0001
Zu 2.22 g (41.07 mmol) Natriummethanolat in Methanol (270 ml) wurden 11.1 g (41.07 mmol) 5- Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (Beispiel 10A) gegeben und 2 h bei RT gerührt. Danach wurden 2.64 g (49.29 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (9.17 ml) zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) aufgenommen und mit 2N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Es wurde für ca. 1 h bei RT intensiv gerührt. Die erhaltene Suspension wurde abgesaugt und mit Essigsäureethylester (100 ml), Wasser (100 ml) und nochmals Essigsäureethylester (100 ml) nachgewaschen. Der Rückstand wird über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.6 g (78 % d. Theorie)
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.85 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H).
Beispiel 12A
Methyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat
Figure imgf000146_0001
In THF (91 ml) wurden 1.816 g (45.411 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) langsam mit 3 g (45.41 1 mmol) Malonsäuredinitril versetzt. Anschliessend wurden 5.876 ml (45.41 1 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden nochmals 5.876 ml (45.411 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und es wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Dann wurden abermals 1.762 ml (13.623) mmol) Methyl-2- brom-2-methylpropanoat zugegeben und es wurde weitere 4h auf 50°C erhitzt. Der Ansatz wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 8.9 g Rohprodukt, welches per Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan-Essigsäureethylester 4:1) gereinigt wurde.
Ausbeute: 6.47 g (85% d. Th.)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 1H). Beispiel 13A
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000147_0001
5.887 g (19.256 mmol) Beispiel 1A wurden in tert.-Butanol (50 ml) vorgelegt und mit 2.593 g (23.107 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Anschliessend wurden 3.2 g (19.256 mmol) Beispiel 12A in tert.-Butanol (25 ml) zugetropft und die Mischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Am nächsten Tag wurden nochmal 0.64 g (3.851 mmol) Beispiel 12A zugegeben und es wurde für einen weiteren Tag zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein Niederschlag abfiltriert, welcher mit Diethylether nachgewaschen wurde. Anschliessend wurde in Wasser aufgeschlämmt und ein weiteres Mal abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum konnten 6.65 g der Titelverbindung erhalten (85 % d. Th.) werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 5.82 (s, 2H), 6.82 (br s, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H), 10.98 (s br, 1H).
Beispiel 14A
4-Amino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro- 6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000148_0001
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 13A wurden 4.18 g (12.035 mmol) Beispiel 11A mit 2.20 g (13.239 mmol) Beispiel 12A umgesetzt. Es wurden 3.72 g der Titelverbindung erhalten (73 % d.
TL). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 5.81 (s, 2H), 6.85 (br s, 2H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 10.96 (s br, 1H).
Alternativ kann zur Herstellung auch Beispiel 73A anstelle von Beispiel 11 A verwendet werden. Beispiel 15A 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000148_0002
5.00 g (12.394 mmol) von Beispiel 13A wurden in iso-Pentylnitrit (35.87 ml) und Diiodmethan (1.16 mol, 93.71 ml) vorgelegt und und für 12 h auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde von Feststoffen filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: erst Cyclohexan-Dichlormethan Gradient, dann Dichlormethan- Methanol Gradient). Es wurden 5.50 g der Titelverbindung erhalten (67% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.42 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 11.78 (s br, 1H).
Beispiel 16A
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000149_0001
3.325 g (7.890 mmol) von Beispiel 14A wurden in Analogie zu Beispiel 15A umgesetzt. Es wurden 3.65 g der Titelverbindung erhalten (87 % d. Th., ca. 61 % Reinheit laut LC/MS). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.42 (s, 6H), 5.87 (s, 2H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 11.76 (s br, 1H).
Verbessertes Protokoll für grössere Ansätze:
52.6 g (1 13.585 mmol, 91 %ige Reinheit) Beispiel 14A wurden in Dioxan (239 ml) mit 91.26 g (340.75 mmol) Diiodmethan und 39.91 g (340.75 mmol) Isopentylnitrit für 2h bei 85°C gerührt. _
- 149 -
Danach wurde eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan: Aceton (95:5) als Eluent chromatographiert. . Es wurden 29.90 g der Titelverbindung erhalten (49 % d. Th.).
Beispiel 17A
5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000150_0001
In DMF (10 ml) wurden 6.291 g (23.921 mmol) 5-Fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin und 8.573 g (26.313 mmol) Cäsiumcarbonat vorgelegt und anschließend 5.00 g (26.313 mmol) 2- (Brommethyl)-3-fluorpyridin in DMF (20 ml) gelöst zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde abgekühlt und auf 200 ml Wasser gegossen. Es wurde von einem Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6.28 g (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.17 min
MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.88 (s, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (t, 1H).
Beispiel 18A
5-Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000150_0002
6.280 g (16.876 mmol) Beispiel 17A und 1.663 g (18.564 mmol) Kupfer-(I)-cyanid wurden in DMSO (100 ml) vorgelegt und 3 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und es wurde mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde viermal mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und konz. Ammoniakwasser (3:1 v/v) extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.97 g (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min
MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.04 (s, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H).
Beispiel 19A
5-Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid- Acetat
Figure imgf000151_0001
Zu 777 mg (14.379 mmol) Natriummethanolat in Methanol (20 ml) wurden 3.900 g (14.379 mmol) Beispiel 18A in Methanol (40 ml) gegeben und 2 h bei RT gerührt. Danach wurden 932 mg (17.255 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (3.210 ml) zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und mit IN Natronlauge versetzt und für 2h bei RT gerührt. Es wurde dann von einem Feststoff abfiltriert, welcher mit Essigsäureethylester und Wasser nachgewaschen wurde. Der Feststoff wurde über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 0.56 g (11 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden weitere 1.86 g (14 % d. Th., 39%ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Die wässrige Phase wurde ebenfalls eingeengt, der Rückstand mit DMF versetzt und 30 min bei RT gerührt. Es wurde von einem Niederschlag abgesaugt, mit DMF nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden weitere 1.77 g (35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten werden.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+
Beispiel 20A
4-Amino-2- {5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000152_0001
567 mg (1.628 mmol) Beispiel 19A wurden in tert.-Butanol (10 ml) vorgelegt und mit 274 mg (2.442 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Anschliessend wurden 324 mg (1.953 mmol) Beispiel 12A in tert.-Butanol (5 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethanol versetzt, und für 1 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit wenig Ethanol nachgewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 568 mg der Titelverbindung erhalten (80 % d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 5.94 (s, 2H), 6.87 (br s, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 10.95 (br s, 1H).
Beispiel 21A
2- {5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl} -4-iod-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000153_0001
2.040 g (4.830 mmol) von Beispiel 20A wurden in iso-Pentylnitrit (14 ml) und Diiodmethan (37 ml) vorgelegt und für lh auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein Feststoff abfiltriert, welcher mit wenig Acetonitril gewaschen wurde. Anschliessend wurde der Feststoff über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.83 g der Titelverbindung erhalten (39% d. Th., 55%>ige Reinheit). Die Rohverbindung wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritten eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
Beispiel 22A
2-[6-Chlor-3-(2,3,6 rifluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000153_0002
556 mg (1.176 mmol) 4-Amino-2-[6-chlor-3-(2,3,6-trifluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (beschrieben in WO 2010/065275) wurden „
- 153 - in 1,2-Dimethoxyethan (14 ml) vorgelegt und bei Raumtem eratur mit 305 mg (1.176 mmol) Cäsiumiodid, 149 mg (0.588 mmol) Iod und 67 mg (0.353 mmol) Kupfer-(I)-iodid versetzt. Anschliessend wurde iso-Pentylnitrit (0.933 ml) zugegeben und es wurde über Nacht auf 60°C erhitzt. Am nächsten Tag wurden nochmals 305 mg (1.176 mmol) Cäsiumiodid, 149 mg (0.588 mmol) Iod und 67 mg (0.353 mmol) Kupfer-(I)-iodid, sowie iso-Pentylnitrit (0.933 ml) zugegeben und es wurde für 3 Tage auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit einem kleineren Ansatz vereinigt (ausgehend von 50 mg 4-Amino-2-[6-chlor-3-(2,3,6-trifluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyridin- l-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on). Es wurde mit Essigsäureethyl- ester und gesättigter wässriger Natriumthiosulfat extrahiert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde noch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumthiosulfat extrahiert. Anschliessend wurde die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 236 mg der Titelverbindung erhalten (31% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 4.57 (s, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.48-7.56 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.58 (s, 1H).
Neben der Titelverbindung wurden ausserdem 27 mg (5% d. Th., 90%ige Reinheit) 2-[6-Chlor-3- (2,3,6-trifluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on erhalten.
Beispiel 23A
4-(Chlormethyl)-3-fluorpyridin-Hydrochlorid
Figure imgf000154_0001
6.710 g (52.785 mmol) (3-Fluorpyridin-4-yl)methanol wurden in 29 ml Acetonitril vorgelegt und auf 50°C erhitzt. Danach wurde eine Lösung von 7.701 ml Thionylchlorid in 14.5 ml Acetonitril zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 50 °C gerührt. Danach wurde der Ansatz eingeengt und dreimal mit Dichlormethan kodestilliert. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 10.27 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Beispiel 24A
5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-4-yl)methyl]-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000155_0001
12.225 g (46.482 mmol) 5-Fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 7A mit Beispiel 23A umgesetzt. Es wurden 1 1.34 g (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min
MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
Beispiel 25A 5-Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-4-yl)methyl] - 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000155_0002
11.340 g (30.474 mmol) Beispiel 24A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 10A, Variante A umgesetzt. Es wurden 6.31 g (76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.89 min MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+
Beispiel 26A
5-Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-4-yl)methyl] - 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid- Acetat x CHgCOOH
Figure imgf000156_0001
6.310 g (23.264 mmol) Beispiel 25A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beisp umgesetzt. Es wurden 6.12 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.45 min
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+
Beispiel 27A
4-Amino-2- {5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-4-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000156_0002
3.050 g (8.756 mmol) Beispiel 26A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 13A umgesetzt. Reinigung mittels präparativer Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol - Gradient). Es wurden 528 mg der Titelverbindung erhalten (14 % d. Th,).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.89 (br s, 2H), 7.11 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 10.99 (br s, 1H). Beispiel 28A
2- {5-Fluor-l-[(3-fluo^yridin-4-yl)methyl]-lH-pyra
5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000157_0001
527 mg (1.248 mmol) Beispiel 27A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 21 A umgesetzt. Es wurden 395 mg der Titelverbindung erhalten (39% d. Th., 66 % Reinheit). Die Rohverbindung wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritten eingesetzt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
Beispiel 29A l,4,5,6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carbonitril
Figure imgf000157_0002
Die Darstellung der Verbindung ist beschrieben in: Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 543.
Beispiel 30A l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carbonitril
Figure imgf000158_0001
10.320 g (77.50 mmol) 1, 4,5, 6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carbonitril wurden in 100 ml DMF gelöst, mit 30.304 g (93.01 mmol) Cäsiumcarbonat und 16.116 g (85.26 mmol) 2- Fluorbenzylbromid versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zwei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über einen Siliconfilter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Essigsäureethylester, Gradient) gereinigt. Es wurden 1 1 .37 g (60% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 2.59-2.64 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H).
Beispiel 31 A l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carboximidamid
Figure imgf000158_0002
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 3.600 g (14.92 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6- tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carbonitril in 37 ml absolutem Methanol gelöst. Es wurden 1.306 (24.17 mmol) Natriummethylat zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Es wurden 1.452 g (24.17 mmol) Essigsäure sowie 1.197 g (22.38 mmol) Ammoniumchlorid addiert und die Suspension über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in 100 ml Wasser und 25 ml IN Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2N Natronlauge basisch gestellt (pH = 12) und dreimal mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 8:2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut zur Trockne eingeengt. Es wurden 1.94 g (50% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 7): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+
Beispiel 32A
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000159_0001
300 mg (1.15 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carboximidamid wurden mit 2 ml tert. -Butanol, 287 mg (1.38 mmol) Methyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat gelöst in 2 ml tert. -Butanol sowie 181 mg (1.61 mmol) Kalium-tert. -butylat versetzt und 72 h unter Rückfluss erhitzt. Es wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser/lsopropanol (v/v = 3: 1) verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 385 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
Beispiel 33A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro- 6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000160_0001
285 mg (0.68 mmol) 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-l ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]- 5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden in absolutem Dimethoxyethan vorgelegt und mit 800 mg (6.83 mmol) Isopentylnitrit, 87 mg (0.34 mmol) Iod, 39 mg (0.21 mmol) Kupfer(I)iodid sowie 177 mg (0.68 mmol) Cäsiumiodid versetzt. Das Gemisch wurde 40 min bei 1 00 ° C gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 5%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure, Gradient 20:80— »■ 100:0). Es wurden 148 mg (40% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+ Beispiel 34A l-(2-Bromphenyl)-2-(2-fluorphenyl)ethanon
Figure imgf000160_0002
15.0 g (69.8 mmol) 2-Brombenzoesäuremethylester und 11.8 g (76.7 mmol) 2-Fluorphenyl- essigsäure wurden unter Argonatmosphäre in THF (278 ml) bei -70°C vorgelegt und 174 ml einer I M Lösung von Natriumhexamethyldisilazan in THF über 20 min zugetropft. D as Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt, 30 min bei dieser Temperatur gerührt und IN Salzsäure (278 ml) hinzugefügt. Nach 1 h kräftigem Rühren unter Gasentwicklung (CO2- Abspaltung) wurde 1 rn
- 160 - das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 16.8 g Rückstand (55%ige Reinheit) erhalten. Der Rückstand wurde in THF (140 ml) gelöst, mit IN Natronlauge (70 ml) versetzt und 4 h bei RT gerührt, um überschüssigen Ester zu verseifen. Das THF wurde am Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der Trocknung und dem Entfernen des Lösungsmittels wurden 12.2 g Rückstand erhalten (ca 80%ige Reinheit). Der Rückstand wurde in THF (100 ml) gelöst, mit IN Natronlauge (40 ml) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das THF wurde am Rotations Verdampfer entfernt, die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der Trocknung und dem Entfernen des Lösungsmittels wurden 7.90 g (37 % d. Th.) der Titelverbindung isoliert.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 4.35 (s, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 2H).
Beispiel 35A
2-[l-(2-Bromphenyl)-2-(2-fluorphenyl)ethyliden]hydrazincarboximidamid
Figure imgf000161_0001
7.80 g (26.6 mmol) Beispiel 34A und 5.88 g (53.2 mmol) Aminoguanidin-Hydrochlorid wurden in Ethylenglykol (193 ml) vorgelegt und 8.50 g (59.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 120°C an einer Destillationsbrücke erhitzt. Nach Abkühlung wurden nochmals 5.88 g (53.2 mmol) Aminoguanidin-Hydrochlorid sowie 8.50 g (59.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex hinzugegeben und 3h bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser (750 ml) versetzt und mit IN Natronlauge ein pH Wert von 1 1- 12 eingestellt. Nach beginnender Kristallbildung wurden 300 g Eis hinzugegeben, 5 min gerührt und der Feststoff dann abfiltriert. Der Rückstand wurde zuerst mit Wasser, dann mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 8.30 g (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z (Br-Isotop 1 + 2) = 349 + 351 [M+H]+ Beispiel 36A
3 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-indazol- 1 -carboximidamid
Figure imgf000162_0001
320 ml N-Methylpyrrolidon wurden auf 140°C erhitzt, 8.20 g (23.5 mmol) Beispiel 35A und 4.47 g (23.5 mmol) Kupfer-(I)-iodid hinzugegeben und 14 min bei 170° Badtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend langsam auf 1 L Eiswasser gegeben und konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung (350 mL) hinzugegeben. Nach 5 minütigem Rühren wurde 1 L Essigsäureethylester hinzugegeben und das Gemisch 10 min gerührt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 7.10 g (74 % d. Th., 66%ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+ Beispiel 37A
4-Amino-2-[3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000163_0001
7.00 g (ca. 17.2 mmol, 66 %-ige Reinheit) des Rohprodukts von Beispiel 36A und 5.72 g (34.4 mmol) Beispiel 12A wurden in tert.-Butanol (77.0 ml) vorgelegt und 3.29 g (29.3 mmol) Kalium- tert.-Butylat hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit ca. 7%-iger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde an 600 ml Kieselgel mit Cyclohexan / Essigsäureethylester 2:3 chromatographisch gereinigt. Es wurden 2.20 g (29 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 (s, 6H), 4.39 (s, 2H), 6.97 (br. s., 2H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 11.10 (s, 1H). Beispiel 38A
2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-indazol-l -yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000164_0001
500 mg (1.242 mmol) von Beispiel 37A wurden in iso-Pentylnitrit (3.552 ml) und Diiodmethan (9.430 ml) vorgelegt und über Nacht auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgel filtriert (Dichlormethan:Methanol - Gradient) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und Methanol versetzt und für 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wurde ab filtriert und mit Dichlormethan und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Dieser Rückstand wurde dann mit Methanol und Acetonitril versetzt. Es bildete sich erneut ein Niederschlag, welcher abgesaugt wurde und mit Acetontril nachgewaschen wurde. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 127 mg der Titelverbindung erhalten (18% d. Th.). Das Filtrat wurde eingeengt, so wurden weitere 334 mg der Titelverbindung in 57%iger Reinheit (30% d. Th.) erhalten werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.42 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 11.89 (s, 1H). Neben der Titelverbindung wurden 57 mg (9 % d. Th., 86%>ige Reinheit) 2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH- indazol-l-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 22) erhalten.
Beispiel 39A l-(2-Brom-5-fluorphenyl)-2-(2-fluorphenyl)ethanon
Figure imgf000165_0001
15.0 g (63.1 mmol) 2-Brom-5-fluorbenzoesäuremethylester und 11.7 g (75.7 mmol) 2-Fluorphenyl- essigsäure wurden unter Argonatmosphäre in THF (278 ml) bei -70°C vorgelegt und eine I M Lösung von Natriumhexamethyldisilazan in THF ( 158 ml) über 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei dieser Temperatur gerührt, auf 0°C erwärmt, weitere 30 min bei 0°C gerührt und dann IN Salzsäure (251 ml) hinzugefügt. Nach 1 h kräftigem Rühren unter Gasentwicklung (CO2- Abspaltung) wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (700 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 16.9 g Rückstand erhalten (50%ige Reinheit). Der Rückstand wurde in THF (200 ml) gelöst, mit IN Natronlauge (100 ml) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das THF wurde am Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 9.10 g (42 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 4.36 (s, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.71 - 7.80 (m, 2H). Beispiel 40A
2-[l-(2-Brom-5-fluorphenyl)-2-(2-fluorphenyl)ethyliden]hydrazincarboximidamid
Figure imgf000165_0002
9.00 g (28.9 mmol) Beispiel 39A und 6.40 g (58.9 mmol) Aminoguanidin-Hydrochlorid wurden in Ethylenglykol (207 ml) vorgelegt und 9.24 g (65.1 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 120°C an einer Destillationsbrücke erhitzt. Nach Abkühlung wurden nochmals 6.40 g (58.9 mmol) Aminoguanidin-Hydrochlorid sowie 9.24 g (65.1 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex hinzugegeben und 3h bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Wasser (800 ml) gegeben und mit IN Natronlauge ein pH Wert von 11-12 eingestellt. Nach beginnender Niederschlagsbildung wurden 300 g Eis hinzugegeben und 15 min gerührt. Wegen der klebrigen Beschaffenheit des Niederschlags wurde das Wasser abdekantiert und der Rückstand noch zweimal mit je 200 ml Wasser ausgerührt. Der klebrige Niederschlag wurde in Diethylether gelöst, mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und 6.00 g (54 % d. Th.) der Titelverbindung als Schaums isoliert.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 367 + 369 [M+H]+
Beispiel 41A
5-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol- 1 -carboximidamid
Figure imgf000166_0001
222 ml N-Methylpyrrolidon wurden auf 140°C erhitzt, 6.00 g (16.3 mmol) Beispiel 40A und 3.11 g (16.3 mmol) Kupfer-(I)-iodid hinzugegeben und 14 min bei 170°C Badtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend langsam auf 700 ml Eiswasser gegeben und konzentrierte, wäßrige Ammoniak-Lösung (230 mL) hinzugegeben. Nach 5 minütigem Rühren wurde 700 ml Essigsäureethylester hinzugegeben und 10 min gerührt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinten organischen Phasen dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 6.00 g (64 % d. Th., 50 %ige Reinheit) Produkt erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H] Beispiel 42A
4-Amino-2-[5-fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-m^
d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000167_0001
6.00 g (ca. 10.5 mmol, 50%-ige Reinheit) des Rohprodukts von Beispiel 41 A und 5.22 g (31.4 mmol) Beispiel 12A wurden in tert.-Butanol (46.0 ml) vorgelegt und 2.00 g (17.8 mmol) Kalium- tert.-Butylat hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit ca. 7%-iger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde an 600 ml Kieselgel mit Cyclohexan / Essigsäureethylester 2:3 chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und mit ca. 20 ml Diethylether verrührt, abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Es wurden 1.80 g (37 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
Beispiel 43A
2-[5-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000168_0001
500 mg (1.189 mmol) von Beispiel 42A wurden in iso-Pentylnitrit (3.40 ml) und Diiodmethan (9.027 ml) vorgelegt und über Nacht auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde über Kieselgel filtriert (Dichlormethan:Methanol - Gradient) und eingeengt. Der Rückstand wurde wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 274 mg der Titelverbindung erhalten (43% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.41 (s, 6H), 4.41 (s, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.39-7.43 (ddd, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). Neben der Titelverbindung wurden 72 mg (14 % d. Th., 83%ige Reinheit) 2-[5-Fluor-3-(2- fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- on (Beispiel 31) erhalten.
Beispiel 44A
Ethyl-8-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-carboxylat
Figure imgf000168_0002
Die Darstellung der Verbindung ist beschrieben in: US 2010/29653, Seite 19, Beispiel 10A.
Beispiel 45A
8-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-carboxamid
Figure imgf000169_0001
8.200 g (27.40 mmol) Ethyl-8-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-carboxylat wurden auf 8 Mikrowellengefäße verteilt. Jedes Gefäß wurde mit 10 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol beschickt und 80 min bei 150°C in der Mikrowelle gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Inhalt der Gefäße vereinigt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8.42 g (quant.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+ Beispiel 46A
8-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-carbonitril
Figure imgf000169_0002
9.100 g (33.67 mmol) 8-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-carboxamid wurden mit 150 ml Phosphorylchlorid versetzt und 2h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8.02 g (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1) Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]
Beispiel 47A
8-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-carboximidamid
Figure imgf000170_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 6.98 g (32.30 mmol) Natriummethylat (25%ige Lösung in M eth ano l ) in 50 m l M ethan o l v org e l e gt und mit 8 .000 g ( 3 0. 76 mmo l) 8-(2- Fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-carbonitril gelöst in 40 ml absolutem Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurden 7.205 g (1 19.98 mmol) Essigsäure sowie 1.975 g (36.92 mmol) Ammoniumchlorid addiert und die Mischung 2h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand zwischen 150 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 2N Natronlauge basisch gestellt (pH = 1 0) und die Phasen l h b ei RT gerührt. Es wurde Was ser addiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7.53 g (Reinheit 73%, 66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+ Beispiel 48A
4-Amino-2-[8-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000171_0001
4.000 g (Reinheit 73%, 10.84 mmol) 8-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-carboximidamid wurden in 25 ml tert. -Butanol vorgelegt, mit 2.162 g (13.01 mmol) Methyl-3,3-dicyan-2,2- dimethylpropanoat gelöst in 25 ml tert. -Butanol sowie 1.703 g (15.18 mmol) Kalium-teri. -butylat versetzt und 18 h unter Rückfluss erhitzt. Es wurden weitere 1.802 g (10.84 mmol) Methyl-3,3- dicyan-2,2-dimethylpropanoat zugegeben und für 5h unter Rückfluss gekocht. Es wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser/Isopropanol (v/v = 4: 1) verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol sowie Diethylether verrührt. Es wurde abgesaugt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.90 g (Reinheit 90%>, 39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
Beispiel 49A
2-[8-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000171_0002
1.500 g (3.35 mmol) 4-Amino-2-[8-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-yl]-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden in 6.00 ml (44.56 mmol) Isopentylnitrit sowie 4.00 ml (49.66 mmol) Diiodmethan suspendiert und 2d bei 85°C gerührt. Es wurden 4.00 ml Isopentylnitrit sowie 5 ml NMP addiert und die Lösung 4h bei 85°C gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer bis auf das NMP eingeengt und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80— »■ 100:0). Es wurden 928 mg (Reinheit 69%>, 37% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
Beispiel 50A 5-Fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin
Figure imgf000172_0001
58 g (340.027 mmol) 2-Chlor-5-fluor-6-methylnicotinonitril (Darstellung beschrieben in WO2007/41052, Beispiel U-2, Seite 80) wurden in 1,2-Ethandiol (580 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (24.813 ml) und 56.091 ml (340.027 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 16 h auf 80°C und danach für 66 h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit Wasser (2.5 1) und Essigsäureethylester (2.5 1) versetzt und abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde getrocknet. Man erhielt 28.4 g (47% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+ Beispiel 51A
5-Fluor-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000172_0002
„
- 172 -
28 g (168.513 mmol) Beispiel 50A wurden in Analogie zu Beispiel 6A umgesetzt. Man erhielt nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Essigsäurethylester 9: 1) 14.9 g (31 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H] + Beispiel 52A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000173_0001
13 g (46.925 mmol) Beispiel 51 A wurden in Analogie zu Beispiel 7A umgesetzt. Man erhielt nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Essigsäurethylester Gradient) 8.4 g (43 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H] +
Beispiel 53A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000173_0002
9.3 g (24.146 mmol) Beispiel 52A wurden in Analogie zu Beispiel 10A, Variante A, umgesetzt. Man erhielt nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Essigsäurethylester Gradient) 5.7 g (80 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H] + Beispiel 54A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Acetat
Figure imgf000174_0001
5.7 g (18.908 mmol, ca 95%ig) Beispiel 53 A wurden in Analogie zu Beispiel 11A umgesetzt. Man erhielt 6.6 g (96 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H] +
Beispiel 55A
4-Amino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000174_0002
1 g (2.767 mmol) Beispiel 54A wurden in Analogie zu Beispiel 13A umgesetzt. Man erhielt 971 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H] + Beispiel 56A
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000175_0001
960 mg (2.205 mmol) Beispiel 55 A wurden in Analogie zu Beispiel 15A umgesetzt. Man erhielt 749 mg (62 % d. TL, 84%-ige Reinheit) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+.
Neben der Titelverbindung wurden ausserdem 99 mg (10 % d.Th.) von 2-[5-Fluor-l-(2- fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on in diesem Ansatz, erhalten.
Beispiel 57A
4'-Amino-2'-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5-dihydrospiro[fura 3,5'-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'(7'H)-on
Figure imgf000176_0001
1.505 g (4.650 mmol) Beispiel 73 A wurden in Analogie zu Beispiel 13A mit 0.903 g (4.650 mmol) Methyl-3-(dicyanmethyl)tetrahydrofuran-3-carboxylat (beschrieben in WO 2012/004259, Beispiel 12A, Seite 42) umgesetzt. Man erhielt 178 mg (8 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H] +
Beispiel 58A
2'-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4'-iod-4,5-dihydrospiro[furan-3,5'- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'(7'H)-on
Figure imgf000176_0002
155 mg (0.345 mmol) Beispiel 57A wurden in Analogie zu WO 2012/004258, Beispiel 57A, Seite 97-98 umgesetzt. Man erhielt 86 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H] Beispiel 59A
Ethyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-^
5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000177_0001
4.687 g (15.329 mmol) Beispiel 1A wurden in tert.-Butanol (120 ml) vorgelegt und mit 3.069 g (30.659 mmol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt. Anschliessend wurden 4.2 g ( 17.629 mmol) Diethyl-(dicyanmethyl)(methyl)malonat zugegeben und die Mischung 5 h auf 85°C erhitzt. Anschliessend wurde mit Wasser versetzt, 30 min bei Raumtemperatur gerührt und danach ein Feststoff abgesaugt. Dieser wurde mit wenig Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum konnten 6.20 g der Titelverbindung erhalten (87 % d. Th.) werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
Beispiel 60A
Ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000178_0001
1.00 g (2.167 mmol) Beispiel 59A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 15A umgesetzt. Es wurden 0.887 g der Titelverbindung erhalten (71 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+ Neben der Titelverbindung wurden 173 mg (17 % d. Th.) Ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 5-carboxylat (Beispiel 101) erhalten.
Beispiel 61A tert.-Butyl-(l- {2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-yl)carbamat (Racemat)
Figure imgf000178_0002
150 mg (0.21 mmol, Reinheit ca. 71%) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4- iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in l-Methyl-2-pyrrolidon (3.1 ml) gelöst, mit 0.22 ml (1.24 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und mit 154 mg (0.83 mmol) tert.-Butyl-pyrrolidin-3- ylcarbamat versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgefäß mit einem Septum verschlossen und für 6 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, und Trifluoressigsäuredreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, fitlriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+ 0.1 % Trifluoressigsäure) - Gradient). Es wurden 69 mg der Titelverbindung erhalten (59 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (EIpos): m/z = 573 [M+H]+. Beispiel 62A tert.-Butyl-(l- {2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl} azetidin-3-yl)carbamat
Figure imgf000179_0001
150 mg (0.21 mmol, Reinheit ca. 71%) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4- iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (3.1 ml) gelöst, mit 0.22 ml (1.24 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und mit 143 mg (0.83 mmol) tert.-Butyl-azetidin-3 -ylcarbamat versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgefäß mit einem Septum verschlossen und für 8 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurden nochmals 0.15 ml (0.82 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 107 mg (0.62 mmol) tert.-Butyl-azetidin-3 -ylcarbamat hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+ 0.1 % Trifluoressigsäure) - Gradient). Es wurden 81 mg der Titelverbindung erhalten (64 % d. TL; Reinheit 91%).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (EIpos): m/z Beispiel 63A
4-Chlor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Figure imgf000180_0001
Die Darstellung der Verbindung erfolgte nach einer modifizierten Vorschrift aus : C.C. Cheng, R.K. Robins, J. Org. Chem. 1958, 23, 191. 4.878 g (33.2 mmol) 6-Methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol (J. Org. Chem. 1958, 23, 191) wurden in 50 ml Toluol vorgelegt, mit 15.5 ml (165.8 mmol) Phosphorylchlorid und 12.7 ml (72.9 mmol) Diisopropylethylamin versetzt und lh bei 80°C gerührt. Es wurde eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und 1 M Salzsäure verteilt. Die Organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingengt. Der Rückstand (4.464 g, 92% Reinheit, 73% d.Th.) wurde roh weiterverarbeitet.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 169 (M+H)+ Beispiel 64A
6-Methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Figure imgf000180_0002
4.464 g (ca. 24.28 mmol, Reinheit 92%) 4-Chlor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wurden in 180 ml Dioxan gelöst und mit 2.948 g (29.14 mmol) Triethylamin sowie 5.629 g 20%-iges Palladiumhydroxid auf Kohle versetzt und bei 3 bar Wasserstoff-Druck und RT für 2 Tage hydriert. Es wurden 100 ml Essigsäureethylester, 2.948 g (29.14 mmol Triethylamin sowie 2.000 g 20%-iges Palladiumhydroxid auf Kohle addiert. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff bei 3 bar Wasserstoff-Druck und RT für für 3 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert mit wenig Dioxan/Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 2.180 g (Reinheit 73%, 49% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.40 min; MS (ESIpos): m/z = 135 (M+H)+
Beispiel 65A 3-Iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Figure imgf000181_0001
Es wurden 2.180 g (Reinheit 73%, ca. 11.82 mmol) 6-Methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 3.987 g (17.72 mmol) N-Iodsuccinimid in 30 ml DMF gelöst und 2 h bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7.950 g (ca. 38%- ige Reinheit) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+ Beispiel 66A l-(2-Fluorbenzyl)-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Figure imgf000181_0002
Es wurden 7.950 g (13.76 mmol) 3-Iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 4.930 g (15.13 mmo l) Cäsiumcarbonat in 20 ml DMF vorgelegt und mit 2.860 g ( 1 5. 1 3 mmo l) 2- Fluorbenzylbromid gelöst in 5 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70— »■ 95:5) gereinigt. Es wurden 1.030 g der Zielverbindung erhalten (20% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)
Beispiel 67A l-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carbonitril
Figure imgf000182_0001
Es wurden 1.485 g (4.03 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 397 mg (4.44 mmol) Kupfer(I)cyanid in 11 ml absolutem DMSO vorgelegt und 2 h bei 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und mit Essigsäureethylester sowie THF nachgewaschen. Die organische Phase wurde mit 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung, gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 994 mg (Reinheit 8 1 % , 75 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+ Beispiel 68A l-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboximidamid
Figure imgf000182_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 994 mg (Reinheit 81%>, ca. 3.01 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-6- methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carbonitril in 15 ml absolutem Methanol gelöst. Es wurden 209 mg (3.72 mmol) Natriummethylat zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 31 mg (0.56 mmol) Natriummethylat zugegeben und 15 min bei RT gerührt. Es wurden 871 mg (14.50 mmol) Essigsäure sowie 489 mg (4.46 mmol) Ammoniumchlorid addiert und die Mischung für 45 min bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit IN Natronlauge verrührt, der Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 918 mg (Reinheit 91%, 97% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2) Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 2.75 (s, 3H), 5.65 - 5.73 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.19 - 7.29 (m, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 1H), 9.51 (s, 1H). Beispiel 69 A
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000183_0001
200 mg (0.70 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboximidamid wurden mit 3 ml tert. -Butanol, eine Lösung von 146 mg (0.70 mmol) Methyl-3,3-dicyan-2,2- dimethylpropanoat in 1.5 ml tert. -Butanol sowie 94 mg (0.84 mmol) Kalium-tert. -butylat versetzt und 48 h zum Rückfluss erhitzt. Es wurde Wasser addiert und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser/Ethanol verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 102 mg (34%> d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z Beispiel 70A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo^
6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000184_0001
70 mg (0.17 mmol) 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]- 5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden mit 3.770 g ( 14.08 mmol) Diiodmethan sowie 411 mg (3.51 mmol) Isopentylnitrit versetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 85 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Acetonitril verdünnt und das Gemisch mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit, Gradient 30:70— »■ 95:5). Es wurden 35 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+
Ausserdem wurden 10 mg (14% d. Th.) 2-[l -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on erhalten.
Beispiel 71A 4-Amino-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000185_0001
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 13A wurden 5.00 g (13.687 mmol) l-(2,3- Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Acetat (Beispiel 64A aus WO 2012/004258, Seite 102-103) umgesetzt. Es wurden 5.13 g der Titelverbindung erhalten (85 % d. TL).
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ Beispiel 72A
2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro- 6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000185_0002
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 16A wurden 5.11 g (11.629 mmol) Beispiel 71A umgesetzt. Es wurden 2.39 g der Titelverbindung erhalten (85 % d. Th.). LC-MS (Methode l) Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]
Neben der Titelverbindung wurden 660 mg (12 % d. Th.) 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- on (Beispiel 116) erhalten. Beispiel 73A
5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000186_0001
406.0 g (1.50 mol) der Verbindung aus Beispiel 10A wurden in 2.08 L Ethanol suspendiert. Anschließend wurden 54.1 g (0.30 mol) Natriummethanolat in Methanol (30%ig) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 88.4 g (1.65 mol) Ammoniumchlorid zugegeben, auf 65°C erhitzt und 3.5 h bei 65°C gerührt. Die Lösemittel wurden abdestilliert und der Rückstand mit 1.6 L Ethylacetat über Nacht gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, zweimal mit je 140 ml Ethylacetat gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C unter leichtem Stickstoffstrom getrocknet. Man erhielt 441.4 g (90.7 % d. Th.) der Titelverbindung. MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.90 (s, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 9.35 (br. s, 3H) ppm.
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-methoxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000187_0001
100 mg (0.194 mmol) Beispiel 15A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß mit Methanol (3 ml), 126 mg (0.389 mmol) Cäsiumcarbonat, 3.7 mg (0.019 mmol) Kupfer-(I)-iodid und 9 mg (0.039 mmol) 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-Phenanthrolin versetzt. Es wurde unter Ultraschallbehandlung für 5 min mit Argon gespült und anschliessend mit einem entsprechenden Septum verschlossen. Danach wurde in 3 Zyklen für jeweils 2 h bei 140 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 32 mg der Titelverbindung erhalten (39 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 4.15 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H), 11.44 (s br, 1H).
Beispiel 2
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000188_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in l-Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) gelöst und mit 0.75 ml Aminoethanol versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 5 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrihWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 68 mg der Titelverbindung erhalten (100 % d. TL, 94 %-ige Reinheit laut LC/MS).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.94 min; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 3.29 (s, Signal überlagert von Wasser- Signal, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.82 (t, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.65 (t br, 1H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 11.00 (s br, 1H).
Beispiel 3
4-[(2-Amino-2-methylpropyl)amino]-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000189_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) gelöst und mit 0.75 ml 2-Methylpropan-l,2- diamin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 57 mg der Titelverbindung erhalten (100 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.82 min; MS (EIpos): m/z = 493 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.21 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 3.67 (Signal überlagert mit Wasser-Signal wahrscheinlich 2H), 5.84 (s, 2H), 6.98 (m br, IH), 7.15 (t, IH), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, IH), 8.56 (dd, IH), 8.73 (dd, IH), Signale für -NH-C=0 und -NH2 nicht beobachtet.
Beispiel 4
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)amino]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000190_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) gelöst und mit 0.5 ml 1 -Amino-2-methylpropan-2- ol versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 56 mg der Titelverbindung erhalten (100 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 494 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.15 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 3.60 (d, 2H), 4.76 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 6.41 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 11.06 (s br, 1H).
Beispiel 5
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3- trifluo^ropyl)armno]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000191_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) gelöst und mit 0.5 ml 3,3,3-Trifluorpropyl-l-amin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 60 mg der Titelverbindung erhalten (100 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (EIpos): m/z = 518 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 2.64-2.71 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 11.10 (s, 1H).
Beispiel 6
4-[(2-Amino-3,3,3-trifluo^ropyl)amino]-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000192_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in l-Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) suspendiert, mit 1 ml Diisopropylethylamin und anschliessend mit 300 mg (1.492 mmol) l-(Trifluormethyl)ethylen-l,2-diamin-Dihydrochlorid versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 5.7 mg der Titelverbindung erhalten (9 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 534 [M+H]+. H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (d, 6H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.82 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.72 (br d, 1H), 11.11 (br s, 1H), -NH2 nicht beobachtet
Beispiel 7
4-[(2,2-Difluorethyl)amino]-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000193_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in l-Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) gelöst und mit 0.5 ml 2,2-Difluorethylamin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 30 mg der Titelverbindung erhalten (55 % d. TL, 100 %).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (EIpos): m/z = 486 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.37(s, 6H), 3.91-4.00 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.13-6.43 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 11.13 (s, 1H).
Beispiel 8
4-(3-Fluorazetidin-l-yl)-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000194_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in l-Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) gelöst, mit 0.314 ml (1.800 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und mit 200 mg (1.793 mmol) 3-Fluorazetidin-Hydrochlorid versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitriPWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 22 mg der Titelverbindung erhalten (41 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 4.34-4.42 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 2H), 5.48-5.66 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 11.27 (s, 1H).
Beispiel 9
4- [(Dicyclopropylmethyl)amino] -2- [5 -fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000195_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) gelöst und mit 0.5 ml Dicyclopropylmethylamin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 25 mg der Titelverbindung erhalten (42 % d. Th.,).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.34 min; MS (EIpos): m/z = 516 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.28-0.41 (m, 6H), 0.49-0.58 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 3.49 (dd, 1H), 5.81 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.20-7.24(m, 2H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.72 (m, 1H), 11.02 (s br, 1H).
Beispiel 10
4-[(Cyclopropylmethyl)amino]-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000196_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in l-Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) gelöst und mit 0.5 ml Aminomethylcyclopropan versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 45 mg der Titelverbindung erhalten 82 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (EIpos): m/z = 476 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.31-0.34 (m, 2H), 0.42-0.46 (m, 2H), 1.21-1.26 (m, IH), 1.37 (s, 6H), 3.45 (t, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.88 (t, IH), 7.15 (t, IH), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, IH), 8.57 (dd, IH), 8.72 (m, IH), 11.02 (s br, IH).
Beispiel 11
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(2,2,2- trifluorethyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000197_0001
100 mg (0.115 mmol, ca. 61% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in l-Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) gelöst und mit 1 ml 2,2,2-Trifluorethylamin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 20 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 35 mg der Titelverbindung erhalten 61 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (EIpos): m/z = 504 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 4.35-4.43 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.15 (t, IH), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, IH), 8.46 (dd, IH), 8.73 (m, IH), 11.22 (s br, IH).
Beispiel 12
2- {5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl} -5,5-dimethyl-4- [(3,3,3-trifluorpropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000198_0001
350 mg (0.361 mmol, ca. 55% Reinheit) Beispiel 21A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (4 ml) gelöst und mit 1.2 ml 3,3,3-Trifluorpropyl-l-amin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 108 mg der Titelverbindung erhalten (57 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 519 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 2.62-2.72 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.82 (t, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.27 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1H), 8.67 (br s, 1H), 11.03 (s, 1H).
Beispiel 13
2-[6-Chlor-3-(2,3,6-trifluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3- trifluo^ropyl)armno]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000199_0001
128 mg (0.219 mmol) Beispiel 22A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1- Methyl-2-pyrrolidon (2.334 ml) gelöst und mit 0.584 ml 3,3,3-Trifluorpropyl-l -amin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitriPWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 57 mg der Titelverbindung erhalten (46 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (EIpos): m/z = 569 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.31 (s, 6H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.73 (q, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
Beispiel 14
2- {5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl} -5,5-dimethyl-4- [(3,3,3-trifluorpropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000200_0001
150 mg (0.186 mmol, ca. 66% Reinheit) der unter Beispiel 28A erhaltenen Verbindung wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (3.6 ml) gelöst und mit 0.9 ml 3,3,3-Trifluorpropyl-l-amin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 33 mg der Titelverbindung erhalten (34 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 519 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 5.92 ( 2H), 6.89 (t, IH), 7.13 (t, IH), 8.35 (d, IH), 8.50 (dd, IH), 8.59 (d, IH), 8.73 (dd, IH), 11.10 (
IH).
Beispiel 15
4-(3-Fluorazetidin-l-yl)-2- {5-fluor-l-[(3-fluo^yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl}-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000201_0001
150 mg (0.155 mmol, ca. 55% Reinheit) der unter Beispiel 21A erhaltenen Verbindung wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (2.7 ml) gelöst, mit 0.423 ml (2.430 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und mit 270 mg (2.420 mmol) 3-Fluorazetidin Hydrochlorid versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 30 mg der Titelverbindung erhalten (40 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 481 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 4.34-4.42 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 2H), 5.48-5.65 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 11.22 (s, 1H).
Beispiel 16
2- {5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl} -5,5-dimethyl-4- [(2,2,2-trifluorethyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000202_0001
150 mg (0.155 mmol, ca. 55% Reinheit) der unter Beispiel 21A erhaltenen Verbindung wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in l -Methyl-2-pyrrolidon (2.7 ml) gelöst und mit 0.675 ml 2,2,2-Trifluorethylamin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 21 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 31 mg der Titelverbindung erhalten (39 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (EIpos): m/z = 505 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 11.16 (s br, 1H).
Beispiel 17
4-[(Cyclopropylmethyl)amino]-2- {5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000203_0001
200 mg (0.206 mmol, ca. 55% Reinheit) der unter Beispiel 21A erhaltenen Verbindung wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (4 ml) gelöst und mit 1 ml Aminomethylcyclopropan versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 64 mg der Titelverbindung erhalten (65 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (EIpos): m/z = 477 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.30-0.33 (m, 2H), 0.42-0.46 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 1H), 1.37 (s, 6H), 3.46 (t, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 10.95 (s br, 1H).
Beispiel 18
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(4,4,4- trifluorbutyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000204_0001
150 mg (0.186 mmol, ca. 66% Reinheit) der unter Beispiel 16A erhaltenen Verbindung wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in l-Methyl-2-pyrrolidon (3 ml) gelöst und mit 0.4 ml 4,4,4-Trifiuorbutylamin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 47 mg der Titelverbindung erhalten (48 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (EIpos): m/z = 532 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.30-2.43 (m, 2H), 3.63 (q, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.81 (t, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 11.04 (s, 1H).
Beispiel 19
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(2,2,2- trifluorethyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000205_0001
Es wurden 50 mg (0.09 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-l ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]- 4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 33A) in 1 ml absolutem NMP gelöst und mit 336 mg (3.70 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin versetzt. Das Gemisch wurde 2h bei 150°C, 18h bei 150°C, 2h bei 160°C, 2h bei 170°C und 5h bei 170°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80—> 100:0). Es wurden 18 mg (Reinheit 88%, 36%o d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+ 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.34 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 1H), 11.01 (s, 1H).
Beispiel 20
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3- trifluo^ropyl)armno]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000206_0001
Es wurden 40 mg (0.07 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-l ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]- 4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 33A) in 1 ml absolutem NMP gelöst und mit 334 mg (2.96 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-amin versetzt. Das Gemisch wurde 2h bei 150°C und lh bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Salzsäure, Gradient 20:80 ->· 100:0). Es wurden 27 mg (Reinheit 93%, 70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+ 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.32 (s, 6H), 2.57-2.67 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.85 (s br, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 1H), 10.93 (s, 1H).
Beispiel 21
4-(3-Ethyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000207_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 150 mg (Reinheit 62%, 0.18 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 2 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 413 mg (3.62 mmol) 1- Ethylimidazolidin-2-οη, 1 18 mg (0.36 mmol) Cäsiumcarbonat, 5 mg (0.04 mmol) Kupfer(I)oxid sowie 20 mg (0.15 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim versetzt. Das Gemisch wurde lh bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80— »■ 100:0). Es wurden 35 mg (Reinheit 91%, 35%o d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.13 (t, 3H), 1.41 (s, 6H), 3.28 (q, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 1 1.63 (s, 1H).
Beispiel 22 2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-indazol-l -yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000208_0001
Die Titelverbindung wurde als Nebenkomponente bei der Versuchsdurchführung zu Beispiel 38A erhalten. Ausbeute: 57 mg (9 % d. Th., 86%-ige Reinheit)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.33 (s, 6H), 4.42 (s, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.28-7.44 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 3H nicht eindeutig zuzuordnen.
Beispiel 23
4-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000208_0002
Unter Argonatmosphäre wurden 150 mg (Reinheit 62%, 0.18 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 2 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 26 mg (0.27 mmol) 3,5- Dimethyl-lH-pyrazol, 118 mg (0.36 mmol) Cäsiumcarbonat, 5 mg (0.04 mmol) Kupfer(I)oxid sowie 20 mg (0.15 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim versetzt. Das Gemisch wurde lh bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurden 346 mg (3.62 mmol) 3,5-Dimethyl-lH-pyrazol addiert und das Gemisch für 45 min bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — »■ 100:0). Es wurden 20 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 11.76 (s, 1H).
Beispiel 24
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(3-fluor-2-oxopyridin-l (2H)-yl)-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000209_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 2.5 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 545 mg (4.82 mmol) 3- Fluorpyridin-2-ol, 157 mg (0.48 mmol) Cäsiumcarbonat, 7 mg (0.05 mmol) Kupfer(I)oxid sowie 20 mg (0.15 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim versetzt. Das Gemisch wurde lh bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 ->· 100: 0). Es wurden 20 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ 'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.49 (s, 6H), 5.81 (s, 2H), 7.10-7.23 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 11.75 (s, 1H).
Beispiel 25
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[2-oxo-4- (trifluormethyl)pyrrolidin-l-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000210_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 2.5 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 738 mg (4.82 mmol) 4- (Trifluormethyl)pyrrolidin-2-on, 157 mg (0.48 mmol) Cäsiumcarbonat, 7 mg (0.05 mmol) Kupfer(I)oxid sowie 26 mg (0.19 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim versetzt. Das Gemisch wurde lh bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure, Gradient 20:80—> 100:0). Es wurden 26 mg (19%> d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.87(dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.34- 7.38 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 11.83 (s, 1H).
Beispiel 26 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(4-hydroxy-lH-pyrazol-l-yl)-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000211_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 150 mg (Reinheit 62%, 0.18 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 2 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 304 mg (3.62 mmol) lH-Pyrazol- 4-ol, 118 mg (0.36 mmol) Cäsiumcarbonat, 5 mg (0.04 mmol) Kupfer(I)oxid sowie 20 mg (0.15 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim versetzt. Das Gemisch wurde lh bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1%> Ameisensäure, Gradient 20:80— »■ 100:0). Es wurden 20 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 (s, 6H), 5.89 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.75 (s br, 1H).
Ausserdem wurde 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-(lH- pyrazol-4-yloxy)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on bei diesem Ansatz erhalten (s. Beispiel 27)
Beispiel 27
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-(lH-pyrazol-4-yloxy)-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000212_0001
Enstanden bei der Herstellung von Beispiel 26 (s. Beispiel 26). Es wurden 20 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+ 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 (s, 6H), 5.83 (s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.67 (s br, 1H), 8.00 (s br, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 11.57 (s, 1H), 12.92 (s br, 1H).
Beispiel 28
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-[3-(l-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000212_0002
UnterArgonatmosphäre wurden 150 mg (Reinheit 62%, 0.18 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 2 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 405 mg (3.62 mmol) 1-(1H- Pyrazol-3-yl)ethanol, 1 18 mg (0.36 mmol) Cäsiumcarbonat, 5 mg (0.04 mmol) Kupfer(I)oxid sowie 20 mg (0.15 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim versetzt. Das Gemisch wurde lh bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 —> 100:0). Es wurden 20 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.86 (d, 3H), 5.66 (q, 1H), 5.84 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.20-7.38 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 12.63 (s br, 2H). Beispiel 29
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[4-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000213_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
(Beispiel 15A) in 2.5 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 656 mg (4.82 mmol) 4- (Trifluormethyl)-lH-pyrazol, 1 57 mg (0.48 mmol) Cäsiumcarbonat, 7 mg (0.05 mmol) Kupfer(I)oxid sowie 26 mg (0.19 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim versetzt. Das Gemisch wurde lh bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80—> 100:0). Es wurden 85 mg (63% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H] 'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.56 (s, 6H), 5.91 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.92 (dd, 1H), 9.30 (s, 1H), 11.99 (s, 1H).
Beispiel 30 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-l-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000214_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 2.5 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 656 mg (4.82 mmol) 3- (Trifluormethyl)-lH-pyrazol, 1 57 mg (0.48 mmol) Cäsiumcarbonat, 7 mg (0.05 mmol) Kupfer(I)oxid sowie 26 mg (0.19 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim versetzt. Das Gemisch wurde lh bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1%> Ameisensäure, Gradient 20:80—> 100:0). Es wurden 41 mg (33% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.55 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.93 (dd, 1H), 9.05 (s, 1H), 12.02 (s, 1H).
Beispiel 31
2-[5-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000215_0001
Die Titelverbindung wurde als Nebenkomponente bei der Versuchsdurchführung zu Beispiel 43A erhalten. Ausbeute: 72 mg (14 % d. Th., 83%-ige Reinheit)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.33 (s, 6H), 4.40 (s, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, IH), 7.42 (t, IH), 7.49-7.58 (m, 2H), 8.75 (s br, IH), 11.31 (s br, IH), 12.37 (s br, IH).
Beispiel 32
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[2- (trifluormethyl)morpholin-4-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000215_0002
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (B eispiel 1 5A) in 4 ml ab solutem NMP vorgelegt und mit 924 mg (4.82 mmol) 2- (Trifluormethyl)morpholin sowie mit 623 mg (4.82 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 5h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80— »■ 100:0). Es wurden 60 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.80 (dt, 1H), 4.13 (dd, 2H), 4.43-4.51 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 1 1.41 (s, 1H).
Beispiel 33 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[3-
(trifluormethyl)pyrrolidin-l-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000216_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 4 ml absolutem NMP vorgelegt und mit 671 mg (4.82 mmol) 3- (Trifluormethyl)pyrro lidin versetzt. Das Gemisch wurde 5h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80— »■ 100:0). Es wurden 65 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]
'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.42 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.79-3.94 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 11.29 (s, 1H). Beispiel 34
2-[5-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-5,5-dimethy
6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000217_0001
Unter Argon wurden 80 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31, in 2 ml THF weitgehend gelöst mit 32.5 mg (0.29 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-ol, 75 mg (0.29 mmol) Triphenylphosphin und 56 μΐ (0.29 mmol) Diisopropylazodicarboxylat versetzt und 3 d bei RT gerührt. Es wurden weitere 11 mg (0.01 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-ol, 25 mg (0.01 mmol) Triphenylphosphin und 19 μΐ (0.01 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und 1 d bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand per präparativer HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.01 % aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb.: 48 mg (49% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
'H-NMR (500MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.34 (s, 6H), 2.82 - 3.00 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.75 (t, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.37 - 7.50 (m, 2H), 7.53 - 7.62 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 11.53 (br. s., 1H).
Beispiel 35
2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-indazol-l -yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)amino]-5,7-dihydro- 6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000218_0001
60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A wurden in 1.2 ml NMP gelöst und nach Zugabe von 0.3 ml 3,3,3-Trifluorpropylamin in einem verschlossenen Microwellengefäß 3h bei 150°C in der Microwelle erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.01 % aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb.: 38 mg (65% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.36 (s, 6H), 2.58 - 2.80 (m, 2H), 3.80 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.09 - 7.24 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 11.19 (s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 35 wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 3
Beispiel Struktur Edukte; Analytik
Nr. Ausbeute
Figure imgf000219_0001
Beispiel Struktur Edukte; Analytik
Nr. Ausbeute
38 F Beispiel LC-MS (Methode 1): Rt =
43A, 1.29 min; MS (ESIpos): m/z
Cyclopentyl- = 475 [M+H]+
methylamin;
'H-NMR (500MHZ, DMSO- 74% d. Th.
de): δ [ppm]= 0.27 - 0.35 (m,
N^N 2H), 0.38 - 0.47 (m, 2H),
1.15 - 1 .27 (m, 1 H), 3.43 (t,
2H), 4.38 (s, 2H), 6.87 - 6.97
(m, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 2H),
0 CH3 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.36 -
7.48 (m, 2H), 7.53 (d, 1 H),
4- [(Cyclopropylmethyl)amino] -2 - [5 - 8.67 (dd, 1 H), 1 1 .09 (br. s., fluor-3 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol- 1 - 1H).
yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Beispiel 39
2-[8-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl) 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000220_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 69%, 0.27 mmol) 2-[8-(2- Fluorbenzyl)imidazo[l,5-a]pyrimidin-6-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyri- midin-6-οη (Beispiel 52A) in 3.2 ml absolutem NMP suspendiert und mit 607 mg (5.37 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-amin versetzt. Das Gemisch wurde 1.5h bei 150°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Salzsäure, Gradient 20:80 ->· 100:0). Es wurden 41 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.35 (s, 6H), 2.62-2.74 (m, 2H), 3.77 (q, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (dd. 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1 H), 7.32 (t, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.83 (d, 1H), 1 1.10 (s, 1H).
Beispiel 40
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4- {[(l -methyl-lH-pyrazol-5- yl)methyl]amino}-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000221_0001
1 1 1 .1 mg ( 1 .0 mmol) l-(l-Methyl-lH-pyrazol-5-yl)methanamin wurden in einem Vial eines Mikrowellen-Reaktorblockes vorgelegt und mit einer Lösung von 51.4 mg (100 μιηοΐ) 2-[l-(2- Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 0.6 ml l -Methyl-2-pyrrolidinon versetzt. Dann wurde der Reaktorblock dicht verschlossen und 6h mit Mikrowellen bestrahlt, um eine Temperatur des Gemisches von 170°C zu erreichen und zu halten. Nach dem Abkühlen wurde via präparativer LC- MS (Methode 6) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst _
- 221 - und vereinigt. Anschließend wurde im Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig abgedampft. Es wurden 32.7 mg (61% d. Th.) Zielprodukt erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.07 min;
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+, Reinheit: 93% In Analogie zu Beispiel 40 wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 4
Figure imgf000222_0001
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Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
Beispiel 88
4- {[(lR)-l-Cyclopropylethyl]amino} -2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000235_0002
„„
- 235 -
150 mg (0.186 mmol, ca. 66% Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (3.5 ml) gelöst und mit 0.5 ml (R)-l- Cyclopropylethylamin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrihWasser: Wasser + 1 % Trifluoressigsäure - (70:24:6). Es wurden 54 mg der Titelverbindung erhalten (59 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; MS (EIpos): m/z = 490 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.19-0.25 (m, 1H), 0.35-0.41 (m, 2H), 0.48-0.53 (m, 1H), 1.13-1.21 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.39 (2s, 6H), 4.00-4.06 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 10.99 (s, 1H).
Beispiel 89
4- {[(l S)-l-Cyclopropylethyl]amino} -2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000236_0001
150 mg (0.186 mmol, ca. 66%-ige Reinheit) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (3.5 ml) gelöst und mit 0.5 ml (S)-l- Cyclopropylethylamin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser: Wasser + 1 % Trifluoressigsäure (70:24:6). Es wurden 69 mg der Titelverbindung erhalten (75 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; MS (EIpos): m/z = 490 [M+H] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.19-0.25 (m, IH), 0.35-0.41 (m, 2H), 0.48-0.53 (m, IH), 1.13-1.21 (m, IH), 1.35 (d, 3H), 1.39 (2s, 6H), 4.00-4.06 (m, IH), 5.82 (s, 2H), 6.29 (d, IH), 7.12-7.16 (m, IH), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, IH), 8.42 (dd, IH), 8.71 (dd, IH), 10.99 (s, IH). Beispiel 90
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3- trifluorpropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000237_0001
150 mg (0.231 mmol, ca. 84% Reinheit) Beispiel 53 A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (3 ml) gelöst und mit 1 ml 3,3,3-Trifluorpropyl-l -amin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 89 mg der Titelverbindung erhalten (73 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; MS (EIpos): m/z = 532[M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 2.62 (d, 3H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.81 (q, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.84 (t, IH), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, IH), 8.36 (d, IH), 11.05 (s br, IH).
Beispiel 91 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[2-oxo-5- (trifluormethyl)piperidin-l-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000238_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 2.5 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 806 mg (4.82 mmol) 5- (Trifluormethyl)piperidin-2-on, 157 mg (0.48 mmol) Cäsiumcarbonat, 7 mg (0.05 mmol) Kupfer(I)oxid sowie 26 mg (0.19 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim versetzt. Das Gemisch wurde lh bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 ->· 100:0). Es wurden 15 mg (11% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): RT = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (d, 6H), 1.41 (s, 6H), 2.05-2.24 (m, 2H), 2.59-2.78 (m, 3H), 3.76-3.87 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 1 1.82 (s, 1H).
Beispiel 92 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-(2-methyl-3-oxopiperazin-l- yl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000239_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 4 ml absolutem 1 -Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und mit 550 mg (4.82 mmol) 3-Methylpiperazin-2-on versetzt. Das Gemisch wurde 3h bei 150°C sowie 3h bei 220°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80— »■ 100:0). Es wurden 61 mg (Reinheit 100%, 50% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+ 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42-1.45 (m, 9H), 3.54-3.61 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 4.97 (q, 1H), 5.86 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 11.40 (s br, 1H).
Beispiel 93
4-(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl)-2-[l -(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000240_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 4 ml absolutem 1 -Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und mit 652 mg (4.82 mmol) Thiomorpholin-l,l-dioxid versetzt. Das Gemisch wurde 3h bei 150°C sowie lh bei 200°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1%> Ameisensäure, Gradient 20:80 —> 100:0). Es wurden 72 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+ 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 3.36-3.39 (m, 4H), 4.14-4.17 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.66-8.71 (m, 2H), 11.45 (s, 1H).
Beispiel 94
N-(l- {2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-yl)acetamid
Figure imgf000241_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 4 ml absolutem 1 -Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und mit 618 mg (4.82 mmol) N-(Pyrrolidin-3-yl)acetamid versetzt. Das Gemisch wurde 3h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1%> Ameisensäure, Gradient 20:80— »■ 100:0). Es wurden 122 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+ 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.42 (s, 6H), 1.83 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.81-3.97 (m, 3H), 4.33-4.40 (m, 1 H), 5.84 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.21 (s, 1H).
Beispiel 95
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000242_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (Reinheit 62%, 0.24 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) in 4 ml absolutem 1 -Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und mit 555 mg (4.82 mmol) irani,-4-Aminocyclohexanol versetzt. Das Gemisch wurde 3h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1%> Ameisensäure, Gradient 20:80— »■ 100:0). Es wurden 91 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.31-1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 4H), 3.42-3.51 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 11.21 (s, 1H).
Beispiel 96
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000243_0001
300 mg (0.372 mmol, Reinheit 66 %) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (5 ml) gelöst und mit 300 mg (2.324 mmol) 3-Amino- l , l , l -trifluor-2-propanol versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und zweimal für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril : Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 164 mg der Titelverbindung erhalten (83 % d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (EIpos): m/z = 534 [M+H]+.
Trennung in Enantiomere: 164 mg des erhaltenen Racemats wurden mittels präparativer HPLC (Laufmittel: ((iso- Hexan:Ethanol + 0.2 % Trifluoressigsäure + 1% Wasser) 80/20), Wellenlänge: 210 nM an chiraler Phase (Daicel Chiralpak OZ-H (HPLC), 5 μΜ 250 x 20 mm) in die Enantiomere aufgetrennt.
Beispiel 96-1 (Enantiomer 1)
Ausbeute: 42 mg ee = 99% (analytische HPLC: (Laufmittel: (iso-Hexan:Ethanol 80/20) + 0.2 % Trifluoressigsäure + 1% Wasser an chiraler Phase (Chiralcel OZ-H, 5 μΜ 250*4.6 mm)
Rt = 5.004 min.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.36 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.61 -3.68 (m, 1H), 3.91 -3.97 (m, 1H), 4.32-4.42 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 11.05 (br s, 1H). Beispiel 96-2 (Enantiomer 2)
Ausbeute: 31 mg ee = 96% (analytische HPLC: (Laufmittel: (iso-Hexan:Ethanol 80/20) + 0.2 % Trifluoressigsäure + 1% Wasser an chiraler Phase (Chiralcel OZ-H, 5 μΜ 250*4.6 mm) Rt = 5.044 min.
Beispiel 97
4- {[(2,2-Difluorcyclopropyl)methyl]amino} -2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5,5-dimeth -5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000244_0001
100 mg (0.1 15 mmol, Reinheit 61 %) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (3 ml) gelöst und mit 164 mg (1.146 mmol) 2,2- Difluorcyclopropylmethylamin-Hydrochlorid und 0.24 ml (1.375 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgefäß mit einem Septum verschlossen und für 12 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 21 mg der Titelverbindung erhalten (35 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (EIpos): m/z = 512 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 1.42-1.50 (m, IH), 1.53-1.61 (m, IH), 2.12-2.22 (m, IH), 3.57-3.63 (m, IH), 3.73-3.79 (m, IH), 5.83 (s, 2H), 6.98 (t, IH), 7.13-7.17 (m, IH), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, IH), 8.51 (dd, IH), 8.72 (dd, IH), 11.06 (s, IH). Beispiel 98
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4- {[(l-hydroxycyclo- propyl)methyl]amino}-5,5- din-6-on
Figure imgf000245_0001
200 mg (0.376 mmol) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1- Methyl-2-pyrrolidon (3 ml) gelöst und mit 98 mg (1.127 mmol) 1 -(Aminomethyl)-cyclopropanol versetzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgefäß mit einem Septum verschlossen und für 12 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 56 mg der Titelverbindung erhalten (31 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.07 min; MS (EIpos): m/z = 492 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.56-0.63 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 3.77-3.79 (m, 2H), 5.54 (s, IH), 5.82 (s, 2H), 6.58 (m, IH), 7.12-7.16 (m, IH), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, IH), 8.60 (dd, IH), 8.71 (dd, IH), 11.02 (s, IH).
Beispiel 99
4- { [(2,2-Dimethylcyclopropyl)methyl] amino} -2- [5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4- b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000246_0001
200 mg (0.376 mmol) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1- Methyl-2-pyrrolidon (3 ml) gelöst und mit 254 mg (1.879 mmol) l-(2,2- Dimethylcyclopropyl)methanamin-Hydrochlorid und 0.393 ml (2.254 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschliessend wurde mit einem entsprechenden Septum verschlossen und für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 64 mg der Titelverbindung erhalten (33 % d. Th.). LC-MS (Methode 1) Rt = 1.38 min; MS (EIpos): m/z = 504 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.24 (dd, IH), 0.43 (dd, IH), 1.02 (s, 3H), 1.08-1.15 (m, IH), 1.17 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 3.30-3.41 (m, IH), 3.70-3.76 (m, IH), 5.82 (s, 2H), 6.81 (t, IH), 7.13-7.17 (m, IH), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, IH), 8.58 (dd, IH), 8.72 (dd, IH), 11.01 (s, IH). Beispiel 100
2'-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4'-[(3,3,3-trifluorpropyl)amino]-4,5- dihydrospiro [furan-3 ,5'-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin] -6'(7'H)-on
Figure imgf000247_0001
84 mg (0.150 mmol) Beispiel 58A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 - Methyl-2-pyrrolidon (3 ml) gelöst und mit 112 mg (0.750 mmol) 3,3,3-Trifluorpropyl-l-amin Hydrochlorid und 0.157 ml (0.900 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgefäß mit einem Septum verschlossen und für 3 h bei 1 50 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitriPWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 27 mg der Titelverbindung erhalten (33 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (EIpos): m/z = 546[M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.19-2.29 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.79-3.95 (m, 3H), 4.09 (d, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 6.41(t, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 11.24 (s, 1H).
Beispiel 101
Ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5-methyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000248_0001
1.00 g (2.167 mmol) Beispiel 59A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 15A umgesetzt. Es wurden 173 mg (17 % d. Th.) der Titelverbindung sowie 0.887 g Ethyl-2-[l-(2- fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 60A) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 462[M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.09 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 8.73-8.78 (m, 2H), 11.48 (br s, 1H), 12.72 (br s, 1H). Beispiel 102
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000249_0001
200 mg (0.376 mmol) Beispiel 16A wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 3 ml Wasser und 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, das Reaktionsgefäß mit einem Septum verschlossen und für 1 h bei 140 °C in der Mikrowelle erhitzt. Danach wurden 1.127 ml (1.127 mmol) IM Natronlauge zugegeben und für weitere 14 h bei 140 °C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrihWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 24 mg der Titelverbindung erhalten (15 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 423[M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.33 (s, 6H), 5.85 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.55 (br s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 11.10 (s br, 1H), 12.11 und 12.61 (s br, zusammen 1H).
Beispiel 103
4-(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)-2-[5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3 -yl] -5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000250_0001
100 mg (0.18 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 16A) wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (3.1 ml) gelöst, mit 0.19 ml (1.07 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und mit 140 mg (0.89 mmol) 4,4-Difluorpiperidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgefäß mit einem Septum verschlossen und für 5 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurden nochmals dieselben Mengen von N,N- Diisopropylethylamin und 4,4-Difluorpiperidin-Hydrochlorid zu der Reaktionslösung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 6 h b ei 1 50° C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, der ausgefallene Feststoff wurde 30 min bei Raumtemperatur verrührt und anschließend abfiltriert. Der ausgefallene Feststoff wurde mit 1 ml Acetonitril verrührt, der Feststoff abfiltriert und mit 0.5 ml Acetonitril nachgewaschen. Es wurden 63 mg der Zielverbindung (64% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; MS (EIpos): m/z = 526 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.44 (s, 6H), 2.10-2.23 (m, 4H), 3.79-3.90 (m, 4H), 5.84 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.70-8.76 (m, 1H), 11.35 (s, 1H).
Beispiel 104
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000251_0001
100 mg (0.18 mmol, ca. 95% Reinheit) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 16A) wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (3.1 ml) gelöst, mit 0.19 ml (1.07 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und mit 97 mg (0.89 mmol) Azetidin-3-ol- Hydrochlorid versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgefäß mit einem Septum verschlossen und für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/Trifluoressigsäure versetzt und vom entstandenen Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+ 0.1 % Trifluoressigsäure) - Gradient). Es wurden 19 mg der Titelverbindung erhalten (21 % d. Th.; Reinheit 93%).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 4.03-4.09 (m, 2H), 4.50-4.57 (m, 2H), 4.62-4.69 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.71-8.73 (m, 1H), 11.19 (s, 1H). Beispiel 105
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[3-(pyrrolidin-l-yl)azetidin- l-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000252_0001
150 mg (0.21 mmol, Reinheit ca. 71%) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4- iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15A) wurden in einem mikrowellengeeigneten Reaktionsgefäß in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (3.1 ml) gelöst, mit 0.29 ml (1.66 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und mit 165 mg (0.83 mmol) l-(Azetidin-3-yl)pyrrolidin- Dihydrochlorid versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgefäß mit einem Septum verschlossen und für 6 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Es wurde 30 min verrührt und vom entstandenen Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+ 0.1 % Trifluoressigsäure) - Gradient). Die Produktfraktion wurde in Dichlormethan gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 52 mg der Titelverbindung erhalten (46 % d. TL; Reinheit 94%).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (EIpos): m/z = 513 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1 .34 (s, 6H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.48-2.57 (m, verdeckt vom DMSO-Signal), 3.41-3.51 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.31-7.46 (m, 2H), 8.62-8.66 (m, 1H), 8.85-8.89 (m, 1H), 11.20 (s, 1H).
Beispiel 106
4-(3-Aminopyrrolidin-l -yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Racemat)
Figure imgf000253_0001
81 mg (0.24 mmol) tert.-Butyl-(l - {2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-yl)carbamat (Racemat, Beispiel 61A) wurden mit 0.71 ml einer 2N Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft und mittels päparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser (+ 0.1 % Trifluoressigsäure) - Gradient). Die eingeengten Fraktionen wurden in Dichlormethan gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 37 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.42 (s, 6H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.10- 7.26 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 11.29 (br. s, 1H). Beispiel 107
4-(3-Aminoazetidin-l-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000254_0001
81 mg (0.13 mmol; Reinheit 91%) tert.-Butyl-(l - {2-[l -(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)carbamat (Beispiel 62A) wurden mit 0.66 ml einer 2N Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und zweimal mittels päparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser (+ 0.1 % Trifluoressigsäure) - Gradient). Die eingeengten Fraktionen wurden in Dichlormethan gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. E s wurden 3 1 mg (49 % d. Th . ) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.33 (s, 6H), 2.22 (br. s, 2H), 3.83-3.98 (m, 3H), 4.46 (t, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.27 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 11.18 (s, 1H).
Beispiel 108
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000255_0001
Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift für Beispiel 35 ausgehend von 100 mg ( 0.16 mmol) Beispiel 70A und 372 mg (3.29 mmol) 3,3,3-Trifluor-propylamin hergestellt. Ausb.: 38 mg (44% d. Th.) LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.37 (s, 6H), 2.59 - 2.74 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.83 (q, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.10 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.43 (m, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
Beispiel 109
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000255_0002
6.0 g (14.87 mmol) Beispiel 13A wurden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst (Erwärmung) und im Eisbad gekühlt. Unter Rühren wurden 6.7 ml Wasser und dann in kleinen Portionen innerhalb lh 1.54 g (22.3 mmol) Natriumnitrit zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der Feststoff wurde in 50 ml Wasser (mit konz. Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 6 eingestellt) ausgerührt, wiederum abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausb.: 5.75 g (94% d.Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.33 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 8.61 - 8.85 (m, 2H), 1 1.11 (s, 1H), 12.12 (br. s, 0.2H), 12.44 (br. s, 0.8H).
Beispiel 110
2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluoro-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-(3,3,3- trifluoropropoxy)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000256_0001
Unter Argon wurden 80 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116 in 2 ml THF und 0.4 ml DMF gelöst, mit 31 mg (0.27 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-ol, 71.5 mg (0.27 mmol) Triphenylphosphin und 57 μΐ (0.27 mmol) 94%-igem Diisopropylazodicarboxylat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wurden weitere 71.5 mg (0.27 mmol) Triphenylphosphin zugesetzt und 15 min im Ultraschallbad behandelt, dann weitere 57.5 μΐ (0.27 mmol) 94%>-iges Diisopropylazodicarboxylat zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden 31 mg (0.27 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-ol und 71.5 mg (0.27 mmol) Triphenylphosphin zugegeben, 15 min im Ultraschallbad behandelt, 57.5 μΐ (0.27 mmol) 94%>-iges Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde per präparativer HPLC (Chromatorex C18, Gradient aus Acetonitril/0.01% aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb.: 41 mg (42% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.35 (s, 6H), 2.93 (qt, 2H), 4.79 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 7.01 - 7.10 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.34 - 7.46 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 11.45 (s, 1H).
Beispiel 111
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-propoxy-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000257_0001
Unter Argon wurden 80 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109, 13 mg (16 μΐ, 0.22 mmol) n-Propanol und 57 mg (0.22 mmol) Triphenylphosphin in 0.8 ml THF suspendiert, 10 min im Ultraschallbad gemischt und schließlich mit 44 mg (43 μΐ, 0.22 mmol) Diisopropylazodicarboxylat versetzt und lh bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.01%) aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb. : 48 mg (55% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1 .05 (t, 3H), 1 .36 (s, 6H), 1.77 - 1 .91 (m, 2H), 4.54 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.1 1 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 1 1.39 (s, 1H). Beispiel 112
4-Ethoxy-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000258_0001
Analog der Vorschrift für Beispiel 111 wurden 150 mg (0.37 mmol) Beispiel 109, 24 μΐ (0.41 mmol) Ethanol und 107 mg (0.41 mmol) Triphenylphosphin wurden in 1.5 ml THF 10 min im Ultraschallbad gemischt, mit 82.5 mg (0.41 mmol) Diisopropylazodicarboxylat versetzt und über nacht bei RT gerührt. Dann wurden weitere 24 μΐ (0.41 mmol) Ethanol und 107 mg (0.41 mmol) Triphenylphosphin zugegeben, 5 min im Ultraschallbad gemischt mit 82.5 mg (0.41 mmol) Diisopropylazodicarboxylat versetzt und ca. 30 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.01% aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb.: 25 mg (16% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.35 (s, 6H), 1.43 (t, 3H), 4.62 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.09 - 7.27 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 1 1.39 (s, 1H).
Beispiel 113
4-(Cyclopropylmethoxy)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000259_0001
Analog der Vorschrift für Beispiel 111 wurden 200 mg (0.50 mmol) Beispiel 109, 39 mg (0.54 mmol) Cyclopropanmethanol und 143 mg (0.54 mmol) Triphenylphosphin wurden in 2 ml THF 10 min im Ultraschallbad gemischt, mit 110 mg (0.11 ml, 0.54 mmol) Diisopropylazodicarboxylat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Dann wurden weitere 14 mg (0. 1 9 mmol) Cyclopropanmethanol, 48 mg (0. 1 8 mmol) Triphenylphosphin und 35ml (0. 17 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegebent und 1,5 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC (Chromatorex C18, Gradient aus Acetonitril/0.01% aq. Ameisensäure) gereinigt.. Ausb.: 52 mg (23% d. Th.) LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.64 (m, 2H), 1.27 - 1.43 (m, 7H), 4.44 (d, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.09 - 7.28 (m, 3H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 11.41 (s, 1H).
Beispiel 114 2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl]-5,5-dimethyl-4-(3,3,3-trifluorpropoxy)-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000260_0001
Unter Argon wurden 57 mg (0.22 mmol) Triphenylphosphin in 1.5 ml THF gelöst, mit 43 μΐ (0.22 mmol) Diisopropylazodicarboxylat und 25 mg (0.22 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-ol versetzt und 10 min gerührt. Dann wurde eine Suspension von 80 mg Beispiel 109 in 0.5 ml DMF, die 3 min im Ultraschallbad behandelt wurde, zugegeben und das reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt (Lösung). Es wurden weitere 57 mg (0.22 mmol) Triphenylphosphin zugegeben, das Gemisch 1 0 min im Ultraschallb ad behandelt, dann weitere 43 μ ΐ ( 0.22 mmo l) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und über Nacht gerührt. Anschliessend wurden weitere 25 mg (0.22 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-ol, 57 mg (0.22 mmol) Triphenylphosphin zugegeben, das Reaktionsgemisch 1 0 min im Ultraschallbad behandelt, dann mit 43 μΐ (0.22 mmol) Diis opropylazodicarb oxylat versetzt und eine weitere Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC (Repro sil C 1 8 , Gradient aus Acetonitril/0.01 % aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb.: 37 mg (37% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+ 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.35 (s, 6H), 2.92 (qt, 2H), 4.79 (t, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.11 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.45 (s, 1H).
Beispiel 115
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000261_0001
Zu einer Suspension von 200 mg (0.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109 in DMF (1.97 ml) wurden 177 mg (0.54 mmol) Cäsiumcarbonat und 1 14 mg (0.54 mmol) 2,2,2-Trifluorethyliodid gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde in der Mikrowelle lh auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC (Chromatorex C l 8 , Gradient aus Acetonitril/0.01 % aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb.: 14.5 mg (6% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.36 (s, 6H), 5.30 (q, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.10 - 7.28 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, IH), 7.48 (dd, IH), 8.69 (dd, IH), 8.89 (dd, IH), 1 1.61 (s, IH). Beispiel 116
2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000261_0002
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 16A wurden 5.1 1 g (1 1.629 mmol) Beispiel 69A umgesetzt. Es wurden 660 mg (12 % d. Th.) der Titelverbindung sowie 2.39 g von 2-[l-(2,3- Difluorbenzyl)-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 70A) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.33 (s, 6H), 5.89 (s, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 12.58 (br s, 1H).
Beispiel 117
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(2-hydroxyethoxy)-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000262_0001
Analog zu Beispiel 1 wurden 100 mg (0.19 mmol) Beispiel 15A, 121 mg ( 1 .94 mmol) Ethylenglycol, 9 mg (0.039 mmol) 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-phenanthrolin, 3.7 mg (0.019 mmol) Kupfer-(I)-iodid und 126 mg (0.39 mmol) Cäsiumcarbonat in 3 ml Toluol in 4 Zyklen für jeweils 2 h bei 140 °C in der Mikrowelle erhitzt. Ausb.: 24 mg ( 28% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (EIpos): m/z = 449 [M+H]+.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1 .37 (s, 6H), 3.82 (q, 2H), 4.58 (t, 2H), 4.94 (t, 1 H), 5.86 (s, 2H), 7.10 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 1 1.41 (s, lH). B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Im Folgenden werden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:
BSA Bovines Serumalbumin
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
μα Micro Curie
Tris Tris(hydroxymethyl)-aminomethan
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusam- mensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natrium- hydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative IC50- Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben:
Tabelle 1 :
Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
1 114 32 9160
2 54 33 696 Beispiel Nr. ICso [nM] Beispiel Nr. ICso [nM]
3 469 34 6150
4 62 35 >10000
5 285 36 5490
6 680 37 3870
7 200 38 10000
8 309 39 618
9 21000 88 1670
10 552 89 3880
11 663 90 3072
12 631 91 517
13 4970 92 520
14 1030 93 984
15 453 94 277
16 126 95 228
17 200 96-1 1468
18 2720 96-2 601
19 1280 97 1350
20 1870 98 214
21 100 99 10000
22 530 100 4758
23 2864 102 156 Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
24 573 103 551
25 501 104 482
26 674 105 478
27 1470 106 1454
28 98 107 700
29 11400 108 444
30 >10000 109 81
31 142 110 10000
111 1620
112 1620
113 1960
114 1600
115 1634
117 38
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Rep orterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-1 12 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:
Tabelle 2: Beispiel MEC Beispiel MEC Beispiel MEC [μΜ] [μΜ] [μΜ]
1 0.1 41 0.01 81 0.03
2 0.3 42 0.1 82 0.1
3 3.0 43 0.03 83 0.03
4 0.1 44 0.1 84 0.1
5 0.03 45 0.1 85 0.3
6 0.1 46 0.1 86 0.01
7 0.1 47 0.1 87 0.03
8 0.3 48 0.1 88 0.1
9 0.1 49 0.3 89 0.03
10 0.3 50 0.1 90 0.3
11 0.3 51 0.03 91 0.03
12 0.1 52 0.01 92 0.3
13 0.1 53 3.0 93 0.3
14 0.3 54 0.03 94 0.1
15 1.0 55 0.03 95 0.1
16 0.1 56 0.03 96-1 0.1
17 0.1 57 0.1 96-2 0.01
18 0.03 58 0.03 97 0.1
19 0.3 59 0.1 98 0.01
20 0.3 60 0.3 99 0.3
21 0.03 61 0.03 100 0.3 Beispiel MEC Beispiel MEC Beispiel MEC [μΜ] [μΜ] [μΜ]
22 0.03 62 0.1 101 0.03
23 0.1 63 0.03 102 1
24 0.1 64 0.1 103 1
25 0.1 65 0.1 104 0.1
26 0.03 66 0.1 105 0.3
27 0.1 67 0.03 106 1
28 0.3 68 0.1 107 1
29 1.0 69 0.3 108 0.3
30 1.0 70 0.03 109 0.03
31 0.01 71 0.01 110 1.0
32 1.0 72 0.1 111 0.3
33 0.3 73 0.3 112 0.1
34 1.0 74 0.01 113 0.1
35 0.3 75 0.03 114 0.3
36 0.3 76 0.03 115 0.3
37 0.3 77 0.1 116 0.03
38 0.3 78 0.03 117 0.03
39 0.1 79 0.1
40 0.1 80 0.03 _
- 267 -
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
- Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
- Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem - Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben. Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. _
- 268 -
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetB onD TM, 3 M) b e fe stigt. D as S enderg ehäus e wird intrap eritone al an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5 %-iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt. Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
- Systolischer Blutdruck (SBP)
- Diastolischer Blutdruck (DBP)
- Arterieller Mitteldruck (MAP)
- Herzfrequenz (HR) - Aktivität (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1 ) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen. Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD-l-Mäusen, männlichen Wister-Ratten und weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO- Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale 27Q
Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert. Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring- Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, ti 2 (terminale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma-Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der CBiut/Cpksma-Wert ermittelt.
B-5. Metabolismus-Untersuchung
Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen. „
- 271 -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen. B-6. Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE 5)
PDE 5-Präparationen werden aus humanen Plättchen durch Aufschluss (Microfluidizer®, 800 bar, 3 Passagen), gefolgt von Zentrifugation (75000 g, 60 min, 4°C) und Ionenaustauscher- Chromatographie des Überstandes auf einer Mono Q 10/10 Säule (linearer Natriumchlorid- Gradient, Elution mit einer 0.2-0.3M Lösung von Natriumchlorid in Puffer (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM Magnesiumchlorid) gewonnen. Fraktionen, die PDE 5 Aktivität aufweisen, werden vereinigt (PDE 5-Präparat) und bei -80°C gelagert.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an humaner PDE 5 in 100%) DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen (1 :3) von 200 μΜ bis 0.091 μΜ hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μΜ bis 0.0018 μΜ). Jeweils 2 μΕ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate-96 /200W; Perkin Elmer) vorgelegt. Anschließend werden 50 μΕ einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 5-Präparats hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 5 Präparats wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1 : 100; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat [8-3H] cyclisches Guanosin-3',5'- „ „
- 272 - monophosphat (1 μθί/μΐ^; Perin Elmer) wird 1 :2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005μΟί/μΙ verdünnt. Durch Zugabe von 50 μΐ. (0.025 μθί) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μΕ einer Suspension von 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads in Wasser (Phosphodiesterase beads für SPA Assays, RPNQ 0150, Perkin Elmer) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationszähler (Perkin Elmer) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale PDE 5-Inhibition bestimmt.
Repräsentative Werte ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 3) wiedergegeben:
Tabelle 3 :
Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
1 140 41 170 81 290
2 8.0 42 120 82
3 46 43 410 83 230
4 6.0 44 86 84 19
5 130 45 78 85 4.2
6 120 46 35 86 330
7 110 47 83 87 210
8 400 48 54 88 150
9 230 49 89 82
10 52 50 40 90 230
11 48 51 5.0 91 600
12 50 52 34 92 170
13 80 53 150 93 120 Beispiel Nr. ICso [nM] Beispiel Nr. ICso [nM] Beispiel Nr. ICso [nM]
14 130 54 94 140
15 430 55 130 95 4.0
16 13 56 34 96-1 150
17 24 57 16 96-2 26
18 120 58 270 97 63
19 280 59 8.0 98 4.0
20 900 60 430 99 440
21 400 61 100 100 2800
22 580 62 480 101 870
23 1600 63 230 102 74
24 100 64 980 103 400
25 320 65 430 104 80
26 12 66 16 105 980
27 4.0 67 106 12
28 110 68 35 107 100
29 >4000 69 46 108 25
30 >4000 70 80 109 50
31 500 71 42 110 840
32 720 72 110 111 320
33 570 73 16 112 210
34 550 74 110 113 120
35 110 75 210 114 200
36 89 76 130 115 250 Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
37 100 77 116 83
38 41 78 330 117 52
39 88 79
40 11 80
B-7. Bestimmung der Organ-protektiven Wirkungen im Langzeitversuch an Ratten.
Die Organ-protektiven Wirkungen der sGC Stimulatoren wurden in einem therapeutisch relevanten „low nitric oxide (NO) / high renin" Hypertoniemodell an der Ratten gezeigt. Die Studie wurde in Anlehnung an die kürzlich erschienene Publikation durchgeführt (Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Relle K, Hocher B, Stasch JP. NO- independent Stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertension. J. Hypertension. 2010; 28: 1666-1675). Dabei wurden Renin-transgene Ratten (TGR(mRen2)27), denen der NO-Synthase-Inhibitor L-NAME über das Trinkwasser verabreicht wurde, gleichzeitig mit einem sGC Stimualtor oder Vehikel über mehrere Wochen behandelt. Haemodynamische und renale Parameter wurden während des Behanlungszeitraums bestimmt. Am Ende der Langzeitstudie wurde die Organprotektion (Niere, Lunge, Herz, Aorta) durch histopathologische Untersuchungen, Biomarker, Expressionsanalysen und kardiovaskuläre Plasmaparameter gezeigt.
„
- 275 -
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000278_0001
in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, R7A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, R für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C
C4)-Alkoxycarbonylamino, Cyano, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin (Ci-Cö)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy,
Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht,
R13 für -(C=0)r-OR14, -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15,
-NR14-(C=0)-R17, -NR14-(C=0)-NR15R16, -NR14-S02-NR15R16, 5 -NR14-S02-R17, -S(0)s-R17, -S02-NR14R15, 4- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
10 R14, R15 und R16 unabhängig voneinander j eweils für
Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl stehen,
15 oder
R und R bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus
20 seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci- Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und 25 Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R15 und R bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci- Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R17 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder
R14 und R17 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie j eweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CI-CÖ)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C i)-Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cs)- Cycloalkyl-, ( C3-Cv)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben j eweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, ( Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R8A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R8B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für 8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht,
R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R4 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy,Oxo, -(C=0)POR9, -C(=0)P-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12 und -S02-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R9, R10 und Ru unabhängig voneinander j eweils für
Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl stehen, worin (Ci-C6)-Alkyl s einers eits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di- (Ci-C6)-alkylamino und 4- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl substituiert sein kann, oder
R9 und R bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, w o rin d er 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci- Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R10 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, w o rin d er 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci- Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin
R für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, (C3-Cv)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben j eweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl (C3-Cv)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -
Figure imgf000283_0001
OR10, -NR9-(C=O)-NR10Ru, -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12, -S02-NR9R10, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R9, R10 und R11 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, worin ( Ci-Ce)-A lky 1 s e in e rs e it s mit 1 b i s 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (CI-CÖ)- Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkyl- amino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
worin Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CI-CÖ)-
Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkyl- carbonylamino, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cg)-Cycloalkyl-, (C3-C7)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy,
Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
R1 für Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C i)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R2 für Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cg)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, Methoxycarbonylamino, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R13 steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder Methylen steht,
R13 für -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thia- diazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R und R unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Tri- fluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Penta- fluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R8A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R8B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000288_0001
(a-1) (b-1) (c-1)
Figure imgf000288_0002
(d-1) (e-1) (f-1)
Figure imgf000288_0003
(g-i) (h-1) (i-1)
Figure imgf000288_0004
ö-i) (k-1) (1-1)
Figure imgf000288_0005
(m-1) (n-1) (o-l) steht, wobei
für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet,
R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen, R3 für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R4 für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, und -NR9-(C=0)-R10 substituiert sein kann, und worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-PentafTuorethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -(C=0)p-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein können, worin
P die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R9 und R 10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl stehen, oder
R9 und R 10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetra- hydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl substituiert sind, worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 bis 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxo, -(C=0)p-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein können, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-,
Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein kann, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl- und Triazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1-Hydroxy- ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetra- hydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl substituiert sein können, für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3, 3,3-Pentafluorprop-l- yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 und 2, in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000293_0001
(c-la) (d-1) (1-1) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff oder Chlor steht, für N oder CH steht, für N, CH oder C-F steht, für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff steht, R6 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder -(C=0)p-OR9 substituiert ist, worin
p die Zahl 0 bedeutet,
für Wasserstoff steht,
R2 für 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3, in welcher
L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht,
wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Methyl steht,
R B für Methyl steht,
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000294_0001
(a-1) (b-1) (c-la)
Figure imgf000294_0002
(c-la) (d-1) (1-1) steht, wobei * für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht,
R la für Wasserstoff oder Methyl steht,
R lb für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff oder Chlor steht, für N oder CH steht, für N, CH oder C-F steht, für -NR5R6 steht, wobei
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin
P die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R 10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinylmit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Oxo substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1- Hydroxyethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 für 3,3,3-Trifluoreth-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindungen der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4, in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei #l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Hydroxy steht,
R7B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R7A und R7B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000297_0001
für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht, für -OR4 oder -NR5R6 steht, wobei
R4 für (Ci-C6)-Alkyl oder Pyrazolyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, -(C=0)P-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein kann, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Methyl stehen, und worin Pyrazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Grupp e Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo und Hydroxy sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo, Azetidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können, oder
R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1-Hydroxy- ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 für 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verbindungen der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 5, in welcher L für eine Gruppe #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R7A für Methyl steht, R7B für Methyl steht, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrofuranyl-Ring bilden, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000300_0001
steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an das Pyrimidin steht,
RJ für -OR4 oder -NR R steht, wobei
R für (Ci-C6)-Alkyl oder Pyrazolyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, -(C=0)P-OR9 und -(C=0)P-NR9R10 substituiert sein kann, worin die Zahl 0 oder 1 bedeutet, unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen, und worin Pyrazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für (Ci-C6)-Alkyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyrimi- dinyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, -(C=0)P-OR9, -(C=0)P-NR9R10, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert ist, worin p die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2- Pentafluorethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, und worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclop entyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausg ewählt aus der Grupp e F luor, Chl or, Cyano ,
Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo und Hydroxy sein können, worin Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 o der 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Oxo, Azetidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydro- piperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolyl-Ring, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Dihydropiperdinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl- und Imidazolyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Methyl, Ethyl, 1-Hydroxy- ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, für 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3-Fluorpyrid-2-yl steht, ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000302_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten
Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000303_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für Brom oder Iod steht überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
R— H
(IV), in welcher R die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000303_0002
in welcher n, L, Q, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
8. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- Insuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
10. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel ver- ändernden Mitteln.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. 14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder eines Arznei- mittels, wie in einem der Ansprüche 11 bis 13 definiert.
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