WO2013022369A1 - Комплексные соединения цинка и альфа-хлоркарбоновых кислот для лечения поражений кожи - Google Patents
Комплексные соединения цинка и альфа-хлоркарбоновых кислот для лечения поражений кожи Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013022369A1 WO2013022369A1 PCT/RU2011/000896 RU2011000896W WO2013022369A1 WO 2013022369 A1 WO2013022369 A1 WO 2013022369A1 RU 2011000896 W RU2011000896 W RU 2011000896W WO 2013022369 A1 WO2013022369 A1 WO 2013022369A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- acid
- skin
- alpha
- rch
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 52
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 20
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 title claims abstract description 15
- -1 alpha-chlorocarboxylic acid compounds Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000003980 alpha-chlorocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract description 8
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000002304 perfume Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 8
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 6
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 5
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 150000003982 chlorocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-M 2,2-Dichloropropanoate Chemical compound CC(Cl)(Cl)C([O-])=O NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032541 Epidermal naevus Diseases 0.000 description 2
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 2
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004950 Birth mark Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009077 Pigmented Nevus Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- INVGWHRKADIJHF-UHFFFAOYSA-N Sanguinarin Chemical class C1=C2OCOC2=CC2=C3[N+](C)=CC4=C(OCO5)C5=CC=C4C3=CC=C21 INVGWHRKADIJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKRUABVICCJAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(Cl)CC AHKRUABVICCJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000009117 halo nevus Diseases 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011008 large cell acanthoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 description 1
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 description 1
- QQGOGQGXRHHXKB-UHFFFAOYSA-L zinc;2-chloropropanoate Chemical compound [Zn+2].CC(Cl)C([O-])=O.CC(Cl)C([O-])=O QQGOGQGXRHHXKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/315—Zinc compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/16—Halogenated acetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
Definitions
- the present invention relates to medicine, in particular, to the field of drugs used to treat tumors and other injuries of the skin and mucous membranes, and relates to a composition for chemical necrosis of tumor tissue and mucous membranes, a method for its preparation and use.
- Skin diseases are one of the most common and are very diverse (pustular, fungal, viral, parasitic, infectious, dermatoses of various etiologies, tumors, etc.).
- the skin primarily suffers from the effects of adverse environmental factors or diseases of the internal organs and reflects the general condition of the body.
- Abnormal skin lesions differ in size, shape, color, penetration depth, etc., but do not always pose a serious threat to the patient.
- Tumor diseases of the skin occupy a special place, most of which must be removed.
- the danger of benign tumors lies in the fact that, growing to large sizes, they can disrupt the normal functioning of other organs and systems, and under unfavorable conditions they can degenerate into malignant.
- Many skin lesions show no signs of malignancy, so a biopsy is usually not done, and treatment is carried out with cryosurgery, laser therapy or electrocoagulation.
- cryosurgery, laser therapy or electrocoagulation The use of these methods is often accompanied by discomfort for patients and is expressed in the manifestation of pain, inflammation, swelling and hematoma. The recovery process is protracted, sometimes a secondary infection occurs and the postoperative use of antibiotics is required, since the wound is left open for self-healing.
- cytostatics as an alternative option for influencing a tumor has a serious drawback associated with the simultaneous defeat of some healthy cells that are not targeted.
- the most radical method of treatment is the removal of all abnormal cells of the neoplasms, if possible, by surgical excision with the capture of part of the healthy tissue surrounding the tumor in depth and around the perimeter.
- cauterizing agent less commonly “corrosive”, “necrotizing” or “destructive”, is used to designate a substance or composition capable of causing chemical necrosis as a result of contact with a tissue or mucous membrane, and the acids themselves are called “keratolytic”. Acids are believed to cause dehydration and subsequent cell death through the mechanism of necrosis. Relative simplicity, accessibility, effectiveness and ease of use make acidic preparations in demand. Numerous improvements relate primarily to the selection of milder acids and their combination with well-known antimicrobial and anti-inflammatory drugs, including extracts from plant materials containing alkaloids. Registration data for most of these compositions as drugs is not available.
- a mixture of trichloroacetic, hydrochloric and formic acids and zinc chloride has also been proposed for the treatment of skin diseases (US Pat. No. 7,128,903, 2001; Burstein P. Pharmaceutical preparations useful for treating tumor and lesions of the skin and the mucous membranes and methods and kits using same), a mixture of zinc, copper and cadmium salts in combination with salicylic acid (US Patent 7258875, 2007. Chiou Win L .. Compositions and methods for topical treatment of skin infection), a mixture of zinc and copper salts in combination with organic hydroxy acids (Patent EP 1437124, 2004. Marion C. Composition for the treatment of acne) and other compositions.
- the aim of the present invention is to eliminate the identified shortcomings and further expand the methods of safe and effective chemical necrosis of tumors using cauterizing agents capable of chemically necrosing the target tissue to the desired depth without affecting areas of healthy tissue for which necrosis is undesirable.
- This goal is achieved by creating a new composition with improved consumer properties by using previously unknown complex compounds of zinc salts and chlorocarboxylic acids as active substances, as well as by eliminating the specific “acid” smell of the drug to eliminate psychological discomfort in patients.
- This preparation may be a solution of a complex compound of a zinc salt and alpha-chloropropionic acid of the general formula
- a preparation for treating skin lesions may additionally contain a fragrance in an amount of 0.1-1.0%.
- ethyl ester of the corresponding alpha-chlorocarboxylic acid can be used as a perfume.
- the complex compound of the zinc salt and alpha-chloropropionic acid of the general formula [Zn (CH 3 CHClCOOH) n (H 2 0) 4 . p ] +2 * 2 [CH 3 CHC1COO] " , where p 0-4, can be dissolved in 2-chloropropionic acid, while achieving a zinc content of 0.25-10.0% and an acid content of 10-90, 0%
- the goal is also achieved by a method of treating skin lesions, in which a preparation pre-chilled to 10-15 ° C is applied in 2-5 doses to the affected area of the skin and an exposure of 1-3 minutes is made between the first and subsequent application of the preparation.
- the hydrates of some zinc salts are so strong that crystalline hydrates are emitted during concentration of solutions, which hold water firmly even when heated above 100 ° ⁇ , for example, ZnS0 4 * 7H 2 0 or ⁇ ( ⁇ 0 3 ) 2 * 6 ⁇ 2 0.
- Other crystalline hydrates for example, Zn (CH 3 COO) 2 * 2H 2 0 easily lose water even with light heating, and ZnCl 2 * l, 5H 2 0 is stable only at temperatures below 26 ° C. (Yu.V. Karyakin, I.I. Angelov, Pure chemicals, M., ed. Chemistry, 1974, pp. 397-403).
- Zn +2 ion is an energetic complexing agent.
- the coordination number is 4 (ion radius is 0.060 nm), much less often - 6 (ion radius 0.074 nm) or 8 (ion radius 0, 139 nm).
- Zn + 2 ions are able to interact with a lone pair of electrons of a water molecule with the formation of aqua complexes of the composition [Zn (H 2 0) 4 ] +2 or [Zn (H 2 0) 6 ] +2 .
- Precipitates that we isolated are colorless solids without a clear melting point. Judging by the zinc content, they very closely correspond to compounds of the composition (CH 3 CHClCOO) 2 Zn * 2CH 3 CHC1COOH * H 2 0 or (CH 3 CHClCOO) 2 Zn * 2CH 3 CHC1COOH * 2H 2 0 and are stable only in contact with the liquid phase .
- the content of zinc and acid in the solvates changes, the number of acid molecules in the inner sphere of the complex decreases, and the hydrated ion becomes less complex.
- the resulting compounds were subsequently used for the synthesis of substances and dosage forms, the stability of which was tested under real storage conditions and by accelerated aging.
- solutions of the substance prepared on the basis of solvate complexes turned out to be stable during the entire period of guaranteed storage, while solutions prepared according to the patents of the Russian Federation 2261243 and 2375054, they are stable only at an acid concentration below 80%.
- the density of solutions of zinc 2-chloropropionate in 2-chloropropionic acid is characterized by a non-linear concentration and temperature dependence.
- the solvate precipitates released from the solutions have a different composition than the solvates in the solution; therefore, the composition of the solvates in the solution cannot be judged by the composition of the precipitate.
- solvates prepared by reacting ZnO with alpha-chlorocarboxylic acid should be used in a ratio of reactants of 1: 30-1: 40.
- the solutions of the drugs are more stable than when using salts obtained with a ratio of reagents 1: 1 (prototype).
- Dilution of the substance with water gives a dosage form with an acid content of about 50% (preparation 1-1) of a density of 1.15 g / cm 3 and a content of zinc and 2-chloropropionic acid of 2.3 mg / ml and 0.58 g / ml, respectively .
- the mummified scabs of warts spontaneously separated from the underlying skin.
- areas of hyperemia were observed over the area of the corresponding area of their bases.
- the restoration of normal physiological color of the skin occurred on day 60.
- Subsequent monitoring of the patient after treatment did not reveal any pathological changes in the skin at the location of the warts or their recurrence. The treatment is completed.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам для лечения поражений кожи, в частности, вирусных, доброкачественных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих, диспластических и воспалительных поражений видимых слизистых, а также вирусных и грибковых поражений кожи и ногтей, коррекции морщин и старческих пигментных пятен, представляющим собой растворы комплексных соединений солей цинка и альфа-хлоркарбоновых кислот общей формулы [Zn(RCH2-xClxCOOH)n (Н2O)4- n]+2
*2 [RCH2-X ClxСОО]-, где R= алкил, Н или CI, х = 1-2, n=0-4, в соответствующей альфа- хлоркабоновой кислоте, при этом содержание цинка в растворе составляет 0.25-10.0%, а содержание кислоты 10-90%. Препарат может дополнительно содержать отдушку, например, этиловый эфир соответствующей альфа-хлоркарбоновой кислоты. Способ лечения состоит в том, что на пораженный участок кожи наносят в 2-5 приемов предварительно охлажденный до 10-15°С препарат и между первым и последующими нанесениями препарата делают выдержку продолжительностью 1-3 мин. Препараты стабильны при хранении.
Description
КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЦИНКА И АЛЬФА-ХЛОРКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОРАЖЕНИЙ КОЖИ
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к сфере лекарственных препаратов, применяемых для лечения опухолей и других повреждений кожи и слизистых оболочек, и касается композиции для химического некроза опухолевой ткани и слизистых оболочек, способа ее получения и применения.
Заболевания кожи являются одними из наиболее распространённых и отличаются большим разнообразием (гнойничковые, грибковые, вирусные, паразитарные, инфекционные, дерматозы различной этиологии, опухоли др.). Кожа в первую очередь страдает от воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды или заболеваний внутренних органов и отображает общее состояние организма. Аномальные образования на коже отличаются по размерам, форме, цвету, глубине проникновения и т.д., но не всегда представляют серьезную угрозу для пациента.
Особое место занимают опухолевые заболевания кожи, большинство из которых должно быть подвергнуто удалению. Опасность доброкачественных опухолей заключается в том, что, разрастаясь до больших размеров, они могут нарушать нормальное функционирование других органов и систем, а при неблагоприятных условиях способны к перерождению в злокачественные. У многих поражений кожи признаки малигнизации отсутствуют, поэтому биопсию обычно не делают, и лечение проводят методами криохирургии, лазерной терапии или электрокоагуляции. Применение этих методов часто сопровождается дискомфортом для пациентов и выражается в проявлении болевых ощущений, воспалений, отеков и
гематом. Процесс выздоровления носит затяжной характер, иногда возникает вторичная инфекция и требуется послеоперационное применение антибиотиков, поскольку рана оставляется открытой для самостоятельного заживления. Использование цитостатиков в качестве альтернативного варианта воздействия на опухоль имеет серьезный недостаток, связанный с одновременным поражением части здоровых клеток, которые не являются мишенью. Наиболее радикальным способом лечения является удаление по возможности всех аномальных клеток новообразований путем хирургического иссечения с захватом части здоровой ткани, окружающей опухоль вглубь и по периметру.
Для лечения многих заболеваний кожи широко и достаточно успешно используют различные составы на основе органических и минеральных кислот и их солей. Объем патентной информации по этому направлению продолжает постоянно увеличиваться по мере появления новых данных о механизме действия отдельных химических веществ, их биологической роли и путей метаболизма в организме, а также об особенностях роста и развития клеток доброкачественных и злокачественных опухолей. Из минеральных кислот обычно применяют азотную (реже соляную и др.), из органических кислот - карболовую, уксусную, трихлоруксусную, салициловую и другие.
Для обозначения вещества или композиции, способных в результате контакта с тканью или слизистой оболочкой вызвать химический некроз, используют термин "прижигающий агент", реже «коррозийный», «некротизирующий» или «деструктивный», а сами кислоты называют «кератолитическими». Считается, что кислоты вызывают дегидратацию и последующую гибель клеток через механизм некроза.
Относительная простота, доступность, эффективность и удобство применения делают кислотные препараты востребованными. Многочисленные усовершенствования касаются, прежде всего, подбора более «мягких» кислот и их сочетания с известными лекарственными средствами противомикробного и противовоспалительного действия, включая экстракты из растительного сырья, содержащего алкалоиды. Данные о регистрации большинства из этих композиций в качестве лекарственных средств отсутствуют. Для лечения заболеваний и поддержания кожи в здоровом состоянии давно и успешно применяются соединения цинка. Еще в середине прошлого века Ф. Мохе установил, что хлористый цинк обладает способностью «фиксировать» состояние клеток после химического некроза, что делает возможным проведение гистопатологического исследования тканей в процессе лечения. Недавно для лечения меланомы и других опухолей кожи методом хемиохирургии по Мохсу предложен усовершенствованный состав пасты на основе хлорида цинка, содержащей алкалоид сангвинарин растительного происхождения (патент США 6558694, 2003, Brooks N.A., Brooks L.S, Zinc chloride unit dose packaging, applicator, and method of use in treating cancer and other skin diseases). Этот алкалоид проявляет антибактериальные, противогрибковые и противопротозойные свойства и в качестве лекарственного средства в виде водно-спиртового раствора или таблеток выпускается, например, ЗАО «Фармцентр ВИЛАР» (Россия).
Для лечения заболеваний кожи предложены также смесь трихлоруксусной, соляной и муравьиной кислот и хлорида цинка (Патент США 7128903 , 2001.Burstein P. Pharmaceutical preparations useful for treating tumor and lesions of the skin and the mucous
membranes and methods and kits using same), смесь солей цинка, меди и кадмия в сочетании с салициловой кислотой (Патент США 7258875, 2007. Chiou Win L.. Compositions and methods for topical treatment of skin infection), смесь солей цинка и меди в сочетании с органическими оксикислотами (Патент ЕР 1437124, 2004. Marion С. Composition for the treatment of acne) и другие составы.
Большинство из них, однако, не воспринимается медицинским сообществом как лекарственные средства, т.к. не всегда представляются результаты клинических испытаний и до сих пор не установлен механизм их действия. Критический анализ эффективности предлагаемых для лечения заболеваний кожи средств показывает, что высокая степень излечения достигается лишь в тех случаях, когда опухоли классифицируются 1-2 уровнем по Кларку- Бреслау. При лечении опухолей 3-5 уровня по Кларку-Бреслау отсутствие рецидивов наблюдается очень редко, но увеличение продолжительности жизни пациентов зафиксировано четко.
Наиболее близким к настоящему изобретению является патент РФ 2261243, в котором в качестве активно действующих веществ предложены соли цинка и хлоркарбоновых кислот общих формул (RCOO)2Zn, где R - CHal3, CHHal2, СН2На1 или (R"CH2CHR'COO)2Zn / где R' и R"= Н, Hal, алкил (патент РФ 2261243, 2004. Марди Ш., Цыб А.Ф., Крикунова Л.И. Соли цинка и хлоркарбоновых кислот алифатического ряда для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов). На основании этих исследований б-ыли разработаны лекарственные препараты (Патент РФ N 2375054).
Результаты широкого практического применения этих препаратов подтвердили их высокую эффективность, однако в
процессе длительного хранения субстанции иногда наблюдалось выпадение осадка, что потребовало дополнительных исследований.
Целью настоящего изобретения является устранение выявленных недостатков и дальнейшее расширение методов безопасного и эффективного химического некрозирования опухолей с применением прижигающих агентов, способных химически некрозировать ткань-мишень до желаемой глубины, не затрагивая участков здоровой ткани, для которых некроз является нежелательным.
Единственное ограничение для разработки новой рецептуры сводилось к минимальному изменению ранее предложенного состава в части включения в него вспомогательных веществ, не имеющих фармакопейной классификации.
Поставленная цель достигается созданием новой композиции с улучшенными потребительскими свойствами путем применения в качестве активно действующих веществ ранее неизвестных комплексных соединений солей цинка и хлоркарбоновых кислот, а также исключением специфического «кислотного» запаха препарата для устранения психологического дискомфорта у пациентов.
Поставленная цель достигается комплексными соединениями солей цинка и альфа-хлоркарбоновых кислот общей формулы [Zn(RCH2-xClxCOOH)n (Н20)4- п]+2 * 2 [RCH2-X С1хСОО]" , где R= алкил, Н или С1, х = 1 -2, п = 0-4.
В частости, комплексные соединения могут представлять собой комплексные соединения соли цинка и альфа-хлорпропионововой кислоты общей формулы [Zn(CH3CHClCOOH)n (Н20)4- п]+2 * 2 [СН3СНС1СОО]" , где п = 0-4.
Поставленная цель достигается также препаратом для лечения поражений кожи, в частности, вирусных, доброкачественных,
предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических (предопухолевых) и воспалительных поражений видимых слизистых, а также вирусных и грибковых поражений кожи и ногтей, коррекции морщин и старческих пигментных пятен путем их химического некроза, представляющим собой раствор комплексного соединения общей формулы [Zn(RCH2-xClxCOOH)n (Н20)4- n]+2 *2 [RCH2-X С1хСОО]" , в альфа-хлоркарбоновой кислоте RCH2-X С1хСООН, где R= алкил, Н или С1, х = 1 -2, п=0-4
Этот препарат, в частности, может представлять собой раствор комплексного соединения соли цинка и альфа-хлорпропионововой кислоты общей формулы
[Zn(CH3CHClCOOH)n (Н20) 4- п]+2 * 2 [СН3СНС1СОО]~ , где п=0-4
Препарат для лечения поражений кожи может дополнительно содержать отдушку в количестве 0,1- 1 ,0 %.
В качестве отдушки можно применять, например, этиловый эфир соответствующей альфа-хлоркарбоновой кислоты.
Поставленная цель достигается также способом получения препарата для лечения поражений кожи, в котором комплексное соединение общей формулы [Zn(RCH2-xClxCOOH)n (Н20) 4- п]+2 * 2 [RCH2-X С1хСОО]" , растворяют в альфа-хлоркарбоновой кислоте общей формулы RCH2-X С1хСООН, где R= алкил, Н или О, х = 1-2, п=0-4, при этом достигается содержание цинка в растворе 0,25 - 10,0 % и содержание кислоты 10-90,0 %
В частности, комплексное соединение соли цинка и альфа- хлорпропионововой кислоты общей формулы [Zn(CH3CHClCOOH)n (Н20) 4. п]+2 * 2 [СН3СНС1СОО]" , где п= 0-4, могут растворять в 2- хлорпропионовой кислоте, при этом достигается содержание цинка в растворе 0,25 - 10,0 % и содержание кислоты 10-90,0 %
Поставленная цель достигается также способом лечения поражений кожи, в котором на пораженный заболеванием участок кожи наносят в 2-5 приемов предварительно охлажденный до 10-15°С препарат и между первым и последующими нанесениями препарата делают выдержку продолжительностью 1-3 мин.
Химический и спектральный анализ осадков, выделяющихся из раствора при длительном хранении субстанции, показал, что они весьма близко соответствуют общей формуле Zn(CH3CHClCOO)2 п СН3СНС1СООН m Н20 и представляют собой сольватокомплексы общей формулы [Zn(CH3CHClCOOH)n (Н20)4- п]+2 2 [СН3СНС1СОО]\ В ИК-спектрах образцов сольватокомплексов содержатся интенсивные полосы поглощения при 1625, 1408 и 1368 см"1, которые относится к валентным колебаниям С=0 группы, и две полосы поглощения при 3543 и 2994 см"1, отнесенные к валентным колебаниям О-Н группы карбоновых кислот, соответственно. Смещение характеристических частот С=0 группы в область длинных волн по сравнению с мономерами карбоновыми кислотами (1790 см"1) или их димерными формами (1720-1700 см" 1) характерно именно для молекулярных комплексов. Сравнение со спектрами цезиевой соли пропионовой кислоты (Aldrich Catalog JV° 33379-4, CAS JV° 38869-24-8) и натриевой соли 4-оксимасляной кислоты (Aldrich Catalog N° Н2222- 1 , CAS N°. 502-85-2) подтверждает справедливость отнесения полос поглощения.
Дополнительное подтверждение предложенной структуры получено при анализе известных литературных данных по рентгеноструктурному анализу Ζη-солей карбоновых кислот, которые показывают, что в элементарной ячейке кристалла атомы цинка одной молекулы соли координационно связаны с карбонильной группой другой молекулы (E.Goldschmied, A.D.Rae, N.C.Stephenson, Acta
Chrystallogr., Sect.B. Struct. Crystallogr. Cryst. Chem., 1977, 33,21 17 -пропионат , F.Lacouture, J.Peultier, M.Francois, J.Steinmetz, Acta Chrystallogr., Sect.B. Struct. Crystallogr. Cryst. Chem.,2000, 56,556 - октаноат, Zhen-Feng Chen, Jing Zhang, Ren-Gen Xiong, Xiao-Zeng You, Inorg.Chem.Commun.,2000, 3,493 - лактат цинка).
Существование сольватов в растворах доказано в настоящее время многими экспериментами, а особенности стабильности координационных сфер сольватокомплексов солей переходных металлов, в частности, ацидосолей (МХП П"2) и ацидосольватосолей (MX2Sn-2), рассмотрены в обзоре (Б.Д.Березин. Реакционная способность сольватокомплексов солей переходных металлов. Успехи химии, 1991 , 60, 1946-1968).
Считается, что они образуются в результате слабого межмолекулярного взаимодействия, но возможны случаи, когда по прочности связи их трудно отличить от химических соединений. Например, гидраты некоторых солей цинка настолько прочны, что при концентрировании растворов выделяют кристаллогидраты, прочно удерживающие воду даже при нагревании выше 100°С, например, ZnS04*7H20 или Ζη(Ν03)2*6Η20. Другие кристаллогидраты, например, Zn(CH3COO)2*2H20 легко теряют воду уже при легком нагревании, a ZnCl2* l ,5H20 устойчив только при температуре ниже 26°С. (Ю.В.Карякин, И.И. Ангелов, Чистые химические вещества, М., изд.Химия, 1974, стр.397-403).
Известно, что ион Zn+2 является энергичным комплексообразователем. Для большинства солей Zn координационное число равно 4 (радиус иона составляет 0,060 нм), значительно реже - 6 (радиус иона 0,074 нм) или 8 (радиус иона 0, 139 нм). Ионы Zn+2 способны взаимодействовать с неподеленной парой электронов молекулы воды с образованием аквакомплексов состава
[Zn(H20)4]+2 или [Zn(H20)6]+2. В присутствии анионов, например, СГ - ионов, часть молекул воды может замещаться на хлор-ион с образованием соединений типа [Zn(H20)2Cl2], [Zn(H20)203]" и др. Последние оказывают конкурирующее действие на структуру растворителя, что проявляется в нелинейной зависимости вязкости, плотности и электропроводности растворов от концентрации и температуры.
Выделенные нами осадки представляют собой бесцветные твердые вещества без четкой точки плавления. Судя по содержанию цинка, они очень близко соответствуют соединениям состава (CH3CHClCOO)2Zn *2СН3СНС1СООН *Н20 или (CH3CHClCOO)2Zn *2СН3СНС1СООН *2Н20 и устойчивы лишь в контакте с жидкой фазой. При хранении на воздухе или легком нагревании содержание цинка и кислоты в сольватах меняется, число молекул кислоты во внутренней сфере комплекса уменьшается и гидратированный ион становится менее сложным.
В отличие от солей цинка с хлоркарбоновыми кислотами, описанными в патенте-прототипе, сольватокомплексы общей формулы
[Zn(CH3CHClCOOH)n (Н20)4- п]+2 *2 [СН3СНС1СОО]" растворяются даже в малополярных органических растворителях, особенно в присутствии небольших количеств воды.
Полученные соединения в дальнейшем были использованы для синтеза субстанции и лекарственных форм, стабильность которых проверена в реальных условиях хранения и методом ускоренного старения.
Установлено, что растворы субстанции, приготовленные на основе сольватокомплексов, оказались стабильными в течение всего срока гарантийного хранения, тогда как растворы, приготовленные
согласно патентам РФ 2261243 и 2375054, стабильны только при концентрации кислоты ниже 80%.
Концентрирование раствора по кислоте или соли и повышение температуры приводит к уменьшению растворимости комплексов. Плотность растворов 2-хлорпропионата цинка в 2-хлорпропионовой кислоте характеризуется нелинейной концентрационной и температурной зависимостью.
Необходимо отметить, что выделяющиеся из растворов осадки сольватов имеют другой состав, чем сольваты в растворе, поэтому по составу осадка нельзя судить о составе сольватов в растворе.
В предпочтительном варианте следует использовать сольваты, полученные взаимодействием ZnO с альфа-хлоркарбоновой кислотой при соотношении реагентов 1 :30- 1 :40. В этом случае растворы препаратов оказываются более стабильными, чем при использовании солей, полученных при соотношении реагентов 1 : 1 (прототип).
Дополнительным положительным эффектом применения нового состава явилось образование очень тонкой блестящей пленки на поверхности кожи после аппликации препарата, что свидетельствует о малой скорости проникновения сольватокомплекса в кожу. Это неожиданным образом привело к тому, что побочные эффекты химического некроза в виде покраснения и отеков проявлялись незначительно, болевой эффект практически отсутствовал, а восстановление нормальной физиологической окраски кожи проходило быстрее. В предпочтительном варианте для предотвращения попадания препарата на здоровую кожу на опухоль наносят препарат, предварительно охлажденный до 10-15°С.
Характерный «кислотный» запах был легко устранен введением в состав небольших количеств отдушек, в частности, этиловых эфиров соответствующих кислот.
Бактериологические исследования растворов, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, показали, что они стерильны и не содержат патогенной флоры.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры.
1. Получение [Zn(CH3CHClCOOH)n (Н20) 4- п]+2 * 2 [СН3СНС1СОО]" , субстанции и лекарственных форм на его основе.
К суспензии 0,51 (0,0063 г-моля) оксида цинка в 5 мл воды прибавляют 10,85 г (0,1 г-моля) 2-хлорпропионовой кислоты чистотой 98,0% и перемешивают с магнитной мешалкой при температуре 20- 25°С до полного растворения осадка, а затем еще 1 ,5-2,0 часа, после чего по каплям прибавляют дополнительно 97,65 г (0,9 г-моля) кислоты, следя за тем, чтобы выпадающий осадок сольвата растворился, прежде чем будет добавлена новая порция кислоты. Перемешивают еще 30 мин. и получают 1 14 г раствора субстанции плотностью 1,26 г/см3 и содержанием цинка и 2-хлорпропионовой кислоты - 4,55 мг/мл и 1,19 г/мл, соответственно.
Разведением субстанции водой получают лекарственную форму с содержанием кислоты порядка 50% (препарат 1-1) плотностью 1,15 г/см3 и содержанием цинка и 2-хлорпропионовой кислоты - 2,3 мг/мл и 0,58 г/мл, соответственно.
К препарату 1-1 прибавляют 1,0 % этилового эфира 2- хлорпропионовой кислоты и получают препарат 1-2.
2. Получение [Zn(CH3CCl2COOH)n (H20) 4- n]+2 * 2 [СН3СС12СОО]", субстанции и лекарственных форм на его основе.
К суспензии 0,51 г (0 0063 г-моля) оксида цинка в 5 мл воды прибавляют 14,3 г (0,1 г-моля) 2,2-дихлорпропионовой кислоты чистотой 98,7% и перемешивают с магнитной мешалкой при температуре 20-25°С до полного растворения осадка, а затем еще 2,0- 2,5 часа, после чего по каплям прибавляют дополнительно 128,7 г (0,9 г-моля) кислоты, следя за тем, чтобы выпадающий осадок сольвата растворился прежде, чем будет добавлена новая порция кислоты.
Получают 148,0 г раствора плотностью 1 ,4 г/см и содержанием цинка и
2,2-хлорпропионовой кислоты - 3,8 мг/мл и 1 ,33 г/мл, соответственно .
Разведением субстанции водой получают 50%- ный раствор (препарат 2-1 ) с содержанием кислоты 0,6 г/мл и цинка 1 ,85 мг/мл.
К препарату 2-1 прибавляют 0,5 масс. % этилового эфира 2,2- дихлорпропионовой кислоты и получают препарат 2-2.
3. Получение [Zn(CCl3COOH)n (H20) 4- n]+2 * 2 [СС13СОО]"
и лекарственных форм на его основе.
К суспензии 0,51 г (0 0063 г-моля) оксида цинка в 5 мл воды прибавляют раствор 16,35 Зг (0,1 г-моля) трихлоруксусной кислоты чистотой 98,7% в 5 мл воды и перемешивают с магнитной мешалкой при температуре 20-25°С до полного растворения осадка, перемешивают еще 1 ,5-2,0 часа, после чего по каплям прибавляют раствор 147,15 г (0,9 г-моля) кислоты в 55 мл воды, следя за тем, чтобы выпадающий осадок сольвата растворился прежде, чем будет добавлена новая порция кислоты.
Получают 184,0 г 70%-ного раствора трихлоруксусной кислоты плотностью 1 ,08 г/см , содержащего цинка - 1 ,87 мг/мл и 2,2-дихлор-пропионовой кислоты - 0,75 г/мл (препарат 3-1).
К препарату 3-1 прибавляют 0,1 масс. % этилового эфира трихлоруксусной кислоты и получают препарат 3-2.
4. Получение [Zn(CHCl2COOH)n (Н20) 4- п]+2 * 2 [СНС12СОО]' и субстанции и лекарственных форм на его основе.
К суспензии 0,51 г (0 0063 г-моля) оксида цинка в 5 мл воды прибавляют 12,9 г (0, 1 г-моля) дихлоруксусной кислоты чистотой 95 % и перемешивают с магнитной мешалкой при температуре 20-25°С до полного растворения осадка, а затем еще 2,0-2,5 часа, после чего по каплям прибавляют дополнительно 116,1 г (0,9 г-моля) кислоты, следя за тем, чтобы выпадающий осадок сольвата растворился, прежде чем будет добавлена новая порция кислоты.
Получают 134,0 г раствора плотностью 1 ,52 г/см3 , содержание цинка - 4,1 мг/мл, содержание дихлоруксусной кислоты - 1,43 г/мл.
Разведением субстанции водой получают 50%- ный раствор (препарат 4-1 ) с содержанием кислоты 0,7 г/мл и цинка 2,0 мг/мл.
К препарату 4-1 прибавляют 1 ,0 % этилового эфира 2,2- дихлоруксусной кислоты и получают препарат 4-2.
5. Примеры практического применения лекарственных средств.
5.1. Пациентка А., 1965 г.р., - жалоба на наличие медленно увеличивающегося в размерах родимого пятна на груди. При осмотре обнаружено папилломатозное образование коричневого цвета овальной формы на широкой основании размером 2,5x2,0 см, безболезненное при пальпации. По результатам биопсии установлен диагноз: внутридермальный меланоцитарный невус. Выполнена
аппликация препарата 1-1 в два приема по 0, 1 мл каждая с перерывом в 3 минуты. Через 20 минут обработанный участок кожи изменил окраску на серо-желтую и вокруг новообразования появилась тонкая полоска гиперемированной кожи, а через сутки невус почернел и мумифицировался. На 30 день после аппликации мумифицированная ткань самопроизвольно отделилась от подлежащей кожи. Восстановление нормальной физиологической окраски кожи на месте аппликации произошло через 60 дней. В течение последующих 12 месяцев каких-либо патологических изменений на коже в месте расположения невуса не зафиксировано, жалоб нет. Лечение завершено.
Аналогично проведено лечение 15 больных с диагнозами невус эпидермальный, пограничный меланоцитарный, смешанный меланоцитарный, галоневус и бородавчатый эпидермальный невус.
5.2. Пациент М., 1934 г.р., обратился с жалобой на наличие плоского бородавчатого образования на левой скуле. При осмотре обнаружено образование желтовато-бурого цвета неправильной формы размером 4,2x3,5 см, выступающее над кожей на 2-3 мм. Заключение дерматолога и паталогоморфолога (после биопсии): себорейный кератоз. Выполнена 5-кратная аппликация препарата 1-2 на пораженный участок кожи, с интервалом в 2 мин. в суммарной дозе по 0,2 мл. Через 10 минут после аппликации обработанная поверхность кожи изменила цвет на серый и вокруг нее появилась тонкая полоска гиперемии и незначительный отек. Через 24 часа произошло потемнение и мумификация измененной кератозом кожи. Спустя 28 дней под отделившимися мумифицированными струпьями все еще отмечались гиперкератотические наслоения, вследствие чего была проведена повторная однократная обработка образования в дозе 0,1 мл. Спустя 30 дней после повторной обработки на месте
расположения себорейной кератомы наблюдался участок с умеренной гиперемией. Последующее наблюдение за пациентом не выявило каких-либо патологических изменений кожи на месте расположения себорейного кератоза. Лечение завершено.
Аналогично проведено лечение 7 больных с диагнозами актинический и доброкачественный лишаевидный кератоз.
5.3. Пациентка В., 1937 г.р., - жалоба на наличие опухоли в теменной области головы, которая опухоль появились около двух лет назад и постепенно увеличивается в размерах. Заключение дерматолога и патоморфолога (после биопсии): кожный рог. Выполнена 5-кратная аппликация препарата 2-1 с интервалами 1-2 минуты в суммарной дозе 0,15 мл. Через 10 минут поверхность опухоли приобрела желтовато-серую окраску и появился незначительный отек кожи и полоска гиперемии вокруг опухоли, а через сутки наблюдалось ее потемнение и мумификация. Спустя 45 дней мумифицированные струпья опухоли самопроизвольно отделились от подлежащей кожи. Последующее наблюдение за пациентом не выявило каких-либо патологических изменений кожи на месте расположения кожного рога. Лечение завершено.
5.4. Пациентка Д., 1975 г.р., - жалобы на наличие бородавок на коже обеих кистей. При осмотре на тыльной поверхности обеих кистей определялись множественные плотные эпидермальные папулы округлой формы диаметром от 1,0 до 4,0 мм с шероховатой поверхностью бледно-розового цвета. Заключение дерматолога и патоморфолога (после биопсии): простые бородавки. Выполнена 3- кратная аппликация препарата 2-2 на каждый пораженный участок кожи с интервалом в 1 ,5-2 мин. в суммарной дозе 0,2 мл. Через 10
минут после аппликации поверхность бородавок приобрела желтовато-серую окраску, а через 24 часа наблюдалось их потемнение и мумификация. Спустя 22-28 дней мумифицированные струпья бородавок спонтанно отделились от подлежащей кожи. На месте расположения бородавок в течение 30 дней после обработки наблюдались участки гиперемии по площади соответствующей площади их оснований. Восстановление нормальной физиологической окраски кожи произошло на 60 день. Последующее наблюдение за пациенткой после лечения не выявило каких-либо патологических изменений кожи на месте расположения бородавок или их рецидивирования. Лечение завершено.
Аналогично проведено лечение 12 больных с диагнозами простая, плоская и подошвенная бородавки. 5.5. Пациентка С, 1949 г.р., - жалоба на узлы на коже предплечий и голеней, которые появилась три года назад и медленно увеличивались в размерах. При осмотре обнаружено более десятка слегка пигментированных плоских папул диаметром 0,1-0,7 см. Заключение дерматолога патоморфолога (после биопсии): множественные крупноклеточные акантомы. Выполнена 3-кратная аппликация препарата 3-1 на все имеющиеся узлы с интервалом 1 ,5-2 минуты в суммарной дозе 0,2 мл. Через 10-15 минут после аппликации поверхность узлов приобрела желтовато-серый цвет и появился незначительный отек кожи и полоска гиперемии вокруг них, а через 24 часа наблюдалось их потемнение и мумификация. Спустя 25-35 дней мумифицированные струпья узлов спонтанно отделились от подлежащей кожи. На месте их расположения еще некоторое время сохранялись участки гиперемии и повышенной пигментации, но они полностью исчезли спустя 2 месяца после обработки.. Последующее
наблюдение за пациенткой не выявило каких-либо патологических изменений кожи на месте расположения узлов или их рецидивирования . 5.6. Пациентка А., 1935 г.р., - жалобы на повышенное, образование морщин на коже лица, устранить которые с помощью косметических средств не удалось. Заключение дерматолога: морщины кожи лица. Учитывая клинические данные и желание пациентки, было решено провести глубокий пилинг кожи лица. После получения согласия пациентки, с помощью тампона, было выполнено 2-кратное нанесение препарата 3-2 на участки кожи с избыточным образованием морщин с интервалом 1-1 ,5 минуты в суммарной дозе 2,0 мл. Через 10 минут после аппликации поверхность кожи лица приобрела светло желтую окраску, а через 24 часа наблюдалась поверхностная мумификация эпидермиса. Спустя 7-9 дней мумифицированные струпья эпидермиса спонтанно отделились от подлежащей кожи. Через три недели после аппликации наблюдалось значительное уменьшение количества мелких морщин на коже лица, а на некоторых участках (щеки) произошло почти полное их исчезновение. Дальнейшее наблюдение за пациенткой после проведения пилинга не выявило каких-либо патологических изменений на ее коже.
5.7. Пациент К., 1954 г.р., - жалобы на наличие зудящих красных мокнущих пятен между пальцами ног, с разрушением и отслоением ногтей на 1-х и П-х пальцах ног. До обращения наблюдался у дерматолога с диагнозом кандидоз кожи стоп, проводимое лечение не имело успеха. При осмотре диагноз подтвердился, а при микроскопическом исследовании соскобов с пораженных участков
кожи обнаружены друзы грибка. Заключение дерматолога: кандидоз кожи стоп с подногтевым поражением. Выполнена 3 -кратная аппликация препарата 4-1 на все пораженные участки кожи с интервалом 1 ,5-2 минуты в суммарной дозе 0,15 мл. Через 10-15 минут обработанные участки кожи пожелтели, вокруг них появился небольшой отек и гиперемия, а через 24 часа они потемнели и мумифицировались. Спустя 14-16 дней после лечения мумифицированные участки свободно отделились от кожи, а через два-три месяца наблюдалось полное восстановление формы и цвета ногтей. Последующее наблюдение за пациентом не выявило рецидива кандидоза. Лечение завершено.
Claims
1. Комплексные соединения солей цинка и альфа-хлоркарбоновых кислот общей формулы [Zn(RCH2-xClxCOOH)n (Н20)4- п]+2 * 2 [RCH2-X С1хСОО]" , где R= алкил, Н или CI, х = 1 -2, п = 0-4.
2. Комплексные соединения по п.1, характеризующиеся тем, что они представляют собой комплексные соединения соли цинка и альфа-хлорпропионововой кислоты общей формулы [Zn(CH3CHClCOOH)n (Н20)4- п]+2 * 2 [СН3СНС1СОО]" , где п = 0-4.
3. Препарат для лечения поражений кожи, в частности, вирусных, доброкачественных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических (предопухолевых) и воспалительных поражений видимых слизистых, а также вирусных и грибковых поражений кожи и ногтей, коррекции морщин и старческих пигментных пятен путем их химического некроза, представляющий раствор комплексного соединения общей формулы [Zn(RCH2-xClxCOOH)n (Н20)4- n]+2 *2 [RCH2-X С1хСОО]\ в альфа-хлоркарбоновой кислоте RCH2-X С1хСООН, где R= алкил, Н или С1, х = 1-2, п=0-4
4. Препарат для лечения поражений кожи по п.З , отличающийся тем, что он представляет собой раствор комплексного соединения соли цинка и альфа-хлорпропионововой кислоты общей формулы
[Zn(CH3CHClCOOH)n (Н20) 4- п] +2 * 2 [СН3СНС1СОО]" , где п=0-4
5. Препарат для лечения поражений кожи по п.п. 3 или 4, отличающийся тем, что препарат дополнительно содержит отдушку в количестве 0, 1 - 1 ,0 %.
6. Препарат по 5, отличающийся тем, что в качестве отдушки он содержит этиловый эфир соответствующей альфа-хлоркарбоновой кислоты.
7. Способ получения препарата для лечения поражений кожи , отличающийся тем, что комплексное соединение общей формулы [Zn(RCH2-xClxCOOH)n (Н20) 4- п]+2 * 2 [RCH2-X С1хСОО]" , растворяют в альфа-хлоркарбоновой кислоте общей формулы RCH2-X С1хСООН, где R= алкил, Н или CI, х = 1-2, п=0-4, при этом достигается содержание цинка в растворе 0,25 - 10,0 % и содержание кислоты 10-90,0 %
8. . Способ получения препарата по п.7, отличающийся тем, что комплексное соединение соли цинка и альфа-хлорпропионововой кислоты общей формулы [Zn(CH3CHClCOOH)n (Н20) 4- п]+2 * [СН3СНС1СОО]" , где п= 0-4, растворяют в 2-хлорпропионовой кислоте, при этом достигается содержание цинка в растворе 0,25 - 10,0 % и содержание кислоты 10-90,0 %
9. Способ лечения поражений кожи, отличающийся тем, что на пораженный заболеванием участок кожи наносят в 2-5 приемов предварительно охлажденный до 10-15°С препарат по п.п. 3 или 4 и между первым и последующими нанесениями препарата делают выдержку продолжительностью 1-3 мин.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14/232,226 US9284251B2 (en) | 2011-08-05 | 2011-11-14 | Complex zinc and alpha-chlorocarboxylic acid compounds for treating skin lesions |
| CN201180072702.5A CN103889410B (zh) | 2011-08-05 | 2011-11-14 | 用于治疗皮肤损伤的络合的锌和α-氯羧酸化合物 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011132922/15A RU2482856C2 (ru) | 2011-08-05 | 2011-08-05 | Комплексное соединение 2-хлорпропионата цинка и 2-хлорпропионовой кислоты, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи, способ ее получения и способ лечения поражений кожи, ногтей и видимых слизистых |
| RU2011132922 | 2011-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2013022369A1 true WO2013022369A1 (ru) | 2013-02-14 |
Family
ID=47668699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2011/000896 WO2013022369A1 (ru) | 2011-08-05 | 2011-11-14 | Комплексные соединения цинка и альфа-хлоркарбоновых кислот для лечения поражений кожи |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9284251B2 (ru) |
| CN (1) | CN103889410B (ru) |
| RU (1) | RU2482856C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013022369A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106187793A (zh) * | 2016-01-26 | 2016-12-07 | 赵鸣 | 5‑氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2014830C1 (ru) * | 1991-08-14 | 1994-06-30 | Светлана Ивановна Пасечник | Крем для кожи лица |
| RU2261243C1 (ru) * | 2004-01-19 | 2005-09-27 | Шалва Марди | Соли цинка и галоидкарбоновых кислот алифатического ряда для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов |
| EP1746082A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-24 | Anatoly Fyodorovich Tsyb | Salts of zinc and aliphatic haloid carboxylic acids for therapy of skin neoplasms and visible mucous coats |
| RU2366648C2 (ru) * | 2007-08-28 | 2009-09-10 | Медилик Пте.Лтд. | Продукт взаимодействия двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами, способ получения продукта, раствор продукта и способ лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи |
| RU2375054C2 (ru) * | 2007-10-18 | 2009-12-10 | Медилик Пте.Лтд. | Препарат для лечения поражений кожи, способ получения препарата (варианты) и способ лечения поражений кожи |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH629100A5 (de) * | 1979-09-27 | 1982-04-15 | Solco Basel Ag | Hautpraeparat. |
| AU2998900A (en) | 1999-02-19 | 2000-09-04 | Leslee S. Brooks | Zinc chloride in treating skin diseases |
| US7128903B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-10-31 | Innovative Pharmaceutical Concepts (Ipc) Inc. | Pharmaceutical preparations useful for treating tumors and lesions of the skin and the mucous membranes and methods and kits using same |
| FR2849596B1 (fr) | 2003-01-08 | 2005-02-11 | Oreal | Composition pour le traitement d'une peau a tendance acneique |
| US7258875B2 (en) | 2003-12-04 | 2007-08-21 | Chiou Consulting, Inc. | Compositions and methods for topical treatment of skin infection |
| US20090054252A1 (en) | 2005-01-03 | 2009-02-26 | Martin Lanzendoerfer | Hemopexin-Like Structure as New Polypeptide-Scaffold |
| FR2932679B1 (fr) * | 2008-06-24 | 2010-08-27 | Oreal | Utilisation de l'acide ferulique ou ses derives pour ameliorer l'etat de surface d'une peau alteree. |
| KR20120099360A (ko) | 2009-06-09 | 2012-09-10 | 마르디 메디신즈 리미티드 | 할로겐화 지방족 카르복실산류, 이의 올리고머 및/또는 폴리머, 및 외부 및 내부 신생물을 무력화시키는 용도 |
| RU2440816C1 (ru) | 2010-12-09 | 2012-01-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Оксигон" | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения |
-
2011
- 2011-08-05 RU RU2011132922/15A patent/RU2482856C2/ru active
- 2011-11-14 CN CN201180072702.5A patent/CN103889410B/zh active Active
- 2011-11-14 US US14/232,226 patent/US9284251B2/en active Active
- 2011-11-14 WO PCT/RU2011/000896 patent/WO2013022369A1/ru active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2014830C1 (ru) * | 1991-08-14 | 1994-06-30 | Светлана Ивановна Пасечник | Крем для кожи лица |
| RU2261243C1 (ru) * | 2004-01-19 | 2005-09-27 | Шалва Марди | Соли цинка и галоидкарбоновых кислот алифатического ряда для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов |
| EP1746082A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-24 | Anatoly Fyodorovich Tsyb | Salts of zinc and aliphatic haloid carboxylic acids for therapy of skin neoplasms and visible mucous coats |
| RU2366648C2 (ru) * | 2007-08-28 | 2009-09-10 | Медилик Пте.Лтд. | Продукт взаимодействия двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами, способ получения продукта, раствор продукта и способ лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи |
| RU2375054C2 (ru) * | 2007-10-18 | 2009-12-10 | Медилик Пте.Лтд. | Препарат для лечения поражений кожи, способ получения препарата (варианты) и способ лечения поражений кожи |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140171501A1 (en) | 2014-06-19 |
| CN103889410A (zh) | 2014-06-25 |
| CN103889410B (zh) | 2015-12-16 |
| RU2482856C2 (ru) | 2013-05-27 |
| US20150141504A9 (en) | 2015-05-21 |
| US9284251B2 (en) | 2016-03-15 |
| RU2011132922A (ru) | 2013-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5164565B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸又はその誘導体の酸付加塩 | |
| CN1178521A (zh) | 用作光化学疗法中的光致敏剂的5－氨基酮戊酸的酯 | |
| TWI736577B (zh) | ５-胺基乙醯丙酸和其衍生物的鹽 | |
| CN105770894A (zh) | 盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂及其制备方法 | |
| AU2010331250B2 (en) | Preventing or ameliorating agent for pigmentation | |
| JPS62145019A (ja) | 抗炎症剤 | |
| KR100297965B1 (ko) | 피부및점막용제제 | |
| WO2013022369A1 (ru) | Комплексные соединения цинка и альфа-хлоркарбоновых кислот для лечения поражений кожи | |
| US10881702B2 (en) | Celastrol and derivatives thereof for the treatment of tumours and precancerous diseases of the skin | |
| RU2284839C1 (ru) | Способ фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии вульвы | |
| JP6720169B2 (ja) | 組織の自己修復及び再生のための置換芳香族化合物及び医薬組成物 | |
| WO2012078072A1 (ru) | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения | |
| CN108778263A (zh) | 用于局部用药的稳定药物组合物及其用途 | |
| WO2012080705A1 (en) | Imaging agents | |
| WO2016116587A1 (en) | Triptolide and derivatives thereof in the treatment of tumors and precancerous pathologies of the skin | |
| RU2261243C1 (ru) | Соли цинка и галоидкарбоновых кислот алифатического ряда для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов | |
| JP2009143963A (ja) | 腫瘍細胞のアポトーシスを阻害するためにヘッジホッグ／スムーズンド信号を使用する腫瘍を治療するための製薬組成物 | |
| US4871769A (en) | 2-Trichloroacetoxy-3,4,5,6-tetrachlorobenzoic acid and compositions containing same for treating benign mammalian neoformations | |
| RomiszewskA et al. | The use of 5-aminolevulinic acid and its derivatives in photodynamic therapy and diagnosis | |
| EP1746082A1 (en) | Salts of zinc and aliphatic haloid carboxylic acids for therapy of skin neoplasms and visible mucous coats | |
| JP2012092024A (ja) | クロリン誘導体 | |
| ES2614779B1 (es) | Composición para el tratamiento químico sistemático de la verruga plantar | |
| RU2396942C2 (ru) | Лекарственная композиция для лечения доброкачественных новообразований на коже | |
| Chiao et al. | Effect of topical use of camptothecine-dimethyl sulfoxide solution in psoriasis | |
| US20150238523A1 (en) | Method of Production of the Stable Selenium-Comprising Pharmaceutical Composition with a High Selenium Level |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11870738 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 14232226 Country of ref document: US |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11870738 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |