JP6720169B2 - 組織の自己修復及び再生のための置換芳香族化合物及び医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は医学の分野に関する。本発明の特定の態様は、損傷した臓器の組織自己修復及び／または組織再生のための、組織増殖の生成を刺激するための、及び／またはたとえば、メタロプロテイナーゼ及び増殖因子のような組織自己修復マーカー及び／または組織再生マーカーの発現を調節するための化合物、医薬組成物及びその使用に関する。

組織の再生には、限定しないでＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＬＯＸ（リシルオキシダーゼ）、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＰＬＡＴ（ｔＰＡ）、ＰＬＡＵ（ｕＰＡ）、セルピンＡ１（ＡＡＴ）、セルピンＥ１（ＰＡＩ−１）、ＴＩＭＰ３、ＩＬＫ（インテグリン結合キナーゼ）を含むメタロプロテイナーゼや増殖因子のような既知のマーカーが関与する。

組織の修復及び再生におけるＨＧＦの効果は科学総説：Ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ （ＨＧＦ） ａｎｄ ｉｔｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ，ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｆｒｏｍ Ｎａｋａｍｕｒａ ａｎｄ Ｍｉｚｕｎｏ，Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．Ｓｅｒ．Ｂ８６，（２０１０）にて十分に記載されている。この総説論文は肝臓、腎臓、心臓及び肺での組織再生におけるＨＧＦの役割を記載している。また、ＨＧＦは、皮膚、胃、腸、筋肉及び軟骨の損傷の後の自己修復に必要とされ、器官発生（有糸分裂誘発、運動形成及び形態形成を含む）にも関与する。ＨＧＦはまた、再生酵素（メタロプロテイナーゼ）の調節によって、及びアポトーシスを阻害することによっても損傷した組織の再生にも関与する。さらに、最近の報告はＨＧＦが抗炎症作用及び細胞老化の減衰効果を有することを示唆している。従って、ＨＧＦの発現及び分泌を高めるＨＧＦ遺伝子療法または化合物は循環器疾患における老化防止療法であり得る（Ｎａｋａｇａｍｉ，Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，２００９）。ＨＧＦはまた創傷治癒を加速することも知られている（Ｌｉら，ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，第２０１３巻（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ，４７０４１８）。

再生酵素（メタロプロテイナーゼを含む）も損傷した臓器の修復及び再生で非常に重要である。

最近の出版物（「アルファ−１アンチトリプシンによる単回治療は末梢神経傷害の後神経再生を高める」と題する２０１４年の形成外科学会で提示された要旨）はＡＡＴが末梢神経の再生を改善することを明らかにしている。急性軸索切除モデルへのＡＡＴの適用は、比較された対照動物よりも十分に改善された軸索の再生及び髄鞘の再形成をもたらした。さらに、急性の末梢神経病変後のＡＡＴの直接注射に続いて組織学的な改善だけでなく、機能的な改善も観察された。それらの結果は損傷した末梢神経に送達されたＡＡＴが神経の修復に関与することを示している。

皮膚の老化は皮膚の進行性の変化に関与する複雑な現象である。皮膚の老化は２つの過程（１）経時的加齢に相当する内因性の過程と、（２）曝露環境ストレスの有害な効果の結果主として生じる外因性の過程から生じる。遺伝因子、ＵＶ曝露、気候因子（過酷さ／風／寒気／暖気）、公害（化学物質、遊離のラジカル、汚染、酸化窒素、金属）、アルコール消費または喫煙は皮膚の老化に関与する因子である。

刺激物への曝露は角質層のバリア機能を損ない、環境ストレス（たとえば、紫外線照射、感染因子等）に対して皮膚を保護するその能力を低下させる。環境の刺激物への反復した及び長期にわたる曝露は結果的に、変性した皮膚タンパク質、脂質ラメラ層の無秩序化、保護的細胞間脂質の除去、天然の保湿因子の喪失及び細胞間の低下した結合性を生じる。これらのダメージは、角質細胞の落屑の原因となる酵素の機能の喪失の原因ともなる。公害、寒気、太陽、風、低湿度または化学因子への曝露によるこれらの課題の強調がある。刺激物は、十分な時間で十分な濃度にて曝露があれば、細胞のダメージを作り出すことができる作用因子である。ダメージの重症度はこれらの刺激因子への曝露の種類及び強さに左右される。外部因子によってダメージを受けた皮膚に対して影響を受け易くする内在性の因子もある。これらの因子には、湿疹のような活動性の皮膚病を有すること、遺伝性の乾燥肌状態、皮膚病の既往、敏感肌及び／または加齢が挙げられる。

損傷した臓器における組織自己修復及び組織再生を刺激するために新規の化合物及び薬物が必要とされる。

本発明の一般的な態様は、本明細書で定義されるような式Ｉに係る化合物及び薬学上許容できるその塩の製薬上の使用に関する。

本発明の特定の態様は、損傷した臓器の組織自己修復及び／または組織再生のための、及び／または、限定しないでＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＬＯＸ（リシルオキシダーゼ）、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＰＬＡＴ（ｔＰＡ）、ＰＬＡＵ（ｕＰＡ）、セルピンＡ１（ＡＡＴ）、セルピンＥ１（ＰＡＩ−１）、ＴＩＭＰ３、ＩＬＫ（インテグリン結合キナーゼ）を含むメタロプロテイナーゼや増殖因子のような組織自己修復マーカー及び／または組織再生マーカーの発現を調節するための化合物及び組成物の使用に関する。

それを必要とする対象に式Ｉによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を投与する工程を含む、それを必要とする対象における臓器の組織自己修復または組織再生の方法。

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象における臓器の組織自己修復または組織再生の方法に関する。実施形態では、本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象における臓器の組織自己修復の方法に関する。実施形態では、本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象における臓器の組織リモデリングの方法に関する。実施形態では、本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象における臓器の組織再生の方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉによって表される化合物または薬学上許容できるその塩によって組織増殖の生成を刺激する方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉによって表される化合物または薬学上許容できるその塩によって組織自己修復マーカー及び／または組織再生マーカーの発現を刺激する方法に関する。さらに詳しくは、前記マーカーには、限定しないでメタロプロテイナーゼ、増殖因子、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ＬＯＸ（リシルオキシダーゼ）、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＰＬＡＴ（ｔＰＡ）、ＰＬＡＵ（ｕＰＡ）、セルピンＡ１（ＡＡＴ）、セルピンＥ１（ＰＡＩ−１）、ＴＩＭＰ３、及びＩＬＫ（インテグリン結合キナーゼ）が挙げられる。

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を臓器に投与する工程を含む、前記臓器におけるＨＧＦのレベルを高める方法に関する。臓器には限定しないで、腎臓、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉及び軟骨が挙げられる。

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を臓器に投与する工程を含む、前記臓器におけるＡＡＴのレベルを高める方法に関する。

本発明のさらなる態様は、以下の記載、クレーム及び本明細書での一般化から当業者に明らかであろう。

組織の自己修復及び再生に関与する増殖因子である肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）のｍＲＮＡ発現の上昇に対する化合物Ｉの効果を示す図である。 組織の自己修復及び再生に関与する損傷した線維芽細胞（ＮＨＤＦ）にて発現される再生マーカーの調節に対する化合物Ｉの効果を示す図である。 組織の自己修復及び再生に関与する損傷した上皮細胞（ＨＫ−２）にて発現される再生マーカーの調節に対する化合物Ｉの効果を示す図である。 化合物Ｉが神経再生に関与するセルピンＡ１（ＡＡＴ）のｍＲＮＡ発現を上昇させることができることを示す図である。 化合物Ｉと共に観察され、損傷した腎臓の組織再生を示す臓器機能（ＧＦＲ）の上昇を示す図である。

本発明は、式Ｉの化合物、薬学上許容できるその塩、それを含む組成物及びその使用を開示する。本発明の種々の実施形態は以下を含む。

本発明の化合物
態様の１つによれば、本発明は、式Ｉ
によって表される化合物または薬学上許容できるその塩の製薬上の使用に関するものであり、式中、
Ａは、Ｃ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、その際、ｎは３または４であり；またはＣ_５アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、その際、ｎは３であり；またはＣ_６アルキル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、その際、ｎは４であり；
Ｒ_１は、Ｈ、ＦもしくはＯＨであり；またはＨもしくはＯＨであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、その際、ｎは３もしくは４であり；またはＣ_５アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、その際、ｎは３であり；またはＣ_６アルキル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、その際、ｎは４であり；
Ｒ_３はＨ、Ｆ、ＯＨもしくはＣＨ_２Ｐｈ；またはＨ、ＦもしくはＯＨ；またはＨもしくはＯＨであり；
Ｒ_４はＨ、ＦもしくはＯＨ；またはＨもしくはＯＨであり；
Ｑは
（１）ｍが１または２である（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、
（２）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（３）Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（４）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（５）ＣＦ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
（６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

特定の実施形態によれば、ＡはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。好ましくは、Ｃ_５アルキルは直鎖Ｃ_５アルキルである。

特定の実施形態によれば、Ｒ_１はＨまたはＯＨである。

特定の実施形態によれば、Ｒ_２はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。

特定の実施形態によれば、Ｒ_３はＨまたはＯＨである。

特定の実施形態によれば、Ｒ_４はＨまたはＯＨである。

特定の実施形態によれば、Ｑは
（１）ｍが１または２である（ＣＨ２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、
（２）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（３）ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
（４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

特定の実施形態によれば、Ｑはｍが１または２である（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨである。

別の実施形態によれば、化合物は、ＡがＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり；Ｒ_１がＨ、ＦまたはＯＨであり；Ｒ_２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり；Ｒ_３がＨ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈであり；Ｒ_４がＨ、ＦまたはＯＨであり；Ｑは、ｍが１または２である（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨである式Ｉのものである。

別の実施形態によれば、化合物は、ＡがＣ_５アルキルであり；Ｒ_１がＨであり；Ｒ_２がＨまたはＣ_５アルキルであり；Ｒ_３がＨであり；Ｒ_４がＨであり；Ｑは、ｍが１である（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨである式Ｉのものである。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、線形配置で特定の数の炭素原子を有する直鎖飽和脂肪族炭化水素基、非線形配置で特定の数の炭素原子を有する分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基、または環状配置で特定の数の炭素原子を有する環状鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図される。

本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、その中に特定の数の炭素原子を有し、炭素原子の少なくとも２つが互いに二重結合で結合され、ＥまたはＺの位置化学及びそれらの組み合わせを有する不飽和直鎖炭化水素基を意味するように意図される。

式Ｉの化合物の例には、以下の表１にてリストにされた化合物Ｉ〜ＸＸＸＩＩＩ及びそれらの酸形態が挙げられるが、これらに限定されない

塩
本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容できる塩」は塩基付加塩を意味するように意図される。薬学上許容できる塩の例は、たとえば、Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１−１９（１９７７）にも記載されている。薬学上許容できる塩は、従来の化学法によって酸部分を含有する親化学物質から合成されてもよい。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒にて、または２つの混合物にてこれら化学物質の遊離の酸形態を化学量論的な量の適当な塩基と反応させることによって調製される。塩は、化学物質の最終的な単離もしくは精製の間に、またはこれとは別に、その遊離の酸形態で精製された本発明の化合物を所望の相当する塩基と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって原位置で調製されてもよい。

式Ｉの化合物の薬学上許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄または銅の塩付加塩から成る群から選択されてもよい。好ましい実施形態では、本発明に係る薬学上許容できる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはリチウム塩であってもよい。さらに好ましくは、薬学上許容できる塩はナトリウムである。

本明細書で開示されている式Ｉの化合物は、酸、塩、または他のイオン性及び非イオン性の形態を含む任意の形態であってもよい。たとえば、化合物が本明細書で酸として示されるのであれば、化合物の塩形態も含まれる。同様に、化合物が塩として示されるのであれば、酸形態も含まれる。

プロドラッグ
特定の実施形態では、本明細書で開示されている式Ｉの化合物は、前記化合物が有利のカルボン酸形態で存在する場合、薬学上許容できる塩、テトラゾールのような等比体積の等価物及びそのプロドラッグ形態すべても含んでもよい。後者の例には、アミノ酸を含むアルコールまたはアミンの式Ｉによって定義される遊離の酸との反応の際に得られる薬学上許容できるエステルまたはアミドが挙げられる。

キラリティ
本明細書で開示されている式Ｉの化合物、薬学上許容できるその塩またはそのプロドラッグは、１以上の不斉中心、キラル軸及びキラル面を含有してもよく、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体の形態を生じてもよく、たとえば、（Ｒ）−または（Ｓ）−のような絶対立体化学という点で定義されてもよい。本発明は、そのような考えられる異性体と同様にそのラセミ形態及び光学的に純粋な形態すべてを含むように意図される。光学的に活性のある（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよいし、または逆相ＨＰＬＣのような従来の技法を用いて分割されてもよい。ラセミ混合物が調製され、その後個々の光学異性体に分離されてもよく、またはこれらの光学異性体はキラル合成によって調製されてもよい。エナンチオマーは、当業者に既知の方法によって、たとえば、次いで結晶化、ガス／液体または液体クロマトグラフィ、一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応により分離されてもよいジアステレオマー異性体の形成によって分割されてもよい。所望のエナンチオマーが分離法によって別の化学実体に変換される場合、そのとき所望のエナンチオマー形態を形成するのに追加の工程が必要とされることも当業者によって十分に理解されるであろう。或いは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性のある試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉転換により一方のエナンチオマーを他方に変換することによって合成されてもよい。

本明細書で開示されている式Ｉの特定の化合物または薬学上許容できるその塩は両性イオンの形態で存在してもよく、本発明は、これら化合物及びそれらの混合物の両性イオン形態の使用を含む。

水和物
加えて、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩は、水和された形態及び無水形態でも存在してもよい。本発明は、一水和物としてまたはポリ水和物の形態で存在してもよい、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩のいずれかの水和物の使用を含む。

調製の方法
一般に、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩すべては、容易に利用でき、及び／または従来調製可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて従来の方法によって調製されてもよい。特に関心があるのは、Ｈｕｎｄｅｒｔｍａｒｋ，Ｔ．；Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１２，１７２９−１７３１（２０００）の作業である。

以下の例示の節は、化合物Ｉ〜ＸＸＸＩＩＩの合成についての一般的なスキーム及び特定の、しかし、限定ではない例を提供する。

製薬上の使用
本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）は、損傷した臓器、組織または細胞の組織自己修復及び／または組織再生において、試験管内の細胞培養にて新しい細胞の生成を刺激することにおいて、及び／またはメタロプロテイナーゼ及び増殖因子のような組織自己修復マーカー及び／組織再生マーカーの発現を調節することにおいて有用である。実施形態によれば、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩は老化防止治療に有用である。実施形態では、治療は好ましくは、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩またはそれらの組み合わせの投与、または治療上有効な量の１以上の本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物の投与を含む。本明細書で使用されている表現「組織自己修復」及び「組織再生」は老化防止治療に関与する過程も指してもよい。本明細書で開示されている式Ｉに係る代表的な化合物は、老化防止、組織再生及び組織自己修復に関連する既知のマーカーの発現を刺激し、且つ新しい細胞の生成を刺激することが見いだされている。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は炎症関連の疾患によって損傷された臓器、組織または細胞ではない。実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は癌によって損傷された臓器、組織または細胞ではない。

実施形態では、臓器、組織または細胞の損傷は、物理的損傷（すなわち、臓器、組織または細胞へのある形態のダメージ／損傷を生じる外部因子またはストレスへの急性の曝露に続く）から生じ、たとえば、物理的外傷／傷害（たとえば、切断、咬傷、ショック、裂傷、穿刺、穿孔、火傷（熱または化学物質）、凍結、放射線、感電、身体的過剰労作）または外科手術によって臓器、組織または細胞が損傷される。身体的損傷は本明細書で使用されるとき、根底にある疾患、たとえば、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、血管炎、乾癬性関節症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、スティル病（マクロファージ活性化症候群）、ブドウ膜炎、強皮症、筋炎、ライター症候群、及びウエゲナー症候群のような炎症性疾患または自己免疫疾患から生じる（すなわち、臓器、組織または細胞のダメージの主原因がそこにある）臓器、組織または細胞のダメージを除外する。しかしながら、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）は、組織自己修復及び／または組織再生を促進して、当初の物理的損傷から生じる二次的な組織のダメージ／損傷、たとえば、当初の物理的損傷に続いて生じ得る炎症が原因となる二次的な組織のダメージ／損傷を治療するのに使用されてもよい。

従って、別の態様では、本発明は、臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療する方法（たとえば、損傷した臓器、組織または細胞の自己修復及び／または組織再生を促進するための）を提供し、該方法は、臓器、組織または細胞を有効量の本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）と接触させることを含む。

別の態様では、本発明は、臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療するための（たとえば、損傷した臓器、組織または細胞の自己修復及び／または組織再生を促進するための）本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）の使用を提供する。別の態様では、本発明は、臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療することにおける（たとえば、損傷した臓器、組織または細胞の自己修復及び／または組織再生を促進するための）使用のための本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）を提供する。

実施形態では、（物理的に）損傷した臓器、組織または細胞は腎臓または腎臓組織ではない。別の実施形態では、（物理的に）損傷した臓器、組織または細胞は骨または骨組織ではない。実施形態では、（物理的に）損傷した臓器、組織または細胞は皮膚、筋肉、腱、靭帯、肝臓、心臓、膵臓、消化器／胃腸の臓器／組織（たとえば、口、食道、胃、腸）、胆嚢、肝臓、気道の臓器（たとえば、肺）、脊髄、脾臓、乳腺、眼組織、血管、歯周組織、粘膜（たとえば、口腔粘膜、鼻粘膜）及び／または軟骨である。

実施形態では、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）は、急性に、すなわち、損傷の直後に使用され／投与される。実施形態では、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）は、損傷した臓器、組織または細胞における線維症の発症に先立って、たとえば、線維性疾患の発症に先立って使用され／投与されて組織自己修復及び／または組織再生を促進する。

実施形態では、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）は創傷治癒を促進するのに有用である。

別の実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は神経系（たとえば、神経組織）の臓器、組織または細胞、たとえば、中枢神経系または末梢神経軽の臓器、組織または細胞である。実施形態では、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）は、神経損傷、たとえば、脊髄損傷、末梢神経損傷、または多発性硬化症に関連する神経損傷に続く組織自己修復及び／または組織再生に有用である。

実施形態では、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）は、たとえば、皮膚の切断、穿刺、打撲傷、または火傷に続く皮膚の組織自己修復及び／または組織再生に有用である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は呼吸器系、たとえば、肺の臓器、組織または細胞である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は肝臓または肝臓組織である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は膀胱または膀胱組織である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は卵巣または卵巣組織である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は前立腺または前立腺組織である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は脾臓または脾臓組織である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は乳腺または乳腺組織である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は筋肉、たとえば、筋挫傷、筋断裂及び／または他の種類の物理的筋損傷によって損傷した筋肉である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は血管（たとえば、動脈）である。

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は消化器／胃腸の臓器／組織（たとえば、口、食道、胃、腸）である。

特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法及び使用は骨リモデリング及び／またはランゲルハンス島の再生のためではない。特定の実施形態では、組織は骨ではない。実施形態では、組織は膵臓組織ではない。

本発明者らは、本明細書で開示されている式Ｉの代表的な化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）が対象における損傷した臓器の組織自己修復及び組織再生を刺激するマーカーを増やすことを示している。実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉの化合物は組織再生活性を発揮する。

別の態様では、本発明は、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）を含む化粧品組成物に関する。別の態様では、本発明は、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）を含むスキンケア組成物に関する。別の態様では、本発明は、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）を含む老化防止スキンケア組成物に関する。

別の態様では、本発明は、老化防止スキンケアでの使用のための上述の式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）に関する。別の実施形態では、上述の式Ｉの化合物またはそれを含む組成物は、加齢に関連する皮膚のダメージに続く皮膚の修復及び／または再生を刺激することにおける使用のためのものである。別の実施形態では、上述の化合物または組成物は、皮膚のダメージまたは損傷に続く皮膚の修復及び／または再生を刺激することにおける使用のためのものである。実施形態では、皮膚のダメージまたは損傷はＵＶ照射への曝露、たとえば、太陽への曝露（たとえば、日焼け）から生じる。

実施形態では、本明細書で開示されている方法及び使用はさらに、損傷した臓器、組織または細胞を有し、且つ損傷した臓器、組織または細胞にて組織自己修復及び／または組織再生を促進するために式Ｉの上述の化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）による治療を必要とする対象を特定することを含む。方法は、対象に由来する臓器、組織または細胞の試料ような試料にて、たとえば、限定しないでＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＬＯＸ（リシルオキシダーゼ）、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＰＬＡＴ（ｔＰＡ）、ＰＬＡＵ（ｕＰＡ）、セルピンＡ１（ＡＡＴ）、セルピンＥ１（ＰＡＩ−１）、ＴＩＭＰ３、ＩＬＫ（インテグリン結合キナーゼ）を含むメタロプロテイナーゼや増殖因子のような１以上の組織自己修復マーカー及び／または組織再生マーカーのレベルの低下を特定することと、臓器、組織または細胞を有効量の本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩（またはそれを含む組成物）に接触させることとを含んでもよい。

用語「対象」には、たとえば、臓器が損傷されている、本明細書で開示されているような治療を必要とする生きている生物が挙げられる。用語「対象」には、たとえば、哺乳類または鳥類のような動物が挙げられる。好ましくは、対象は、ヒト、ウマ、イヌ及びネコを含むが、これらに限定されない哺乳類である。一部の実施形態では、哺乳類はマウスではない。さらに好ましくは、対象はヒトである。

医薬組成物及び医薬製剤
実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩は、治療上有効な量の化合物または薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物に含まれる。上文に示されているように、医薬組成物は、損傷した臓器の組織自己修復及び／または組織再生において、試験管内の細胞培養にて新しい細胞の生成を刺激することにおいて、及び／またはメタロプロテイナーゼや増殖因子のような組織自己修復マーカー及び／または組織再生マーカーの発現を調節することにおいて有用であってもよい。

本明細書で使用されるとき、用語「治療上有効な量」は、特定の障害、疾患もしくは状態を治療するもしくは予防するために、または生物効果を発揮させるために（たとえば、損傷した臓器の組織自己修復及び／または組織再生を刺激するために、試験管内の細胞培養にて新しい細胞の生成を刺激するために、及び／または組織自己修復マーカー及び／または組織再生マーカーの発現を調節する（高める）ために）対象に投与されると、その障害、疾患もしくは状態のそのような治療もしくは予防を達成するのに十分である、または生物効果を発揮させるのに十分である化合物の量を意味する。投与量及び治療上有効な量は、採用される特定の作用剤の活性、対象の年齢、体重、全身状態、性別及び食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、及び薬剤の併用、該当する場合、対象に対する専門家が所望する化合物が有する効果、化合物の特性（たとえば、生体利用効率、安定性、効能、毒性等）、及び対象が患っている特定の障害を含む種々の因子に応じて変化してもよい。加えて、治療上有効な量は、対象の血液パラメータ（たとえば、カルシウムレベル、脂質プロファイル、インスリンレベル、血糖）、病状の重症度、臓器の機能または基礎疾患もしくは合併症に左右されてもよい。そのような適当な用量は、本明細書に記載されているアッセイを含む利用可能なアッセイを用いて決定されてもよい。本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩の１以上がヒトに投与されるべきである場合、医師は、たとえば先ず相対的に低い用量を処方し、続いて適当な応答が得られるまで用量を増やしてもよい。投与される用量は最終的には医療専門家の裁量である。しかしながら、一般的に、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩の用量はヒトにおいて約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよいことが想定される。選択された実施形態では、範囲はヒトにおいて１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の間であってもよい。選択された実施形態では、範囲はヒトにおいて１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間であってもよい。選択された実施形態では、範囲はヒトにおいて５〜１８ｍｇ／ｋｇ／日の間であってもよい。選択された実施形態では、範囲はヒトにおいて１〜１８ｍｇ／ｋｇ／日の間であってもよい。

本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、本明細書で定義されるような式Ｉに係る少なくとも１つの化合物または薬学上許容できるその塩と少なくとも１つの薬学上許容できるキャリア、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤の存在を指す。本明細書で使用されるとき、「薬学上許容できるキャリア」、「薬学上許容できる希釈剤」または「薬学上許容できる賦形剤」は限定しないで、対象、好ましくはヒトにおける使用に許容できる任意の補助剤、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、または被包剤、たとえば、リポソーム、シクロデキストリン、被包ポリマー送達系、またはポリエチレングリコールマトリクスを意味するように意図される。それは好ましくは、動物、さらに詳しくはヒトでの使用について連邦政府もしくは州政府の規制当局によって認可されているもしくは認可可能である、または米国薬局方もしくは一般に認識された薬局方に載せられている化合物または組成物を指す。薬学上許容できるビヒクルは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、好適なそれらの混合物及び植物油を含有する溶媒または分散媒であることができる。薬学上許容できるビヒクルの追加の例には、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンガー注射液のような、しかし、これらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような、しかし、これらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにコーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルのような、しかし、これらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。微生物の作用の防御は、抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の添加によって達成することができる。多くの場合、等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールやソルビトールのような多価アルコールが組成物に含められる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる作用剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。

本発明の組成物は、本明細書で定義されるような式Ｉの１以上の化合物、または薬学上許容できるその誘導体、塩、プロドラッグ、類似体、異性体またはエナンチオマーを含んでもよい。活性化合物の製剤は、腸内投与、粘膜投与（経口、舌下、眼内、鼻内、肺内及び直腸内を含む）、非経口投与（筋肉内、皮内、皮下及び静脈内を含む）、または局所投与（軟膏、クリーム、ローションまたは点滴剤を含む）に好適な形態で医薬組成物を提供するように調製されてもよい。製剤は適宜、別個の投与量単位で好都合に提示されてもよく、医薬製剤の技術で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。方法はすべて、医薬有効成分を液体キャリアまたは微細に分割される固体キャリアまたは必要に応じてその双方と一緒にする工程を含む。適宜、上述の製剤は医薬有効成分の持続放出を提供するように適合させてもよい。当該技術で周知の持続放出製剤にはボーラス注射、連続点滴、生体適合性のポリマーまたはリポソームの使用が挙げられる。

上述の化合物または組成物は局所に塗布できる化粧品組成物（たとえば、局所用製剤）で製剤化されてもよい。そのような局所に塗布できる組成物の非限定例にはスキンケアクリーム、クレンジングクリーム、軟膏、スキンケアローション、スキンケアゲル、スキンケアフォーム、スキンケア組成物、日焼け止めスキンケア、化粧落としクリーム、化粧落としローション、基礎クリーム、液体ファンデーション、風呂及びシャワー用品、脱臭組成物、制汗組成物、髭剃り製品組成物、髭剃り後用のゲルまたはローション、美容補助組成物、脱毛クリーム、石鹸組成物、手洗い組成物、クレンジングバー、乳児ケア、ヘアケア、シャンプー、セット用ローション、トリートメントローション、ヘアクリーム、ヘアゲル、毛染め組成物、再構成組成物、パーマ組成物、または局所の美容計画で使用するために適合させる他の組成物が挙げられる。そのような組成物はさらに、１以上の化粧品で許容できるビヒクルを含んでもよい。

医薬製剤及び薬用化粧品製剤の技術で周知であるようなクリームは粘性の液体または水中油もしくは油中水いずれかの半固形エマルションである。クリーム基剤は水洗浄可能であり、油性相、乳化剤及び水性相を含有する。油性相は「内部」相とも呼ばれ、一般にワセリンと、たとえば、セチルアルコールまたはステアリルアルコールのような脂肪アルコールで構成される。水性相は普通、必然ではないが、容量で油性相を超え、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤における乳化剤は一般に非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。

ローションは、摩擦することなく皮膚表面に塗布される製剤であり、通常、活性剤を含む固形粒子が水またはアルコール基剤に存在する液状または半液状の製剤である。ローションは普通、固形物の懸濁液であり、好ましくは本目的では、水中油型の液状油性エマルションを含む。ローションは、さらに多くの流体組成物を塗布する容易さのために身体の大きな面積を処理するのに好まれる製剤である。ローションにおける不溶分は微細に分割されることが一般に必要である。ローションは通常、さらに良好な分散を生じる懸濁剤と同様に、皮膚と接触して活性剤を局在化し、保持するのに有用な化合物、たとえば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等を含有するであろう。

溶液は、溶解された物質の分子が溶媒のそれらの間で分散されるように液体にて１以上の化学物質（溶質）を溶解することによって調製される均質な混合物である。溶液は他の薬用化粧品で許容できる化学物質を含有して溶質を緩衝化し、安定化し、または保護してもよい。溶液を調製するのに使用される溶媒の一般的な例は、エタノール、水、プロピレングリコール、または他の薬用化粧品で許容できるビヒクルである。

ゲルは半固形の懸濁型の系である。単相ゲルはキャリア液体全体にわたって実質的に均一に分配された有機高分子を含有し、それは通常、水性であるが、また好ましくはアルコール及び任意で油も含有する。「有機高分子」、すなわち、ゲル化剤は、たとえば、ポリマーの「カーボマー」ファミリー、たとえば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）のもとで商業的に入手されてもよいカルボキシポリアルキレンのような架橋されたアクリル酸ポリマーである。他の例は、たとえば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びポリビニルアルコールのような親水性ポリマー；たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロースのようなセルロース性ポリマー；たとえば、トラガカントゴム及びキサンタンゴムのようなゴム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンである。均一なゲルを調製するために、たとえば、アルコールもしくはグリセリンのような分散剤を添加することができ、または粉砕、機械的な混合もしくは撹拌、もしくはそれらの組み合わせによってゲル化剤を分散することができる。

軟膏は、通常ワセリンまたは他の石油派生物に基づく半固形製剤である。使用される特定の軟膏基剤は、当業者によって十分に理解されるように、多数の望ましい特徴、たとえば、皮膚軟化性等を提供するものである。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性であり、安定性であり、非刺激性であり、且つ非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５），１３９９−１４０４ページにて説明されたように、軟膏基剤は、４つのクラス：油脂性基剤、乳化性基剤、エマルション基剤及び水溶性基剤にグループ分けされてもよい。油脂性軟膏基剤には、たとえば、植物油、動物から得られる脂肪、及び石油から得られる半固形炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても知られる乳化性軟膏基剤はほとんどまたはまったく水を含有せず、たとえば、ヒドロキシステアリン硫酸、無水ラノリン、及び親水性ワセリンを含む。エマルション軟膏基剤は油中水（Ｗ／Ｏ）エマルションまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルションのいずれかであり、たとえば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン及びステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製され、さらなる情報については再び、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照のこと。

ペーストは活性剤が好適な基剤に懸濁されている半固形剤形である。基剤の性質に応じて、ペーストは、脂肪ペーストまたは単相水性ゲルから作られるものに分けられる。脂肪ペーストにおける基剤は一般にワセリンまたは親水性ワセリン等である。単相水性ゲルから作られるペーストは一般に基剤としてカルボキシメチルセルロース等を組み入れる。

製剤はまた、リポソーム、ミセル及びミクロスフェアと共に調製されてもよい。リポソームは、脂質二重層を含む脂質壁を有する顕微鏡レベルの小胞であり、本文脈では、老化防止製剤の１以上の成分を被包する。本明細書のリポソーム製剤は、カチオン性（正に荷電）、アニオン性（負に荷電）及び中性の製剤を含む。カチオン性リポソームは利用しやすい。たとえば、Ｎ［１−２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）リポソームは、商品名Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（商標）（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，Ｎ．Ｙ．）のもとで利用可能である。同様に、アニオン性及び中性のリポソームは、同様に、たとえば、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａ．）から容易に入手可能であり、または容易に利用できる物質を用いて容易に調製することができる。そのような物質には、とりわけ、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、及びジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）が挙げられる。これらの物質はまた、適当な比率でＤＯＴＭＡと混合することもできる。これらの物質を用いてリポソームを作製する方法は当該技術で周知である。

ミセルは、その極性の頭基が外側の球体の殻を形成する一方で疎水性の炭化水素鎖が球体の中心を向いて芯を形成するように配置された界面活性剤の分子で構成されるとして当該技術で知られている。ミセルはミセルが自然に生じるように十分に高い濃度で界面活性剤を含有する水溶液で生じる。ミセルを形成するのに有用な界面活性剤には、ラウリン酸カリウム、オクタンスルホン酸ナトリウム、デカンスルホン酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、ポリオキシル−８ドデシルエーテル、ポリオキシル−１２ドデシルエーテル、ノノキシノール１０、及びノノキシノール３０が挙げられるが、これらに限定されない。

ミクロスフェアは同様に本製剤に組み込まれてもよい。リポソーム及びミセルのように、ミクロスフェアは本質的に本製剤の１以上の成分を被包する。それらは必然ではないが、一般に脂質、好ましくはリン脂質のような荷電した脂質から形成される。脂質ミクロスフェアの調製は当該技術で周知であり、関連する本文及び文献にて記載されている。

キット
本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩は、任意で容器（たとえば、包装、箱、バイアル等）を含むキットの一部として包装されてもよい。キットは本明細書に記載されている方法に従って商業的に使用されてもよく、本明細書で開示されている方法での使用のための指示書を含んでもよい。追加のキット成分には、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、保存剤または金属キレート剤が挙げられてもよい。追加のキット成分は純粋な組成物として、または１以上の追加のキット成分を組み入れる水溶液もしくは有機溶液として存在する。キット成分のいずれかまたはすべてが任意でさらに緩衝液を含む。

本明細書で開示されている式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩は、同じ時間に投与の同じ経路によって患者に投与されてもよいし、または投与されなくてもよい。従って、本発明の方法は、医師によって使用される場合、２以上の適量の有効成分の患者への投与を単純化することができるキットを包含する。

本発明の典型的なキットは、本明細書で開示されているような式Ｉの１以上の化合物または薬学上許容できるその塩の単位剤形と、少なくとも１つの追加の有効成分の単位剤形とを含む。本発明の化合物と併せて使用されれもよい追加の有効成分の例には、本明細書で定義されているような式Ｉの化合物または薬学上許容できるその塩と併用で使用されてもよい上文で示された薬剤のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のキットはさらに、１以上の有効成分を投与するのに使用することができる薬学上許容できるビヒクルを含むことができる。たとえば、有効成分が非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供されるのであれば、キットは、その中で有効成分が溶解されて非経口投与に好適である粒子状物質を含まない無菌の溶液を形成する密封容器または好適なビヒクルを含むことができる。薬学上許容できるビヒクルの例は上文で提供されている。

以下の実施例は本発明の実践をさらに説明するが、その限定を意図するものではない。

実施例１：特定の代表的な化合物の調製のための実験手順
溶離液としての０．０１％ＴＦＡを伴った１５〜９９％のＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏの５分間にわたる勾配と２ｍＬ／分の流速による分析用Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）を用いたＨＰ１１００ＬＣ−ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）機器でＨＰＬＣのクロマト図及び質量スペクトルを記録した。

化合物１：改変したソノガシラ法を用いた（３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩の合成
工程１
室温での３−ブロモフェニル酢酸（５．０２ｇ，２３．３３ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液／懸濁液に濃硫酸（１ｍＬ）を加えた。次いで無色の固形物を８０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で希釈し、２つの層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、それを乾燥するまで蒸発させた。これによって淡黄色の油（５．４ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．１５（Ｑ，Ｊ＝７．０及び１４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）

工程２
密封試験管にて、（３−ブロモフェニル）酢酸エチル（０．３ｇ，１．２４ミリモル）とフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．９７ｇ，３．７２ミリモル）の混合物をＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２６ｍｇ，０．０３７ミリモル；３モル％）及び１−ペンチン（３６７μＬ，３．７２ミリモル）で処理した。試験管を８０℃で２時間加熱した。混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。酢酸エチル／ヘキサンの０：１〜２：９８で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）２５Ｍカラム（シリカ）における精製によって浅黄色の油として（３−（ペンチン−１−イル）フェニル）酢酸エチル（０．２３ｇ、７９％）を得た。

工程３
エタノール（５ｍＬ）中の［３−［ペンチン−１−イル］フェニル］−酢酸エチル（０．２３ｇ，０．９８ミリモル）に窒素雰囲気下で炭素上のＰｄ（１０％，２５ｍｇ，１０％ｗ／ｗ）を加えた。室温にて一晩水素雰囲気下にて混合物を激しく撹拌した。溶液を濾過し、パラジウム／炭素をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルで濾液を濃縮した。１０％ヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィによって粗精製物を精製した。透明な油が得られた（０．２１ｇ、９０％）。

工程４
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）とにおけるエステル（０．２ｇ，０．９ミリモル）の溶液に０℃にて水酸化リチウム（０．０９ｇ，３．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで残留物を２ＭのＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（０：１０〜４：６）を用いる４０ＬのＢｉｏｔａｇｅカラム（シリカ）によって粗精製物を精製した。これによって白色ゴム状固形物として純粋な（３−ペンチルフェニル）酢酸（０．１９ｇ，９９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０７（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ：４分

工程５
酸（０．１９ｇ，０．８２ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の撹拌された溶液に重炭酸ナトリウム（０．０７ｇ，０．８２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色ゴム状固形物を水に溶解し、溶液を凍結乾燥した。これによって白色固形物として純粋な（３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩（０．１７ｇ，９２％）を得た。融点１１０〜１１２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０７（（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ：４分

化合物ＩＩ：３−（３−ペンチルフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩
３−オキソ−３−ブロモフェニルプロピオン酸エチルエステルで出発して化合物Ｉに関して上記化合物を調製した。水素圧力のもとでエタノール中のパラジウム／炭素を用いてケトン基及び二重結合を同時に還元した。白色固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７９．３，１４１．２，１４０．８，１２６．７，１２６．４，１２４．０，１２３．８，３８．６，３４．２，３１．２，２９．９，２９．８，２０．９，１１．７；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０３（ＭＨ^＋−ＣＯ−ＮａＯＨ）；ＨＰＬＣ：４．５分

化合物ＩＩＩ：３−（３−ブチルフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩
工程１
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にて、イソフタルアルデヒド（１．０ｇ，７．５ミリモル）を秤量し、その後ジクロロメタン（１００ｍＬ）を秤量した。圧力平衡による分液漏斗を介して、室温にてジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（２．７ｇ，８．２ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルの小パッド上で濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで減圧下で溶媒を蒸発させ、さらに精製することなく粗精製物を次の工程で使用した。

工程２
窒素のもとで臭化プロピルトリフェニルホスホニウム（３．２ｇ，８．２ミリモル）を丸底フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。氷／アセトン槽（−１０℃）にてフラスコを冷却し、ｎブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，３．２８ｍＬ，８．２ミリモル）をゆっくり加えた。３０分間撹拌しながら混合物は暗色になった。窒素のもとで無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前の工程からの粗精製反応混合物を氷／アセトン槽（−１０℃）に入れた。−１０℃でホスホニウム溶液をアルデヒド溶液にゆっくり加え、反応混合物をゆっくり室温に温め、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルを加えてドライパックを得た。化合物をＳＰ１（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。これによって予想された生成物（８．８ｇ、５４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２４（ｍ，４．５Ｈ），６．４５−６．２８（ｍ，２．５Ｈ），５．７０−５．６７（ｍ，０．５Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，３Ｈ）

工程３
丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した不飽和エステル（１４０ｍｇ，０．６５ミリモル）を入れる。この溶液に活性炭上の１０％パラジウムＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。フラスコにセプタで蓋をかぶせ、水素バルーンを上に置いた。フラスコを水素で３回パージし、反応物を室温で一晩撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅ（商標）上で固形物を濾過した。シリカゲルを加え、ドライパックを調製する。０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製によって所望の生成物（１２４ｍｇ，８７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２１（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ：５．０分

工程４
丸底フラスコに、エステル（１２４ｍｇ，０．５６ミリモル）、それに続いてメタノール（４ｍＬ）及び水酸化リチウム（１１８ｍｇ，２．８ミリモル）を入れた。水（１ｍＬ）を加え、反応物を１７時間撹拌しながら５０℃で加熱した。反応物を分液漏斗に移し、ＨＣｌ（１Ｍ）で４未満のｐＨに酸性化し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗精製物をＨＰＬＣ／Ｗａｔｅｒｓによって精製した。これによって白色固形物（８０ｍｇ、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０５（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ：４．２分

工程５
フラスコ（２０ｍＬ）に、酸（８０ｍｇ，０．３９ミリモル）、それに続いてＮａＨＣＯ_３（３３ｍｇ，０．３９ミリモル）及び水（８ｍＬ）を入れた。混合物にアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、反応物を超音波処理し、ほとんどすべての固形物が溶液になるまで加熱し、撹拌した。ナイロンフィルター上で溶液を濾過した。バイアルをドライアイス／アセトン槽に突っ込むことによって水を固化し、一晩凍結乾燥した。これによって白色固形物として所望の生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨＺ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１４２．７，１４２．４，１２８．２，１２８．０，１２５．６，１２５．４，１２５．３，４０．１，３５．５，３３．９，３２．７，２２．２，１３．１；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５１．０（ｍ，ＭＮａ^＋），２２９．０（ｗ，ＭＨ^＋），１８９．２（１００％，アシリウムイオン［Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋−Ｈ２Ｏ］）；ＨＰＬＣ：４．１分

化合物ＩＶ：Ｅ−（３−ペント−１−エニル−フェニル）酢酸のナトリウム塩
Ｅ−（３−ペント−１−エニル−フェニル）酢酸メチルエステルで出発して化合物Ｉに関して上記化合物を調製した。スズキの条件下で３−ブロモフェニル酢酸メチルエステルをトランス−１−ペンテニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることによって後者を調製した。白色固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．２７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１７９．２６，１３８．２５，１３７．９２，１３０．３２，１３０．０４，１２８．０６，１２７．５９，１２６．６０，１２３．５２，４５．２１，３５．０６，２２．５２，１２．８９；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０５（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ：４．１分

化合物Ｖ：２−（３−（ヘクス−１−エニル］フェニル）酢酸のナトリウム塩
式ＶＩＩに関して２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチルと（Ｅ）−ヘクス−１−エニルボロン酸ピナコールエステルのスズキのカップリングと、その後、化合物Ｉに関してエステルの加水分解とナトリウム塩の形成によって上記化合物を調製した。白色固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４９（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７９．３５，１３８．２７，１３７．９５，１３０．２７，１３０．１６，１２８．１０，１２７．６１，１２６．６４，１２３．５６，４５．２４，３２．６６，３１．６７，２２．１６，１３．２２；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６３．１（１００％，Ｍ＋Ｎａ^＋）；ＨＰＬＣ：４．４分

化合物ＶＩ：２−（３−ヘキシルフェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物ＶＩＩに関して２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチルと（Ｅ）−ヘクス−１−エニルボロン酸ピナコールエステルのスズキのカップリングと、その後、化合物Ｉに関して水素添加、エステルの加水分解及びナトリウム塩の形成によって上記化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，６Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ１８１．２３，１４３．９８，１３７．４６，１２９．４７，１２８．７３，１２６．６３，１２６．４８，４４．５８，３５．１４，３１．１２，３０．９４，２８．２３，２２．１３，１３．５３；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６５（１００％，Ｍ＋Ｎａ^＋）；ＨＰＬＣ：４．６分

化合物ＶＩＩ：３−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩
工程１
［３，５−ジヒドロキシフェニル］酢酸メチル（２．１ｇ，１１．５ミリモル）のアセトン（１００ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（２．４ｇ，１７．４ミリモル）、ヨウ化カリウム（３８３ｍｇ，２．３１ミリモル）及び臭化ベンジル（１．５ｍＬ，１２．７ミリモル）によって処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカラム（シリカ）上で粗精製物を精製し、［３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル］酢酸メチル（１．０ｇ，３３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ）．

工程２
０℃でのベンジルエーテル（１．０４ｇ，３．８ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロスルホニル）イミド（１．４０ｇ，３．９ミリモル）で処理し、次いでトリエチルアミン（０．６ｍＬ，４．１ミリモル）をゆっくり加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、水（×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、粗精製物を得た。２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカラム（シリカ）における精製によって［３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル］酢酸メチル（１．２ｇ，７９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６−７．４６（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）

工程３
Ｅ−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（０．８ｇ，３．９ミリモル）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液をトリフラート（１．２ｇ，３．０ミリモル）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液で処理した。その溶液をパラジウムゼロ（０．７ｇ，０．６ミリモル）と２Ｍの炭酸ナトリウム（１．３ｍＬ，２．６ミリモル）水溶液で処理した。次いで混合物を９０℃で３日間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を介して濾過した。濾液を真空で蒸発させ、５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）２５Ｍカラム（シリカ）によって粗精製物を精製し、［３−ベンジルオキシ−５−［ペント−１−エニル］フェニル］酢酸メチル（０．４ｇ，４０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６−７．４７（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）

工程４
アルケン（０．４ｇ，１．２ミリモル）のエタノール（１３ｍＬ）溶液を炭素上の１％パラジウム（４０ｍｇ）で処理した。混合物を１気圧の水素のもとで室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空で蒸発させ、１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）２５Ｓカラム（シリカ）によって粗精製物を精製して［３−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル］酢酸メチル（０．３ｇ，９３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）

工程５
エステル（０．３ｇ，１．３ミリモル）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を水（３ｍＬ）及び水酸化リチウム（１５５ｍｇ，６．４ミリモル）で処理し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム（０．３ｇ、９５％）上で乾燥させた。さらに精製することなくこの物質を使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．５９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ）

工程６
酸（０．２７ｇ，１．２３ミリモル）のエタノール（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の溶液を重炭酸ナトリウム（０．１ｇ，１．２ミリモル）で処理し、反応物を室温で数時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮し、溶液を水で希釈し、濾過し（０．２μｍ）、凍結乾燥して、白色固形物として［３−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル］酢酸ナトリウム（０．３ｇ，９５％）を得た。融点６３〜６６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７７．７９，１５５．３１，１４２．３６，１３７．６２，１１９．０８，１１１．６６，１１１．１８，４３．７０，３４．１７，２９．９５，２９．５６，２０．８７，１１．６４；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４５．２（２Ｍ−２Ｎａ^＋＋３Ｈ^＋），ｍ／ｚ２２３（Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：３．５分

化合物ＶＩＩＩ：２−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
たとえば、ＶＩＩに関して２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）酢酸ベンジルと（Ｅ）−ペント−１−エニルボロン酸ピナコールエステルのスズキのカップリング、その後の水素添加によって上記化合物を調製した。白色固形物。融点１９２〜１９５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１８０．２５，１５３．２０，１３０．５４，１２８．８０，１２８．７６，１２７．１０，１１４．４９，４４．４５，３１．８４，３０．１０，２９．７３，２２．５２，１３．３１；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４５．２（５５％，ＭＨ^＋），１７７．４（１００％，Ｍ−ＣＯ_２Ｎａ）；ＨＰＬＣ：１．９分

化合物ＩＸ：２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
工程１
２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．００ｇ，１９．７ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を硫酸（０．９５ｍＬ，１７．８ミリモル）で処理し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、溶液を水（２×１５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。熱ヘキサンからの再結晶化によって２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２．８３ｇ，８７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）

工程２
２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１．００ｇ，６．０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２．３７ｇ，９．０ミリモル）とペント−１−エン−３−オール（０．７８ｇ，９．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を窒素のもとで０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８６ｍＬ；９．０ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ加えた。次いで反応物を６０℃で２１．５時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をヘキサン中５％の酢酸エチルで抽出した。抽出物を濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。ヘキサン中０〜３％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１システム（１２０ｇのシリカカートリッジ）における精製によって２−（２−（ペント−１−エン−３−イルオキシ）フェニル）酢酸メチル（０．３９ｇ，２８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７２．５８，．１５６．２８，１３７．７５，１３１．１９，１２８．５０，１２３．８７，１２０．５２，１１６．６６，１１３．１８，７９．７６，５２．００，３６．６１，２８．７１，９．６２

工程３
２−（２−（ペント−１−エン−３−イルオキシ）フェニル）酢酸メチル（０．２４ｇ，１．０ミリモル）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液にＢｉｏｔａｇｅイニシエータにて１８０℃で３０分間、次いで１５分間、マイクロ波放射線を照射した。溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、次いで水（４×２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。ヘキサン中０〜７％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１システム（１２０ｇのシリカカートリッジ）における精製によって（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−（ペント−２−エニル）フェニル）酢酸メチル（０．８９ｇ，３７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７４．３１，１５３．５３，１３４．４４，１２９．８６，１２９．３２，１２８．６２，１２７．１３，１２１．０８，１２０．８２，５２．７９，３７．５９，３４．１７，２５．７７，１３．９７

工程４
化合物Ｉの工程３に関して（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−（ペント−２−エニル）フェニル）酢酸メチル（０．１４ｇ，０．６ミリモル）を水素化し、しかし、溶媒としてメタノールを用いて２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸メチル（０．１１ｇ，７６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７５．０１，１５３．４８，１３１．７５，１２９．９８，１２８．７５，１２０．７４，１２０．６０，５３．０１，３８．３０，３２．１０，３０．５０，２９．９１，２２．８７，１４．３４．

工程５
化合物Ｉの工程４に関して２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸メチル（０．１１ｇ，０．５ミリモル）を加水分解し、溶媒としてアセトニトリル／水（４：１）を用いて２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸（０．５７ｇ，５７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７９．８９，１５２．７９，１３０．９２，１３０．０４，１２８．９８，１２１．０８，１２０．２４，３７．７４，３２．０２，３０．３４，２９．７８，２２．８０，１４．３０．

工程６
化合物Ｉの工程５に関して、２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸（２２ｍｇ，０．０９８ミリモル）をナトリウム塩に変換して２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸ナトリウム（２４ｍｇ，９８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１８０．２６，１５４．２７，１３０．７５，１２８．２１，１２７．９０，１２４．２４，１１９．２３，４２．９１，３１．８３，３０．２１，２９．８２，２２．５１，１３．２９；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ２２０．８（１００％，Ｍ−Ｎａ^＋）；ＵＰＬＣ（システムＡ）：５．０分。ＵＰＬＣシステムＡ：移動相Ａ＝１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル；固相＝ＨＳＳＴ３カラム；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ

化合物Ｘ：２−（３−フルオロ−５−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
工程１
窒素のもとで０℃での３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（２．７４ｇ，１２．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液をボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ，１５ｍＬ，１５ミリモル）で１２分間かけて少しずつ処理し、次いで反応物を０℃で７０分間及び室温で２２時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）の添加によって反応物の反応を止め、メタノール性混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空でメタノールから、次いで酢酸エチルからの共蒸発によって蒸発させ、粗精製物を得た。その物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて３−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール（１．７９ｇ，６７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝８．２Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０２及び７．０２−７．０４（ｄｍ，Ｊ_ＨＦ＝９．２Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝未分割，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１１１．０５（ｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．３，８．０Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１６２．８７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．６Ｈｚ），１４５．４２（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝６．９Ｈｚ），１２５．４５（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．１Ｈｚ），１２２．６９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝９．２Ｈｚ），１１８．０１（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４．６Ｈｚ），１１２．５１（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２１．５Ｈｚ），６３．６０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２．３Ｈｚ）

工程２
３−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール（１．７９ｇ，８．３９ミリモル）とトリフェニルホスフィン（３．６５ｇ，１０．１０ミリモル）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液を四臭化炭素（３．３４ｇ，１０．１０ミリモル）で１０分間かけて少しずつ処理し、次いで反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理した。得られた白色のスラリーを室温で撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（商標）を介して濾過した。残留物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、粗精製物を得た。２％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカパッドにおける精製によって臭化３−ブロモ−５−フルオロベンジル（２．２１ｇ，９８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝８．２Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１１０．１９〜−１１０．１４（ｍ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１６２．６７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２５２．１Ｈｚ），１４１．６１（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２８．１７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．１Ｈｚ），１２２．９４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１０．０Ｈｚ），１１９．３９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４．６Ｈｚ），１１５．３４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２２．３Ｈｚ），３１．３１（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２．３Ｈｚ）

工程３
シアン化ナトリウム（０．３８ｇ，７．７３ミリモル）の水（０．３５ｍＬ）懸濁液を臭化３−ブロモ−５−フルオロベンジル（１．３８ｇ，５．１５ミリモル）のジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）溶液で処理し、反応物を密封試験管にて７５℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と２．５％ｗ／ｖの重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分割した。水性相を酢酸エチルのさらなる部分（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）における精製によって２−［３−ブロモ−５−フルオロフェニル］アセトニトリル（０．６４ｇ，５８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９＆７．１９−７．２１（ｄｍ，Ｊ_ＨＦ＝８．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝未分割，１Ｈ），６．９８−７．００＆７．００−７．０２（ｄｍ，Ｊ_ＨＦ＝８．８Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝未分割，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１０９．４６（ｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１６２．９０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２５２．１Ｈｚ），１３３．９５（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２７．２４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２３．５３（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１０．０Ｈｚ），１１９．２２（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２３．８Ｈｚ），１１７．００，１１４．５０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２３．１Ｈｚ），２３．３０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１．５Ｈｚ）

工程４
臭化アリール（０．５５ｇ，２．５８ミリモル）及び（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（０．６１ｇ，３．１３ミリモル）のジメトキシエタン（１３ｍＬ）溶液を炭酸ナトリウム（０．５５ｇ，５．１７ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液で処理した。窒素によって溶液を脱酸素化し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ，０．１３ミリモル；５モル％）で処理した。次いで密封試験管にて混合物を９０℃で１７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）との間で分割した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。３％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）における精製によって（Ｅ）−２−［３−フルオロ−５−［ペント−１−エニル］フェニル］アセトニトリル（０．４３ｇ，８２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．８Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．９，０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｑｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１１２．９３（ｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝１０．６，９．３Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１６３．４３（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４６．０Ｈｚ），１４１．４４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝８．５Ｈｚ），１３３．９９，１３２．３７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２８．４２（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２．３Ｈｚ），１２１．６０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．１Ｈｚ），１１７．６６，１１３．４０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２３．１Ｈｚ），１１２．２１（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２２．３Ｈｚ），３５．２２，２３．４９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２．３Ｈｚ），２２．５１，１３．９４

工程５
フェニルアセトニトリル誘導体（０．４３ｇ，２．１０ミリモル）のメタノール（４２ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウム（５Ｍ；２１ｍＬ，１０５ミリモル）水溶液で処理し、密封試験管にて混合物を７５℃で４．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、６Ｍの塩酸水溶液（２１ｍＬ）で反応を止め、室温で１０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。７０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）における精製によって所望の生成物のメチルエステル（０．０９ｇ，１８％）及び約９５％純粋な（Ｅ）−２−［３−フルオロ−５−［ペント−１−エニル］フェニル］酢酸（０．２２ｇ，４８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．８Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｑｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１１４．１０（ｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．３，９．３Ｈｚ，１Ｆ）

工程６
部分精製した酸（０．２８ｇ，１．２６ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．９０ミリモル）とヨウ化カリウム（０．０４ｇ，０．２５ミリモル）と臭化ベンジル（０．１８ｍＬ，１．５ミリモル）とで処理し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と１Ｍの塩酸水溶液（２５ｍＬ）との間で分割した。次いで有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）における精製によって（Ｅ）−２−［３−フルオロ−５−［ペント−１−エニル］フェニル］酢酸ベンジル（０．３ｇ，７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｑｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１１４．３４（ｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．３，９．３Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７１．０８，１６３．３２（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４４．４Ｈｚ），１４０．６５（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝７．７Ｈｚ），１３６．１７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝８．５Ｈｚ），１３５．９３，１３３．０５，１２８．９５（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．１Ｈｚ），１２８．８４，１２８．５２（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝９．２Ｈｚ），１２８．４８，１２３．０９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２．３Ｈｚ），１１４．７８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２２．３Ｈｚ），１１１．４６（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２２．３Ｈｚ），６７．０４，４１．２６（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１．５Ｈｚ），３５．２７，２２．６３，１４．００

工程７
ベンジルエステル（０．１６ｇ，０．５０ミリモル）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を炭素上のパラジウム（１％ｗ／ｗＰｄ；１５ｍｇ）で処理した。混合物を水素で脱気し、１気圧の水素のもとで室温にて一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空で蒸発させて２−［３−フルオロ−５−ペンチルフェニル］−酢酸（０．１１ｇ，９７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．４１（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１１４．３４（ｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．３，９．３Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７８．１５，１６３．０８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４６．０Ｈｚ），１４５．０２（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝７．７Ｈｚ），１３５．０４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２５．４９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２．３Ｈｚ），１１４．４９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２０．８Ｈｚ），１１３．８３（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２２．３Ｈｚ），４１．０１（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１．５Ｈｚ），３５．８７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１．５Ｈｚ），３１．６７，３１．０３，２２．７４，１４．２４

工程８
酸（０．１１ｇ，０．４９ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液を重炭酸ナトリウム（０．０４１ｇ，０．４９ミリモル）の水（０．７５ｍＬ）溶液で処理し、反応物を室温で１７時間撹拌した。真空でエタノールを蒸発させ、残留水性シロップを水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し（０．２μｍ）、凍結乾燥して白色固形物として２−［３−フルオロ−５−ペンチルフェニル］酢酸ナトリウム（０．１２ｇ，９９％）を得た。融点１２０〜１２３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝９．８Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１１７．５４（ｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７８．６６，１６３．０４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４２．９Ｈｚ），１４５．０７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝７．７Ｈｚ），１４０．４２（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝８．５Ｈｚ），１２５．０３（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２．３Ｈｚ），１１２．９９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２２．３Ｈｚ），１１２．３０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２０．８Ｈｚ），４４．９６，３５．５３（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１．５Ｈｚ），３１．４６，３１．００，２２．４５，１３．３０；ＨＰＬＣ：１．２分

化合物ＸＩ：２−（２−フルオロ−３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸で出発して化合物Ｘに関して上記化合物を調製した。白色固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１３（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝７．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝７．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７８．２１，１５９．７０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４２．９Ｈｚ），１２９．０７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝４．６Ｈｚ），１２８．８８，１２８．４３（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝５．４Ｈｚ），１２５．０２（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１７．７Ｈｚ），１２３．３１（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝４．６Ｈｚ），３７．８９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．８Ｈｚ），３１．５５，２９．９８，２８．９１（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．１Ｈｚ），２２．４１，１３．２６；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１２６．０９〜−１２６．０５（ｍ，１Ｆ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２０．０（Ｍ−ＣＯ_２Ｎａ＋アセトニトリル），１７９．４（Ｍ−ＣＯ_２Ｎａ）；ＨＰＬＣ：１．２分

化合物ＸＩＩ：２−（４−フルオロ−３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物ＶＩＩに関してスズキのカップリングによって、その後の化合物Ｉに関する水素添加、エステルの加水分解及び塩の形成によって２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸メチルから上記化合物を調製した。硫酸の存在下で２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸のメタノールとの反応によって出発エステルを調製した。白色固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１６（ｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝７．４Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝５．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ_ＨＦ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７９．１２，１５９．８８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４０．６Ｈｚ），１３３．８８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．８Ｈｚ），１３１．２６（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝４．６Ｈｚ），１２８．７８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１６．１Ｈｚ），１２７．９６（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝８．５Ｈｚ），１１４．２６（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２３．１Ｈｚ），４４．３８，３１．５１，３０．００，２８．７６（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１．５Ｈｚ），２２．３６，１３．１８；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１２６．４５〜−１２６．４０（ｍ，１Ｆ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２５．２（Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：１．９分

化合物ＸＩＩＩ：（ＲＳ）−２−フルオロ−２−（３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物Ｉに関して２−フルオロ−２−（３−ペンチルフェニル）酢酸エチルから上記化合物を調製した。−７８℃にてテトラヒドロフランにおける２−（３−ペンチルフェニル）酢酸エチルのリチウムジイソプロピルアミドとＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応によってエステルを調製した。白色固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ_ＨＦ＝５１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７３．７３（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２３．９Ｈｚ），１４１．３４，１３６．３７（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２０．０Ｈｚ），１２６．７９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２．３Ｈｚ），１２６．４０，１２５．４１（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝５．４Ｈｚ），１２２．８４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝５．４Ｈｚ），９０．３４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１８３．４Ｈｚ），３４．１３，２９．９１，２９．６５，２０．８５，１１．６４；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１６８．８３（ｄ，Ｊ_ＨＦ＝５１．７Ｈｚ，１Ｆ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ２２３．０（１００％，Ｍ−Ｎａ^＋）；ＨＰＬＣ：４．１分

化合物ＸＩＶ：２−［３，５−ジペンチルフェニル］酢酸ナトリウム
工程１
窒素のもと０℃にて２−［３，５−ジヒドロキシフェニル］酢酸メチル（１．００ｇ，５．４９ミリモル）とＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド（４．３１ｇ，１２．１ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液をトリエチルアミン（１．６８ｍＬ，１２．１ミリモル）で処理した。透明の溶液を生じた。次いで窒素のもと０℃にて反応物を２時間撹拌し、室温で２１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。０：１〜１：９の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）における精製によってペール油として２−［３，５−ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］酢酸メチル（２．２３ｇ，９１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，５Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−７３．２０（ｓ，３Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７０．０５，１４９．４８，１３９．０１，１２２．９５，１１８．８７（ｑ，ＪＣＦ＝３２０．５Ｈｚ），１１４．４２，５２．６２，４０．２９

工程２
アリールビス（トリフラート）（２．２３ｇ，４．９９ミリモル）と（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（２．４５ｇ，１２．５ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）溶液を炭酸ナトリウム（１．５９ｇ，１５．０ミリモル）の水（８ｍＬ）溶液で処理した。溶液を窒素によって脱酸素化し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５８ｇ，０．５０ミリモル）で処理した。密封試験管にて混合物を９０℃で１７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｍの塩酸水溶液（１５０ｍＬ）との間で分割した。有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。０：１〜３：９７の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）４０ｉＬカラム（シリカ）における精製によって過剰な（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステルとの分離できない１０：４の混合物として２−［３，５−ジ［（Ｅ）−１−ペント−１−エニル］フェニル］酢酸メチルを得た（１．１２ｇ，６１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｔｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｑｔ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７２．０４，１３８．５９，１３４．４７，１３１．３４，１２９．９７，１２５．５７，１２２．７５，５２．０７，４１．３２，３５．３９，２２．７７，１３．９７

工程３
不飽和化合物（１．１２ｇ，７８．５％ｗ／ｗ，３．０７ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の溶液を炭素上のパラジウム（１０％ｗ／ｗＰｄ；０．１２ｇ）で処理した。混合物を水素によって脱気し、１気圧の水素のもと室温で２２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空で蒸発させて、ペンチルボロン酸ピナコールエステルとの分離できない４：１０の混合物として２−［３，５−ジペンチルフェニル］酢酸メチルを得た（０．８６ｇ，７６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．９３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

工程４
メチルエステル（０．８６ｇ，７９％ｗ／ｗ，２．３４ミリモル）のアセトニトリル（２４ｍＬ）溶液を水酸化リチウム（０．２８ｇ，１１．７ミリモル）の水（６ｍＬ）溶液で処理し、反応物を室温で２２時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（５５ｍＬ）で反応を止め、次いで反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。０：１〜１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＳｉｌｉａＳｅｐ酸化珪素カラムにおける精製によって無色の油として２−［３，５−ジペンチル］フェニル］酢酸（０．５５ｇ，８４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−７１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７８．９６，１４３．５５，１３３．２１，１２７．９３，１２７．０６，４１．４７，３６．１３，３１．９４，３１．４７，２２．８６，１４．３４

工程５
酸（０．４８ｇ，１．７５ミリモル）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ，１．７５ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液で処理し、反応物を室温で３日間撹拌した。エタノールを真空で蒸発させ、残留水性シロップを水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し（ＰＥＳ、０．２μｍ）、凍結乾燥して白色固形物として２−［３，５−ジペンチルフェニル］酢酸ナトリウム（０．５２ｇ、定量）を得た。融点２２５〜２３０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ＋Ｄ_２Ｏ）：δ６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ＋Ｄ_２Ｏ）：δ１７９．９９，１４２．６６，１３７．６３，１２６．６６，１２６．１６，４５．１１，３５．６１，３１．３６，３１．１９，２２．４１，１３．４７；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７７．５（ｗ，［Ｍ−Ｎａ＋＋２Ｈ＋］），２３１．１（１００％，カルボキシ基の喪失に由来するトロピリウムイオン）；ＨＰＬＣ：３．０分

化合物ＸＶ：２−（３，５−ジヘキシルフェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物ＸＩＶに関して（Ｅ）−ヘクス−１−エニルボロン酸ピナコールエステルから上記化合物を調製した。白色固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９６（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３６（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７９．６８，１４２．３８，１３７．８２，１２６．５５，１２６．０７，４５．３０，３５．８７，３１．８３，３１．６７，２９．０２，２２．６１，１３．４２；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２２．０（１００％，Ｍ−Ｎａ＋＋Ｈ＋＋ＮＨ_４＋）及び２５９．０（３５％，Ｍ−ＣＯ_２Ｎａ）；ＵＰＬＣ（システムＡ）：８．９分．ＵＰＬＣシステムＡ：移動相Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル；固相＝ＨＳＳＴ３カラム；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ。

化合物ＸＶＩ：２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
工程１
２，４−ジブロモ−６−（ブロモメチル）フェノール（３．５ｇ，１０．０ミリモル）のアセトニトリル（１７ｍＬ）溶液をシアン化ナトリウム（２．５ｇ，５０．０ミリモル）の溶液で処理し、還流のもと反応物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。１Ｍの塩酸水溶液でｐＨを１０から８までに合わせ、混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｍの塩酸水溶液（２５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、粗精製物を得た。アセトンによる抽出、濾過、真空での蒸発によって２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（２．６ｇ，９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１５１．３１，１３４．５１，１３１．９２，１２２．８０，１１７．４３，１１１．８９，１１１．５３，１８．７０

工程２
２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（２．６ｇ，９．０ミリモル）を硫酸（２．５ｍＬ）と酢酸（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の混合物で処理し、還流のもと１２５℃で反応物を２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、次いで氷が解けるまで撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製の２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．１ｇ）を得た。さらなる精製または性状分析を行うことなくこの物質を次の工程でそのまま使用した。

工程３
粗精製の２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．１ｇ，９．０ミリモル）のメタノール（１７ｍＬ）溶液を硫酸（０．４３ｍＬ，８．１ミリモル）で処理し、反応物を常温で１６時間撹拌した。真空でメタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２７０ｍＬ）に溶解した。溶液を水（２×２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１システム（１２０ｇシリカカートリッジ）における精製によって２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１．４ｇ，４９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７２．０６，１５０．６０，１３３．７４，１３３．５０，１２３．９４，１１２．６２，１１１．７７，５２．７８，３６．６１

工程４
２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（０．５ｇ，１．５４ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．８６ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．０５ｇ，０．３２ミリモル）及び臭化ベンジル（０．２０ｍＬ，１．７ミリモル）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。アセトンを真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）との間で分割した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１システム（４０ｇシリカカートリッジ）における精製によって２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル）酢酸メチル（０．６ｇ，９５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７１．２６，１５３．７９，１３６．５６，１３５．３８，１３３．５７，１３２．０４，１２８．８２，１２８．６４，１２８．５２，１１８．６９，１１７．５６，７５．５３，５２．５０，３５．８６

工程５
化合物Ｉの工程２に関して２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル）酢酸メチル（０．３ｇ，０．７３ミリモル）と（Ｅ）−ペント−１−エニルボロン酸ピナコールエステル（０．４ｇ，１．７９ミリモル）とをカップリングさせて２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジ（（Ｅ）−ペント−１−エニル）フェニル）酢酸メチル（０．２１ｍｇ，７２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７２．４９，１５３．５９，１３７．５８，１３４．３５，１３２．９１，１３１．９１，１３０．８４，１２９．５３，１２８．７８，１２８．３２，１２８．３０，１２８．２４，１２７．２６，１２５．２１，１２３．８９，７５．８９，５２．２１，３５．９４，３５．７４，３５．４２，２２．８７，２２．７７，１４．０７，１４．０６

工程６
化合物Ｉの工程３に関して２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジ（（Ｅ）−ペント−１−エニル）フェニル）酢酸メチル（０．２ｇ，０．５３ミリモル）を水素化して２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸メチル（０．１２ｇ，７３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７５．０１，１５１．２７，１３５．１４，１３１．４８，１２９．９２，１２８．５２，１２０．３０，５２．９５，３８．３５，３５．３４，３２．１５，３１．８６，３１．７４，３０．６１，３０．０３，２２．８７，２２．８３，１４．３４，１４．３１．

工程７
化合物１の工程４に関して２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸メチル（０．２ｇ，０．５３ミリモル）を加水分解し、ラクトン化した物質と混合された粗精製物を得た。ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１システム（１２０ｇシリカカートリッジ）にてごく一部を精製して２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸（１３．５ｍｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．３７（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

工程８
化合物Ｉの工程５に関して２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸（１３．５ｍｇ，０．０４６ミリモル）をナトリウム塩に変換して２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸ナトリウム（１１ｍｇ，７７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３７（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１８０．３３，１５１．９４，１３３．４７，１３０．３７，１２８．２１，１２７．８１，１２３．９９，４２．９０，３４．９７，３１．８１，３１．６０，３１．４０，３０．２５，２９．８８，２２．５１，２２．４５，１３．２９，１３．２４；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ２９１．２（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）：７．７分．ＵＰＬＣシステムＢ：移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３カラム；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ

化合物ＸＶＩＩ：２−（３，５−ジヘキシル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩
（Ｅ）−ヘクス−１−エニルボロン酸ピナコールエステルを用いて化合物ＸＶＩに関して上記化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ３１９（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）：８．７分．ＵＬＣシステムＢ：移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３カラム；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ

化合物ＸＶＩＩＩ：２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物ＸＶＩに関して２−（３，５−ジブロモ４−ヒドロキシフェニル）酢酸から上記化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．８７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ２９１．１（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）：６．８分．ＵＰＬＣシステムＢ：移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３カラム；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ

化合物ＸＩＸ：２−（３，５−ジヘキシル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物ＸＶＩに関して２−（３，５−ジブロモ４−ヒドロキシフェニル）酢酸及び（Ｅ）−ヘクス−１−エニルボロン酸ピナコールエステルから上記化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ３１９．１（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）：７．６分．ＵＰＬＣシステムＢ：移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３カラム；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ

化合物ＸＸ：２−（４−フルオロ−３，５−ジヘキシルフェニル）酢酸のナトリウム塩
臭化３，５−ジブロモ−４−フルオロベンジル及び（Ｅ）−ヘクス−１−エニルボロン酸ピナコールエステルから出発して化合物ＸＶＩに関して上記化合物を調製した。臭化３，５−ジブロモ−４−フルオロベンジルは、８０℃にてアセトニトリル中のＮ−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリルによる３，５−ジブロモ−４−フルオロトルエンの臭素化によって調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９８（ｄ，ＪＨＦ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１３２．１７（ｄ，ＪＨＦ＝６．６Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７９．４４，１５８．１１（ｄ，ＪＣＦ＝２３９．８Ｈｚ），１３３．２６（ｄ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２８．７３（ｄ，ＪＣＦ＝５．４Ｈｚ），１２８．５６（ｄ，ＪＣＦ＝１６．９Ｈｚ），４４．５２，３１．６９，３０．３５（ｄ，ＪＣＦ＝１．５Ｈｚ），２８．９８，２８．９７（ｄ，ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），２２．５１，１３．２９；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ３２１．０（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）：９．２分．ＵＰＬＣシステムＢ：移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３カラム；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ

化合物ＸＸＩ：２−（４−フルオロ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物ＸＶＩに関して臭化３，５−ジブロモ４−フルオロベンジルから出発して上記化合物を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９８（ｄ，ＪＨＦ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１３２．３４（ｄ，ＪＨＦ＝６．６Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７９．４１，１５８．１０（ｄ，ＪＣＦ＝２３９．８Ｈｚ），１３３．２６（ｄ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２８．７２（ｄ，ＪＣＦ＝４．６Ｈｚ），１２８．５６（ｄ，ＪＣＦ＝１６．９Ｈｚ），４４．５１，３１．５４，３０．０７，２８．９２（ｄ，ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），２２．３８，１３．２２；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ２９３．０（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）：８．４分．ＵＰＬＣシステムＢ：移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３カラム；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ

化合物ＸＸＩＩ：２−（２−ベンジル−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物ＸＩＶに関して２−（２−ベンジル−３，５−ジ（（Ｅ）−ペント−１−エニル）フェニル）酢酸メチルから表題の化合物を調製した。前者は化合物ＸＩＶの規模拡大に由来する副産物として単離された（収率１．１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７９．４８，１４１．４６，１４１．２４，１４０．４７，１３７．４６，１３３．７０，１２８．３６，１２８．０５，１２７．８６，１２７．７５，１２５．４２，４３．２５，３５．５４，３３．９０，３３．６１，３１．８６，３１．６５，３１．２５，３０．９６，２２．４９，２２．４０，１３．３１，１３．２３；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ３６５．０（２０％，Ｍ−Ｎａ^＋），３２１．１（１００％，Ｍ−ＣＯ_２Ｎａ）；ＵＰＬＣ（システムＢ）：９分．（ＵＰＬＣシステムＢ：移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ）

化合物ＸＸＩＩＩ：２−［３，５−ジ［（Ｅ）−ペント−１−エニル］フェニル］酢酸ナトリウム
化合物ＸＩＶに関して同じ手順で、しかし、水素添加工程を省いて表題の化合物を調製した。融点２２６〜３０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｔｑ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７９．４１，１３８．３４，１３８．０６，１３０．３０，１３０．１６，１２５．２６，１２１．６０，４５．２４，３５．１０，２２．５５＆１２．９８；ＬＲＭＳ（ネガティブモード）：ｍ／ｚ２７１（ｗ，［Ｍ−Ｎａ^＋］），２２７．２（１００％，［Ｍ−Ｎａ^＋−ＣＯ_２］）；ＵＰＬＣ：８分；（ＵＰＬＣ条件、溶媒Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配＝０．７ｍＬ／分で１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ）

化合物ＸＸＩＶ：３−［３，５−ジペンチルフェニル］プロピオン酸ナトリウム
３−［３，５−ジブロモフェニル］プロピオン酸から出発して化合物ＸＩＶに関して同じ手順を用いて表題の化合物を調製した。融点２１１〜２１７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，８Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８２．５５，１４２．９３，１４１．８５，１２５．９６，１２５．７７，３９．８０，３６．１３，３２．７７，３１．９９，３１．４７，２２．７９＆１４．２７；ＬＲＭＳ（ネガティブモード）：ｍ／ｚ２８９．４（１００％，［Ｍ−Ｎａ^＋］）；ＵＰＬＣ：９分；（ＵＰＬＣ条件、溶媒Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配＝０．７ｍＬ／分で１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ）

化合物ＸＸＶ：２−メチル２−（３−ペンチルフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩
水素化ナトリウム及びヨウ化メチルによる２−［３−ペンチルフェニル］酢酸メチル中間体のアルキル化という追加の工程を伴い、エステル加水分解工程の温度を５０℃に上げて、化合物ＸＩＶに関して２−［３−ブロモフェニル］酢酸メチルから表題の化合物を調製した。白っぽい固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．０９−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１８６．５１，１４８．１７，１４３．６７，１２８．４８，１２６．２７，１２６．２４，１２３．２６，４８．６７，３５．３３，３０．９０，３０．７７，２７．２０，２２．０１，１３．４６；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：ｍ／ｚ１８９．１（１００％，ＭＨ＋−ＣＯ_２Ｎａ）；ＨＰＬＣ：５分（５分間にわたる水における１５〜９９％のアセトニトリル（双方の溶媒におけるトリフルオロ酢酸）。

化合物ＸＸＶＩ：（ＲＳ）−２−（３−ペンチルフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩
工程１
アルゴンのもとでヨウ化第一銅（Ｉ）（１７ｍｇ，０．０９ミリモル）と２−ピコリン酸（２２ｍｇ，０．１８ミリモル）と炭酸セシウム（１．７ｇ，５．３０ミリモル）の混合物を無水１，４−ジオキサン（３ｍｌ）、マロン酸ジエチル（０．５４ｍｌ，３．５ミリモル）及び１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（０．２３ｍｌ，１．７７ミリモル）によって処理した。反応物をアルゴンのもと７０℃で１５時間加熱した。粗精製の反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１２％）で溶出するＳｉｌｉａＳｅｐＳｉＯ２カラムにて精製して２−［３−ブロモフェニル］マロン酸ジエチル（０．３４ｇ，６４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，６Ｈ）

工程２
水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ；０．５３ｇ，１３．３ミリモル）の無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）懸濁液をアルゴンのもとで０℃に冷却し、２−［３−ブロモフェニル］マロン酸ジエチル（３．０ｇ，９．５２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．８ｍｌ，１３．３ミリモル）で一滴ずつ処理した。次いで反応混合物を室温に温め、アルゴンのもと室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応を止め、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空で蒸発させ、粗精製化合物を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（０〜５％）で溶出するＳｉｌｉａＳｅｐＳｉＯ２カラムにおける精製によって２−［３−ブロモフェニル］−２−メチルマロン酸ジエチル（２．６ｇ，８２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．

工程３
化合物Ｘの工程４について記載された方法を用いて２−［３−ブロモフェニル］−２−メチルマロン酸ジエチル（２．６ｇ，７．８ミリモル）を（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（２．１ｇ，１０．９ミリモル）とカップリングさせて（Ｅ）−２−メチル２−［３−［ペント−１−エニル］フェニル］マロン酸ジエチル（１．７ｇ，６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４
化合物Ｉの工程３について記載された方法を用いて（Ｅ）−２−メチル２−［３−［ペント−１−エニル］フェニル］マロン酸ジエチル（１．４ｇ，４．２７ミリモル）を水素化して２−メチル２−［３−ペンチルフェニル］マロン酸ジエチル（１．２ｇ，９１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）

工程５
２−メチル２−［３−ペンチルフェニル］マロン酸ジエチル（１．１ｇ，３．５ミリモル）のアセトニトリル（９ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）の溶液を水酸化リチウム（１．３ｇ，５２．８ミリモル）で処理し、混合物を５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで１Ｍの塩酸水溶液で水性相のｐＨをｐＨ４に合わせ、混合物ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空で蒸発させて粗精製の化合物を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％）で溶出するＳｉｌｉａＳｅｐＳｉＯ２カラムにおける精製によって（ＲＳ）−２−［３−ペンチルフェニル］プロピオン酸（０．４ｇ，５２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）

工程６
化合物Ｉの工程５について記載された方法を用いて（ＲＳ）−２−［３−ペンチルフェニル］プロピオン酸（０．４ｇ，１．８ミリモル）をナトリウム塩に変換して（ＲＳ）−２−［３−ペンチルフェニル］プロピオン酸ナトリウム（０．４４ｇ，定量）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１８２．１８，１４４．２３，１４２．４９，１２７．７６，１２７．５５，１２５．８２，１２４．７３，４９．１７，３５．８５，３１．５４，３１．３３，２２．４３，１８．９５，１３．２２；ＨＰＬＣ：５分（５分間にわたる水における１５〜９９％のアセトニトリル（双方の溶媒におけるトリフルオロ酢酸）。

化合物ＸＸＶＩＩ：２−（２−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物ＶＩＩの工程３〜６と同じ方法にて、２工程で２−［５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル］酢酸から調製された２−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］酢酸メチルを用いて上記化合物を調製した。白色固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１８０．０４，１５４．０４，１３４．０５，１３０．２５，１２７．３６，１２４．１５，１１６．５７，４２．５０，３４．９０，３１．５９，３１．４２，２２．４４，１３．２３；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：ｍ／ｚ２２１．１（１００％，Ｍ−Ｎａ＋），１７７．１（ｍ，Ｍ−Ｎａ＋−ＣＯ２）；ＨＰＬＣ：２分（勾配は５分間にわたる水における７０〜９９％のアセトニトリル及び双方の溶媒におけるトリフルオロ酢酸を使用する）。

化合物ＸＸＶＩＩＩ：２−オキソ−２−［３−ペンチルフェニル］酢酸のナトリウム塩
工程１
（ｉ）窒素のもと、２−［３−ペンチルフェニル］酢酸メチル（０．５ｇ，２．０ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（０．２２ｍｌ，１．５ミリモル）で処理し、反応物を室温で１５分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、アジ化４−アセトアミドベンゼンスルホニル（０．６ｇ，２．４ミリモル）をゆっくり加えた。次いで反応物を室温に温め、窒素のもとで２２．５時間撹拌した。

（ｉｉ）２−ジアゾ−２−［３−ペンチルフェニル］酢酸メチル中間体のこの溶液をトルエン（１５ｍｌ）、アセトン（１１ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム（６．４ｇ，７５．７ミリモル）で処理した。オキソン（１２．１ｇ，１９．７ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を次いで室温で２５分間激しく撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて粗精製物を得た。ジクロロメタンによる抽出と、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２％）で溶出するＳｉｌｉａＳｅｐＳｉＯ２カラムにおける精製とによって２−オキソ−２−［３−ペンチルフェニル］酢酸メチル（０．１３ｇ，３０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８６．６１，１６４．４８，１４４．１７，１３５．５３，１３２．６１，１２９．８８，１２９．０１，１２７．９７，５２．９６，３５．８７，３１．５８，３１．１８，２２．７０，１４．２２

工程２
化合物ＩＸの工程５について記載されたように２−オキソ−２−［３−ペンチルフェニル］酢酸メチル（６４ｍｇ，０．８ミリモル）を加水分解して２−オキソ−２−［３−ペンチルフェニル］酢酸（６０ｍｇ，定量）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８５．５１，１６４．１８，１４４．２８，１３６．１０，１３２．０４，１３０．８１，１２９．１２，１２８．８５，３５．９０，３１．５９，３１．１９，２２．７１，１４．２３．

工程３
化合物Ｉの工程５について記載された方法を用いて２−オキソ−２−［３−ペンチルフェニル］酢酸（５７ｍｇ，０．３ミリモル）をナトリウム塩に変換し、２−オキソ−２−［３−ペンチルフェニル］酢酸ナトリウム（５１ｍｇ，９５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１９６．１９，１７２．７７，１４３．５４，１３３．８９，１３３．７６，１２９．３４，１２８．４７，１２７．０３，３５．４５，３１．３２，３１．０６，２２．３８，１３．２０；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：ｍ／ｚ２１９．１（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＨＰＬＣ：３．３分（勾配は５分間にわたる水における１５〜９９％のアセトニトリル及び双方の溶媒におけるトリフルオロ酢酸を使用する）。

化合物ＸＸＩＸ：（Ｅ）−２−［２−フルオロ−５−［ペント−１−エニル］フェニル］酢酸のナトリウム塩
化合物ＸＩＶに関して、水素添加の工程を省いて２−［２−フルオロ−５−ブロモフェニル］酢酸メチルから上記化合物を調製した。白色固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２（ｄｄ，ＪＨＦ＝７．４Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．４Ｈｚ，ＪＨＨ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ−１２２．７４〜−１２２．２６（ｍ，１Ｆ），^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７７．９１，１６０．５１（ｄ，ＪＣＦ＝２４３．６Ｈｚ），１３４．０８（ｄ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２９．８７（ｄ，ＪＣＦ＝１．５Ｈｚ），１２９．２３，１２８．９４（ｄ，ＪＣＦ＝４．６Ｈｚ），１２５．０９−１２５．２６（ｍ，２Ｃ），１１４．６３（ｄ，ＪＣＦ＝２２．３Ｈｚ），３７．７５（ｄ，ＪＣＦ＝１．５Ｈｚ），３５．００，２２．５０，１２．８７；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：ｍ／ｚ１７６．９（１００％，Ｍ−Ｎａ＋−ＣＯ２）；ＨＰＬＣ：６分（ＵＰＬＣ勾配：移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ）。

化合物ＸＸＸ：２−［２−ベンジル−５−ペンチルフェニル］酢酸のナトリウム塩
工程１
化合物ＩＸの工程１と同じ方法で化合物ＸＸＶＩＩ（２．４ｇ，１０．０ミリモル）をエステル化して２−［２−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル］酢酸メチル（２．３ｇ，９６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．９０（ｍ，３Ｈ）

工程２
化合物ＶＩＩの工程２について記載されたように２−［２−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル］酢酸メチル（２．３ｇ，９．６ミリモル）をトリフルオロメタンスルホン酸−誘導体に変換して２−［５−ペンチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］酢酸メチル（３．４ｇ，９７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−７３．９２（ｓ，３Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．５９，１４６．２５，１４３．７６，１３２．４２，１２９．３０，１２６．９５，１２１．３１，１１８．７６（ｑ，ＪＣＦ＝３１９．８Ｈｚ），５２．３８，３５．７０，３５．４０，３１．６２，３１．０８，２２．６６，１４．１０

工程３
窒素で洗い流した圧力容器に順に三塩基リン酸カリウム（５．４ｇ，２５．３ミリモル）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ，０．３３ミリモル）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．１４ｇ，０．３３ミリモル）と、２−［５−ペンチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］酢酸メチル（３．１ｇ，８．３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液と、０．５Ｍの９−ベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのテトラヒドロフラン（３４ｍｌ，１７ミリモル）溶液とを充填した。次いで容器を密封し、反応物を６０℃で加熱した。１７時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）との間で分割した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製化合物を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２％）で溶出するＳｉｌｉａＳｅｐＳｉＯ２カラムにおける精製によって２−［２−ベンジル−５−ペンチルフェニル］酢酸メチル（２．５ｇ，９６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３９（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．２９，１４１．６６，１４０．６５，１３６．６１，１３２．８４，１３１．２１，１３０．８７，１２９．０３，１２８．６７，１２７．８３，１２６．２８，５２．１９，３９．０１，３９．００，３５．７３，３１．８９，３１．４０，２２．８４，１４．３５

工程４
化合物ＩＸの工程５について記載されたように２−［２−ベンジル−５−ペンチルフェニル］酢酸メチル（２．９ｇ，９．３ミリモル）を加水分解して２−［２−ベンジル−５−ペンチルフェニル］酢酸（２．４８ｇ，９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７８．６７，１４１．８０，１４０．５１，１３６．８４，１３２．２０，１３１．３７，１３０．９５，１２９．０８，１２８．７５，１２８．１３，１３６．３９，３９．０７，３８．９８，３５．７４，３１．９３，３１．４１，２２．８７，１４．３８．

工程５
化合物Ｉの工程５について記載された方法を用いて２−［２−ベンジル−５−ペンチルフェニル］酢酸（２．５ｇ，８．４ミリモル）をナトリウム塩に変換して２−［２−ベンジル−５−ペンチルフェニル］酢酸ナトリウム（２．５ｇ，９３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７９．２５，１４１．２５，１４０．６０，１３６．９０，１３６．４８，１３０．４５，１２９．７８，１２８．８３，１２８．１３，１２６．１３，１２５．６４，４２．７０，３８．４９，３５．４９，３１．６４，３１．３２，２２．５１，１３．３５；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：ｍ／ｚ２９５．２（４０％，Ｍ−Ｎａ＋），２５１．２（１００％，Ｍ−Ｎａ＋−ＣＯ２）；ＨＰＬＣ：５．０分（勾配は５分間にわたる水における７０〜９９％のＭｅＣＮ及び双方の溶媒におけるトリフルオロ酢酸を使用する）。

化合物ＸＸＸＩ：２−（３，５−ジ（（Ｅ）−ヘクス−１−エニル）フェニル）酢酸のナトリウム塩
化合物ＩＩと同じ方法で、しかし、水素添加の工程を省いて表題の化合物を調製した。白っぽい固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７９．４４，１３８．３４，１３８．０７，１３０．３７，１３０．１３，１２５．２７，１２１．６０，４５．２６，３２．７０，３１．６７，２２．１９，１３．２７；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブモード）：ｍ／ｚ２９９．２（ｍ，Ｍ−Ｎａ＋）及び２５５．２（１００％，Ｍ−Ｎａ＋−ＣＯ２）；ＵＰＬＣ：８．７分（ＵＰＬＣ条件、溶媒Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相：ＨＳＳＴ３；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ）

化合物ＸＸＸＩＩ：２−（２−フルオロ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
工程１
化合物Ｉについて記載された方法を用いて２−アミノ−３，５−ジブロモ安息香酸メチル（１０．０ｇ，３２．４ミリモル）を（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（１５．２ｇ，７７．７）とカップリングさせて２−アミノ−３，５−ジ［（Ｅ）−ペント−１−エニル］安息香酸メチル（６．００ｇ，６４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５−６．５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ．３Ｈ），２．１９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）

工程２
化合物Ｉについて記載されたように２−アミノ−３，５−ジ［（Ｅ）−ペント−１−エニル］安息香酸メチル（５．７ｇ，１９．９ミリモル）を水素化して２−アミノ−３，５−ジペンチル安息香酸メチル（５．５０ｇ，９５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５−６．１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ．３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，８Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）

工程３
２−アミノ−３，５−ジペンチル安息香酸メチル（４．５ｇ，１５．４ミリモル）をテトラフルオロホウ酸水溶液（５．５Ｍ，３．７ｍｌ，２０ミリモル）及び塩酸水溶液（８．５Ｍ，３．３ｍｌ，２８ミリモル）で処理した。混合物を０℃に冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム（２．１Ｍ，８．８ｍｌ，１８．５ミリモル）の水溶液で一滴ずつ２分間かけて処理した。０℃で６０分後、反応混合物をキシレン（３０ｍＬ）で抽出した。キシレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで６０℃から１２０℃まで５５分間かけて加熱した。濾過及び真空でのキシレンの蒸発によって粗精製化合物を得、それをヘキサン中の酢酸エチル（０〜５％）で溶出するＳｉｌｉａＳｅｐＳｉＯ２カラムにて精製して２−フルオロ−３，５−ジペンチル安息香酸メチル（３．１ｇ，６９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄｄ，ＪＨＦ＝６．５Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，ＪＨＦ＝６．５Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ．３Ｈ），２．６２（ｔｄ，ＪＨＨ＝７．７Ｈｚ，ＪＨＦ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．３７（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２１．３１（ｄｄ，ＪＨＦ＝６．６，６．６Ｈｚ，１Ｆ）

工程４
２−フルオロ−３，５−ジペンチル安息香酸メチル（３．１ｇ，１０．６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム（０．５ｇ，１３．８ミリモル）でゆっくり処理した。反応混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次いで０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルの添加によって反応を止めた。混合物を酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１Ｍ，１００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製化合物を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（３〜２０％）で溶出するＳｉｌｉａＳｅｐＳｉＯ２カラムにおける精製によって２−フルオロ−３，５−ジペンチルベンジルアルコール（１．８ｇ，６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄｄ，ＪＨＦ＝６．８Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，ＪＨＦ＝７．１Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ．２Ｈ），２．５９（ｔｄ，ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，ＪＨＦ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，８Ｈ），０．８９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３１．２５（ｄｄ，ＪＨＦ＝６．７，６．６Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５７．４１（ｄ，ＪＣＦ＝２４２．９Ｈｚ），１３８．４８（ｄ，ＪＣＦ＝４．３Ｈｚ），１３０．０７（ｄ，ＪＣＦ＝５．４Ｈｚ），１２９．３３（ｄ，ＪＣＦ＝１６．２Ｈｚ），１２７．３３（ｄ，ＪＣＦ＝１５．６Ｈｚ），１２６．６７（ｄ，ＪＣＦ＝４．６Ｈｚ），５９．８４（ｄ，ＪＣＦ＝５．４Ｈｚ），３５．５０，３１．８６，３１．７７，３１．６２，３０．２１，２９．２１（ｄ，ＪＣＦ＝２．４Ｈｚ），２２．８０，２２．７４，１４．２８（２Ｃ）

工程５
２−フルオロ−３，５−ジペンチルベンジルアルコール（１．４ｇ，５．３ミリモル）の無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．５ｍｌ，５．８ミリモル）で一滴ずつ１０分間かけて処理した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いで氷冷水（３５ｍＬ）の添加によって反応を止めた。有機相を塩酸水溶液（１Ｍ、３５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製のメタンスルホン酸２−フルオロ−３，５−ジペンチルベンジル（１．７ｇ，９３％）を得た。さらに精製することなくこの物質を次の工程で使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，ＪＨＦ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ．３Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，８Ｈ），０．８９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）

工程６
シアン化ナトリウム（０．４ｇ，７．４ミリモル）の水（５ｍｌ）溶液のｐＨを６Ｍの塩酸水溶液でｐＨ１０に合わせた。次いでメタンスルホン酸２−フルオロ−３，５−ジペンチルベンジル（１．７ｇ，４．９ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液を加え、反応物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で１５ｍＬに濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製化合物を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（１〜１０％）で溶出するＳｉｌｉａＳｅｐＳｉＯ２カラムにおける精製によって２−［２−フルオロ−３，５−ジペンチルフェニル］アセトニトリル（０．７ｇ，５５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０４（ｄｄ，ＪＨＦ＝６．９Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，ＪＨＦ＝７．１Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ．２Ｈ），２．５９（ｔｄ，ＪＨＨ＝７．７Ｈｚ，ＪＨＦ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１３１．２５（ｄｄｄ，ＪＨＦ＝７．０，７．０，０．８Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５７．０２（ｄ，ＪＣＦ＝２４４．５Ｈｚ），１３９．１６（ｄ，ＪＣＦ＝４．７Ｈｚ），１３０．８４（ｄ，ＪＣＦ＝４．６Ｈｚ），１２９．９３（ｄ，ＪＣＦ＝１６．１Ｈｚ），１２６．９７（ｄ，ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），１１７．５２，１１６．７９（ｄ，ＪＣＦ＝１６．２Ｈｚ），３５．３８，３１．７４，３１．６６，３１．５４，３０．０６，２９．１６（ｄ，ＪＣＦ＝２．４Ｈｚ），２２．７４，２２．６８，１７．９０（ｄ，ＪＣＦ＝６．１Ｈｚ），１４．２６，１４．２３

工程７
２−［２−フルオロ−３，５−ジペンチルフェニル］アセトニトリル（０．７ｇ，２．７ミリモル）と酢酸（４ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合物を濃硫酸（４ｍＬ）で一滴ずつ処理し、次いで混合物を１２５℃で３．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで氷（４０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、次いで有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて２−［２−フルオロ−３，５−ジペンチルフェニル］酢酸（５３７ｍｇ，６７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８４（ｄｄ，ＪＨＦ＝７．０Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，ＪＨＦ＝６．８Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，ＪＨＦ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，８Ｈ），０．８０−０．８４（ｍ，６Ｈ）

工程８
化合物Ｉについて記載されたように２−［２−フルオロ−３，５−ジペンチルフェニル］酢酸（５３７ｍｇ，１．８ミリモル）をナトリウム塩に変換して薄茶色の粘性固形物として２−［２−フルオロ−３，５−ジペンチルフェニル］酢酸ナトリウム（４６５ｍｇ，８１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９４（ｄｄ，ＪＨＦ＝６．９Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，ＪＨＦ＝７．０Ｈｚ，ＪＨＨ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，ＪＨＦ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ−１３０．７１（ｄｄ，ＪＨＦ＝６．６，６．６Ｈｚ，１Ｆ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７８．３１，１５７．９５（ｄ，ＪＣＦ＝２４０．６Ｈｚ），１３７．６４（ｄ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２８．７２（ｄ，ＪＣＦ＝４．６Ｈｚ），１２８．４２（ｄ，ＪＣＦ＝１７．７Ｈｚ），１２８．２１（ｄ，ＪＣＦ＝５．４Ｈｚ），１２４．５０（ｄ，ＪＣＦ＝１７．７Ｈｚ），３７．９４（ｄ，ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ），３５．０５，３１．５２，３１．４５，３１．３７，３０．００，２８．９６（ｄ，ＪＣＦ＝２．３Ｈｚ），２２．４３，２２．３８，１３．２３，１３．２１；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブモード）：ｍ／ｚ２９３（ｗ，Ｍ−Ｎａ＋）及び２４９．１（１００％，Ｍ−Ｎａ＋−ＣＯ２）；ＵＰＬＣ：８．４分（ＵＰＬＣ条件、移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ）。

化合物ＸＸＸＩＩＩ：２−（３，５−ジペンチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸のナトリウム塩
化合物Ｉと同じ方法にて、２−［３，５−ジペンチルフェニル］酢酸メチル中間体の水素化ナトリウム及びヨウ化メチルによるアルキル化の追加工程を伴い、エステル加水分解工程の温度を１００℃に上げて上記化合物を調製した。白っぽい固形物。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１８４．５８，１４８．５１，１４１．９８，１２５．５７，１２３．４６，３６．０２，４８．２６，３１．５９，３１．４２，２７．５７，２２．４７，１３．２９；ＬＲＭＳ（ＥＳＩネガティブモード）：ｍ／ｚ３０３．１（１００％，Ｍ−Ｎａ^＋）；ＵＰＬＣ：８．９分（ＵＰＬＣ条件、移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；固相＝ＨＳＳＴ３；勾配＝１０分間にわたるＡにおける５〜１００％のＢ）。

実施例２：組織の自己修復、再生及び老化防止についての肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の発現に対する式Ｉの代表的な化合物の効果
成人ドナーに由来する正常なヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ ＃ＣＣ−２５１１）の試験管内での肝細胞増殖因子の発現に対する化合物の効果を判定するために実験に取り組んだ。ＮＨＤＦをＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．５％ＦＢＳにて一晩飢餓状態にし、ｒｈＴＧＦ−β１（１０ｎｇ／ｍｌ）及び化合物Ｉ（５００μＭ）でまたはｒｈＴＧＦ−β１を伴わずに化合物Ｉ（５００μＭ）で２４時間処理した。カラム上でのＤＮＡ分解酵素消化工程を含むｍｉＲＮｅａｓｙ（登録商標）キット（ＱＩＡＧＥＮ（登録商標））によってＲＮＡを単離した。ＲＴ^２第１鎖キット（ＱＩＡＧＥＮ（登録商標）＃３３０４０１）を用いてｃＤＮＡの合成を行った（０．５μｇのＲＮＡ／反応）。ＲＴ^２プロファイラーＰＣＲアレイハンドブックに記載されているようにＡＢ−７９００ＨＴリアルタイムサイクラーでリアルタイムＰＣＲを行った。ＲＴ^２プロファイラーＰＣＲアレイデータ解析ウェブポータルでのΔΔＣｔ法を用いてリアルタイムＰＣＲのデータを解析した。＞３５または増幅されなかったＣｔ値すべてを３５のカットオフ値に変更した。基準化に用いたハウスキーピング遺伝子はＧＡＰＤＨ及びＲＰＬＰ０である。対照群はＴＧＦ−β１で処理した細胞である。

図１で説明されているように、化合物Ｉは、組織の修復、再生及び老化防止に関連する増殖因子であるＨＧＦの発現を高める。以下の表２は、ＮＨＤＦ細胞（未処理）におけるＨＧＦの発現がＴＧＦ−β１によって低減され、それは本明細書で開示されている式Ｉの代表的な化合物（化合物番号）によって補正されるまたは高められることを示している。

再生マーカーの発現に対する化合物の効果を判定するために実験に取り組んだ。この実験は、単回の、複数回のまたは一定の損傷の後の組織再生に関与するＮＨＤＦ（正常ヒト皮膚線維芽細胞）及びヒト上皮細胞（尿細管上皮細胞、ＨＫ−２）で行った。損傷はＴＧＦ−β１との細胞のインキュベートによって模倣した。ＮＨＤＦは前に記載されたように使用し、ＨＫ−２ヒト上皮近位尿細管細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２１９０）をＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．２％ＦＢＳにて一晩飢餓状態にし、ｒｈＴＧＦ−β１（１０ｎｇ／ｍｌ）及び化合物Ｉ（５００μＭ）でまたはｒｈＴＧＦ−β１を伴わずに化合物Ｉ（５００μＭ）で２４時間処理した。結果は、化合物Ｉが再生マーカーの発現レベルを正常対照レベルに至らせ、それは損傷した細胞の自己修復メカニズムを示すことを示した。ＮＨＤＦ（図２）では、ＬＯＸ、ＭＭＰ１３、ＰＬＡＵ（ｕＰＡ）、セルピンＥ１、ＴＩＭＰ３及びＩＬＫはすべて正常レベルで発現され、さらにＨＫ−２細胞（図３）では、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＴＩＭＰ３及びＰＬＡＴ（ｔＰＡ）もすべて健常細胞で見られる正常レベルに近いレベルで発現される。

実施例３：ＡＡＴの内在性の産生及び神経組織の再生に対する化合物Ｉの効果
上述のように、ＡＡＴは神経再生を誘導することができる。ＮＨＤＦにおけるｑＰＣＲ−パネルを介して（実施例２で記載された方法）、化合物Ｉは損傷した細胞にてＡＡＴのｍＲＮＡ発現を高める（図４）能力を明らかにしたということは化合物Ｉが神経再生または他の損傷した組織の再生を高めることができることを示している。化合物Ｉは本明細書で開示されている式Ｉの化合物の代表的なものである。従って、本明細書で開示されている式Ｉの化合物は損傷の部位での内在性ＡＡＴの産生を介して神経の再生を高めてもよい。

見出しは参照のために及び特定の節を見つけるのに役立つように本明細書に含められる。これらの見出しは本明細書に記載されている概念の範囲を限定するように意図するものではなく、これらの概念は本明細書全体を通して他の節での適用可能性を有してもよい。従って、本発明は、本明細書で示される実施形態に限定されることを意図されるものではなく、本明細書で開示されている原理及び新規の特徴と矛盾しない最も広い範囲を認められるべきである。

文脈が明瞭に指示しない限り、単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は対応する複数参照を含む。

示されない限り、本明細書及びクレームで使用されている成分、反応、条件、濃度、特性等の量を表現する数はすべて用語「約」によってあらゆる例で修飾されると理解されるべきである。少なくとも、各数的パラメータは、報告された有意な数字の観点から、及び普通の四捨五入法を適用することによって少なくとも解釈されるべきである。従って、それとは反対に示されない限り、本明細書及び添付のクレームで述べられる数的パラメータは得られるように求められる特性に応じて変化してもよい近似値である。実施形態の広い範囲を述べている数的な範囲及びパラメータが近似値であることにもかかわらず、特定の実施例で述べられる数値は出来る限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は実験、試験測定、統計的解析等における変動から生じる特定の誤差を本質的に含有する。

本発明は、以下のものも包含する。
［発明１］
それを必要とする対象における臓器の組織自己修復または組織再生の方法であって、
それを必要とする前記対象に式Ｉ：
（式中、
Ａは、Ｃ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３であり、その際、ｎは３または４であり；
Ｒ_１はＨ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ_２はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３であり、その際、ｎは３または４であり；
Ｒ_３はＨ、Ｆ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈであり；
Ｒ_４はＨ、ＦまたはＯＨであり；
Ｑは
（１）（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、その際ｍは１または２、
（２）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（３）Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（４）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（５）ＣＦ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
（６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
によって表される化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせを投与することを含む、前記方法。
［発明２］
ＡがＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである前記発明１に記載の方法。
［発明３］
Ｒ_２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである前記発明１または２のいずれか１つに記載の方法。
［発明４］
Ｒ_３がＨ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈである前記発明１〜３のいずれか１つに記載の方法。
［発明５］
Ｑが、ｍが１または２である（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨである前記発明１〜４のいずれか１つに記載の方法。
［発明６］
ＡがＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり；Ｒ_１がＨ、ＦまたはＯＨであり；Ｒ_２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり；Ｒ_３がＨ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈであり；Ｒ_４がＨ、ＦまたはＯＨであり；Ｑが（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｍが１または２である前記発明１に記載の方法。
［発明７］
ＡがＣ_５アルキルであり；Ｒ_１がＨであり；Ｒ_２がＨまたはＣ_５アルキルであり；Ｒ_３がＨであり；Ｒ_４がＨであり；Ｑが（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｍが１である前記発明１に記載の方法。
［発明８］
前記化合物が以下の構造：

によって表される化合物及び薬学上許容できるその塩から成る群から選択される前記発明１〜７のいずれか１つに記載の方法。
［発明９］
前記化合物が、以下の構造：
によって表される、または薬学上許容できるその塩である前記発明１に記載の方法。
［発明１０］
前記化合物が、以下の構造：
によって表される、または薬学上許容できるその塩である前記発明１に記載の方法。
［発明１１］
前記薬学上許容できる塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄または銅から成る群から選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である前記発明１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
［発明１２］
前記薬学上許容できる塩がナトリウムである前記発明１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
［発明１３］
前記臓器が損傷した臓器であり、前記臓器は心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉または軟骨である前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
［発明１４］
組織増殖の生成の刺激方法であって、それを必要とする対象に前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせを投与する工程を含む、前記刺激方法。
［発明１５］
対象の細胞培養または臓器における組織自己修復マーカーまたは組織再生マーカーの発現の調節方法であって、それを必要とする対象に前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせを投与する工程を含む、前記調節方法。
［発明１６］
前記マーカーがメタロプロテイナーゼまたは増殖因子である前記発明１５に記載の方法。
［発明１７］
臓器にて肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）のレベルを高める方法であって、前記臓器を前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせに接触させることを含む、前記方法。
［発明１８］
前記臓器が、腎臓、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉または軟骨である前記発明１７に記載の方法。
［発明１９］
臓器にてセルピンＡ１（ＡＡＴ）のレベルを高める方法であって、前記臓器を前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせに接触させることを含む、前記方法。
［発明２０］
それを必要とする対象における臓器の組織自己修復または組織再生のための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明２１］
それを必要とする対象における臓器の組織自己修復または組織再生のための薬物の製造のための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明２２］
組織増殖の生成を刺激するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明２３］
組織増殖の生成を刺激するための薬物の製造のための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明２４］
対象の細胞培養または臓器にて組織自己修復マーカーまたは組織再生マーカーの発現を調節するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明２５］
対象の細胞培養または臓器にて組織自己修復マーカーまたは組織再生マーカーの発現を調節するための薬物を製造するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明２６］
対象の臓器における肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）のレベルを高めるための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明２７］
対象の臓器における肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）のレベルを高めるための薬物を製造するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明２８］
対象の臓器におけるセルピンＡ１（ＡＡＴ）のレベルを高めるための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明２９］
対象の臓器におけるセルピンＡ１（ＡＡＴ）のレベルを高めるための薬物を製造するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。
［発明３０］
前記マーカーがメタロプロテイナーゼまたは増殖因子である前記発明２４または２５に記載の使用。
［発明３１］
前記臓器が損傷した臓器であり、前記臓器は腎臓、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉または軟骨である前記発明２０〜３０のいずれか１つに記載の使用。
［発明３２］
それを必要とする対象にて臓器の組織自己修復または組織再生で使用するための化合物であって、前記化合物が前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。
［発明３３］
それを必要とする対象にて組織増殖の生成を刺激するための化合物であって、前記化合物が前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。
［発明３４］
対象の細胞培養または臓器にて組織自己修復マーカーまたは組織再生マーカーの発現を調節するための化合物であって、前記化合物が前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。
［発明３５］
対象の臓器にて肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）のレベルを高めるための化合物であって、前記化合物が前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。
［発明３６］
対象の臓器にてセルピンＡ１（ＡＡＴ）のレベルを高めるための化合物であって、前記化合物が前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。
［発明３７］
前記マーカーがメタロプロテイナーゼまたは増殖因子である前記発明３４に記載の化合物。
［発明３８］
前記臓器が損傷した臓器であり、前記臓器は腎臓、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉または軟骨である前記発明３２〜３７に記載の使用のための化合物。
［発明３９］
臓器、組織または細胞における物理的損傷の治療方法であって、前記臓器、組織または細胞を有効量の前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩に接触させることを含む、前記治療方法。
［発明４０］
臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。
［発明４１］
臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療するための薬物の調製のための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。
［発明４２］
臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩。
［発明４３］
創傷治癒の促進方法であって、前記方法が有効量の前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩を創傷またはそのごく近傍に投与することを含む、前記促進方法。
［発明４４］
創傷治癒を促進するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。
［発明４５］
創傷治癒を促進するための薬物の調製のための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。
［発明４６］
創傷治癒を促進するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩。
［発明４７］
皮膚のような組織の老化現象の治療方法であって、前記方法が有効量の前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩を前記組織に投与することを含む、前記治療方法。
［発明４８］
皮膚のような組織の老化現象を治療するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。
［発明４９］
皮膚のような組織の老化現象を治療するための薬物の調製のための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。
［発明５０］
皮膚のような組織の老化現象を治療するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩。
［発明５１］
老化防止剤として使用するための前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩。
［発明５２］
前記発明１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学上許容できるその塩を含む老化防止用組成物。
［発明５３］
さらに１以上の薬用化粧品で許容できるビヒクルを含む前記発明５２に記載の老化防止用組成物。
また、本明細書に記載されている実施例及び実施形態は説明目的のみのためのものであり、その観点での種々の改変または変更が当業者に示唆され、本発明及び添付のクレームの範囲の中に含められるべきであることが理解される。

Claims (20)

1. 損傷した臓器または組織の組織再生の刺激を必要とする対象における損傷した臓器または組織の組織再生を刺激するための医薬であって、該損傷した臓器または組織が、線維性疾患を発症しておらず、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉または軟骨であり、該医薬が式Ｉ：
   （式中、
   Ａは、Ｃ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３であり、その際、ｎは３または４であり；
   Ｒ_１はＨ、ＦまたはＯＨであり；
   Ｒ_２はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３であり、その際、ｎは３または４であり；
   Ｒ_３はＨ、Ｆ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈであり；
   Ｒ_４はＨ、ＦまたはＯＨであり；
   Ｑは
   （１）（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、その際ｍは１または２、
   （２）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
   （３）Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
   （４）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
   （５）ＣＦ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
   （６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
   によって表される化合物またはその薬学上許容できる塩またはその組み合わせを含む、医薬。
2. ＡがＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである、請求項１に記載の医薬。
3. Ｒ_２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである、請求項１または２に記載の医薬。
4. Ｒ_３がＨ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
5. Ｑが、ｍが１または２である（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
6. ＡがＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり；Ｒ_１がＨ、ＦまたはＯＨであり；Ｒ_２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり；Ｒ_３がＨ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈであり；Ｒ_４がＨ、ＦまたはＯＨであり；Ｑが（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｍが１または２である、請求項１に記載の医薬。
7. ＡがＣ_５アルキルであり；Ｒ_１がＨであり；Ｒ_２がＨまたはＣ_５アルキルであり；Ｒ_３がＨであり；Ｒ_４がＨであり；Ｑが（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｍが１である、請求項１に記載の医薬。
8. 前記化合物が以下の構造：
   によって表される化合物及びその薬学上許容できる塩から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
9. 前記化合物が、以下の構造：
   によって表される化合物またはその薬学上許容できる塩である、請求項１に記載の医薬。
10. 前記化合物が、以下の構造：
    によって表される化合物またはその薬学上許容できる塩である、請求項１に記載の医薬。
11. 前記薬学上許容できる塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄または銅から成る群から選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
12. 前記薬学上許容できる塩がナトリウムである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
13. 前記損傷した臓器が皮膚である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
14. 対象における組織再生を刺激することによる臓器または組織における物理的損傷の治療のための医薬であって、該臓器または組織が線維性疾患を発症しておらず、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉または軟骨であり、該医薬が請求項１〜１２のいずれか１項において定義した化合物またはその薬学上許容できる塩を含む、医薬。
15. 前記化合物またはその薬学上許容できる塩が、請求項９において定義したものである、請求項１４に記載の医薬。
16. 前記化合物またはその薬学上許容できる塩が、請求項１０において定義したものである、請求項１４に記載の医薬。
17. 対象における加齢に関連する皮膚のダメージに続く皮膚の修復及び／または再生を刺激するための医薬であって、請求項１〜１２のいずれか１項において定義した化合物またはその薬学上許容できる塩を含む、医薬。
18. 前記化合物またはその薬学上許容できる塩が、請求項９において定義したものである、請求項１７に記載の医薬。
19. 前記化合物またはその薬学上許容できる塩が、請求項１０において定義したものである、請求項１７に記載の医薬。
20. 皮膚のダメージがＵＶ照射への曝露から生じる、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の医薬。