JP6700639B2 - 骨粗しょう症の予防及び治療用の置換芳香族化合物ならびに医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は医薬分野に関する。本発明の特定の態様は、骨粗しょう症の予防または治療のための化合物、医薬組成物及びそれらの使用に関する。

骨は骨再形成として知られる過程によって常に代謝回転し更新される、非常に動的な組織である。骨を再形成することができることによって、古くなった骨または損傷を受けた組織が確実に再生され、骨格構造が最も効率よく機械的な必要事項に確実に適応することができる。骨再形成は、数週間継続する骨吸収段階における、破骨細胞による古い骨の除去から開始される。次いで骨芽細胞がびらん腔へと遊走し、３または４ヶ月にわたって新骨を沈着させる。正常な骨格においては、骨再形成は、沈着する新骨の量が除去された骨と等しくなるように、破骨細胞の活性と骨芽細胞の活性とを連結し、それによって健全な骨量を維持する。しかし、骨吸収が骨形成に勝ると骨の正味の減少が起こる。結果として起こる疾病である骨粗しょう症は、過剰な骨吸収及びそれに続く、骨の脆さの増大を伴う低骨量を特徴とする。

骨粗しょう症とは、単位容積当たりの骨重量が十分な機械的支持に必要な水準以下にまで低下することを特徴とする、多様な病因の骨の疾患に対して用いられる総称である（Ｋｒａｎｅ， Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ” ｉｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ｐａｇｅ １８８９， Ｅｄｉｔｉｏｎ １１ （１９８７））。骨粗しょう症の一形態は、老齢層に費やされる医療費の大きな部分の要因になっている老人性骨粗しょう症である（Ｒｅｓｎｉｃｋ， Ｎ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． “Ｓｅｎｉｌｅ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ”， ＪＡＭＡ ２６１， １０２５-１０２９ （１９８９））。骨粗しょう症の他の最も一般的な２つの形態は、閉経前または閉経後骨粗しょう症及び副腎皮質ステロイド誘導性骨粗しょう症である。慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の患者は、ミネラルの代謝の変化及びそれに続く骨構造の変化の結果としての骨粗しょう症を含み得る、骨疾患を発症する場合がある。最も多くの場合、これらの変化は進行性の腎機能の低下に伴って悪化する。実際に、且つ以下の段落に概括するように、骨粗しょう症の発症の確率を高める多数の病的状況が起こり得る。骨軟化症様骨粗しょう症は、カルシウムの減少などの骨粗しょう症の多くの症状を共有する。骨減少症とは、正常な骨密度よりも低いが骨粗しょう症において観測される骨密度ほどは低くない骨密度をいう。骨減少症は骨粗しょう症の前兆と考えられる。骨形成不全症は骨折が発性しやすい脆い骨を特徴とする先天的な骨障害である。大理石骨病は希に見られる遺伝性の疾患であり、これにより骨が硬くなるが正常な骨よりも脆くなる。骨壊死は骨への血液供給の低下に起因して骨の死及び崩壊を起こす疾患である。骨のパジェット病は、骨の過剰な分解及び形成ならびにそれに続く無秩序な骨再形成によって起る。

既知のとおり、様々な疾患及び疾病が骨粗しょう症を引き起し得る。すなわち、関節リウマチ、狼瘡及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；セリアック病、炎症性腸疾患、胃切除術及び胃腸バイパス術を含む消化管障害；糖尿病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症及びクッシング症候群を含む内分泌／ホルモン障害；白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、鎌状赤血球病貧血（骨髄障害）及びサラセミアを含む血液学的障害；乳癌及び前立腺癌を含む癌；うつ病、パーキンソン病及び脊髄損傷を含む神経学的障害；肺疾患（ＣＯＰＤ、気腫）、肝臓疾患及び慢性腎臓疾患を含む臓器疾患；強直性脊椎炎；エイズ／ＨＩＶ；骨折;摂食障害及び栄養失調を含む粗食;ならびに更年期（閉経前及び閉経後）である。

歴史的には、骨芽細胞が、破骨細胞発生の制御、したがって骨吸収の制御におけるマスターセルと考えられてきた。今日では、免疫系の細胞と骨細胞との間の相互作用が、骨吸収の調節に関する考え方を再定義している。破骨細胞及び骨破壊におけるその役割を識別すれば、破骨細胞の吸収能を低下させる標的療法が可能となる。かかる療法としては、破骨細胞分化を促進する重要なサイトカインの１つであるＮＦκＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）を妨害し得る薬剤の使用が挙げられる。これは、アムジェン社によって開発中の組換えＦｃオステオプロテジェリン（Ｆｃ−ＯＰＧ）またはヒト化抗ＲＡＮＫＬ抗体（デノスマブ）の使用によって達成され得る。両製品は骨減少の前臨床モデルにおいて有効性を実証し、デノスマブは臨床治験を通じて進行中であり、Ｆｃ−ＯＰＧは免疫副作用のために臨床治験から撤退した。破骨細胞活性の他の阻害剤としては、ビスホスホネート、ｃ−ｓｒｃ阻害剤、カテプシンＫ阻害剤及び塩化物チャネルの阻害剤ＣＬＣ７が挙げられる（Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ， Ｍ．Ｔ． （２００７） Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ９， Ｎｏ． ２， ｐｐ． １０３−１０５）。特に、ビスホスホネートは、関節炎のげっ歯類モデルにおいて骨減少の制限に成功している。但し、窒素含有ビスホスホネート（アルドロネート（ａｌｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート、パミドロネート及びゾレドロネートを含む）はγ／δＴリンパ球の増殖を高める一方、非窒素含有ビスホスホネート（例えば、クロンドロネート）はこれを促進しないことに留意する必要がある（Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ， Ｍ．Ｔ． （２００７） Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ９， Ｎｏ． ２， ｐｐ． １０３−１０５）。

現在の殆どの治療戦略は、骨粗しょう症の発症を遅延させるためにカルシウムの骨減少を低減することを試みている（Ｄａｗｓｏｎ−Ｈｕｇｈｅｓ， Ｂ． ｅｔ ａｌ．， “Ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｂｏｎｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ” ＮＥＪＭ ３２３， ８７８-８８３ （１９９０））。従って、骨粗しょう症の治療に最も一般的に用いられる化合物は、ビスホスホネート薬物類に属する。ビスホスホネート薬物類は骨に強く結合し、破骨細胞の内部に移行して骨吸収を阻害する。ビスホスホネートは経口または静脈内経路によって投与することができる。アレンドロネート（Ｆｏｓｍａｘ（商標）、経口用）は閉経後骨粗しょう症の治療に最も一般的に処方される薬物である。他の米国ＦＤＡ認可のビスホスホネートは、リセドロネート（アクトネル（商標）、経口用）、エチドロネート（ダイドロネル（商標）、経口用）、ゾレドロネート（アクラスタ（商標）、輸液用）及びパミドロネート（Ａｒｅｄｉａｌ（商標）、輸液用）である。経口用ビスホスホネートは消化管の副作用を伴う。一般的には、ビスホスホネートに伴う副作用としては、骨折の最も一般的な部位である骨の頭部ではない、大腿（大腿骨）における異常な骨折が挙げられる。但し、ビスホスホネートの長期使用に伴うこれらの骨折は、骨粗しょう症に伴う一般的な股関節骨折の頻度と比較すると稀である。それにもかかわらず、長期間ビスホスホネートを使用すると、骨代謝回転が過剰に抑制され、その後に骨の微小亀裂の治癒が困難になり、これらの亀裂が進展し、最終的には非外傷性骨折に至ることになり得るとの懸念がある。更に、食道癌の危険性の増加は経口ビスホスホネートの長期使用を伴う。また、ビスホスホネート、特にゾレドロネート及びアレンドロネートの使用は、心房細動に対する危険因子としての報告がなされている。最後に、癌の治療のために静脈内投与されるビスホスホネートは、顎の骨壊死と関連付けられている。

副甲状腺ホルモン（１〜８４ＰＴＨ）は、カルシウム恒常性及び、断続的な投与に際しては、骨再形成に対する同化作用において中心的役割を果たす。米国ＦＤＡ認可のテリパラチド（フォルテオ）は、骨折の危険性が高い男性及び閉経後の女性の骨粗しょう症の治療に用いられる、ＰＴＨの一部（アミノ酸１〜３４）の組換え型である。テリパラチドは骨折の治癒を促進するために一部適応外で用いられる場合がある。テリパラチドは骨芽細胞形成を増進し、骨芽細胞のアポトーシスを防止する。しかし、テリパラチドの骨への同化作用にもかかわらず、関連する動物モデルにおける骨肉腫の高い発生率のために、骨粗しょう症の治療に対する使用は抑制されてきた。したがって、テリパラチドは骨腫瘍の危険性が高い患者には推奨されない。

長期のホルモン補充療法の副作用（心血管系障害、子宮の及び癌等）の可能性の結果として、該療法はもはや骨粗しょう症の予防には推奨されない。したがって、該療法は、タモキシフェン及びラロキシフェンが例として挙げられる、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）の部類の薬物の導入によってある程度置き換えられている。ラロキシフェン塩酸塩は、（エビスタ）閉経後の女性の骨粗しょう症の予防に対して米国ＦＤＡの認可を受けた。実際、毎日の経口投与によるアレンドロネート（ビスホスホネート）との直接の比較により、毎日の経口投与によるラロキシフェンは、骨折の危険性を低減しつつ、同等に有効であることが実証された。但し、ラロキシフェンの副作用には、致命的な脳卒中及び静脈血栓塞栓症の危険性の増加が含まれる。その他の副作用としては、脚の腫れ、呼吸困難及び視力の変化が挙げられる。

デノスマブは骨粗しょう症、治療誘導性骨減少、骨転移、多発性骨髄腫及び骨の巨細胞腫瘍の治療のための完全ヒトモノクローナル抗体である。デノスマブは、（プロリア）閉経後の女性の骨粗しょう症の予防に対して、及び（Ｘｇｅｖａ）固形腫瘍からの骨転移を有する患者の骨格関連事象の予防に対して米国ＦＤＡの認可を受けた。この抗体は、多くの骨減少疾病における骨除去に対する一次シグナルとして作用するタンパク質であるＲＡＮＫＬ（ＲＡＮＫリガンド）に結合し、これを阻害する。破骨細胞前駆細胞（前破骨細胞）はＲＡＮＫ受容体を発現する。それに続くＲＡＮＫＬの結合が、受容体の活性化及び前破骨細胞の破骨細胞への成熟を誘導する。しかし、デノスマブの副作用としては、尿路及び気道の感染症、白内障、便秘、発疹及び関節痛が挙げられる。

上記から分かるように、多数の選択肢が骨粗しょう症の予防及び／または治療に利用可能ではあるが、この選択には、骨粗しょう症の予防及び／または治療に利用可能な普遍的な薬物がないという事実が暗示されている。これも上記から明らかなように、引用したそれぞれの治療の選択肢は複数の副作用を伴う。実際、ヒトの使用に対して認可された上記の薬物及び副作用が、科学文献に詳細に記載されている。例えば、骨粗しょう症及び現在の療法及びその副作用の主題に関する比較的最近の総説として、“Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ − ａ ｃｕｒｒｅｎｔ ｖｉｅｗ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ” Ｄａｓ， Ｓ． Ｃｒｏｃｋｅｔｔ， Ｊ．Ｃ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ７， ４３５-４４８ （２０１３）がある。このように、骨粗しょう症の予防及び／または治療のための、より普遍的で、（特に、寿命の増加、したがって薬物投与期間の長期化との観点から）安全な薬剤に対するニーズが存在する。したがって、新しい治療法が求められている。

アストラゼネカＡＢ社に譲渡された米国特許第６，３７２，７２８号（２００２年）には、ビスホスホネート、例えばアレンドロネートの改良された経口製剤が記載される。該特許によれば、多くのビスホスホネートの経口での生物学的利用能は食間で１％〜１０％である。上記改良された製剤は中鎖グリセリド吸収促進剤を使用している。ペンシルバニア大学に譲渡された米国特許第５，０７０，１０８号（１９９１年）は、エトレチネートなどのレチノイドによる骨粗しょう症の治療を権利請求する。エトレチネートは当初乾癬の治療に対してＦＤＡによる認可を受けたが、先天性欠損症の危険性が高いために北米市場から排除されている。オダナカチブは酵素カテプシンＫの阻害剤である新規薬物であり、骨粗しょう症及び骨転移の治療に向けて臨床開発中である。

本発明は、骨粗しょう症に罹患しているまたは骨粗しょう症に感受性である患者向けの新規な治療方法、化合物及び医薬組成物に対するニーズに取り組むことを目的とする。

本発明の更なる特徴は、本明細書における本発明の議論、図及び説明の検討から明らかになろう。

本発明の概括的な態様は、本明細書に定義される式Ｉに基づく化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の医薬としての使用に関する。

本発明の特定の態様は、骨粗しょう症の予防及び／または治療のための化合物及び組成物の使用に関する。特定の態様は、対象における様々な形態の骨粗しょう症に対して、予防上有効な及び／または治療上有効な薬剤としての、本明細書に定義される式Ｉに基づく化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態によれば、上記対象は、骨減少、骨折などに罹患しているかまたはそれらの罹患に感受性である。

特定の実施形態によれば、本発明の化合物及び組成物は、骨形成の刺激、ならびに／または骨再形成の刺激、ならびに／または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激、ならびに／または骨吸収の阻害に有用である。

本発明の特定の態様は、骨粗しょう症の予防及び／または治療方法であって、該方法を必要とする対象に、本明細書において定義される、式Ｉよって表わされる化合物、またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態において、上記骨粗しょう症は、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、上記骨粗しょう症は、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症または続発性骨粗しょう症である。より詳細な実施形態において、上記骨粗しょう症は閉経後骨粗しょう症（原発性１型）である。

本発明はまた、本発明の化合物が、対象において１または複数の以下の生物学的活性、すなわち、破骨細胞形成の阻害、刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激、骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減（破骨細胞形成の低減の証拠となる）、破骨細胞形成の低減を示す、骨におけるオステオプロテジェリン（ＯＰＧ）に対するＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）の比（ＲＡＮＫＬ／ＰＧ比）の低減、骨中のコラーゲン含有量の増加、及びアディポネクチンの血清レベルの調節（例えば増加）を示す治療方法に関する。

別の態様によれば、本発明の態様は、骨減少の予防及び／または低減方法であって、該方法を必要とする対象に、本明細書において定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含む上記方法に関する。一実施形態において、上記化合物の上記投与はカルシウムの減少を低減する。一実施形態において、上記対象は骨粗しょう症に罹患しているかまたは骨粗しょう症に感受性である。一実施形態において、上記対象は閉経後の女性である。

別の態様によれば、本発明は、破骨細胞前駆細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、上記化合物が上記前駆細胞の破骨細胞への分化を阻害する、破骨細胞形成の阻害方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激方法であって、上記刺激された破骨細胞前駆細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、上記化合物の存在で、ＩＬ−１２産生の増加が測定可能である、上記方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減方法であって、上記骨細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、上記化合物の存在で、ホスファターゼ活性の低減が測定可能である、上記方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、骨細胞におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド／オステオプロテジェリン比（ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比）の発現及び／または活性の低減方法であって、上記骨細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、上記方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、骨中のコラーゲン含有量の増加方法であって、上記骨を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、上記方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、骨形成の刺激方法、ならびに／または骨再形成の刺激方法、ならびに／または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激方法、ならびに／または骨吸収の阻害方法であって、上記骨における骨芽細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、上記方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、対象におけるアディポネクチンの血清レベルの調節方法であって、該方法を必要とする対象に、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含む、上記方法に関する。一実施形態において、上記対象は肥満及び／または糖尿病である。

本発明の更なる態様は、ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びデノスマブからなる群より選択される薬物を併用で投与するステップを更に含む、本明細書に上記した方法に関する。

本発明の別の関連する態様は、薬剤、例えば骨粗しょう症の予防及び／または治療のための薬剤の製造用の、式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。１つの特定の例は、本明細書に定義される式Ｉによって表わされる化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、骨粗しょう症の予防または治療のための医薬組成物である。別の特定の例は、表１に定義される化合物を含む、骨粗しょう症の予防または治療に用いるための医薬組成物、より詳細には、化合物Ｉ及び／または化合物ＸＸＸＩを含む医薬組成物である。関連する態様は、患者に、治療上有効な量の、本明細書に規定される医薬組成物を投与することを含む、骨粗しょう症の予防及び／または治療方法に関する。

別の態様によれば、本発明は、骨粗しょう症の予防及び／もしくは治療に用いるための、本明細書に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物に関する。

本発明の更なる態様は、本出願における以下の説明、特許請求の範囲、及び一般化から当業者に明らかとなろう。

実施例２に基づく、ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＬＰＳ誘導性破骨細胞形成に対する化合物Ｉの影響を図解する一連の写真である。 実施例２に基づく、ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞において、化合物ＩがＩＬ−１２の産生を誘導することを示す棒グラフである。 実施例３に基づく、卵巣切除した（ＯＶＸ）ラットの体重に対する化合物Ｉの影響を示す折れ線グラフである。 実施例４に基づく、卵巣切除した（ＯＶＸ）ラットの尿中のカルシウムに対する化合物Ｉの影響を示す一連の棒グラフである。 実施例４に基づく、卵巣切除した（ＯＶＸ）ラットの血清中の酸性ホスファターゼに対する化合物Ｉの影響を示す一連の棒グラフである。 実施例４に基づく、卵巣切除した（ＯＶＸ）ラットの脛骨中の破骨細胞マーカーのＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ ｍＲＮＡ発現に対する化合物Ｉの影響を示す棒グラフである。 実施例４に基づく、ラットの大腿骨の骨幹端におけるコラーゲン含有量に対する化合物Ｉの影響を示す棒グラフである。 実施例４に基づく、ラットの大腿骨の骨幹端におけるコラーゲン含有量に対する化合物Ｉの影響を図解する一連の写真である。 実施例５に基づく、化合物ＸＩＶが、骨形成及び骨再形成の調節のマーカーである、血清アディポネクチンレベルを増加させることを示す点グラフである。

本発明は式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらを含む組成物及びそれらの使用を開示する。本発明の種々の実施形態は以下を含む。
Ａ）本発明の化合物
一態様によれば、本発明は式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
ＡはＣ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは３もしくは４；または好ましくは、Ｃ_５アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは３；または好ましくは、Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは４；または好ましくは、直鎖のＣ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは３もしくは４；または好ましくは、直鎖のＣ_５アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは３であり、
Ｒ_１はＨ、ＦもしくはＯＨ；または好ましくは、ＨもしくはＯＨであり、
Ｒ_２はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは３もしくは４；または好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは３；または好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_６アルキル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは４；または好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、直鎖のＣ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは３もしくは４；または好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、直鎖のＣ_５アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは３；または好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＦもしくはＣ_５アルキル；または好ましくは、Ｈ、ＯＨ、Ｆもしくは直鎖のＣ_５アルキルであり、
Ｒ_３はＨ、Ｆ、ＯＨもしくはＣＨ_２Ｐｈ；または好ましくは、Ｈ、ＦもしくはＯＨ；または好ましくは、ＨもしくはＯＨであり、
Ｒ_４はＨ、ＦもしくはＯＨ；または好ましくは、ＨもしくはＯＨであり、
Ｑは、
１）（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１もしくは２、
２）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）ＣＦ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
である
の薬学的使用に関する。

特定の実施形態によれば、ＡはＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。

特定の実施形態によれば、Ｒ_１はＨまたはＯＨである。

特定の実施形態によれば、Ｒ_２はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである。

特定の実施形態によれば、Ｒ_３はＨまたはＯＨである。

特定の実施形態によれば、Ｒ_４はＨまたはＯＨである。

特定の実施形態によれば、Ｑは、
１）（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１もしくは２、
２）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
３）ＣＦ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
である。

特定の実施形態によれば、Ｑは、
１）（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１、
２）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）ＣＦ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
である。

特定の実施形態によれば、Ｑは、
１）（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１、
２）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
３）ＣＦ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
である。

特定の実施形態によれば、Ｑは（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１または２である。

別の実施形態によれば、上記化合物は、ＡがＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり、Ｒ_１がＨ、ＦまたはＯＨであり、Ｒ_２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり、Ｒ_３がＨ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈであり、Ｒ_４がＨ、ＦまたはＯＨであり、Ｑが（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１または２である、式Ｉの化合物である。

別の実施形態によれば、上記化合物は、ＡがＣ_５アルキルであり、Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＨまたはＣ_５アルキルであり、Ｒ_３がＨであり、Ｒ_４がＨであり、Ｑが（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１である、式Ｉの化合物である。

Ａ、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の任意の組み合わせに相当する式Ｉの化合物またはそれらの特定のもしくは好ましい実施形態が、本発明によって明示的に対象となる。

本明細書では、用語「アルキル」とは、直線的に配置された指定の数の炭素原子を有する、直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。

本明細書では、用語「アルケニル」とは、指定の数の炭素原子をその中に有し、少なくとも２の上記炭素原子が互いに二重結合によって結合され、ＥまたはＺのいずれかの位置化学及びそれらの組み合わせを有する、不飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を意味することを意図する。

式Ｉの化合物の例としては、下記の表１に掲載される化合物Ｉ〜ＸＸＩＶが挙げられるが、これらに限定はされない。好ましい実施形態において、上記化合物は、化合物Ｉ〜ＸＸＩＶのいずれか１の酸の形態または薬学的に許容される塩によって表される。

本出願人は、構造がいくつかの本発明の化合物の構造に関連する化合物を他所に記載している。例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される、国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１０／１２７４４８号、第ＷＯ２０１０／１２７４４０号及び第ＷＯ２０１４／１３８９０６号が参照される。したがって、特定の実施形態において、これらのＰＣＴ出願に開示された、いずれか1のまたは全ての化合物が本発明の範囲から除外される。

塩
本明細書では、用語「薬学的に許容される塩」とは、塩基付加塩を意味することを意図する。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６， １−１９ （１９７７）にも記載される。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸性部分を含む親剤から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれらの２種の混合物中で、遊離酸形態のこれらの薬剤を化学量論量の適当な塩基と反応させることによって調製される。塩は、当該薬剤の最終的な単離もしくは精製の間にイン・サイチューで、または遊離酸の形態の精製した本発明の化合物を、所望の相当する塩基と別個に反応させ、そのようにして生成した塩を単離することによって調製することができる。

式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄または銅の塩基付加塩からなる群より選択することができる。好ましい実施形態において、本発明に係る化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはリチウム塩であってよい。上記薬学的に許容される塩はナトリウムであることがより好ましい。

記載される化合物の全ての酸、塩及び他のイオン性及び非イオン性の形態が本発明の化合物として包含される。例えば、本明細書において、化合物が酸として示されている場合、当該化合物の塩の形態も包含される。同様に、化合物が塩として示されている場合、当該の酸の形態も包含される。

プロドラッグ
特定の実施形態において、一般化された式Ｉによって表され、遊離カルボン酸の形態で存在する本発明の化合物はまた、それらの全ての薬学的に許容される塩、テトラゾールなどの等配電子性等価体及びプロドラッグの形態を包含することができる。後者の例としては、アルコールもしくはアミノ酸を始めとするアミンの、式Ｉによって定義される遊離酸との反応に際して得られる、薬学的に許容されるエステルまたはアミドが挙げられる。

キラリティー
本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、１または複数の不斉中心、キラル軸及びキラル面を含んでいてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性の形態を生じてもよく、（Ｒ）−または（Ｓ）−などの絶対立体化学の観点から規定されてもよい。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ及び光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、異性体は、キラルな出発原料もしくはキラルな反応剤を用いて調製することができ、または逆相ＨＰＬＣなどの従来の技法を用いて分割することができる。ラセミ混合物を調製し、その後に個々の光学異性体に分離してもよく、またはこれらの光学異性体をキラル合成によって調製してもよい。鏡像異性体は当業者に公知の方法によって、例えば、その後に結晶化によって分離し得るジアステレオ異性体塩の形成、気体−液体または液体クロマトグラフィー、一方の鏡像異性体の鏡像異性体特異的な反応剤との選択的反応によって分割することができる。所望のエナンチオマーが分離技術によって別の化学物質に転化される場合、その後に、所望のエナンチオマーの形態を生成させるための追加のステップが必要であることが当業者には理解されよう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性な反応剤、基質、触媒、またもしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または一方の鏡像異性体を不斉変換によって他方の鏡像異性体に転化させることによって合成することができる。

本発明の特定の化合物は双性イオンの形態で存在していてもよく、本発明はこれらの化合物の双性イオンの形態及びそれらの混合物を包含する。

水和物
更に、本発明の化合物はまた、水和した形態及び無水の形態で存在してもよい。本明細書に記載のいずれの式の水和物も本発明の化合物として包含され、これらは一水和物または多水和物の形態で存在してもよい。

Ｂ）調製方法
一般に、本発明の全ての化合物は、容易に入手可能な及び／または従来技術で調製可能な出発物質、反応剤ならびに従来の合成手法を用いた、任意の従来の方法によって調製することができる。特に興味深い手法はＨｕｎｄｅｒｔｍａｒｋ， Ｔ．； Ｌｉｔｔｋｅ， Ａ．Ｆ．； Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ｓ．Ｌ．； Ｆｕ， Ｇ．Ｃ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． １２， １７２９−１７３１ （２０００）の研究である。

後述する実施例においては、化合物Ｉ〜ＸＸＩＶの合成のための概括的なスキーム及び具体的な、但しこれに限定されない例を提示する。

Ｃ）医薬用途
本明細書に示し且つ例示するように、本発明の化合物は有益な医薬特性を有し、これらの化合物は対象において有用な医薬用途をもち得る。本発明者らが企図する医学的及び薬学的用途としては、種々の形態の骨粗しょう症の予防及び／または治療が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書では、用語「骨粗しょう症」とは、骨折の危険性を増加させる可能性のある骨量及び骨密度の減少を特徴とする進行性骨疾患をいう。用語「骨粗しょう症」は、原発性１型骨粗しょう症または閉経後骨粗しょう症（閉経後の女性に最も一般的）、原発性２型骨粗しょう症（一般には７５歳以降の女性及び男性の両方に起こる）、及び続発性骨粗しょう症（いずれの年齢においても発症する場合があり、素因となる慢性の医学上の問題若しくは疾患、またはグルココルチコイドなどの薬剤の長期使用に由来する形態（そこで、当該疾患はステロイドまたはグルココルチコイド誘導性骨粗しょう症と呼ばれることがある。））を包含する。本明細書では、「骨粗しょう症」は、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせなどの、骨量及び／または骨密度の減少を伴う骨障害も包含する。

既知のとおり、種々の疾患及び疾病は骨粗しょう症を引き起こす場合があり、本発明は１または複数のこれらの原因、
・関節リウマチ、狼瘡及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患、
・セリアック病、炎症性腸疾患、胃切除術及び胃腸バイパス術を含む胃腸障害、
・糖尿病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症及びクッシング症候群を含む内分泌／ホルモン障害、
・白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、鎌状赤血球病貧血（骨髄障害）及びサラセミアを含む血液学的障害、
・乳癌及び前立腺癌を含む癌、
・うつ病、パーキンソン病及び脊髄損傷を含む神経学的障害、
・肺疾患（ＣＯＰＤ、肺気腫）、肝臓疾患及び慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を含む臓器疾患、
・強直性脊椎炎、
・エイズ／ＨＩＶ、
・骨折、
・摂食障害及び栄養失調を含む粗食、ならびに
・閉経前及び閉経後骨粗しょう症及びコルチコステロイド誘導性骨粗しょう症
に、直接または間接的に関係する骨粗しょう症の予防及び／または治療に有用となり得る。

一実施形態において、上記骨粗しょう症は原発性１型骨粗しょう症または閉経後骨粗しょう症である。別の実施形態において、上記骨粗しょう症は原発性２型骨粗しょう症である。

用語「対象」は、骨粗しょう症が起こり得るか、またはかかる疾患に感受性である生物体を包含する。用語「対象」は哺乳類または鳥類などの動物を包含する。上記対象はヒト、ウマ、イヌ及びネコを含む、但しこれらに限定されない、哺乳動物であることが好ましい。いくつかの実施形態において、マウスは哺乳動物の範囲から除外される。上記対象はヒトであることがより好ましい。上記対象は治療を必要とするヒトの患者であることが最も好ましい。好ましい実施形態において、上記対象は、以下の状態、すなわち、原発性１型骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、更年期（閉経前及び閉経後）、原発性２型骨粗しょう症、７５歳を超える年齢、骨折、骨粗しょう症、素因となる慢性の医学上の問題もしくは疾患、グルココルチコイドなどの薬剤の長期使用、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせのいずれかを有するまたは上記状態に罹患している人である。好ましい実施形態において、上記対象は閉経後の女性である。

本明細書では、「予防」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）または「予防」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）とは、疾患または障害に罹患する危険性（または感受性）の可能性を少なくとも低減すること（すなわち、上記疾患にさらされているかまたは該疾患の素因がある可能性があるが、まだ該疾患の症状が起きていないまたは表われていない患者において、上記疾患の少なくとも１の臨床症状を発症させないこと）を指すことを意図する。かかる患者を識別するための生物学的及び生理学的パラメータは本明細書に提示され、医師によって周知でもある。好ましい実施形態において、「予防」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）または「予防」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）とは、骨量及び／もしくは骨密度の低下を予防すること、ならびに／または骨折の危険性を低減することをいう。

用語対象の「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）は、上記疾患もしくは疾病、該疾患もしくは疾病の症状、または該疾患もしくは疾病の危険性（または該疾患もしくは疾病に対する感受性）の、遅延、安定化、治療、治癒、緩和、軽減、改変、救済、悪化低減、寛解、改善、あるいは該疾患もしくは疾病に影響を与えることを目的として、対象に対して本発明の化合物を適用または投与すること（あるいは、対象由来の細胞もしくは組織に対して本発明の化合物を適用または投与すること）を包含する。用語「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）とは、寛解；鎮静；悪化速度の減速；疾患の重篤度の低減；安定化、症状の軽減または傷害、病状もしくは疾病を対象に対してより忍容可能にすること；変性もしくは衰弱速度の減速；変性の最終点をより衰弱していないようにすること；または対象の肉体的もしくは精神的な健康状態の改善などの、任意の客観的または主観的なパラメータを含む、傷害、病状もしくは疾病の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または寛解における成功の任意の徴候をいう。いくつかの実施形態において、用語「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）とは、対象の余命を増加させること及び／または更なる治療が必要となる時期を遅延させることを包含し得る。好ましい実施形態において、「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）とは、骨量及び／もしくは骨密度を増加させること、ならびに／または骨折の治癒を高めることをいう。

更に、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は骨粗しょう症の予防及び／または治療のための単剤療法に用いられる。他の実施形態において、本発明の化合物は、骨粗しょう症の治療のために用いられる薬剤を含む、但しこれらに限定されない、既に認可された薬物との併用で用いられる。本発明の化合物と併用で用いてもよい公知の骨粗しょう症関連の薬剤の例としては、ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びデノスマブが挙げられるが、これらに限定はされない。

したがって、本発明に係る治療方法はまた、別の治療上有効な薬剤の投与と共に、本発明に係る少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に許容される塩を同時投与することを含んでもよい。それ故に、本発明の更なる態様は、対象の併用治療方法であって、該方法を必要とする対象に対して、有効量の第１の薬剤及び第２の薬剤を投与することを含み、第１の薬剤は式Iにおいて定義されるものであり、第２の薬剤は、上記に規定される障害もしくは疾患のいずれか１の予防または治療のためのものである、上記方法に関する。本明細書では、「併用治療」または「〜との併用で」との語句におけるような用語「併用の」または「併用で」は、第２の薬剤の存在下で第１の薬剤を投与することを包含する。併用治療方法は、第１、第２、第３または更なる薬剤が同時投与される方法を包含する。併用治療方法はまた、第１または更なる薬剤が、第２または更なる薬剤の存在下で投与され、当該第２のまたは更なる薬剤が、例えば、前もって投与されていてもよい方法も包含する。併用治療方法は、異なる実施者によって段階的に実行されてもよい。例えば、一人の実施者が対象に第１の薬剤を投与し、第２の実施者が当該の対象に第２の薬剤を投与してもよく、第１の薬剤（及び／または更なる薬剤）が、第２の薬剤（及び／または更なる薬剤）の存在下での後の投与である限り、投与ステップは同時に、またはほぼ同時に、または離れた時間に実施されてもよい。上記実施者及び対象は同一の存在（例えば、ヒト）であってもよい。

したがって、本発明はまた、上述の疾患もしくは疾病のいずれか１つの症状または合併症の予防、低減あるいは排除方法に関する。この方法は、該方法を必要とする対象に対して、少なくとも１種の本発明の化合物を含む第１の医薬組成物、及び１種または複数種の更なる活性成分を含む第２の医薬組成物を投与することを含み、全ての活性成分が、治療を受ける疾患もしくは疾病の１または複数の症状または合併症を抑制、低減あるいは排除するために十分な量で投与される。一態様において、第１及び第２の医薬組成物の投与は、時間的に少なくとも約２分の間隔が空けられる。第１の薬剤は本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩であることが好ましい。第２の薬剤は上述される一連の化合物（例えば、骨粗しょう症の予防及び／又は治療のために用いられる薬剤または薬物）から選択することができる。

破骨細胞形成の阻害
破骨細胞は骨組織を再吸収する骨細胞の１種である。破骨細胞は酸及びコラゲナーゼを分泌することによって、骨を分子レベルで分解する。この過程は骨吸収として知られている。破骨細胞形成とは破骨細胞の前駆細胞の破骨細胞への分化をいう。骨粗しょう症の予防及び／または治療においては、破骨細胞形成を低減することが望ましい。

骨芽細胞は骨を合成する細胞の１種である。骨芽細胞は間葉系幹細胞から生じる。骨粗しょう症の予防及び／または治療においては、骨芽細胞の分化を刺激することが望ましい。

後述の実施例に示すように、本発明の化合物は破骨細胞形成を阻害及び／または低減することが可能である。このことは、例えば、ＴＲＡＰ細胞の非存在（実施例２、図１）、ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞におけるＩＬ−１２産生の強力な誘導（実施例２及び３）、イン・ビボでのカルシウム減少の低減（実施例４、図４）、イン・ビボでの酸性ホスファターゼ活性の低下（実施例４、図５）、イン・ビボでのＲＡＮＫＬ／ＯＰＧのｍＲＮＡ発現の減少（実施例４、図６）、イン・ビボでのコラーゲン含有量の増加（実施例４、図７及び８）、ならびにアディポネクチンの血清レベルの増加（実施例５、図９）によって実証される。

これらの結果は、本発明の化合物が、破骨細胞の活性の阻害及び／または低減を介して骨粗しょう症を予防／治療する能力を有することを示唆している。

上記結果はまた、本発明の化合物が、カルシウムの減少を始めとする、但しこれに限定されない骨減少を予防及び／または低減する能力を有することを実証する。したがって、これらの結果は、本発明の化合物が、骨芽細胞分化の刺激を介して骨粗しょう症を予防／治療する能力を有することを示唆している。

インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激
後述の実施例に示すように、本発明の化合物はＬＰＳの存在下でＩＬ−１２の産生を誘導する。これらの結果は、これらの化合物が、ＩＬ−１２の誘導の結果として、骨粗しょう症を予防及び／または治療する能力を有することを示唆している。このことは、ＩＬ−１２が破骨細胞形成に対する直接的な阻害効果を有することを教示する科学文献によって支持される。

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、刺激された破骨細胞前駆細胞による産生を始めとする、但しこれに限定されないインターロイキン１２（ＩＬ−１２）産生の刺激に有用である。

酸性ホスファターゼ活性の低減
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除したラットの血清中で測定される酸性ホスファターゼの酵素活性を低下させる。これらの結果は、これらの化合物が、酸性ホスファターゼの酵素活性の低下の結果として、骨粗しょう症を予防及び／または治療する能力を有すること示唆している。

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減に有用である。

ＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）の発現の低減
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除ラットの脛骨において測定される、ＲＡＮＫＬのｍＲＮＡ発現を低減する。これらの結果は、これらの化合物が、ＲＡＮＫＬの発現及び／または生物学的活性の低下の結果として、骨粗しょう症を予防及び／または治療する能力を有することを示唆している。

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、骨細胞におけるＲＡＮＫＬの発現及び／または活性の低減に有用である。

コラーゲン含有量の増加
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除ラットの大腿骨の骨幹端において測定される、骨中のコラーゲン含有量を増加させる。これらの結果は、これらの化合物が、骨中のコラーゲン含有量の増加によって実証される、骨粗しょう症を予防及び／または治療する能力を有することを示唆している。

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、活動中の骨中のコラーゲン含有量の増加に有用である。

アディポネクチンのレベルの増加
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、肥満性糖尿病マウスの血清において測定されるアディポネクチンのレベルを増加させる。これらの結果は、これらの化合物が、骨の形成、再形成及び石灰化の刺激によって、ならびに／または骨吸収の阻害によって、骨粗しょう症を予防及び／または治療する能力を有することを示唆している。

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、骨形成の刺激、ならびに／または骨再形成の刺激、ならびに／または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激に対して、ならびに／または骨吸収の阻害に対して有用である。

Ｄ）医薬組成物及び製剤
本発明の関連する態様は、治療上有効な量の、１種または複数種の、本明細書に記載の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を含む医薬組成物に関する。上述のように、本発明の医薬組成物は、骨粗しょう症の予防及び／または治療において、破骨細胞形成の阻害において、刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激において、骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減において、骨細胞におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）の発現の低減において、骨中のコラーゲン含有量の増加において、骨形成の刺激において、骨再形成の刺激において、骨石灰化の刺激において、及び／または骨吸収の阻害において有用であり得る。

本明細書では、用語「治療上有効な量」とは、化合物の量であって、それが特定の障害、疾患もしくは疾病を治療または予防するために対象に投与された場合に、上記障害、疾患もしくは疾病のかかる治療または予防を達成するために十分な、上記化合物の量を意味する。投与量及び治療上有効な量は、例えば、用いる特定の薬剤の活性、対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、及び該当する場合には任意の薬物の併用、医師が、当該化合物が有することを所望する対象に対する効果（例えば、骨量及び／もしくは骨密度の増加（またはそれらの減少の低減）、骨折の危険性の低下等を含む因子によって裏付けられる、全面的なまたは部分的な奏功）、当該化合物の特性（例えば、生物学的利用能、安定性、効能、毒性等）、ならびに対象が罹患している特定の障害（複数可）を含む多様な因子に応じて変化し得る。また、上記治療上有効な量は、対象の血液パラメータ（例えば、カルシウムレベル、脂質プロフィール、インスリンレベル、血糖）、病状の重篤度、臓器機能、または基礎疾患もしくは合併症に依存し得る。かかる適切な用量は、本明細書に記載のアッセイを始めとする任意の利用可能なアッセイを用いて決定することができる。本発明の化合物の１種または複数種がヒトに投与されることとなる場合、医師は、例えば、最初は相対的に低い用量を処方し、その後適切な奏功が得られるまで用量を増加させてもよい。投与される用量は最終的には腫瘍医の裁量にかかっている。但し、一般的には、本化合物の用量は、ヒトにおいて、１日当たり約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができることが想定される。選択された実施形態において、上記範囲は、ヒトにおいて、１日当たり１〜３０ｍｇ／ｋｇであってもよい。選択された実施形態において、上記範囲は、ヒトにおいて、１日当たり１〜２０ｍｇ／ｋｇであってもよい。選択された実施形態において、上記範囲は、ヒトにおいて、１日当たり５〜１８ｍｇ／ｋｇであってもよい。選択された実施形態において、上記範囲は、ヒトにおいて、１日当たり１〜１８ｍｇ／ｋｇであってもよい。

本明細書では、用語「医薬組成物」とは、少なくとも１種の、本明細書において定義される式Ｉに基づく本発明の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤の存在をいう。本明細書では、用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される希釈剤」または「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象、好ましくはヒトにおける使用に対して許容される任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶媒、乳化剤、または、リポソーム、シクロデキストリン、カプセル化する高分子送達システムもしくはポリエチレングリコール・マトリクスなどのカプセル化剤を意味することを意図するが、これらに限定はされない。上記用語は、好ましくは、動物、より詳細にはヒトにおける使用に対して、連邦もしくは州政府の規制当局によって認可されたもしくは認可可能な、または米国薬局方もしくは他の一般的に認知された薬局方に掲載された化合物あるいは組成物をいう。上記薬学的に許容されるビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリンル、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、ならびに植物油を含有する、溶媒または分散媒であってよい。薬学的に許容されるビヒクルの更なる例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液などの、但しこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの、但しこれらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの、但しこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定はされない。微生物の活動の防止は、抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの添加によって行うことができる。多くの場合、上記組成物には等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトール及びソルビトールなどの多価アルコールが含まれる。注射用組成物の持続的吸収は、当該組成物中に吸収を遅延させる添加剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含有させることによって生じさせることができる。

本発明の組成物は、１種または複数種の、本明細書に定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩プロドラッグ、類似体及び異性体もしくは鏡像異性体を含んでいてもよい。上記活性化合物の製剤は、経腸、経粘膜（舌下、経肺及び経直腸を含む）、非経口（筋肉内、皮内、皮下及び静脈内を含む）または局所（軟膏、クリームもしくはローション剤を含む）投与に好適な形態の医薬組成物を提供するように調製することができる。上記製剤は、それが適切である場合、利便性よく別個の投薬単位で提供することができ、また医薬製剤の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性医薬成分を、必要に応じて、液体担体もしくは微細化した固体担体またはそれらの両方と組み合わせるステップを含む。上記製剤を、それが適当である場合には、活性な医薬成分の持続性放出を提供するように適合させることができる。当業者に周知の持続性放出製剤は、ボーラス注射、連続注入、生体適合性ポリマーまたはリポソームの使用を含む。

Ｅ）キット
本発明の化合物（複数可）は、任意選択で容器（例えば、包材、箱、バイアル等）を含むキットの一部として包装されてもよい。上記キットは本明細書に記載の方法に従って市販品として使用することができ、本発明の方法に用いるための説明書を含んでいてもよい。更なるキットの成分としては、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、防腐剤、または金属キレート剤を挙げることができる。上記更なるキットの成分は、純粋な組成物、または１種または複数種の更なるキットの成分を組み込んだ水溶液若しくは有機溶液として存在する。いずれかのまたは全ての上記キットの成分は任意選択で緩衝剤を更に含む。

本発明の化合物（複数可）は、対象に、同時にもしくは同一の投与経路によって投与されても、またはそのように投与されなくてもよい。したがって、本発明の方法は、医師によって用いられる場合に、適切な量の２種以上の活性成分の患者に対する投与を単純化できるキットを包含する。

本発明の一般的なキットは、本明細書で定義される式Ｉによって定義される、本発明に係る少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩の単位剤形、及び少なくとも１種の更なる活性成分の単位剤形を含む。本発明の化合物と併用で用いることができる更なる活性成分の例としては、本発明の化合物（複数可）と併用で用いることができる、上記に示したいずれかの薬物（例えば、骨粗しょう症の治療に用いる薬物）が挙げられるが、これらに限定はされない。

本発明のキットは、１種または複数種の活性成分を投与するために用いることができる薬学的に許容されるビヒクルを更に含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、上記キットは、密封された容器または当該活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な微粒子を含まない無菌溶液を形成することができる好適なビヒクルを含むことができる。薬学的に許容されるビヒクルの例は上述される。

以下の実施例は本発明の実施を更に説明するが、本発明の限定とすることは意図しない。

実施例１：特定の代表的な化合物の調製のための実験手順
全てのＨＰＬＣクロマトグラム及び質量スペクトルは、溶離液として０．０１％のＴＦＡを含む、５分間にわたる１５〜９９％のＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏの勾配及び２ｍＬ／分の流速を用いた、分析用Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）を使用したＨＰ １１００ ＬＣ−ＭＳ アジレント（商標）装置上で記録した。

化合物Ｉ：改変薗頭法を用いた（３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩の合成
ステップ１
室温の３−ブロモフェニル酢酸（５．０２ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液／懸濁液に濃硫酸（１ｍＬ）を添加した。次いでこの無色の固体を８０℃で終夜撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で希釈し、２層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。この溶液のろ過後に、これを留去、乾固させた。これにより明黄色の油状物を得た（５．４ｇ、９５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （Ｑ， Ｊ ＝ ７．０ 及び １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝ １．５６ Ｈｚ， １Ｈ）。

ステップ２
封管中で、（３−ブロモフェニル）酢酸エチル（０．３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．９７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）との混合物をＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３モル％）及び１−ペンチン（３６７μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。この封管を８０℃で２時間加熱した。この混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）２５Ｍカラム（シリカ）上、酢酸エチル／ヘキサン ０：１〜２：９８で溶離させて精製し、（３−（ペンチン−１−イル）フェニル）酢酸エチルを淡黄色の油状物として得た（０．２３ｇ、７９％）。

ステップ３
窒素雰囲気下の［３−［ペンチン−１−イル］フェニル］−酢酸エチル（０．２３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、炭素担持Ｐｄ（１０％、２５ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下、室温で終夜激しく撹拌した。この溶液をろ過し、パラジウム／炭素をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をシリカゲルによって濃縮した。この粗生成物を１０％のヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。透明な油状物が得られた（０．２１ｇ、９０％）。

ステップ４
上記エステル（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の溶液に、０℃で水酸化リチウム（０．０９ｇ、３．６ｍｍｏｌを添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。不溶分をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで残渣を２ＭのＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で留去した。この粗製物質を４０Ｌバイオタージカラム（シリカ）上で、酢酸エチル／ヘキサン（０：１０〜４：６）を溶離液として用いて精製した。これにより純粋な（３−ペンチルフェニル）酢酸（０．１９ｇ、９９％）を白色のガム状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｑｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２０７ （ＭＨ^＋）； ＨＰＬＣ： ４分。

ステップ５
撹拌下の上記酸（０．１９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．０７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、白色のガム状固体を水に溶解させ、この溶液を凍結乾燥した。これによって純粋な（３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩（０．１７ｇ、９２％）を白色固体として得た。融点 １１０−１１２℃； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８−１．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｑｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２０７ （（ＭＨ^＋）； ＨＰＬＣ： ４分。

化合物ＩＩ：３−（３−ペンチルフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩
上記化合物を、３−オキソ−３−ブロモフェニルプロピオン酸エチルエステルから出発して、化合物Ｉの場合と同様に調製した。水素化圧下、エタノール中でパラジウム／炭素を用いて、ケトン基及び二重結合を同時に還元した。白色固体; ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１４−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７９．３， １４１．２， １４０．８， １２６．７， １２６．４， １２４．０， １２３．８， ３８．６， ３４．２， ３１．２， ２９．９， ２９．８， ２０．９， １１．７； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２０３ （ＭＨ^＋−ＣＯ−ＮａＯＨ）； ＨＰＬＣ： ４．５分。

化合物ＩＩＩ：３−（３−ブチルフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩
ステップ１
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）中でイソフタルアルデヒド（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（１００ｍＬ）を秤量した。室温において、圧力平衡の分液ロートによって、上記（トリフェニル−ホスホラニリデン）酢酸メチル（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルの小さいパッド上でろ過し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで減圧下で溶媒を留去し、この粗生成物を更に精製することなく次のステップに用いた。

ステップ２
上記プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を窒素下で丸底フラスコ中に仕込み、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。このフラスコを氷／アセトン（−１０℃）浴中で冷却し、ｎブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、３．２８ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を３０分間撹拌すると暗色に変化した。氷／アセトン（−１０℃）浴中窒素下で、前のステップの粗反応混合物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に仕込んだ。−１０℃で、上記ホスホニウム溶液を上記アルデヒド溶液にゆっくりと添加し、この反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、有機層を酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、シリカゲルを加えてドライパック（ｄｒｙｐａｃｋ）を得た。化合物をＳＰ１（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。これにより予期した生成物を得た（８．８ｇ、５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７０−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．２４ （ｍ， ４．５Ｈ）， ６．４５−６．２８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ５．７０−５．６７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．０３ （ｍ， ３Ｈ）。

ステップ３
丸底フラスコ（２５ｍＬ）中に上記不飽和エステル（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を仕込み、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に活性炭担持１０％パラジウム Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。このフラスコにセプタムで栓をし、上部に水素入り風船を取り付けた。このフラスコを水素で３回パージし、上記反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで固体をセライト（商標）上でろ過した。シリカゲルを加えてドライパックを調製した。０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（１２４ｍｇ、８７％）。ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２１ （ＭＨ^＋）； ＨＰＬＣ： ５．０分。

ステップ４
丸底フラスコ中に上記エステル（１２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（４ｍＬ）及び水酸化リチウム（１１８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。水（１ｍＬ）を加え、この反応混合物を撹拌下、５０℃で１７時間加熱した。この反応混合物を分液ロートに移し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４未満に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、留去した。この粗製物質をＨＰＬＣ／ウォーターズ社によって精製した。これにより白色固体が得られた（８０ｍｇ、７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．１６−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２０５ （Ｍ−Ｈ）； ＨＰＬＣ： ４．２分。

ステップ５
フラスコ（２０ｍＬ）中に上記酸（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨＣＯ_３（３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び水（８ｍＬ）を仕込んだ。この混合物にアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、この反応混合物に超音波照射し、これを、殆ど全ての固体が溶解するまで加熱撹拌した。この溶液をナイロンフィルタ上でろ過した。バイアルをドライアイス／アセトン浴中に入れることによって水を固化させ、終夜凍結乾燥する。これによって所望の生成物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．１４−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨＺ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １４２．７， １４２．４， １２８．２， １２８．０， １２５．６， １２５．４， １２５．３， ４０．１， ３５．５， ３３．９， ３２．７， ２２．２， １３．１； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２５１．０ （ｍ， ＭＮａ^＋）， ２２９．０ （ｗ， ＭＨ^＋）， １８９．２ （１００％，アシリウムイオン［Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋ −Ｈ２Ｏ］）； ＨＰＬＣ： ４．１分。

化合物ＩＶ：Ｅ−（３−ペンタ−１−エニル−フェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、Ｅ−（３−ペンタ−１−エニル−フェニル）酢酸メチルエステルから出発して、化合物Ｉの場合と同様に調製した。後者は３−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを鈴木の条件下でトランス−１−ペンテニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることによって調製した。白色固体； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ＝ ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０−６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ＝ １７９．２６， １３８．２５， １３７．９２， １３０．３２， １３０．０４， １２８．０６， １２７．５９， １２６．６０， １２３．５２， ４５．２１， ３５．０６， ２２．５２， １２．８９； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２０５ （ＭＨ^＋）； ＨＰＬＣ： ４．１分。

化合物Ｖ：２−（３−（ヘキサ−１−エニル）フェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、化合物ＶＩＩの場合と同様の２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチルと（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木カップリング、ならびにそれに続く、化合物Ｉの場合と同様のエステルの加水分解及びナトリウム塩の生成によって調製した。白色固体： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７９．３５， １３８．２７， １３７．９５， １３０．２７， １３０．１６， １２８．１０， １２７．６１， １２６．６４， １２３．５６， ４５．２４， ３２．６６， ３１．６７， ２２．１６， １３．２２； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２６３．１ （１００％， Ｍ ＋ Ｎａ^＋）； ＨＰＬＣ ： ４．４分。

化合物ＶＩ：２−（３−ヘキシルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、化合物ＶＩＩの場合と同様の２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチルと（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木カップリング、ならびにそれに続く、化合物Ｉの場合と同様の水素化、エステルの加水分解及びナトリウム塩の生成によって調製した。白色固体； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： δ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： δ １８１．２３， １４３．９８， １３７．４６， １２９．４７， １２８．７３， １２６．６３， １２６．４８， ４４．５８， ３５．１４， ３１．１２， ３０．９４， ２８．２３， ２２．１３， １３．５３； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２６５ （１００％， Ｍ ＋ Ｎａ^＋）； ＨＰＬＣ： ４．６分。

化合物ＶＩＩ：３−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩
ステップ１
［３，５−ジヒドロキシフェニル］酢酸メチル（２．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のアセントン（１００ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３８３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（１．５ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で留去した。この粗製物質をバイオタージ（商標）４０Ｍカラム（シリカ）上、４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、［３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル］酢酸メチルを得た（１．０ｇ、３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３２−７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８−６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）。

ステップ２
０℃の上記ベンジルエステル（１．０４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロスルホニル）イミド（１．４０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した（×２）。一つにまとめた有機抽出液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、水（×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）４０Ｍカラム（シリカ）上、２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、［３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル］酢酸メチルを得た（１．２ｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３６−７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）。

ステップ３
Ｅ−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を上記トリフレート（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液で処理した。この溶液をパラジウム（０）（０．７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。次いでこの混合物を９０℃で３日間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト（商標）を通してろ過した。ろ液を減圧下で留去し、この粗製物質をバイオタージ（商標）２５Ｍカラム（シリカ）上、５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、［３−ベンジルオキシ−５−［ペンタ−１−エニル］フェニル］酢酸メチルを得た（０．４ｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３６−７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ４
上記アルケン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）溶液を炭素担持１％パラジウム（４０ｍｇ）で処理した。この混合物を、１気圧の水素下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、減圧下で留去し、バイオタージ（商標）２５Ｓカラム（シリカ）上、１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、［３−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル］酢酸メチルを得た（０．３ｇ、９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８−６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ５
上記エステル（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を水（３ｍＬ）及び水酸化リチウム（１５５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で終夜激しく撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水した（０．３ｇ、９５％）。この物質を更に精製することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８−６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）。

ステップ６
上記酸（０．２７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の溶液を炭酸水素ナトリウム（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で数時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、この溶液を水で希釈し、ろ過し（０．２μｍ）、凍結乾燥して、［３−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル］酢酸ナトリウムを白色固体として得た（０．３ｇ、９５％）。融点 ６３−６６℃; ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７７．７９， １５５．３１， １４２．３６， １３７．６２， １１９．０８， １１１．６６， １１１．１８， ４３．７０， ３４．１７， ２９．９５， ２９．５６， ２０．８７， １１．６４； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４５．２ （２Ｍ − ２Ｎａ^＋ ＋ ３Ｈ^＋）， ｍ／ｚ ２２３ （Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）； ＨＰＬＣ： ３．５分。

化合物ＶＩＩＩ：２−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、実施例ＶＩＩの場合と同様の２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）酢酸ベンジルと（Ｅ）−ペンタ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木カップリング、及びそれに続く水素化によって調製した。白色固体；融点 １９２−１９５℃; ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １８０．２５， １５３．２０， １３０．５４， １２８．８０， １２８．７６， １２７．１０， １１４．４９， ４４．４５， ３１．８４， ３０．１０， ２９．７３， ２２．５２， １３．３１； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４５．２ （５５％， ＭＨ^＋）， １７７．４ （１００％， Ｍ − ＣＯ_２Ｎａ）； ＨＰＬＣ： １．９分。

化合物ＩＸ：２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
ステップ１
２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を硫酸（０．９５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、この溶液を水（２×１５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。熱ヘキサンから再結晶して２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを得た（２．８３ｇ、８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）。

ステップ２
２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１．００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びペンタ−１−エン−３−オール（０．７８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を窒素下で０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８６ｍＬ；９．０ｍＬ）を１０分間かけて滴下により添加した。次いでこの反応混合物を６０℃で２１．５時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をヘキサン中５％の酢酸エチルで抽出した。抽出液をろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）ＳＰ１システム（１２０ｇのシリカ・カートリッジ）上、ヘキサン中０〜３％の酢酸エチルで溶離させて精製し、２−（２−（ペンタ−１−エン−３−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルを得た（０．３９ｇ、２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２１−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７２．５８，． １５６．２８， １３７．７５， １３１．１９， １２８．５０， １２３．８７， １２０．５２， １１６．６６， １１３．１８， ７９．７６， ５２．００， ３６．６１， ２８．７１， ９．６２。

ステップ３
２−（２−（ペンタ−１−エン−３−イルオキシ）フェニル）酢酸メチル（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液を、バイオタージ イニシエータ中、１８０℃で３０分間、次いで１５分間、マイクロ波照射を照射した。この溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、次いで水（４×２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）ＳＰ１システム（４０ｇのシリカ・カートリッジ）上、ヘキサン中０〜７％の酢酸エチルで溶離させて精製し、（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−（ペンタ−２−エニル）フェニル）酢酸メチルを得た（０．８９ｇ、３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９−５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７４．３１， １５３．５３， １３４．４４， １２９．８６， １２９．３２， １２８．６２， １２７．１３， １２１．０８， １２０．８２， ５２．７９， ３７．５９， ３４．１７， ２５．７７， １３．９７。

ステップ４
（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−（ペンタ−２−エニル）フェニル）酢酸メチル（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉの場合のステップ３と同様に、但し溶媒としてメタノールを用いて水素化して、２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸メチルを得た（０．１１ｇ，７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７５．０１， １５３．４８， １３１．７５， １２９．９８， １２８．７５， １２０．７４， １２０．６０， ５３．０１， ３８．３０， ３２．１０， ３０．５０， ２９．９１， ２２．８７， １４．３４。

２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸メチル（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉの場合のステップ４と同様に、アセトニトリル／水（４：１）を溶媒として用いて加水分解して、２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸を得た（０．５７ｇ、５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７９．８９， １５２．７９， １３０．９２， １３０．０４， １２８．９８， １２１．０８， １２０．２４， ３７．７４， ３２．０２， ３０．３４， ２９．７８， ２２．８０， １４．３０。

ステップ６
２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉの場合のステップ５と同様にナトリウム塩に転化させて、２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを得た（２４ｍｇ、９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １８０．２６， １５４．２７， １３０．７５， １２８．２１， １２７．９０， １２４．２４， １１９．２３， ４２．９１， ３１．８３， ３０．２１， ２９．８２， ２２．５１， １３．２９； ＬＲＭＳ （ＥＳＩネガティブ）： ｍ／ｚ ２２０．８ （１００％， Ｍ −Ｎａ^＋）；ＵＰＬＣ（システムＡ）:５．０分 ＵＰＬＣ システムＡ:移動相Ａ＝１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液;移動相Ｂ＝アセトニトリル；固相＝ＨＳＳ Ｔ３カラム;勾配＝１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。

化合物Ｘ：２−（３−フルオロ−５−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
ステップ１
窒素下、０℃の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（２．７４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で１２分間にわたって少しずつ処理し、次いでこの反応混合物を０℃で７０分間、及び室温で２２時間撹拌した。反応をメタノール（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、このメタノール性混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下でメタノールから、次いで酢酸エチルからの同時留去によって留去して粗生成物を得た。この物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して３−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコールを得た（１．７９ｇ、６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ８．２ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００−７．０２及び７．０２−７．０４ （ｄｍ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝未分裂， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ −１１１．０５ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｆ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １６２．８７ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２５０．６ Ｈｚ）， １４５．４２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １２５．４５ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ３．１ Ｈｚ）， １２２．６９ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ９．２ Ｈｚ）， １１８．０１ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２４．６ Ｈｚ）， １１２．５１ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２１．５ Ｈｚ）， ６３．６０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２．３ Ｈｚ）。

ステップ２
３−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール（１．７９ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．６５ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液を、四臭化炭素（３．３４ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）で１０分間にわたって少しずつ処理し、次いでこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理した。得られた白色のスラリーを室温で撹拌し、次いでセライト（商標）を通してろ過した。残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液と洗浄液を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカパッド上、２％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、３−ブロモ−５−フロオロベンジルブロミドを得た（２．２１ｇ、９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ８．２ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．０ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ １．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ −１１０．１９ ｔｏ −１１０．１４ （ｍ， １Ｆ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １６２．６７ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２５２．１ Ｈｚ）， １４１．６１（ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １２８．１７ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ３．１ Ｈｚ）， １２２．９４ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １０．０ Ｈｚ）， １１９．３９ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２４．６ Ｈｚ）， １１５．３４ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， ３１．３１ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２．３ Ｈｚ）。

ステップ３
シアン化ナトリウム（０．３８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の水（０．３５ｍＬ）懸濁液を３−ブロモ−５−フルオロベンジルブロミド（１．３８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）溶液で処理し、この反応混合物を封管中、７５℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と２．５％ｗ／ｖの炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配させた。水層を別の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた抽出液を水（２×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）上において、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、２−［３−ブロモ−５−フルオロフェニル］アセトニトリルを得た（０．６４ｇ、５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２６−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．１９及び７．１９−７．２１ （ｄｍ， Ｊ_ＨＦ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝未分裂， １Ｈ）， ６．９８−７．００及び７．００−７．０２ （ｄｍ， Ｊ_ＨＦ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝未分裂， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ −１０９．４６ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｆ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １６２．９０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２５２．１ Ｈｚ）， １３３．９５ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １２７．２４ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ３．８ Ｈｚ）， １２３．５３ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １０．０ Ｈｚ）， １１９．２２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２３．８ Ｈｚ）， １１７．００， １１４．５０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２３．１ Ｈｚ）， ２３．３０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １．５ Ｈｚ）。

ステップ４
上記アリールブロミド（０．５５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（０．６１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１３ｍＬ）溶液を炭酸ナトリウム（０．５５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液で処理した。この溶液を窒素によって脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ；５モル％）で処理した。次いでこの混合物を封管中、９０℃で１７時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍの塩酸（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）上、（３％の）酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、（Ｅ）−２−［３−フルオロ−５−［ペンタ−１−エニル］フェニル］アセトニトリルを得た（０．４３ｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．８ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２−６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ５．９， ０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｑｔ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ −１１２．９３ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ １０．６， ９．３ Ｈｚ， １Ｆ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １６３．４３ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２４６．０ Ｈｚ）， １４１．４４ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １３３．９９， １３２．３７ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １２８．４２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２．３ Ｈｚ）， １２１．６０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ３．１ Ｈｚ）， １１７．６６， １１３．４０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２３．１ Ｈｚ）， １１２．２１ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， ３５．２２， ２３．４９ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ２２．５１， １３．９４。

ステップ５
上記フェニルアセトニトリル誘導体（０．４３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（４２ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ；２１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を封管中、７５℃で４．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、６Ｍの塩酸水溶液（２１ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）上、７０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、所望の生成物のメチルエステル（０．０９ｇ、１８％）、及び純度約９５％の（Ｅ）−２−［３−フルオロ−５−［ペンタ−１−エニル］フェニル］酢酸（０．２２ｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １１．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．８ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．０ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ １．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｑｔ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ −１１４．１０ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．３， ９．３ Ｈｚ， １Ｆ）。

ステップ６
上記不完全に精製された酸（０．２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（０．１８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と１Ｍの塩酸水溶液（２５ｍＬ）との間で分配させた。次いで有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）上、５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製し、（Ｅ）−２−［３−フルオロ−５−［ペンタ−１−エニル］フェニル］酢酸ベンジル（０．３ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３２−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ １０．０ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．０ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｑｔ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ −１１４．３４ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．３， ９．３ Ｈｚ， １Ｆ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７１．０８， １６３．３２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２４４．４ Ｈｚ）， １４０．６５ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ７．７ Ｈｚ）， １３６．１７ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １３５．９３， １３３．０５， １２８．９５ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ３．１ Ｈｚ）， １２８．８４， １２８．５２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ９．２ Ｈｚ）， １２８．４８， １２３．０９ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２．３ Ｈｚ）， １１４．７８ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， １１１．４６ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， ６７．０４， ４１．２６ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １．５ Ｈｚ）， ３５．２７， ２２．６３， １４．００。

ステップ７
上記ベンジルエステル（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を炭素担持パラジウム（１％ｗ／ｗのＰｄ；１５ｍｇ）で処理した。この混合物を水素で脱気し、１気圧の水素下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、減圧下で留去して２−［３−フルオロ−５−ペンチルフェニル］−酢酸を得た（０．１１ｇ、９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １１．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ −１１４．３４ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．３， ９．３ Ｈｚ， １Ｆ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７８．１５， １６３．０８ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２４６．０ Ｈｚ）， １４５．０２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ７．７ Ｈｚ）， １３５．０４ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １２５．４９ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２．３ Ｈｚ）， １１４．４９ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２０．８ Ｈｚ）， １１３．８３ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， ４１．０１ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １．５ Ｈｚ）， ３５．８７ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １．５ Ｈｚ）， ３１．６７， ３１．０３， ２２．７４， １４．２４。

ステップ８
上記酸（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を炭酸水素ナトリウム（０．０４１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の水（０．７５ｍＬ）溶液で処理し、この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。エタノールを減圧下で留去し、残留した水性シロップ状液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過し（０．２μｍ）、凍結乾燥して２−［３−フルオロ−５−ペンチルフェニル］酢酸ナトリウムを白色固体として得た（０．１２ｇ、９９％）。融点 １２０−１２３℃； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ９．８ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ １０．０ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ −１１７．５４ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ １０．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｆ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７８．６６， １６３．０４ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２４２．９ Ｈｚ）， １４５．０７ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ７．７ Ｈｚ）， １４０．４２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １２５．０３ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２．３ Ｈｚ）， １１２．９９ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， １１２．３０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２０．８ Ｈｚ）， ４４．９６， ３５．５３ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １．５ Ｈｚ）， ３１．４６， ３１．００， ２２．４５， １３．３０； ＨＰＬＣ： １．２分。

化合物ＸＩ：２−（２−フルオロ−３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から出発して、化合物Ｘの場合と同様に調製した。白色固体； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．１３ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ７．４， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ７．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ_ＨＨ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７８．２１， １５９．７０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２４２．９ Ｈｚ）， １２９．０７ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ４．６ Ｈｚ）， １２８．８８， １２８．４３ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ５．４ Ｈｚ）， １２５．０２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １７．７ Ｈｚ）， １２３．３１ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ４．６ Ｈｚ）， ３７．８９ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ３．８ Ｈｚ）， ３１．５５， ２９．９８， ２８．９１ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ３．１ Ｈｚ）， ２２．４１， １３．２６； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ −１２６．０９ ｔｏ −１２６．０５ （ｍ， １Ｆ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２０．０ （Ｍ − ＣＯ_２Ｎａ ＋ アセトニトリル）， １７９．４ （Ｍ − ＣＯ_２Ｎａ）； ＨＰＬＣ： １．２分。

化合物ＸＩＩ：２−（４−フルオロ−３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸メチルから、化合物ＶＩＩの場合と同様の鈴木カップリング、ならびにそれに続く、化合物Ｉの場合と同様の水素化、エステルの加水分解及び塩の生成によって調製した。上記出発物質であるエステルは、硫酸存在下での２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸のメタノールとの反応によって調製した。白色固体； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．１６ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ７．４ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ５．０ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ １０．１ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７９．１２， １５９．８８ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２４０．６ Ｈｚ）， １３３．８８ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ３．８ Ｈｚ）， １３１．２６ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ４．６ Ｈｚ）， １２８．７８ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １６．１ Ｈｚ）， １２７．９６ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １１４．２６ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２３．１ Ｈｚ）， ４４．３８， ３１．５１， ３０．００， ２８．７６ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １．５ Ｈｚ）， ２２．３６， １３．１８； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ −１２６．４５〜−１２６．４０ （ｍ， １Ｆ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２５．２ （Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）； ＨＰＬＣ： １．９分。

化合物ＸＩＩＩ：（ＲＳ）−２−フルオロ−２−（３−ペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、２−フルオロ−２−（３−ペンチルフェニル）酢酸エチルから、化合物Ｉの場合と同様に調製した。該エステルは、テトラヒドロフラン中、−７８℃での２−（３−ペンチルフェニル）酢酸エチルのリチウムジイソプロピルアミド及びＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応によって調製した。白色固体； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ５１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７３．７３ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２３．９ Ｈｚ）， １４１．３４， １３６．３７ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２０．０ Ｈｚ）， １２６．７９ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２．３ Ｈｚ）， １２６．４０， １２５．４１ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ５．４ Ｈｚ）， １２２．８４ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ９０．３４ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １８３．４ Ｈｚ）， ３４．１３， ２９．９１， ２９．６５， ２０．８５， １１．６４； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ −１６８．８３ （ｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ ５１．７ Ｈｚ， １Ｆ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩネガティブ）： ｍ／ｚ ２２３．０ （１００％， Ｍ − Ｎａ^＋）； ＨＰＬＣ： ４．１分。

化合物ＸＩＶ：２−［３，５−ジペンチルフェニル］酢酸ナトリウム
ステップ１
窒素下、０℃の２−［３，５−ジヒドロキシフェニル］酢酸メチル（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド（４．３１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液をトリエチルアミン（１．６８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理した。透明な溶液が生成した。次いでこの反応混合物を窒素下、０℃で２時間、及び室温で２１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）上、酢酸エチル／ヘキサン ０：１〜１：９で溶離させて精製し、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］酢酸メチルを淡色の油状物として得た（２．２３ｇ、９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ５Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ −７３．２０ （ｓ， ３Ｆ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７０．０５， １４９．４８， １３９．０１， １２２．９５， １１８．８７ （ｑ， ＪＣＦ ＝ ３２０．５ Ｈｚ）， １１４．４２， ５２．６２， ４０．２９。

ステップ２
上記アリールビス（トリフレート）（２．２３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（２．４５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）溶液を、炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液で処理した。この溶液を窒素で脱酸素し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を封管中、９０℃で１７時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｍの塩酸水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）４０ｉＬカラム（シリカ）上、酢酸エチル／ヘキサン ０：１〜３：９７で溶離させて精製し、２−［３，５−ジ［（Ｅ）−１−ペンタ−１−エニル］フェニル］酢酸メチルを、分離不能な過剰の（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステルとの１０：４の混合物として得た（１．１２ｇ、６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ６．８， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｑｔ， Ｊ ＝ ７．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７２．０４， １３８．５９， １３４．４７， １３１．３４， １２９．９７， １２５．５７， １２２．７５， ５２．０７， ４１．３２， ３５．３９， ２２．７７， １３．９７。

ステップ３
上記不飽和化合物（１．１２ｇ、７８．５％ｗ／ｗ、３．０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の溶液を、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗのＰｄ；０．１２ｇ）で処理した。この混合物を水素で脱気し、１気圧の水素下、室温で２２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、減圧下で留去して２−［３，５−ジペンチルフェニル］酢酸メチルを、分離不能なペンチルボロン酸ピナコールエステルとの１０：４の混合物として得た（０．８６ｇ、７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ４
上記メチルエステル（０．８６ｇ、７９％ｗ／ｗ、２．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４ｍＬ）溶液を水酸化リチウム（０．２８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液で処理し、この反応混合物を室温で２２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍの塩酸水溶液（５５ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。ＳｉｌｉａＳｅｐ酸化ケイ素カラム上、酢酸エチル／ヘキサン ０：１〜１：４で溶離させて精製し、２−［３，５−ジペンチル］フェニル］酢酸を無色の油状物として得た（０．５５ｇ、８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４−７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７８．９６， １４３．５５， １３３．２１， １２７．９３， １２７．０６， ４１．４７， ３６．１３， ３１．９４， ３１．４７， ２２．８６， １４．３４。

ステップ５
上記の酸（０．４８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を炭酸水素ナトリウム（０．１５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液で処理し、この反応混合物を室温で３日間撹拌した。エタノールを減圧下で留去し、残留した水性シロップ状液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し（ＰＥＳ、０．２μｍ）、凍結乾燥して、２−［３，５−ジペンチルフェニル］酢酸ナトリウムを白色固体として得た（０．５２ｇ、定量的）。融点 ２２５−２３０℃； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ＋ Ｄ_２Ｏ）： δ ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ＋ Ｄ_２Ｏ）： δ １７９．９９， １４２．６６， １３７．６３， １２６．６６， １２６．１６， ４５．１１， ３５．６１， ３１．３６， ３１．１９， ２２．４１， １３．４７； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７７．５ （ｗ， ［Ｍ − Ｎａ＋ ＋ ２Ｈ＋］）， ２３１．１ （１００％，カルボキシ基の脱離に由来するトロピリウムイオン）； ＨＰＬＣ： ３．０分。

化合物ＸＶ：２−［３，５−ジヘキシルフェニル］酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物ＸＩＶの場合と同様に調製した。白色固体； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５５−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８−１．３６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７９．６８， １４２．３８， １３７．８２， １２６．５５， １２６．０７， ４５．３０， ３５．８７， ３１．８３， ３１．６７， ２９．０２， ２２．６１， １３．４２； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２２．０ （１００％， Ｍ − Ｎａ＋ ＋ Ｈ＋ ＋ ＮＨ_４＋）及び２５９．０ （３５％， Ｍ − ＣＯ_２Ｎａ）；ＵＰＬＣ（システムＡ）:８．９分 ＵＰＬＣ システムＡ:移動相Ａ＝１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液;移動相Ｂ＝アセトニトリル；固相＝ＨＳＳ Ｔ３カラム;勾配＝１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。

化合物ＸＶＩ：２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
ステップ１
２，４−ジブロモ−６−（ブロモメチル）フェノール（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７ｍＬ）溶液をシアン化ナトリウム（２．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この反応混合物を還流下、１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。１Ｍの塩酸水溶液でｐＨを１０〜８に調節し、この混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた抽出液を１Ｍの塩酸水溶液（２５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。アセトンで抽出し、ろ過し、減圧下で留去して２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセトニトリルを得た（２．６ｇ、９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン）： δ ８．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ｄ６−アセトン）： δ １５１．３１， １３４．５１， １３１．９２， １２２．８０， １１７．４３， １１１．８９， １１１．５３， １８．７０。

ステップ２
２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（２．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、硫酸（２．５ｍＬ）、酢酸（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物で処理し、この反応混合物を還流下、１２５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ込み、次いで氷が融解するまで撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、次いで抽出液を水（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗製の２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸を得た（３．１ｇ）。この物質を更に精製またはキャラクタライズすることなく、次のステップに直接用いた。

ステップ３
粗製の２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）溶液を硫酸（０．４３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。減圧下でメタノールを留去し、残渣を酢酸エチル（２７０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を水（２×２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）ＳＰ１システム（１２０ｇのシリカ・カートリッジ）上、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶離させて精製し、２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを得た（１．４ｇ、４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７２．０６， １５０．６０， １３３．７４， １３３．５０， １２３．９４， １１２．６２， １１１．７７， ５２．７８， ３６．６１。

ステップ４
２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（０．２０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下でアセトンを留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ（商標）ＳＰ１システム（４０ｇのシリカ・カートリッジ）上、ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルで溶離させて精製し、２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル）酢酸メチルを得た（０．６ｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７１．２６， １５３．７９， １３６．５６， １３５．３８， １３３．５７， １３２．０４， １２８．８２， １２８．６４， １２８．５２， １１８．６９， １１７．５６， ７５．５３， ５２．５０， ３５．８６。

ステップ５
２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル）酢酸メチル（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ペンタ−１−エニルボロン酸ピナコールエステル（０．４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉの場合のステップ２と同様にカップリングして、２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジ（（Ｅ）−ペンタ−１−エニル）フェニル）酢酸メチルを得た（０．２１ｍｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０−２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７２．４９， １５３．５９， １３７．５８， １３４．３５， １３２．９１， １３１．９１， １３０．８４， １２９．５３， １２８．７８， １２８．３２， １２８．３０， １２８．２４， １２７．２６， １２５．２１， １２３．８９， ７５．８９， ５２．２１， ３５．９４， ３５．７４， ３５．４２， ２２．８７， ２２．７７， １４．０７， １４．０６。

ステップ６
２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジ（（Ｅ）−ペンタ−１−エニル）フェニル）酢酸メチル（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉの場合のステップ３と同様に水素化して、２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸メチルを得た（０．１２ｇ、７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８−１． ６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１−１．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７５．０１， １５１．２７， １３５．１４， １３１．４８， １２９．９２， １２８．５２， １２０．３０， ５２．９５， ３８．３５， ３５．３４， ３２．１５， ３１．８６， ３１．７４， ３０．６１， ３０．０３， ２２．８７， ２２．８３， １４．３４， １４．３１。

ステップ７
２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジフェニルペンチル）酢酸メチル（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉの場合のステップ４と同様に加水分解して、ラクトン化した物質が混入した粗生成物を得た。少量を、バイオタージ（商標）ＳＰ１システム（１２０ｇのシリカ・カートリッジ）上、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離させて精製し、２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸を得た（１３．５ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２−１． ６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６−１．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ８
２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸（１３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、化合物Iの場合のステップ５と同様にナトリウム塩へと転化させて、２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸ナトリウムを得た（１１ｍｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０−１． ６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５−１．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １８０．３３， １５１．９４， １３３．４７， １３０．３７， １２８．２１， １２７．８１， １２３．９９， ４２．９０， ３４．９７， ３１．８１， ３１．６０， ３１．４０， ３０．２５， ２９．８８， ２２．５１， ２２．４５， １３．２９， １３．２４； ＬＲＭＳ （ＥＳＩネガティブ）： ｍ／ｚ ２９１．２ （１００％， Ｍ −Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ （システムＢ）:７．７分 ＵＰＬＣ システムＢ:移動相Ａ＝０．１％のギ酸水溶液;移動相Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；固相＝ＨＳＳ Ｔ３カラム;勾配＝１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。

化合物ＸＶＩＩ：２−（３，５−ジヘキシル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、化合物ＸＶＩの場合と同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０−１． ６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７−１．３７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩネガティブ）： ｍ／ｚ ３１９ （１００％， Ｍ − Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）:８．７分 ＵＰＬＣ システムＢ:移動相Ａ＝０．１％のギ酸水溶液;移動相Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；固相＝ＨＳＳ Ｔ３カラム;勾配＝１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。

化合物ＸＶＩＩＩ：２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸から、化合物ＸＶＩの場合と同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５３−１． ６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１−１．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩネガティブ）： ｍ／ｚ ２９１．１ （１００％， Ｍ − Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）:６．８分 ＵＰＬＣ システムＢ:移動相Ａ＝０．１％のギ酸水溶液;移動相Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；固相＝ＨＳＳ Ｔ３カラム;勾配＝１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。

化合物ＸＩＸ：２−（３，５−ジヘキシル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸、及び（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物ＸＶＩの場合と同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７−１．３７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩネガティブ）： ｍ／ｚ ３１９．１ （１００％， Ｍ − Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）:７．６分 ＵＰＬＣ システムＢ:移動相Ａ＝０．１％のギ酸水溶液;移動相Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；固相＝ＨＳＳ Ｔ３カラム;勾配＝１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。

化合物ＸＸ：２−（４−フルオロ−３，５−ジヘキシルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、３，５−ジブロモ−４−フルオロベンジルブロミド及び（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルから出発して、化合物ＸＶＩの場合と同様に調製した。３，５−ジブロモ−４−フルオロベンジルブロミドは、アセトニトリル中８０℃での、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチルニトリルを用いた３，５−ジブロモ−４−フルオロトルエンの臭素化によって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．９８ （ｄ， ＪＨＦ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５４−１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８−１．３７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ −１３２．１７ （ｄ， ＪＨＦ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｆ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７９．４４， １５８．１１ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ２３９．８ Ｈｚ）， １３３．２６ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ３．８ Ｈｚ）， １２８．７３ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ５．４ Ｈｚ）， １２８．５６ （ｄ， ＪＣＦ ＝ １６．９ Ｈｚ）， ４４．５２， ３１．６９， ３０．３５ （ｄ， ＪＣＦ ＝ １．５ Ｈｚ）， ２８．９８， ２８．９７ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ３．１ Ｈｚ）， ２２．５１， １３．２９； ＬＲＭＳ （ＥＳＩネガティブ）： ｍ／ｚ ３２１．０ （１００％， Ｍ − Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）:９．２分 ＵＰＬＣ システムＢ:移動相Ａ＝０．１％のギ酸水溶液;移動相Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；固相＝ＨＳＳ Ｔ３カラム;勾配＝１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。

化合物ＸＸＩ：２−（４−フルオロ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、３，５−ジブロモ−４−フルオロベンジルブロミドから出発して、化合物ＸＶＩの場合と同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．９８ （ｄ， ＪＨＦ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５４−１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８−１．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ −１３２．３４ （ｄ， ＪＨＦ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｆ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７９．４１， １５８．１０ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ２３９．８ Ｈｚ）， １３３．２６ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ３．８ Ｈｚ）， １２８．７２ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ４．６ Ｈｚ）， １２８．５６ （ｄ， ＪＣＦ ＝ １６．９ Ｈｚ）， ４４．５１， ３１．５４， ３０．０７， ２８．９２ （ｄ， ＪＣＦ ＝ ３．１ Ｈｚ）， ２２．３８， １３．２２； ＬＲＭＳ （ＥＳＩネガティブ）： ｍ／ｚ ２９３．０ （１００％， Ｍ − Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（システムＢ）:８．４分 ＵＰＬＣ システムＢ:移動相Ａ＝０．１％のギ酸水溶液;移動相Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；固相＝ＨＳＳ Ｔ３カラム;勾配＝１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。

化合物ＸＸＩＩ：２−（２−ベンジル−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
標記化合物を、２−（２−ベンジル−３，５−ジ（（Ｅ）−ペンタ−１−エニル）フェニル）酢酸メチルから、化合物ＸＩＶの場合と同様に調製した。後者は、化合物ＸＩＶの規模拡大実験由来の副生成物（収率１．１％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１−１．４５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１−１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７９．４８， １４１．４６， １４１．２４， １４０．４７， １３７．４６， １３３．７０， １２８．３６， １２８．０５， １２７．８６， １２７．７５， １２５．４２， ４３．２５， ３５．５４， ３３．９０， ３３．６１， ３１．８６， ３１．６５， ３１．２５， ３０．９６， ２２．４９， ２２．４０， １３．３１， １３．２３； ＬＲＭＳ （ＥＳＩネガティブ）： ｍ／ｚ ３６５．０ （２０％， Ｍ − Ｎａ^＋）， ３２１．１ （１００％， Ｍ − ＣＯ_２Ｎａ）；ＵＰＬＣ（システムＢ）:９分 （ＵＰＬＣ システムＢ:移動相Ａ＝０．１％のギ酸水溶液;移動相Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；固相＝ＨＳＳ Ｔ３;勾配＝１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。）

化合物ＸＸＩＩＩ：２−［３，５−ジ［（Ｅ）−ペンタ−１−エニル］フェニル］酢酸ナトリウム
標記化合物を、化合物ＸＩＶの場合と同様の手順を用い、但し水素化のステップを割愛して調製した。融点 ２２６−３０℃； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｔｑ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １７９．４１， １３８．３４， １３８．０６， １３０．３０， １３０．１６， １２５．２６， １２１．６０， ４５．２４， ３５．１０， ２２．５５及び１２．９８； ＬＲＭＳ （ネガティブモード）： ｍ／ｚ ２７１ （ｗ， ［Ｍ − Ｎａ^＋］）， ２２７．２ （１００％， ［Ｍ − Ｎａ^＋− ＣＯ_２］）；ＵＰＬＣ:８分 （ＵＰＬＣ；条件 溶媒Ａ＝０．１％のギ酸水溶液;溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；勾配：０．７ｍＬ／分における１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ）。

化合物ＸＸＩＶ：３−［３，５−ジペンチルフェニル］プロピオン酸ナトリウム
標記化合物を、３−［３，５−ジブロモフェニル］プロピオン酸から出発して、化合物ＸＩＶの場合と同様の手順を用いて調製した。融点 ２１１−２１７℃； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４３−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９−１．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １８２．５５， １４２．９３， １４１．８５， １２５．９６， １２５．７７， ３９．８０， ３６．１３， ３２．７７， ３１．９９， ３１．４７， ２２．７９及び１４．２７； ＬＲＭＳ （ネガティブモード）： ｍ／ｚ ２８９．４ （１００％， ［Ｍ − Ｎａ^＋］）；ＵＰＬＣ:９分 （ＵＰＬＣ：条件 溶媒Ａ＝０．１％のギ酸水溶液，溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；勾配：０．７ｍＬ／分における１０分間にわたるＡ中５〜１００％のＢ。）

実施例２：ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞に対する化合物の効果；破骨細胞前駆細胞
細菌由来の細胞壁産物であるＬＰＳは、長い間、骨減少の発症における主要因として認知されている。ＬＰＳは骨吸収において重要な役割を果たし、骨吸収は炎症細胞のリクルート、サイトカイン（インターロイキン６（ＩＬ−６）、ＩＬ−１２及び腫瘍壊死因子ａ（ＴＮＦ−ａ）など）の合成、及び破骨細胞形成及び分化の活性化を伴う。

ＲＡＷ２６４．７細胞は破骨細胞の前駆細胞であり、ＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）またはリポ多糖（ＬＰＳ）を含むいくつかの因子によって分化し得る。破骨細胞は、高発現または、破骨細胞のマーカーとして用いることができる酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＣＰ）及びマトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）を特徴とする。カプリン酸の存在でＲＡＷ２６４．７細胞をインキュベートしたところ、ＩＬ−１２産生が増加し、ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）陽性の細胞（ＴＲＡＰ発現、破骨細胞分化マーカー）が減少したことが明らかになっている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （２００６）， Ｖｏｌ． ２８１， Ｎｏ． ４５， ｐｐ．３４４５７−６４）。更に、ＬＰＳは誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）のｍＲＮＡレベル及び一酸化窒素（ＮＯ）産生を強力に上方制御した一方で、カプリン酸はこれらを阻害した。また、カプリン酸は単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）のｍＲＮＡ発現も阻害した。

マウスの破骨細胞前駆細胞株であるＲＡＷ２６４．７細胞において、選択された化合物のＴＲＡＰ（破骨細胞マーカー）及びＩＬ−１２に対する効果を、破骨細胞形成の低下に関する陽性対照としてのカプリン酸と比較して行った（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ． （２０１１） ＰＬＯＳ Ｏｎｅ Ｖｏｌｕｍｅ ６， Ｉｓｓｕｅ １１， ８ ｐａｇｅｓ）。カプリン酸もしくは化合物Ｉの存在下または非存在下で、ＬＰＳ（１ｕｇ／ｍｌ）と共にインキュベートすることによってＲＡＷ２６４．７細胞を分化させた。第３〜５日に、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）の染色を用いて破骨細胞形成を評価した。

図１は、ＴＲＡＰの高発現（濃色の染色）によって示される、ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＬＰＳの破骨細胞形成効果を表わす。カプリン酸及び化合物Ｉと共に行ったインキュベーションは、対照及びＬＰＳ誘導性の細胞及びＴＲＡＰを産生しない細胞を観察することができるという異なる表現型を示し、このことはこれらの細胞が破骨細胞に分化していないことを示す。

ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７において、カプリン酸がＩＬ−１２の産生を増加させることも報告されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （２００６）， Ｖｏｌ． ２８１， Ｎｏ． ４５， ｐｐ．３４４５７−６４）。カプリン酸は既知の破骨細胞形成阻害剤でもあることから、化合物ＩがＩＬ−１２産生の増加を促進することができるかを判定するために実験を行った。９５％の空気−５％の二酸化炭素の加湿した雰囲気中、３７℃で２１時間、化合物の存在または非存在で、ＲＡＷ２６４．７細胞を１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳと共に培養した。ＩＬ−１２ ＥＬＩＳＡを用い、製造者（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）の推奨に従って、培養培地中のＩＬ−１２濃度を測定した。図２は、種々の濃度の化合物Ｉの存在での、ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞におけるＩＬ−１２産生の強力な誘導を示している。

実施例３：ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞におけるＩＬ−１２産生に対する式Ｉの化合物の効果；破骨細胞前駆細胞
ＩＬ−１２はまた、破骨細胞形成を阻害することも報告されている（Ｈｏｒｗｏｏｄ ａｎｄ ａｌ． （２００１） Ｊ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ １６６， Ｎｏ． ８， ｐｐ． ４９１５−４９２１）。化合物１の存在でインキュベートしたＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞が、ＩＬ−２を増加させ、破骨細胞形成（ＴＲＡＰ）を低減することが実施例１において実証されるように。可能性のある破骨細胞形成の阻害剤をスクリーニングするために、イン・ビトロでのＩＬ−１２産生アッセイを使用した。表２は、代表的な式Ｉの化合物のＩＬ−１２産生に対する効果を表わす。全てのこれらの化合物はＩＬ−１２産生の有意な増加を誘導した。

これらの結果は、ＬＰＳの存在下で、被験化合物がＩＬ−１２の産生を誘導することを実証している。ＩＬ−１２の産生をシミュレートできるということは、式Ｉの化合物が、ＩＬ−１２の誘導の結果として骨粗しょう症を予防及び／または治療するために有用であり得ることを意味する。このことは実施例１及び２に上記した引用文献によって支持され、これらの文献は、ＩＬ−１２が破骨細胞形成に対する直接的な阻害効果を有することを教示する。

実施例４ 卵巣切除ラットモデルにおける骨粗しょう症の低減に対する化合物Ｉの効果
ラットの骨格量はヒトと比較して、その寿命の間に長期間安定ではあるが、ラットを卵巣切除して、性ホルモン欠失にすること及び女性において閉経後に起こる骨の減少の加速を刺激することができる。卵巣切除はラットにおいて骨減少を誘導し、閉経後の骨減少はこれと多くの類似の特徴を共有する。これらの特徴としては、骨の形成を上回る吸収を伴う骨の代謝回転速度の増加、初期の急速な骨減少の段階とその後の大幅に緩やかな段階、皮質骨よりも大きな海綿質の減少、カルシウムの腸内吸収の低下、肥満による骨減少に対する多少の防御、ならびにエストロゲン、タモキシフェン、ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン、カルシトニン及び運動による療法と類似する骨格への奏功が挙げられる。これらの広範な類似性は、卵巣切除ラット骨減少モデルが閉経後の骨減少に関連する問題の研究に好適であることの強力な証左である。

スプラーグ・ドーリーラット（２５０ｇ）を第０日に卵巣切除（ＯＶＸ）した。第１４日から第６８日まで、強制経口摂取によりラットを化合物Ｉ（２００ｍｇ／ｋｇ）によって治療した。種々のパラメータ（体重、カルシウム減少、破骨細胞マーカー（ＲＡＮＫＬ及びＴＲＡＰ ｍＲＮＡの発現）、コラーゲン含有量及び組織学）の評価を第６８日に行った。

図３は卵巣切除ラットの体重増加を示す（「閉経後の肥満」と類似）。化合物Ｉは卵巣切除誘導性肥満を低減した。

図４は卵巣切除ラットにおけるカルシウム減少に対する化合物Ｉの効果を表す。カルシウム減少は、第２８日から第５６日まで、卵巣切除ラットの尿において検知される。化合物Ｉは卵巣切除ラットにおけるカルシウム減少を有意に低減した。

更に、血清中の酸性ホスファターゼ活性が破骨細胞形成の指標であることが知られている（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ． （２０１１） ＰＬＯＳ Ｏｎｅ Ｖｏｌｕｍｅ ６， Ｉｓｓｕｅ １１， ｐｐ． １−８）。血清酸性ホスファターゼ活性を測定したところ、この活性は卵巣切除ラットにおいて、第２８日目から第５６日目まで有意に増加する（図５）。但し、化合物Ｉは、卵巣切除ラットの血清中の酸性ホスファターゼ活性を低下させ（図５）、減少は破骨細胞形成の低下の成功を示す。

図６は、第６８日のラットの脛骨におけるＲＡＮＫＬ／ＯＰＧのｍＲＮＡ発現の比に対する化合物Ｉの効果を表す。該図に示すように、ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧのｍＲＮＡ発現は、骨粗しょう症を発症するラットにおいて増加した一方、化合物Ｉによる治療に伴って減少し、減少は破骨細胞形成の低減に成功したことを示す。

骨減少の結果としてコラーゲン含有量が減少する。これは卵巣切除ラットで観測された。化合物Ｉは卵巣切除ラットの大腿骨の骨幹端におけるコラーゲン含有量を増加させ、このことは骨減少の低減を示唆する（図７）。

図８は、大腿骨の骨幹端の組織学的骨切片の代表的な写真を示す。化合物Ｉは当該大腿骨の骨幹端部における骨減少を低減した。

実施例５ 糖尿病性肥満（ｄｂ／ｄｂ）のマウスのモデルにおける血清アディポネクチンレベルに対する式Iの化合物の効果
アディポネクチンが骨形成及び再形成を刺激し、ならびに骨吸収を阻害することが報告されており、このことはアディポネクチンが骨量の負の調節因子であり得ることを示唆している（Ｌｕｂｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ． （２０１４） Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍａｒｋｅｒｓ， Ｖｏｌｕｍｅ ２０１４， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ９７５１７８， １４ ｐａｇｅｓ）。また、殆どのイン・ビトロでの研究は、アディポネクチンが骨芽細胞の分化及び石灰化ならびにオステオカルシンの発現を刺激することを実証しており、オステオカルシンはグルコース代謝及び脂肪量を調節するホルモンとして作用する（Ｌｕｂｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ． （２０１４））。アディポネクチンの骨芽細胞及び破骨細胞に対する、延いては骨再形成に対する影響の可能性は、おそらくは内分泌系と脂肪代謝の間の相互関係と関係している（Ｌｕｂｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ． （２０１４））。

本発明の選択された化合物が血清アディポネクチンレベルに影響を及ぼすことができるかを判定するために、ＩＩ型糖尿病／肥満のモデルを用いた。簡単に説明すると、ｄｂ／ｄｂマウス（６週齢を一側性腎摘出し、化合物ＸＩＶによって１１３日間治療した（構造は上記表１に示す）。マウスアディポネクチン酵素が結合した免疫吸着剤アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて血清アディポネクチンレベルを測定した。

図９は肥満ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスにおいて測定した血清アディポネクチンレベルを示す。非治療ｄｂ／ｄｂマウスでは血清アディポネクチンレベルが低下した一方、化合物ＸＩＶで治療するとアディポネクチンのレベルが偽マウスのレベルまで上昇し、この化合物が骨粗しょう症を予防または低減する可能性を示唆する。化合物ＸＩＶの変化形、特に類似の化学構造を有する化合物もまたアディポネクチンのレベルを上昇させ、骨粗しょう症を予防及び／または低減する可能性がある。化合物ＸＩＶの化学的変化形の非網羅的な一覧には上記の表１に示される化合物ＸＶ〜ＸＸＩＶ（及びその薬学的に許容される塩）が含まれるが、これらに限定はされない。

見出しは、参照として及び特定の節の位置を示すために本明細書に加えてある。これらの見出しはそこに記載される概念の範囲を限定することを意図するものではなく、これらの概念は、明細書全体を通じて他の節にも適用可能である。したがって、本発明は、本明細書に示す実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示される原理及び新規な特徴と一致する最も広い範囲が付与されることを意図する。

単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、相当する複数形での言及を包含する。

別段の表示がない限り、明細書及び特許請求の範囲において用いられる、成分、反応条件、濃度、特性等の量を表わす数値は、全ての場合において、用語「約」によって修飾されると解釈されるべきである。少なくとも、各数値パラメータは少なくとも記載された有効桁の数に照らして、且つ通常の端数処理技法を適用することによって解釈する必要がある。したがって、それに反する表示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、得ようとする特性に応じて変化し得る近似値である。実施形態の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例で示される数値は可能な限り正確に記載される。但し、いずれの数値も、実験における変動、試験測定、統計的解析等に由来する特定の誤差を本質的に含む。

本発明は、下記の発明を包含する。
［発明１］
骨粗しょう症の予防及び／または治療方法であって、該方法を必要とする対象に、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩：
式中、
ＡはＣ _５ アルキル、Ｃ _６ アルキル、Ｃ _５ アルケニル、Ｃ _６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＣＨ _３ またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＣＨ _３ 、但し、ｎは３または４であり、
Ｒ _１ はＨ、ＦまたはＯＨであり、
Ｒ _２ はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ _５ アルキル、Ｃ _６ アルキル、Ｃ _５ アルケニル、Ｃ _６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＣＨ _３ またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＣＨ _３ 、但し、ｎは３または４であり、
Ｒ _３ はＨ、Ｆ、ＯＨまたはＣＨ _２ Ｐｈであり、
Ｒ _４ はＨ、ＦまたはＯＨであり、
Ｑは、
１）（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｃ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１もしくは２、
２）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）ＣＦ _２ −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
である
を投与するステップを含む、前記方法。
［発明２］
ＡがＣ _５ アルキルまたはＣ _６ アルキルである、発明１に記載の方法。
［発明３］
Ｒ _２ がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ _５ アルキルもしくはＣ _６ アルキルである、発明１または２のいずれか１項に記載の方法。
［発明４］
Ｒ _３ がＨ、ＯＨまたはＣＨ _２ Ｐｈである、発明１〜３のいずれか１項に記載の方法。
［発明５］
Ｑが（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｃ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１または２である、発明１〜４のいずれか１項に記載の方法。
［発明６］
ＡがＣ _５ アルキルまたはＣ _６ アルキルであり、Ｒ _１ がＨ、ＦまたはＯＨであり、Ｒ _２ がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ _５ アルキルまたはＣ _６ アルキルであり、Ｒ _３ がＨ、ＯＨまたはＣＨ _２ Ｐｈであり、Ｒ _４ がＨ、ＦまたはＯＨであり、Ｑが（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｃ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１または２である、発明１に記載の方法。
［発明７］
ＡがＣ _５ アルキルであり、Ｒ _１ がＨであり、Ｒ _２ がＨまたはＣ _５ アルキルであり、Ｒ _３ がＨであり、Ｒ _４ がＨであり、Ｑが（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｃ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１である、発明１に記載の方法。
［発明８］
前記化合物が、以下の構造

によって表される化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、発明１〜７のいずれか１項に記載の方法。
［発明９］
前記化合物が以下の構造
またはその薬学的に許容される塩によって表される、発明１〜８のいずれか１項に記載の方法。
［発明１０］
前記化合物が以下の構造
またはその薬学的に許容される塩によって表される、発明１〜８のいずれか１項に記載の方法。
［発明１１］
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅からなる群より選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である、発明１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
［発明１２］
前記薬学的に許容される塩がナトリウムである、発明１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
［発明１３］
前記骨粗しょう症が、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、発明１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
［発明１４］
骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症または続発性骨粗しょう症である、発明１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［発明１５］
骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症（原発性１型）である、発明１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［発明１６］
・前記化合物の投与が、１または複数の以下の生物学的活性前記対象：
・破骨細胞形成の阻害、
・破骨細胞形成の低減、
・骨におけるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激、
・骨における酸性ホスファターゼ活性の低減、
・骨におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド／オステオプロテジェリン比（ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比）の低減、
・骨におけるコラーゲン含有量の増加、及び
・アディポネクチンの血清レベルの調節
をもたらす、発明１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［発明１７］
骨減少の予防及び／または低減方法であって、該方法を必要とする対象に、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
［発明１８］
前記化合物がカルシウムの減少を低減する、発明１７に記載の方法。
［発明１９］
前記対象が骨粗しょう症に罹患しているかもしくは骨粗しょう症に感受性である、発明１７または１８に記載の方法。
［発明２０］
前記対象が閉経後の女性である、発明１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
［発明２１］
破骨細胞前駆細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含み、前記化合物が前記前駆細胞の破骨細胞への分化を阻害する、破骨細胞形成の阻害方法。
［発明２２］
刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激方法であって、前記刺激された破骨細胞前駆細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含み、前記化合物の存在で、ＩＬ−１２産生の増加が測定可能である、前記方法。
［発明２３］
骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減方法であって、前記骨細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含み、前記化合物の存在で、ホスファターゼ活性の低減が測定可能である、前記方法。
［発明２４］
骨細胞におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド／オステオプロテジェリン比（ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比）の発現及び／または活性の低減方法であって、前記骨細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
［発明２５］
骨中のコラーゲン含有量の増加方法であって、前記骨を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
［発明２６］
骨形成の刺激方法、ならびに／または骨再形成の刺激方法、ならびに／または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激方法、ならびに／または骨吸収の阻害方法であって、前記骨における骨芽細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
［発明２７］
対象におけるアディポネクチンの血清レベルの調節方法であって、該方法を必要とする対象に、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
［発明２８］
前記化合物が、以下の構造

によって表される化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、発明２７に記載の方法。
［発明２９］
前記化合物が以下の構造
またはその薬学的に許容される塩によって表される、発明２７または２８に記載の方法。
［発明３０］
前記対象が肥満及び／または糖尿病である、発明２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
［発明３１］
ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びデノスマブからなる群より選択される薬物を併用で投与するステップを更に含む、発明１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
［発明３２］
発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び／または治療における使用。
［発明３３］
発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び／または治療のための薬剤の製造への使用。
［発明３４］
骨粗しょう症の予防及び／または治療に用いるための、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩。
また、本明細書に記載の実施例及び実施形態は説明することのみを目的とし、それらに照らした多様な改変または変更が当業者に示唆されることとなり、これらは本発明及び添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されるべきものである。

Claims (14)

1. 骨粗しょう症の予防および／または治療のための医薬であって、式Ｉ：
   式中、
   ＡはＣ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、またはＣ_６アルケニルであり、
   Ｒ_１はＨ、ＦまたはＯＨであり、
   Ｒ_２はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、但し、ｎは３または４であり、
   Ｒ_３はＨ、Ｆ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈであり、
   Ｒ_４はＨ、ＦまたはＯＨであり、
   Ｑは、
   １）（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１もしくは２、
   ２）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
   ３）ＣＦ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
   ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
   である
   によって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
2. ＡおよびＲ_２がそれぞれ独立してＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルである、請求項１に記載の医薬。
3. Ｒ_３がＨ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈである、請求項１または２に記載の医薬。
4. Ｑが（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
5. ＡがＣ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり、Ｒ_２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_５アルキルまたはＣ_６アルキルであり、Ｒ_３がＨ、ＯＨまたはＣＨ_２Ｐｈであり、Ｑが（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１または２である、請求項１に記載の医薬。
6. 化合物が、以下の構造：
   
   
   によって表される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬。
7. 化合物が以下の構造：
   によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬。
8. 化合物が以下の構造：
   によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬。
9. 薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄または銅からなる群より選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
10. 骨粗しょう症が、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。
11. 骨粗しょう症が、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症または続発性骨粗しょう症である、請求項１０に記載の医薬。
12. 骨減少の予防および／または低減のための医薬であって、請求項１〜９のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
13. 骨形成の刺激、ならびに／または骨再形成の刺激、ならびに／または骨芽細胞の分化および石灰化の刺激、ならびに／または骨吸収の阻害のための医薬であって、請求項１〜９のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
14. 化合物が、ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェンおよびデノスマブからなる群より選択される薬物と併用される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬。