ES2785317T3 - Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis - Google Patents

Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis en un sujeto que lo necesita, donde la Fórmula I es: **(Ver fórmula)** donde A es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4; R1 es H, F u OH; R2 es H, F, OH, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4 R3 es H, F, OH o CH2Ph; R4 es H, F u OH; Q es 1) (CH2)mC(O)OH donde m es 1 o 2, 2) CH(F)-C(O)OH, 3) CF2-C(O)OH o 4) C(O)-C(O)OH.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de la medicina. Los aspectos particulares de la invención se refieren a compuestos, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos para la prevención o el tratamiento de la osteoporosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El hueso es un tejido altamente dinámico que se gira constantemente sobre y se sustituye mediante un procedimiento al que se conoce como remodelación ósea. La capacidad de remodelar los huesos asegura que el hueso viejo o dañado se renueve y que la arquitectura del esqueleto pueda adaptarse más eficientemente a las demandas mecánicas. La remodelación ósea comienza con la eliminación de hueso viejo mediante las células de osteoclastos en una fase de resorción que dura varias semanas. A continuación, los osteoblastos migran a la cavidad de erosión y depositan un hueso nuevo al cabo de tres o cuatro meses. En el esqueleto normal, la remodelación ósea acopla las actividades de los osteoclastos y los osteoblastos de modo tal que la cantidad de hueso nuevo previsto sea igual a la del hueso eliminado, manteniendo así una masa ósea saludable. Sin embargo, si la resorción ósea supera la formación ósea, habrá una pérdida neta de hueso. La condición resultante, la osteoporosis, se caracteriza por una resorción ósea excesiva y la pérdida posterior de masa muscular con un aumento de fragilidad ósea.
La osteoporosis es el término general que se usa para enfermedades de diversas etiologías, las cuales se caracterizan por una reducción en la masa ósea por volumen de conjunto a un nivel por debajo del requerido para el soporte mecánico adecuado (Krane, S.M. y col., "Metabolic Bone Disease" en Harrison's Principles of Internal Medicine, página 1889, Edición 11(1987)). Una de las formas de la osteoporosis es la osteoporosis senil, la cual es responsable de una gran parte del dinero de salud gastado en la población geriátrica (Resnick, N.M. y col. "Senil Osteoporosis Reconsidered", JAMA 261, 1025-1029 (1989)). Las otras dos formas más comunes de la osteoporosis son la osteoporosis anterior o posterior a la menopausia y la osteoporosis inducida por corticosteroides. Los pacientes con enfermedad renal crónica (CKD) pueden desarrollar enfermedades óseas que pueden incluir osteoporosis como un resultado de los cambios en el metabolismo mineral y alteraciones posteriores en la estructura ósea. Muy a menudo, estos cambios empeoran con la pérdida progresiva de la función renal. En efecto, y tal como se resume en el siguiente párrafo, puede producirse una serie de condiciones patológicas que aumentan la probabilidad de desarrollar osteoporosis. La osteoporosis tipo osteomalacia comparte muchos de los síntomas con la osteoporosis, tales como la pérdida de calcio. La osteopenia se refiere a una densidad ósea más baja de lo normal, pero no tan baja como la que se observa en la osteoporosis. Se considera que es un precursor de la osteoporosis. La osteogénesis imperfecta es un trastorno óseo congénito caracterizado por huesos frágiles que son propensos a fracturarse. La osteopetrosis es una enfermedad hereditaria rara por la que los huesos se endurecen, pero son más frágiles de lo normal. La osteonecrosis es una enfermedad que causa la muerte del hueso y el colapso debido a la pérdida del suministro de sangre al hueso. La enfermedad ósea de Paget es causada por la excesiva degradación y formación de hueso, lo cual es seguido por la remodelación ósea desorganizada.
Como es sabido, varias enfermedades y condiciones pueden causar osteoporosis: enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, lupus y esclerosis múltiple; trastornos gastrointestinales, incluyendo celiaquía, enfermedad inflamatoria del intestino, gastrectomía y procedimientos de marcapasos gastrointestinales; trastornos endócrinos/hormonales incluyendo diabetes, hiperparatiroidismo, hipertiroidismo y síndrome de Cushing; trastornos hematológicos, incluyendo leucemia, linfoma, mieloma múltiple, anemia de la enfermedad de las células falciformes (trastornos de la médula ósea) y talasemia; cáncer, incluyendo cáncer de mama y de próstata; trastornos neurológicos, incluyendo depresión, enfermedad de Parkinson y lesión de la médula espinal; enfermedades de órganos, incluyendo de pulmón (EPOC, enfisema), hígado y enfermedades renales crónicas; espondilitis anquilosante; SIDA/VIH; fractura ósea; mala alimentación, incluyendo trastornos de alimentación y desnutrición; y menopausia (pre y posmenopausia).
Históricamente, el osteoblasto ha sido considerado como la célula principal en el control del desarrollo de los osteoclastos y, por lo tanto, de la resorción ósea. Actualmente, se las interacciones entre las células del sistema inmunitario y las células óseas han redefinido la forma de pensar sobre la regulación de la resorción ósea. La identificación de los osteoclastos y su papel en la destrucción ósea permite que la terapia dirigida reduzca su capacidad resortiva. Dichas terapias incluyen el uso de agentes que pueden interferir con el activador del receptor del ligando NFkB (RANKL), una de las principales citoquinas que promueven la diferenciación de los osteoclastos. Esto puede conseguirse mediante el uso de Fc de osteoprotegerina recombinante (Fc-OPG) o un anticuerpo anti-RANKL humanizado (Denosumab) que está siendo desarrollado por Amgen. Ambos productos han demostrado eficacia en modelos preclínicos de la pérdida ósea, con denosumab progresando a través de ensayos clínicos; el Fc de OPG fue retirado de los ensayos clínicos debido a efectos secundarios inmunológicos. Otros inhibidores de la actividad de osteoclastos incluyen los bisfosfonatos, inhibidores de c-src, inhibidores de catepsina K e inhibidores de CLC7 del canal de cloruro (Gillespie, M.T. (2007) Arthritis Research & Therapy, Volumen 9, No. 2, páginas 103 a 105). En particular, los bisfosfonatos han tenido éxito en limitar la pérdida ósea en modelos de roedores con artritis, aunque cabe señalar que los bifosfonatos que contienen nitrógeno (incluyendo aldronato, ibandronato, pamidronato y zoledronato) aumentan la proliferación de los linfocitos T y/5, mientras que los bifosfonatos que no contienen nitrógeno (por ejemplo, el clondronato) no lo hacen (Gillespie, M.T. (2007) Arthritis Research & Therapy, Volumen 9, No. 2, páginas 103 a 105).
La mayoría de las estrategias de tratamiento actuales intentan reducir la pérdida ósea de calcio, a fin de retardar la aparición de la osteoporosis (Dawson-Hughes, B. y col., "A controllled trial of the effect of calcium supplementatin on bone density in postmenopausal women" NEJM 323, 878-883 (1990)). Como tales, los compuestos más comúnmente usados para el tratamiento de la osteoporosis pertenecen a la clase de fármacos de los bisfosfonatos. Los mismos se unen de manera ávida al hueso y se internalizan mediante los osteoclastos para inhibir la resorción ósea. Los bisfosfonatos se pueden administrar por vía oral o intravenosa. El alendronato (Fosmax™, oral) es el fármaco más comúnmente prescrito para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Otros bisfosfonatos aprobados por la FDA de los EE.u U. son el risedronato (Actonel™, oral), el etidronato (Didronel™, oral), el zoledronato (Aclasta™, infusión) y el pamidronato (Aredial™, infusión). Los bifosfonatos orales se asocian a efectos secundarios gastrointestinales. Los efectos secundarios asociados a los bifosfonatos en general incluyen fracturas inusuales en el fémur (hueso del muslo) en lugar de en la cabeza del hueso, que es el sitio más común de fractura. Sin embargo, estas fracturas, que se asocian al uso de bisfosfonatos a largo plazo son raras en comparación con la frecuencia de las fracturas de cadera comunes que se asocian a la osteoporosis. No obstante, existe la preocupación de que el uso a largo plazo de los bisfosfonatos puede provocar la supresión excesiva del recambio óseo con la posterior dificultad de curar microgrietas en el hueso, la propagación de estas grietas y fracturas atípicas en última instancia. Adicionalmente, un aumento del riesgo de cáncer de esófago se asocia al uso de bifosfonatos orales a largo plazo. Además, se ha informado que el uso de bisfosfonatos, específicamente de zoledronato y alendronato, representa un factor de riesgo para la fibrilación auricular. Por último, los bifosfonatos administrados por vía intravenosa para el tratamiento del cáncer se han asociado a la osteonecrosis de la mandíbula.
La hormona paratiroidea (1-84 PTH) desempeña un papel central en la homeostasis del calcio y, tras la administración intermitente, un efecto anabólico sobre la remodelación ósea. La teriparatida, aprobada por la FDA de los EE.UU. (Forteo), es una forma recombinante de una porción (amino ácidos 1-34) de la PTH usada para el tratamiento de la osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas que corren un alto riesgo de sufrir una fractura ósea. Se puede encontrar algún uso no autorizado para acelerar la curación de una fractura ósea. La teriparatida aumenta la formación de osteoblastos y previene la apoptosis de los osteoblastos. Sin embargo, a pesar del efecto anabólico de la teriparatida sobre el hueso, se ha vigilado el uso para el tratamiento de la osteoporosis debido a la alta incidencia asociada de osteosarcoma en modelos animales. Por lo tanto, la teriparatida no está recomendado para el uso en pacientes con mayor riesgo de tumores óseos.
Como resultado de los posibles efectos adversos de la terapia de sustitución hormonal a largo plazo (trastornos de tipo cardiovascular, uterino y cánceres, etc.), la misma ya no se recomienda para la prevención de la osteoporosis. Como tal, la misma ha sido sustituida, de alguna manera, por la introducción de la clase de fármacos de Moduladores de receptores de estrógenos selectivos (MRES), como lo ejemplifican el tamoxifeno y raloxifeno. El clorhidrato de raloxifeno fue aprobado por la FDA de los EE.UU. (Evista) para la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. De hecho, una comparación directa con el alendronato oral diario (bisfosfonato) demostró que el raloxifeno oral diario era igual de efectivo a la hora de reducir el riesgo de fractura ósea. Sin embargo, los efectos secundarios del Raloxifeno incluyen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular fatal y tromboembolismo venoso. Otros efectos adversos incluyen inflamación de las piernas, dificultad para respirar y cambios en la visión.
El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano para el tratamiento de osteoporosis, la pérdida ósea inducida por el tratamiento, la metástasis ósea, el mieloma múltiple y el tumor de células gigantes del hueso. El denosumab fue aprobado por la FDA de los EE.UU. (Prolia) para la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y (Xgeva) para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos. Este anticuerpo se une a RANKL (el ligando RANK) y lo inhibe, el cual es una proteína que actúa como la señal primaria para la eliminación de hueso en muchas condiciones de pérdida de hueso. Los precursores de células de osteoclastos (preosteoclastos) expresan receptores de RANK. La posterior unión de RANKL induce la activación del receptor y la maduración de los preosteoclastos en osteoclastos. Sin embargo, los efectos secundarios del denosumab incluyen infecciones de las vías urinarias y respiratorias, cataratas, estreñimiento, erupción cutánea y dolor en las articulaciones.
Como puede deducirse a partir de lo anterior, hay múltiples opciones disponibles para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis, pero, de manera implícita con esta elección, está el hecho de que no hay ningún fármaco universalmente disponible para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis. Como también es evidente a partir de lo anterior, cada una de las opciones de tratamiento citadas está acompañada por varios efectos secundarios. En efecto, tanto los fármacos anteriores que han sido aprobados para su uso como los efectos secundarios en humanos están bien documentados en la bibliografía científica. Por ejemplo, un artículo de revisión relativamente reciente sobre el tema de la osteoporosis y las terapias actuales y sus efectos secundarios es "Osteoporosis - a current view of pharmacological prevention and treatment" Das, S. Crockett, J.C. Drug Design, Development and Therapy 7, 435-448 (2013). Como tal, existe una necesidad de un fármaco más universal, más seguro (especialmente en vistas del aumento de la longevidad y, por lo tanto, la mayor duración de la administración del fármaco) para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos procedimientos de tratamiento.
La Patente de los EE.UU. No. 6.372.728 (2002), asignada a AstraZeneca AB, describe una formulación oral mejorada de los bisfosfonatos, por ejemplo, del alendronato. Según esta patente, la biodisponibilidad oral de muchos bisfosfonatos es del 1 al 10 % entre comidas. La formulación mejorada emplea una potenciador de absorción de glicérido de cadena media. La Patente de los EE.UU. No. 5.070.108 (1991), asignada a la Universidad de Pensilvania, reivindica el tratamiento de la osteoporosis con un retinoide tal como el etretinato. Si bien fue aprobado inicialmente por la FDA para el tratamiento de la psoriasis, el etretinato ha sido eliminado del mercado norteamericano debido al alto riesgo de defectos de nacimiento. El odanacatib es un fármaco novedoso, un inhibidor de la enzima catepsina K, que está bajo desarrollo clínico para el tratamiento de la osteoporosis y la metástasis ósea.
El documento WO 2010/127448 A1 da a conocer sales de ácido 3-pentilfenilacético y sus usos farmacéuticos. En particular, el documento WO 2010/127448 A1 da a conocer que las sales se pueden usar en la prevención y/o el tratamiento de (i) trastornos de la sangre, (ii) trastornos renales y complicaciones de los mismos; (iii) enfermedades relacionadas con inflamaciones; y/o (iv) trastornos relacionados con el estrés oxidativo.
El documento WO 2010/127440 A1 da a conocer compuestos aromáticos sustituidos y sus usos farmacéuticos. En particular, el documento WO 2010/127448 A1 describe que los compuestos pueden usarse en la prevención o el tratamiento de (i) trastornos sanguíneos, (ii) trastornos renales, nefropatías o complicaciones de enfermedades renales; (iii) enfermedades relacionadas con inflamaciones; y/o (iv) trastornos relacionados con el estrés oxidativo.
El documento WO 2014/138906 A1 da a conocer compuestos aromáticos sustituidos y composiciones que comprenden los mismos.El documento WO 2014/138906 A1 describe que los compuestos y composiciones se pueden usar en la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades fibróticas y condiciones en los sujetos, incluyendo la fibrosis pulmonar, hepática, cutánea, renal, pancreática, la esclerosis sistémica, la fibrosis cardíaca o la degeneración macular.
El documento WO 2014/138907 A1 también da a conocer compuestos aromáticos sustituidos.El documento WO 2014/138907 A1 describe que los compuestos pueden usarse para la prevención o el tratamiento de varias enfermedades fibróticas y condiciones en los sujetos, incluyendo la fibrosis pulmonar, hepática, cutánea y cardíaca.
El documento WO 2012/097427 A1 da a conocer compuestos de carboxilato de fenilcetona y compuestos aromáticos sustituidos, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden usarse para tratar el cáncer.
El documento WO 2006/124662 A1 da a conocer compuestos de hidracina cíclica y composiciones de los mismos.El documento WO 2006/124662 A1 describe que los compuestos y composiciones pueden ser útiles en la modulación de la producción de IL-12 y los procedimientos mediados por la IL-12.
Queiroz-Junior y col. ("A Controversial Role for IL-12 in Immune Response and Bone Resorption at Apical Periodontal Sites", Clinical & Developmental Immunology, Volumen 2010, ID de Artículo 327417) es una reseña que se concentra en los papeles de la IL-12 en las lesiones periapicales.
Kling y col. ("Osteoporosis Prevention, Screening, and Treatment: A Review", Journal of Women's Health, Volumen 23, No. 7, páginas 563 a 572) es una reseña que explora las recomendaciones de detección actuales para la osteoporosis a la luz de la nueva evidencia.
Lubkowska y col. ("Adipomectin as a Biomarker of Osteoporosis in Postmenopausal Women: Controversies", Disease Markers, Volumen 2014, ID de artículo 975178) intenta analizar los resultados in vitro e in vivo disponibles que podrían verificar que la adiponectina también podría modular el metabolismo.
La presente invención pretende abordar la necesidad de nuevos procedimientos de tratamiento, compuestos y composiciones farmacéuticas para pacientes afectados por, o susceptible a, la osteoporosis.
Las características adicionales de la invención serán evidentes a partir de una reseña de la discusión, las figuras y la descripción de la invención en esta solicitud.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los aspectos generales de la descripción se refieren al uso farmacéutico de los compuestos según la Fórmula I, como se define en esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Los aspectos particulares de la invención se refieren al uso de compuestos y composiciones para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis. Ciertos aspectos tienen que ver con los compuestos según la Fórmula I, como se define en esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, como agentes profiláctica y/o terapéuticamente efectivos contra varias formas de osteoporosis en los sujetos. Según realizaciones particulares, el sujeto es afectado por, o es susceptible de ser afectado por, la pérdida de hueso, la fractura de huesos y similares.
La descripción explica que los compuestos y composiciones descritos en esta invención pueden ser útiles para estimular la formación de hueso y/o la remodelación ósea y/o la diferenciación y la mineralización de los osteoblastos y/o para la inhibición de la resorción ósea.
La descripción proporciona un procedimiento para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que necesita el mismo un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéutica aceptable del mismo, como se define en esta invención. La osteoporosis se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en osteoporosis posmenopáusica (tipo 1 primaria), osteoporosis tipo 2 primaria, osteoporosis secundaria con una osteoclastogénesis anormalmente alta, osteoporosis tipo osteomalacia, osteopenia, osteogénesis imperfecta, osteopetrosis, osteonecrosis, enfermedad de los huesos de Paget, hipofosfatemia y combinaciones de las mismas. Específicamente, la osteoporosis puede ser osteoporosis posmenopáusica (tipo 1 primaria), osteoporosis tipo 2 primaria u osteoporosis secundaria. Más específicamente, la osteoporosis puede osteoporosis posmenopáusica (tipo 1 primaria).
La descripción también se refiere a procedimientos donde los compuestos descritos en esta invención exhiben una o más de las siguientes actividades biológicas en un sujeto: inhibición de la osteoclastogénesis; estimulación de la producción de interleucina-12 (IL-12) mediante una célula precursora de osteoclastos estimulada; reducción de la actividad de la fosfatasa ácida en células óseas (demuestra una reducción en la osteoclastogénesis); reducción de la relación del activador del receptor del ligando NF-kB (RANKL) sobre la osteoprotegerina (OPG) (relación de RANKL/OPG) en el hueso, lo que indica una reducción en la osteoclastogénesis; el aumento del contenido de colágeno en el hueso; y la modulación (por ejemplo, incremento) del nivel de adiponectina en suero.
La descripción también proporciona un procedimiento para impedir y/o reducir la pérdida ósea, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta invención. La administración del compuesto puede reducir la pérdida de calcio. El sujeto puede ser afectado por, o ser susceptible a, la osteoporosis. El sujeto puede ser una mujer posmenopáusica.
La descripción también proporciona un procedimiento para inhibir la osteoclastogénesis, que comprende poner en contacto una célula precursora de osteoclastos con un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en esta invención, donde el compuesto inhibe la diferenciación de la célula precursora de osteoclastos en una célula.
La descripción también proporciona un procedimiento para estimular la producción de interleucina-12 (IL-12) mediante una célula precursora de osteoclastos estimulada, que comprende poner en contacto dicha célula precursora de osteoclastos estimulada con un compuesto representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta invención, donde un aumento de la producción de IL-12 puede medirse en presencia del compuesto.
La descripción también proporciona un procedimiento para reducir la actividad de la fosfatasa ácida en las células óseas, el cual comprende poner en contacto las células óseas con un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en esta invención, donde una reducción en la actividad de la fosfatasa puede medirse en presencia del compuesto.
La descripción también proporciona un procedimiento para reducir la expresión y/o la actividad de la relación del activador del receptor del ligando NF-KB/Osteoprotegerina (relación de RANKL/OPG) en las células óseas, lo que comprende poner en contacto las células óseas con un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en esta invención.
La descripción también proporciona un procedimiento para aumentar el contenido de colágeno en el hueso, el cual comprende poner el hueso en contacto con un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta invención.
La descripción también proporciona un procedimiento para estimular la formación de hueso y/o la remodelación ósea y/o la diferenciación y la mineralización de los osteoblastos y/o para inhibir la resorción ósea, que comprende poner los osteoblastos de dicho hueso en contacto con un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en esta invención.
La descripción también proporciona un procedimiento para modular el nivel de adiponectina en suero de un sujeto, el cual comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta invención. El sujeto puede ser obeso y/o diabético.
La descripción también proporciona los procedimientos mencionados anteriormente, que comprenden además la etapa de administrar, de manera concomitante, un fármaco seleccionado de entre el grupo que consiste en: bisfosfonatos, odanacatib, alendronato, risedronato, etidronato, zoledronato, pamidronato, teriparatida, tamoxifeno, raloxifeno, y denosumab.
La descripción también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula I para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis. Un ejemplo particular es una composición farmacéutica para impedir o tratar la osteoporosis, que comprende un compuesto representado por la Fórmula I, como se define en esta invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro ejemplo particular es una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis, que comprende un compuesto como se define en la Tabla 1 y, más particularmente, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I y/o el Compuesto XXXI. Un aspecto relacionado tiene que ver con los procedimientos para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica como se define en esta invención.
La descripción también proporciona un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta invención, o una composición que comprende el mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un panel con imágenes que ilustran el efecto del Compuesto I sobre la osteoclastogénesis inducida por LPS en las células RAW264.7, según el Ejemplo 2.
La Figura 2 es un gráfico de barras que demuestra que el Compuesto I induce la producción de IL-12 en células RAW264.7 estimuladas con LPS, según el Ejemplo 2.
La Figura 3 es un gráfico de líneas que demuestra el efecto del Compuesto I en el peso corporal de las ratas ovariectomizadas (OVX), según el Ejemplo 3.
La Figura 4 es un panel con gráficos de barra que demuestran el efecto del Compuesto I sobre el calcio en la orina de ratas ovariectomizadas (OVX), según el Ejemplo 4.
La Figura 5 es un panel con gráficos de barra demuestra el efecto del Compuesto I sobre la actividad de la fosfatasa ácida en suero de ratas ovariectomizadas (OVX), según el Ejemplo 4.
La Figura 6 es un gráfico de barras que demuestra el efecto del Compuesto I sobre la expresión de ARNm de RANKL/OPG del marcador de osteoclastos en la tibia de ratas ovariectomizadas (OVX), según el Ejemplo 4.
La Figura 7 es un gráfico de barras que demuestra el efecto del Compuesto I sobre el contenido de colágeno en la metáfisis del fémur de la rata, según el Ejemplo 4.
La Figura 8 es un panel con imágenes que ilustran el efecto del Compuesto I sobre el contenido de colágeno en la metáfisis del fémur de la rata, según el Ejemplo 4.
La Figura 9 es un gráfico de puntos que demuestra que el Compuesto XIV aumenta el nivel de adiponectina en suero, un marcador de la modulación de formación y remodelación ósea, según el Ejemplo 5
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente descripción proporciona los compuestos de la Fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables, las composiciones que los comprenden y los usos de los mismos.
A) Compuestos
La descripción proporciona los usos farmacéuticos de un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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donde
A es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4; o es preferiblemente alquilo C5, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 or CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3; o es preferiblemente alquilo C6, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 or CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 4; o es preferiblemente alquilo C5 de cadena recta, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4; o es preferiblemente alquilo C5 de cadena recta, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3; R1 es H, F u OH; o es preferiblemente H u OH;
R2 es H, F, OH, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4; o es preferiblemente H, F, OH, alquilo C5, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3; o es preferiblemente H, F, OH, alquilo C6, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 4; o es preferiblemente H, F, OH, alquilo C5 de cadena recta, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4; o es preferiblemente H, F, OH, alquilo C5 de cadena recta, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3; o es preferiblemente H, OH, F o alquilo C5; o es preferiblemente H, OH, F o alquilo C5 de cadena recta;
R3 es H, F, OH o CH2Ph; o es preferiblemente H, F u OH; o es preferiblemente H u OH;
R4 es H, F u OH; o es preferiblemente H u OH;
Q es
1) (CH2)mC(O)OH donde m es 1 o 2,
2) CH(F)-C(O)OH,
3) CF2-C(O)OH o
4) C(O)-C(O)OH.
A puede ser alquilo C5 o alquilo C6.
R1 puede ser H u OH.
R2 puede ser H, F, OH, alquilo C5 o alquilo C6.
R3 puede ser H u OH.
R4 puede ser H u OH.
Q puede ser:
1) (CH2)mC(O)OH donde m es 1 o 2,
2) CH(F)-C(O)OH o
3) CF2-C(O)OH.
Q puede ser:
1) (CH2)mC(O)OH donde m es 1,
2) CH(F)-C(O)OH,
3) CF2-C(O)OH o
4) C(O)-C(O)OH.
Q puede ser:
1) (CH2)mC(O)OH donde m es 1,
2) CH(F)-C(O)OH o
3) CF2-C(O)OH.
Q puede ser (CH2)mC(O)OH donde m es 1 o 2.
La descripción proporciona el compuesto de la Fórmula I, donde A es alquilo C5 o alquilo C6 ; R1 es H, F u OH; R2 es H, F, OH, alquilo C5 o alquilo C6; R3 es H, OH o CH2Ph; R4 es H, F u OH; y Q es (CH2)mC(O)OH donde m es 1 o 2.
La descripción proporciona el compuesto de la Fórmula I, donde A es alquilo C5; R1 es H; R2 es H o alquilo C5; R3 es H; R4 es H; y Q es (CH2)mC(O)OH donde m es 1.
En la presente descripción, se proporcionan expresamente los compuestos de la Fórmula I correspondientes a cualquier combinación de A, Q, R1, R2, R3 y R4.
Como se usa en esta invención, el término "alquilo" pretende incluir un grupo de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta que presenta el número especificado de átomos de carbono en una disposición lineal.
Como se usa en esta invención, el término "alquenilo" pretende significar grupos de hidrocarburos de cadena recta insaturados que presentan el número especificado de átomos de carbono en la misma y en los que al menos dos de los átomos de carbono se unen entre sí mediante una unión doble y presentan una regioquímica E o Z y combinaciones de las mismas.
Los ejemplos de los compuestos de la Fórmula I incluyen, entre otros, los Compuestos I a XXIV enumerados en la Tabla 1 a continuación en esta invención. Preferiblemente, el compuesto está representado por la forma de ácido o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los Compuestos I a XXIV.
T l 1 m r r n i l F rm l I
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Los Solicitantes han descrito compuestos en otras partes cuya estructura está relacionada con la estructura de algunos de los compuestos descritos en esta invención. Se hace referencia, por ejemplo, a los compuestos descritos en las Publicaciones de patentes internacionales PCT No. WO 2010/127448, Wo 2010/127440 y WO 2014/138906. En consecuencia, todos o cualquiera de los Compuestos descritos en estas solicitudes PCT pueden ser excluidos del alcance de la descripción.
Sales
Como se usa en esta invención, el término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar sales de adición básica. Un ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables también se describe, por ejemplo, en Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden sintetizar a partir del agente precursor que contiene una fracción ácida, mediante procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales se preparan mediante la reacción de las formas de ácido libres de estos agentes con una cantidad estequiométrica de la base adecuada en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Las sales se pueden preparar in situ, durante el aislamiento final o la purificación del agente, o mediante la reacción por separado de un compuesto purificado descrito en esta invención en su forma de ácido libre con la base correspondiente deseada, y el aislamiento de la sal, por consiguiente, formada.
La sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la Fórmula I se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en sales de adición básica de sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, amonio, manganeso, zinc, hierro o cobre. La sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos descritos en esta invención puede ser la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio o litio. Más preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable es sodio.
Todos los ácidos, sales y otras formas iónicas y no iónicas de los compuestos descritos se incluyen como compuestos descritos en esta invención. Por ejemplo, si un compuesto se muestra como un ácido en esta invención, también se incluyen las formas de sal del compuesto. Del mismo modo, si se muestra un compuesto como una sal, también se incluyen las formas ácidas.
Quiralidad
Los compuestos descritos en esta invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales y, por consiguiente, pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros y otras formas esteroisoméricas, y pueden definirse en términos de estereoquímica absoluta, tales como (R)- o (S)-. La presente descripción pretende incluir todos los isómeros posibles, así como también sus formas ópticamente puras y racémicas. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, pueden prepararse usando síntonos quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, como la HPLC de fase inversa. Las mezclas racémicas se pueden preparar y, a partir de ahí, se pueden separar en isómeros ópticos individuales o estos isómeros ópticos se pueden preparar mediante síntesis quiral. Los enantiómeros pueden resolverse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas que, a continuación, pueden separarse mediante cristalización, cromatografía de líquido o de gas-líquido, y reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero. Los expertos en la materia también apreciarán que, cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante una técnica de separación, a continuación, se requiere una etapa adicional para dar origen a la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, los enantiómeros específicos se pueden sintetizar mediante síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores, o disolventes o convirtiendo un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en forma zwitteriónica, y la presente descripción incluye las formas de ion híbrido de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Hidratos
Además, los compuestos de la descripción también pueden existir en formas hidratadas o anhidras. Los hidratos de cualquiera de las fórmulas descritas en esta invención se incluyen como compuestos de la descripción que pueden existir como un monohidrato o en la forma de un polihidrato.
B) Métodos de preparación
En general, todos los compuestos de la presente descripción se pueden preparar mediante cualquier procedimiento convencional, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales inmediata y/o convencionalmente disponibles. Resulta de particular interés el trabajo de Hundertmark, T.; Littke, A.F.; Buchwald, S.L.; Fu, G.C. Org. Lett. 12, 1729-1731 (2000).
La sección de ejemplificación, en lo sucesivo, proporciona esquemas y generales y ejemplos específicos, aunque no limitantes, de la síntesis de los Compuestos I a XXIV.
C) Aplicaciones farmacéuticas
Como se indica y se ejemplifica en esta invención, los compuestos de la presente descripción tienen propiedades farmacéuticamente benéficas y estos compuestos pueden presentar aplicaciones farmacéuticamente útiles en los sujetos. Las aplicaciones médicas y farmacéuticas contempladas por los inventores incluyen, entre otras, la prevención y/o el tratamiento de diversas formas de osteoporosis. Tal como se usa en esta invención, el término "osteoporosis" se refiere a una enfermedad ósea progresiva que se caracteriza por una disminución de la masa y la densidad ósea, lo que puede llevar a un mayor riesgo de fractura ósea. El término "osteoporosis" abarca la osteoporosis de tipo 1 primaria o la osteoporosis posmenopáusica (más común en las mujeres después de la menopausia), la osteoporosis tipo 2 primaria (se produce tanto en hombres como mujeres, por lo general, a los 75 años de edad) y la osteoporosis secundaria (que puede aparecer a cualquier edad, una forma que resulta de enfermedades o problemas médicos de predisposición crónica, o del uso prolongado de medicamentos tales como los glucocorticoides (a continuación, a la enfermedad se la puede llamar osteoporosis inducida por esteroides o glucocorticoides)). Como se usa en esta invención, "osteoporosis" también incluye trastornos óseos que involucran una pérdida de la masa y/o la densidad ósea, tal como en la osteoclastogénesis anormalmente alta, la osteoporosis tipo osteomalacia, la osteopenia, la osteogénesis imperfecta, la osteopetrosis, la osteonecrosis, la enfermedad de los huesos de Paget, la hipofosfatemia y las combinaciones de las mismas.
Como es sabido, son varias las enfermedades y condiciones que pueden causar osteoporosis y los compuestos descritos en esta invención pueden ser útiles para impedir y/o tratar la osteoporosis directa o indirectamente relacionada con una o más de estas causas:
• enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, lupus y esclerosis múltiple;
• trastornos gastrointestinales, incluyendo enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria del intestino, gastrectomía y procedimientos de marcapasos gastrointestinales;
• trastornos endócrinos/hormonales, incluyendo diabetes, hiperparatiroidismo, tirotoxicosis y síndrome de Cushing;
• trastornos hematológicos, incluyendo leucemia, linfoma, mieloma múltiple, anemia de la enfermedad de las células falciformes (trastornos de la médula ósea) y talasemia;
• un cáncer, incluyendo el cáncer de mama y el de próstata;
• trastornos neurológicos, incluyendo depresión, enfermedad de Parkinson y lesión de la médula espinal;
• enfermedades de órganos, incluyendo las de pulmón (EPOC, enfisema), el hígado y la enfermedad renal crónica (ERC);
• espondilitis anquilosante;
• SIDA/VIH;
• fractura de hueso;
• mala alimentación, incluyendo trastornos de la alimentación y desnutrición; y
• osteoporosis pre y posmenopáusica y osteoporosis inducida por corticosteroides.
La osteoporosis puede ser de tipo 1 primaria u osteoporosis posmenopáusica. La osteoporosis puede ser osteoporosis tipo 2 primaria.
El término "sujeto" incluye organismos vivos en los que se puede producir una osteoporosis, o que son susceptibles a dicha enfermedad. El término "sujeto" incluye animales tales como mamíferos o aves. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero, incluyendo, entre otros, seres humanos, caballos, perros y gatos. El ratón puede ser excluido del alcance de un mamífero. Más preferiblemente, el sujeto es un ser humano. Más preferiblemente, el sujeto es un paciente humano que necesita tratamiento. El sujeto puede ser una persona que tenga o que sufra de cualquiera de las siguientes condiciones: osteoporosis tipo 1 primaria, osteoporosis posmenopáusica, menopausia (pre y posmenopausia), osteoporosis tipo 2 primaria, edad superior a los 75 años, fractura de hueso, osteoporosis, enfermedad o problemas médicos de predisposición crónica, uso prolongado de medicamentos tales como glucocorticoides, osteoclastogénesis anormalmente alta, osteoporosis tipo osteomalacia, osteopenia, osteogénesis imperfecta, osteopetrosis, osteonecrosis, enfermedad de los huesos de Paget, hipofosfatemia y combinaciones de las mismas. Preferiblemente, el sujeto es una mujer posmenopáusica.
Como se usa en esta invención, "impedir» o "prevención" pretenden hacer referencia a al menos la reducción de la probabilidad del riesgo de (o la susceptibilidad a) adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que no se desarrolle ni siquiera al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad en un paciente que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no haya experimentado ni mostrado los síntomas de la enfermedad). Los parámetros biológicos y fisiológicos para identificar a dichos pacientes se proporcionan en esta invención y también son bien conocidos para los médicos. Preferiblemente, "impedir" o "prevención" se refieren a impedir la reducción de masa y/o densidad ósea y/o a reducir el riesgo de sufrir una fractura ósea.
Los términos "tratamiento" o "tratar" de/a un sujeto incluyen la aplicación o administración de un compuesto de la descripción a un sujeto (o la aplicación o administración de un compuesto de la descripción a una célula o tejido de un sujeto) con el fin de retrasar, estabilizar, curar, sanar, mitigar, aliviar, alterar, remediar, empeorar en menor medida, mejorar, medrar o afectar, la enfermedad o condición, el síntoma de la enfermedad o condición, o el riesgo de (o la susceptibilidad a) la enfermedad o condición. El término "tratar" se refiere a cualquier indicación de éxito en el tratamiento o la mejora de una lesión, patología o afección, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo, tal como la disminución; remisión; reducción de la tasa de empeoramiento; disminución de la gravedad de la enfermedad; estabilización, disminución de los síntomas o hacer que la lesión, la patología o la afección sea más tolerable para el sujeto; ralentización en la tasa de degeneración o declive; hacer que el punto final de degeneración sea menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto. El término "tratar" puede incluir el aumento de la expectativa de vida de un sujeto y/o un retraso hasta necesitar tratamientos adicionales. Preferiblemente, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren a aumentar la masa y/o la densidad ósea, y/o el aumento de la curación de fracturas óseas.
Además, los compuestos de la descripción pueden ser para el uso en la monoterapia destinada a la prevención del tratamiento y/o el tratamiento de la osteoporosis. Alternativamente, los compuestos pueden destinarse al uso en combinación con fármacos ya aprobados, incluyendo, entre otros, los medicamentos usados para el tratamiento de la osteoporosis. Los ejemplos de los agentes relacionados con la osteoporosis que se conocen y pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente descripción incluyen, entre otros, odanacatib, alendronato, risedronato, etidronato, zoledronato, pamidronato, teriparatida, tamoxifeno, raloxifeno y denosumab.
Por consiguiente, los procedimientos de tratamiento según la presente descripción pueden incluir también la administración conjunta de al menos un conjunto según la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con la administración de otro agente terapéuticamente efectivo. Por lo tanto, la descripción también se refiere a procedimientos para el tratamiento terapéutico concomitante de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un primer agente y un segundo agente, donde el primer agente es como se define en la Fórmula I, y el segundo agente es para la prevención o el tratamiento de cualquier trastorno o enfermedad como se definió anteriormente en esta invención. Como se usa en esta invención, el término "concomitante" o "concomitantemente", como en las frases "tratamiento terapéutico concomitante" o "concomitantemente con", incluye la administración de un primer agente en presencia de un segundo agente. Un procedimiento de tratamiento terapéutico concomitante incluye procedimientos en los que el primero, el segundo, el tercero o los agentes adicionales se administran conjuntamente. Un procedimiento de tratamiento terapéutico concomitante también incluye procedimientos en los que el primer agente o los agentes adicionales se administran en presencia de un segundo agente o agentes adicionales, donde el segundo agente o los agentes adicionales, por ejemplo, pueden haber sido administrados anteriormente. Un procedimiento de tratamiento terapéutico concomitante puede ejecutarse gradualmente a través de diferentes actores. Por ejemplo, un actor puede administrar a un sujeto un primer agente y un segundo actor puede administrar al sujeto un segundo agente y las etapas de administración pueden ejecutarse al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo, o en momentos distantes, siempre y cuando el primer agente (y/o los agentes adicionales) tenga lugar después de la administración en presencia del segundo agente (y/o los agentes adicionales). El actor y el sujeto pueden ser la misma entidad (por ejemplo, un ser humano).
En consecuencia, la descripción también se refiere a un procedimiento para impedir, reducir o eliminar un síntoma o complicación de cualquiera de las enfermedades y condiciones antes mencionadas. El procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita una primera composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la descripción y una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más ingredientes activos adicionales, donde todos los ingredientes activos se administran en una cantidad suficiente para inhibir, reducir y eliminar uno o más síntomas o complicaciones de la enfermedad o la condición a tratar. En un aspecto, la administración de la primera y la segunda composición farmacéutica involucra un espaciamiento temporal de al menos de dos minutos aproximadamente. Preferiblemente, el primer agente es un compuesto de la Fórmula I, como se define en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, sal de sodio. El segundo agente puede seleccionarse de entre la lista de compuestos que se proporcionó anteriormente en esta invención (por ejemplo, agentes o fármacos usados para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis).
Inhibición de la osteoclastogénesis
Los osteoclastos son un tipo de células de hueso que reabsorbe el tejido óseo. El osteoclasto desmonta el hueso a un nivel molecular mediante la secreción de ácido u una colagenasa. A este proceso se lo conoce como resorción ósea. La osteoclastogénesis se refiere a la diferenciación de los precursores de los osteoclastos en osteoclastos. En la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis, resulta deseable reducir la osteoclastogénesis.
Los osteoblastos son un tipo de células que sintetiza hueso. Los osteoblastos surgen a partir de células madre mesenquimales. En la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis, resulta deseable estimular la diferenciación osteoblástica.
Como se muestra en lo sucesivo en los ejemplos, los compuestos de la descripción son capaces de inhibir y/o reducir la osteoclastogénesis. Esto se demuestra, por ejemplo, mediante: la ausencia de células TRAp (Ejemplo 2; Figura 1); una fuerte inducción de la producción de IL-12 en células RAW264.7 estimuladas con LPS (Ejemplos 2 y 3); una reducción de la pérdida de calcio in vivo (Ejemplo 4, Figura 4); una reducción de la actividad de la fosfatasa ácida in vivo (Ejemplo 4, Figura 5); una disminución de la expresión de ARNm de RANKL/OPG in vivo (Ejemplo 4, Figura 6); un aumento en el contenido de colágeno in vivo (Ejemplo 4, Figuras 7 y 8); y un aumento del nivel de adiponectina en suero (Ejemplo 5, Figura 9).
Estos resultados sugieren una capacidad de los compuestos de la presente descripción de impedir/tratar la osteoporosis, a través de la inhibición y/o la reducción de la actividad de los osteoclastos.
Los resultados también demuestran una capacidad de los compuestos de la presente descripción de impedir y/o reducir la pérdida ósea, incluyendo, entre otras, la pérdida de calcio. En consecuencia, estos resultados sugieren adicionalmente una capacidad de los compuestos de la presente descripción de impedir/tratar la osteoporosis, por medio de la estimulación de la diferenciación osteoblástica.
Estimulación de la producción de interleucina-12 (IL-12)
Como se muestra en lo sucesivo en los ejemplos, los compuestos de la descripción inducen la producción de IL-12 en presencia de LPS. Estos resultados sugieren una capacidad de estos compuestos de impedir y/o tratar la osteoporosis, como un resultado de la inducción de IL-12. Esto es respaldado por la bibliografía científica que enseña que la IL-12 presenta un efecto inhibitorio directo sobre la osteoclastogénesis.
En consecuencia, los compuestos y las composiciones descritas en esta invención pueden ser útiles para la estimulación de la producción de la interleucina-12 (IL-12) incluyendo, entre otras, la producción mediante una célula precursora de osteoclastos estimulada.
Reducción de la actividad de la fosfatasa ácida
Como se muestra en lo sucesivo en los ejemplos, los compuestos de la descripción reducen la actividad enzimática de la fosfatasa ácida, como puede medirse en el suero de las ratas ovariectomizadas. Estos resultados sugieren una capacidad de estos compuestos de impedir y/o tratar la osteoporosis como un resultado de la reducción de la actividad enzimática de la fosfatasa ácida.
En consecuencia, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención pueden ser útiles para reducir la actividad de la fosfatasa ácida en las células óseas.
Reducción de la expresión del activador del receptor del ligando NF-kB (RANKL)
Como se muestra en lo sucesivo en los ejemplos, los compuestos de la descripción reducen la expresión de ARNm de RANKL, como puede medirse en la tibia de las ratas ovariectomizadas. Estos resultados sugieren la capacidad de estos compuestos de impedir y/o tratar la osteoporosis como un resultado de la reducción de la expresión de RANKL y/o la actividad biológica.
En consecuencia, los compuestos y composiciones que se describen en esta invención pueden ser útiles para reducir la expresión y/o la actividad de RANKL en las células óseas.
Aumento del contenido de colágeno
Como se muestra en lo sucesivo en los ejemplos, los compuestos de la descripción aumentan el contenido de colágeno en el hueso, como se mide en la metáfisis del fémur de las ratas ovariectomizadas. Estos resultados sugieren una capacidad de estos compuestos de impedir y/o tratar la osteoporosis como se demuestra mediante el incremento del contenido de colágeno en el hueso.
En consecuencia, los compuestos y composiciones descritos en esta invención pueden ser útiles para aumentar el contenido de colágeno en el hueso vivo.
Aumento del nivel de adiponectina
Como se muestra en lo sucesivo en los ejemplos, los compuestos de la descripción aumentan el nivel de adiponectina, como se mide en el suero de los ratones diabéticos obesos. Estos resultados sugieren la capacidad de estos compuestos de impedir y/o tratar la osteoporosis mediante la estimulación de la formación, la remodelación y la mineralización ósea y/o mediante la inhibición de la resorción ósea.
En consecuencia, los compuestos y las composiciones descritas en esta invención pueden ser útiles para estimular la formación y/o la estimulación de la remodelación ósea y/o para estimular la diferenciación y la mineralización de los osteoblastos y/o para inhibir la resorción ósea.
D) Composiciones y form ulaciones farmacéuticas
Un aspecto relacionado de la descripción tiene que ver con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectivas de uno o más de los compuestos de la descripción descritos en esta invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I). Como se indicó anteriormente en esta invención, las composiciones farmacéuticas de la descripción pueden ser útiles: en la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis; en la inhibición de la osteoclastogénesis; en la estimulación de la producción de interleucina-12 (IL-12) por una célula precursora de osteoclastos estimulada; en la reducción de la actividad de la fosfatasa ácida en las células óseas; en la reducción de la expresión del activador del receptor del ligando NF-kB (RANKL) en las células óseas; en el aumento de contenido de colágeno en el hueso, en la estimulación de la formación ósea; en la estimulación de la remodelación ósea; en la estimulación de la mineralización ósea; y/o en la inhibición de la resorción ósea.
Como se usa en esta invención, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar o impedir un trastorno, una enfermedad o una condición particulares, es suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevención de ese trastorno, enfermedad o condición. Las dosis y las cantidades terapéuticamente efectivas pueden variar, por ejemplo, dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del agente específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del sujeto, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción y cualquier combinación de fármacos, si corresponde, el efecto que el médico desea que tenga el compuesto en el sujeto (por EJEMPLO; la respuesta total o parcial, como se evidencia mediante los factores que incluyen aumentar la masa y/o la densidad ósea (o la reducción de una disminución de las mismas), reducir un riesgo de fractura ósea, etc.), las propiedades de los compuestos (por ejemplo, biodisponibilidad, estabilidad, potencia, toxicidad, etc.) y el o los trastornos particulares que sufre el sujeto. Además, la cantidad terapéuticamente efectiva puede depender de los parámetros de sangre del sujeto (por ejemplo, los niveles de calcio, el perfil lipídico, los niveles de insulina y la glucemia), la gravedad del estado de la enfermedad, la función del órgano, las complicaciones o la enfermedad subyacente. Dichas dosis adecuadas pueden determinarse usando cualquier ensayo disponible, incluyendo los ensayos descritos en esta invención. Cuando uno o más de los compuestos de la descripción debe administrarse a los seres humanos, un médico puede, por ejemplo, prescribir una dosis relativamente baja al principio, aumentando posteriormente la dosis hasta obtener una respuesta adecuada. La dosis a administrar quedará, en última instancia, a criterio del oncólogo. En general, sin embargo, se prevé que la dosis para los presentes compuestos puede ubicarse en el intervalo de alrededor de 1 a 50 mg/kg por día en seres humanos. El intervalo puede ser de entre 1 y 30 mg/kg por día en seres humanos. El intervalo puede ser de entre 1 y 20 mg/kg por día en seres humanos. El intervalo puede ser de entre 5 y 18 mg/kg por día en seres humanos. El intervalo puede ser de entre 1 y 18 mg/kg por día en seres humanos.
Como se usa en esta invención, el término "composición farmacéutica" se refiere a la presencia de al menos un compuesto de la descripción según la Fórmula I, como se define en esta invención, y al menos un vehículo, diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se usa en esta invención, los términos "vehículo farmacéuticamente aceptable", "diluyente farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" pretenden significar, entre otros, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, lubricante, agente endulzante, conservante, tinte/colorante, realzador de sabor, tensoactivo, agente isotónico, solvente, emulsionante o agente encapsulante, como una liposoma, ciclodextrinas, sistemas de suministros poliméricos encapsulantes o una red de polietilenglicol, que es aceptable para su uso en sujetos, preferiblemente, seres humanos. Preferiblemente se refiere a un compuesto o una composición que cuenta con la aprobación o la factibilidad de obtener la aprobación de una agencia regulatoria del gobierno estatal o federal, o de formar parte de la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea reconocido de manera general para su uso en animales y, más particularmente, en seres humanos. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Los ejemplos adicionales de los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros: Agua para la inyección USP; portadores acuosos como, entre otros, la inyección de cloruro de sodio, la inyección de Ringer, la inyección de dextrosa, la inyección de dextrosa y cloruro de sodio, y la inyección de Ringer lactada; portadores miscibles con agua como, entre otros, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y portadores no acuosos como, entre otros, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante la adición de agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se incluyen agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes, tales como manitol y sorbitol, a la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse incluyendo, en la composición, un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
La composición de la presente descripción puede incluir uno o más compuestos de la Fórmula I como se define en esta invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las formulaciones del compuesto activo se pueden preparar de modo tal que proporcionen la composición farmacéutica en una forma adecuada para la administración enteral, por mucosa (incluyendo las vías sublingual, pulmonar y rectal), parenteral (incluyendo las vías intramuscular, intradérmica, subcutáneo e intravenosa) o tópica (incluyendo pomadas, cremas o lociones). Según corresponda, la formulación puede presentarse, convenientemente, en conjuntos de dosificación discretos y puede prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de reunir el ingrediente farmacéuticamente activo con vehículos líquidos o finamente divididos o ambos, según sea necesario. Según corresponda, las formulaciones antes descritas se pueden adaptar a fin de proporcionar la liberación sostenida del ingrediente farmacéuticamente activo. Las formulaciones de liberación sostenida bien conocidas en la técnica incluyen el uso de una inyección en bolo, infusión continua, polímeros biocompatibles o liposomas.
E) Kits
El o los compuestos de la descripción pueden empaquetarse como parte de un kit, opcionalmente incluyendo un contenedor (por ejemplo, un envase, una caja, un vial, etc.). El kit puede usarse comercialmente según los procedimientos descritos en esta invención y puede incluir instrucciones para su uso en un procedimiento de la descripción. Los componentes adicionales del kit pueden incluir ácidos, bases, agentes tamponantes, sales inorgánicas, solventes, antioxidantes, conservantes o quelantes de metales. Los componentes adicionales del kit están presentes como composiciones puras, o como soluciones acuosas u orgánicas que incorporan uno o más componentes adicionales del kit. Todos o cualquiera de los componentes del kit comprenden opcionalmente tampones.
El o los compuestos de la descripción pueden o no ser administrados a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por lo tanto, los procedimientos de la descripción abarcan kits que, al ser usados por el médico, pueden simplificar la administración de cantidades adecuadas de dos o más ingredientes activos a un paciente.
Un kit típico de la descripción comprende una forma de dosis del conjunto de al menos un compuesto según la descripción, según se define en la Fórmula I, como se define en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una forma de dosis de conjunto de al menos un ingrediente activo adicional. Los ejemplos de ingredientes activos adicionales que pueden usarse en conjunto con los compuestos de la descripción incluyen, entre otros, cualquiera de los fármacos que se indicaron anteriormente en esta invención (por ejemplo, los fármacos usados para el tratamiento de la osteoporosis) que podrían usarse en combinación con el o los compuestos de la descripción.
Los kits de la descripción pueden comprender además portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que debe reconstituirse para una administración parenteral, el kit puede comprender un contenedor sellado o un portador adecuado en el que el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de particulados que es adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de los portadores farmacéuticamente aceptables se proporcionan a continuación, en esta invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Procedimientos experimentales para la preparación ciertos compuestos representativos
Todas las cromatografías de HPLC y espectro de masa se registraron en un instrumento HP 1100 LC-MS de Agilent™ usando una columna analítica C18 (250 x 4,6 mm, 5 micrones) con un gradiente sobre 5 min. del 15 al 99 % de CH3CN-H2O con un 0,01 % de TFA como eluyente y un flujo de 2 ml/min.
Compuesto I: Síntesis de la sal de sodio de ácido (3-pentilfenil)acético usando un procedimiento modificado de Sonogashira
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Etapa 1
A una solución/suspensión de ácido 3-bromofenilacético (5,02 g, 23,33 mmol) en etanol (100 ml) a temperatura ambiente se adicionó ácido sulfúrico (1 ml). El sólido incoloro se agitó, a continuación, durante la noche a 80 C. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (25 ml), agua (25 ml) y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y salmuera (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 25 ml), salmuera (25 ml) y se secaron en sulfato de sodio. Después de la filtración, la solución se evaporó a sequedad. Esto dio un aceite de color amarillo claro (5,4 g, 95%). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 1,26 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,15 (Q, J = 7,0 y 14,3 Hz, 2H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,44 (d, J = 1,56 Hz, 1H).
Etapa 2
Una mezcla de acetato de etil (3-bromofenilo) (0,3 g, 1,24 mmol) e hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (0,97 g, 3,72 mmol) se trató con PdCb(PPh3)2 (26 mg, 0,037 mmol; 3 mol %) y 1-pentina (367 pL, 3.72 mmol) en un tubo sellado.
El tubo se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en una columna Biotage™ de 25 M (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano en una proporción de 0:1 a 2:98, dio acetato de etil (3-(pentin-1-il)fenilo) como un aceite amarillo pálido (0,23 g, 79%).
Etapa 3
Al acetato de etil[3-[pentin-1-il]fenilo] (0,23 g, 0,98 mmol) en etanol (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó Pd sobre el carbono (10%, 25 mg, 10 % p/p). La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró y el paladio/carbono se lavó con etanol (20 ml). El filtrado se concentró con gel de sílice. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando una mezcla del 10 % de hexanos/acetato de etilo. Se obtuvo un aceite claro (0,21 g, 90%).
Etapa 4
A una solución del éster (0,2 g, 0,9 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), metanol (1,5 ml) y agua (1,5 ml) se adicionó hidróxido de litio (0,09 g, 3,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de re acción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los insolubles se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo, a continuación, se trató con 2 M HCI y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El material bruto se purificó en una columna Biotage 40 L (sílice) usando acetato de etilo/hexanos (de 0:10 a 4:6) como eluyente. Esto dio un ácido (3-pentilfenil)acético (0,19 g, 99%) puro como un sólido gomoso blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 50,90 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,28-1,38 (m, 4H), 1,61 (qt, J = 7,6 Hz, 15,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,07 (m, 3H), 7,20 (m, 1H); LRMS (ESI): m/z 207 (MH+); HPLC: 4 min.
Etapa 5
A una solución agitada del ácido (0,19 g, 0,82 mmol) en etanol (4 ml) y agua (1 ml) se adicionó bicarbonato de sodio (0,07 g, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el sólido blanco gomoso se disolvió en agua. A continuación, la solución se liofilizó. Esto dio una sal de sodio pura de ácido (3-pentilfenil)acético (0,17 g, 92%) como un sólido blanco. mp 110-112 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28-1,37 (m, 4H), 1,60 (qt, J = 7,4 Hz, 15,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,12 (m, 3H); LRMS (ESI): m/z 207 ((MH+); HPLC: 4 min.
Compuesto II: Sal de sodio de ácido 3-(3-pentilfenil)propiónico
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto I a partir de un éster etílico de ácido 3-Oxo-3-bromofenilpropiónico. El grupo de cetona y la unión doble se redujeron simultáneamente usando paladio/carbono en etanol bajo presión de hidrógeno. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,14-7,10 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,95­ 6,93 (m, 1H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,44-2,40 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 4H), 0,90 (m, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 179,3, 141,2, 140,8, 126,7, 126,4, 124,0, 123,8, 38,6, 34,2, 31,2, 29,9, 29,8, 20,9, 11,7; LRMS (ESI): m/z 203 (MH+-CO-NaOH); HPLC: 4,5 min.
Compuesto III: Sal de sodio de ácido 3-(3-butilfenil)propiónico
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Etapa 1
En un matraz de fondo redondo (250 ml) se pesó isoftalaldehído (1,0 g, 7,5 mmol), seguido de diclorometano (100 ml). Por medio de un embudo separador con equilibrio de presión se adicionó acetato de metil (trifenil-fosforanilideno) (2,7 g, 8,2 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice, y se lavó con diclorometano (150 ml). El solvente, a continuación, se evaporó bajo presión reducida y el producto bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
El bromuro de propil trifenilfosfonio (3,2 g, 8,2 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo, bajo nitrógeno, y se adicionó THF seco (5 ml). El matraz se enfrió en un baño de hielo/acetona (-10 °C) y se adicionó lentam ente nButillitio (2,5 M en hexanos, 3,28 ml, 8.2 mmol). Con una agitación de 30 minutos, la mezcla se volvió de un color oscuro. En un baño de hielo/acetona (-10 °C) se colocó la mezcla de reacción bruta de la etapa previa en THF seco (5 ml) bajo nitrógeno. La solución de fosfonio se adicionó lentamente a la solución de aldehido a -10°C, y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se adicionó una solución de cloruro de amonio saturado (10 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se adicionó gel de sílice para obtener un paquete seco. El compuesto se purificó con el SP1 (acetato de etilo/hexanos). Esto dio el producto esperado (8,8 g, 54%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,70-7,65 (m, 1H), 7,45-7,24 (m, 4,5H), 6,45-6,28 (m, 2,5H), 5,70-5,67 (m, 0,5H), 3,78 (m, 3H), 2,34-2,20 (m, 2H), 1,10-1,03 (m, 3H).
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo (25 ml) se colocó el éster insaturado (140 mg, 0,65 mmol), disuelto en acetato de etilo (10 ml). A esta solución, se adicionó el 10 % de paladio sobre carbón activado Pd/C (10 mg). El matraz se tapó con un septum, y un globo de hidrógeno se colocó en la parte superior. El matraz se purgó tres veces con hidrógeno, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, el sólido se filtró por Celite™. Se adicionó gel de sílice y se preparó un paquete seco. La purificación mediante cromatografía flash, usando del 0 al 20 % de acetato de etil/hexanos dio el producto deseado (124 mg, 87%). LRMS (ESI): m/z221 (MH+); HPLC: 5,0 min.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo se colocó el éster (124 mg, 0,56 mmol), seguido de metanol (4 ml) e hidróxido de litio (118 mg, 2,8 mmol). Se adicionó agua (1 ml) y la reacción se calentó a 50 % con agitación durante 17 h. La reacción se transfirió a un embudo separador, se acidificó hasta obtener un pH inferior a 4 con HCl (1M) y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó mediante HPLC/Waters. Esto dio un sólido blanco (80 mg, 70%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,16-7,12 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 3H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 4H), 1,60-1,52 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,3Hz); LRMS (ESI): miz 205 (M-H); HPLC: 4,2 min.
Etapa 5
En un matraz (20 ml) se colocó el ácido (80 mg, 0,39 mmol) seguido de NaHCO3 (33 mg, 0,39 mmol) y agua (8 ml). A las mezclas se les adicionó acetonitrilo (3 ml) y la reacción se sonicó, se calentó y se agitó hasta disolver casi todos los sólidos. La solución se filtró sobre un filtro de nilón. El agua se solidificó sumergiendo el vial en un baño de hielo secoiacetona y, durante la noche, el mismo se liofilizó. Esto dio el producto deseado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,14-7,10 (m, 1H), 7,04-6,93 (m, 3H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,57-2,54 (m, 2H), 2,44-2,40 (m, 4H), 1,61­ 1,53 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,93(t, 3H, J = 7,3Hz); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5142,7, 142,4, 128,2, 128,0, 125,6, 125.4, 125,3, 40,1, 35,5, 33,9, 32,7, 22,2, 13,1; LRMS (ESI): miz 251.0 (m, MNa+), 229,0 (w, MH+), 189,2 (100%, ion de acilo [M - Na+ 2H+ -H2O]); HPLC: 4,1 min.
Compuesto IV: Sal de sodio de ácido E-(3-pent-1-enil-fenil)acético.
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto I a partir de éster de metilo de ácido E-(3-pent-1-enilfenil)acético. Este último se preparó haciendo reaccionar éster de metilo de ácido 3-bromofenil acético con éster de pinacol de ácido trans-1-pentenilborónico en condiciones de Suzuki. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 = 7,32 (s, 1H), 7,11-7,18 (m, 3H), 6,35 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,20-6,27 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,45-1,54 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7.4, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 = 179,26, 138,25, 137,92, 130,32, 130,04, 128,06, 127,59, 126,60, 123,52, 45,21, 35,06, 22,52, 12,89; LRMS (ESI): miz 205 (MH+); HPLC: 4,1 min.
Compuesto V : Sal de sodio de ácido 2-(3-(Hex-1-enil]fenil)acético.
El compuesto anterior se preparó mediante el acoplamiento de Suzuki de acetato de metil 2-(3-bromofenil) y éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico como para el Compuesto VII; lo cual fue seguido por la hidrólisis del éster y la formación de sal de sodio como para el Compuesto I. Sólido blanco: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 7,33 (s, 1H), 7,12­ 7,19 (m, 3H), 6,35 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,20 (dt, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,17-2,22 (m, 2H), 1,33-1,49 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 179,35, 138,27, 137,95, 130,27, 130,16, 128,10, 127,61, 126,64, 123,56, 45,24, 32,66, 31,67, 22,16, 13,22; LRMS (ESI): miz 263,1 (100%, M Na+); HPLC : 4,4 min.
Compuesto VI: Sal de sodio de ácido 2-(3-hexilfenil)acético
El compuesto anterior se preparó mediante un acoplamiento de Suzuki de acetato de 2-(3-bromofenilo) y éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico como para el Compuesto VII; lo cual fue seguido por la hidrólisis del éster y la formación de sal de sodio como para el Compuesto I. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, D2O): 57,14 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,46 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,10­ 1,18 (m, 6H), 0,70 (t, J = 6,8 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, D2O): 5181,23, 143,98, 137,46, 129,47, 128,73, 126,63, 126,48, 44,58, 35,14, 31,12, 30,94, 28,23, 22,13, 13,53; LRMS (ESI): miz265 (100%, M Na+); HPLC: 4,6 min.
Compuesto VII: Sal de sodio de ácido 3-hidroxi-5-pentilfenilacético
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Etapa 1
Una solución de acetato de metil [3,5-dihidroxifenilo] (2,1 g, 11,5 mmol) en acetona (100 ml) se trató con carbonato de potasio (2,4 g, 17,4 mmol), yoduro de potasio (383 mg, 2,31 mmol) y bromuro de bencilo (1,5 ml, 12,7 mmol) y, a continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo. El material bruto se purificó en una columna Biotage™ de 40M (sílice), eluyendo con el 40 % de acetato de etilo/hexano, para dar acetato de metil [3-benciloxi-5-hidroxifenilo] (1,0 g, 33%). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 57,32-7,42 (m, 5H), 6,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,38-6,39 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (s, 2H).
Etapa 2
Una solución de éter de bencilo (1,04 g, 3,8 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C se trató con /V-fenilbis(trifluorosulfonil)imida(1,40 g, 3,9 mmol) y, a continuación, lentamente se adicionó trietilamina (0,6 ml, 4,1 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y, a continuación, a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y, a continuación, se extrajo con éter dietílico (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de sodio acuosos 1M, agua (x 2) y cloruro de sodio acuoso saturado, a continuación, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron in vacuo, para dar el producto bruto. La purificación en una columna Biotage™ de 40M (sílice), eluyendo con un 25 % de acetato de etilo/hexano, dio acetato de metil [3 -benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxifenilo] (1,2 g, 79%). RMN 1H (400 MHz, CDCl 3): 57,36-7,46 (M, 5H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 2H).
Etapa 3
Una solución de éster de pinacol de ácido £-1-penten-1-ilborónico (0,8 g, 3,9 mmol) en dimetoxietano (5 ml) se trató con una solución del triflato (1,2 g, 3,0 mmol) en dimetoxietano (5 ml). La solución se trató con paladio cero (0,7 g, 0,6 mmol) y carbonato de sodio 2M acuoso (1,3 ml, 2,6 mmol). A continuación, se calentó la mezcla a 90 °C durante 3 días. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite™. El filtrado se evaporó in vacuo, y el material bruto se purificó en una columna de Biotage™ de 25M (sílice), eluyendo con el 5 % de acetato de etilo/hexano, para dar acetato de metil [3-benciloxi-5-[pent-1-enil]fenilo] (0,4 g, 40%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,36-7,47 (m, 5H), 6,90-6,92 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,24 (dt, J = 15,9, 6,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,20 (td, J = 7,4, 6,8 Hz, 2H), 1,51 (dt, J = 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa 4
Una solución del alqueno (0,4 g, 1,2 mmol) en etanol (13 ml) se trató con un 1 % de paladio sobre carbono (40 mg). La mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró, se evaporó in vacuo, y se purificó en una columna de Biotage™ de 25S (sílice), eluyendo con un 15 % de acetato de etilo/hexano, para dar acetato de metil [3-hidroxi-5-pentilfenilo] (0,3 g, 93%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 56,64 (s, 1H), 6,58-6,60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,28-1,34 (m, 4H), 0,88 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
Etapa 5
Una solución del éster (0,3 g, 1,3 mmol) en etanol (12 ml) se trató con agua (3 ml) e hidróxido de litio (155 mg, 6,4 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml); se lavó con diclorometano; a continuación, se acidificó hasta un pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron en sulfato de sodio (0,3 g, 95%). Este material se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 56,66 (s, 1H), 6,58-6,59 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,52 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 1,55-1,59 (m, 2H).
Etapa 6
Una solución del ácido (0,27 g, 1,23 mmol) en etanol (6 ml) y agua (6 ml) se trató con un bicarbonato de sodio (0,1 g, 1.2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante unas pocas horas. El solvente se concentró in vacuo, y la solución se diluyó con agua, se filtró (0,2 pm), y se liofilizó para dar acetato de [3-hidroxi-5-pentilfenilo] como un sólido blanco (0,3 g, 95%). mp 63-66 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 6,63 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,55-1,62 (m, 2H), 1,26-1,38 (m, 4H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 177,79, 155,31, 142,36, 137,62, 119,08, 111,66, 111,18, 43,70, 34,17, 29,95, 29,56, 20,87, 11,64; LRMS (ESI): m/z 445,2 (2M - 2Na+ 3H+), m/z 223 (M - Na+ 2H+); HPLC: 3,5 min.
Compuesto VIII: Sal de sodio de ácido 2-(4-hidroxi-3-pentilfenil)acético
El compuesto anterior se preparó por acoplamiento de Suzuki de acetato de bencilo 2-(4-(benciloxi)-3-bromofenilo) y éster de pinacol de ácido (£)-pent-1-enilborónico, como, por ejemplo, VII; seguido de una hidrogenación. Sólido blanco; punto de fusión 192-195 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,53 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,54-1,61 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 180,25, 153,20, 130,54, 128,80, 128,76, 127,10, 114,49, 44,45, 31,84, 30,10, 29,73, 22,52, 13,31; LRMS (ESI): m/z 245,2 (55%, MH+), 177,4 (100%, M - CO2Na); HPLC: 1,9 min.
Compuesto IX: Sal de sodio de ácido 2-(2-hidroxi-3-pentilfenil)acético
Figure imgf000022_0001
Etapa 1
Una solución de ácido 2-(2-hidroxifenil)acético (3,00 g, 19,7 mmol) en metanol (40 ml) se trató con ácido sulfúrico (0,95 ml, 17,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml), y la solución se lavó con agua (2 x 150 ml) y con cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml); se secó sobre sulfato de sodio; se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La recristalización de los hexanos calientes dio acetato de metil 2-(2-hidroxifenilo) (2,83 g, 87%). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,20 (ddd, J = 7,7, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 6,94 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 7,4, 7,4, 1,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 2H).
Etapa 2
Una solución de acetato de metil 2-(2-hidroxifenilo) (1,00 g, 6,0 mmol), trifenilfosfina (2,37 g, 9,0 mmol) y pent-1-en-3-ol (0,78 g, 9,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno, y se adicionó azodicar boxilato de diisopropilo (1,86 ml; 9,0 ml) gota a gota durante 10 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 21,5 h. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se extrajo con un 5 % de acetato de etilo en hexanos. El extracto se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en un sistema SP1 de Biotage™ (cartucho de sílice de 120 g), eluyendo con un 0 a un 3 % de acetato de etilo en hexanos, dio acetato de metil 2-(2-(pent-1-en-3-iloxi)fenil)acetato (0,39 g, 28%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 7,21-7,26 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 7,4, 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,84 (ddd, J = 17,4, 10,7, 6,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,22 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 4,63 (dt, J= 6,0, 6,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,71-1,87 (m, 2H), 1,02 (t, J= 7,5 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 5 172,58, 156,28, 137,75, 131,19, 128,50, 123,87, 120,52, 116,66, 113,18, 79,76, 52,00, 36,61,28,71, 9,62.
Etapa 3
Una solución de acetato de metil 2-(2-(pent-1-en-3-iloxi)fenilo) (0,24 g, 1,0 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (1,0 ml) se irradió con radiación microondas en un Iniciador Biotage, a 180 °C, durante 30 minutos y, a continuación, durante 15 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo (25 ml), a continuación, se lavó con agua (4 x 25 ml) y con cloruro de sodio acuoso saturado (25 ml); se secó en sulfato de sodio; se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en un sistema SP1 de Biotage™ (cartucho de sílice de 40 g), eluyendo con el 0 al 7 % de acetato de etilo en hexanos, dio acetato de metil (£)-2-(2-hidroxi-3-(pent-2-enil)fenilo) (0,89 g, 37%). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,09 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 5,59-5,70 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,41 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 2,04-2,11 (m, 2H), 1,01 (t, J= 7,4 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCb): 5 174,31, 153,53, 134,44, 129,86, 129,32, 128,62, 127,13, 121,08, 120,82, 52,79, 37,59, 34,17, 25,77, 13,97.
Etapa 4
El acetato de metil (E)-2-(2-hidroxi-3-(pent-2-enil)fenilo) (0,14 g, 0,6 mmol) se hidrogenó como para el Compuesto I, etapa 3, pero usando metanol como solvente, para dar acetato de metil 2-(2-hidroxi-3-pentilfenilo) (0,11 g, 76%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,57 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,36-1,43 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCb ): 5175,01, 153,48, 131,75, 129,98, 128,75, 120,74, 120,60, 53,01,38,30, 32,10, 30,50, 29,91,22,87, 14,34.
Etapa 5
El acetato de metil 2-(2-hidroxi-3-pentilfenil) (0,11 g, 0,5 mmol) se hidrolizó como para el Compuesto I, etapa 4, usando acetonitrilo/agua (4:1) como solventes, para dar ácido 2-(2-hidroxi-3-pentilfenil)acético (0,57 g, 57%). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 58,70 (br s, 1H), 7,09 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,31-1,40 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 5 179,89, 152,79, 130,92, 130,04, 128,98, 121,08, 120,24, 37,74, 32,02, 30,34, 29,78, 22,80, 14,30.
Etapa 6
El ácido 2-(2-hidroxi-3-pentilfenil(acético (22 mg, 0,098 mmol) se convirtió en la sal sódica como para el Compuesto I, etapa 5, para dar acetato de 2-(2-hidroxi-3-pentilfenil)sódico (24 mg, 98%). RMN 1H (400 MHz, CD3ÜD): 56,91 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,55­ 1,62 (m, 2H), 1,28-1,38 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 180,26, 154,27, 130,75, 128,21, 127,90, 124,24, 119,23, 42,91,31,83, 30,21,29,82, 22,51, 13,29; LRMS (ESI negativo): m/z 220,8 (100%, M -Na+); UPLC (Sistema A): 5,0 min. Sistema A de UPLC: Fase móvil A = 10 mM de formato de amonio acuoso; fase móvil B = acetonitrilo; fase sólida = columna T3 HSS; gradiente = 5 a 100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto X: Sal de sodio de ácido 2-(3-fluoro-5-pentilfenil)acético
Figure imgf000023_0001
Etapa 1
Una solución de ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (2,74 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml), a 0 °C bajo nitrógeno, se trató con un complejo de borano-tetrahidrofurano (1M, 15 ml, 15 mmol) en pequeñas porciones durante 12 minutos, y, a continuación, la reacción se agitó a 0 'C durante 70 minutos y a temperatura ambiente 22 h. La reacción se templó mediante la adición de metanol (10 ml) y, a continuación, la mezcla metanólica se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y, a continuación, se evaporó in vacuo, con la evaporación conjunta desde metanol, a continuación, a partir de acetato de etilo, para dar el producto crudo. El material se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y la solución se lavó con 0,5 M de hidróxido de sodio acuoso (200 ml), y con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml); a continuación, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó in vacuo para dar alcohol de 3-bromo-5-fluorobencilo (1,79 g, 67%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,29 (s, 1H), 7,15 (ddd, Jhf = 8,2 Hz, Jhh = 2,2, 1,8 Hz, 1H), 7,00-7,02 y 7,02-7,04 (dm, Jhf = 9,2 Hz, Jhh = sin resolver, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,04 (br s, 1H); RMN 19F (377 MHz, CDCb ): 5 -111,05 (dd, Jhf = 9,3, 8,0 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CDCb): 5162,87 (d, Jcf = 250,6 Hz), 145,42 (d, Jcf = 6,9 Hz), 125,45 (d, Jcf = 3,1 Hz), 122,69 (d, Jcf = 9,2 Hz), 118,01 (d, Jcf = 24,6 Hz), 112,51 (d, Jcf = 21,5 Hz), 63,60 (d, Jcf = 2,3 Hz).
Etapa 2
Una solución de alcohol de 3-bromo-5-fluorobencio (1,79 g, 8,39 mmol) y trifenilfosfina (3,65 g, 10,10 mmol) en diclorometano (45 ml) se trató con tetrabromuro de carbono (3,34 g, 10,10 mmol) en pequeñas proporciones durante 10 minutos y, a continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se trató con éter dietílico (50 ml). La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente y, a continuación, se filtró con Celite™. El residuo se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml) y, los lavados y el filtrado combinado se evaporaron in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en una almohadilla de sílice, eluyendo con el 2 % de acetato de etilo/hexano, dio bromuro de 3-bromo-5-fluorobencilo (2,21 g, 98%). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 57,33 (s, 1H), 7,18 (ddd, Jhf = 8,2 Hz, Jhh = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,05 (ddd, Jhf = 9,0 Hz, Jhh = 1,8, 1,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H); RMN 19F (377 MHz, CDCb ): 5 -110,19 a -110,14 (m, 1F); RMN 13C (101 MHz, CDCb ): 5 162,67 (d, Jcf = 252,1 Hz), 141,61 (d, Jcf = 8,5 Hz), 128,17 (d, Jcf = 3,1 Hz), 122,94 (d, Jcf = 10,0 Hz), 119,39 (d, Jcf = 24,6 Hz), 115,34 (d, Jcf = 22,3 Hz), 31,31 (d, Jcf = 2,3 Hz).
Etapa 3
Una suspensión de cianuro de sodio (0,38 g, 7,73 mmol) en agua (0,35 ml) se trató con una solución de bromuro de 3-bromo-5-fluorobencilo (1,38 g, 5,15 mmol) en dimetilformamida (2,6 ml) y la reacción se agitó a 75 °C en un tubo sellado durante 3 h. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y 2,5 % p/v de bicarbonato de sodio acuoso (100 ml). La fase acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo (50 ml); y los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml); se secaron en sulfato de sodio; se filtraron y se evaporaron in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en una columna Biotage™ de 40iM (sílice), eluyendo con un 10 % de acetato de etilo/hexano, dio 2-[3-bromo-5-fluorofenil]acetonitrilo (0,64 g, 58%). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 5 7,26-7,28 (m, 1H), 7,17-7,19 & 7,19-7,21 (dm, Jhf = 8,0 Hz, Jhh = sin resolver, 1H), 6,98-7,00 & 7,00-7,02 (dm, Jhf = 8,8 Hz, Jhh = sin resolver, 1H), 3,73 (s, 2H); RMN 19F (377 MHz, CDCla): 5 -109,46 (dd, Jhf = 8,0, 8,0 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 5 162,90 (d, Jcf = 252,1 Hz), 133,95 (d, Jcf = 8,5 Hz), 127,24 (d, Jcf = 3,8 Hz), 123,53 (d, Jcf = 10,0 Hz), 119,22 (d, Jcf = 23,8 Hz), 117,00, 114,50 (d, Jcf = 23,1 Hz), 23,30 (d, Jcf = 1,5 Hz).
Etapa 4
Una solución de bromuro de arilo (0,55 g, 2,58 mmol) y éster de pinacol de ácido (£)-1-penten-1-ilborónico (0,61 g, 3,13 mmol) en dimetoxietano (13 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio (0,55 g, 5,17 mmol) en agua (3 ml). La solución se desoxigenó con nitrógeno y se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,15 g, 0,13 mmol; 5 mol %). A continuación, la mezcla se calentó a 90 °C, en un tubo sellado durante 17 h. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido hidroclórico acuoso 1M (50 ml). La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (30 ml); se secó en sulfato de sodio; se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en una columna Biotage™ de 40iM (sílice), eluyendo con (un 3 % de) acetato de etil/hexano, dio (f)-2-[3-fluoro-5-[pent-1-enil]fenil]acetonitrilo (0,43 g, 82%). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 5 7,04 (s, 1H), 6,97 (ddd, Jhf = 9,8 Hz, Jhh = 2,0, 1,5 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 6,31 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,25 (ddd, J = 15,8, 5,9, 0 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,18 (td, J = 7,2, 5,4 Hz, 2H), 1,49 (qt, J = 7,4, 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN 19F (377 MHz, CDCb ): 5 -112,93 (dd, Jhf = 10,6, 9,3 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CDCb ): 5 163,43 (d, Jcf = 246,0 Hz), 141,44 (d, Jcf = 8,5 Hz), 133,99, 132,37 (d, Jcf = 8,5 Hz), 128,42 (d, Jcf = 2,3 Hz), 121,60 (d, Jcf = 3,1 Hz), 117,66, 113,40 (d, Jcf = 23,1 Hz), 112,21 (d, Jcf = 22,3 Hz), 35,22, 23,49 (d, Jcf = 2,3 Hz), 22,51, 13,94.
Etapa 5
Una solución del derivado de fenilacetonitrilo (0,43 g, 2,10 mmol) en metanol (42 ml) se trató con hidróxido de sodio acuoso (5M; 21 ml, 105 mmol) y la mezcla se calentó a 75 en un tubo sellado durante 4,5 h. La mezcl a de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se templó con ácido clorhídrico acuoso 6 M (21 ml); se agitó a temperatura ambiente durante 10 min; y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). El extracto orgánico se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (75 ml); se secó en sulfato de sodio; se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en una columna de Biotage™ de 40iM (sílice), eluyendo con un 70 % de acetato de etilo/hexano, dio el éster de metilo del producto deseado (0,09 g, 18%) y un -95 % de ácido (£)-2-[3-fluoro-5-[pent-1-enil]fenil]acético (0,22 g, 48%). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 5 11,17 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (ddd, Jhf = 9,8 Hz, Jhh = 2,0, 1,8 Hz, 1H), 6,85 (ddd, Jhf = 9,0 Hz, Jhh = 1,8, 1,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,25 (dt, J = 15,8, 6,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,17­ 2,22 (m, 2H), 1,51 (qt, J = 7,4, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN 19F (377 MHz, CDCb ): 5 -114,10 (dd, Jhf = 9,3, 9,3 Hz, 1F).
Etapa 6
Una solución del ácido parcialmente purificado (0,28 g, 1,26 mmol) en acetona (5 ml) se trató con carbonato de potasio
(0,26 g, 1,90 mmol), yoduro de potasio (0,04 g, 0,25 mmol) y bromuro de bencilo (0,18 ml, 1,5 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (25 ml) y ácido hidroclórico acuoso 1M (25 ml). A continuación, la fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (25 ml); se secó en sulfato de sodio; se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en una columna Biotage™ de 40iM (sílice), eluyendo con el 5 % de acetato de etilo/hexano, dio acetato de bencil (£)-2-[3-fluoro-5-[pent-1-enil]fenilo] (0,3 g, 75%). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,32-7,40 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (ddd, Jhf = 10,0 Hz, Jhh =
2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (ddd, Jhf = 9,0 Hz, Jhh = 2,0, 1,7 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,23 (dt, J = 15,8, 6,5 Hz, 1H),
5,16 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 1,52 (qt, J = 7,4, 7,4 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN 19F (377 MHz, CDCla): 5 -114,34 (dd, Jhf = 9,3, 9,3 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 5 171,08, 163,32 (d, Jcf = 244,4 Hz), 140,65
(d, Jcf = 7,7 Hz), 136,17 (d, Jcf = 8,5 Hz), 135,93, 133,05, 128,95 (d, Jcf = 3,1 Hz), 128,84, 128,52 (d, Jcf = 9,2 Hz), 128,48, 123,09 (d, Jcf = 2,3 Hz), 114,78 (d, Jcf = 22,3 Hz), 111,46 (d, Jcf = 22,3 Hz), 67,04, 41,26 (d, Jcf = 1,5 Hz), 35,27, 22,63, 14,00.
Etapa 7
Una solución del éster de bencilo (0,16 g, 0,50 mmol) en acetato de etilo (2 ml) se trató con paladio sobre carbono (1 % p/p Pd; 15 mg). La mezcla se desgasificó con hidrógeno, y se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y se evaporó in vacuo para dar ácido 2-[3-fluoro-5-pentilfenil]-acético (0,11 g, 97%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 11,47 (br s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,58­ 1,66 (m, 2H), 1,28-1,41 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 3H); RMN 19F (377 MHz, CDCb): 5 -114,34 (dd, Jhf = 9,3, 9,3 Hz, 1F);
RMN 13C (101 MHz, CDCb): 5 178,15, 163,08 (d, Jcf = 246,0 Hz), 145,02 (d, Jcf = 7,7 Hz), 135,04 (d, Jcf = 8,5 Hz), 125,49 (d, Jcf = 2,3 Hz), 114,49 (d, Jcf = 20,8 Hz), 113,83 (d, Jcf = 22,3 Hz), 41,01 (d, Jcf = 1.5 Hz), 31,67, 31,03, 22,74, 14,24.
Etapa 8
Una solución del ácido (0,11 g, 0,49 mmol) en etanol (3 ml) se trató con una solución de bicarbonato de sodio (0,041 g, 0,49 mmol) en agua (0,75 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. El etanol se evaporó in vacuo, y el jarabe acuoso residual se diluyó con agua (10 ml), se filtró (0,2 pm), y se liofilizó para dar el acetato 2-[3-fluoro-5-pentilfenil]sódico como un sólido blanco (0,12 g, 99%). mp 120-123 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,94 (s, 1H), 6,87 (ddd, Jhf = 9,8 Hz, Jhh = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 6,70 (ddd, Jhf = 10,0 Hz, Jhh = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,26-1,39 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 19F (377 MHz, CD3OD): 5 -117,54 (dd, Jhf = 10,0,
10,0 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 178,66, 163,04 (d, Jcf = 242,9 Hz), 145,07 (d, Jcf = 7,7 Hz), 140,42 (d, Jcf = 8,5 Hz), 125,03 (d, Jcf = 2,3 Hz), 112,99 (d, Jcf = 22,3 Hz), 112,30 (d, Jcf = 20,8 Hz), 44,96, 35,53 (d, Jcf = 1,5 Hz), 31,46, 31,00, 22,45, 13,30; HPLC: 1,2 min.
Compuesto XI: Sal de sodio de ácido 2-(2-fluoro-3-pentilfenil)acético
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto X, partiendo de ácido 3-bromo-2-fluorobenzoico. Sólido blanco;
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,13 (ddd, Jhf = 7,0 Hz, Jhh = 7,4, 1,9 Hz, 2H), 7,03 (ddd, Jhf = 7,0 Hz, Jhh = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, Jhh = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 3,51 (d, Jhf = 1,4 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,28-1,40 (m, 4H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 178,21, 159,70 (d, Jcf = 242,9 Hz), 129,07 (d, Jcf = 4,6 Hz), 128,88, 128,43 (d, Jcf = 5,4 Hz), 125,02 (d, Jcf = 17,7 Hz), 123,31 (d, Jcf = 4,6 Hz), 37,89 (d, Jcf = 3,8 Hz), 31,55, 29,98, 28,91 (d, Jcf = 3,1 Hz), 22,41, 13,26; RMN 19F (377 MHz, CD3OD): 5 -126,09 a -126,05 (m, 1F); LRMS (ESI): m/z 220,0
(M - CO2Na acetonitrilo), 179,4 (M - CO2Na); HPLC: 1,2 min.
Compuesto XII: Sal de sodio de ácido 2-(4-fluoro-3-pentilfenil)acético
El compuesto anterior se preparó a partir de acetato de 2-(3-bromo-4-fluorofenilo) mediante el acoplamiento de Suzuki como para el Compuesto VII; lo cual fue seguido por una hidrogenación, la hidrólisis del éster y la formación de una sal como para el Compuesto I. El éster de partida se preparó mediante la reacción de ácido 2-(3-bromo-4-fluorofenil)acético con metanol en presencia de ácido sulfúrico. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,16 (dd, Jhf = 7,4 Hz, Jhh =
2,3 Hz, 2H), 7,08 (ddd, Jhf = 5,0 Hz, Jhh = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, Jhf = 10,1 Hz, Jhh = 8,3 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,59
(t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,28-1,40 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 179,12, 159,88 (d, Jcf = 240,6 Hz), 133,88 (d, Jcf = 3,8 Hz), 131,26 (d, Jcf = 4,6 Hz), 128,78 (d, Jcf = 16,1 Hz), 127,96 (d, Jcf =
8.5 Hz), 114,26 (d, Jcf = 23,1 Hz), 44,38, 31,51,30,00, 28,76 (d, Jcf = 1,5 Hz), 22,36, 13,18; RMN 19F (377 MHz, CD3OD):
5 -126,45 a -126,40 (m, 1F); LRMS (ESI): m/z 225,2 (M - Na+ 2H+); HPLC: 1,9 min.
Compuesto XIII: Sal de sodio de ácido (RS)-2-fluoro-2-(3-pentilfenil)acético
El compuesto anterior se preparó a partir de acetato de etil 2-fluoro-2-(3-pentilfenilo) como para el Compuesto I. El éster se preparó mediante la reacción del acetato de etil 2-(3-pentilfenilo) con diisopropilamida de litio y N-fluorobencenosulfonimida a -78 °C en tetrahidrofura no. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 7,34 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,53 (d, Jhf = 51,3 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,59-1,65 (m, 2H), 1,27-1,39 (m, 4H), 0,76 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): ó 173,73 (d, Jcf = 23,9 Hz), 141,34, 136,37 (d, Jcf = 20,0 Hz), 126,79 (d, Jcf = 2,3 Hz), 126,40, 125,41 (d, Jcf = 5,4 Hz), 122,84 (d, Jcf = 5,4 Hz), 90,34 (d, Jcf = 183,4 Hz), 34,13, 29,91, 29,65, 20,85, 11,64; RMN 19F (377 MHz, CD3OD): ó -168,83 (d, Jhf = 51,7 Hz, 1F); LRMS (ESI negativo): m/z 223,0 (100%, M - Na+); HPLC: 4,1 min.
Compuesto XIV: Acetato 2-[3,5-dipentilfenil] sódico
Figure imgf000026_0001
Etapa 1
Una suspensión de acetato de metil 2-[3,5-dihidroxifenilo] (1,00 g, 5,49 mmol) y N-fenil-bis(trifluorometilsulfonil)imida (4,31 g, 12,1 mmol) en diclorometano (20 ml), a 0 °C bajo nitrógeno, se trató con trietilamina (1,68 ml, 12,1 mmol). Se formó una solución transparente. A continuación, la reacción se agitó bajo nitrógeno a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 21 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y la solución se lavó con hidróxido de sodio acuoso 0,5 M (2 x 100 ml) y con cloruro de sodio acuoso saturado (75 ml); a continuación, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó in vacuo para dar el bruto. La purificación en una columna Biotage™ de 40iM (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano en una proporción entre 0:1 y 1:9, dio acetato de metil 2-[3,5-bis(trifluorometilsulfoniloxi)fenil] (2.23 g, 91%) como aceite pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCb): ó 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 2,2, 2,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 5H); RMN 19F (377 MHz, CDCb): ó -73,20 (s, 3F); RMN 13C (101 MHz, CDCb): ó 170,05, 149,48, 139,01, 122,95, 118,87 (q, JCF = 320,5 Hz), 114,42, 52,62, 40,29.
Etapa 2
Una solución de aril bis(triflato) (2,23 g, 4,99 mmol) y éster de pinacol de ácido (E)-1-penten-1-ilborónico (2,45 g, 12,5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (25 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio (1,59 g, 15,0 mmol) en agua (8 ml). La solución se desoxigenó con nitrógeno y, a continuación, se trató con tetrakis(trisfenilfosfina) paladio (0,58 g, 0,50 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C, en un tubo sellado durante 17 h. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y ácido hidroclórico acuoso 1M (150 ml). La fase orgánica se lavó con un 5 % de bicarbonato de sodio acuoso (150 ml), y con cloruro de sodio acuoso saturado (150 ml); a continuación, se secó en sulfato de sodio; se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en una columna Biotage™ de 40iL (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano en una proporción de 0:1 a 3:97, dio acetato de metil 2-[3,5-di[(E)-1-pent-1-enil]fenil] como una mezcla inseparable de 10:4 con éster de pinacol de ácido (E)-1-penten-1-ilborónico en exceso (1,12g, 61%). RMN 1H (400 MHz, CDCb): ó 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 15,8, 6.7 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,18 (tdd, J = 6,8, 6,8, 1,0 Hz, 2H), 1,49 (qt, J = 7,4, 7,2 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCI3): 5 172,04, 138,59, 134,47, 131,34, 129,97, 125,57, 122,75, 52,07, 41,32, 35,39, 22,77, 13,97.
Etapa 3
Una solución del compuesto insaturado (1,12 g, 78,5 % p/p, 3,07 mmol) en acetato de etilo (1 ml) y metanol (1 ml) se trató con paladio sobre carbono (10 % p/p Pd; 0,12 g). La mezcla se desgasificó con hidrógeno, y se agitó bajo 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 22 h. La reacción se filtró y se evaporó in vacuo para dar acetato de metil 2­ [3,5-dipentilfenilo] como una mezcla inseparable de 10:4 con éster de pinacol de ácido pentilborónico (0,86 g, 76%). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 56,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,58 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 1,58-1,66 (m, 2H), 1,32-1,38 (m, 4H), 0,91 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 4
Una solución del éster metílico (0,86 g, 79 % p/p, 2,34 mmol) en acetonitrilo (24 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio (0,28 g, 11,7 mmol) en agua (6 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La reacción se templó con ácido hidroclórico acuoso 1M (55 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml); a continuación, se secó en sulfato de sodio; se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en una columna de óxido de silicio SiliaSep, eluyendo con acetato de etilo/hexano en 0:1 a 1:4, dio ácido 2-[3,5-dipentil]fenil]acético como un aceite incoloro (0,55 g, 84%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 56,99 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,64-71 (m, 2H), 1,36-1,44 (m, 4H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 5 178,96, 143,55, 133,21, 127,93, 127,06, 41,47, 36,13, 31,94, 31,47, 22,86, 14,34.
Etapa 5
Una solución del ácido (0,48 g, 1,75 mmol) en etanol (12 ml) se trató con una solución de bicarbonato de sodio (0,15 g, 1,75 mmol) en agua (3 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El etanol se evaporó in vacuo, y el jarabe acuoso residual se diluyó con agua (50 ml), se filtró (PES, 0,2 |jm) y se liofilizó para dar acetato de 2-[3,5-dipentilfenil]sódico como un sólido blanco (0,52 g, cuantitativo). mp 225-230 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD D2O): 5 6,92 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52-1,59 (m, 2H), 1,23-1,33 (m, 4H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD D2O): 5 179,99, 142,66, 137,63, 126,66, 126,16, 45,11, 35,61, 31,36, 31,19, 22,41, 13,47; LRMS (ESI): m/z 277,5 (w, [M - Na+ 2H+]), 231,1 (100%, ion de tropilo de la pérdida del grupo carboxi); HPLC: 3,0 min.
Compuesto XV: Sal de sodio de ácido 2-(3,5-dihexilfenil)acético
El compuesto anterior se preparó a partir del éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico como para el Compuesto XIV. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,96 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,54 (d, J= 7,7 Hz, 4H), 1,55­ 1,63 (m, 4H), 1,28-1,36 (m, 12H), 0,89 (t, J= 6,8 Hz, 6H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5179,68, 142,38, 137,82, 126,55, 126,07, 45,30, 35,87, 31,83, 31,67, 29,02, 22,61, 13,42; LRMS (ESI): m/z 322,0 (100%, M - Na+ H+ NH4+) y 259,0 (35%, M - CO2Na); UPLC (Sistema A): 8,9 min. Sistema A de Up l C: fase móvil A = 10 mM de bicarbonato de amonio acuoso; fase móvil B = acetonitrilo; fase sólida = columna T3 HSS; gradiente = 5 a 100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto XVI: Sal de sodio de ácido 2-(2-hidroxi-3,5-difentilfenil)acético
Figure imgf000028_0001
Etapa 1
Una solución de 2,4-dibromo-6-(bromometil)fenol (3,5 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (17 ml) se trató con una solución de cianuro de sodio (2,5 g, 50,0 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C bajo reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente se vertió en agua (100 ml). El pH se ajustó de 10 a 8 con ácido clorhídrico acuoso 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Los extractos combinados se lavaron con 1M de ácido hidroclórico acuoso (250 ml) y con cloruro de sodio acuoso saturado (250 ml); se secaron en sulfato de sodio; se filtraron y se evaporaron in vacuo para dar el producto bruto. La extracción con acetona; la filtración; y la evaporación in vacuo dio 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acetonitrilo (2,6 g, 90%). RMN 1H (400 MHz, d6-acetona): 58,75 (br s, 1H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H); RMN 13C (101MHz, d6-acetona): 5 151,31, 134,51, 131,92, 122,80, 117,43, 111,89, 111,53, 18,70.
Etapa 2
El 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acetonitrilo (2,6 g, 9,0 mmol) se trató con una mezcla de ácido sulfúrico (2,5 ml), ácido acético (2,5 ml) y agua (2,5 ml), y la reacción se calentó a 125 °C bajo reflujo durante 2 h. La mezcl a de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo (50 ml) y agua (50 ml) y, a continuación, se agitó hasta derretir el hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (250 ml); y el extracto, a continuación, se lavó con agua (100 ml) y con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml), se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó in vacuo para dar el ácido 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acético bruto (3,1 g). Este material se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación o caracterización adicional.
Etapa 3
Una solución de ácido 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acético bruto (3,1 g, 9,0 mmol) en metanol (17 ml) se trató con ácido sulfúrico (0,43 ml, 8,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El metanol se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (270 ml). La solución se lavó con agua (2 x 200 ml) y con cloruro de sodio acuoso saturado (130 ml); se secó en sulfato de sodio; se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en un sistema SP1 de Biotage™ (cartucho de sílice de 120 g), eluyendo con el 0 al 20 % de acetato de etilo en hexanos, dio acetato de metil 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil) (1,4 g, 49%). Rm N 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,42 (br s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 2H); RMN 13C (101 MHz, CDCb): 5 172,06, 150,60, 133,74, 133,50, 123,94, 112,62, 111,77, 52,78, 36,61.
Etapa 4
Una solución de acetato de metil 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenilo) (0,5 g, 1,54 mmol) en acetona (5 ml) se trató con carbonato de potasio (0,26 g, 1,86 mmol), yoduro de potasio (0,05 g, 0,32 mmol) y bromuro de bencilo (0,20 ml, 1,7 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La acetona se evaporó in vacuo, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido hidroclórico acuoso 1M (50 ml). La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml); se secó en sulfato de sodio; se filtró y se evaporó in vacuo para dar el producto bruto. La purificación en un sistema SP1 de Biotage™ (cartucho de sílice de 40 g), eluyendo con el 0 al 10 % de acetato de etilo en hexanos, dio acetato de metil 2-(2-benciloxi)-3,5-dibromofenilo (0,6 g, 95%). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 5 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60 (s, 2H); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 5 171,26, 153,79, 136,56, 135,38, 133,57, 132,04, 128,82, 128,64, 128,52, 118,69, 117,56, 75,53, 52,50, 35,86.
Etapa 5
El acetato de metil 2-(2-(benciloxi)-3,5-dibromofenilo) (0,3 g, 0,73 mmol) y éster de pinacol de ácido (E)-pent-1-enilborónico (0,4 g, 1,79 mmol) se acoplaron como para el Compuesto I, etapa 2, para dar acetato de metil 2-(2-(benciloxi)-3,5-di((E)-pent-1-enil)fenilo) (0,21 mg, 72%). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 5 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dt, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 6,22 (dt, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20-2,29 (m, 4H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCb ): 5 172,49, 153,59, 137,58, 134,35, 132,91, 131,91, 130,84, 129,53, 128,78, 128,32, 128,30, 128,24, 127,26, 125,21, 123,89, 75,89, 52,21, 35,94, 35,74, 35,42, 22,87, 22,77, 14,07, 14,06.
Etapa 6
El acetato de metil 2-(2-(benciloxi)-3,5-di((E)-pent-1-enil)fenilo) (0,2 g, 0,53 mmol) se hidrogenó como para el Compuesto I, etapa 3, para dar acetato de metil 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenilo) (0,12 g, 73%). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 5 7,37 (s, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,58-1,66 (m, 4H), 1,31-1,41 (m, 8H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCb ): 5 175,01, 151,27, 135,14, 131,48, 129,92, 128,52, 120,30, 52,95, 38,35, 35,34, 32,15, 31,86, 31,74, 30,61, 30,03, 22,87, 22,83, 14,34, 14,31.
Etapa 7
El acetato de metil 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenilo) (0,2 g, 0,53 mmol) se hidrolizó como para el Compuesto I, etapa 4, para dar el producto bruto mezclado con material lactonizado. Una pequeña porción se purificó en un sistema SP1 de Biotage™ (cartucho de sílice de 120 g), eluyendo con 0 al 100 % de acetato de etilo en hexanos, para dar ácido 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acético (13,5 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb ): 5 10,5 (br s, 1H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32 (br s, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,52-1,63 (m, 4H), 1,26-1,37 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 8
El ácido 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acético (13,5 mg, 0,046 mmol) se convirtió en sal sódica como para el Compuesto I, etapa 5, para dar acetato 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenil)sódico (11 mg, 77%). RMN 1H (400 MHz, c D 3ÜD): 56,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50-1,61 (m, 4H), 1,25­ 1,37 (m, 8H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3ÜD): 5 180,33, 151,94, 133,47, 130,37, 128,21, 127,81, 123,99, 42,90, 34,97, 31,81, 31,60, 31,40, 30,25, 29,88, 22,51, 22,45, 13,29, 13,24; LRMS (ESI negativo): m/z 291,2 (100%, M -Na+); UPLC (Sistema B): 7,7 min. Sistema B de UPLC: fase móvil A = 0,1 % de ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = columna T3 HSS; gradiente = 5 a 100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto XVII: Sal de sodio de ácido 2-(3,5-dihexil-2-hidroxifenil)acético
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto XVI, usando éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3ÜD): 56,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,27-1,37 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,80 Hz, 3H); LRMS (ESI negativo): m/z 319 (100%, M - Na+); UPLC (Sistema B): 8,7 min. Sistema B de U l C : fase móvil A = 0,1 % de ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = columna T3 HSS; gradiente = 5 a 100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto XVIII: Sal de sodio de ácido 2-(4-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acético
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto XVI, a partir de ácido 2-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)acético.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,87 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 1,53-1,61 (m, 4H), 1,31-1,37 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 6H); LRMS (ESI negativo): m/z 291,1 (100%, M - Na+); UPLC (Sistema B): 6,8 min. Sistema B de UPLC: fase móvil A = 0,1 % de ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = columna T3 HSS; gradiente = 5 a 100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto XIX: Sal de sodio de ácido 2-(3,5-dihexil-4-hidroxifenil)acético
El componente anterior se preparó como para el Compuesto XVI, a partir de ácido 2-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)acético y éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,27-1,37 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H); LRMS (ESI negativo): m/z 319,1 (100%, M - Na+); UPLC (Sistema B): 7,6 min. Sistema B de UPLC: fase móvil A = 0,1 % de ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = columna T3 HSS; gradiente = 5 a 100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto XX: Sal de sodio de ácido 2-(4-fluoro-3,5-dihexilfenil)acético
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto XVI, a partir de bromuro de 3,5-dibromo-4-fluorobencilo y éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico. El bromuro de 3,5-dibromo-4-fluorobencilo se preparó mediante la bromuración del 3,5-dibromo-4-fluorotolueno con N-bromosuccinimida y azobisisobutironitrilo en acetonitrilo a 80 °C. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,98 (d, JHF = 7,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,57 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 1,54-1,61 (m, 4H), 1,28-1,37 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 6H); RMN 19F (377 MHz, CD3OD): 5 -132,17 (d, JHF = 6,6 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 179,44, 158,11 (d, JCF = 239,8 Hz), 133,26 (d, JCF = 3,8 Hz), 128,73 (d, JCF = 5,4 Hz), 128,56 (d, JCF = 16,9 Hz), 44,52, 31,69, 30,35 (d, JCF = 1,5 Hz), 28,98, 28,97 (d, JCF = 3,1 Hz), 22,51, 13,29; LRMS (ESI negativo): m/z 321,0 (100%, M - Na+); UPLC (Sistema B): 9,2 min. Sistema B de UPLC: fase móvil A = 0,1 % de ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = columna T3 HSS; gradiente = 5 a 100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto XXI: Sal de sodio de ácido 2-(4-fluoro-3,5-dipentilfenil)acético
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto XVI, a partir de bromuro 3,5-dibromo-4-fluorobencilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 56,98 (d, JHF = 6,8 Hz, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,54-1,62 (m, 4H), 1,28-1,37 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 6H); RMN 19F (377 MHz, CD3OD): 5 -132,34 (d, JHF = 6,6 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 179,41, 158,10 (d, JCF = 239,8 Hz), 133,26 (d, JCF = 3,8 Hz), 128,72 (d, JCF = 4,6 Hz), 128,56 (d, JCF = 16,9 Hz), 44,51, 31,54, 30,07, 28,92 (d, JCF = 3,1 Hz), 22,38, 13.22; LRMS (ESI negativo): m/z 293,0 (100%, M - Na+); UPLC (Sistema B): 8,4 min. Sistema B de UPLC: fase móvil A = 0,1 % de ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = columna T3 HSS; gradiente = 5 a 100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto XXII: Sal de sodio de ácido 2-(2-bencil-3,5-dipentilfenil)acético
El compuesto del título se preparó como para el Compuesto XIV, a partir de acetato de metil 2-(2-bencil-3,5-di((£)-pent-1-enil)fenilo). Este último se aisló como un producto secundario (rendimiento del 1,1%) a partir del escalado del Compuesto XIV. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,17 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 6,97-6,99 (m, 3H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,8Hz, 2H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,31-1,45 (m, 6H), 1,21-1,26 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5 179,48, 141,46, 141,24, 140,47, 137,46, 133,70, 128,36, 128,05, 127,86, 127,75, 125,42, 43,25, 35,54, 33,90, 33,61, 31,86, 31,65, 31,25, 30,96, 22,49, 22,40, 13,31, 13,23; LRMS (ESI negativo): m/z 365,0 (20%, M - Na+), 321,1 (100%, M - CO2Na); UPLC (Sistema B): 9 min. (Sistema B de UPLC: fase móvil A = 0,1 % en fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % de fórmico en acetonitrilo; fase sólida = T3 HSS; gradiente = 5 a 100 % B en A durante 10 min.)
Compuesto XXIII: Acetato 2-[3,5-di[(E)-pent-1-enil]fenil]sódico
El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento que para el Compuesto XIV, pero con la omisión de la etapa de hidrogenación. mp 226-30 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,18 (d, J = 1,2 Hz, 2h ), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 2,23 (dt, J = 15,9, 6,7 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,14-2,19 (m, 4H), 1,49 (tq, J = 7,4, 7,4 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 6H); RMN 13C (101MHz, CD3OD): 5 179,41, 138,34, 138,06, 130,30, 130,16, 125,26, 121,60, 45,24, 35,10, 22,55 y 12,98; LRMS (modo negativo): m/z 271 (p, [M - Na+]), 227.2 (100%, [M - Na+-CO2]); UPLC: 8 min. (UPLC; Condiciones solvente A = 0,1 % de ácido fórmico en agua; solvente B = 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo; gradiente: 5 a 100 % B en A durante 10 min. a 0,7 ml/min.)
Compuesto XXIV: Propanoato 3-[3,5-dipentilfenil]sódico
El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento que para el Compuesto XIV a partir de ácido 3-[3,5-dibromofeniljpropanoico. mp 211-217 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 56,73 (s, 1H), 6,68 (s, 2H), 2,73-2,77 (m, 2H), 2,42­ 2,46 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 1,43-1,51 (m, 4H), 1,19-1,28 (m, 8H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 6H); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 5 182,55, 142,93, 141,85, 125,96, 125,77, 39,80, 36,13, 32,77, 31,99, 31,47, 22,79 & 14,27; LRMS (modo negativo): m/z 289,4 (100%, [M - Na+]); UPLC: 9 min. (UPLC: Condiciones solvente A = 0,1 % de ácido fórmico en agua, solvente B = 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo, gradiente: 5 a 100 % B en A durante 10 min a 0,7 ml/min.
Ejemplo 2: Efecto de los compuestos sobre las células RAW264.7 estimuladas con LPS; una progenitora de osteoclastos.
Los LPS, un producto de pared celular derivado de bacterias, ha sido reconocido por mucho tiempo como un factor clave en el desarrollo de la pérdida ósea. Los LPS juegan un papel importante en la resorción ósea, que involucra el reclutamiento de células inflamatorias, la síntesis de citoquinas (tales como la interleucina-6 (IL-6), la IL-12 y del factor-a de necrosis tumoral (TNF-a)) y la activación de la formación y la diferenciación de osteoclastos.
Las células RAW264.7 son precursoras de osteoclastos y pueden diferenciarse mediante varios factores, incluyendo el activador del receptor del ligando NF-kB (RANKL) o el lipopolisacárido (LPS). Los osteoclastos se caracterizan por la fosfatasa ácida resistente al tartrato o a de alta expresión (TRACP) y la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) que se pueden usar como marcadores para los osteoclastos. Se ha demostrado que las células RAW264.7 incubadas en presencia de ácido cáprico resultaron en un aumento de la producción de IL-12 y una reducción de las células positivas para (TRAP) de fosfatasa (expresión TRAP, un marcador de diferenciación de los osteoclastos) (Wang y col., J. Biol. Chem. (2006), Volumen 281, No. 45, páginas 34457 a 64). Además, los LPS regularon fuertemente hacia arriba los niveles de ARNm de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS), así como la producción de óxido nítrico (NO), mientras que el ácido cáprico los inhibió. Adicionalmente, el ácido cáprico también inhibió la expresión de ARNm de la proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1)
El efecto de los compuestos seleccionados en TRAP (marcador de osteoclastos) y IL-12 se llevó a cabo en las células RAW264.7, una línea celular precursora de osteoclastos murinos, en comparación con el ácido cáprico, como un control positivo para la reducción de la osteoclastogénesis (Park y col. (2011) PLOS One Volumen 6, Número 11, 8 páginas). Las células RAW264.7 se diferenciaron por la incubación con LPS (1 ug/ml) en presencia o no de ácido cáprico o el Compuesto I. Los días 3 a 5, se evaluó la formación de osteoclastos usando una tinción de fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP).
La Figura 1 representa el efecto de osteoclastogénesis del LPS en las células RAW264.7 como se demuestra mediante la expresión más alta de TRAP (tinción oscura). La incubación con ácido cáprico y el Compuesto I indica un fenotipo diferente, en comparación con el control y las células inducidas con LPS y no se observaron células de TRAP que indicasen que las células no se diferencian en osteoclastos.
Se ha informado también de que el ácido cáprico aumenta la producción de IL-12 en las células RAW264.7 estimuladas con LPS (Wang y col., J. Biol. Chem. (2006), Volumen 281, No. 45, páginas 34457 a 64). Dado que el ácido cáprico es también un inhibidor de la osteoclastogénesis conocido, se llevó a cabo un experimento para determinar si el Compuesto I era capaz de promover un aumento en la producción de IL-12. Las células RAW264.7 se cultivaron con 100 ng/ml de LPS en presencia o ausencia de los compuestos, durante 21 horas, en una atmósfera humidificada del 95 % de aire y el 5 % de dióxido de carbono a 37 °C. La concentración de IL-12 en el medio de cultivo se midió usando ELISA de IL-12 según las recomendaciones del fabricante (BD Biosciences).La Figura 2 ilustra la fuerte inducción de la producción de IL-12 en las células RAW264.7 estimuladas con LPS en presencia de varias concentraciones del Compuesto I.
Ejemplo 3: Efecto de los compuestos de la Fórmula I en la producción de IL-12 en las células RAW264.7 estimuladas por LPS; una progenitora de osteoclastos.
También se informó que la IL-12 inhibe la formación de osteoclastos (Horwood y col. (2001) J. of Immunology, Volumen 166, No. 8, páginas 4915 a 4921). Como se demostró en el Ejemplo 1, las células RAW264.7 estimuladas por LPS, incubadas en presencia del Compuesto I, aumentan la IL-12 y reducen la osteoclastogénesis (TRAP). Un ensayo sobre la producción de IL-12 in vitro se usó para la detección de inhibidores potenciales de la osteoclastogénesis. La Tabla 2 representa el efecto de los compuestos representativos de la Fórmula I en la producción de IL-12. Todos estos compuestos indujeron un aumento significativo en la producción de IL-12.
Tabla 2: Efecto de los compuestos representativos de la Fórmula I en la producción de IL-12
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Estos resultados demuestran que los compuestos probados inducen la producción de IL-12, en presencia de LPS. La capacidad de simular la producción de IL-12 significa que los compuestos de la Fórmula I pueden ser útiles para impedir y/o tratar la osteoporosis como un resultado de la inducción de IL-12. Esto es respaldado por la bibliografía antes mencionada en los Ejemplos 1 y 2, que enseñan que la IL-12 tiene un efecto inhibidor directo sobre la osteoclastogénesis.
Ejemplo 4: Efecto del Compuesto I sobre la reducción de la osteoporosis en un modelo ovariectomizado.
Si bien, en comparación con los seres humanos, la masa esquelética de las ratas se mantiene estable durante un periodo prolongado durante toda su vida, las ratas pueden ser ovariectomizadas para hacer que su hormona sexual sea deficiente, y para estimular la pérdida acelerada de hueso que se produce en las mujeres después de la menopausia. La ovariectomía induce la pérdida ósea en la rata y la perdida ósea posmenopáusica comparte muchas características similares con la misma. Estos incluyen: aumento de la tasa de recambio óseo con la resorción superior a la formación; una fase inicial rápida de la pérdida ósea seguida por una fase mucho más lenta; pérdida mayor de hueso esponjoso, en comparación con el cortical; disminución de la absorción intestinal de calcio; cierta protección contra la pérdida ósea por la obesidad; y la respuesta similar por parte del esqueleto a la terapia con estrógenos, tamoxifeno, bifosfonatos, hormona paratiroidea, calcitonina y ejercicio. Estas similitudes de amplio espectro son una fuerte evidencia de que el modelo de pérdida ósea de ratas ovariectomizadas es adecuado para el estudio de problemas que son relevantes a la pérdida ósea posmenopáusica.
Las ratas Sprague Dawley (250 g) fueron ovariectomizadas (OVX) en el día 0. Las ratas fueron tratadas mediante con alimentación oral con el Compuesto I (200 mg/kg) desde el día 14 al día 68. La evaluación de los diferentes parámetros (peso corporal, pérdida de calcio, marcadores de osteoclastos (expresión de ARNm de RANKL y TRAP), contenido de colágeno e histología) se llevó a cabo el día 68.
La Figura 3 ilustra el aumento en el peso corporal de las ratas ovariectomizadas (de manera similar a la "obesidad posmenopáusica"). El Compuesto I redujo la obesidad inducida en ratas ovariectomizadas.
La Figura 4 representa el efecto del Compuesto I sobre la pérdida de calcio en ratas ovariectomizadas. La pérdida de calcio se detectó en la orina de ratas ovariectomizadas desde el día 28 al día 56. El Compuesto I redujo significativamente la pérdida de calcio en las ratas ovariectomizadas.
Además, se sabe que la actividad de la fosfatasa ácida en suero es una indicación de la osteoclastogénesis (Park y col. (2011) PLOS One Volumen 6, Edición 11, páginas 1 a 8). Se midió la actividad de la fosfatasa ácida en suero y esta actividad aumentó significativamente en las ratas ovariectomizadas del día 28 al día 56 (Figura 5). Sin embargo, el Compuesto I reduce la actividad de la fosfatasa ácida en suero de ratas ovariectomizadas (Figura 5), una disminución que indica una reducción exitosa en la osteoclastogénesis.
La Figura 6 representa el efecto del Compuesto I sobre la relación de la expresión de ARNm de RANKL/OPG al día 68 en la tibia de la rata. Como se muestra, la expresión de ARNm de RANKL/OPG aumentó, en las ratas, el desarrollo de la osteoporosis, mientras que disminuyó con el tratamiento con el Compuesto I; una disminución es indicativa de una reducción exitosa de la osteoclastogénesis.
Como un resultado de la pérdida ósea, disminuye el contenido de colágeno. Esto se observó en ratas ovariectomizadas. El Compuesto I aumentó el contenido de colágeno en la metáfisis del fémur de las ratas ovariectomizadas, lo que sugiere una reducción de la pérdida ósea (Figura 7).
La Figure 8 muestra imágenes representativas de la sección histológica del hueso de la metáfisis del fémur. El Compuesto I redujo la pérdida ósea en la porción de metáfisis del fémur.
Ejemplo 5: Efecto de los compuestos de la Fórmula I en el nivel de adiponectina en suero, en un modelo de ratones obesos (db/db) y diabéticos.
Se ha documentado que la adiponectina estimula la formación y la remodelación ósea, así como también inhibe la resorción ósea, lo que sugiere que la adiponectina puede ser un regulador negativo de la masa ósea Lubkowska y col. (2014) Disease Markers, Volumen 2014, ID de artículo 975178, 14 páginas). Además, la mayoría de los estudios in vitro han demostrado que la adiponectina estimula la diferenciación y la mineralización de los osteoblastos, así como también la expresión de osteocalcina, que actúa como una hormona que regula el metabolismo de la glucosa y la masa grasa (Lubkowska y col. (2014)). La influencia potencial de la adiponectina sobre los osteoblastos y los osteoclastos y, en consecuencia, sobre la remodelación ósea, está posiblemente vinculada a la interrelación entre el sistema endócrino y metabolismo de las grasas (Lubkowska y col. (2014)).
A fin de determinar si los compuestos seleccionados de esta descripción pueden afectar el nivel de adiponectina en suero, se usó un modelo de diabetes tipo Il/obesidad. Brevemente, los ratones db/db (los de 6 semanas de edad fueron uninefroctomizados y tratados con el Compuesto XIV durante 113 días (la estructura se muestra en la Tabla 1 en lo sucesivo en esta invención). Los niveles de adiponectina se determinaron con un kit de ensayo inmunosorbente unido por enzimas de adiponectina en ratones (R&D Systems).
La Figura 9 ilustra el nivel de adiponectina en suero como se midió en ratones diabéticos db/db obesos. El nivel de adiponectina en suero disminuyó en los ratones db/db no tratados, mientras que el tratamiento con el Compuesto XIV aumentó el nivel de adiponectina al nivel de los animales de simulación, lo que sugiere que este compuesto podría evitar o reducir la osteoporosis. Las variantes del Compuesto XIV, particularmente los compuestos con una estructura química similar, también pueden aumentar el nivel de adiponectina e impedir y/o reducir la osteoporosis. Una lista no exhaustiva de variantes químicas del Compuesto XIV incluye, entre otros, los Compuestos XV a XXIV (y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) se muestra en la Tabla 1 anterior.
En esta invención, los títulos se incluyen para referencia y con el fin de ayudar con la ubicación de ciertas secciones. Estos títulos no pretenden limitar el alcance de los conceptos descritos en esta invención, y estos conceptos pueden ser aplicables a otras secciones a lo largo de toda la memoria descriptiva.
Las formas singulares "un", "una" y "el(los)/la(las)» incluyen las referencias plurales correspondientes, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, concentraciones, propiedades y así sucesivamente, usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como que pueden ser modificadas en todos los casos mediante el término "alrededor". Como mínimo, cada parámetro numérico debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos informados y mediante la aplicación de las técnicas de redondeo ordinarias. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se busca obtener. Sin importar si los intervalos numéricos y los parámetros que establecen el amplio alcance de las realizaciones son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se informan como de manera tan precisa como es posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene intrínsecamente ciertos errores resultantes de variaciones en los experimentos, mediciones de prueba, análisis estadísticos y demás.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis en un sujeto que lo necesita, donde la Fórmula I es:
Figure imgf000035_0001
donde
A es alquilo C5 , alquilo C6, alquenilo C5 , alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4; R1 es H, F u OH;
R2 es H, F, OH, alquilo C5 , alquilo C6, alquenilo C5 , alquenilo C6, C(O)-(CH2 )n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4
R3 es H, F, OH o CH2 Ph;
R4 es H, F u OH;
Q es
1) (CH2)mC(O)OH donde m es 1 o 2,
2) CH(F)-C(O)OH,
3) CF2 -C(O)OH o
4) C(O)-C(O)OH.
2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde:
- A es un alquilo C5 o alquilo C6;
- R2 es H, F, OH, alquilo C5 o alquilo C6;
- R3 es H, OH o CH2 Ph; y/o
- Q es (CH2)mC(O)OH donde m es 1 o 2.
3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde A es alquilo C5 o alquilo C6; R1 es H, F u OH; R2 es H, F, OH, alquilo C5 o alquilo C6; R3 es H, OH o CH2 Ph; R4 es H, F u OH; y Q es (CH2)mC(O)OH donde m es 1 o 2, y preferiblemente donde A es alquilo C5 ; R1 es H; R2 es H o alquilo C5 ; R3 es H; R4 es H; y Q es (CH2 )mC(O)OH donde m es 1.
4. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos representados por las siguientes estructuras:
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
y preferiblemente donde dicho compuesto es representado por la siguiente estructura:
Figure imgf000036_0002
0 una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición básica que comprende un contraión de metal seleccionado de entre el grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, amonio, manganeso, zinc, hierro o cobre y, preferiblemente, sodio.
6. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la osteoporosis se selecciona de entre el grupo que consiste en la osteoporosis posmenopáusica (tipo 1 primaria), la osteoporosis tipo 2 primaria, la osteoporosis secundaria, la osteoclastogénesis anormalmente alta, la osteoporosis tipo osteomalacia, la osteopenia, la osteogénesis imperfecta, la osteopetrosis, la osteonecrosis, la enfermedad de los huesos de Paget, la hipofosfatemia y las combinaciones de las mismas; preferiblemente la osteoporosis posmenopáusica (tipo 1 primaria), la osteoporosis tipo 2 primaria o la osteoporosis secundaria y, más preferiblemente, la osteoporosis posmenopáusica (tipo 1 primaria).
7. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la administración de dicho compuesto da como resultado una o más de las siguientes actividades biológicas del sujeto:
- inhibición de la osteoclastogénesis;
- reducción de la osteoclastogénesis;
- estimulación de la producción de interleucina-12 (IL-12) en el hueso;
- reducción de la actividad de la fosfatasa ácida en el hueso;
- reducción de la relación del activador del receptor del ligando NF-KB/osteoprotegerina (relación de RANKL/OPG) en el hueso;
- aumento del contenido de colágeno en el hueso; y
- modulación del nivel de adiponectina en suero.
8. Un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en la prevención y/o la reducción de la pérdida ósea en un sujeto que lo necesita.
9. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, donde dicho compuesto reduce la pérdida de calcio, y/o donde el sujeto está afectado por, o es susceptible a la osteoporosis.
10. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto es una mujer posmenopáusica.
11. Un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéutica aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en la estimulación de la formación y/o la remodelación ósea y/o la inhibición de la resorción ósea.
12. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto es para su uso de manera concomitante con un fármaco seleccionado de entre el grupo que consiste en: bifosfonatos, odanacatib, alendronato, risendronato, etidronato, zoledronato, pamidronato, teriparatida, tamoxifeno, raloxifeno y denosumab.
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