CN105770894A - 盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，属于药物制剂技术领域。该制剂由盐酸氨酮戊酸固体粉末和凝胶基质组成；使用时，将盐酸氨酮戊酸固体粉末与凝胶基质混合均匀后进行涂覆即可。本发明首次将盐酸氨酮戊酸制备成温度敏感型原位凝胶，该制剂体外为液体状态，剂量易控制，给药后能迅速于用药部位形成半固体凝胶，滞留时间长，生物相容性好，使用方便，解决了现有5‑ALA制剂生物利用度低、使用不便等问题，适用于痤疮、光化性角化病等各种皮肤病的治疗，具有广阔的临床应用前景。

Description

盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂。
背景技术
光动力学疗法（Photodynamic therapy，PDT）开创于上世纪70年代，它是通过特定波长的光源辐射光敏剂引起光化学反应以破坏病变组织来达到治疗目的的临床方法，起初主要应用于肿瘤的治疗，近年来发现其在非肿瘤性皮肤病的治疗，及某些增生性疾病、病毒性疾病和炎症性疾病的治疗等方面也有显著的治疗效果，如痤疮、光化性角化病等。
5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）又名5-氨基-4-酮戊酸，分子式为C5H9NO3，分子量为131.13，其化学结构式为：，为一种内源性的光动力学治疗药物，是第二代光敏剂，5-氨基酮戊酸具有不良反应小、疗效确切等优点，是近年来国内外治疗皮肤性疾病的首选光敏剂，也是目前唯一可用于局部外敷给药的光敏剂。人体活细胞中5-ALA含量极少，且不具光敏性。而当外源性5-ALA进入人体后，可被生长速度快的细胞选择性吸收，并参与血色素合成途径而转化为原卟啉Ⅸ（PpⅨ），PpⅨ具有很强的光敏性，经特定波长光照射后即产生活性氧如单态氧和其他自由基等，并杀死病变细胞。
但5-ALA作为光敏剂存在的不足在于：5-ALA亲水性较强，脂溶性低，透皮吸收差，且其水溶液不稳定，不能在含水基质中长期保存。中国专利（CN 1711997A）虽然公开了一种5-氨基酮戊酸盐外用制剂，其是在临用前将含有治疗有效量的5-氨基酮戊酸盐的赋形剂与水或含赋形剂的水溶液配制而成，由于水溶液给药易因损失致使剂量不易控制，因此，为达到有效治疗浓度需反复多次给药，使用非常不便，另高浓度给药易增加光毒性发生率。故开发一种能够提高5-ALA渗透性、稳定性及降低光毒性发生率的制剂尤为重要。
原位凝胶是指含有药物的高分子材料以液体形态给药后，在外界刺激下发生相转变，于用药部位形成半固体凝胶的制剂。温度敏感型原位凝胶是研究最为广泛和成熟的一种原位凝胶，其在相转变温度以下时，高分子材料处于溶剂化的液体状态，当温度高于相转变温度时，溶剂化的高分子材料快速失水，胶凝成为半固体状态。温度敏感型原位凝胶具有较好的生物相容性好，以液体形态给药，剂量易控制，给药后能迅速在于用药部位形成半固体凝胶，滞留时间长，并可作为药物贮库持续释放药物，维持有效药物浓度，且无需反复多次给药，使用方便。
盐酸氨酮戊酸（5-ALA-HCl）是5-ALA的盐酸盐形式，分子量为167.59，熔点为147~148℃，pKa为3.90，pKb为8.05，为白色或类白色固体，是目前5-ALA的主要应用形式。本发明将5-ALA-HCl与渗透促进剂等辅料配合制成温度敏感型原位凝胶，可有效提高5-ALA的透皮吸收，增加生物利用度，减少给药剂量，降低光毒性发生率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其可解决现有5-ALA制剂生物利用度低、使用不便等诸多问题，具有广阔的临床应用前景。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其是由盐酸氨酮戊酸固体粉末和凝胶基质组成；其中，盐酸氨酮戊酸固体粉末与凝胶基质的重量比为1:5~1:20。
所述盐酸氨酮戊酸固体粉末为100目。
按凝胶基质的重量百分数为100%计，其中含15~30%温度敏感型凝胶材料、1~5%渗透促进剂、5~10%保湿剂、0.1~0.5%防腐剂，余量为纯化水。
所述温度敏感型凝胶材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、壳聚糖、卡波姆中的任意一种或几种。
所述渗透促进剂为氮酮、丙二醇、二甲基亚砜中的任意一种或几种。
所述保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的任意一种或几种。
所述防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯乙酯、苯扎溴按、尼泊金甲酯、尼泊金已酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、度米芬、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇中的任意一种或几种。
所述凝胶基质的制备方法是将渗透促进剂、保湿剂和防腐剂溶于部分纯化水中，边搅拌边缓慢加入温度敏感型凝胶材料，于2~8℃放置至呈澄清、无团块、分散均匀的透明溶液后，加剩余纯化水混匀即得。
胶凝温度为原位凝胶的主要制剂学质量控制指标，本发明盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂的胶凝温度为30～32℃（采用流变仪或粘度计测定）。
使用时，将盐酸氨酮戊酸固体粉末与凝胶基质混合均匀后进行涂覆。
本发明的有益效果在于：本发明首次将盐酸氨酮戊酸制备成温度敏感型原位凝胶，该制剂体外为液体状态，剂量易控制，给药后能迅速于用药部位形成半固体凝胶，滞留时间长，生物相容性好，使用方便，解决了现有5-ALA制剂生物利用度低、使用不便等问题，适用于痤疮、光化性角化病等各种皮肤病的治疗，具有广阔的临床应用前景。
将盐酸氨酮戊酸制备成温度敏感型原位凝胶制剂，能够明显提高盐酸氨酮戊酸的经皮渗透性能，有效减少用药剂量，从而降低光毒性发生率；同时，药液分离的模式提高了盐酸氨酮戊酸稳定性。
本发明提供的盐酸氨酮戊酸新制剂，弥补了盐酸氨酮戊酸制剂种类单一的缺点，且其制剂工艺简单，易操作，便于规模化生产，能产生很好的社会和经济效益。
附图说明
图1为盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶及市售盐酸氨酮戊酸散的体外透皮吸收曲线。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
所述凝胶基质的制备方法为：取处方量羟苯乙酯，加入甘油中，加热溶解，自然冷却后依次加入丙二醇、氮酮和部分纯化水，然后将处方量泊洛沙姆188和泊洛沙姆407边搅拌边缓慢加入，于2~8℃放置至呈澄清、无团块、分散均匀的透明溶液，加纯化水至总量即得。
实施例2
所述凝胶基质的制备方法为：取处方量尼泊金乙酯，加入部分纯化水中，加热溶解，自然冷却后依次加入山梨醇和氮酮，溶解后将处方量泊洛沙姆188和壳聚糖边搅拌边缓慢加入，于2~8℃放置至呈澄清、无团块、分散均匀的透明溶液，加纯化水至总量即得。
实施例3
所述凝胶基质的制备方法为：取处方量苯甲酸，加入部分纯化水中，加热溶解，自然冷却后依次加入丙二醇和二甲基亚砜，溶解后将处方量泊洛沙姆407和卡波姆边搅拌边缓慢加入，于2~8℃放置至呈澄清、无团块、分散均匀的透明溶液，加纯化水至总量即得。
经皮渗透性试验
目前国内市售的盐酸氨酮戊酸相关制剂只有盐酸氨酮戊酸散剂，临用前加入注射用水溶解配置成20%的溶液，每隔30分钟给药一次，持续敷药不少于3个小时。但由于盐酸氨酮戊酸亲水性较强，脂溶性低，透皮吸收能力差，使其很难到达皮肤组织靶部位，且水溶液给药易损失，为达到有效治疗浓度，临床多使用高浓度药物溶液，并需反复多次给药。本发明将盐酸氨酮戊酸制备成温度敏感型原位凝胶，只需给药一次即可，且辅料中加入了渗透促进剂等辅料，可显著提高盐酸氨酮戊酸的经皮渗透性。
将本发明制备的盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶及市售盐酸氨酮戊酸散进行对比试验，结果见表1和图1。
表1 盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶及市售盐酸氨酮戊酸散4h累计释放率
由表1和图1可知，相同剂量下，本发明盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂4h累计释放率是市售盐酸氨酮戊酸散的1.2倍，证明其可显著提高盐酸氨酮戊酸的皮肤渗透性，提高了盐酸氨酮戊酸的生物利用度，可减少临床给药剂量，有效减少光毒性发生率。
皮肤刺激性试验
1. 实验材料
实验药物：盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂（实施例1）
实验动物：清洁级家兔，雌雄各半，体重2~3kg，购自福建省连江玉华山自然生态农业试验厂，合格证号SYXK（闽）2014-0001。
2. 实验方法
取家兔4只，雌雄各半。试验前24h于家兔背部脊柱两侧对称区域划定相同面积，左、右各3cm×3cm。将毛剪净，并用8%的Na2S溶液进行脱毛处理（给药前应检查去毛皮肤是否因去毛而受损伤，有损伤的皮肤不宜进行试验）。设给药组与空白凝胶对照组，采用同体左右侧自身对比法，取盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶1g直接涂布于一侧（右）己去毛的皮肤上，然后用二层纱布(2.5cm×2.5cm)和一层玻璃纸覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定；另一侧（左）涂布空白凝胶作对照；涂布应均匀，贴敷时间4h。每次贴敷结束后，除去实验药物并用温水清洁给药部位，在自然光线或全光谱灯光下观察皮肤反应。按表2给出的评分标准对皮肤红斑和水肿进行评分。
单次给药皮肤刺激性试验：于清洗药物后1、24、48、72h肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况，计算每一观察时间点各组皮肤反应积分的平均分值，按表3进行刺激强度评价。
多次给药皮肤刺激性试验：每天涂抹1次，连续涂抹14d。在每次去除药物后1h以及再次贴敷前观察并记录红斑和水肿等情况，并对红斑及水肿进行评分。末次贴敷后，在去除药物后1、24、48、72h肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。首先计算每一观察时间点各组积分均值，然后计算观察期限内每天每只动物积分均值，按表3进行刺激强度评价。
表2 皮肤刺激反应评分标准
表3 皮肤刺激强度评价标准
3. 实验结果
盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶皮肤刺激性试验结果见表4、表5。
表4 单次给药皮肤刺激性试验
表5 多次给药皮肤刺激性试验
结果表明，对照组和给药组皮肤均未出现红斑、水肿刺激，证明本发明盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂对皮肤无明显刺激性。
皮肤过敏性试验
1. 实验材料
实验药物：盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂（实施例1）；2-硝基氯苯。
实验动物：清洁级成年豚鼠，雌雄各半，购自上海斯莱克实验动物有限公司，合格证号SCXK（泸）2012-0001。
2. 实验方法
（1）诱导接触：试验前约24h，将豚鼠背部左侧去毛，去毛范围为5cm2左右。将药物约0.5g涂在实验动物去毛区皮肤上，以二层纱布和一层玻璃纸覆盖，再以无刺激胶布封闭固定6h。第7d和第14d以同样方法重复一次。
（2）激发接触：在第27d~28d，将约0.2g的药物涂于豚鼠背部右侧2cm×2cm去毛区（接触前24h脱毛），然后用二层纱布和一层玻璃纸覆盖，再以无刺激胶布固定6h。激发接触后24h和48h观察皮肤反应。
（4）对照组：使用（2）和（3）的方法，在诱导接触时仅以同样的实验处理但不涂任何东西作为阴性对照，以同样的实验处理但涂覆2-硝基氯苯为阳性对照。
（5）结果评价：实验动物皮肤过敏反应按表6进行评分。当实验动物出现皮肤反应积分≥2时，判为该动物出现皮肤变态反应阳性，按表7判定受试物的致敏强度。
表6 皮肤过敏反应评分标准
表7 皮肤过敏性评价标准
3 实验结果
盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂的皮肤过敏性试验结果见表8。
表8 盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶皮肤过敏性试验结果
结果显示，激发接触后24h、48h观察豚鼠皮肤，给药组和阴性对照组皮肤未见红斑、水肿等过敏症状，两组皮肤未见明显差异，而阳性对照组激发接触后24h观察均可观察到明显红斑、水肿出现。结果表明，本发明盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂无皮肤过敏反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (10)

1.一种盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：由盐酸氨酮戊酸固体粉末和凝胶基质组成；盐酸氨酮戊酸固体粉末与凝胶基质的重量比为1:5~1:20。
2.根据权利要求1所述盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：所述盐酸氨酮戊酸固体粉末为100目。
3.根据权利要求1所述盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：按凝胶基质的重量百分数为100%计，其中含15~30%温度敏感型凝胶材料、1~5%渗透促进剂、5~10%保湿剂、0.1~0.5%防腐剂，余量为纯化水。
4.根据权利要求3所述盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：所述温度敏感型凝胶材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、壳聚糖、卡波姆中的任意一种或几种。
5.根据权利要求3所述盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：所述渗透促进剂为氮酮、丙二醇、二甲基亚砜中的任意一种或几种。
6.根据权利要求3所述盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：所述保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的任意一种或几种。
7.根据权利要求3所述盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：所述防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯乙酯、苯扎溴按、尼泊金甲酯、尼泊金已酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、度米芬、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇中的任意一种或几种。
8.根据权利要求3所述盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：所述凝胶基质的制备方法是将渗透促进剂、保湿剂和防腐剂溶于部分纯化水中，边搅拌边缓慢加入温度敏感型凝胶材料，于2~8℃放置至呈澄清、无团块、分散均匀的透明溶液后，加剩余纯化水混匀即得。
9.根据权利要求1所述盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：所述制剂的胶凝温度为30～32℃。
10.根据权利要求1所述盐酸氨酮戊酸温度敏感型原位凝胶制剂，其特征在于：使用时，将盐酸氨酮戊酸固体粉末与凝胶基质混合均匀后进行涂覆。
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