CN1660059A - 维甲酸复合脂质体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药学领域，主要涉及含维甲酸和甘草黄酮的复合脂质体，以及该复合脂质体的制备方法与应用。具体方法是在表面活性剂的作用下，将维甲酸和甘草黄酮同时包合于卵磷脂中，形成复合脂质体。用这一方法制备的维甲酸复合脂质体可以减少维甲酸使用过程中的副作用，可用于制备预防和治疗色素沉着性皮肤病及光老化等上皮细胞异常性皮肤病的药品或化妆品。
Description
【技术领域】
本发明涉及药学领域，主要涉及含维甲酸和甘草黄酮的复合脂质体，以及该复合脂质体的制备方法与应用。本发明提供的复合脂质体可以减少维甲酸使用过程中的副作用，可用于制备预防和治疗色素沉着性皮肤病及光老化等上皮细胞异常性皮肤病的药品或化妆品。
【背景技术】
色素沉着性皮肤病是由于体内色素受到损害，过度沉着于皮肤引起的，主要包括黄褐斑、雀斑、日晒斑、老年斑、以及炎症后色素沉着等皮肤疾病。其中以黄褐斑最为常见，主要特征是色素对称性过度沉着，易发于阳光照射部位。这类疾病无有效治疗药物，主要采用外用药物治疗，如氢醌、酚化合物、维生素C和E、维甲酸、壬二癸酸等。这些药物虽有一定效果，但有一定的毒副作用，如皮肤萎缩，永久性脱色等。
皮肤光老化现象主要是由于长期紫外线照射所引起的表皮与真皮特征性改变。主要表现为表皮及真皮变薄、皮肤纹理粗糙、形成皱纹、色素改变、毛细胞血管扩张以及某些日光性角化等。许多外用制剂已外用于或研究于改善皮肤的光老化，其中以维甲酸的研究最为广泛。外用维甲酸可明显改善皮肤光老化的临床表现，消除或减少皱纹形成，减少色素沉着，降低皮肤表面粗糙度等。
维甲酸又名全反式维甲酸、维生素A酸，是维生素A在体内代谢的中间产物。维甲酸具有促进上皮细胞分化、抑制皮脂分泌、抑制痤疮丙酸菌等功效，其外用制剂被广泛应用于银屑病、痤疮、色素沉着、皮肤老化等上皮细胞异常疾病的治疗。但在使用过程中通常会出现不同程度的发红、刺痛、水肿等炎症样过敏症状。由于治疗效果、副反应发生程度都与使用浓度呈正比关系，因此副反应从很大程度上限制了维甲酸的临床使用。
目前降低维甲酸副反应的研究中比较有效的方法是进行包合，或者配合皮质激素抗过敏疗法。其中包合主要有β-环状糊精包合和卵磷脂包合即脂质体两种。在β-环状糊精包合中，维甲酸从β-环状糊精的分子空洞中缓慢释放进来，这一缓释过程能够减小维甲酸的副作用。用卵磷脂包合的维甲酸脂质体中，构成脂质体膜的磷脂与构成人体上皮细胞膜主要成份结构类似，被卵磷脂包合的维甲酸可通过吞噬效应直接被转运到细胞内，促进维甲酸的透皮吸收，使维甲酸浓集于上皮组织细胞，形成靶向蓄集从而提高了药品生物利用度，如中国专利申请CN02104247.0公开了一种维甲酸柔性脂质体及其制剂，该脂质体包含卵磷脂、胆盐、维甲酸及其溶剂，其制剂主要由维甲酸柔性脂质体、抗氧剂及溶剂组成。与未包合维甲酸制剂相比，达到相同疗效时所使用维甲酸浓度较低，因副反应发生程度与使用浓度呈正比关系，故产生副作用也较低。配合皮质激素治疗是目前较有效的方法，外用中等强度皮质激素如倍他米松就能迅速消除维甲酸使用过程中的炎症。但上皮细胞异常疾病治疗周期通常较长，长期使用激素会出现依赖性、可致皮肤萎缩等严重问题。总体来讲，维甲酸无论是采用包合技术，还是配合皮质激素疗法来降低副反应都有其局限性。
甘草黄酮是从甘草的根、茎中提取出来的一类化合物，包括甘草甙、甘草甙元、异甘草甙元等。这类化合物水解后可得到甘草酸及其钾盐、钠盐、钙盐、铵盐，甘草酸及其盐可进一步水解得到甘草次酸及其盐。甘草酸、甘草次酸及其盐也可从甘草的根茎中直接提取得到。在实际应用中，甘草酸及其盐，甘草次酸及其盐是甘草黄酮类化合物的最终有效成份。这类化合物具有皮质激素样作用，但其作用机理不同，其抗炎抗过敏作用不依赖于人体垂体-肾上腺皮质系统，不产生皮肤依赖性和皮肤萎缩等副反应。但由于人体对其吸收非常差，外用所需浓度一般不低于5％且只能产生低强度的抗炎效果，仅对轻微炎症有效，临床应用价值不大。甘草黄酮被卵磷脂包合形成脂质体后，利用脂质体特殊结构可将其转运至细胞内，增大人体吸收，产生与中等强度皮质激素等效的抗炎抗过敏作用。
脂质体的通常制备方法是将卵磷脂等成膜材料和脂溶性药物成分溶于氯仿或乙醚中，通过惰性气体如氮气吹扫或减压干燥方式将溶剂浓缩至干，用缓冲溶液浸泡后，再用超声波处理得到所需粒径的脂质体。这类制备方法仅适用于实验室小规模生产，一旦放大规模化生产就会出现很多问题。如浓缩时不能除尽氯仿等对人体有害溶剂；浓缩后均为粘稠固体，从容器中取出困难；超声波处理的容器体积有限；处理后的脂质体有重新凝聚趋势，影响药物释放等。
同时，市场上没有用于预防和治疗色素沉着性皮肤病及皮肤光老化等上皮细胞异常性皮肤病的维甲酸复合脂质体。
针对上述问题，本发明的发明人经过深入细致的大量研究，提出在脂质体中加入甘草黄酮的技术方案，该技术方案制成的维甲酸复方脂质体可以增强维甲酸的疗效并大大降低其副作用；发明人同时还对已有的脂质体制备技术进行了改进，找到了一种操作控制简便，易于工业化生产的脂质体制备方法。该复方脂质体制成的制剂经动物试验证实与维甲酸脂质体制剂和含维甲酸与甘草黄酮的复合制剂相比，引起的皮肤刺激性更低，从而完成了本发明。
【发明内容】
[所要解决的技术问题]
本发明要解决的技术问题是将维甲酸包合技术与配合皮质激素疗法融为一体，提供疗效更好、副反应更低的维甲酸复合脂质体，以及该复合脂质体的制备方法与应用。
本发明的维甲酸复合脂质体是指维甲酸和甘草黄酮的复合脂质体，就是利用脂质体结构能增加人体对维甲酸和甘草黄酮吸收的特性，来实现既增强维甲酸疗效，同时又能减少副反应的发生，可用于预防和治疗色素沉着性皮肤病及光老化等上皮细胞异常性皮肤病。
[技术方案]
本发明提供一种含有维甲酸、甘草黄酮、卵磷脂、表面活性剂的复合脂质体。按重量百分比计，复合脂质体含有：维甲酸0.01％～2％；甘草黄酮0.01％～2％；卵磷脂0.05％～5％；表面活性剂0.1％～1％；其余为药学上可接受的溶解液和赋形剂。
本发明的复合脂质体中维甲酸的重量百分比含量优选为0.02％～0.1％。
本发明的复合脂质体中含有甘草黄酮，所述甘草黄酮包括甘草酸及其药学上可接受的盐或甘草次酸及其药学上可接受的盐。
本发明复合脂质体中卵磷脂是脂质体的成膜材料，所述的卵磷脂是指大豆卵磷脂。选用的大豆卵磷脂的磷酸胆碱含量为60％～99％，优选为75％～90％。
由于复合脂质体生成过程中同时存在凝聚趋势，其凝聚速度最终决定了脂质体的粒径。本发明人经过大量的研究表明，在复合脂质体中加入表面活性剂可防止复合脂质体的凝聚，并可通过调节表面活性剂的用量来控制复合脂质体的粒径。加入表面活性剂剂量越大复合脂质体粒径越小，透皮作用越强，但表面活性剂量超过一定量其过度增溶作用会导致卵磷脂包合的脂溶性药物从复合脂质体中泄漏出来。本发明中，复合脂质体要达到透皮效果好且稳定，其粒径控制在100nm～300nm。本发明人经过大量的试验比较确定表面活性剂为水溶性非离子表面活性剂，如苄泽类、泊洛沙姆类和吐温类。优选吐温类。所述吐温类表面活性剂包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85。
本发明复合脂质体的制备方法是：上述表面活性剂的作用下，将维甲酸和甘草黄酮同时包合于卵磷脂中，形成所述的复合脂质体。
优选的具体方案是将维甲酸、甘草黄酮、卵磷脂、表面活性剂及药物辅剂溶解于适量的乙醇中，将制得的乙醇溶液倒入磷酸缓冲盐溶液中，搅拌混合均匀即得到复合脂质体混悬溶液，加入其它药学上可以接受的赋形剂得到本发明的脂质体。制备该脂质体时，采用高纯度的大豆卵磷脂为脂质体的成膜材料，选用乙醇作为溶剂，从而避免了用氯仿或乙醚等对人体有害且不与水互溶的有机溶剂。卵磷脂的乙醇溶液加入水中，乙醇与水互溶后，乙醇中溶解的卵磷脂就析出自动形成脂质体。
本发明所述的复合脂质体可用于制备预防和治疗色素沉着性皮肤病及光老化等上皮细胞异常性皮肤病的药品或化妆品。
[有益效果]
本发明的维甲酸复合脂质体是指维甲酸和甘草黄酮的复合脂质体，就是利用脂质体结构能增加人体对维甲酸和甘草黄酮吸收的特性，来实现既增强维甲酸疗效，同时又能减少副反应的发生，可用于预防和治疗色素沉着性皮肤病及光老化等上皮细胞异常性皮肤病。
与原有脂质体的制备方法相比较，维甲酸和甘草黄酮复合脂质体的制备方法操作简单，宜于控制，非常适合于工业化生产。
本发明提供的复合脂质体中，通过将维甲酸和甘草黄酮同时包合于卵磷脂中形成复合脂质体，利用脂质体结构成份与人体细胞膜类似，相互易发生粘附、融合及吞噬效应，可将脂质体所包合药物直接转运至细胞内的吸收特性，提高了维甲酸和甘草黄酮的药理作用，并降低了普通维甲酸制剂在使用过程中的副作用。本发明中，复合脂质体透皮效果好且稳定，其粒径应控制在100nm～300nm。
同时，制备该脂质体时，采用高纯度的大豆卵磷脂为脂质体的成膜材料，选用乙醇作为溶剂，从而避免了用氯仿或乙醚等对人体有害且不与水互溶的有机溶剂。卵磷脂的乙醇溶液加入水中，乙醇与水互溶后，乙醇中溶解的卵磷脂就析出自动形成脂质体。留在脂质体混悬液中的乙醇含量较低，尤其在最终制剂中含量更低，外用不会对皮肤产生任何刺激和毒性，无需专门除去。该脂质体制备方法由于省去了对卵磷脂溶剂的除去过程，极大简化了脂质体的制备过程。
下面的具体实施例进一步说明本发明，但并不以此限制本发明。
【具体实施例】
实施例1 维甲酸和甘草黄酮复合脂质体1
配方：维甲酸1g、甘草酸1.5g、大豆卵磷脂(磷酸胆碱含量80％)4g、0.5g吐温60、二叔丁对甲酚0.01g、乙醇(85％)40g、PBS溶液(0.1mol/L，pH7.2)153g。
配制方法：将维甲酸、甘草酸、大豆卵磷脂、吐温60、二叔丁对甲酚加入乙醇中，搅拌至全溶；将溶解液倒入PBS溶液中混匀即得到复合脂质体的混悬溶液。
实施例2 维甲酸和甘草黄酮复合脂质体2
配方：维甲酸1g、甘草酸三钠1.5g、大豆卵磷脂(磷酸胆碱含量80％)4g、0.5g吐温60、二叔丁对甲酚0.01g、乙醇(80％)40g、PBS溶液(0.1mol/L，pH7.2)153g。
配制方法：将维甲酸、甘草酸三钠、大豆卵磷脂、吐温60、二叔丁对甲酚加入乙醇中，搅拌至全溶；将溶解液倒入PBS溶液中混匀即到脂质体的混悬溶液。
实施例3 维甲酸和甘草黄酮复合脂质体3
配方：维甲酸1g、甘草次酸1.5g、大豆卵磷脂(磷酸胆碱含量85％)
4g、0.5g吐温-60、二叔丁对甲酚0.01g、乙醇(75％)40g、PBS溶液(0.1mol/L，pH7.2)153g。
配制方法：将维甲酸、甘草次酸、卵磷脂、吐温60、二叔丁对甲酚加入乙醇中，搅拌至全溶；将溶解液倒入PBS溶液中混匀即到脂质体的混悬溶液。
实施例4 维甲酸和甘草黄酮复合脂质体4
配方：维甲酸1g、甘草次酸钠1.5g、大豆卵磷脂(磷酸胆碱含量85％)4g、0.5g吐温60、二叔丁对甲酚0.01g、乙醇(90％)40g、PBS溶液(0.1mol/L，pH7.2)153g。
配制方法：将维甲酸、甘草次酸钠、大豆卵磷脂、吐温60、二叔丁对甲酚加入乙醇中，搅拌至全溶；将溶解液倒入PBS溶液中混匀即到脂质体的混悬溶液。
实施例5 维甲酸和甘草黄酮复合脂质体溶液剂
配方：(以维甲酸计，浓度为0.025％)
复合脂质体混悬液(实施例1所得) 5g
甘油 15g
聚维酮(K90) 10g
尼泊金乙酯 0.1g
苯甲酸钠 0.1g
蒸馏水加至 100ml
配制方法：将聚维酮、尼泊金乙酯、苯甲酸钠加入适量蒸馏水中搅拌溶解后，加入甘油和脂质体混悬溶液搅拌均匀，最后加入蒸馏水稀释至全量，即可。
实施例6 维甲酸和甘草黄酮复合脂质体乳膏剂
配方：(以维甲酸计，浓度为0.025％)
复合脂质体混悬液(实施例2所得)5g
甘油10g
尼泊金乙酯 0.1g
苯甲酸钠 0.1g
白油 6g
十六醇 6g
单甘酯 8g
司盘80 2g
吐温80 3g
蒸馏水 59.8g
配成 100g
配制方法：将甘油、苯甲酸钠、吐温80加入蒸馏水中搅拌，加热至全溶，73℃保温作为水相。将尼泊金乙酯、白油、十六醇、单甘酯、司盘80混合加热至全溶，75℃保温作为油相。搅拌下将水相倒入油相保温20分钟，搅拌降温至50℃时加入复合脂质体混悬液，搅拌均匀即可。
实施例7 维甲酸和甘草黄酮复合脂质体凝胶剂
配方：(以维甲酸计，浓度为0.025％)
复合脂质体混悬液(实施例3所得)5g
甘油 10g
尼泊金乙酯 0.1g
苯甲酸钠 0.1g
卡波普(934型) 0.6g
三乙醇胺 1.2g
蒸馏水 83g
配成 100g
配制方法：尼泊金乙酯、苯甲酸钠加入蒸馏水中搅拌至全溶，搅拌下缓慢加入卡波普，分散均匀，搅拌3～4小时至卡波普完全溶胀，加入三乙醇胺中和得到透明凝胶基质，再加入复合脂质体混悬液和甘油，搅拌均匀就得到复合脂质体凝胶。
实验例 本发明的复合脂质体皮肤刺激性试验
1.试验目的：通过家兔多次给药皮肤刺激性试验，比较维甲酸和甘草黄酮复合脂质体乳膏剂与维甲酸脂质体乳膏剂、维甲酸与甘草黄酮复方乳膏的皮肤刺激性。
2.受试药物：本实施例6所制备的维甲酸和甘草黄酮复合脂质体乳膏剂(维甲酸含量为0.025％，甘草黄酮含量为0.0375％)。
3.试验动物：健康、成年合格一级新西兰家兔10只，雌雄皆有，体重为1.5-2.0kg。试验前一天将颈背部脊柱两侧皮肤去毛，每侧各约50cm2，占体表面积约10％。
4.试验对照药物：
维甲酸脂质体乳膏(维甲酸含量为0.025％)(对照药物1)
维甲酸和甘草黄酮复方乳膏(维甲酸含量为0.025％，甘草黄酮含量为0.0375％)(对照药物2)
5.试验方法与观察指标：10只家兔随机分为2组，每组5只，其中第一组每只动物左侧涂试验药物，右侧涂对照药物1，第二组每只动物左侧涂试验药物，右侧涂对照药物2，剂量均为1g/侧。每天给药一次，给药后使药物与动物皮肤接触6小时，然后用温水洗去，连续给药7天。每次给药后，用两层纱布覆盖，再用胶布固定包扎。给药前观察，记录涂抹部位有无红斑、水肿等情况。末次给药后24小时用温水去除残留受试物，并观察去除受试药物及去除受试药物后1小时、24小时、48小时、72小时、96小时的红斑、水肿等情况，以及上述变化的恢复情况和所需时间。
6.刺激反应评分标准
给药后皮肤红斑、水肿的评分标准如下：
| 完整皮肤刺激分级 | |||
| 红斑 | 水肿 | ||
| 无红斑 | 0 | 无水肿 | 0 |
| 勉强可见 | 1 | 勉强可见 | 1 |
| 中度红斑 | 2 | 皮肤隆起轮廓清楚 | 2 |
| 严重红斑 | 3 | 水肿隆起约1mm，轮廓清晰 | 3 |
| 紫红色红斑并有焦痂形成 | 4 | 水肿隆起约1mm并范围扩大 | 4 |
7.皮肤刺激强度评价
皮肤刺激强度的评价标准如下：
| 平均分值 | 皮肤刺激性强度评价 |
| ＜0.5 | 无刺激性 |
| ＜2.09 | 轻度刺激性 |
| ＜6.0 | 中度刺激性 |
| ＜8.0 | 强刺激性 |
计算方法：
8.试验结果
各时间点观察家兔红斑、水肿情况，结果如下：
表1第一组试验结果统计(n＝5)
| 观察时间 | 组别 | 皮肤刺激分级 | 刺激平均分值 | 刺激强度评价 | |||||||||
| 红斑 | 水肿 | ||||||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | ||||
| 给药1天 | 试验组 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 |
| 对照组1 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 | |
| 给药2天 | 试验组 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 |
| 对照组1 | 3/5 | 2/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.4 | 无 | |
| 给药3天 | 试验组 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.2 | 无 |
| 对照组1 | 2/5 | 2/5 | 1/5 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.8 | 轻度 | |
| 给药4天 | 试验组 | 3/5 | 2/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.4 | 无 |
| 对照组1 | 0 | 2/5 | 2/5 | 1/5 | 0 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 2.0 | 轻度 | |
| 给药5天 | 试验组 | 1/5 | 3/5 | 1/5 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.0 | 轻度 |
| 对照组1 | 0 | 1/5 | 3/5 | 1/5 | 0 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 2.2 | 中度 | |
| 给药6天 | 试验组 | 0 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.2 | 轻度 |
| 对照组1 | 0 | 1/5 | 3/5 | 1/5 | 0 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 2.2 | 中度 | |
| 给药7天 | 试验组 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 轻度 |
| 对照组1 | 0 | 1/5 | 4/5 | 0 | 0 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 0 | 2.4 | 中度 | |
| 停药1h | 试验组 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 轻度 |
| 对照组1 | 0 | 1/5 | 4/5 | 0 | 0 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 0 | 2.4 | 中度 | |
| 停药24h | 试验组 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.6 | 轻度 |
| 对照组1 | 0 | 1/5 | 3/5 | 1/5 | 0 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 2.2 | 中度 | |
| 停药48h | 试验组 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.6 | 轻度 |
| 对照组1 | 0 | 1/5 | 3/5 | 1/5 | 0 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 2.2 | 中度 | |
| 停药72h | 试验组 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.2 | 无 |
| 对照组1 | 1/5 | 2/5 | 2/5 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.2 | 轻度 | |
| 停药96h | 试验组 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 |
| 对照组1 | 3/5 | 2/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.4 | 无 |
表2第二组试验结果统计(n＝5)
| 观察时间 | 组别 | 皮肤刺激分级 | 刺激平均分值 | 刺激强度评价 | |||||||||
| 红斑 | 水肿 | ||||||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | ||||
| 给药1天 | 试验组 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 |
| 对照组2 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 | |
| 给药2天 | 试验组 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 |
| 对照组2 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.2 | 无 | |
| 给药3天 | 试验组 | 3/5 | 2/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.4 | 无 |
| 对照组2 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.6 | 轻度 | |
| 给药4天 | 试验组 | 3/5 | 2/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.4 | 无 |
| 对照组2 | 1/5 | 3/5 | 1/5 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.0 | 轻度 | |
| 给药5天 | 试验组 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.6 | 轻度 |
| 对照组2 | 0 | 3/5 | 2/5 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.4 | 轻度 | |
| 给药6天 | 试验组 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.0 | 轻度 |
| 对照组2 | 0 | 2/5 | 2/5 | 1/5 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.8 | 轻度 | |
| 给药7天 | 试验组 | 0 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.2 | 轻度 |
| 对照组2 | 0 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 1.8 | 轻度 | |
| 停药1h | 试验组 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 轻度 |
| 对照组2 | 0 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 1.8 | 轻度 | |
| 停药24h | 试验组 | 1/5 | 4/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.8 | 轻度 |
| 对照组2 | 1/5 | 3/5 | 1/5 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.0 | 轻度 | |
| 停药48h | 试验组 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.6 | 轻度 |
| 对照组2 | 2/5 | 3/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.6 | 轻度 | |
| 停药72h | 试验组 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 |
| 对照组2 | 4/5 | 1/5 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.2 | 无 | |
| 停药96h | 试验组 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 |
| 对照组2 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无 |
9.试验结论
从以上试验结果可看出，维甲酸和甘草黄酮复合脂质体乳膏(试验组)在第5天出现轻度刺激，一直维持到停药后48小时，在停药后72小时消失。维甲酸脂质体乳膏(对照组1)在第3天出现轻度刺激，第5天出现中度刺激，一直维持到停药后48小时，停药72小时转为轻度刺激，在停药96小时刺激性消失。维甲酸和甘草黄酮复方乳膏(对照组2)在第3天出现轻度刺激，一直维持到停药后48小时，在停药后72小时消失。
在家兔多次给药皮肤刺激性试验中，维甲酸和甘草黄酮复合脂质体乳膏所产生的刺激性比对照药维甲酸脂质体乳膏、维甲酸和甘草黄酮复方乳膏所产生的刺激性小。
Claims (13)
1、一种复合脂质体，其特征在于该复合脂质体含有维甲酸、甘草黄酮、卵磷脂、表面活性剂。
2、根据权利要求1所述的复合脂质体，按重量百分比计，其特征在于该复合脂质体含有：维甲酸0.01％～2％；甘草黄酮0.01％～2％；卵磷脂0.05％～5％；表面活性剂0.1％～1％。
3、根据权利要求1或2所述的复合脂质体，按重量百分比计，维甲酸的含量为0.02％～1％。
4、根据权利要求1或2所述的复合脂质体，其中所述甘草黄酮包括：甘草酸及其药学上可接受的盐或甘草次酸及其药学上可接受的盐。
5、根据权利要求1或2所述的复合脂质体，其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂。
6、根据权利要求5所述的复合脂质体，其中所述大豆卵磷脂的磷酸胆碱含量为60～99％。
7、根据权利要求6所述的复合脂质体，其中所述大豆卵磷脂的磷酸胆碱含量为75～90％。
8、根据权利要求1或2所述的复合脂质体，其中所述表面活性剂为水溶性非离子表面活性剂。
9、根据权利要求8所述的复合脂质体，其中所述表面活性剂包括：苄泽类、伯铬沙姆类和吐温类。
10、根据权利要求9所述的复合脂质体，所述表面活性剂优选为吐温类，包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85。
11、权利要求1～10所述之任一复合脂质体的制备方法，其特征在于：在所述表面活性剂的作用下，将维甲酸和甘草黄酮同时包合于所述卵磷脂中，形成所述的复合脂质体。
12、根据权利要求11所述的制备方法，其中，通过调节所述表面活性剂的用量来控制复合脂质体的粒径为100nm～300nm。
13、权利要求1～10所述之任一的复合脂质体，用于制备预防和治疗色素沉着性皮肤病及光老化等上皮细胞异常性皮肤病的药品或化妆品。
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