CN115501338A - 一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法，S1、常温下，称取N‑异丙基丙烯酸酰胺单体、亲水单体、交联剂、十二烷基磺酸钠和去离子水；S2、将S1中称取的原料放入反应容器中混合后磁力搅拌至充分溶解，向反应容器中通入氮气除氧；S3、将S2中的溶液加热至设定温度后保持一段时间，然后向溶液中滴加引发剂继续反应得到反应液；S4、对S3中的反应液透析后冷冻干燥；S5、将S4中的固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶溶于去离子水中，得到一定浓度的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶。本发明采用上述成分的一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法，避免ALA药物溶液流动造成的ALA药物损失，提高ALA药物利用度，减少额外避光处理，提高临床操作简便性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法。
背景技术
光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)是一种温和、局部和相对安全的临床治疗技术。它是由低功率激光激活光敏剂，相对选择性地破坏增生异常细胞发挥治疗作用。当前PDT已被成功应用在多种疾病，如恶性肿瘤、尖锐湿疣、眼底黄斑病变、寻常痤疮以及杀灭病毒和细菌等。相对于传统疗法，光动力治疗具有创伤小、毒副作用低、选择性高、适用性好、可重复和不易产生耐药性等优势。
盐酸氨酮戊酸(ALA)作为第二代光敏剂具有化学性质稳定、单线态氧的产率高、暗毒性低等优势，在临床治疗中得到了广泛应用。ALA进入人体内后与酶发生反应，生成具有光敏效应的原卟啉IX(PpIX)。PpIX在受到特定波长光照射后发生光动力反应，产生活性氧如单线态氧等杀死增生活跃的细胞。ALA-PDT治疗选择性高，对正常细胞危害小、不易形成瘢痕、不影响重要组织器官功能、复发率低，治疗效果良好，成为国内光动力治疗皮肤疾病的主要用药。
然而，其在临床使用中ALA存在着几个问题：(1)药物活性不稳定。 ALA分子在中性或碱性条件下易氧化形成二聚体，失去在细胞内转化为PpIX 的能力，无法实现光动力治疗的目的。因此，皮肤表面直接涂覆的ALA无法保持长时间保持稳定，影响治疗效果。
(2)临床用ALA药物溶解于生理盐水后，涂抹于皮肤表面，由于ALA 溶液流动性大，易造成药物流失，降低ALA生物利用度，影响治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法，解决 ALA药物在临床治疗中易失活、利用度低、治疗时操作复杂等问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶，各组分的质量百分含量如下：
优选的，所述N-异丙基丙烯酰胺单体和亲水单体的摩尔比为(80-100)： (0-20)。
优选的，所述亲水单体为丙烯酸、甲基丙烯酸中的一种或几种。
优选的，所述引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵中的一种或几种。
优选的，所述交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯中的一种或几种。
一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法：
S1、常温下，称取N-异丙基丙烯酸酰胺单体、亲水单体、交联剂、十二烷基磺酸钠和去离子水；
S2、将S1中称取的原料放入反应容器中混合，混合后磁力搅拌至充分溶解，向反应容器中通入氮气除氧，得到均一透明溶液；
S3、将S2中的溶液加热至设定温度后保持一段时间，然后向溶液中滴加引发剂继续反应得到反应液；
S4、对S3中的反应液透析后冷冻干燥，得到固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶；
S5、将S4中的固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶溶于去离子水中，得到一定浓度的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶。
优选的，所述S3中的设定温度为70℃，保持时间为1h，加入引发剂后的继续反应时间为4h。
优选的，所述S4中的透析时间为7天。
因此，本发明采用上述成分的一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法，其有益效果如下：
1、本发明制备的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶通过改变N-异丙基丙烯酰胺和亲水单体的组分比例，从而具备接近人体皮肤温度的凝胶相变温度和ALA 药物所需的弱酸环境；
2、亲水单体可为N-异丙基丙烯酰胺引入酸性基团(-COOH)，为载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶提供酸性环境，使得其pH在4.0-7.0范围内，为ALA 提供酸性环境，尽量长时间保护ALA药物活性，从而提高ALA在体内转化为PpIX量；
3、能够避免ALA药物溶液流动造成的ALA药物损失，提高ALA药物利用度；
4、利用载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的凝胶相变温度，涂抹在患者皮肤上后即可转变为白色不透光、不易流动的凝胶态，减少额外避光处理，提高临床操作简便性；
5、本发明制备的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶可用于治疗皮肤痤疮、光角化病、皮肤癌、尖锐湿疣等多种皮肤疾病，具有良好的临床应用潜力。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
除非另外定义，本发明使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而是可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的。“上”、“下”、“左”、“右”等仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也可能相应地改变。
一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法，各组分的质量百分含量如下：
N-异丙基丙烯酰胺单体和亲水单体的摩尔比为(80-100)：(0-20)。
亲水单体为丙烯酸、甲基丙烯酸中的一种或几种。
引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵中的一种或几种。
交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯中的一种或几种。
一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法：
S1、常温下，称取N-异丙基丙烯酸酰胺单体、亲水单体、交联剂、十二烷基磺酸钠和去离子水；
S2、将S1中称取的原料放入反应容器中混合，混合后磁力搅拌至充分溶解，向反应容器中通入氮气除氧，得到均一透明溶液；
S3、将S2中的溶液加热至70℃后保持1h，然后向溶液中滴加引发剂继续反应4h得到反应液；
S4、对S3中的反应液透析7天后冷冻干燥，得到固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶；
S5、将S4中的固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶溶于去离子水中，得到一定浓度的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶。
实施例1
S1、常温下，称取N-异丙基丙烯酸酰胺单体2.8476g(0.0252mol)、丙烯酸0.2016g(0.0028mol)、N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.064g(0.00042mol)、十二烷基磺酸钠0.116g和去离子水200mL；
S2、将S1中称取的原料放入反应容器中混合，混合后磁力搅拌至充分溶解，向反应容器中通入30min氮气除氧，得到均一透明溶液；
S3、将S2中的溶液加热至70℃后保持1h，然后向溶液中滴加4mL(0.04 g/mL)过硫酸钾溶液继续反应4h得到反应液；
S4、对S3中的反应液透析7天后冷冻干燥，得到固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶；
S5、将S4中的固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶溶于去离子水中，得到浓度为15％的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶。
实施例2
S1、常温下，称取N-异丙基丙烯酸酰胺单体2.6932g(0.0238mol)、丙烯酸0.3027g(0.0042mol)、N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.064g(0.00042mol)、十二烷基磺酸钠0.116g和去离子水200mL；
S2、将S1中称取的原料放入反应容器中混合，混合后磁力搅拌至充分溶解，向反应容器中通入30min氮气除氧，得到均一透明溶液；
S3、将S2中的溶液加热至70℃后保持1h，然后向溶液中滴加4mL(0.04 g/mL)过硫酸钾溶液继续反应4h得到反应液；
S4、对S3中的反应液透析7天后冷冻干燥，得到固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶；
S5、将S4中的固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶溶于去离子水中，得到浓度为15％的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶。
实施例3
S1、常温下，称取N-异丙基丙烯酸酰胺单体2.5348g(0.0224mol)、丙烯酸0.4035g(0.0056mol)、N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.064g(0.00042mol)、十二烷基磺酸钠0.116g和去离子水200mL；
S2、将S1中称取的原料放入反应容器中混合，混合后磁力搅拌至充分溶解，向反应容器中通入30min氮气除氧，得到均一透明溶液；
S3、将S2中的溶液加热至70℃后保持1h，然后向溶液中滴加4mL(0.04 g/mL)过硫酸钾溶液继续反应4h得到反应液；
S4、对S3中的反应液透析7天后冷冻干燥，得到固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶；
S5、将S4中的固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶溶于去离子水中，得到浓度为15％的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶。
实施例4
载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶凝胶相变温度测定
已知，载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶低于凝胶相变温度时为液态，高于凝胶相变温度时为凝胶态。
将实施例1-3中得到的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶分别放入不同的样品瓶，将样品瓶放入恒温水浴中保持5min。将水浴温度进行梯度升温，每上升一度，将样品瓶倒置一次，对样品瓶内部载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的形态进行观察。记录载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶刚开始凝固的温度和刚达到凝胶态时的温度，这一温度范围即为凝胶相变温度。
表1、载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶凝胶相变温度表
| 实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 凝胶相变温度 | 33-35℃ | 35-37℃ | 38-40℃ |
实施例5
载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶pH值测定
使用pH计对实施例1-3中载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的pH值进行测定。
表2、载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶pH值表
| 实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| pH值 | 4.5-5.5 | 4.0-5.0 | 3.0-4.0 |
实施例6
使用时，将ALA药物溶解在液态载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶中，混合均匀后均匀涂抹于皮肤表面。载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶在皮肤表面由液态转变为白色不透光、不易流动的凝胶态。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶，其特征在于：
各组分的质量百分含量如下：
余量为去离子水。
2.根据权利要求1所述的一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶，其特征在于：所述N-异丙基丙烯酰胺单体和亲水单体的摩尔比为(80-100)：(0-20)。
3.根据权利要求1所述的一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶，其特征在于：所述亲水单体为丙烯酸、甲基丙烯酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶，其特征在于：所述引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶，其特征在于：所述交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1-5所述的一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法，其特征在于：S1、常温下，称取N-异丙基丙烯酸酰胺单体、亲水单体、交联剂、十二烷基磺酸钠和去离子水；
S2、将S1中称取的原料放入反应容器中混合，混合后磁力搅拌至充分溶解，向反应容器中通入氮气除氧，得到均一透明溶液；
S3、将S2中的溶液加热至设定温度后保持一段时间，然后向溶液中滴加引发剂继续反应得到反应液；
S4、对S3中的反应液透析后冷冻干燥，得到固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶；
S5、将S4中的固体载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶溶于去离子水中，得到一定浓度的载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶。
7.根据权利要求6所述的一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法，其特征在于：所述S3中的设定温度为70℃，保持时间为1h，加入引发剂后的继续反应时间为4h。
8.根据权利要求6所述的一种载盐酸氨酮戊酸温敏微凝胶的制备方法，其特征在于：所述S4中的透析时间为7天。
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