CN109731101A - 一种光敏药物贴剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光敏药物贴剂及其制备方法。该光敏药物贴剂依次由温敏层、药物层、背衬层,黏胶层和防黏层组成。所述光敏贴剂的制备方法包括如下步骤:1)配置合适浓度的凝胶或压敏胶基质;2)依次向基质中加入辅料(保湿剂,乳化剂,透皮吸收促进剂,酸度调节剂),混合均匀;3)向已添加辅料的基质中加入适当浓度的目标光敏剂,混合均匀;4)按照需要组装微储库型或黏胶分散型光敏药物贴剂。本发明贴剂使用方便,可避免临床上药物需要新鲜配制,用量难以掌握等缺陷,同时能够最大限度的保护患者隐私;此外,贴剂可加快药物进入目标组织的速度,提高组织对药物的摄取量,减少治疗次数,具有极大的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及光敏药物贴剂及其制备方法,尤其涉及储库型和黏胶分散型光敏药物贴剂的制备方法。
背景技术
近年来,光动力疗法(Photodynamic Therapy,PDT)已经广泛应用于多种疾病(如浅表恶性肿瘤、鲜红斑痣、皮脂腺增生、表皮及黏膜病变、痤疮等非感染性皮肤病)的治疗中,并取得了很好的疗效。该疗法是一种药械联用技术,是将给药和光照两部分有机结合的过程,其作用基础为光动力效应,包括光敏剂、氧气和激发光三个要素。首先令病灶组织特异性富集光敏剂,随后使用特定波长的激发光照射目标组织,组织中的光敏剂会吸收光子能量跃迁到激发态,紧接着通过系间窜越变为三线态光敏剂,三线态光敏剂又与周围的基质或分子氧之间发生能量传递,生成氧化性很强的活性氧,包括单线态氧(1O2)和活性氧自由基(ROS),通过强氧化作用造成周边细胞的受损乃至死亡。此外,该过程可引起目标组织中的毛细血管内皮受损和血管栓塞,导致病变组织的缺血性坏死,从而达到杀灭病变组织的目的。高度的时空精确性赋予该疗法创伤小,副作用小,不产生抗药性,对患者的全身性伤害低,可保护容貌及重要器官功能等优势,因此具有极其广泛的应用空间(参见Chem.Soc.Rev.,2013,42,7468-7483,Temperature-and light-responsive smartpolymer materials.)。
光动力疗法效果显著,在针对T1-T2期头、颈部鳞状细胞癌的治疗中,其缓解率、5年生存率,复发率与传统的手术法相比无显著差别。但是,采用光动力疗法治疗的患者的创伤面积更小,恢复周期短,整体的身体和心理状态均优于手术治疗的患者(参见WorldJournal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery,2016,2,126-129,Currentstate and future of photodynamic therapy for the treatment of head and necksquamous cell carcinoma.)。1981年国产光敏剂研制成功后,北京同仁医院率先利用该药物成功的治疗了首例皮肤癌,开创了PDT在中国临床应用的先河。之后在治疗消化道黏膜微血管病变,痤疮,鲜红斑痣,尖锐湿疣等疾病中取得的效果令人瞩目(参见中国激光医学杂,2012,5,278-307,光动力疗法在中国的应用与临床研究.)。然而,相对于疗法而言,光动力药物的发展严重滞后,高效、低毒的光敏剂及合理的药物制剂是人们大力寻求的目标。临床上PDT常用的给药方式包括静脉注射给药和皮肤给药两种。静脉注射是一种侵入性、有创伤的给药方式,具有较大的风险。皮肤给药如5-氨基酮戊酸—光动力治疗则较简单,将新鲜配制的5-氨基酮戊酸溶液或霜剂均匀涂于病变皮肤处并包裹,3小时后揭开封包物用特殊波长的激光进行照射。但是,由于这些制剂在使用过程中存在一定的复杂性,比如需要新鲜配制,单位面积用量难以掌握,需要薄膜封包等,使用不便;此外,在敷药过程中,对患者的隐私保护不佳,导致患者的接受度较低。因此,急需开发高效的光敏药物给药体系以克服上述缺陷。
经皮给药系统是指通过皮肤给药以达到局部或全身治疗目的的一种给药途径,是治疗皮肤类疾病的一种重要手段。在给药过程中,药物透过表皮角质层进入活性表皮,扩散至真皮病灶组织,从而达到治疗目的。经皮给药用药剂量小、使用方便、毒副反应低、患者顺应性好,因此具有广阔的应用前景。将经皮给药系统与光动力疗法的实际现状相结合,开发高效的光敏药物贴剂,可以在很大程度上加快药物进入目标组织的速度,提高组织对药物的摄取量,减少治疗次数,具有极大的临床应用前景。
发明内容
本发明针对临床治疗中光敏药物制剂简陋,病灶组织对药物摄取效率低下,使用不便且用量不准确,对患者的隐私保护不到位等缺陷,选用合适的基质材料,设计制备储库型及黏胶分散型光敏药物贴剂。本发明所制备的贴剂具有剂量精准,药物在病灶组织富集速度快、效率高,贴剂大小形状可随患处状况任意调节的特点,使用极其方便;此外,该贴剂的光动力疗效好,敷药期间患者的舒适程度高,并能够有效保护患者隐私,进而增加患者的接受度。
本发明提供的光敏药物贴剂,包括药芯、隔光保护背衬层和防黏层;其中,所述药芯为含有目标光敏剂的药物储库层或药物骨架层;所述药物储库层以凝胶为基质;所述药物骨架层以压敏胶为基质。
由于一些凝胶或压敏胶会随着温度升高而渗透性增强,所以根据材料的选择所述药芯还会具有温敏性。可以通过局部加热来降低温敏材料的渗透性,加速储库中的药物进入目标组织。
上述的光敏药物贴剂根据制备的需要,还可包括黏胶层。当黏胶层的材料选自具有上述温敏性的材料时,同样可以通过加热来降低温敏材料的渗透性,加速储库中的药物进入目标组织。
当然,为了更好的实现对药物释放的有效调控,还可以在所述药芯和隔光保护背衬层之间加入温敏层,通过局部加热来降低温敏层的渗透性,加速储库中的药物进入目标组织。所述温敏层由压敏胶或水凝胶材料组成,具体如琼脂凝胶、聚丙烯酸酯类压敏胶、硅酮压敏胶等。
本发明中所述光敏剂可为脂溶性或水溶性,具体可选自下述至少一种:5-氨基酮戊酸、竹红菌素、卟啉及衍生物。
本发明中所述凝胶具体可选自下述至少一种:卡波姆凝胶、纤维素及其衍生物凝胶、琼脂凝胶、壳聚糖凝胶、海藻酸钙凝胶;
本发明中所述压敏胶具体可选自下述至少一种:有机硅压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶、聚氨酯压敏胶。
所述药芯中还含有药物辅料,所述辅料包括下述一种或几种:保湿剂,乳化剂,透皮吸收促进剂,pH调节剂。
本发明首先制备恰当浓度的凝胶或压敏胶基质,随后加入辅料及光敏剂,混合均匀后,按照需要组装微储库型或黏胶分散型光敏药物贴剂。
所述隔光保护背衬层为不具透光性的黑色薄膜或含金属涂层的薄膜,如黑色PS薄膜、黑色PU薄膜、含软铝塑材料膜的PS薄膜。
所述光敏药物贴剂中,所述黏胶层为具有粘附作用的医用黏胶,具体可选自:医用压敏胶、医用无毒水乳胶、医用热胶等。
所述光敏药物贴剂中,所述防黏层为具有保护制剂作用且易剥离的材料,具体可选自:硅油纸、PET膜、硅酮处理的聚酯等。
本发明进一步提供了上述光敏药物贴剂的制备方法,包括如下步骤:
1)配置合适浓度的凝胶基质或压敏胶基质;
2)依次向基质中加入辅料(保湿剂,乳化剂,透皮吸收促进剂,pH调节剂),混合均匀;
3)向已添加辅料的基质中加入适当浓度的目标光敏剂,混合均匀,即得到药物储库或药物骨架;
4)按照需要组装微储库型或黏胶分散型光敏药物贴剂。
上述的制备方法中,步骤1)中,所述凝胶基质为水凝胶或含醇凝胶,其中的凝胶占药芯总质量的0.5-10%;所述压敏胶基质为压敏胶溶液,其中压敏胶占药芯总质量的50-90%;
上述的制备方法中,步骤2)中,所述保湿剂可为多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、透明质酸、硫酸软骨素、凡士林等,保湿剂占药芯总质量的0-30%,如10%、20%;
所述乳化剂可为吐温、司盘、十二烷基硫酸钠、曲拉通等,乳化剂占药芯总质量的0-10%,如4%;
所述透皮吸收促进剂可为氮酮及同系物、有机酸、脂肪酸、角质保湿与软化剂、羊毛脂、冰片、甘油三醋酸酯、薄荷醇等,透皮吸收促进剂占药芯总质量的0.1-10%,如2%;
所述pH调节剂可为三乙醇胺、氢氧化钠、水杨酸、烷基(C12-C22)三甲基铵氯化物、硼酸等,加入以保持基质的pH在4-10之间。
上述的制备方法中,步骤3)中,所述目标光敏剂占药芯总质量的0.05-30%,如0.05%、0.5%、1%、20%。
上述的制备方法中,步骤4)中,所述储库型光敏药物贴剂以凝胶为基质;
所述黏胶分散型光敏药物贴剂以压敏胶为基质。
上述组装微储库型或黏胶分散型光敏药物贴剂的方法可按照本领域技术人员已知的常规方法进行。
本发明提供的光敏药物贴剂可用于治疗微生物感染导致的皮肤类疾病如尖锐湿疣等;
治疗非感染性皮肤病如鲜红斑痣、皮脂腺增生、痤疮等;
治疗部分体表恶性肿瘤如鳞状细胞癌;
治疗日光角化症;
用于光子嫩肤等美容领域。
本发明首次提出将光敏剂制备成微储库型及黏胶分散型贴剂,用于多种皮肤类疾病的治疗中。本发明提供的光敏药物贴剂单位面积药芯中光敏剂含量一定,能够确保单位面积皮肤用药量为固定值;药物在病灶组织富集速度快、效率高,光动力疗效显著;使用方便,贴敷于患处后,无需再采取额外的避光措施,且患者不需保持特殊体位即可防止药物泄漏,有利于增加患者的接受度,进而促进光动力疗法在临床上的推广。
附图说明
图1是本发明光敏药物贴剂设计示意图;
图2是以琼脂凝胶为基质,5-氨基酮戊酸含量1%的凝胶贴剂在40℃时透皮释放率图;
图3是以琼脂凝胶为基质,5-氨基酮戊酸含量0.5%的凝胶贴剂(a)和吸收了药物水溶液的脱脂棉(b)在40℃时透皮释放率比较图;
图4是以卡波姆940凝胶为基质,5-氨基酮戊酸含量1%的凝胶贴剂在40℃时透皮释放率图;
图5是以1%琼脂凝胶(a)、2%琼脂凝胶(b)、1%壳聚糖凝胶(c)为基质,竹红菌素含量0.05%的药芯溶出率;
图6是以0.5%琼脂凝胶为基质,竹红菌素含量1%的凝胶贴剂(a)和竹红菌素含量1%的市售乳膏(b)在32℃时透皮释放率比较图,(c)为竹红菌素凝胶贴剂在℃时的透皮释放率图;
图7是以聚丙烯酸酯压敏胶为基质,5-氨基酮戊酸含量20%的压敏胶贴剂在32℃时透皮释放率图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明,但本发明并不局限于此,凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等均可从商业途径得到。
实施例1:5-氨基酮戊酸(光敏剂)的琼脂凝胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将琼脂粉置于水中,加热搅拌至溶解完全。在保温(50℃)的条件下向其中加入氮酮、甘油、丙二醇、吐温-20,混合均匀,随后加入5-氨基酮戊酸,并加入去离子水补充至100%,得到各组分含量如上表所示的光敏药物琼脂水溶液。将上述琼脂水溶液注入不具透光性的粘性背衬膜制造的浅模具中,冷却成凝胶后,盖上硅酮处理的聚酯防黏保护层即可。在40℃条件下药芯中光敏剂的透皮释放-时间曲线如图2所示。
实施例2:5-氨基酮戊酸的琼脂凝胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将琼脂粉置于水中,加热搅拌至溶解完全。在保温(50℃)的条件下向其中加入氮酮、甘油、丙二醇、吐温-20,混合均匀,随后加入5-氨基酮戊酸,并加入去离子水补充至100%,得到各组分含量如上表所示的光敏药物琼脂水溶液。将上述琼脂水溶液注入不具透光性的粘性背衬膜制造的浅模具中,冷却成凝胶后,盖上硅酮处理的聚酯防黏保护层即可。在40℃条件下凝胶贴剂和吸收了药物水溶液的脱脂棉中光敏剂的透皮释放-时间曲线比较图如图3所示。对比可知,使用本方法制备得到的5-氨基酮戊酸的琼脂凝胶贴剂在40℃下,3小时的透皮率即可达到26.5%,而临床使用的吸收了药物水溶液的脱脂棉在相同条件下的透皮率仅为3.9%,即该凝胶贴剂大大提高了光敏剂的利用率。
实施例3:5-氨基酮戊酸的卡波姆940凝胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将卡波姆940溶于去离子水中,水化过夜,得到均匀的水凝胶。向其中加入氮酮、甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐温-20,混合均匀。随后加入5-氨基酮戊酸,并加入去离子水补充至100%,得到各组分含量如上表所示的光敏药物的水凝胶,搅拌直至形成光滑的凝胶(1-2小时)。在聚酯膜上展开聚丙烯酸酯压敏胶溶液,并挥发溶剂,得到压敏胶黏胶层。将储库凝胶注入不具透光性的背衬膜制造的浅模具中,盖上上述制备好的压敏胶黏胶层即可。其药芯中光敏剂的透皮释放-时间曲线如图4所示。
实施例4:5-氨基酮戊酸的乙基纤维素凝胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将乙基纤维素溶于去离子水中,水化过夜,得到均匀的水凝胶。向其中加入氮酮、甘油、丙二醇、吐温-20,混合均匀。随后加入5-氨基酮戊酸,并加入去离子水补充至100%,得到各组分含量如上表所示的光敏药物的水凝胶,搅拌直至形成光滑的凝胶(1-2小时)。在聚酯膜上展开硅酮压敏胶溶液,并挥发溶剂,得到压敏胶黏胶层。将储库凝胶注入不具透光性的背衬膜制造的浅模具中,盖上上述制备好的压敏胶黏胶层即可。
实施例5:竹红菌素的壳聚糖凝胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将壳聚糖溶于质量浓度为2%的乙酸水溶液中,搅拌至完全溶解后,向其中加入氮酮、甘油、丙二醇、吐温-20。配置竹红菌素的乙醇溶液,加入上述溶液后混合均匀,减压静置脱泡。随后向上述混合溶液中加入京尼平溶液和去离子水补充至100%,混合均匀,得到各组分含量如上表所示的竹红菌素壳聚糖水溶液。进一步脱泡后,将上述含有竹红菌素的壳聚糖水溶液注入不具透光性的粘性背衬膜制造的浅模具中,静置交联。成胶后,用氢氧化钠水溶液将凝胶洗至中性,盖上硅酮处理的聚酯防黏保护层即可。
实施例6:竹红菌素的琼脂凝胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将琼脂粉置于水中,加热搅拌至溶解完全。在保温的条件下向其中加入氮酮、甘油、丙二醇、吐温-20,混合均匀,配制竹红菌素的乙醇溶液,并加入上述混合液中,补充加入去离子水补充至100%,得到各组分含量如上表所示的光敏药物琼脂水溶液。将上述琼脂水溶液注入不具透光性的粘性背衬膜制造的浅模具中,冷却成凝胶后,盖上硅酮处理的聚酯防黏保护层即可。
实施例7:竹红菌素的琼脂凝胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将琼脂粉置于水中,加热搅拌至溶解完全。在保温的条件下向其中加入氮酮、甘油、丙二醇、吐温-20,混合均匀,配制竹红菌素的乙醇溶液,并加入上述混合液中,补充加入去离子水补充至100%,得到各组分含量如上表所示的光敏药物琼脂水溶液。将上述琼脂水溶液注入不具透光性的粘性背衬膜制造的浅模具中,冷却成凝胶后,盖上硅酮处理的聚酯防黏保护层即可。上述3种(实施例5-7)竹红菌素贴剂药芯中竹红菌素的溶出率比较图如图5所示。由图5可知,使用上述三种凝胶作为基质,其中的药物6小时后溶出率分别为57.9%,39.6%,34.4%,即可以通过选择不同凝胶来控制药物的溶出速度,进而控制药物的透皮吸收速率。
实施例8:竹红菌素的琼脂凝胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将琼脂粉置于水中,加热搅拌至溶解完全。在保温的条件下向其中加入氮酮、甘油、丙二醇、吐温-20,混合均匀,配制竹红菌素的乙醇溶液,并加入上述混合液中,补充加入去离子水补充至100%,得到各组分含量如上表所示的光敏药物琼脂水溶液。将上述琼脂水溶液注入不具透光性的粘性背衬膜制造的浅模具中,冷却成凝胶后,盖上硅酮处理的聚酯防黏保护层即可。在32℃条件下竹红菌素凝胶贴剂和市售竹红菌素软膏中光敏剂的透皮释放-时间曲线比较图如图6(a),(b)所示。在40℃条件下,竹红菌素凝胶贴剂药芯中光敏剂的透皮释放-时间曲线如图6(c)所示。由图可知,在40℃时,琼脂凝胶贴剂中药物的透皮率为34.4%,是32℃时的20倍,这是由于琼脂凝胶在40℃时发生了明显的液化导致的。这一特性有利于常温条件下贴剂的储存以及临床上药物快速进入病灶组织。
实施例9:血卟啉的琼脂凝胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将琼脂粉置于水中,加热搅拌至溶解完全。在保温的条件下向其中加入氮酮、甘油、丙二醇、吐温-20,混合均匀,配置血卟啉的乙醇溶液,并加入上述混合液中,补充加入去离子水补充至100%,得到各组分含量如上表所示的光敏药物琼脂水溶液。将上述琼脂水溶液注入不具透光性的粘性背衬膜制造的浅模具中,冷却成凝胶后,盖上硅酮处理的聚酯防黏保护层即可。
实施例10:5-氨基酮戊酸的压敏胶贴剂
制法:按照本发明的方法,将聚丙烯酸酯压敏胶与乙酸乙酯(乙酸乙酯与压敏胶溶液质量比为1:1)混合,振荡得到均匀的压敏胶溶液。随后加入氮酮,混合均匀。将5-氨基酮戊酸溶于少量去离子水,加入到上述压敏胶混合溶液中,超声得到均匀的乳状液。将该乳状液铺展到不具透光性的背衬膜表面,挥发溶剂后,得到含有光敏剂的压敏胶黏胶层,盖上硅酮处理的聚酯防黏保护层即可。其药芯中光敏剂的透皮释放-时间曲线如图7所示。
Claims (10)
1.一种光敏药物贴剂,包括药芯、隔光保护背衬层和防黏层;其中,所述药芯为含有光敏剂的药物储库层或药物骨架层;所述药物储库层以凝胶为基质;所述药物骨架层以压敏胶为基质。
2.根据权利要求1所述的光敏药物贴剂,其特征在于:所述光敏药物贴剂还包括黏胶层。
3.根据权利要求1或2所述的光敏药物贴剂,其特征在于:所述光敏剂为脂溶性或水溶性,具体选自下述至少一种:5-氨基酮戊酸、竹红菌素、卟啉及衍生物;
所述凝胶选自下述至少一种:卡波姆凝胶、纤维素及其衍生物凝胶、琼脂凝胶、壳聚糖凝胶、海藻酸钙凝胶;
所述压敏胶选自下述至少一种:有机硅压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶、聚氨酯压敏胶。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的光敏药物贴剂,其特征在于:所述药芯中还含有药物辅料,所述药物辅料包括下述至少一种:保湿剂、乳化剂、透皮吸收促进剂、pH调节剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的光敏药物贴剂,其特征在于:所述光敏药物贴剂还包括温敏层,所述温敏层位于所述药芯和隔光保护背衬层之间;所述温敏层由压敏胶或水凝胶材料组成。
6.权利要求1-5中任一项所述光敏药物贴剂的制备方法,包括如下步骤:
1)配制凝胶基质或压敏胶基质;
2)向所述基质中加入光敏剂,混合均匀,得到药芯;
3)组装得到微储库型或黏胶分散型光敏药物贴剂;
所述储库型光敏药物贴剂以凝胶为基质;所述黏胶分散型光敏药物贴剂以压敏胶为基质。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中,所述凝胶基质为水凝胶或含醇凝胶,其中的凝胶占药芯总质量的0.5-10%;所述压敏胶基质为压敏胶溶液,其中压敏胶占药芯总质量的50-90%。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法,其特征在于:在所述步骤2)前,还包括向步骤1)制备的基质中加入药物辅料的步骤,所述药物辅料包括下述一种或几种:保湿剂、乳化剂、透皮吸收促进剂、pH调节剂;
所述保湿剂选自下述至少一种:多元醇、透明质酸、硫酸软骨素、凡士林,所述保湿剂占药芯总质量的百分比为0-30%;
所述乳化剂选自下述至少一种:吐温、司盘、十二烷基硫酸钠、曲拉通,所述乳化剂占药芯总质量的百分比为0-10%;
所述透皮吸收促进剂选自下述至少一种:氮酮及同系物、有机酸、脂肪酸、角质保湿与软化剂、羊毛脂、冰片、甘油三醋酸酯、薄荷醇,所述透皮吸收促进剂占药芯总质量的百分比为0.1-10%;
所述pH调节剂选自下述至少一种:三乙醇胺、氢氧化钠、水杨酸、烷基三甲基铵氯化物、硼酸,加入以保持基质的pH值在4-10之间。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法,其特征在于:所述步骤2)中,所述光敏剂占药芯总质量的百分比为0.05-30%。
10.权利要求1-5中任一项所述的光敏药物贴剂在下述1)-4)中至少一方面的应用:1)制备治疗皮肤类疾病的药物;2)制备治疗癌症的药物;3)制备治疗体表恶性肿瘤的药物;4)制备用于美容领域的药物;
所述皮肤类疾病包括:微生物感染导致的皮肤类疾病、非感染性皮肤病、日光角化症;
所述美容领域包括光子嫩肤。
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