CN108434100A - 一种用于光动力疗法治疗鼻咽喉腔疾病的喷雾光敏剂组合物 - Google Patents

一种用于光动力疗法治疗鼻咽喉腔疾病的喷雾光敏剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于光动力疗法治疗鼻咽喉腔疾病的喷雾光敏剂组合物，其包含光敏剂、促渗剂和pH调节剂，还可以包括渗透压调节剂、防腐剂、增稠剂、保湿剂等。该鼻咽喉腔内喷雾光敏剂制剂经鼻咽喉粘膜吸收，进入鼻咽喉腔的病灶部位发挥作用，具有药剂量可控、质量可控、对粘膜无刺激的优点，可以广泛用于光动力疗法对鼻咽喉腔疾病的治疗。

Description

一种用于光动力疗法治疗鼻咽喉腔疾病的喷雾光敏剂组合物
技术领域
本发明涉及一种鼻咽喉喷雾给药制剂，具体涉及一种用于光动力疗法治疗鼻咽喉腔疾病的喷雾光敏剂，属于生物医药领域。
背景技术
光动力学治疗(Photodynamic Therapy，PDT)已经成为了治疗肿瘤及皮肤疾病的常规治疗方法。其在鼻咽喉肿瘤及鼻咽癌中应用广泛，PDT对鼻咽喉良性肿瘤，鼻咽喉早期恶性肿瘤，早期鼻咽癌，及复发性鼻咽喉恶性肿瘤和鼻咽癌均有良好的疗效。PDT是使用光敏药物和可见光的特定波长，以产生纯态氧，导致靶组织中的氧化损伤，能靶向消灭局部的靶向组织，对正常组织的损伤很小。
PDT治疗中首先要给患者施用光敏剂，然后再进行光治疗。在治疗鼻咽喉里的恶性和良性肿瘤时，给光敏剂的方法包括口服，滴注或静脉注射，以及在鼻咽喉部位直接敷用。光敏剂经过鼻咽喉黏膜吸收后可以直接进入鼻咽喉肿瘤组织，能够避免其他用药方式带来的肝脏首过效应和胃肠道的降解作用，提高光敏剂的生物利用度。并且鼻咽喉黏膜下存在丰富的血管和淋巴管，光敏剂容易通过鼻咽喉黏膜吸收。但由于鼻咽喉粘膜纤毛摆动清除机制溶液在鼻咽喉的保留时间仅有20-30min，导致患者间的生物利用度相差很大，如何延长制剂在鼻咽喉中的滞留时间成为鼻咽喉给药的一个重要问题。针对这一问题，有专利发明凝胶型鼻咽喉给药制剂，凝胶与鼻咽喉中的黏液混合，黏度大，有利于滞留药物，延长吸收时间。
公开号CN143261A的中国专利公开了一种皮肤和粘膜的凝胶医药载体组合物，主要包括粘膜粘着聚合物和热凝剂，及适当的赋形剂、促渗剂。该给药制剂在温度低于33℃时为液态，在较高温度33-55℃时为凝胶状态，在高于55℃的高温下又变为液态。该医药载体组合物尤其可用于传递光动力诊断或治疗的化合物，以5-氨基酮戊酸(5-ALA)为特别优选，适合于局部用于皮肤及体腔入鼻咽喉、阴道和直肠。
公开号CN102670577A的中国专利公开了一种光敏剂组合物、其使用方法及用途。该光敏组合物中主要包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)或其药学上可接受的盐或酯，或它们的衍生物构成的活性物质，以及羟丙基甲基纤维素(HPMC)和其他适当的金属螯合剂、促渗剂、抑菌剂等。其中活性成分与羟丙基甲基纤维素的质量比为2:1～5:1。该组合物使用方法简单，按活性成分与水1:9～1:3的质量比混合即可形成凝胶剂，直接给药于患者患处，如粘膜部位。该组合物用于诊断或治疗粘膜部位疾病的药物。尤其可在利用光动力诊断和治疗粘膜部位的疾病中使用。
凝胶作为一种新型缓释给药载体的研究尚处于初始起步阶段，仍存在一些问题有待于解决。凝胶制剂在给鼻咽喉给药时，存在给药不均匀的现象。发生这一现象的主要原因是鼻咽喉腔道形状不规则，凝胶制剂不能均匀敷在鼻咽喉黏膜上，因此导致凝胶制剂在鼻咽喉粘膜的不同部位药物释放速度不一。并且凝胶形成一般需要较高浓度的高分子材料以及一些非水溶剂，因而对机体造成的刺激也是一个问题。而不同患者的鼻咽喉温度存在差异，也会造成凝胶液化时间、药剂中药物释放速度不同，增加了术者的操作难度，导致治疗效果不稳定。因此，临床上，应用凝胶粘膜给药制剂对鼻咽喉给以光敏剂中，还难以实现。
发明内容
针对现有技术中在光动力学治疗鼻咽喉过程给通过凝胶粘膜给以光敏剂时存在的技术缺陷，本发明的目的是在于提供一种水溶性好、吸收促进效果好、适应性广、使用安全的鼻黏膜喷雾光敏剂组合物，将其应用于鼻黏膜给光敏剂系统，从而提高光敏剂的生物利用率，及其透过鼻黏膜吸收的速率。相对凝胶制剂而言，液体喷雾剂不含抛射剂，雾滴较细，在鼻咽喉内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高，并且不容易引起黏膜病变，更易应用于临床上鼻咽喉光敏剂的给药。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种用于光动力疗法治疗鼻咽喉腔疾病的喷雾光敏剂组合物，其包含光敏剂、促渗剂和pH调节剂主要组分。
优选的方案，所述喷雾光敏剂组合物中各组分的浓度为：
所述喷雾光敏剂组合物中光敏剂的质量百分比浓度为5％～10％；
所述喷雾光敏剂组合物中促渗剂的质量百分比浓度为0.1％～5％；
所述pH调节剂维持雾光敏剂组合物的pH为5.5～7.5。
较优选的方案，所述促渗剂包括二甲基-β-环糊精、冰片、壳聚糖衍生物、吐温-80、薄荷醇中至少一种。优选的促渗剂不但对鼻咽喉部黏膜及纤毛毒性小，而且促进光敏剂的渗透吸收效果显著。
进一步优选的方案，促渗剂为二甲基-β-环糊精时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为3％～5％，在这个浓度范围内，二甲基-β-环糊精浓度越高药物的生物利用度越高。促渗剂为冰片时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为0.5～1.5％，在1％时，冰片的促渗作用最强。促渗剂为壳聚糖衍生物时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为0.5％～1％；所述壳聚糖衍生物为季铵盐-N-三甲基壳聚糖，其季铵化度为48％；季铵盐-N-三甲基壳聚糖(N-trimethyl chitosan chloride，TMC)，其溶解度大于壳聚糖更适合作为促渗剂，在季铵盐-N-三甲基壳聚糖季铵化度为48％、体系pH＝7.4时，TMC具有最佳的促吸收作用。促渗剂为吐温-80时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为1％～2％，当吐温-80浓度太高，达到3％以上是会逐渐体现出对光敏剂的渗透起到抑制作用。促渗剂为薄荷醇时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为0.1％～2％。薄荷醇对不同的光敏剂最佳的促渗浓度不一样，但是薄荷醇的浓度不宜过高。
较优选的方案，所述光敏剂包括5-氨基酮戊酸。
较优选的方案，所述pH调节剂包括盐酸、富马酸、枸橼酸、乙酸中至少一种。最优选的pH调节剂为乙酸，优选的pH值范围为5.5～7.5，在pH5.5～7.5的范围内，不会伤害到鼻黏膜，同时随着制剂的pH升高，鼻黏膜的吸收速度常数也相应增大。
优选的方案，所述喷雾光敏剂组合物选择性添加渗透压调节剂、防腐剂和增稠剂中至少一种。
较优选的方案，渗透压调节剂在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为1％～3％；进一步优选的方案，所述渗透压调节剂包括乳糖、葡萄糖、甘露醇和氯化钠中至少一种。最优选氯化钠作为渗透压调节剂。低渗药液可加重鼻粘膜水肿，不利于炎症消退；低渗和高渗均可降低鼻纤毛运动频率。鼻咽喉用药的药液应与鼻粘液等渗(即相当于0.9％NaCl溶液)或略高渗，用0.462mol/L氯化钠时，药物吸收效果最好。
较优选的方案，防腐剂在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为1％～4％。进一步优选的方案，所述防腐剂为苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、富马酸、脱氢醋酸中至少一种。最优选的防腐剂为对羟基苯甲酸酯，其发挥作用的pH是4～8，在pH＝5.5～7.5范围内表现出较好的防腐效果，并且对黏膜的毒性也小。
较优选的方案，增稠剂在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为1％～3％；进一步优选的方案，所述增稠剂包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波姆中至少一种。最优选为聚乙二醇作为增稠剂，加入增稠剂能增加药液的黏度，使药液与局部鼻黏膜的接触时间增长。由于聚乙二醇为液体、它具有与各种溶剂的广泛相容性，是很好的溶剂和增溶剂，使用在喷雾光敏剂组合物中能起到很好的增稠效果。
较优选的方案，所述喷雾光敏剂组合物还包含增效剂、抑菌剂、润滑剂和保湿剂中至少一种。
优选的保湿剂包括甘油、乙二醇、透明质酸、乳酸钠、吡咯烷酮羧酸钠、乙二醇葡萄糖苷中至少一种。优选地保湿剂是甘油，甘油在6个小时内的保湿效果较好，甘油优选地浓度为5％～10％(质量百分比)。
优选的增效剂包括富氧化合物，如：双氧水、过氧化苯甲酰等，优选过氧苯甲酰，优选浓度为0.1％～2％(质量百分比)，能提高光敏剂的效果发挥。
本发明的喷雾光敏剂组合物溶剂介质为水。
本发明的抑菌剂和润滑剂均为本领域常规试剂。
本发明的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物的使用说明。以下例举动物实验及临床实验进行具体说明。
(1)荷瘤小鼠动物实验详细使用步骤为：
第一步：麻醉实验鼠后，用铒激光(2J/CM2)将荷瘤小鼠瘤体外表皮的角质层去除后，将小鼠放在不透光的的鼠盒内，喷雾器对小鼠的表面皮肤进行给药，给药量为100μl-150μl/cm2，期间5-10分钟补喷1次，根据实际情况调整给药的次数。给药后2小时，再次麻醉小鼠，并予光照处理。
第二步：利用波长635～660nm的LED光源对准光敏剂处理的部位照射12min，总能量密度为200-300J/cm2。
第三步：将小鼠放回笼中，避光条件下饲养。根据实验用途对荷瘤小鼠进行相应后续处理。
(2)其临床详细使用步骤为：
第一步：清理患者鼻毛，对患者鼻咽喉部黏液的分泌进行抑制，并且对患者鼻咽喉粘膜进行表面麻醉或全身麻醉。给病人注射或口服0.5mg的阿托品即能抑制鼻咽喉黏液分泌。用1％麻黄素及2％地卡因小纱条，敷在鼻咽喉粘膜即可进行鼻咽喉粘膜的表面麻醉。每分钟换一次，连续3次即可。对肿瘤面积较大并有邻近组织器官受浸的患者可选用全麻。全身麻醉是给病人注射布托啡诺20μg/kg体重，2min后两组均静脉缓慢推注丙泊酚1～3mg/kg，诱导麻醉剂布托啡诺的作用，全麻者手术前4个小时禁食并排空大小便。
第二步：麻醉开始生效后，将喷雾器插入鼻咽喉中，对鼻黏膜进行给药，给药量为1-2mL。
第三步：给药后2h后，通过电子内镜活检孔导入柱状光纤，对准病变部位照射，照射时使光纤尽量处于腔道正中，根据患者病变范围的不同采用不同的柱状光纤长度。根据腔内病灶面积不同，每次治疗照射1～3段，每段照光时间根据病变情况不同而定，一般每次照射时间约为12min，鼻咽癌能量密度约为200-300J/cm2，照射时每段之间有衔接，且需超过病灶边缘至少0.5-1cm，使光照范围充分覆盖病灶。
第四步：2天后经内镜清除坏死组织并对原有病灶和新发现病灶给以复照，之后根据具体情况对患者的病灶部位清除坏死组织。
第五步：治疗后1个月复查内镜以判断疗效，3个月后复查内镜进行评估。对第一次光动力治疗效果不明显的患者，可在第二次光动力治疗中加入光敏剂增效剂，如过氧化苯甲酰。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
本发明的喷雾光敏剂组合物具有药剂量可控、质量可控、对粘膜无刺激等优点。
本发明的鼻黏膜喷雾光敏剂组合物水溶性好、吸收促进效果好、适应性广、使用安全，可用于光动力疗法对鼻咽喉腔疾病的治疗，可以提高光敏剂的生物利用率，及其透过鼻黏膜吸收的速率。
本发明的鼻黏膜喷雾光敏剂通过液态喷雾给药，相对凝胶制剂而言，液体喷雾剂不含抛射剂，雾滴较细，在鼻咽喉内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高，并且不容易引起黏膜病变，更易应用于临床上鼻咽喉光敏剂的给药。
附图说明
【图1】光敏喷雾剂-光动力治疗(采取实施例1处方)后荷瘤小鼠组织病理图片；
【图2】光敏喷雾剂-光动力治疗(采取实施例2处方)后荷瘤小鼠组织病理图片。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求保护范围。
实施例1
5-氨基酮戊酸光敏剂鼻喷雾剂1
处方：
5-氨基酮戊酸 10g
二甲基-β-环糊精 5g
氯化钠 0.9g
对羟基苯甲酸酯 1g
聚乙二醇4000 0.1g
甘油 5mL
注射用水 定容到100mL
制法：将上述处方量的5-氨基酮戊酸、二甲基-β-环糊精、氯化钠、对羟基苯甲酸酯、聚乙二醇4000充分混匀溶解，用乙酸调节pH5.5～7.5后，补加注射用水到100mL，制成澄清溶液。
实施例2
5-氨基酮戊酸光敏剂鼻喷雾剂2
制法：将上述处方量的5-氨基酮戊酸、吐温-80、氯化钠、山梨酸、聚乙二醇4000充分混匀溶解，用乙酸调节pH5.5～7.5后，补加注射用水到100mL，制成澄清溶液。此配方采用的促渗剂和防腐剂的具体成分与上一配方不同。
实施案3
5-氨基酮戊酸光敏剂鼻喷雾剂3
5-氨基酮戊酸 5g
二甲基-β-环糊精 1g
注射用水 定容到100mL
制法：将上述处方量的5-氨基酮戊酸、二甲基-β-环糊精充分混匀溶解，用乙酸调节pH5.5～7.5后，补加注射用水到100mL，制成澄清溶液。此配方无防腐剂。
实施例4：
本发明提供的5-氨基酮戊酸光敏剂鼻喷雾1每次用药剂量在1-3mL的范围内。为了验证提供的5-氨基酮戊酸光敏剂鼻喷雾的药效，参照CN102670577A中鼻咽喉凝胶给药制剂，以5-氨基酮戊酸的凝胶制剂为对照，对照组所用的是5-氨基酮戊酸的凝胶制剂配方是5g 5-氨基酮戊酸，1.667g羟丙基甲基纤维素(HPMC)和20mL的注射用水。本实验以小鼠为实验动物进行皮肤吸收实验：用铒激光(2J/CM2)将小鼠表皮的角质层去除后，将小鼠放在不透光的的鼠盒内，实验组用喷雾器对小鼠的表面皮肤进行给药，给药量为100μl/cm2，观察过程中根据实际情况调整给药的次数。5-ALA在体内能合成原卟啉IX(PhotoporphyrinIX，PpIX)，PpIX是具有强光敏活性的内源性光敏剂，PpIX在蓝紫光(370nm～450nm波长)的照射下会产生波长635nm左右的红光，且发射荧光的强度与PpIX浓度成正比，利用此原理，我们用409nm波长的紫光照射，激发635nm的红光来检测5-ALA的吸收情况。对照组用20mL的凝胶制剂，给药后2小时后，用LED蓝光对给药部位进行光照，评价5-氨基酮戊酸光敏剂鼻喷雾的吸收情况。结果显示喷雾剂给药三次后与凝胶一次敷药的效果相似，给药三次以上其效果比凝胶效果强。如所示喷雾剂给5-氨基酮戊酸的三次的组别，光敏剂的渗透作用跟凝胶给药的效率差不多，喷雾剂给药四次的组别，光敏剂的渗透作用强于凝胶给药组。光敏剂凝胶敷药的过程中无法掌控敷药的施药剂量，施药量大，但是皮肤对光敏剂的吸收量不多；光敏剂鼻咽喉喷雾剂的施药量是我们可以掌控的，并且喷雾的少量施用就可以达到同凝胶的同样效果，极大地提高了光敏剂的生物利用率。
实施例5：
本发明中的光敏剂鼻咽喉喷雾制剂，在对临床上对人体进行用药前，患者鼻毛要清理，要对患者鼻咽喉黏液的分泌进行抑制，并且对患者鼻咽喉粘膜进行表面麻醉或全身麻醉。给病人注射或口服0.5mg的阿托品即能抑制鼻咽喉黏液分泌的，阿托品皮肌注后15～20分钟血药浓度达峰值，口服为1～2小时，作用一般持续4～6小时。用1％麻黄素及2％地卡因小纱条，敷在鼻咽喉粘膜即可进行鼻咽喉粘膜的表面麻醉。每分钟换一次，连续3次即可。对肿瘤面积较大并有邻近组织器官受浸的患者可选用全麻。全身麻醉是给病人注射布托啡诺20μg/kg体重，2min后两组均静脉缓慢推注丙泊酚1～3mg/kg，诱导麻醉剂布托啡诺的作用，全麻者手术前4个小时禁食并排空大小便。麻醉开始生效后，将喷雾器插入鼻咽喉中，对鼻黏膜进行给药，给药量为1mL，给药后2h后，通过电子内镜活检孔导入柱状光纤，对准病变部位照射，照射时使光纤尽量处于腔道正中，根据患者病变范围的不同采用不同的柱状光纤长度。根据腔内病灶面积不同，每次治疗照射1～3段，每段照光时间根据病变情况不同而定，一般每次照射时间约为12min，鼻咽癌能量密度约为200-300J/cm2，照射时每段之间有衔接，且需超过病灶边缘至少0.5～1cm，使光照范围充分覆盖病灶。2天后经内镜清除坏死组织并对原有病灶和新发现病灶给以复照，之后根据具体情况对患者的病灶部位清除坏死组织，治疗后1个月复查内镜以判断疗效，3个月后复查内镜进行评估。对第一次光动力治疗效果不明显的患者，可在第二次光动力治疗中加入光敏剂增效剂，如过氧化苯甲酰。
实施例6：
采用本发明制备的5-氨基酮戊酸光敏剂喷雾剂2作为光敏剂。实验以接种鼻咽癌细胞株(HNE-1)的荷瘤小鼠为实验模型，观察光敏剂喷雾剂-光动力疗法对鼻咽癌的活体治疗效果。
操作如下：
1.麻醉实验鼠后，用铒激光(2J/CM2)将荷瘤小鼠瘤体外表皮的角质层去除后，将小鼠放在不透光的的鼠盒内，喷雾器对小鼠的表面皮肤进行给药，给药量为100μl/cm2，期间5-10分钟补喷1次，根据实际情况调整给药的次数。给药后2小时，再次麻醉小鼠，并予光照处理。
2.利用波长635～660nm的LED光源对准光敏剂处理的部位照射12min，总能量密度约为200-300J/cm2。
3.将小鼠放回笼中，避光条件下饲养。分别于光照处理后14天将小鼠处死，并摘取皮下肿瘤组织置于4％多聚甲醛溶液中进行固定。
4.固定一定时间后，按常规制作石蜡切片的步骤进行脱水、透明、包埋、制片等，HE染色，观察组织的病理结构。

Claims (10)

1.一种用于光动力疗法治疗鼻咽喉腔疾病的喷雾光敏剂组合物，其特征在于：包含光敏剂、促渗剂和pH调节剂主要组分。
2.根据权利要求1所述的一种鼻咽喉腔疾病治疗的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物，其特征在于：
所述喷雾光敏剂组合物中光敏剂的质量百分比浓度为5％～10％；
所述喷雾光敏剂组合物中促渗剂的质量百分比浓度为0.1％～5％；
所述pH调节剂维持雾光敏剂组合物的pH为5.5～7.5。
3.根据权利要求2所述的一种鼻咽喉腔疾病治疗的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物，其特征在于：所述促渗剂包括二甲基-β-环糊精、冰片、壳聚糖衍生物、吐温-80、薄荷醇中至少一种。
4.根据权利要求3所述的一种鼻咽喉腔疾病治疗的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物，其特征在于：
促渗剂为二甲基-β-环糊精时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为3％～5％；
促渗剂为冰片时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为0.5～1.5％；
促渗剂为壳聚糖衍生物时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为0.5％～1％；所述壳聚糖衍生物为季铵盐-N-三甲基壳聚糖，其季铵化度为48％；促渗剂为吐温-80时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为1％～2％；促渗剂为薄荷醇时，其在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为0.1％～2％。
5.根据权利要求2所述的一种鼻咽喉腔疾病治疗的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物，其特征在于：所述光敏剂包括5-氨基酮戊酸。
6.根据权利要求2所述的一种鼻咽喉腔疾病治疗的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物，其特征在于：所述pH调节剂包括盐酸、富马酸、枸橼酸、乙酸中至少一种。
7.根据权利要求1～6任一项所述的一种鼻咽喉腔疾病治疗的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物，其特征在于：所述喷雾光敏剂组合物选择性添加渗透压调节剂、防腐剂、增稠剂中一种或几种组合。
8.根据权利要求7所述的一种鼻咽喉腔疾病治疗的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物，其特征在于：
渗透压调节剂在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为1％～3％；
防腐剂在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为1％～4％；
增稠剂在喷雾光敏剂组合物中的质量百分比浓度为1％～3％。
9.根据权利要求8所述的一种鼻咽喉腔疾病治疗的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物，其特征在于：所述渗透压调节剂包括乳糖、葡萄糖、甘露醇和氯化钠中至少一种；所述防腐剂为苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、富马酸、脱氢醋酸中至少一种；所述增稠剂包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波姆中至少一种。
10.根据权利要求8所述的一种鼻咽喉腔疾病治疗的鼻咽喉喷雾光敏剂组合物，其特征在于：所述喷雾光敏剂组合物还包含增效剂、抑菌剂、润滑剂和保湿剂中至少一种。
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