RU2440816C1 - Лекарственное средство, способ его получения и способ применения - Google Patents
Лекарственное средство, способ его получения и способ применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2440816C1 RU2440816C1 RU2010150315/15A RU2010150315A RU2440816C1 RU 2440816 C1 RU2440816 C1 RU 2440816C1 RU 2010150315/15 A RU2010150315/15 A RU 2010150315/15A RU 2010150315 A RU2010150315 A RU 2010150315A RU 2440816 C1 RU2440816 C1 RU 2440816C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- selenium
- treatment
- skin
- alpha
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims abstract description 44
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-N Dalapon Chemical compound CC(Cl)(Cl)C(O)=O NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 229940000207 selenious acid Drugs 0.000 abstract 2
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-N selenous acid Chemical compound O[Se](O)=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-M 2,2-Dichloropropanoate Chemical compound CC(Cl)(Cl)C([O-])=O NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 17
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 15
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 8
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 8
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 8
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 8
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 7
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 7
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 7
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 5
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 5
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 aliphatic halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SZTBMYHIYNGYIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacrylic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=C SZTBMYHIYNGYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 2
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- LPGGTDOUNWRKAB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloropropanoyl 2,2-dichloropropanoate Chemical class ClC(C(=O)OC(C(C)(Cl)Cl)=O)(C)Cl LPGGTDOUNWRKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical class [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003982 chlorocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005734 nevoid basal cell carcinoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004717 pyruvic acids Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Abstract
Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства, полученного взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой, стабилизированной азотной кислотой в количестве не более 5 мас.%. В качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты в количестве не более 20.0 мас.%. Средство может дополнительно содержать диметилсульфоксид в количестве 5-20%. Способ получения лекарственного средства осуществляют взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлорпропионовой кислотой, стабилизированной азотной кислотой в количестве не более 5 мас.%, при этом в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты в количестве 0,5-20.0 мас.%, и взаимодействие осуществляют при температуре не выше 70°С. При применении лекарственного средства для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи, его наносят на очаг поражения на 1, 2-3, 7-9 и 22-24 дни лечения. Средство обладает повышенной стабильностью и эффективностью. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение предназначено для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек, коррекции морщин и старческих пигментных пятен, грибковых и иных заболеваний кожи.
Один из широко распространенных методов лечения опухолевых поражений кожи предусматривает использование различных составов на основе минеральных и органических кислот, прижигающее (некротизирующее) действие которых на кожу и слизистые хорошо известно. Однако многие из предложенных составов нестабильны и со временем могут изменять свой состав, вследствие чего не обеспечивается необходимый лечебный эффект: опухоли устраняются не полностью, высок процент их рецидивов. Кроме того, ряд побочных и отрицательных эффектов (в частности, поражение здоровых участков кожи, облегающих обрабатываемый топикально очаг новообразования) и длительное время реабилитации ухудшают качество жизни пациентов после проведенных процедур.
Статистический анализ показывает, что за последние 10 лет уровень кожных заболеваний у населения Российской Федерации доброкачественными и злокачественными новообразованиями постоянно растет [1]. По этой причине создание новых и более эффективных препаратов для лечения опухолей и других заболеваний кожи является актуальной задачей.
В пат. США 7128903 предложена композиция, которая содержит смесь трихлоруксусной, соляной и муравьиной кислот [2], а в пат. США 5407958 - композиции на основе альфа-оксикарбоновых кислот [3]. Однако установлено, что они снижают рН кожи до значений ниже 3.0, вследствие чего состояние кожного покрова ухудшается. Замена свободных кислот их солями с алкиламинами или алкиламиноспиртами приводит к ослаблению или полной утрате терапевтического эффекта. Для повышения активности препаратов к смеси органических кислот обычно прибавляют салициловую кислоту или соли цинка, меди, кадмия и других металлов или используют смеси, содержащие азотную (и азотистую) кислоты, или галоидкарбоновые кислоты алифатического ряда [4-12].
Особенно эффективными в отношении целого ряда кожных заболеваний оказались Se-содержащие препараты, см. например, ЕР 0182317 и 1293498, пат. США 4824955, пат. РФ 2366648 [13-16]. Однако составы, рекомендуемые для практического применения, оказались нестабильными и при хранении выделяли осадок селена. Особенно быстро образование осадка наблюдалось при разведении полуфабриката (субстанции) лекарственного средства водой. Взаимодействие лекарственного средства с водой является моделью поведения препарата при обработке им пораженного участка кожи. Некротизирующее действие по сути является водоотнимающим механизмом, приводящим к девитализации и ангиокоагуляции. Выпадение в этот момент осадка селена фактически выводит его из лечебного процесса, оставляя на поверхности некротизируемого участка. Кроме того, из литературных данных известно, что применение элементарного селена небезопасно. Описаны случаи возникновения дерматитов в виде сыпи, ожогов со значительным уплотнением кожи, резкая боль и онемение при непосредственном соприкосновении соединений селена с кожей [17-18].
Для профилактики и лечения вирусных заболеваний, преимущественно инфекций герпеса, предложено использовать водные растворы, содержащие Na2SeO3, стабилизированные добавками уксусной, лимонной, яблочной и других кислот [19].
Наиболее близким по технической сущности аналогом настоящего изобретения является патент РФ 2366648 [16], согласно которому получение комплексных соединений общей формулы H2SeO3×RCXY(CH2)mCOOH осуществляют нагреванием двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами с последующим фильтрованием и отделением осадка. Недостатками этого способа являются нестабильность растворов полуфабриката (субстанции) и лекарственной формы, низкое и неконтролируемое содержание селена и невозможность его регулирования.
Целью настоящего изобретения является дальнейшее совершенствование средств борьбы с доброкачественными, предзлокачественными и злокачественными неметастазирующими поражениями кожи, диспластическими поражениями видимых слизистых и других заболеваний кожи путем создания лечебного средства и фармацевтического препарата, которые характеризуются стабильностью в течение всего жизненного цикла, избирательностью действия на опухоли без разрушения соединительной ткани прилежащих участков кожи и одновременно высокой проникающей способностью.
Образование осадка при хранении фармацевтических субстанций является типичным примером химической несовместимости, для преодоления которой в их состав обычно вводят вспомогательные вещества или используют специальные упаковки.
Известно, что 2,2-дихлорпропионовая кислота неустойчива при длительном хранении, особенно чувствительна к дневному свету и способна превращаться в пировиноградную кислоту или отщеплять HCl с образованием альфа-хлоракриловой кислоты:
СН3СОСООН←CH3CCl2COOH→СН2=CClCOOH
Для идентификации недопустимых примесей в 2,2-дихлорпропионовой кислоте нами использован метод ЯМР-спектроскопии на ядрах 1Н и 13С, который является одним из наиболее информативных и позволяет установить строение каждой из них даже в присутствии большого количества других родственных соединений. Входной контроль показал, что содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты в коммерческих продуктах фактически не превышает 80%. Основными примесями являются сопутствующие кислоты: 2-хлор-пропионовая и дихлоруксусная (до 5%), уксусная, хлор - и трихлоруксусная, пропионовая, три- и тетрахлорпропионовые, цис-хлоракриловая и пировиноградная (содержание каждой из них составляет от 0.05 до 1-2%), а также ряд минорных примесей с содержанием порядка 0.01%, которые не были идентифицированы.
Судя по данным патентов США 3772157 [20] и 5215671 [21], наиболее эффективным способом отделения примесей 2-хлорпропионовой кислоты от 2,2-дихлорпропионовой и наоборот является азеотропная ректификация в вакууме не менее 10 мм рт.ст. на колонке эффективностью до 20 т.т. при флегмовом числе 0,5-1,5. Для получения небольших количеств 2,2-дихлорпропионовой кислоты чистотой более 97% рекомендован также метод ее очистки через циклогексиламмониевую [22] или свинцовую соль. Однако по нашим данным, даже использование очищенной этими способами 2,2-дихлорпропионовой кислоты не обеспечивает стабильность препарата.
Установлено, что спустя несколько месяцев хранения при комнатной температуре в спектрах раствора препарата на основе 2,2-дихлорпропионовой кислоты практически полностью исчезают сигналы, соответствующие уксусной и пропионовой кислотам, но появляются сигналы, соответствующие глиоксалевой и щавелевой кислоте. Одновременно наблюдается выпадение осадка селена, что свидетельствует об участии селенистой кислоты (или комплекса) в процессе окисления и является недопустимым, т.к. при лечении фактически теряются лечебные свойства препарата. После отделения осадка селена через некоторое время он вновь выделяется из осветленного раствора, что свидетельствует о незавершенности химического процесса вследствие его малой скорости.
Образование комплекса селенистой кислоты с 2,2-дихлорпропионовой кислотой подтверждено нами исследованием растворов методом ЯМР-спектроскопии по ядрам 77Se. Установлено, что при низком содержании воды в препарате из 4 сигналов малой интенсивности с химическими сдвигами 1116.4, 1040.8, 662.3 и 439.6 м.д. лишь первые два могут быть надежно отнесены к производным, содержащим группировку Se=O и представляющим собой по-видимому смешанные ангидриды селенистой и 2,2-дихлорпропионовой кислоты состава CH3CCl2COOSeO(ОН) и (CH3CCl2COO)2 Se=O, а два последних сигнала, вероятно, принадлежат комплексам этих смешанных ангидридов с 2,2-дихлорпропионовой кислотой. Прибавление к образцу воды в количестве 10% приводит к полному исчезновению всех 4 сигналов и появлению одного интенсивного сигнала при 1236 м.д. Водный раствор селенистой кислоты содержит только один сигнал при 1279 м.д., а раствор селенистой кислоты в 2,2-дихлорпропионовой кислоте - только один сигнал при 1236 м.д. Сдвиг сигнала 77Se на 43 м.д. в сторону более сильного поля свидетельствует о наличии взаимодействия между этими кислотами, которое, видимо, и сопровождается образованием комплекса H2SeO3.х CH3CCl2COOH (коэффициент «х» экспериментально не определяется), так как никаких других изменений в составе CH3CCl2COOH не обнаружено.
Известно, что двуокись селена находит широкое применение в специальном органическом синтезе для селективного окисления активированной метальной или метиленовой групп в соответствующие альдегиды или кетоны (например, СН3 СНО в глиоксаль, циклогексанона - в циклогександион-1.2 и т.д.) [23]. Следовательно, алифатические карбоновые кислоты, содержащие такие группы, также будут объектами окисления.
Таким образом, проблема стабильности растворов Se-содержащих препаратов сводится к устранению химической несовместимости селенистой кислоты (или ее эквивалентов) с теми из компонентов лекарственного средства, которые выступают в качестве восстановителя по отношению к ней путем их удаления.
Была поставлена задача создания таких лекарственных препаратов на основе селенсодержащих соединений, которые обладали бы более высокой стабильностью.
Данная задача была решена настоящим изобретением.
При получении лекарственного средства взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой согласно изобретению в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты и альфа, альфа-дихлорпропионовую кислоту, стабилизированную азотной кислотой при количестве азотной кислоты не более 5 мас.%, при этом содержание селена в конечном продукте составляет 0,5-10 мас.%
Количество азотной кислоты предпочтительно составляет 1-3 мас.%.
Содержание селена в лекарственном средстве составляет предпочтительно 0,5-5.0 мас.%.
Лекарственное средство может дополнительно содержать диметилсульфоксид в количестве 5-20%.
В способе получения лекарственного средства взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой согласно изобретению взаимодействие осуществляют при температуре не выше 70°С, предпочтительно при 20-30°С.
Отличительными признаками настоящего изобретения являются:
- обработка 2,2-дихлорпропионовой кислоты азотной кислотой в изотермических условиях, при которой сопутствующие примеси уксусной, пропионовой, хлоракриловой, глиоксалевой и пировиноградной кислоты окисляются с выделением газообразных продуктов (СО, CO2, NO и NO2) и удаляются из реакционной смеси.
- прибавление к 2,2-дихлорпропионовой кислоте селенистой кислоты, что позволяет избежать образования неустойчивых к влаге смешанных ангидридов и дает раствор, из которого селен не выпадает в осадок в течение всего гарантийного срока хранения препарата.
- присутствие в системе более сильного окислителя, что приводит к практически полному подавлению окислительного потенциала селенистой кислоты и обеспечивает ее высокую стабильность.
Достигнутый результат подтвержден спектрами ЯМР на ядрах 1Н и 13С, согласно которым в полученном растворе практически полностью отсутствуют сигналы, соответствующие уксусной, пропионовой, хлоракриловой, глиоксалевой и пировиноградной кислотам. Относительное содержание сопутствующих хлоркарбоновых кислот сохраняется на исходном уровне, свидетельствуя о том, что они не реагируют ни с азотной, ни с селенистой кислотой, а все недопустимые примеси окислены.
Преимущества предлагаемого способа заключаются в том, что
- достаточно простым приемом удалось вывести из реакционной системы все примеси, окисляемые селенистой кислотой,
- при разведении концентрированного раствора полуфабриката (субстанции) лекарственная форма также сохраняет стабильность, чего не наблюдалось ранее,
- при использовании селенистой кислоты содержание селена в растворе можно повысить до любых разумных значений,
- сохранение селена в растворе наблюдается и при нанесении препарата на пораженный участок кожи, что обеспечивает необходимый терапевтический эффект.
Существенным признаком изобретения является усиление эффективности лекарственного средства путем дополнительного введения в его состав диметилсульфоксида в количестве 5-20%, который смешивается с препаратом во всех отношениях и облегчает его проникновение через кожу, слизистые и биологические мембраны, что позволяет сократить продолжительность лечения почти в 1,5 раза по сравнению с прототипом. Диметилсульфоксид широко применяется в качестве вспомогательного средства для фармацевтических препаратов; его токсичность меньше чем у растворов хлорида натрия, поэтому его добавки в препарат не лимитированы.
При применении лекарственного средства для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи, его наносят на очаг поражения на 1, 2-3, 7-9 и 22-24 дни лечения.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Воспроизведение прототипа
К 45 мл 2,2-дихлорпропионовой кислоты (62,5 г, 0.437 г-моля) прибавляют 5 мл дистиллированной воды и 0,66 г (0,006 г-моля) диоксида селена, нагревают при температуре 105°С при перемешивании в течение 60 мин, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и получают прозрачный раствор желтого цвета. Показатели качества: d4 20 1.362, содержание 2.2-дихлорпропионовой кислоты - 91,9%, воды - 7.8%, селена - 0.1%.
При хранении полуфабриката (субстанции) при 20-25°С в течение 3 месяцев из раствора выпал осадок селена. Показатели качества: d4 20 1.361, содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты - 92,0%, воды - 7.9%, селена - 0.03%.
При разведении полуфабриката дистиллированной водой до концентрации 70% через 5 часов выпадает осадок селена красного цвета, который через несколько суток переходит в серый. Показатели качества: d4 20 1.278, содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты - 70.5%, воды - 28.8%, селена - 0.03%.
Пример 2. Получение полуфабриката и лекарственного средства согласно изобретению
К 100 мл 2,2-дихлорпропионовой кислоты чистотой не менее 98.5% и плотностью d4 20 1.393 при перемешивании прибавляют по каплям 1.7 мл (2,3 г) 60%-ной азотной кислоты (1% мас.) и выдерживают в изотермических условиях до полного прекращения выделения газов, затем прибавляют раствор H2SeO3, полученный растворением 1.435 г SeO2 в 10 мл воды. Полученный раствор перемешивают при 50-60° в течение 12 часов и получают 151,5 г полуфабриката в виде прозрачного раствора светло-желтого цвета. Показатели качества: d4 20 1.386, содержание 2.2-дихлорпропионовой кислоты - 91,7%, воды - 7.8%, селена - 0.68%, нитрат-ионов - 0.04%.
Полуфабрикат разбавляют дистиллированной водой до концентрации 70% и получают лекарственное средство в виде бесцветного раствора. Показатели качества: d4 20 1.279, содержание 2.2-дихлорпропионовой кислоты - 70.5%, воды - 29.3%, селена - 0.49%, нитрат-ионов 0.03%.
Другие примеры из этой серии представлены в табл.1.
Таблица 1 Синтез полуфабриката и лекарственного средства, стабилизированных добавками азотной кислоты |
||||||
№ | Количество HNO3, % | Температура синтеза, °С | Показатели качества | |||
d4 20 | 2,2-дхпк, % | Se, % | NO2 -, % | |||
Синтез полуфабриката | ||||||
2-1 | 1 | 20 | 1.386 | 92.7 | 0.68 | 0.04 |
2-2 | 1 | 50 | 1.385 | 92.5 | 0.68 | 0.04 |
2-3 | 1 | 70 | 1.387 | 92.6 | 0.67 | 0.04 |
2-4 | 3 | 20 | 1.387 | 93.4 | 0.69 | 0.08 |
2-5 | 3 | 50 | 1.388 | 93.2 | 0.70 | 0.09 |
2-6 | 3 | 70 | 1.388 | 93.2 | 0.67 | 0.09 |
2-7 | 5 | 20 | 1.386 | 95.5 | 0.69 | 0.13 |
2-8 | 5 | 50 | 1.386 | 95.3 | 0.65 | 0.11 |
Синтез лекарственного средства | ||||||
2-9 | Из полуфабриката 2-1 | 20 | 1.279 | 70.5 | 0.48 | 0.03 |
2-10 | Из полуфабриката 2-6 | 20 | 1.279 | 70.0 | 0.47 | 0.04 |
2-11 | Из полуфабриката 2-8 | 20 | 1.279 | 70.8 | 0.46 | 0.04 |
Пример 3. Получение полуфабриката с повышенным содержанием селена
Синтез полуфабриката проводят аналогично тому, как описано в примере 2, за исключением количества селенистой кислоты. Примеры из этой серии представлены в табл.2.
Таблица 2 Синтез полуфабриката с повышенным содержанием селена |
||||||
№ | H2SeO3, % | Показатели качества полуфабриката | ||||
d4 20 | 2.2-дхпк, % | Вода, % | Se, % | NO3 -, % | ||
3-1 | 0.5 | 1.390 | 92.5 | 7.5 | 0.32 | 0.04 |
3-2 | 1 | 1.391 | 92.7 | 7.5 | 0.61 | 0.04 |
3-3 | 2 | 1.386 | 91.3 | 8.0 | 1.23 | 0.04 |
3-4 | 5 | 1.387 | 91.1 | 8.5 | 3.05 | 0.05 |
3-5 | 10 | 1.390 | 92.1 | 7.6 | 6.15 | 0.04 |
3-6 | 16 | 1.394 | 92.6 | 7.3 | 9.81 | 0.03 |
3-7 | 20 | 1.393 | 91.8 | 7.9 | 12.26 | 0.05 |
Пример 4. Получение лекарственного средства повышенной проницаемости.
К 100 мл полуфабриката, полученного по п.2, прибавляют 10 мл диметилсульфоксида и разбавляют дистиллированной водой до концентрации 70%. Показатели качества: d4 20 1.278, содержание 2.2-дихлорпропионовой кислоты - 70.3%, воды - 29.5%, селена - 0.49%.
Другие примеры из этой серии представлены в табл.3.
Таблица 3 Синтез лекарственного средства повышенной проницаемости |
|||||||
№ | (СН3)2SO, % | HNO3 в полуфабрикате, % | H2SeO3 в полуфабрикате, % | Показатели качества | |||
d4 20 | 2.2-дхпк, % | Se, % | NO3 -,% | ||||
4-1 | - | 1 | 0.5 | 1.279 | 70.2 | 0.21 | 0.05 |
4-2 | 20 | 3 | 1 | 1.278 | 70.0 | 0.48 | 0.04 |
4- | 20 | 5 | 2 | 1.278 | 70.3 | 0.85 | 0.04 |
3 | |||||||
4-4 | 20 | 1 | 5 | 1.280 | 70.1 | 2.15 | 0.04 |
4-5 | 10 | 3 | 10 | 1.283 | 70.1 | 4.31 | 0.05 |
4-6 | 5 | 3 | 20 | 1.288 | 70.2 | 8.59 | 0.03 |
Исследование стабильности растворов проводили методом ускоренного старения выдерживанием образцов в термостате при температуре 50°С и в реальных условиях хранения при температуре 20-25°С. Результаты представлены в таблице 4.
Способ применения лекарственного средства осуществляют следующим образом:
В качестве лекарственной формы применяют стандартный раствор селенистой кислоты (0,45% в пересчете на селен) в 70% 2,2-дихлорпропионовой кислоте или препарат с добавкой 10-30% диметилсульфоксида.
Испытания препарата проведены на группах пациентов: первая - с диагнозом базальноклеточный рак (БКР), вторая - больные с доброкачественными образованиями кожи вирусного происхождения, доброкачественными новообразованиями и сосудистыми доброкачественными новообразованиями кожи.
Базальноклеточный рак кожи (базалиома, базальноклеточная карцинома, базально-клеточная эпителиома) - злокачественная эпителиальная опухоль кожи с местноинвазивным деструктирующим ростом и чрезвычайно редким метастазированием.
Лечение больных проводилось амбулаторно без применения анестезии. Препарат наносили на очаги поражения (после их предварительной обработки 70% раствором этилового спирта) пластиковым шпателем или с помощью стеклянного капилляра, захватывая 1-2 мм здоровой кожи, до появления беловато-серого окрашивания. Дозировка препарата зависит от стадии, клинической формы заболевания и плотности опухоли, но обычно однократная лечебная доза не превышала 0,2 мл. Лечебный цикл - 1 курс (3 недели). Стандартный курс терапии базально-клеточного рака 1 стадии включал 3-кратную обработку опухоли на 1, 2-3 и 8-9 сутки. После первого нанесения препарата вокруг новообразования обычно наблюдается транзитная полоска гиперемии и отека, которые самопроизвольно проходят через 24-48 часов после завершения процедуры. На следующий день после аппликации патологический очаг частично мумифицируется, резко уменьшается в размерах и приобретает темно-коричневый оттенок. Заживление протекает без осложнений, не оставляя значительных рубцов, шрамов и деформаций прилегающих тканей или нарушений функций органов. После окончания курса терапии проводится тщательный осмотр тканей после полного отторжения мумифицированного струпа и при подозрении на незавершенность лечения по усмотрению врача может быть назначена дополнительная 4 аппликация.
Группа была сформирована из 25 пациентов (5 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 29 до 79 лет с диагнозом «первичный базальноклеточный рак кожи (БКР), стадия T1N0M0». Диагноз подтвержден результатами цитологического исследования. В 8 случаях установлена поверхностная форма, в 12 - нодулярная и в 5 - язвенная форма БРК. Давность заболевания составляла от 3 месяцев до 8 лет. При оценке общего состояния (артериальное давление, частота пульса, температура), показателей клинического анализа крови и биохимических показателей статистически достоверных изменений после проведенного лечения выявлено не было. Двум пациентам потребовалась 4 аппликация. Отдаленные результаты лечения оценивались спустя 3 и 6 месяцев после первого нанесения препарата. Ни одного случая прерывания курса лечения в связи с развитием выраженной токсичности (болевой синдром, кожная токсичность) и/или других отрицательных явлений, связанных с применяемым препаратом, не зафиксировано. Рецидивов заболевания не отмечено. При использовании препарата с добавкой диметилсульфоксида наблюдалось более быстрое восстановление физиологической окраски кожного покрова.
Наиболее характерные примеры представлены в эпикризах 1-3.
Эпикриз 1
Пациентка БИН, возраст 56 лет, диагноз - БКР, срок заболевания - 1 год, стадия T1N1M0. Жалобы на образование в области левой щеки, которое впервые появилось летом 2008 г. и стало прогрессировать в размерах. Самолечение успехом не увенчалось. Объективный осмотр показал, что очаг расположен на коже левой щеки около носа, несимметричный, локализованный. По периферии валикообразные края, в центре рубцевато-атрофичные изменения с явлением телеангиэктазии, по периферии очага единичные беловатые чешуйки. Поверхность гладкая, блестящая. Очаг болезненный, зуда нет. Обработка проведена препаратом, полученным по п.4-1. На 8 день на месте обработки образовалась корка темно-коричневого цвета, отторжение которой завершилось на 22 день. На месте обработки - пятно бледно-розового цвета, полное восстановление эпителия - на 80 день наблюдений. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, пульс, температура, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 3 и 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Эпикриз 2
Пациентка КЕБ, возраст 50 лет, диагноз - язвенный дерматит, прикрытый корочкой, срок заболевания 2 года. Процесс профилеративного характера, ограниченный, локализован на коже левого крыла носа, представлен узелками розового цвета с изъязвлениями в центре, округлых очертаний размером 1×1 мм с четкими границами плотной консистенции. По периферии жемчужный ободок. Проведено 3 аппликации препаратом, полученным по п.2-10. Корка сохраняется до 22 дня наблюдений, дальнейшее отторжение протекало без осложнений и полностью завершилось на 3 месяце. Контрольный осмотр через 6 месяцев после первого нанесения препарат показал, что на месте обработки не сохранилось никаких следов заболевания. Лечение завершено.
Эпикриз 3
Пациент КЮН, 72 года, диагноз - множественная базалиома, рецидив. Считает себя больным с 2007 года, когда впервые заметил узелок на кончике носа. С начала 2008 г. отмечается постоянный рост и появление второго узелка. В августе 2008 г. прошел лечение в МОНИКИ методом ФДТ с положительным эффектом, однако в мае 2009 г. вновь отмечено появление узелка в старом месте. Осмотр подтвердил наличие патологического процесса, локализован на кончике носа в месте старого рубца, невоспалительного и нераспространенного характера, Узелок полушаровидной формы розоватого цвета диаметром 6 мм плотной консистенции, безболезненный. Проведено цитилогическое исследование соскобов кожи. В соседних участках диагностический материал скудной патологии, на фоне эритематозных масс определяются чешуйки плоского эпителия и единичные базалоидные структуры, подозрительные в отношении базалиомы. В соскобе с кожи кончика носа - базалиомы. Проведена обработка препаратом, полученным по п.4-2. Уже через сутки отмечено образование корки коричневатого цвета, при удалении которой образуется желтый налет. На 8 день на кончике носа корка коричнево-желтого цвета, при удалении которой возникает гнойный налет. К 22 дню наблюдений на месте обработки сохраняется легкая гиперемия. Проведена 4 аппликация. Показатели крови, артериальное давление, пульс и температура - в норме. Восстановление эпителия завершилось на 53 день и к 6 месяцу наблюдений на месте обработки сохранился небольшой рубец. Контрольный осмотр через 9 и 12 месяцев после первого визита рецидива заболевания не выявил. Лечение закончено.
Во второй группе под наблюдением находились 100 больных (25 мужчин и 75 женщин) в возрасте от 18 до 86 лет с установленными клиническими диагнозами: множественные папилломы (88 пациентов), себорейный кератоз (31 пациент), ангиомы (в том числе, старческие - 22 пациента), папилломатозные невусы (18 пациентов) и кожный рог (4 пациента). Себорейный кератоз является самой частой доброкачественной опухолью, особенно у лиц пожилого возраста.
Длительность заболевания пациентов составляла от 1,5 месяца до 35 лет. Для больных с множественными папилломами, ангиомами и невусами в большинстве случаев достаточно однократной обработки. Однократная лечебная доза - от 0,01 до 0,2 мл. Лечебный цикл - 1 курс (3 недели). Изменение окраски ткани происходило в течение 2-3 минут после нанесения препарата, а при наличии выраженного гиперкератоза - в течение 5-7 минут. При нанесении препарата все пациенты ощущали жжение в местах аппликации, которое проходило в течение 10-12 минут и не требовало применения специальных лекарственных препаратов для обезболивания. Объективно у большинства пациентов отмечалось появление ободка гиперемии и инфильтрации вокруг обработанного новообразования, которое купировалось самостоятельно спустя 24-48 часов. При осмотре на 2-е и 8-е сутки лечения отмечали появление темно-коричневого окрашивания обработанных элементов, значительное уплотнение и уменьшение их в размерах. В случае себорейного кератоза и кожного рога проводили дополнительную обработку очагов поражения на 2-3 и 7-9 день, соответственно. После нанесения препарата начало отторжения корок обычно происходило с 5 по 19 сутки, полная эпителизация кожи завершалась через 1.5-2 месяца, восстановление физиологической окраски кожных покровов - через 3-6 месяцев. Каких-либо патологических изменений в состоянии новообразований, достоверных изменений показателей клинического анализа и биохимических показателей крови после проведенного лечения и рецидивов заболевания статистически не выявлено.
Наиболее характерные примеры представлены в эпикризах 4-9.
Эпикриз 4
Пациентка БТА, 1974 года рождения, обратилась с жалобой на новообразования на коже живота, спины и подмышечной впадины, которые впервые появились около 3 лет назад. Специального лечения не предпринимала. При визуальном осмотре установлено наличие многочисленных элементов телесного цвета на тонком основании, на коже живота - единичные образования полусферической формы рубинового цвета размером 0.1×0.1 см. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, ангиомы. После обработки препаратом, полученным по п.4-3, все элементы приобрели серый цвет и уплотнились, на периферии наблюдается небольшая эритема и инфильтрация. Пациентка испытывала легкое жжение в течение 4-5 минут. На следующий день все элементы приобрели буро-коричневую окраску и частично мумифицировались, периферическая эритема и инфильтрация сохраняются. На 8 день в местах обработки образовались корки темно-коричневого цвета. Отторжение корок завершилось на 13 день. На 22 день в местах обработки остались только пятна розового цвета. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 3 и 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений.
Эпикриз 5
Пациентка СНС, 1983 года рождения, считает себя больной около 2 лет, когда появились единичные высыпания в области подмышечных впадин. В 2008 г. предприняла удаление лазером, но через 2 месяца проявился рецидив, который сопровождался с интенсивным ростом новых элементов. При визуальном осмотре обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы на тонком основании размером 0.2×0.2 см, выступающие над поверхностью кожи. На коже кистей образования округлой формы с выраженным кератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, бородавки. После обработки препаратом, полученным по п.4-1, все элементы быстро побелели и уплотнились, на периферии возникла небольшая эритема, отечность и инфильтрация. Пациент испытывал легкое жжение в течение примерною минут. На следующий день все элементы приобрели желто-коричневую окраску и частично мумифицировались, периферическая эритема, отечность и инфильтрация частично сохраняются. На 5 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета, отторжение которых завершилось на 9 день. На 22 день в местах обработки остались только еле заметные пятна розового цвета, восстановление нормальной физиологической окраски кожи - к 3 месяцу наблюдений. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Эпикриз 6
Пациентка ТНГ, 1941 года рождения, считает себя больной около 7 лет, когда появились единичные высыпания на коже шеи, рук и подмышечных впадин. Процесс постоянно прогрессирует. В 2000, 2004, 2007 и 2008 годах предпринимала лечение методом электрокоагуляции, однако оно не увенчалось успехом. При визуальном осмотре обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы на тонком основании размером 0.1×0.1 см и на широком основании с папилломатозной поверхностью, на коже кистей четко проявляются образования округлой формы с выраженным кератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломатозный невус, кератомы. После обработки препаратом, полученным по п.4-4, все элементы приобрели серый цвет и уплотнились. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 7 минут. На следующий день все элементы значительно уменьшились в размерах, приобрели желто-коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная эритема и инфильтрация. На 5 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 22 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация, восстановление физиологической окраски кожи - к 3 месяцу наблюдений. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Эпикриз 7
Пациентка ТМГ, 1923 года рождения, считает себя больной около 35 лет, когда появились единичные высыпания на коже шеи и туловища. Процесс постоянно прогрессировал. В 1979 г. предпринимала лечение методом электрокоагуляции, в 2004, 2006 и 2009 годах - методом криодеструкции, однако оно не увенчалось успехом и отмечено появление новых высыпаний. При визуальном осмотре обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы на тонком основании размером 0.1×0.1 см и рубинового цвета полусферической формы с четкими границами, а также элементы коричневого цвета с гиперкератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, ангиомы, кератомы. После обработки препаратом, полученным по п.4-5, все элементы побелели. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 15 минут. На следующий день все элементы значительно уплотнились, приобрели коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная эритема. На 8 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 15 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений.
Эпикриз 8
Пациентка БВИ, 1933 года рождения, считает себя больной около 25 лет, когда появились единичные высыпания на коже шеи, в области подмышечных впадин и туловища. Процесс постоянно прогрессировал. В 1998 г. предпринимала лечение методом электрокоагуляции, в 2004 и 2006 годах - методом криодеструкции, в 2008 г. - лазером, однако оно не увенчалось успехом, т.к. периодически появляются новые высыпания. При визуальном осмотре на коже шеи и в области подмышечных впадин обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы, на коже туловища - элементы рубинового цвета полусферической формы с четкими границами и образования коричневого цвета с выраженным гиперкератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, ангиомы, себоррейный кератоз. После обработки стандартным препаратом, полученным по п.2-11, все элементы побелели и уплотнились. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 15 минут. На следующий день все элементы приобрели коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная инфильтрация и эритема. На 8 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 15 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация, а к концу 2 месяца - восстановление нормальной физиологической окраски кожи. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Эпикриз 9
Пациентка БНК, 1928 года рождения, считает себя больной около 10 лет, когда появились единичные высыпания на коже туловища и в подмышечных впадинах, которые постоянно растут и появляются новые. В 2006 г. предприняла лечение методом криодеструкции, в 2009 г. - лазером. Рецидив. При визуальном осмотре в подмышечных впадинах и на боковых поверхностях туловища обнаружены многочисленные папилломатозные образования телесного цвета на толстой основе, на коже живота - 3 элемента полушаровидной формы рубинового цвета с выраженным гиперкератозом размером 2×3 см и многочисленные образования с выраженным ороговением на широком основании. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, папилломатозный невус, ангиомы, кожный рог. После обработки препаратом, полученным по п.4-6, все элементы побелели и уплотнились. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 10 минут. На следующий день все элементы приобрели коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная эритема и отек. На 8 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 18 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация, в местах отторжения корки гиперпигментированные пятна. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Таким образом, клинические исследования показали, что при наружном применении препарат активно прерывает рост и жизнедеятельность патологически измененных клеток, обеспечивает непосредственную прижизненную фиксацию с последующей мумификацией патологически измененной ткани, не оставляет глубоких или поверхностных рубцов, безопасен в применении, хорошо переносится пациентами и удобен в использовании. Препарат прошел государственную регистрацию и рекомендован для широкого использования в практической медицине для удаления доброкачественных новообразований кожи: эпителиальных невусов, себорейного кератоза, кожного рога, папилломатозных доброкачественных новообразований кожи, вызванных ВПЧ, сосудистых доброкачественных новообразований кожи, а также при рецидивах данных образований после хирургического, крио - или лазерного лечения.
Источники информации
1. А.А.Кубанова, А.А.Мартынов. Место злокачественных новообразований кожи в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации. Вестник дерматологии и венерологии, 2007, №6, с.19-24.
2. Патент США 7128903, 2006. P.Burstein. Pharmaceutical preparations useful for treating tumor and lesions of the skin.
3. Патент США 4380549, 1980. Van Scott E Yu R.J. Alpha hydroxyacids, alpha ketoacids and their use in treating skin conditions.
4. Патент США 5407958, 1995. J.L.Heath, C.R.Sanders, J.H.Murphy, R.Atkins. Therapeutic skin composition.
5. Патент США 5573786, 1994. Grabo M., Ahli St.Ch., Meyer R., Glauser R.E., Weiner M. Preparation for skin and mucous membrane.
6. Патент Канады 1155058, 1984. Mardi Sh.; Lichti H.F.; Baumgartner G.; Garteiz D.; Judd C.I; Weiner M. Method of preparing a composition useful in cosmetic and medicine.
7. EP 0026532, 1980. Mardi Sh.; Lichti H.F., Baumgartner G., Garteiz D., Judd C.I., Weiner M. Skin and mucous-membrane preparation, process for its production and device for carrying out the process.
8. Патент США 7258875, 2007. W.L.Chiou. Compositions and methods for topical treatment of skin infection.
9. Патент США 4595591, 1983. Mardi Sh.; Lichti H.F.; Baumgartner G.; Garteiz D.; Judd C.I; Weiner M. Use of dilute nitric acid solutions for treating certain skin lesions.
10. Патент РФ 2261243, 2004. Марди Ш., Цыб А.Ф., Крикунова Л.И. Соли цинка и галоидкарбоновых кислот алифатического ряда для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов.
11. EP 1746082, 2005. Tsyb A.F., Mardi Sh., Krikunova L.I. Salts of zinc and aliphatic haloid carboxylic acids for therapy of skin neoplasms and visible mucous coats.
12. Патент РФ 2375054, 2007. Марди Ш.И., Цыб А.Ф. Препарат для лечения поражений кожи, способ получения препарата (варианты) и способ лечения поражений кожи.
13. EP 0182317, 1985. Сузуки А., Масанобу И. и др. Антинеопластический агент.
14. ЕР 1293498, 2003. Mardi Sh., Mardi R., Mardi G., Mardi L. Selenium complex with haloethanoic acid or its anhydride, and use thereof in the topical treatment of neoplasms.
15. Патент США 4824955, 1989. H.Ekimoto, M.Suzuki, T.Isawa, K.Takahashi, T.Nakatani. Selenium oxy chloride-pyridine or bipyridine complexes.
16. Пат. РФ 2366648, 2007. Марди Ш. Продукт взаимодействия двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами, способ получения продукта и способ лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи.
17. А.А.Авцын, А.А.Жаворонков, М.А.Риш, Л.С.Строчкова. Микроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология), АМН СССР, М., Медицина, 1991, 496 с.
18. И.Н.Огнерубова, И.В.Поддубная. Применение селена в онкологии, Клиническая онкология, 11, №2, 2009.
19. Пат. РФ 2277915, 2001-2006. Кесслер П., Фукс Н., Куклински Б., Шифер Р. Способ повышения антиокислительного потенциала селенсодержащих водных растворов.
20. Патент США 3772157, 1971. L.H.Horsley. Purification of 2-chloroalkanoic acids by azeotropic distillation.
21. Патент США 5215671, 1993. Yu.Ono, Th.Kajikuri, Sh.Kidano, K.Senoo. Purification method of 2-chloropropionic acid.
22. H.A.J.Holterman and J.B.F.N.Engberts, J. Org. Chem. 1983, 48, 4030-4035.
23. Препаративная органическая химия, пер. с польского В.В.Шпанова и В.С.Володиной, изд. Химической литературы, М., 1959, с.667.
Claims (8)
1. Лекарственное средство, полученное взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой, отличающееся тем, что в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты при количестве селенистой кислоты не более 20 мас.% и альфа, альфа-дихлорпропионовую кислоту, стабилизированную азотной кислотой при количестве азотной кислоты не более 5 мас.%.
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что количество азотной кислоты составляет 1-3 мас.%.
3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что количество селенистой кислоты составляет 0.5-10 мас.%.
4. Лекарственное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит диметилсульфоксид в количестве 5-20%.
5. Способ получения лекарственного средства по п.1 взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой при температуре не выше 70°С, при этом в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты при количестве селенистой кислоты 0,5-20 мас.% и альфа, альфа-дихлорпропионовую кислоту, стабилизированную азотной кислотой при количестве азотной кислоты не более 5 мас.%.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при 20-30°С.
7. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что количество азотной кислоты составляет 1-3 мас.%.
8. Способ применения лекарственного средства по п.1 для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи, отличающийся тем, что его наносят на очаг поражения на 1, 2, 3, 7-9 и 22-24 дни лечения.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010150315/15A RU2440816C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения |
US13/805,472 US20130149395A1 (en) | 2010-12-09 | 2011-04-22 | Pharmaceutical Product, Method of Production and Method of Application of the Pharmaceutical Product |
CN201180058987.7A CN103338776B (zh) | 2010-12-09 | 2011-04-22 | 药剂、其制备方法和用法 |
PCT/RU2011/000260 WO2012078072A1 (ru) | 2010-12-09 | 2011-04-22 | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010150315/15A RU2440816C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2440816C1 true RU2440816C1 (ru) | 2012-01-27 |
Family
ID=45786386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010150315/15A RU2440816C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130149395A1 (ru) |
CN (1) | CN103338776B (ru) |
RU (1) | RU2440816C1 (ru) |
WO (1) | WO2012078072A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2482856C2 (ru) | 2011-08-05 | 2013-05-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Оксигон" | Комплексное соединение 2-хлорпропионата цинка и 2-хлорпропионовой кислоты, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи, способ ее получения и способ лечения поражений кожи, ногтей и видимых слизистых |
CN112580941B (zh) * | 2020-12-03 | 2023-12-29 | 安徽普仁中药饮片有限公司 | 一种中药饮片的物料管理方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH629100A5 (de) * | 1979-09-27 | 1982-04-15 | Solco Basel Ag | Hautpraeparat. |
EP1293498A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-19 | Mardi, Shalva | Selenium complex with haloethanoic acid or its anhydride, and use thereof in the topical treatment of neoplasms |
US7790928B1 (en) * | 2005-04-25 | 2010-09-07 | Albert Raymond Hechinger | Therapeutic dimethyl sulfoxide (aka DMSO) compositions and methods of use |
RU2366648C2 (ru) * | 2007-08-28 | 2009-09-10 | Медилик Пте.Лтд. | Продукт взаимодействия двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами, способ получения продукта, раствор продукта и способ лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи |
-
2010
- 2010-12-09 RU RU2010150315/15A patent/RU2440816C1/ru active
-
2011
- 2011-04-22 WO PCT/RU2011/000260 patent/WO2012078072A1/ru active Application Filing
- 2011-04-22 US US13/805,472 patent/US20130149395A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-22 CN CN201180058987.7A patent/CN103338776B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Химическая Энциклопедия, Научное Издательство «Большая Российская Энциклопедия. - М., 1995, Том 4, стр.311-314. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103338776A (zh) | 2013-10-02 |
CN103338776B (zh) | 2015-11-25 |
WO2012078072A1 (ru) | 2012-06-14 |
US20130149395A1 (en) | 2013-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2119333C1 (ru) | Фармацевтический состав | |
EP0288534B1 (en) | Compositions of catecholic butanes with zinc | |
CA1334170C (en) | Methods of treating tumors with compositions of catecholic butanes | |
TW200520762A (en) | Compositions and methods for topical treatment of skin infection | |
JP2003519187A (ja) | 癌管理のための電子活性化合物の使用方法 | |
KR20170018852A (ko) | 상처 치료를 위한 국소 조성물 및 방법 | |
RU2440816C1 (ru) | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения | |
WO1988001509A1 (en) | Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc | |
US20070042976A1 (en) | Method of treating cosmetic and dermatologic conditions by a demethylating agent | |
EP1940383B1 (de) | Behandlung und prävention von gutartigen pigmentmalen (naevi) mit artemisinin und seinen derivaten | |
Sharquie et al. | Lactic acid 5 percent mouthwash is an effective mode of therapy in treatment of recurrent aphthous ulcerations | |
GARB et al. | Mycosis fungoides with bullous lesions: report of a case resistant to roentgen and arsenical therapy; effects of empiric therapy, partly based on laboratory investigations | |
JP5548832B1 (ja) | 皮膚真菌症治療剤 | |
US5276060A (en) | Methods of treating tumors with compositions of catecholic butanes | |
JP2640597B2 (ja) | 創傷治癒促進剤 | |
US9446068B2 (en) | Method of production of the stable selenium-comprising pharmaceutical composition with a high selenium level | |
RU2482856C2 (ru) | Комплексное соединение 2-хлорпропионата цинка и 2-хлорпропионовой кислоты, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи, способ ее получения и способ лечения поражений кожи, ногтей и видимых слизистых | |
JPH0446144A (ja) | トラネキサム酸エステル及び該エステルを有効成分とする抗色素沈着外用剤 | |
Sutton | Pigmentation of the skin due to iron (copperas) applied locally | |
WO2022242769A1 (zh) | 一种含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的应用 | |
RU2437672C1 (ru) | Способ очистки экстракта зеленого чая, лекарственное средство на его основе и способ профилактики и лечения заболеваний кожи | |
Schlessinger et al. | Ulcerated forehead nodule in an intravenous heroin user | |
RU2725634C1 (ru) | Комплексное соединение цинка с n-изопропенилимидазолом как ранозаживляющее средство | |
RU2577849C2 (ru) | Бис(5-амино-1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-2-ил)цинк, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе, лечебные средства на его основе, способ лечения кожных заболеваний и способ лечения гастрита | |
RU2677255C1 (ru) | Способ очищения пораженных ногтевых пластин при онихомикозе |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200303 |