WO2012078072A1 - Лекарственное средство, способ его получения и способ применения - Google Patents
Лекарственное средство, способ его получения и способ применения Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012078072A1 WO2012078072A1 PCT/RU2011/000260 RU2011000260W WO2012078072A1 WO 2012078072 A1 WO2012078072 A1 WO 2012078072A1 RU 2011000260 W RU2011000260 W RU 2011000260W WO 2012078072 A1 WO2012078072 A1 WO 2012078072A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- acid
- alpha
- selenium
- skin
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 66
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims abstract description 44
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims abstract description 14
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-N Dalapon Chemical compound CC(Cl)(Cl)C(O)=O NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 50
- NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-M 2,2-Dichloropropanoate Chemical compound CC(Cl)(Cl)C([O-])=O NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940000207 selenious acid Drugs 0.000 abstract 2
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-N selenous acid Chemical compound O[Se](O)=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 14
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 14
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 8
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 8
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 8
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 8
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 8
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 7
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 7
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- -1 aliphatic halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 5
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 5
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 3
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 3
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- SZTBMYHIYNGYIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacrylic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=C SZTBMYHIYNGYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004717 pyruvic acids Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LPGGTDOUNWRKAB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloropropanoyl 2,2-dichloropropanoate Chemical class ClC(C(=O)OC(C(C)(Cl)Cl)=O)(C)Cl LPGGTDOUNWRKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical class [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003982 chlorocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005734 nevoid basal cell carcinoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Definitions
- the invention is intended for the treatment of benign, viral, precancerous and malignant non-metastatic skin lesions, dysplastic lesions of visible mucous membranes, correction of wrinkles and senile age spots, fungal and other skin diseases.
- US Pat. No. 7,128,903 teaches a composition that contains a mixture of trichloroacetic, hydrochloric and formic acids (US Pat. No. 7,128,903, 2001. Burstein P. Pharmaceutical preparations useful for treating tumors and lesions of the skin and the mucous membranes and methods and kits using the same), and US Pat. Nos. 5,407,958 and 4,380,549 to formulations based on alpha-hydroxycarboxylic acids (US Pat. No. 5,407,958, 1993. Heath JL, Sanders CR, Murphy JH, Atkins R. Therapeutic skin composition; U.S. Patent 4,380,549, 1975. Van Scott EJ, Yu Ruey J., Topical treatment of dry skin).
- salicylic acid or salts of zinc, copper, cadmium and other metals are usually added to a mixture of organic acids (US patent 5573786, 1993. Grabo M., Staehli Ch., Meyer R., Glauser RE, Weiner M., Preparation for skin and mucous membrane; US patent 7258875, 2003. Chiou Win L., Compositions and methods for topical treatment of skin infection) or use mixtures containing nitric (and nitrous) acids (US patent 4595591, 1979. Mardi Sh., Lichti HF , Baumgartner G., Garteiz D., Judd CI, Weiner M.
- RF patent 2366648 (RF patent 2366648, 2007.
- Mardi S. The product of the interaction of selenium dioxide with aliphatic halocarboxylic acids, a method for producing the product and a method for treating benign viral, precancerous and malignant non-metastatic skin lesions, dysplastic lesions of visible mucous membranes and other skin lesions).
- the preparation of complex compounds of the general formula H 2 Se0 3 -xRCXY (CH 2 ) m COOH is carried out by heating selenium dioxide with aliphatic halocarboxylic acids, followed by filtration and separation of the precipitate.
- the disadvantages of this method are the instability of the solutions of the semi-finished product (substance) and dosage form, the low and uncontrolled content of selenium and the impossibility of its regulation.
- the aim of the present invention is to further improve the means of combating benign, precancerous and malignant non-metastatic skin lesions, dysplastic lesions of visible mucous membranes and other skin diseases by creating a therapeutic agent and pharmaceutical product characterized by high stability throughout the life cycle, selective action on the tumor (without destroying the tissue of adjacent skin areas) and high penetration.
- the guaranteed shelf life of a product of reactive purity is not more than 2 years. Input control of the feedstock showed that the content of 2,2-dichloropropionic acid in commercial products does not actually exceed 80%.
- the main impurities are the concomitant acids: 2-chloropropionic and dichloroacetic (up to 5%), acetic, chlorine - and trichloroacetic, propionic, tri- and tetrachloropropionic, cis-chloroacrylic and pyruvic acids (the content of each of them is from 0.05 to 1- 2%), as well as a number of minor impurities with a content of the order of 0.01%, which were not identified.
- this selenium content in the final product may be from 0.5 to 10 wt.%
- the amount of nitric acid is preferably 1-3 wt.%.
- the content of selenium in the drug is preferably 0.5-5.0 wt.%.
- the drug may additionally contain dimethyl sulfoxide in an amount of 5-20%.
- the reaction is carried out at a temperature not exceeding 70 ° C, preferably at 20-30 ° C.
- Dichloroacetic, 2,2-dichlorobutyric and other members of the homologous series subjected to similar stabilization can also be used as the alpha, alpha-dichlorocarboxylic acid in the method for producing a medicine.
- the dosage form when diluting a concentrated solution of a semi-finished product (substance), the dosage form also maintains stability, which was not previously observed,
- the selenium content in the solution can be increased to any reasonable value
- An essential feature of the invention is to enhance the effectiveness of the drug by additionally introducing 5-20% dimethyl sulfoxide into its composition, which is mixed with the drug in all respects and facilitates its penetration through the skin, mucous membranes and biological membranes, which in some cases reduces the duration of treatment.
- Dimethyl sulfoxide is widely used as an adjuvant for pharmaceuticals; its toxicity is less than that of sodium chloride solutions; therefore, its additives to the drug are not limited.
- the medicinal product When using the medicinal product for the treatment of benign, viral, precancerous and malignant non-metastatic skin lesions, dysplastic lesions of visible mucous membranes and other skin lesions, it is applied to the lesion focus on days 1, 2-3, 7-9 and 22-24 days of treatment.
- Example 1 Reproduction of the prototype.
- Quality indicators SC 1,362, the content of 2,2-dichloropropionic acid - 91.9%, water - 7.8%, selenium - 0.1%.
- Quality indicators ⁇ 1.278, the content of 2,2-dichloropropionic acid - 70.5%, water - 28.8%, selenium - 0.03%.
- Example 2 Obtaining a semi-finished product and drug according to the invention.
- the semi-finished product is diluted with distilled water to a concentration of 70% and receive the drug in the form of a colorless solution.
- Quality indicators SC 20 1.279, the content of 2,2-dichloropropionic acid - 70.5%, water - 29.3%, selenium - 0.49%, nitrate ions 0.03%.
- Table 1 Synthesis of a semi-finished product and a drug stabilized with nitric acid additives.
- Example 3 Obtaining a semi-finished product with a high content of selenium.
- Example 4 Obtaining a drug of high permeability.
- the method of administration of the drug is as follows:
- a standard solution of selenic acid (0.45% in terms of selenium) in 70% 2,2-dichloropropionic acid or a preparation with the addition of 10-30% dimethyl sulfoxide is used.
- Tests of the drug were carried out on groups of patients: the first with a diagnosis of basal cell carcinoma (BCC), the second - patients with benign skin lesions of viral origin, benign neoplasms and vascular benign skin neoplasms.
- BCC basal cell carcinoma
- Basal cell skin cancer (basal cell carcinoma, basal cell carcinoma, basal cell epithelioma) is a malignant skin epithelial tumor with locally invasive destructive growth and extremely rare metastasis.
- the drug was applied to the lesions (after preliminary treatment with 70% ethanol solution) with a plastic spatula or using a glass capillary, capturing 1-2 mm of healthy skin until a whitish-gray color appears.
- the dosage of the drug depends on the stage, the clinical form of the disease and the density of the tumor, but usually a single therapeutic dose does not exceed 0.2 ml.
- the treatment cycle - 1 course (3 weeks).
- the standard course of treatment for stage 1 basal cell carcinoma included 3-fold treatment of the tumor on days 1, 2, 3, and 8–9.
- the group was formed of 25 patients (5 men and 20 women) aged 29 to 79 years old with a diagnosis of primary basal cell skin cancer (BCC), stage ⁇ 1 ⁇ 0 ⁇ 0 ".
- BCC primary basal cell skin cancer
- stage ⁇ 1 ⁇ 0 ⁇ 0 The diagnosis is confirmed by the results of a cytological study.
- the surface form was established, in 12 - the nodular form and in 5 - the ulcerative form of DBK.
- the duration of the disease ranged from 3 months to 8 years.
- the general condition blood pressure, pulse rate, temperature
- indicators of a clinical blood test and biochemical indicators of statistically significant changes after treatment were not detected.
- Two patients required 4 applications. Long-term treatment results were evaluated after 3 and 6 months after the first application of the drug.
- the duration of the disease of patients ranged from 1.5 months to 35 years.
- a single treatment is sufficient.
- a single therapeutic dose is from 0.01 to 0.2 ml.
- the treatment cycle - 1 course (3 weeks). Tissue color change occurred within 2-3 minutes after application of the drug, and in the presence of severe hyperkeratosis within 5-7 minutes.
- all patients felt a burning sensation in the places of application, which took place within 10-12 minutes and did not require the use of special medications for pain relief.
- the majority of patients showed a rim of hyperemia and infiltration around the treated neoplasm, which stopped on its own after 24-48 hours.
- a BTA patient born in 1974 complained of tumors on the skin of the abdomen, back, and armpit, which first appeared about 3 years ago. I did not take special treatment.
- a visual examination revealed the presence of numerous flesh-colored elements on a thin base, on the skin of the abdomen - single formations of a hemispherical ruby-colored form 0.1 * 0.1 cm in size.
- Clinical and biochemical blood tests are within acceptable parameters, blood pressure is normal. The diagnosis is papillomas, angiomas. After treatment with the drug obtained according to items 4-3, all the elements acquired a gray color and became denser, and small erythema and infiltration were observed on the periphery. The patient experienced a mild burning sensation for 4-5 minutes.
- the diagnosis is papillomas, angiomas, seborrheic keratosis.
- a standard preparation obtained according to claim 2-11 After treatment with a standard preparation obtained according to claim 2-11, all the elements turned white and compacted. The patient experienced a mild burning sensation for approximately 15 minutes. The next day, all the elements turned brown and partially mummified; insignificant infiltration and erythema are observed on the periphery. On day 8, the formation of crusts of a dark brown color and their partial rejection were noted at the treatment sites. There are no complaints.
- complete epithelization was recorded at the treatment sites, and by the end of 2 months, restoration of normal physiological skin color was observed. Clinical and biochemical analysis of blood without visible changes, blood pressure is normal. Subsequent observation for 6 months did not reveal any undesirable consequences and any pathological changes. The treatment is over.
- she undertook cryodestruction treatment in 2009, with a laser.
- a visual examination in the armpits and on the lateral surfaces of the body revealed numerous papillomatous formations of flesh-colored thick base, on the skin of the abdomen - 3 elements of a hemispherical shape of ruby color with pronounced hyperkeratosis of 2 * 3 cm in size and numerous formations with pronounced keratinization on a wide base.
- Clinical and biochemical blood tests are within acceptable parameters, blood pressure is normal.
- the diagnosis is papillomas, papillomatous nevus, angiomas, skin horn.
- all the elements turned white and compacted.
- the patient experienced a slight burning sensation for about 10 minutes.
- all the elements turned brown and partially mummified; slight erythema and edema were observed on the periphery.
- the formation of crusts of a dark brown color and their partial rejection were noted at the treatment sites. There are no complaints.
- complete epithelization was recorded in the treatment sites, and in the places of peel rejection, hyperpigmented spots were observed.
- Clinical and biochemical analysis of blood without visible changes, blood pressure is normal. Subsequent observation for 6 months did not reveal any undesirable consequences and any pathological changes. The treatment is over.
- the drug when applied externally, the drug actively interrupts the growth and vital activity of pathologically altered cells, provides direct lifetime fixation with subsequent mummification of pathologically altered tissue, leaves no deep or superficial scars, is safe to use, well tolerated by patients and convenient to use .
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Заявлено лекарственное средство, полученное взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой, стабилизированной азотной кислотой в количестве не более 5 мас.%, предпочтительно 1-3 мас.%. В качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты в количестве не более 20,0 мас.%, предпочтительно 0,5-10,0 мас.%. Средство может дополнительно содержать диметилсульфоксид в количестве 5-20%. Способ получения лекарственного средства осуществляют взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлорпропионовой кислотой, стабилизированной азотной кислотой в количестве не более 5 мас.%, предпочтительно 1-3 мас.%, при этом в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты в количестве 0,5-20,0 мас.%, предпочтительно 0,5- 10,0 мас.%, и взаимодействие осуществляют при температуре не выше 70°С, предпочтительно при 20-30°С. При применении лекарственного средства для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи, его наносят на очаг поражения на 1, 2-3, 7-9 и 22-24 дни лечения.
Description
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Изобретение предназначено для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек, коррекции морщин и старческих пигментных пятен, грибковых и иных заболеваний кожи.
Один из широко распространенных методов лечения опухолевых поражений кожи предусматривает использование различных составов на основе минеральных и органических кислот, прижигающее (некротизирующее) действие которых на кожу и слизистые хорошо известно. Однако многие из предложенных составов нестабильны и со временем могут изменять свой состав, вследствие чего не обеспечивается необходимый лечебный эффект: опухоли устраняются не полностью, высок процент их рецидивов. Кроме того, ряд побочных и отрицательных эффектов (в частности, поражение здоровых участков кожи, облегающих обрабатываемый топикально очаг новообразования) и длительное время реабилитации ухудшают качество жизни пациентов после проведенных процедур.
Статистический анализ показывает, что за последние 10 лет уровень кожных заболеваний у населения Российской Федерации доброкачественными и злокачественными новообразованиями постоянно растет (А.А.Кубанова, А.А.Мартынов. Место злокачественных новообразований кожи в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации. Вестник дерматологии и венерологии, 2007, j4°6, стр.19-24). По этой причине создание новых и более эффективных препаратов для лечения опухолей и других заболеваний кожи является актуальной задачей.
В патенте США 7128903 предложена композиция, которая содержит смесь трихлоруксусной, соляной и муравьиной кислот (патент США 7128903, 2001. Burstein P. Pharmaceutical preparations useful for treating tumors and lesions of the skin and the mucous membranes and methods and kits using same), а в патентах США 5407958 и 4380549 - композиции на основе альфа-оксикарбоновых кислот (патент США 5407958, 1993. Heath J.L,Sanders C.R, Murphy J.H., Atkins R.Therapeutic skin
composition; патент США 4380549, 1975. Van Scott E.J., Yu Ruey J., Topical treatment of dry skin). Однако установлено, что они снижают рН кожи до значений ниже 3,0, вследствие чего состояние кожного покрова ухудшается. Замена свободных кислот их солями с алкил аминами или алкиламиноспиртами приводит к ослаблению или полной утрате терапевтического эффекта.
Для повышения активности препаратов к смеси органических кислот обычно прибавляют салициловую кислоту или соли цинка, меди, кадмия и других металлов (патент США 5573786, 1993. Grabo М., Staehli Ch., Meyer R., Glauser R.E., Weiner M., Preparation for skin and mucous membrane; патент США 7258875, 2003. Chiou Win L., Compositions and methods for topical treatment of skin infection) или используют смеси, содержащие азотную (и азотистую) кислоты (патент США 4595591, 1979. Mardi Sh., Lichti H.F., Baumgartner G., Garteiz D., Judd C.I., Weiner M. Use of dilute nitric acid solutions for treating certain skin lesions) или галоидкарбоновые кислоты алифатического ряда (патент РФ 2261243, 2004. Марди Ш., Цыб А.Ф., Крикунова Л.И. Соли цинка и галоидкарбоновых кислот алифатического ряда для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов; патент РФ 2375054, 2007. Марди Ш.И., Цыб А.Ф. Препарат для лечения поражений кожи, способ получения препарата (варианты) и способ лечения поражений кожи).
Для лечения целого ряда кожных заболеваний предложены также комплексные соединения селена с галоидуксусными кислотами (ЕР 1293498, 2001. Mardi Sh., Mardi R., Mardi G., Mardi L. Selenium complex with haloethanoic acid or its anhydride, and use thereof in the topical treatment of neoplasms), а для профилактики и лечения вирусных заболеваний - водные растворы Na2Se03, стабилизированные добавками уксусной, лимонной, яблочной и других кислот (патент РФ 2277915, 2000. Кесслер П., Фукс Н., Куклински Б., Шифер Р. Способ повышения антиокислительного потенциала селенсодержащих водных растворов).
Наиболее близким по технической сущности аналогом настоящего изобретения является патент РФ 2366648 (патент РФ 2366648, 2007. Марди Ш. Продукт взаимодействия двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами, способ получения продукта и способ лечения доброкачественных,
вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи). Согласно этому патенту, получение комплексных соединений общей формулы H2Se03-xRCXY(CH2)mCOOH осуществляют нагреванием двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами с последующим фильтрованием и отделением осадка.
Недостатками этого способа являются нестабильность растворов полуфабриката (субстанции) и лекарственной формы, низкое и неконтролируемое содержание селена и невозможность его регулирования. Составы, рекомендуемые для практического применения, при хранении разлагались с выделением осадка селена, что является недопустимым. Особенно быстро образование осадка наблюдалось при разведении полуфабриката (субстанции) водой.
Взаимодействие лекарственного средства с водой является моделью поведения препарата при обработке им пораженного участка кожи. Считается, что разрушение опухоли при действии кислотных композиций начинается с обезвоживания клеток эпителия. Выпадение в этот момент осадка селена фактически выводит последний из лечебного процесса, препятствуя его переносу в опухоль. Более того, в литературе имеются указания на то, что при непосредственном соприкосновении селена с кожей возможно появление дерматитов в виде сыпи, ожогов со значительным уплотнением кожи, резких болей и онемения (А.А.Авцын, А.А.Жаворонков, М.А.Риш, Л.С.Строчкова. Микроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология), АМН СССР, М., Медицина, 1991, 496 с; И.Н.Огнерубова, И.В.Поддубная. Применение селена в онкологии. Клиническая онкология, I I, N°2, 2009). Таким образом, выпадение селена в осадок не только снижает терапевтические свойства препарата, но и способствует возникновению нежелательных последствий после его применения.
Целью настоящего изобретения является дальнейшее совершенствование средств борьбы с доброкачественными, предзлокачественными и злокачественными неметастазирующими поражениями кожи, диспластическими поражениями видимых слизистых и других заболеваний кожи путем создания лечебного средства и фармацевтического препарата, отличающихся высокой
стабильностью в течение всего жизненного цикла, избирательным действием на опухоли (без разрушения ткани прилежащих участков кожи) и высокой проникающей способностью.
Образование осадка при хранении фармацевтических субстанций является типичным примером химической несовместимости, для преодоления которой в их состав обычно вводят вспомогательные вещества или используют специальные упаковки.
Для установления причин нестабильности заявленной в прототипе композиции в первую очередь предстояло выяснить, с какими соединениями (примесями), содержащимися в исходных галоидкарбоновых кислотах, может реагировать селенистая кислота или ее ангидрид.
Из литературных данных известно, что двуокись селена находит широкое применение в специальном органическом синтезе для селективного окисления активированной метальной или метиленовой групп в соответствующие альдегиды или кетоны (например, СН3СНО в глиоксаль, циклогексанона - в циклогександион-1,2 и т.д.). (Препаративная органическая химия, пер. с польского В.В.Шпанова и В.С.Володиной, изд. Химической литературы, М.,1959, стр.667). Следовательно, алифатические карбоновые кислоты, содержащие такие группы (если они присутствуют в исходном сырье), также будут объектами окисления.
На примере 2,2-дихлорпропионвой кислоты нами проведена идентификация примесей с помощью метода ЯМР-спектроскопии на ядрах !Н и 13С, который является одним из наиболее информативных и позволяет установить строение каждой из них даже в присутствии большого количества других родственных соединений.
Известно, что 2,2-дихлорпропионовая кислота чувствительна к дневному свету и при длительном хранении способна превращаться в пировиноградную кислоту или отщеплять НС1 с образованием альфа-хлоракриловой кислоты:
СНзСОСООН <- СН3СС12СООН -> СН2 = СС1СООН
Гарантийный срок хранения продукта реактивной степени чистоты составляет не более 2 лет.
Входной контроль исходного сырья показал, что содержание 2,2- дихлорпропионовой кислоты в коммерческих продуктах фактически не превышает 80%. Основными примесями являются сопутствующие кислоты: 2- хлорпропионовая и дихлоруксусная (до 5%), уксусная, хлор - и трихлоруксусная, пропионовая, три- и тетрахлорпропионовые, цис-хлоракриловая и пировиноградная кислоты (содержание каждой из них составляет от 0,05 до 1- 2%), а также ряд минорных примесей с содержанием порядка 0,01%, которые не были идентифицированы.
Судя по данным патентов США 3772157 (патент США 3772157, 1971. Horsley L., Purification of 2-chloroalkanoic acids by azeotropic distillation) и 5215671 (патент США 5215671, 1990. Ono Yuzo, Kajikuri Thutomu., Kidano Shoji, Senoo Kenji. Purification method of 2-chloropropionic acid), наиболее эффективным способом отделения примесей 2-хлорпропионовой кислоты от 2,2- дихлорпропионовой и наоборот является азеотропная ректификация в вакууме не менее 10 мм рт.ст. на колонке эффективностью до 20 т.т. при флегмовом числе 0,5-1,5. Для получения небольших количеств 2,2-дихлорпропионовой кислоты чистотой более 97% рекомендован также метод ее очистки через циклогексиламмониевую (H.A.J. Holterman and J.B.F.N. Engberts. J. Org. Chem. 1983, 48, 4030-4035) или свинцовую соли. Однако по нашим данным, даже использование очищенной этими способами 2,2-дихлорпропионовой кислоты не обеспечивает стабильность препарата.
Специальными экспериментами нами установлено, что через несколько месяцев хранения при комнатной температуре в спектрах раствора препарата на основе 2,2-дихлорпропионовой кислоты практически полностью исчезают сигналы, соответствующие уксусной и пропионовой кислотам, но появляются сигналы, соответствующие глиоксалевой и щавелевой кислотам. Одновременно наблюдается выпадение осадка селена. После отделения осадка селена фильтрованием через некоторое время он вновь выделяется из осветленного раствора, что свидетельствует о незавершенности окислительно- восстановительного процесса вследствие его малой скорости.
Образование комплекса селенистой кислоты с 2,2-дихлорпропионовой кислотой подтверждено нами исследованием растворов методом ЯМР-
77
спектроскопии по ядрам Se. Установлено, что при низком (не более 1%) содержании воды в препарате из 4 сигналов малой интенсивности с химическими сдвигами 1116,4, 1040,8, 662,3 и 439,6 м.д. лишь первые два могут быть надежно отнесены к производным, содержащим группировку Se=0 и представляющим собой по-видимому смешанные ангидриды селенистой и 2,2-ди-хлорпропионовой кислоты состава CH3CCl2COOSeO(OH) и (CH3CCl2COO)2Se=0, а два последних сигнала, вероятно, принадлежат комплексам этих смешанных ангидридов с 2,2- дихлорпропионовой кислотой. Прибавление к образцу воды в количестве 10 % приводит к полному исчезновению всех 4 сигналов и появлению одного интенсивного сигнала при 1236 м.д. Для сравнения: водный раствор селенистой кислоты содержит только один сигнал при 1279 м.д., а раствор селенистой кислоты в 2,2-дихлорпропионовой кислоте - только один сигнал при 1236 м.д. Сдвиг сигнала 77Se на 43 м.д. в сторону более сильного поля свидетельствует о наличии взаимодействия между этими кислотами, которое, видимо, и сопровождается образованием комплексов типа H2Se03-xCH3CCl2COOH (коэффициент «х» экспериментально не определяется), так как никаких других изменений в составе СН3СС12СООН не обнаружено.
Таким образом, проблема стабильности растворов Se-содержащих препаратов сводится к устранению химической несовместимости селенистой кислоты (или ее эквивалентов) с теми из компонентов лекарственного средства, которые выступают по отношению к ней в качестве восстановителя.
Поставленная задача была решена настоящим изобретением.
При получении лекарственного средства взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой, согласно изобретению в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты и альфа, альфа- дихлорпропионовую кислоту, стабилизированную азотной кислотой при количестве азотной кислоты не более 5 мас.%, при этом содержание селена в конечном продукте может составлять от 0,5 до 10 мас.%
Количество азотной кислоты предпочтительно составляет 1-3 мас.%.
Содержание селена в лекарственном средстве составляет предпочтительно 0,5-5,0 мас.%.
Лекарственное средство может дополнительно содержать диметилсульфоксид в количестве 5-20%.
В способе получения лекарственного средства взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой, согласно изобретению взаимодействие осуществляют при температуре не выше 70°С, предпочтительно при 20-30°С.
В способе получения лекарственного средства в качестве альфа, альфа- дихлоркарбоновой кислоты могут быть применены также дихлоруксусная, 2,2- дихлормасляная и другие члены гомологического ряда, подвергнутые аналогичной стабилизации.
Отличительными признаками настоящего изобретения являются:
- обработка 2,2-дихлорпропионовой кислоты азотной кислотой в изотермических условиях, при которой сопутствующие примеси уксусной, пропионовой, хлоракриловой, глиоксалевой и пировиноградной кислоты окисляются с выделением газообразных продуктов (СО, С02, NO и N02) и удаляются из реакционной смеси.
- прибавление к 2,2-дихлорпропионовой кислоте водного раствора селенистой кислоты, что позволяет избежать образования неустойчивых к влаге смешанных ангидридов и дает раствор, из которого селен не вьшадает в осадок в течение всего гарантийного срока хранения препарата.
- присутствие в системе более сильного окислителя, что приводит к практически полному подавлению окислительного потенциала селенистой кислоты и обеспечивает ее высокую стабильность.
Достигнутый результат подтвержден спектрами ЯМР на ядрах Н и С, согласно которым в полученном растворе практически полностью отсутствуют сигналы, соответствующие уксусной, пропионовой, хлоракриловой, глиоксалевой и пировиноградной кислотам. Относительное содержание сопутствующих хлоркарбоновых кислот сохраняется на исходном уровне, свидетельствуя о том, что они не реагируют ни с азотной, ни с селенистой кислотой.
Преимущества предлагаемого способа заключаются в том, что
- достаточно простым приемом удалось вывести из реакционной системы все примеси, окисляемые селенистой кислотой,
- при разведении концентрированного раствора полуфабриката (субстанции) лекарственная форма также сохраняет стабильность, чего не наблюдалось ранее,
- при использовании селенистой кислоты содержание селена в растворе можно повысить до любых разумных значений,
- сохранение селена в растворе наблюдается и при нанесении препарата на пораженный участок кожи, что обеспечивает необходимый терапевтический эффект.
Существенным признаком изобретения является усиление эффективности лекарственного средства путем дополнительного введения в его состав диметилсульфоксида в количестве 5-20%, который смешивается с препаратом во всех отношениях и облегчает его проникновение через кожу, слизистые и биологические мембраны, что в ряде случаев позволяет сократить продолжительность лечения. Диметилсульфоксид широко применяется в качестве вспомогательного средства для фармацевтических препаратов; его токсичность меньше, чем у растворов хлорида натрия, поэтому его добавки в препарат не лимитированы.
При применении лекарственного средства для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи, его наносят на очаг поражения на 1, 2-3, 7-9 и 22-24 дни лечения.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Воспроизведение прототипа.
К 45 мл 2,2-дихлорпропионовой кислоты (62,5 г, 0,437 г-моля) прибавляют 5 мл дистиллированной воды и 0,66 г (0,006 г-моля) диоксида селена, нагревают при температуре 105°С при перемешивании в течение 60 мин., охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и получают прозрачный раствор желтого
Π
цвета. Показатели качества: сЦ 1,362, содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты- 91,9 %, воды - 7,8%, селена - 0,1 %.
При хранении полуфабриката (субстанции) при 20-25°С в течение 3 месяцев из раствора выпал осадок селена. Показатели качества: d420 1,361, содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты - 92,0%, воды - 7,9%, селена - 0,03 %.
При разведении полуфабриката дистиллированной водой до концентрации 70% через 5 часов вьшадает осадок селена красного цвета, который через
П
несколько суток переходит в серый. Показатели качества: < 1,278, содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты - 70,5%, воды - 28,8%, , селена - 0,03 %.
Пример 2. Получение полуфабриката и лекарственного средства согласно изобретению.
К 100 мл 2,2-дихлорпропионовой кислоты плотностью сЦ 1,393 и чистотой не менее 98,5% при перемешивании прибавляют по каплям 1,7 мл (2,3 г, 1 % масс.) 60%-ной азотной кислоты, выдерживают в изотермических условиях до полного прекращения вьщеления газов, а затем прибавляют раствор H2Se03, полученной растворением 1,435 г Se02 в 10 мл воды. Полученный раствор перемешивают при 50-60° в течение 12 часов и получают 151,5 г полуфабриката в виде прозрачного раствора светло-желтого цвета. Показатели качества: dLT 1,386, содержание 2-,2-дихлорпропионовой кислоты - 91,7%, воды - 7,8 %, селена - 0,68 %, нитрат-ионов - 0,04 %.
Полуфабрикат разбавляют дистиллированной водой до концентрации 70% и получают лекарственное средство в виде бесцветного раствора. Показатели качества: сЦ20 1,279, содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты - 70,5%, воды - 29,3 %, селена - 0,49 %, нитрат-ионов 0,03%.
Другие примеры из этой серии представлены в таблице 1.
Таблица 1. Синтез полуфабриката и лекарственного средства, стабилизированных добавками азотной кислоты.
Пример 3. Получение полуфабриката с повышенным содержанием селена.
Синтез полуфабриката проводят аналогично тому, как описано в примере 2, за исключением количества селенистой кислоты. Примеры из этой серии представлены в таблице 2.
Таблица 2. Синтез полуфабриката с повышенным содержанием селена.
Пример 4. Получение лекарственного средства повышенной проницаемости.
К 100 мл полуфабриката, полученного по п.2, прибавляют 10 мл диметилсульфоксида и разбавляют дистиллированной водой до концентрации 70%. Показатели качества: 1,278, содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты - 70,3%, воды - 29,5 %, селена - 0,49 %.
Другие примеры из этой серии представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Синтез лекарственного средства повышенной проницаемости
Показатели качества
HN03 в H2Se03 в
(CH3)2SO, 2,2- j o полуфабрикате, полуфабрикате, NO,",
% d42° дхпк, Se, %
% % %
%
4-1 - 1 0,5 1,279 70,2 0,21 0,05
4-2 20 3 1 1,278 70,0 0,48 0,04
4-3 20 5 2 1,278 70,3 0,85 0,04
4-4 20 1 5 1,280 70,1 2,15 0,04
4-5 10 3 10 1,283 70,1 4,31 0,05
4-6 5 3 20 1,288 70,2 8,59 0,03
Исследование стабильности растворов проводили методом ускоренного старения выдерживанием образцов в термостате при температуре 50°С и в реальных условиях хранения при температуре 20-25°С. Результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Стабильность растворов полуфабриката и лекарственного средства при длительном хранении
В качестве лекарственной формы применяют стандартный раствор селенистой кислоты (0,45% в пересчете на селен) в 70% 2,2-дихлорпропионовой кислоте или препарат с добавкой 10-30 % диметилсульфоксида.
Испытания препарата проведены на группах пациентов: первая - с диагнозом базальноклеточный рак (БКР), вторая - больные с доброкачественными образованиями кожи вирусного происхождения, доброкачественными новообразованиями и сосудистыми доброкачественными новообразованиями кожи.
Базальноклеточный рак кожи (базалиома, базальноклеточная карцинома, базальноклеточная эпителиома) - злокачественная эпителиальная опухоль кожи с местноинвазивным деструктирующим ростом и чрезвычайно редким метастазированием.
Лечение больных проводилось амбулаторно без применения анестезии.
Препарат наносили на очаги поражения (после их предварительной обработки 70% раствором этилового спирта) пластиковым шпателем или с помощью стеклянного капилляра, захватывая 1-2 мм здоровой кожи, до появления беловато-серого окрашивания. Дозировка препарата зависит от стадии, клинической формы заболевания и плотности опухоли, но обычно однократная лечебная доза не превышала 0,2 мл. Лечебный цикл - 1 курс (3 недели). Стандартный курс терапии базально-клеточного рака 1 стадии включал 3-х кратную обработку опухоли на 1, 2-3 и 8-9 сутки. После первого нанесения препарата вокруг новообразования обычно наблюдается транзитная полоска гиперемии и отека, которые самопроизвольно проходят через 24-48 часов после завершения процедуры. На следующий день после аппликации патологический очаг частично мумифицируется, резко уменьшается в размерах и приобретает темно-коричневый оттенок. Заживление протекает без осложнений, не оставляя значительных рубцов, шрамов и деформаций прилегающих тканей или нарушений функций органов. После окончания курса терапии проводится тщательный осмотр тканей после полного отторжения мумифицированного
струпа и при подозрении на незавершенность лечения по усмотрению врача может быть назначена дополнительная 4 аппликация.
Группа была сформирована из 25 пациентов (5 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 29 до 79 лет с диагнозом «первичный базальноклеточный рак кожи (БКР), стадия Τ1Ν0Μ0». Диагноз подтвержден результатами цитологического исследования. В 8 случаях установлена поверхностная форма, в 12 - нодулярная и в 5— язвенная форма БРК. Давность заболевания составляла от 3 месяцев до 8 лет. При оценке общего состояния (артериальное давление, частота пульса, температура), показателей клинического анализа крови и биохимических показателей статистически достоверных изменений после проведенного лечения выявлено не было. Двум пациентам потребовалась 4 аппликация. Отдаленные результаты лечения оценивались спустя 3 и 6 месяцев после первого нанесения препарата. Ни одного случая прерывания курса лечения в связи с развитием выраженной токсичности (болевой синдром, кожная токсичность) и/или других отрицательных явлений, связанных с применяемым препаратом, не зафиксировано. Рецидивов заболевания не отмечено. При использовании препарата с добавкой диметилсульфоксида наблюдалось более быстрое восстановление физиологической окраски кожного покрова.
Наиболее характерные примеры представлены в эпикризах 1-3.
Эпикриз 1.
Пациентка БИН, возраст 56 лет, диагноз - БКР, срок заболевания - 1 год, стадия T1N1M0. Жалобы на образование в области левой щеки, которое впервые появилось летом 2008 г. и стало прогрессировать в размерах. Самолечение успехом не увенчалось. Объективный осмотр показал, что очаг расположен на коже левой щеки около носа, несимметричный, локализованный. По периферии валикообразные края, в центре рубцевато-атрофичные изменения с явлением телеангиэктазии, по периферии очага единичные беловатые чешуйки. Поверхность гладкая, блестящая. Очаг болезненный, зуда нет. Обработка проведена препаратом, полученным по п.4-1. На 8 день на месте обработки образовалась корка темно-коричневого цвета, отторжение которой завершилось на 22 день. На месте обработки - пятно бледно-розового цвета, полное
восстановление эпителия - на 80 день наблюдений. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, пульс, температура, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 3 и 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Эпикриз 2.
Пациентка КЕБ, возраст 50 лет, диагноз - язвенный дерматит, прикрытый корочкой, срок заболевания 2 года. Процесс профилеративного характера, ограниченный, локализован на коже левого крыла носа, представлен узелками розового цвета с изъязвлениями в центре, округлых очертаний размером 1*1 мм с четкими границами плотной консистенции. По периферии жемчужный ободок. Проведено 3 аппликации препаратом, полученным по п.2-10. Корка сохраняется до 22 дня наблюдений, дальнейшее отторжение протекало без осложнений и полностью завершилось на 3 месяце. Контрольный осмотр через 6 месяцев после первого нанесения препарат показал, что на месте обработки не сохранилось никаких следов заболевания. Лечение завершено.
Эпикриз 3.
Пациент КЮН, 72 года, диагноз - множественная базалиома, рецидив. Считает себя больным с 2007 года, когда впервые заметил узелок на кончике носа. С начала 2008 г. отмечается постоянный рост и появление второго узелка. В августе 2008 г. прошел лечение в МОНИКИ методом ФДТ с положительным эффектом, однако в мае 2009 г. вновь отмечено появление узелка в старом месте. Осмотр подтвердил наличие патологического процесса, локализован на кончике носа в месте старого рубца, невоспалительного и нераспространенного характера, Узелок полушаровидной формы розоватого цвета диаметром 6 мм плотной консистенции, безболезненный. Проведено цитологическое исследование соскобов кожи. В соседних участках диагностический материал скудной патологии, на фоне эритематозных масс определяются чешуйки плоского эпителия и единичные базалоидные структуры, подозрительные в отношении базалиомы. В соскобе с кожи кончика носа - базалиомы. Проведена обработка препаратом, полученным по п.4-2. Уже через сутки отмечено образование корки коричневатого цвета, при удалении которой образуется желтый налет. На 8 день
на кончике носа корка коричнево-желтого цвета, при удалении которой возникает гнойный налет. К 22 дню наблюдений на месте обработки сохраняется легкая гиперемия. Проведена 4 аппликация. Показатели крови, артериальное давление, пульс и температура - в норме. Восстановление эпителия завершилось на 53 день и к 6 месяцу наблюдений на месте обработки сохранился небольшой рубец. Контрольный осмотр через 9 и 12 месяцев после первого визита рецидива заболевания не выявил. Лечение закончено.
Во второй группе под наблюдением находились 100 больных (25 мужчин и 75 женщин) в возрасте от 18 до 86 лет с установленными клиническими диагнозами: множественные папилломы (88 пациентов), себорейный кератоз (31 пациент), ангиомы (в том числе, старческие - 22 пациента), папилломатозные невусы (18 пациентов) и кожный рог (4 пациента). Себорейный кератоз является самой частой доброкачественной опухолью, особенно у лиц пожилого возраста.
Длительность заболевания пациентов составляла от 1,5 месяца до 35 лет.
Для больных с множественными папилломами, ангиомами и невусами в большинстве случаев достаточно однократной обработки. Однократная лечебная доза - от 0,01 до 0,2 мл. Лечебный цикл - 1 курс (3 недели). Изменение окраски ткани происходило в течение 2-3 минут после нанесения препарата, а при наличии выраженного гиперкератоза - в течение 5-7 минут. При нанесении препарата все пациенты ощущали жжение в местах аппликации, которое проходило в течение 10-12 минут и не требовало применения специальных лекарственных препаратов для обезболивания. Объективно у большинства пациентов отмечалось появление ободка гиперемии и инфильтрации вокруг обработанного новообразования, которое купировалось самостоятельно спустя 24-48 часов. При осмотре на 2-е и 8-е сутки лечения отмечали появление темно-коричневого окрашивания обработанных элементов, значительное уплотнение и уменьшение их в размерах. В случае себорейного кератоза и кожного рога проводили дополнительную обработку очагов поражения на 2-3 и 7-9 день, соответственно. После нанесения препарата начало отторжения корок обычно происходило с 5 по 19 сутки, полная эпителизация кожи завершалась через 1,5-
2 месяца, восстановление физиологической окраски кожных покровов - через 3-6 месяцев. Каких-либо патологических изменений в состоянии новообразований, достоверных изменений показателей клинического анализа и биохимических показателей крови после проведенного лечения и рецидивов заболевания статистически не выявлено.
Наиболее характерные примеры представлены в эпикризах 4-9.
Эпикриз 4.
Пациентка БТА 1974 года рождения обратилась с жалобой на новообразования на коже живота, спины и подмышечной впадины, которые впервые появились около 3 лет назад. Специального лечения не предпринимала. При визуальном осмотре установлено наличие многочисленных элементов телесного цвета на тонком основании, на коже живота - единичные образования полусферической формы рубинового цвета размером 0,1*0,1 см. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, ангиомы. После обработки препаратом, полученным по п.4-3, все элементы приобрели серый цвет и уплотнились, на периферии наблюдается небольшая эритема и инфильтрация. Пациентка испытьшала легкое жжение в течение 4-5 минут. На следующий день все элементы приобрели буро-коричневую окраску и частично мумифицировались, периферическая эритема и инфильтрация сохраняются. На 8 день в местах обработки образовались корки темно-коричневого цвета. Отторжение корок завершилось на 13 день. На 22 день в местах обработки остались только пятна розового цвета. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 3 и 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений.
Эпикриз 5.
Пациентка СНС, 1983 года рождения, считает себя больной около 2 лет, когда появились единичные высыпания в области подмышечных впадин. В 2008 г.предприняла удаление лазером, но через 2 месяца проявился рецидив, который сопровождался с интенсивным ростом новых элементов. При визуальном осмотре обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы на
тонком основании размером 0,2*0,2 см, выступающие над поверхностью кожи. На коже кистей образования округлой формы с выраженным кератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, бородавки. После обработки препаратом, полученным по п. 4-1, все элементы быстро побелели и уплотнились, на периферии возникла небольшая эритема, отечность и инфильтрация. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 10 минут. На следующий день все элементы приобрели желто-коричневую окраску и частично мумифицировались, периферическая эритема, отечность и инфильтрация частично сохраняются. На 5 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета, отторжение которых завершилось на 9 день. На 22 день в местах обработки остались только еле заметные пятна розового цвета, восстановление нормальной физиологической окраски кожи - к 3 месяцу наблюдений. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление — в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Эпикриз 6
Пациентка ТНГ, 1941 года рождения, считает себя больной около 7 лет, когда появились единичные высыпания на коже шеи, рук и подмышечных впадин. Процесс постоянно прогрессирует. В 2000, 2004, 2007 и 2008 годах предпринимала лечение методом электрокоагуляции, однако оно не увенчалось успехом. При визуальном осмотре обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы на тонком основании размером 0,1*0, 1см и на широком основании с папилломатозной поверхностью, на коже кистей четко проявляются образования округлой формы с выраженным кератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломатозный невус, кератомы. После обработки препаратом, полученным по п.4-4, все элементы приобрели серый цвет и уплотнились. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 7 минут. На следующий день все элементы значительно уменьшились в размерах, приобрели желто-коричневую окраску и
частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная эритема и инфильтрация. На 5 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 22 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация, восстановление физиологической окраски кожи - к 3 месяцу наблюдений. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Эпикриз 7
Пациентка ТМГ, 1923 года рождения, считает себя больной около 35 лет, когда появились единичные высыпания на коже шеи и туловища. Процесс постоянно прогрессировал. В 1979 г. предпринимала лечение методом электрокоагуляции, в 2004, 2006 и 2009 годах - методом криодеструкции, однако оно не увенчалось успехом и отмечено появление новых высыпаний. При визуальном осмотре обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы на тонком основании размером 0,1* 0,1 см и рубинового цвета полусферической формы с четкими границами, а также элементы коричневого цвета с гиперкератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, ангиомы, кератомы. После обработки препаратом, полученным по п.4-5, все элементы побелели. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 15 минут. На следующий день все элементы значительно уплотнились, приобрели коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная эритема. На 8 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 15 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений.
Эпикриз 8
Пациентка БВИ, 1933 года рождения, считает себя больной около 25 лет, когда появились единичные высыпания на коже шеи, в области подмышечных впадин и туловища. Процесс постоянно прогрессировал. В 1998 г. предпринимала лечение методом электрокоагуляции, в 2004 и 2006 годах - методом криодеструкции, в 2008 г. - лазером, однако оно не увенчалось успехом, т.к. периодически появляются новые высыпания. При визуальном осмотре на коже шеи и в области подмышечных впадин обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы, на коже туловища - элементы рубинового цвета полусферической формы с четкими границами и образования коричневого цвета с выраженным гиперкератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, ангиомы, себоррейный кератоз. После обработки стандартным препаратом, полученным по п.2-11, все элементы побелели и уплотнились. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 15 минут. На следующий день все элементы приобрели коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная инфильтрация и эритема. На 8 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 15 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация, а к концу 2 месяца - восстановление нормальной физиологической окраски кожи. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Эпикриз 9
Пациентка БНК, 1928 года рождения, считает себя больной около 10 лет, когда появились единичные высыпания на коже туловища и в подмышечных впадинах , которые постоянно растут и появляются новые. В 2006 г. предприняла лечение методом криодеструкции, в 2009 г - лазером. Рецидив. При визуальном осмотре в подмышечных впадинах и на боковых поверхностях туловища обнаружены многочисленные папилломатозные образования телесного цвета на
толстой основе, на коже живота - 3 элемента полушаровидной формы рубинового цвета с выраженным гиперкератозом размером 2*3 см и многочисленные образования с выраженным ороговением на широком основании. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, папилломатозный невус, ангиомы, кожный рог. После обработки препаратом, полученным по п.4-6, все элементы побелели и уплотнились. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 10 минут. На следующий день все элементы приобрели коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная эритема и отек. На 8 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 18 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация, в местах отторжения корки гаперпигментированные пятна. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.
Таким образом, клинические исследования показали, что при наружном применении препарат активно прерывает рост и жизнедеятельность патологически измененных клеток, обеспечивает непосредственную прижизненную фиксацию с последующей мумификацией патологически измененной ткани, не оставляет глубоких или поверхностных рубцов, безопасен в применении, хорошо переносится пациентами и удобен в использовании. Препарат прошел государственную регистрацию и рекомендован для широкого использования в практической медицине для удаления доброкачественных новообразований кожи: эпителиальных невусов, себорейного кератоза, кожного рога, папилломатозных доброкачественных новообразований кожи, вызванных ВПЧ, сосудистых доброкачественных новообразований кожи, а также при рецидивах данных образований после хирургического, крио - или лазерного лечения.
Claims
1. Лекарственное средство, полученное взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой, отличающееся тем, что в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты при количестве селенистой кислоты не более 20 мас.% и альфа, альфа-дихлорпропионовую кислоту, стабилизированную азотной кислотой при количестве азотной кислоты не более 5 мас.%.
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что альфа, альфа- дихлоркарбоновая кислота является 2,2-дихлорпропионовой кислотой.
3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что количество азотной кислоты составляет 1-3 мас.%.
4. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что количество селенистой кислоты составляет 0,5- 10 мас.%.
5. Лекарственное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит диметилсульфоксид в количестве 5-20%.
6. Способ получения лекарственного средства по п.1 взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой при температуре не вьппе 70°С, при этом в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты при количестве селенистой кислоты 0,5-20 мас.% и альфа, альфа-дихлорпропионовую кислоту, стабилизированную азотной кислотой при количестве азотной кислоты не более 5 мас.%.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при 20-30°С.
8. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что количество азотной кислоты составляет 1-3 мас.%.
9. Способ применения лекарственного средства по п.1 для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи, отличающийся тем, что его наносят на очаг поражения на 1, 2-3, 7-9 и 22-24 дни лечения.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201180058987.7A CN103338776B (zh) | 2010-12-09 | 2011-04-22 | 药剂、其制备方法和用法 |
| US13/805,472 US20130149395A1 (en) | 2010-12-09 | 2011-04-22 | Pharmaceutical Product, Method of Production and Method of Application of the Pharmaceutical Product |
| US14/708,801 US9446068B2 (en) | 2011-04-22 | 2015-05-11 | Method of production of the stable selenium-comprising pharmaceutical composition with a high selenium level |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010150315 | 2010-12-09 | ||
| RU2010150315/15A RU2440816C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| US13/805,472 A-371-Of-International US20130149395A1 (en) | 2010-12-09 | 2011-04-22 | Pharmaceutical Product, Method of Production and Method of Application of the Pharmaceutical Product |
| US14/708,801 Continuation-In-Part US9446068B2 (en) | 2011-04-22 | 2015-05-11 | Method of production of the stable selenium-comprising pharmaceutical composition with a high selenium level |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012078072A1 true WO2012078072A1 (ru) | 2012-06-14 |
Family
ID=45786386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2011/000260 WO2012078072A1 (ru) | 2010-12-09 | 2011-04-22 | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130149395A1 (ru) |
| CN (1) | CN103338776B (ru) |
| RU (1) | RU2440816C1 (ru) |
| WO (1) | WO2012078072A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2482856C2 (ru) | 2011-08-05 | 2013-05-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Оксигон" | Комплексное соединение 2-хлорпропионата цинка и 2-хлорпропионовой кислоты, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи, способ ее получения и способ лечения поражений кожи, ногтей и видимых слизистых |
| CN112580941B (zh) * | 2020-12-03 | 2023-12-29 | 安徽普仁中药饮片有限公司 | 一种中药饮片的物料管理方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1293498A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-19 | Mardi, Shalva | Selenium complex with haloethanoic acid or its anhydride, and use thereof in the topical treatment of neoplasms |
| RU2366648C2 (ru) * | 2007-08-28 | 2009-09-10 | Медилик Пте.Лтд. | Продукт взаимодействия двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами, способ получения продукта, раствор продукта и способ лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH629100A5 (de) * | 1979-09-27 | 1982-04-15 | Solco Basel Ag | Hautpraeparat. |
| US7790928B1 (en) * | 2005-04-25 | 2010-09-07 | Albert Raymond Hechinger | Therapeutic dimethyl sulfoxide (aka DMSO) compositions and methods of use |
-
2010
- 2010-12-09 RU RU2010150315/15A patent/RU2440816C1/ru active
-
2011
- 2011-04-22 US US13/805,472 patent/US20130149395A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-22 CN CN201180058987.7A patent/CN103338776B/zh active Active
- 2011-04-22 WO PCT/RU2011/000260 patent/WO2012078072A1/ru active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1293498A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-19 | Mardi, Shalva | Selenium complex with haloethanoic acid or its anhydride, and use thereof in the topical treatment of neoplasms |
| RU2366648C2 (ru) * | 2007-08-28 | 2009-09-10 | Медилик Пте.Лтд. | Продукт взаимодействия двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами, способ получения продукта, раствор продукта и способ лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103338776A (zh) | 2013-10-02 |
| CN103338776B (zh) | 2015-11-25 |
| US20130149395A1 (en) | 2013-06-13 |
| RU2440816C1 (ru) | 2012-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0288534B1 (en) | Compositions of catecholic butanes with zinc | |
| EP0297733A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising catecholic butanes | |
| WO1988001509A1 (en) | Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc | |
| CN117964508A (zh) | 金属离子络合物 | |
| RU2440816C1 (ru) | Лекарственное средство, способ его получения и способ применения | |
| JP3568986B2 (ja) | 皮膚および粘膜用製剤 | |
| Suster et al. | Basal cell carcinoma arising in a Leishmania scar. | |
| Sharquie et al. | Lactic acid 5 percent mouthwash is an effective mode of therapy in treatment of recurrent aphthous ulcerations | |
| JPS6210223B2 (ru) | ||
| JP5548832B1 (ja) | 皮膚真菌症治療剤 | |
| JP6945618B2 (ja) | ポリカフェオイルキナ酸のアミド誘導体、その製造方法およびその使用 | |
| RU2261243C1 (ru) | Соли цинка и галоидкарбоновых кислот алифатического ряда для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов | |
| CN108126109A (zh) | 创伤烧伤抑菌药及其加工方法 | |
| KR20090104955A (ko) | 인간유래 항균 펩타이드의 분비를 촉진하는 신규화합물, 그제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는피부외용제조성물 | |
| US9446068B2 (en) | Method of production of the stable selenium-comprising pharmaceutical composition with a high selenium level | |
| RU2482856C2 (ru) | Комплексное соединение 2-хлорпропионата цинка и 2-хлорпропионовой кислоты, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи, способ ее получения и способ лечения поражений кожи, ногтей и видимых слизистых | |
| JPS6054932B2 (ja) | 治療組成物 | |
| WO2018069855A1 (en) | Xanthohumol for use in treating haemorrhoidal disease | |
| WO2022242769A1 (zh) | 一种含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的应用 | |
| EA008173B1 (ru) | Способ и соединения, стимулирующие процессы заживления и ослабления воспаления | |
| RU2694536C2 (ru) | Способ лечения кожных заболеваний, ожогов, поверхностных и глубоких ран | |
| RU2396942C2 (ru) | Лекарственная композиция для лечения доброкачественных новообразований на коже | |
| Kamel et al. | Wound healing and anti inflammatory effects of propolis in critical size defect of rat buccal mucosa (Histochemical and Immuno histochemical study) | |
| RU2437672C1 (ru) | Способ очистки экстракта зеленого чая, лекарственное средство на его основе и способ профилактики и лечения заболеваний кожи | |
| US3814804A (en) | Use of cobalt dodecenedioate for treating skin conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11847538 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 13805472 Country of ref document: US |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11847538 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |