KR100297965B1 - 피부및점막용제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1∼5.5 M의 질산과 질산 1ℓ 당 45∼170 m㏖의 1차 C₁∼C₅알칸올을 반응시킴으로써, 피부 및 점막에서의 변화 및 피부 및 점막에서의 감염을 국소적으로 치료할 수 있는 개선된 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 1∼5.5 M의 질산, 용액 1ℓ 당 170 m㏖ 이하의 C₁∼C₅알칸산 및 용액 1 ml 당 0.1∼6㎎의 아질산염에 해당하는 농도의 질산염 환원 생성물을 함유한다. 이 제제는 우수한 활성을 나타내며, 부작용으로 인한 위험성이 적다.

Description

피부 및 점막용 제제

제1∼5도는 본 발명에 따른 제제와 비교 제제에 대한 일련의 많은 실험에서 얻은 결과를 그래프의 형태로 나타낸 것이다.

제1도는 보관 온도와 보관 시간의 함수로서 공지의 제제, 솔코덤의 아질산염의 농도를 그래프의 형태로 나타낸 것이다.

제2도는 에탄올의 농도가 상승함에 따라 측정된 아질산염의 농도를 나타낸 것이다.

제3도는 시간의 함수로서 시료 1∼6에 대해 측정한 광학 밀도(OD)를 그래프의 형태로 나타내었다.

제4도는 5.4 또는 6.4 ㏖/ℓ의 일정 농도의 질산과 여러 농도의 에탄올을 사용하여 제조한 제제의 기울기 b 값을 그래프의 형태로 보여준다.

제5도는 60 m㏖/ℓ의 일정 농도의 에탄올과 4.4∼6.4 M 영역의 여러 농도의 질산에 의해 제조된 제제의 기울기 b 값을 그래프의 형태로 보여준다.

본 발명은 넓은 부위 및 좁은 부위에서의 피부 및 점막에서의 변화, 특히 피부 및 점막에서의 표면 양성 변화와 피부 및 점막에서의 표면 감염을 국소적으로 치료할 수 있는 질산염 환원 생성물을 함유하고 있는 질산 수용액을 기재로 한 신규 제제 및 이 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

지금까지 수세기 동안, 피부의 결함, 사마귀 등을 없애는 방법으로서는 부식성의 제제, 특히 강산류가 사용되어 왔다. 이와 관련해서, 피부과 의사에게 있어, 특히 살리실산, 농축 질산 및 특정 할로겐화 초산은 중요한 위치를 차지해왔으며, 그 반면에 염산은 드물게 사용되어왔다. 부식성 제제에 의한 치료는 일반적으로 고통스럽고, 많은 경우에 있어 얼마간의 눈에 거슬리는 상처를 남기는 것으로 알려져 있다.

게다가, 사마귀를 치료하기 위해 락트산, 옥살산 및 초산이 또한 제안되어 왔었다. 그러나, 이들 산의 각질 용해 작용은 약하기 때문에, 따라서, 이들은 거의 항상 살리실산과 함께 조합(독일공화국 특허 제1 266 448호) 되어 사용되었다.

한편, 19세기에 사마귀 및 다른 피부결함을 치료하기 위해 초산, 또는 황산과 같은 구리염, 초산과 함께 황산아연, 황산구리와 조합된 납염 그리고 안티몬, 아르신, 크롬, 수은, 은, 아연 및 카드뮴의 염을 포함하는 각종 금속염을 사용하는 것이 또한 제안되었다. 이 염들 중에서 오직 삼염화초산과 조합된 염화 아연(Mohs′방법)만이 피부암치료제로서의 중요성을 잠시 인정받았다.

EP - A - 26 532에서는, 피부 및 점막에서의 표면변화를 국소적으로 치료하기 위해, 0.01∼5㎎, 바람직하게는 0.1∼0.5㎎ 아질산염/ml 용액에 상응하는 양의 아질산 금속염 또는 아질산을 함유한 6∼10M의 질산 수용액을 사용하는 것을 추천하였다. EP - A - 26 532에 기재된 제제는 - 피부변색에 관하여 측정하였을 때 - 농축된 질산의 화학 반응과 유사하게 급속한 화학 반응을 일으켰지만 농축 질산 및 다른 강산에서와 같이 모든 세포 조직을 무차별하게 파괴시키는 격렬한 부식작용을 일으키지 않았다. 상기 제제의 작용하에서, 피부단백질은 사실상 원위치 그대로 변질되고, 그 해부학적 구조는 손상되지 않고 생존 중 고정된다(건성 괴저(mummification)).

공지된 제제의 성분비 및 기능에 대해서, 산화할 수 있는 유기 카르복실산을 질산에 또는 가능하다면 그러한 산화할 수 있는 유기 카르복실산을 상기 제제에 첨가함으로써, 제제를 제조하는 것이 특별히 유리하다는 것이 입증되었다. 옥살산, 락트산, 글리콜산, 글리옥시산, 말레산 등과 같은 산화할 수 있는 카르복실산은 질산과 반응하여 일련의 생성물, 특히 아질산 가스나 아질산과 같은 질산염 환원 생성물, 및 O - 니트릴유도체 및 O - 니트로실유도체와 같은 축합 생성물을 형성한다.

이 산화방법으로 수득된 제제는 특히 장기간에 걸쳐 개선된 기능을 나타낸다. 상기 반응의 생성물들은, 아질산염으로서 측정될 수 있는 반응생성물의 함량에서 있어서 너무나 큰 차이가 있다면 그 기능이 소실되지만, 임상학적으로 유용한 성질의 주요 요인이라는 것이 정확히 알려져 있지 않았다.

상기의 산화할 수 있는 유기 카르복실산은 6∼10 M의 질산과 반응하여 아질산가스, 이산화탄소 등을 형성한다. 따라서 EP - A - 26 532 에 기재된 내용에 따르면, 상기의 방법으로 제조되는 제제는 밀봉하지 않고, 느슨한 용기에 보관하는 것이 중요하다. 이러한 목적으로 EP - A - 26 532 은 용기를 보관 또는 개봉할 때 일어날 수 있는 아질산염 함량의 감소를 보상하기 위해 상이한 속도로 산화될 수 있는 카르복실산의 혼합물, 예를 들면, 피루브산, 락트산, 옥살산의 혼합물의 사용을 추천하였다. 그러나, 실제로는 아질산염의 연속적인 형성에 필요한 산화할 수 있는 카르복실산의 반응이 실온에서 매우 느리게 일어난다는 것이 명백하다.

상기와 같은 제제는 솔코덤(Solcoderm) 과 솔코긴(Solcogyn)이라는 상표로 출원인에 의해 시판되고 있으며, 이들이 충분한 농도의 아질산염을 가지도록 규정되어 있다.

그러나, 공지의 제제들은 산화할 수 있는 카르복실산의 반응속도가 온도에 심하게 의존한다는 결점을 가지고 있다. 그 결과로서, 아질산염의 농도는 보관하는 온도와 시간에 따라 상당한 변동을 나타낼 수 있다. 따라서, 추천된 보관 온도와 표기된 사용기한이 가능한한 정확하게 지켜질 때에만 상기 제제의 성분비 및 기능에 대한 적절한 재현성이 보장될 수 있다. 그렇지 않다면, 제제가 활성을 나타내지 않을 정도로 아질산염의 농도가 특정 환경에서 감소될 수 있다. 불활성으로 나타난 이러한 종류의 제제는 부작용의 위험성을 증가시키고, 예를 들면, 건강한 피부에 궤양형성을 발생시킬 수 도 있다.

공지의 제제의 결점을 가지지 않으면서 동시에 놀랍게도 질산의 농도를 훨씬 감소시키는 신규의 제제에 의해, 뛰어나고 재현성있는 활성을 얻을 수 있다는 것이 지금 밝혀졌다. 덧붙여, 상기 신규 제제는 1∼5.5 M 의 질산 수용액과 질산 1ℓ 당 45∼170 m㏖ 의 일차 C₁∼C₅알칸올로부터 아주 간단하게 만들어지며, 단순화된 조성물이다. 후자의 사실은 수많은 활성 물질로 구성된 제제가 현대 제약학적 측면에서 일반적으로 문제가 많다고 간주되기 때문에 추가적인 이점이 된다.

피부 및 점막의 표면적인 변화를 국소적으로 치료할 수 있는 본 발명 제제는 1∼5.5 M 의 질산 수용액, 용액 1ml 당 0.1∼6㎎ 의 아질산염에 상응하는 농도의 질산염 환원 생성물, 및 용액 1ℓ 당 170 m㏖ 이하 농도의 C₁∼C₅알칸산을 함유한다. 본 발명의 제제는 일반적으로 용액 1ℓ 당 약 5 m㏖ 이상의 C₁∼C₅알칸산, 예를 들면, 45∼170 m㏖ 의 C₁∼C₅알칸산을 함유한다. 상기의 제제는 일반적으로 용액 1ℓ 당 약 9 m㏖ 이상 약 90 m㏖ 이하의 C₁∼C₅알칸산을 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 내용 중 각 경우에 있어 아질산염 농도의 수치는 분톤(N.G. Bunton)의 방법(N.G.Bunton, N.T.Crosby 및 S.J.Patterson: Analyst 94, 585(1969)), 즉 술파닐산 및 1 - 나프틸아민과 반응시킨 뒤 광도 적정법으로 측정하는 방법에 의해 얻은 값과 관련된다. 이 방법에서, 아질산 가스와 같은 그 용액 중에 존재하는 다른 질산염 환원 생성물은 아질산염으로 변환될 수 있으며, 마찬가지로 검출될 수 있다. 따라서 주어진 아질산염의 농도는 각 경우에 있어, 아질산염의 농도가 질산염환원 생성물의 총농도와 같다는 것을 의미한다.

본 발명에 의하면, 신규의 제제는 1∼5.5 M 의 질산 수용액을 질산 1ℓ에 대하여 45∼170 m㏖ 의 일차 C₁∼C₅알칸올과 반응시킴으로써 간단히 제조될 수 있다. 놀랍게도, 일차 C₁∼C₅알칸올은 실온 또는 고온에서조차 질산 수용액 중에서 급속하고 완전하게 반응하며, 그것에 의해서 효과적인 일련의 질산염 환원 생성물을 동시에 생성하면서 C₁∼C₅알칸산과 이산화탄소로 변환된다는 것을 알아내었다. 상기 반응은 약 20∼60℃의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다.

에탄올 또는 1 - 프로판올과 같은 C₂∼C₅알칸올이 사용되는 것이 선호된다. 특히 선호되는 것은 실온에서 질산과 단순히 혼합함으로써 완전히 반응하는 에탄올이고, 그것에 의해서 각질용해성이 있는 활성 초산(및 부분적으로 이산화탄소)으로 변환된다. 본 발명에 따르는 제제 중에 존재하는 알칸산은 바람직하게는 C₂∼C₅알칸산, 특히 초산이다.

제1∼5도는 본 발명에 따르는 제제와 비교 제제에 대한 일련의 많은 실험에서 얻은 결과를 그래프의 형태로 나타낸 것이다.

제1도는 보관 온도와 보관 시간의 함수로서 공지의 제제, 솔코덤의 아질산염의 농도를 그래프의 형태로 나타낸 것이다. 이 함수를 결정하기 위해서, 용액 1ml 중 65 % 강질산 625.2㎎, 98 % 강초산 41,5㎎, 옥살산 2 수화물 57.4 ㎎, 락트산 4.5 ㎎ 및 구리(II) 질산염 3 수화물 48㎍을 초기 혼합물 중 함유하고 있는 시판 제제를 여러 달에 걸쳐 각기 다른 온도에서 밀봉된 유리 주사액병에 밀봉하여 저장하였고, 아질산염의 농도를 일정한 간격을 두고 측정하였다. 제1도에서 나타난 결과가 가리키는 것처럼, 온도에 의존하는 아질산염의 농도는 상당히 유동적일 수 있으며 그것의 안전한 취급을 상당히 어렵게 만든다 특히, 5℃의 낮은 보관 온도에서 아질산염 함량의 감소와 이에 따른 활성의 저하가 관찰되었다. 한편, 30℃ 및 45℃ 의 온도에서 아질산염의 농도가 급격히 증가하는 것이 나타났는데, 가속화된 카르복실산의 반응의 결과로서 보관기간에 영향을 미칠 수 있다.

공지의 제제와 반대로, 본 발명에 따르는 제제는 급속하고 완전한 반응에 의해 일정하고 재현성있는 성분비를 가지는데, 이것에 의해 활성에 대한 불확실성을 대부분 제거할 수 있다.

그러나, 본 발명과 공지의 제제에 따르는 두 개의 제제의 경우에 있어서, 제제를 개봉 상태로 둔다면, 몇 시간 이내에 질산염 환원 생성물의 함량이 뚜렷하게 감소하게되고, 그 결과 아질산 가스가 방출하게된다. 그러므로, 본 발명에 따르는 제제는 가스가 새지 않는 용기에, 예를 들면, 유리 주사액병에, 또는 필요하다면, 사용하기 직전까지 제조하지 않는 것이 바람직하다.

가스가 새지 않는 용기, 바람직하게는 밀봉된 주사액병에 보관된 본 발명의 제제는 일정하고 근본적으로 온도에 의존하지 않는 성분비나 기능을 가지고 있어, 실제로는 보관기한이 제한되지 않는다. 덧붙여, 가스가 새지 않는 상태로 보관하는 것은 공지의 제제에 비해서, 오랜 기간에 걸쳐 이산화탄소 및 아질산 가스를 연속적으로 형성하지 않기 때문에 상당이 간편하다. 그 결과, 보관 기간 동안 고온의 보관 온도에서 극한 경우에 발생할 수 있는 과도한 압력의 형성으로 인해 주사액병의 파괴 또는 개봉시 용액이 폭발하는 위험가능성이 본 발명에 따르는 제제의 경우 실제로는 거의 제로에 근접한다.

가스가 새지 않는 용기의 제제의 제조는 상기에 기재한 것처럼, 먼저 제제를 만든 다음, 적합한 용기 내에 상술한 제제를 밀봉 상태로 밀봉하는 원리로 만들어질 수 있다. 이 과정은 반응 온도 이하의 온도에서, 바람직하게는 반응 온도 이하 최소 10℃(예컨대, 약 0℃에서) 에서 1∼5.5 M 의 질산 과 일차 C₁∼C₅알칸올을 혼합시키고, 이 혼합물을 적합한 용기에 밀봉 상태로, 바람직하게는 주사액병에, 밀봉시킨 후, 다시 반응 온도 또는 그 이상의 온도로 가열하는 순서로 수행되는 것이 바람직하다. 만약 에탄올을 사용하면, 각 성분들을 10℃ 이하의 온도에서, 예를 들면, 0∼5℃에서 혼합하는 것이 바람직하며, 그 후에 이 혼합물을 약 20∼40℃의 바람직한 온도에서 반응시킨다.

질산과 일차 C₁∼C₅알칸올의 반응으로 형성되는 질산염 환원 생성물의 농도는 실시예 1 및 2에서 설명한 것처럼, 관찰의 영역 내에 질산의 농도에서 완전히 비의존적이다. 그러나, 질산염 환원 생성물의 농도는 사용된 알칸올의 농도에 강하게 의존하며, 이와 관련해서, 알칸올의 농도와 측정된 아질산염의 농도 사이에 비선형 관계가 존재하는 것이 밝혀졌다. 에탄올에 대한 제2도 와 실시예 1 및 2에서 지적한 것처럼, 45 m㏖/ℓ 미만의 에탄올 농도에서는 단지 소량의 질산염 환원 생성물이 형성되며, 측정된 아질산염의 농도는 일반적으로 치료 활성의 시작점을 반영하는 0.1㎎/ml 보다 낮은 농도를 나타내었다. 그러나, 에탄올의 농도가 올라간다면, 측정된 아질산염의 농도는 급격하게 상승하게 된다. 이러한 효과의 이유는 알려져 있지 않다 그러나, 알칸올이 45 m㏖/ℓ이상의 농도에서 사용된다면, C₁∼C₅알칸올과 질산을 반응시킴으로써 효과적인 제제를 얻을 수 있는 가능성이 열리게 되며, 알칸올의 농도가 한층 증가된다면, 아질산 가스로 상기 용액을 과포화시킬 수 있는 부가적인 가능성을 제공할 수 있다.

실시예 3에 기재된 머리카락시험에서, 본 발명의 제제는 0.4 M 의 질산에 의해 동일한 방법으로 제조된 제제 및 시판 제제 솔코덤과 동일한 효과를 가지는 것이 입증되었다. 모든 경우에서 급속한 황색 변색이 나타났으며 머리카락의 분해는 억제된 반면, 알칸올의 부적절한 첨가 또는 순수한 질산의 사용은 머리카락을 분해시켰다. 따라서, 본 발명은, 놀랍게도 EP - A - 26 532 의 발견과 반대로, 활성을 유지하면서도 질산의 농도를 6 ㏖/ℓ 미만으로 질산의 농도를 감소시키는 것을 가능하게 한다.

제제의 활성에 있어서 어떠한 차이를 더욱 정밀하게 조사하기 위하여, 실시예 4에 기재된 펩신 시험을 건성 괴저의 최초 반응에 대한 모델로서 개발하였다. 제3도는 시간의 함수로서 시료 1∼6에 대한 펩신 시험에서 측정된 광학 밀도(OD)를 나타낸다. 이 곡선의 “기울기 b”는 활성모델의 수단(변색의 속도)으로서 사용되었다. 제4도는 5.4 M 및 6.4 M 의 질산의 경우에 사용된 에탄올 농도에 대한 펩신 시험에서의 기울기 b의 의존성을 보여준다. 제5도는 60 m㏖/ℓ(0.35 체적%)의 일정한 에탄올농도를 사용하여, 질산농도에 대한 펩신 시험에서의 기울기 b의 의존성을 보여준다.

또한, 45 m㏖/ℓ 이상의 알칸올 농도를 사용하여 제조한 제제는 펩신 시험에서 충분히 효과적임을 증명하였다. 그러나, 놀랍게도 상기 결과는 펩신 시험에서의 변색속도는 질산의 농도와 알칸올의 농도 양자를 증가시킴으로써 증가하는 것을 보여준다. 이러한 발견으로부터 질산농도의 감소에 의해 야기되는 변색속도의 감소는, 알칸올의 농도를 증가시킴으로써 원한다면 대부분 보상될 수 있으며, 그 결과 질산염 환원 생성물의 농도가 이에 상응하게 증가된다(참고 제2도).

본 발명에 따르는 제조방법은 그에 상응하는 알칸산과 어떤 경우에서(특히 메탄올 또는 에탄올이 사용될 때) 덧붙여 이산화탄소를 형성하면서 알칸올의 완전히 반응을 이끈다.

알칸올류는 약 170 m㏖/ℓ 이하, 바람직하게는 130 m㏖/ℓ 이하의 농도에서 유리하게 사용된다. 이러한 수단에 의해서, 제제가 밀봉 상태 하에서 제조된다면, 과도한 압력의 생성을 피할 수 있다. 펩신 시험에서의 결과와 관련해서, 약 60∼90 m㏖/ℓ의 알칸올 농도가 사용되는 것이 일반적으로 바람직하다.

이에 대응해서, 본 발명에 따르는 제제는 170 m㏖/ℓ 이하의, 바람직하게는 약 9∼90 m㏖/ℓ의 농도의 C₁∼C₅알칸산을 함유하고 있고, 아질산염으로 측정된 질산염환원 생성물의 농도는 1 ml 당 약 0.1 내지 약 6, 바람직하게는 약 1 내지 5, 특히 바람직하게는 약 2 내지 4 ㎎의 아질산염이 유리하다.

가스가 새지 않는 용기 내에 제조 및/또는 보관의 경우에 질산를 함유하는 가스 형태로 질산염 환원 생성물의 형성을 촉진하기 위하여, 용기의 크기는 액체의 부피대 용기의 총부피비가 1:2 이하, 특히 바람직하게는 약 1:10∼1:5 인 것을 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 제제는 보통 일회 치료에 충분한 약 0.1∼0.2ml의 양이 1ml의 주사액병에 제조 및 보관될 수 있다. 이것은 거의 완전하게 과량의 용액을 폐기하거나 불활성으로 된 용액을 사용하는 위험성을 제거한다.

실시예 5의 피부시험에서 나타난 것처럼, 본 발명에 따르는 제제는, 이후에 몇 시간 이내에 소멸되는, 약간 적색을 띄게 되거나 수포가 소량 발생하는 것을 제외하고는 고농도 영역의 질산농도에서 조차도 어떠한 부작용을 나타내지 않았다. 질산염 환원 생성물의 함량이 부적절한 취급의 결과로 완전히 감소되었을 때조차도 저농도의 질산 때문에 부작용은 비교적으로 적은 상태로 남아 있을 수 있다. 6.4㏖/ℓ의 질산 농도에서 유사한 방법으로 제조된 제제는 상당히 높은 부작용을 나타내었지만, 또한 시판 제제 솔코덤보다도 우수하다는 것이 입증되었다. 그러나, 비교되는 양쪽 제제의 경우에 있어서, 상당히 심각한 부작용이, 예를 들면, 부적절한 취급의 결과로 개방창 또는 궤양화가 일어날 수 있는 위험성이 존재한다. 그러므로, 본 발명에 따라서, 질산을 5.5 ㏖/ℓ 이하의 농도로 사용하는 것이 유리하다.

그런 까닭으로, 본 발명에 따른 제제는 발생하는 부작용이 적고, 일정한 성분비와 활성을 나타내기 때문에 공지의 제제와 거의 동일한 우수한 활성에서 보다 상당히 안전하게 사용할 수 있으며, 부작용의 위험성은 부적절한 취급의 경우에서도 조차 상당히 낮다.

본 발명에 따른 제제를 화장품이나 의약품에서 사용할 수 있으며, EP - A - 26 5 32에서 기재한 모든 응용 및 적용 분야에 적합하다 이들은 특히 표피성 종양(예컨대, 일반 및 발바닥 사마귀), 양성 모반, 지루성 자외선 각화증 및 첨형콘딜롬과 같은 표면양성 피부변화 및 양성 경부병변 변위부(예를 들면, 외번증, 적색반 및 가성짓무름), 변환대, 나보트시스트, 경관폴립, 콘딜로마 및 수술후의 육아종과 같은 점막에서의 표면 양성 변화에 대한 국소 치료용으로 적용되었다.

본 발명에 따른 제제는 EP - A - 26 532에 기재된 제제와 달리 그 부작용이 매우 적기 때문에, 피부 및 점막에서의 작은 표면 부위의 변화를 치료하는데 뿐만 아니라, 큰 표면부위의 평편한 병변 및 감염을 치료하는 데도 적합하며, 또한 특히 발진균증 및 손발톱 진균증과 같은 피부 및 점막에서의 진균성 질병의 치료에도 적합하다.

본 발명에 따른 모든 제제는 원칙적으로 상기 언급된 질병의 치료용으로 적합하다. 큰 표면부위의 평편한 병변 및 점막과 피부에서의 진균성 질병의 치료를 위해 일반적으로 1∼4 ㏖/ℓ의 질산 농도를 가지는 제제를 사용하는 것이 바람직하다. 한편, 피부 및 점막에서의 융기된 일정한 변화, 즉 과형성증(過形成症)을 치료하기 위해서는 4∼5.5 ㏖/ℓ의 질산 농도를 갖는 제제를 사용하는 것이 바람직하다.

EP - A - 26 532에 기재된 것처럼, 본 발명에 따르는 제제를 조직의 병적 원인으로 변형된 부분 내 및/또는 그 표면에 국소 적용 또는 다른 형태의 국소 치료에 의해 적용시킬 수 있다. 도포기로서는, 작고 뾰족한 나무재질의 막대 또는 얇고, 다공성인 플라스틱 막대, 또는 상대적으로 큰 부위를 치료할 수 있는 브러쉬를 사용하는 것이 가능하며 바람직하다.

본 발명은 하기의 실시예에서 더욱 상세하게 설명되어 있다. 각 경우에 있어서 실온은 22℃를 나타낸다. 각 경우에 있어서, 아질산염의 농도는 문헌 Analyst 94, 585(1969) 에 기재된 방법에 의해, 술파닐산과 1 - 나프틸아민을 반응시켜 측정하였으며, 아질산염으로 측정될 수 있는 질산염 환원 생성물의 총농도와 관련된다.

[실시예 1]

70 %의 강질산(15.7㏖/ℓ) 1 체적부 와 물 1.907 체적부를 빙욕 내에서 각각의 용기에서 5℃ 미만의 온도로 미리 냉각시킨다. 이후 냉질산을 냉각교반하에 냉수에 서서히 첨가시키고, 그 용액(5.4 M 질산)을 빙욕 내에서 15분간 더 혼합한다. 다음에 이 용액을 60 m㏖/ℓ 용액의 에탄올과 혼합하고 교반시킨다. 주사액병 - 충전기를 사용하여 절단고리를 가지고 있는 1ml DIN 주사액병에 상기 용액 0.2 ml을 채운 다음, 즉시 밀봉시킨다. 에탄올의 첨가 및 전체 충전 과정 동안 상기용액을 빙욕 내에서 0∼2 ℃로 유지시킨다. 24 시간 동안 0∼2℃로 유지시킨 시료에서 어떠한 반응도 발견하지 못하였고, 그 결과 대량 생산의 경우에도 또한 이 방법에 의해 보증할 수 있었다.

밀봉된 주사액병을 실온으로 데웠을 때, 에탄올은 자발적으로 반응하기 시작하여 완전히 초산과 아질산 가스를 형성한다. 24 시간 후, 고압 액체 크로마토그래피로 측정된 잔류 에탄올의 함량은 각 경우에 있어, 명백하게 100 ppm 이하였다. 질산 수용액, 질산염 환원 생성물 및 초산으로 구성되는 주사액병 내의 제제는 5.5㏖/ℓ와 동일한 산도, 및 아질산염으로 측정했을 때, 용액 1 ml 당 1.41 ml의 아질산염의 질산염 환원 생성물의 농도를 가지고 있었다.

유사한 방법으로, 그러나, 각기 다른 농도의 에탄올 및 질산을 사용하여 표 1에 나열된 제제를 제조하였으며, 아질산염의 농도를 측정하였다.

[표 1]

[실시예 2]

실시예 1과 유사하게, 70 %의 강질산 1 체적부와 물 1.453 체적부로부터 6.4 M의 질산 용액을 제조하고, 60 m㏖/ℓ 용액의 에탄올을 이 유액에 첨가한다. 이 혼합물을 주사액병에 분배하고 실온으로 데운다. 그 결과 얻은 제제는 6.64㏖/ℓ와 동일한 산도, 및 아질산염으로 측정했을 때, 1.75 ㎎의 아질산염/ml의 용액의 질산염 환원 생성물의 농도를 가지고 있었다.

정확한 측정 범위 내에서, 질산염 환원 생성물의 농도는 과량의 질산과 에탄올의 완전 산화를 근거로 기대한 것처럼, 근본적으로 질산의 농도(참고, 실시예 1 및 표 1)에 의존하지 않는다는 것이 밝혀졌다.

상기에서 기재한 것과 같은 방법으로, 그러나 0∼130 m㏖/ℓ 영역 내의 각기 다른 에탄올 농도를 사용하여, 제제를 제조하고, 각 경우에 있어서 아질산염으로 측정된 용액중 질산염 환원 생성물의 농도를 측정한다. 측정된 아질산염의 농도는 사용된 에탄올의 농도의 함수로서 제2도에 그래프의 형태로 나타나 있다. 비교를 위해, 이론적으로 가능한 아질산염의 농도가, 용액 중에서 아질산염으로 측정될 수 있는 질산염 환원 생성물은 에탄올과 반응하는 질산염으로부터 배타적으로 형성된다는 가정 하에서, 계산되어 도시되어 있다.

제2도는 측정된 아질산염의 농도는 에탄올의 농도가 상승함에 따라 선형적으로 증가하지 않는다는 것을 보여준다. 45 m㏖/ℓ 미만의 에탄올 농도에서, 단지 소량의 질산염 환원 생성물이 관측되었고; 측정된 아질산염의 농도는, 치료 활성의 시작농도인, 0.1 ㎎의 아질산염/ml 값 미만으로 뚜렷하게 나타났다. 그러나, 45 m㏖/ℓ 이상의 에탄올 농도에서, 에탄올 농도가 상승함에 따라 아질산염의 농도가 급격히 상승하는 것을 보여주었는데, 이는 아질산 가스에 의해 상기 용액이 과포화되었음을 나타낸다.

[실시예 3]

[머리카락 시험]

실시예 1과 유사하게, 표 2에서 표시된 질산 및 에탄올의 농도를 사용하여, 많은 제제를 제조하고 사람의 머리카락에 대한 이들의 작용을 조사하였다. 이러한 목적을 위해, 금발의 머리카락을 물 중 아세톤 1 체적% 의 용액으로 세정하고, 이후 물로 세정한 다음, 건조시켰다. 이러한 방법으로 탈유된 머리카락을 미세하게 절단한다. 그 다음, 각 경우에 머리카락 10 ㎎을 1 ml의 제제에 첨가하고, 이들의 기능을 일어나는 황색 변색과 발생하는 분해를 바탕으로 시각적으로 평가하였다. 색깔의 변화는 제제와 화학 반응이 일어났음을 나타내며, 이것에 의해, 세포 조직은 그의 생명력을 잃어버리지만 분해를 제외한 그의 해부학적 구조는 근본적으로 유지한다. 비교를 위해, 똑같은 방법으로 시판 제제 솔코덤의 작용을 시험하였다.

[표 2]

에탄올이 첨가되지 않은 시료에는 긴 시간이 흐른 후에야 황색 변색이 발생하였으며, 머리카락이 분해되었으며 : 질산의 농도를 감소시킴으로서 황색 변색 또한 지연되었다. 6.4 M 또는 5.4 M 질산 중 26 m㏖의 에탄올/ℓ의 사용은 빠른 황색 변색을 초래하지만 종국에도 마찬가지로 머리카락을 분해시킨다. 60 또는 86m㏖/ℓ의 에탄올 농도를 사용하여 제조한 시료는, 조사된 모든 농도의 질산에 대해, 머리카락을 분해시키지 않으면서 급속한 황색 변색을 나타내었다. 시료들의 황색 변색 속도의 차이는 관측되지 않았으며 : 이러한 관점에서 머리카락의 시험은 너무나 둔감한 것으로 나타났다.

따라서, 에탄올과 질산의 반응에 의해 형성되는 질산염 환원 생성물은 조직과의 반응을 상당히 가속화시키고, 그 결과 뚜렷하게 작용을 개선시켰다. 덧붙여, 특정 임계 값 이상의 질산염 환원 생성물에서는, 즉 해부학적인 구조를 고정시키고 부작용의 위험을 줄이는 충분한 양의 질산염 환원 생성물의 존재 하에서는, 세포 조직의 분해가 억제된다.

[실시예 4]

[펩신 시험]

실시예 1과 유사하게, 표 3 및 제4, 5도에 표시된 질산 및 에탄올의 농도를 사용하여, 많은 제제를 제조하고 펩신 용액으로 이들의 작용을 조사하였다. 펩신 시험은 건성 괴저(용액의 변색 그 자체를 증명해주는 일차 및 이차 아민기와의 반응)에 대한 최초반응의 모델로서 개발되었으며, 머리카락 시험에서의 황색 변색에서보다도 이들의 작용을 더욱 정밀하게 정량화시킬 수 있도록 해준다.

펩신 시험을 수행하기 위하여 각 경우에 100㎕의 시료를 주사액병을 개봉한 지 정확히 1 분 후에 물 1 ml 중 펩신 1 ㎎의 용액에 첨가하였다. 계속해서 일어나는 반응을 혼합물의 시간의존 변색에 대하여 분광계로 모니터하였다. 각 경우에 있어서, 측정된 계수는 펩신 용액에 시료를 첨가한 것으로부터 300초 시간에 걸쳐 438 ㎚의 파장에서 광학 밀도를 나타낸다. 각 경우에 있어, 최초의 측정은 첨가 후 20초 내에 실시되었다. 측정된 광학 밀도는 하기의 방정식(1) 에 의한 곡선으로서 각 시료에 대해 평가되었다.

y=α+bx +cx²(1)

(식 중, y는 광학 밀도를 나타내며, x는 초로 나타낸 시간을 나타내고, 계수 a, b 및 c는 계산되었다.)

변색의 속도는, 본 발명의 내용 중에서 “기울기 b”로 언급된, 계수 b 로서 측정되었으며, 이것은 따라서 작용의 모델로 측정되었다.

표 3에 시료 1∼10에 대한 기울기 값을 표기하였다. 비교를 위해, 시판 제제 솔코덤 또한 펩신 시험에서 조사되었다.

[표 3]

제3도는, 시간의 함수로서 시료 1∼6에 대해 측정한 광학 밀도(OD)를 그래프의 형태로 나타내었다.

시료 1의 결과는 에탄올이 첨가되지 않고 제조된 제제가 불활성임을 나타낸다. 시료 2∼6은 질산의 농도가 증가하고 에탄올의 농도가 증가함에 따라서 활성이 뚜렷하게 증가한다는 것을 보여준다.

제4도는 5.4 또는 6.4 ㏖/ℓ의 일정 농도의 질산과 여러 농도의 에탄올을 사용하여 제조한 제제의 기울기 b 값을 그래프의 형태로 보여준다. 제4도에서 명백한 것처럼 기울기 b는 사용된 에탄올의 농도에 약 비례한다. 5.4 M 의 질산을 가진 제제는 보다 덜 급격한 곡선을 나타내고: 그러나 이러한 효과는 이에 상당하게 에탄올의 농도를 증가시킴으로써 보상될 수 있다.

제5도는 60 m㏖/ℓ의 일정 농도의 에탄올과 4.4∼6.4 M의 여러 농도의 질산에 의해 제조된 제제의 기울기 b 값을 그래프의 형태로 보여준다. 여러 그림에서 볼 수 있는 것처럼, 이러한 농도 영역내의 기울기 b 값은 질산의 농도가 상승함에 따라서 약 선형적으로 증가함을 보여준다.

[실시예 5]

[사람 피부에 대한 시험]

정상인의 피부에 대한 부작용을 평가하기 위해서, 질산(각각 6.4 및 5.4㏖/ℓ)과 에탄올(각각 60 및 86 m㏖/ℓ) 로부터 실시예 1에 따라 제조된 두가지 제제와, 비교를 위해, 에탄올을 첨가하지 않고 희석 질산 용액을 사용한 제제 및 시판 제제 솔코덤을 팔뚝의 밑부분에 도포하고 5 분 동안 효과를 발휘하도록 놓아두었다. 5.4 ㏖/ℓ 또는 그 이하의 질산 농도를 가진 시료를 40 ㎕ 가하고 다른 시료들은 20㎕ 가하였다. 그 효과는 36시간에 걸쳐 관찰되었고 나타난 결과를 표 4에 표기하였다.

부피를 두 배로 하여 적용하였음에도 불구하고, 5.4 M의 질산은 6.4 M의 질산에 비하여 부작용에 더욱 작고, 특히 개방창을 나타내지 않았다. 질산의 농도를 점차 줄임에 따라서, 부작용이 점차 줄어듬을 관찰하였다. 특히, 2.4 M과 1.4 M의 질산에서는, 어떠한 수포가 더 이상 발생하지 않았다. 솔코덤은 5.4 M의 질산의 제제와 유사한 반응을 나타내었다. 에탄올을 첨가시켜 제조된 두 제제는 그에 상응하는 순수한 질산 용액과 비교하여, 뚜렸하게 그 부작용이 줄어들며, 덧붙여 그 부작용이 빨리 진정되었으며 ; 바꾸어 말하면, 에탄올과 반응시켜 만든 이들 제제에서 형성된 질산염 환원 생성물은 실질적인 정도로 정상 조직 세포에 대한 질산의 부작용을 억제시켰다. 게다가, 이들 두 제제가 솔코덤보다도 현저히 뛰어남을 입증해주었다.

[표 4]

5.4 M 의 질산과 86 m㏖/ℓ의 농도의 에탄올에서 제조된 제제는 순수한 2.4M의 질산의 제제에서와 같이 유사하게 낮은 부작용을 나타내었다. 이러한 사실은 질산염 환원 생성물이 부적절한 취급의 결과로 감소하거나 또는 완전히 소실된다 하더라도 부작용이 비교적 적기 때문에 안전하게 적용할 수 있게 해준다. 36시간에 걸쳐 마찬가지로 관측된 주사액병을 개봉한 후 24시간까지 피부에 도포하지 않은 시료(20㎕)에 의한 대조실험의 경우 갈색의 반점을 띤 진한 적색을 나타내고 그리고 형성된 수포가 닫힌 채로 남아 있었다. 부작용의 위험은 질산의 농도가 감소함에 따라 훨씬 줄어들기 때문에 그러한 제제는 피부 및 점막의 큰 표면부위의 질병을 치료하는 데 또한 적합하다.

[실시예 6]

실시예 1과 유사하게 5.4 ㏖/ℓ의 질산 및 86 m㏖/ℓ(측정된 아질산염의 함량 : 3.20 ㎎)의 에탄올 농도를 사용하여 제조된 제제를 주사액병을 개봉한 후 30분의 시간에 걸쳐 펩신 시험에서의 효과에 대해 조사하였다. 펩신 시험은 실시예 4에서 기재된 것처럼 실시하였고 그 결과를 표 5에 나타내었다.

[표 5]

주사액병을 개봉한 후 몇 분내에서 1시간 이내, 바람직하게는 30분 이내에 제제를 적용하면, 치료활성이 보장되고 부작용으로부터 완전히 자유로울 수 있다.

[실시예 7]

표 6에 표기된 에탄올 및 질산의 농도를 사용하여 실시예 1에서 기재한 것처럼 많은 제제가 제조되고, 주사액병을 밀봉시킨 후에 22 ℃ 에서 보관하였다. 각종 보관 기간 후에 제제의 초산 함량을 기체 크로마토그래피로 측정하였다. 효소 방법(아세테이트 실험키트, Boehringer)을 사용한 대조 실험은 정확한 측정 범위이내에서 일정한 결과를 나타내었다.

[표 6]

상기의 결과는 비록 긴 보관 기간일지라도 초산의 농도가 일정하게 남아있다는 것과 사용된 에탄올 농도의 증가는 초산 농도를 증가시킨다는 것을 입증시켜 준다. 그러나, 측정된 초산의 농도는 사용된 에탄올의 농도보다도 훨씬 낮았다. 염화바륨 시험에 의해 이산화탄소가 에탄올 반응의 추가 생성물로서 검출되었다. 완전히 반응된 용액에서, 에탄올도 다른 반응생성물도 검출되지 않았으며; 바꾸어 말하면, 에탄올이 초산과 이산화탄소로 완전히 전환되었다.

[실시예 8]

실시예 1과 유사하게, 5.4 M의 질산을 86 m㏖/ℓ 용액의 에탄올과 혼합하고 이 용액을 많은 주사액병에 분배하였다. 주사액병의 제제를 각기 다른 온도에서 14일 또는 한 달간 보관하고, 그 다음 이들의 초산 및 질산염 환원 생성물의 함량을 조사하였다. 그 결과는 표 7에 나타내있다. 이들 결과는 조사 범위 이내 영역의 보관 온도에서 제제 성분비의 특기할 만한 변화가 없었다는 것을 나타낸다.

[표 7]

[실시예 9]

[일반 및 발바닥의 사마귀 치료]

일반 및 발바닥의 사마귀를 치료하는 임상연구를 수행하기 위하여, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 하기의 제제를 제조하였다:

[표 8]

총 26개의 사마귀(22명의 환자)를 제제 A∼C 중의 한 제제로 치료하였으며, 유사한 형태의 사마귀를 가진 두 환자의 경우에, 한 환자의 사마귀는 비교를 위해 솔코덤으로 치료하였다. 제제는 작고, 얇은 다공성의 플라스틱 봉을 사용하여, 병변에 제제를 방울씩 떨어뜨리면서 도포하고, 이 제제를 부드립게 누르면서 병변에 바른다. 각 경우에 있어, 이러한 치료법은 병변이 일정한 황색 변색을 나타내거나 및/또는 약간의 화상이 느껴질때 까지 계속된다. 각 경우에 있어서, 제제 A∼C는 약 3∼5 분 이내에 솔코덤의 경우에는 약 10 분 이내에 병변의 변색을 일으켰다. 유사하게, 솔코덤(15분∼30분 이내)에 의해서 보다도 제제 A∼C(약 5∼10 분 이내)에 의해서 뜨거운 느낌과 따끔한 느낌이 빨리 발생하였다. 제제 A∼C에 의한 치료기간은 따라서, 뚜렸하게 감소하였고, 덧붙여 기간 및 강도에 대한 경과기간 및 크기에 따른 아픈 느낌은 솔코덤에 의한 치료보다도 덜했다. 병변이 완전히 치유되지 않는 한 4∼8일 사이의 기간에 치료를 한번 또는 그 이상 반복하였다. 그 결과는 표 9 에 나타나있다.

[표 9]

2회 치료 후, 아직도 완전히 치유되지 않은 병변에 있어 경우 표 9에 표기된 경우 중, 제제 B로 치료한 일반 사마귀 중의 하나는 3회 치료 후에 치유되었고, 제제 B로 치료한 발바닥 사마귀 중의 하나는 3회 치료 후, 다른 하나는 4회 치료 후에 치유되었다. 제제 C 치료한 발바닥 사마귀 중의 하나는 3회 치료 후 완전히 치유되었다. 다른 경우에는 중간 보고서가 편집되는 시점에 아직도 치료 중이었다.

4개의 일반 사마귀 및 2개의 발바닥 사마귀는 비교 제제로 치료하였는데, 그중 2개의 발바닥 사마귀와 1개의 일반사마귀는 1회 치료 후에, 2개의 일반 사마귀와 1개의 발바닥 사마귀는 2회 치료 후에 완치되었다.

[실시예 10]

[발 진균증 치료]

한 연구의 경우, 양쪽 발에 진균 감염이 된 한 환자를 5.4 M 의 질산 및 용액 1ℓ 당 86 m㏖의 에탄올로부터 실시예 1에서 기재한 방법에 의해 제조된 본 발명에 따르는 제제로 치료하였다.

한쪽 발은, 피부의 벗겨짐과 심한 적색을 띠면서 4번째와 5번째 발가락 사이에 진균으로 심하게 감염되어 있었다. 발가락을 벌렸을 때 남아있는 얇은 피부가 찢겨졌고 출혈되었다. 옥시코나졸 제제(옥세랄, 로슈)에 의한 치료의 실패 후에, 본 발명에 따르는 제제 약 100㎕를 병변에 도포하였을 때, 환자는 피부의 손상부위에서 몇초 동안 덮고 따끔따끔한 작열감을 받았으며, 피부의 손상 부위 주위에 일정한 범위 내에서 갈색 변색을 나타내었다. 감염된 피부의 넓은 주변부와 그 주위를 둘러싸고 있는 건강한 피부는 어떠한 갈색변색 이나 또는 약간의 황색 변색도 나타내지 않았다. 치료후 8시간 뒤에 치료한 피부가 계속 심한 적색을 띠며, 그 환자는 아직까지도 압박을 가했을 때 약간의 고통을 느끼고 있었지만 그러나 정지해 있을 때는 어떠한 고통도 느끼지 않았다. 계속해서, 그 병변을 좌상 치료용 연고(솔코세릴 연고, 솔코 바젤 아게) 로 밤새 치료하였다. 3 일후 전형적인 발진균증으로 인한 피부 병변은 사라졌고; 피부의 표면은 단단해지고 팽팽해졌다. 7일 후에 영향을 받은 부위가 완전히 치유되었으며, 재발되지 않았다.

다른 쪽 발은 피부가 벗겨지지 않은 채 진균이 약간 감염된 상태였다. 감염된 부위를 본 발명에 따르는 제제로 치료하였을 때 어떠한 고통도 일어나지 않았다. 7일 후에 병변이 완전하게 치료되었으며, 마찬가지로 재발되지 않았다.

[실시예 11]

[손발톱 진균증 치료]

계속 진행한 연구의 경우, 손톱 진균증(오른손 엄지, 중지, 검지손톱의 전체 감염)을 가진 환자를 3.4 M 의 질산 및 용액 1ℓ당 129 m㏖의 에탄올로부터 실시예 1에서 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명에 따르는 제제로 치료하였다. 이러한 치료에 앞서, 감염된 손톱을 아모롤핀 제제(로세릴 - 락, 로슈)로 치료하였을 때, 진균감염의 감소나 어떠한 손톱의 성장도 관찰하지 못하였다.

본 발명에 따르는 제제를 감염된 손톱에 발랐을 때, 몇분 이내로 뚜렷한 황갈색변화가 나타났다. 환자는 조모(nail bed)에서 정상 피부까지와 전이 상태에 있는 피부의 작은 손상이 있는 부위에 약 3 분간의 지속되는 약간의 작열감을 제외하고는 어떠한 고통도 느낄 수 없었다. 3 일 후에 특히 심각하게 감염된 손톱의 일부분이 부셔졌다. 본 발명에 따르는 제제에 의한 치료는 약 7일에 한번씩 반복하였다. 14일이 바로 지난 후 손톱에서의 뚜렷한 회복증세(파괴의 정도가 감소) 관찰되었다. 그리고 두달 후에 손톱이 다시 성장하는 것이 관찰되었고; 그러나, 조모에 인접한 손톱의 뒷부분이 조모 그자체의 진균감염으로 인해 여전히 감염되어 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 표면 손발톱 진균감염의 치료용으로 적합하나; 그러나 조모가 감염된 경우에는 경구 항진균제와 함께 치료를 실시해야 한다.

Claims (19)

1. 피부 및 점막의 표면적인 변화와 표면 감염의 국소 치료용의 질산염 환원 생성물을 함유한 질산 수용액 기재의 제제에 있어서, 1∼5.5 M의 질산 수용액, 용액 1 ml 당 0.1∼6㎎의 아질산염에 상응하는 농도를 갖고 질산과 일차 C₁- C₅알칸올의 반응으로 형성되는 질산염 환원 생성물, 및 용액 1ℓ 당 170 m㏖ 이하 농도의 C₁∼C₅알칸산을 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
2. 제1항에 있어서, 4∼5.5 M의 질산 농도를 가지는 것을 특징으로 하고 피부 및 점막에서의 과형성(過形成) 변화를 치료하기 위한 제제.
3. 제1항에 있어서, 제제가 1∼4 M의 질산 농도를 가지는 것을 특징으로 하고 피부 및 점막에서의 진균성 질병을 치료하기 위한 제제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질산염 환원 생성물의 농도가 용액 1ml 당 1∼5 ㎎의 아질산염에 상응함을 특징으로 하는 제제.
5. 제4항에 있어서, 질산염 환원 생성물의 농도가 용액 1 ml 당 2∼4 ㎎의 아질산염에 상응함을 특징으로 하는 제제.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용액 1 ℓ 당 C₁∼C₅알칸산의 농도가 5 m㏖ 이상인 것을 특징으로 하는 제제.
7. 제6항에 있어서, 용액 1 ℓ 당 C₁∼C₅알칸산의 농도가 9∼90 m㏖ 인 것을 특징으로 하는 제제.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, C₁∼C₅알칸산으로서 초산을 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 제제.
9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 가스가 새지 않는 용기에 들어 있는 것을 특징으로 하는 제제.
10. 제9항에 있어서, 액체의 부피 대 용기의 총부피의 비가 1:2 이하인 것을 특징으로 하는 제제.
11. 1∼5.5 M의 질산 수용액을 질산 1 ℓ 당 45∼170 m㏖의 일차 C₁∼C₅알칸올과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 제제의 제조방법.
12. 제11항에 있어서, 질산 1 ℓ 당 일차 C₁∼C₅알칸올 60∼90 m㏖을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
13. 제11항에 있어서, 일차 C₁∼C₅알칸올로서 에탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
14. 제11항에 있어서, 질산과 일차 C₁∼C₅알칸올을 반응 온도 이하의 온도에서 혼합하고, 가스가 새지 않는 용기 내에 보관된 혼합물을 반응 온도 또는 그 이상의 온도로 가열시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
15. 제14항에 있어서, 질산을 10 ℃ 이하의 온도에서 에탄올과 혼합시키고, 가스가 새지 않는 용기에 보관된 혼합물을 20∼40℃ 의 온도로 가열시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
16. 제9항에 있어서, 용기가 주사액병인 것을 특징으로 하는 제제.
17. 제10항에 있어서, 액체의 부피 대 용기의 총부피의 비가 1:10 내지 1:5 인 것을 특징으로 하는 제제.
18. 제14항에 있어서, 용기가 주사액병인 것을 특징으로 하는 제조방법.
19. 제15항에 있어서, 가열될 혼합물의 온도가 실온인 것을 특징으로 하는 제조방법.