PT2082744E - Composição farmacêutica incluindo ácido nítrico e um sal de zinco bem como o seu dispositivo medicinal para o tratamento de lesões cutâneas - Google Patents

Description

ΡΕ2082744 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA INCLUINDO ÁCIDO NÍTRICO E UM SAL DE ZINCO BEM COMO O SEU DISPOSITIVO MEDICINAL PARA O TRATAMENTO DE LESÕES CUTÂNEAS" A invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças da pele, incluindo uma quantidade terapêutica em solução aquosa, de ácido nítrico, de entre 5 e 15 mmol/mL de composição farmacêutica.

Uma tal composição é conhecida por exemplo do documento "The revival of nitric acid for the treatment of anogenital warts, C.L. Heaton et coll., Clinicai Pharmacology & Therapeutics - Julho 1993 - 107, 111" que divulga as vantagens da utilização do ácido nítrico no tratamento deste tipo de lesões. A composição de acordo com a invenção inclui igualmente um sal de cobre com uma concentração de 0,01 a o,ol5 mg de iões Cu2+/mL de composição farmacêutica.

Conhece-se, a partir do documento EP 026.532 uma solução aquosa e ácido nítrico 6 a 10 M, que contém um nitrito metálico ou um ácido nitroso. A solução de acordo com a EP 026.532 permite obter uma reacção química tão 2 ΡΕ2082744 eficaz como a do ácido nítrico concentrado, mas sem apresentar o efeito cáustico potente, em especial sobre os tecidos do paciente.

Fabricam-se produtos tais como os divulgados na EP 026.532 por adição de um ácido orgânico oxidável ao ácido nítrico. A oxidação dos ácidos orgânicos favorece a redução do ácido nítrico favorecendo a formação de produtos da redução do nitrato, tais como gases nitrosos e o ácido nitroso, e produtos de condensação tais como os derivados O-nitrilo e O-nitrosilo.

Infelizmente, a solução produzida de acordo com os ensinamentos do documento EP 026.32 não é estável ao longo do tempo e, além disto, a sua eficácia diminui quando a concentração em derivado nitroso diminui.

De acordo com o documento EP 630.650 que descreve um melhoramento do produto da EP 026.532 pela mesma entidade, fica-se a saber que a eficácia do produto de acordo com a EP 026.532 se perde quando o teor em produtos reaccionais que se podem medir em termos de nitrito diminui fortemente. Ensina também que os produtos obtidos de acordo com a EP 026.532 obrigam a que as embalagens não sejam hermeticamente fechadas que contêm os produtos, mas devem ser conservadas em recipientes com tampas mal apertadas.

De base a EP 026.532 utiliza diversos ácidos carboxílicos orgânicos que se oxidam a velocidades 3 ΡΕ2082744 diferentes para compensar uma diminuição do teor em nitri-to .

De acordo com a EP 630.650, a reacção dos ácidos carboxilicos oxidáveis acontece devagar demais, à temperatura ambiente, para que seja suficiente para substituir os nitritos e para remediar o facto de a concentração em nitrito poder sofrer variações consideráveis consoante a temperatura e a duração da armazenagem, prevê-se preparar uma solução aquosa de ácido nítrico 1 a 5,5 M com um alcanol primário.

De acordo com a EP 630.650, obtém-se então uma solução que apresenta uma eficácia tão boa como, e completamente reprodutível, sem sofrer as desvantagens dos produtos já conhecidos, graças a esta solução que permite também diminuir ligeiramente a concentração em ácido nítrico. Uma vez que a estabilidade é melhorada, diminuem-se os riscos devidos aos produtos que se tornaram ineficazes e que apresentam um aumento do risco dos efeitos secundários e podem nomeadamente levar a ulcerações da pele sã. A EP 026.532 ensina também a utilização de diversos sais metálicos tais como os de cobre, de prata, de cádmio, de zinco, de alumínio, de cálcio, de estrôncio, de magnésio, de ferro, de antimónio, de bismuto, de selénio, de manganês, de zircónio, de cobalto, de oiro, de titânio e de zinco, preferindo os nitratos correspondentes. 4 ΡΕ2082744

Entre estes iões metálicos, os iões cobre, prata, cádmio e zinco são preferidos sem nenhuma distinção entre eles e sem que se associem nenhuns efeitos técnicos vantajosos à sua presença. É um dos objectivos da invenção proporcionar uma nova composição farmacêutica apresentando uma eficácia melhorada em relação às existentes para o tratamento das doenças da pele e das lesões cutâneas e que é igualmente mais estável ao longo do decurso do tempo, sem no entanto adicionar diversas substâncias activas que poderiam ser consideradas como problemáticas na farmacologia moderna.

Para este objectivo, prevê-se de acordo com a invenção, uma composição farmacêutica tal como se indicou acima, contendo além disso uma quantidade terapêutica, em solução aquosa: - de ácido láctico numa quantidade de entre 1 e 50 mg/mL de composição farmacêutica; - de ácido oxálico numa quantidade de entre 10 e 70 mg/mL de composição farmacêutica; - de ácido acético numa quantidade de entre 1 e 50 mg/mL de composição farmacêutica; - um sal de cobre a uma concentração de entre 0,01 e 0,015 mg de iões Cu2+/mL de composição farmacêutica e caracterizada por conter além disso um sal de zinco a uma concentração de entre 0,01 e 0,015 mg de iões Zn2+/mL de composição farmacêutica. 5 ΡΕ2082744

Para além do seu efeito anti-séptico e antibacte-riano vantajoso, o cobre em conjunto com o ácido nítrico e com os nitritos desnatura as proteínas da pele e permite uma mumificação das lesões ou doenças da pele (necrose da zona que comporta a lesão). 0 zinco tem uma acção sobre a imunidade celular e favorece portanto a luta contra as infecções, em especial nas células do corpo humano e portanto igualmente nas da pele.

Adicionar zinco a uma composição para o tratamento de lesões cutâneas e de doenças da pele é especialmente vantajoso por causa da sua eficácia para aumentar a resposta imunitária das células. Para além disto, o zinco possui igualmente um papel chave nas membranas celulares e desempenha um papel estrutural importante, reforçando o efeito mediador da resposta imunitária celular.

Nestas condições, a composição farmacêutica de acordo com a invenção permite favorecer a resposta celular a uma infecção potencial que poderia acompanhar a lesão cutânea, e ela reforça a estrutura membranar das células da pele. Além disto, o zinco favorece a cicatrização da pele que sofreu a lesão referida, o que confere ao seu papel uma característica sinérgica do papel do ácido nítrico da composição farmacêutica de acordo com a invenção. 6 ΡΕ2082744

Em doenças da pele ou lesões cutâneas deste tipo, as células da pele proliferam de um modo não controlado em determinados casos, enquanto noutros são as células mortas que se acumulam à superfície da pele.

Verificou-se portanto de um modo surpreendente que em conjunto com o ácido nitrico que destrói as células "anormais" da lesão ou as células doentes, o zinco tinha um efeito benéfico sobre a lesão. 0 resultado é especialmente surpreendente porque o zinco é essencial para o crescimento e para a multiplicação das células. Por causa disto era bastante inimaginável utilizar-se zinco quando é necessário parar a proliferação não controlada ou quando é preciso destruir células acumuladas num tumor ou em queratoses, uma vez que ele serve sobretudo convencionalmente para o desenvolvimento das células.

Foi demonstrado em testes que o zinco não tinha, ao contrário do que se poderia pensar, nenhum efeito antagonista em relação ao do ácido nítrico, e que por outro lado, a cicatrização após destruição das células "anormais" era mais rápida, mais eficaz, e que as novas células da pele, que em geral se conseguem reconhecer, apresentavam um aspecto "novo e vermelho" diminuído.

Mais especif icamente, tal como já se mencionou acima, as concentrações em iões zinco e cobre na composição 7 ΡΕ2082744 de acordo com a invenção são semelhantes para evitar competições entre o zinco e o cobre (lado a lado na tabela periódica dos elementos de Mendeleiev) durante o processo de cicatrização. 0 cobre e o zinco são dois elementos catalisadores da degradação do ácido nítrico nos tecidos, mas o cobre contribui para se obter uma necrose, por desnaturação das proteínas.

Tal como se mencionou acima, o cobre, em conjunto com o ácido nítrico e com os nitritos, desnatura as proteínas da pele e permite uma mumificação das lesões ou doenças da pele (necrose da zona comportando a lesão) . É portanto a presença de Zn, de Cu e de NO2 (proveniente da redução do HN03) que intervêm aquando da aplicação na pele, catalisando a destruição da lesão cutânea (por exemplo a verruga) pelo HNO3. Isto adiciona-se às outras propriedades do Zn e do Cu que já se mencionaram. 0 zinco, possuindo propriedades químicas próximas das do cobre (massas atómicas e potenciais electropositivos semelhantes, etc...), tem um papel fisiológico muito próximo do papel do cobre, nomeadamente em relação às interacções com as proteínas. É portanto vantajoso que estes dois elementos sob forma iónica tenham concentrações relativas semelhantes uma à outra na composição de acordo com a invenção uma vez que asseguram um equilíbrio. Se a concentração em zinco fosse superior à do cobre, o zinco poderia assumir o papel do cobre na necrose dos tecidos e o cobre poderia permanecer à superfície o que provocaria ΡΕ2082744 inevitavelmente uma hiperpigmentação das células da epiderme depois da cura. Com efeito, o cobre, embora tenha uma acção anti-séptica e antibacteriana, é igualmente um catalisador da produção de melanina, o que provoca o aparecimento de manchas castanhas.

Além disto, a composição de acordo com a invenção é obtida a partir de zinco metálico (e portanto num estado de oxidação zero) especialmente adequado para o seu efeito de redutor potente que permite manter estável a concentração em nitrito ao longo do tempo, na composição de acordo com a invenção. Nestas condições, a composição de acordo com a invenção consegue manifestar uma grande estabilidade composicional, um efeito cicatrizante e anti-séptico óptimo, manifestando também um efeito óptimo de necrose e efeitos secundários muito limitados. A composição farmacêutica de acordo com a invenção inclui nitratos que estão implicados na cascata de dos produtos de redução do nitrato que provém da interacção do ácido nítrico concentrado a título de oxidante, com os ácidos orgânicos a título de redutores.

Com o ácido nítrico, os ácidos orgânicos formam portanto produtos de redução que permitem contribuir para a presença da concentração mínima em nitrito na composição e portanto permitem, mesmo em caso de instabilidade, produzir a concentração terapêutica. Com efeito, os nitritos constituindo produtos da redução dos nitratos, estão PE2082744 implicados em dois mecanismos de destruição, que são a digestão ou a erosão do tecido por hidrólise ácida das ligações peptídicas e a desvitalização dos tecidos por uma reacção covalente com as proteínas do tecido, deixando a arquitectura da lesão largamente conservada.

Uma tal mistura de ácidos orgânicos adiciona-se à composição dos compostos que são oxidáveis a diferentes velocidades. 0 ácido acético é oxidado relativamente depressa, enquanto o ácido oxálico só muito lentamente. Esta mistura permite manter-se uma média estável em compostos nitrosos, em conjunto com o zinco redutor, que desempenha um papel na desvitalização rápida das lesões tratadas topicamente (C.L. Heaton et coll.), uma vez que a concentração em nitrito está correlacionada com o amarele-cimento dos tecidos, que é um indicador de eficácia.

Além disto, a presença de zinco na composição farmacêutica diminui a precipitação dos ácidos orgânicos quando estes estiverem presentes, o que torna a presença do zinco ainda mais vantajosa.

Numa forma de realização preferida, o sal de cobre é um nitrato de cobre, e preferivelmente o nitrato de cobre(II) trihidratado.

Numa variante de acordo com a invenção, a composição de acordo com a invenção inclui além disto nitrato de zinco, para aumentar ainda o teor da composição em nitrato e portanto a sua eficácia para tratar as lesões cutâneas. 10 ΡΕ2082744

Nas reivindicações anexas são mencionadas outras formas de realização da composição farmacêutica de acordo com a invenção. A invenção também diz respeito por igual a um processo de fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças da pele, que inclua uma quantidade terapêutica de uma solução aquosa de ácido nítrico de 5 a 15 mmol/mL de composição farmacêutica contendo: - uma adição de uma quantidade de zinco metálico com uma concentração de 0,01 a 0,015 mg de iões Zn2+/mL a uma quantidade previamente determinada de ácido nítrico concentrado, - uma agitação da referida quantidade previamente determinada de ácido nítrico contendo o zinco até ele se dissolver, - uma libertação de hidrogénio gasoso com uma redução do ácido nítrico a ácido nitroso e a formação de uma primeira solução - uma adição de uma quantidade de cobre, em especial sob a forma de um nitrato de cobre, a uma concentração de entre 0,01 e 0,015 mg de iões Cu2+/mL, - uma adição de pelo menos um outro ácido carbo-xílico, seleccionado preferivelmente de entre o ácido acético, o ácido oxálico, e o ácido láctico e uma redução do referido, pelo menos 11 ΡΕ2082744 um, ácido carboxílico com a formaçao de nitri-tos, e - uma diluição com água, em que a referida adição de uma quantidade de cobre seja levada a cabo a) na primeira solução referida, ou b) numa outra quantidade previamente determinada de ácido nitrico concentrado, com a formação de uma segunda solução, seguida por uma mistura da primeira solução com a segunda solução, antes da referida diluição com água.

Tal como já foi afirmado acima neste documento, o facto de que a composição de acordo com a invenção é obtida a partir de zinco metálico (e portanto apresentado um estado de oxidação de zero) é especialmente apropriado pelo seu efeito redutor potente, mantendo estavelmente a concentração em nitrito ao longo do período de armazenagem da composição de acordo com a invenção, e isto sem se adicionarem produtos farmacêuticos ou substâncias activas que obriguem a processos de validação longos, caros e laboriosos. 0 processo de acordo com a invenção preve unicamente a adição de zinco que permite por outro lado atingir uma sinergia com o cobre na desnaturação das proteínas e na necrose dos tecidos doentes, bem como melhorar os efeitos de cicatrização. 12 ΡΕ2082744

Numa forma de realização vantajosa, a referida adição de cobre é levada a cabo na referida primeira solução.

Numa variante preferida, a referida adição de cobre é levada a cabo numa outra quantidade previamente determinada de ácido nitrico com a formação de uma segunda solução e é seguida por uma mistura da primeira solução com a segunda solução, antes da diluição com água.

Deste modo são mantidas as condições redutoras que contribuem para que se mantenha uma concentração estável em nitrito ao longo do tempo, por oxidação diferencial e progressiva de um ou diversos de entre estes ácidos carboxilicos adicionados segundo a invenção.

Nas reivindicações anexas são mencionadas outras formas de realização do processo de acordo com a invenção. A invenção tem igualmente como objecto um dispositivo medicinal que inclui pelo menos um aplicador e uma ampola contendo a composição farmacêutica de acordo com a invenção. 0 ácido nitrico contido na composição farmacêutica tem um efeito destruidor sobre as células, o qual é vantajoso no que se refere às células doentes, mas que seria prejudicial se fosse aplicado às células sãs que 13 ΡΕ2082744 rodeiam a lesão ou as células doentes. De igual modo, a presença de iões cobre poderia provocar sobre as células sãs uma hiperpigmentação indesejada se a aplicação do produto não fosse alvejante. É portanto especialmente vantajoso comercializar um conjunto que inclua o referido aplicador e uma ampola, de preferência em vidro e selada, que contenha a referida composição, para permitir uma aplicação da composição de uma forma precisa. Além disto, não é apropriado expor-se a composição de acordo com a invenção ao ar livre, oxidante.

Uma vez que o ácido nítrico é um ácido corrosivo, é vantajoso que esteja contido em vidro. Além disto, uma tal ampola é facilmente fechada à chama, isolando-a deste modo da atmosfera oxidante que poderia ter um efeito nefasto sobre a cascata referida acima de produtos de redução do nitrato.

No caso presente, a composição de acordo com a invenção fica completamente isolada do meio ambiente e a ampola do dispositivo de acordo com a invenção não permite a passagem de produtos gasosos, mantendo deste modo as condições redutoras.

Sob uma forma de realização vantajosa, o referido aplicador é uma pipeta em vidro preparada para se obter a referida composição farmacêutica da ampola para a sua aplicação sobre uma lesão cutânea. Este aplicador é útil no 14 ΡΕ2082744 caso de lesões de grande dimensão ou quando a ampola estiver sobre um recipiente contendo uma quantidade de composição farmacêutica adequada para diversas aplicações, sendo a pipeta em vidro facilmente esterilizável num autoclave e podendo ser utilizada várias vezes.

Numa variante, o aplicador referido inclui um reservatório constituído pela referida ampola e por uma extremidade de aplicação formada por um capilar que tenha uma extremidade seleccionada entre uma extremidade em bisel, uma parte truncada, um pincel, uma ponta em trincha, um tampão para aplicação, uma agulha oca e outros análogos. Em função da aplicação pretendida (lesão de grande ou de pequena dimensão), o indivíduo responsável poderá escolher entre diversas pontas de aplicação ou prescrever a ponta de aplicação adequada ao seu paciente que apresenta uma lesão determinada.

Numa forma de realização alternativa, o aplicador referido inclui um reservatório preparado para receber o contudo da referida ampola e tendo uma extremidade de aplicação formada por um capilar com uma extremidade seleccionada entre um bisel, uma parte truncada, um pincel, uma trincha, uma agulha oca e outras análogas.

Nesta forma de realização, a utilização do dispositivo medicinal especialmente simplificada e segura. Com efeito, a ampola está fixada ao referido aplicador tal como uma recarga numa esferográfica, o que torna o conjunto 15 ΡΕ2082744 seguro face aos riscos de entornar, de encher demais e as fugas de que resultem riscos de queimaduras para as mãos do médico.

Por exemplo, no caso de uma extremidade do aplicador, pode prever-se que uma simples pressão sobre o tampão aplicador leve uma quantidade adequada de composição de acordo com a invenção para o capilar e permita a aplicação da solução sobre a zona a tratar. 0 tampão na ponta do capilar impede então a solução de transbordar para fora da zona em tratamento e evita qualquer risco de ferir o paciente que se trata, em especial se ele se mexer durante a aplicação da solução. Por exemplo, no caso de crianças, é frequente que elas tenham medo e se mecham bruscamente, o que pode ter como resultado que venham a ser feridos pela ponta do capilar em vidro. Quando este estiver munido de um tampão de aplicação embebido na solução de acordo com a invenção, o risco de ferimentos é fortemente diminuído.

Nas reivindicações anexas mencionam-se outras formas de concretização do dispositivo de acordo com a invenção. A invenção diz igualmente respeito a uma utilização da composição farmacêutica para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças da pele ou de lesões cutâneas tais como as dermatoses, as queratoses, as verrugas, os condilomas, o eczema, as hiperqueratoses, a 16 ΡΕ2082744 acne, a psoríase, as lesões provenientes de infecçoes fúngicas, bacterianas ou virais, e análogas.

Na descrição que se proporciona em seguida de um exemplo de concretização não limitativo serão aparentes outras caracteristicas, pormenores e vantagens da invenção.

Exemplo 1 - fabrico da composição de acordo com a invenção

Colocaram-se 2,75 g de ácido oxálico dihidratado (2,75 % m/V - Prolabo, PA), 5 mg de nitrato de cobre (II) trihidratado (Merck, PA - 0,0050 % mV) num balão com um fecho hermético.

Adicionaram-se seguidamente 35,98 g de ácido, ou seja 25,7 mL de ácido nítrico a 65 % (densidade 1,4), 1,72 ml de ácido acético glacial (Fisher Scientific, PA) e ácido láctico DL à razão de 167 pL (ALFA AESAR, ACS, a 85 a 90 %) ·

Dissolveram-se em seguida noutro balão 1,36 mg de Zn metálico (Merck muito puro) em 20 mL de ácido nítrico a 65 % (densidade 1,4) e manteve-se uma agitação até à dissolução completa do zinco.

Adicionou-se o conteúdo do primeiro balão ao do segundo e levou-se o volume a 100 mL com água e fechou-se hermeticamente o balão, misturando-se durante 15 minutos. 17 ΡΕ2082744

Em seguida arrecebeu-se a solução até à temperatura ambiente.

Em seguida encheram-se ampolas quebráveis de 200 pL, e selaram-se à chama.

As ampolas são para ser utilizadas da seguinte forma.

Deve quebrar-se a ponta e pode então fixar-se a ampola ao aplicador.

Limpa-se previamente a lesão cutânea com um desinfectante convencional, e vai aplicar-se a composição farmacêutica de acordo com a invenção directamente com o aplicador, sobre a lesão. A extremidade em bisel permite aplicarem-se pequenas quantidades enquanto a extremidade cortada ou o pincel permitem tratar lesões maiores. Para tratar superfícies de 2 a 3 cm2, é preferível utilizar-se a pipeta em vidro.

Em seguida faz-se penetrar a solução aplicando uma ligeira pressão do aplicador sobre a lesão, o que permite fazer penetrar a composição de acordo com a invenção apenas na epiderme e na derme, e polimeriza nas células basais da pele, tornando impossível a continuação da penetração da composição. Nestas condições, a aplicação 18 ΡΕ2082744 repetida no mesmo local não atinge, tal como pretendido, senão as camadas superiores da pele, sem danificar as células da base do tecido.

Exemplo 2 - Avaliação da eficácia e da tolerância da composição de acordo com a invenção como tratamento anti-verrugas

Seleccionaram-se 23 pacientes com 18 a 63 anos de idade e com uma média de idades de 35,9 para um estudo monocêntrico. Os pacientes apresentavam todos eles entre uma e diversas verrugas. Este estudo durou 35 dias. Aplicou-se a composição de acordo com a invenção (contendo 6,6 mmol/mL de HNO3, 42 mg/mL de ácido acético, 35,7 mg/mL de ácido oxálico ou seja 0,397 mmol/mL, 4,5 mg/mL de ácido láctico, iões Cu2+ e 0,0134 mg/mL de iões Zn2+) após uma limpeza com álcool e de uma escarificação pelo médico da ou das verrugas à razão de 1 a 3 aplicações com intervalos de uma semana. O número de aplicações da composição de acordo com a invenção foi deixado à descrição do médico encarregado do estudo clínico presente.

Avaliação da eficácia A eficácia da composição de acordo com a invenção foi avaliada de acordo com uma avaliação clínica estimativa dos pacientes no final do estudo (ao fim de 35 dias) . O médico responsável pelo estudo presente examinou visual- 19 PE2082744 mente a regressão da ou das verrugas classificando-a numa escala de 0 a 2 (0 representando o caso em que não se observa nenhum efeito da composição de acordo com a invenção, 1 o caso em que a verruga desaparecia parcialmente e 2 quando o desaparecimento da verruga era total.

Os resultados estão listados na tabela 1.

Tabela 1 Número de pacientes Cura total Cura parcial Nenhum efeito 23 12 8 3

Tal como se pode constatar, só 3 pacientes não responderam de todo ao tratamento ao fim de três aplicações. Observou-se uma cura total em 52 % dos casos (12 pacientes) e que 8 pacientes (34 %) responderam parcialmente ao tratamento. De acordo com os médicos encarregados do estudo, se o tratamento pela composição de acordo com a invenção tivesse incluido mais aplicações, o número de curas totais teria aumentado ainda mais.

No caso dos pacientes que demonstravam uma cura total, determinou-se igualmente o número de aplicações ao fim das quais se observava uma cura total. Os resultados estão listados na tabela 2. ΡΕ2082744 20

Tabela 2 Número de 1 aplicaçao 2 aplicações 3 aplicações pacientes com intervalo com intervalo de 1 semana de 1 semana 12 2 6 4

Tal como se pode constatar, em 50 % dos casos, 2 aplicações com um intervalo de uma semana chegaram para se obter uma cura total das verrugas.

De igual modo, estudou-se a influência da localização das verrugas em relação ao resultado da cura e do número de aplicações necessárias para essa cura. Não se detectou nenhuma influência da localização das verrugas, nem dobre a eficácia da solução de acordo com a invenção, nem sobre o número de aplicações necessário para a cura total das verrugas.

Avaliação da tolerância A composição de acordo com a invenção foi, numa análise de conjunto, muito bem tolerada. Determinados pacientes sentiram quer umas picadas, quer uma queimadura, mas os médicos encarregados do estudo presente concluíram que exisia uma tolerância muito boa face à composição de acordo com a invenção, por parte dos pacientes.

Num outro exemplo, prevê-se igualmente de acordo 21 ΡΕ2082744 com a invenção que a composição contenha igualmente prata sob forma iónica atento o seu efeito anti-séptico principal. Neste caso a prata contribui para o bom desenvolvimento da cicatrização conservando o tecido de todas as infecções no decurso da cicatrização.

De um modo semelhante, os ácidos carboxilicos orgânicos preferidos utilizados na composição de acordo com a invenção são o ácido acético, o ácido láctico, e o ácido oxálico, mas é evidente que se podem utilizar outros ácidos, tais como o ácido glicólico, o ácido pirúvico, o ácido glicoxilico ou ainda o ácido málico e outros análogos.

Lisboa, 6 de Dezembro de 2011

Claims (9)

1. ΡΕ2082744 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para o tratamento de doenças da pele que inclua uma quantidade terapêutica, em solução aquosa: - de ácido nítrico a entre 5 e 15 mmol/mL de composição farmacêutica, - de ácido láctico numa quantidade de entre 1 e 50 mmol/mL de composição farmacêutica, - de ácido oxálico numa quantidade de entre 10 e 70 mmol/mL de composição farmacêutica, - de ácido acético numa quantidade de entre 1 e 50 mmol/mL de composição farmacêutica, e - um sal de cobre com uma concentração de entre 0,01 e 0,015 mg de iões Cu2+/mL de composição farmacêutica, caracterizada por também conter um sal de zinco com uma concentração de entre 0,01 e 0,015 mg de iões Zn2+/mL de composição farmacêutica.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, na qual o referido sal de cobre seja um nitrato de cobre e de preferência um nitrato de cobre (II) trihidratado.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, contendo também nitrato de zinco. 2 ΡΕ2082744
4. 4. Processo de fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças da pele que inclua uma quantidade terapêutica, em solução aquosa, de ácido nítrico, de entre 5 e 15 mmol/mL de composição farmacêutica, que inclua: - uma adição de uma quantidade de zinco metálico com uma concentração de entre 0,01 e 0,015 mg de iões Zn2+/mL a uma quantidade previamente determinada de ácido nítrico concentrado, - uma agitação da referida quantidade previamente determinada de ácido nítrico contendo o zinco, até à dissolução deste último, - uma libertação de hidrogénio gasoso com uma redução de ácido nítrico a ácido nitroso e com a formação de uma primeira solução - uma adição de uma quantidade de cobre, em especial sob a forma de um nitrato de cobre com uma concentração de 0,01 a 0,015 mg de iões Cu2+/mL, - uma adição de pelo menos um outro ácido car-boxílico, seleccionado preferivelmente de entre o ácido acético, o ácido oxálico, e o ácido láctico e uma redução do referido, pelo menos um, ácido carboxílico com a formação de nitritos, e uma diluição com água, 3 ΡΕ2082744 em que a referida adiçao de uma quantidade de cobre seja levada a cabo a) à primeira solução referida, ou b) numa outra quantidade previamente determinada de ácido nitrico concentrado, com a formação de uma segunda solução, seguida por uma mistura da primeira solução com a segunda solução, antes da referida diluição com água.
5. 5. Dispositivo medicinal incluindo um aplicador e uma ampola, contendo a referida ampola uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesl a 3 .
6. 6 . Dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 5, no qual o aplicador referido é uma pipeta em vidro preparada para utilizar a referida composição farmacêutica da ampola para a sua aplicaçao sobre uma lesão cutânea.
7. 7 . Dispositivo medicinal de acordo com a rei- vindicação 5 , no qual o aplicador referido inclui um reservatório constituído pela ampola referida e por uma extremidade para aplicaçao , formada por um capilar que tenha uma extremidade seleccionada de entre uma extremidade biselada, uma parte truncada, um pincel, uma trincha, um tampão aplicador, uma agulha oca e outros análogos. 4 ΡΕ2082744
8. 8. Dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 5, no qual o aplicador referido inclua um reservatório preparado para receber o conteúdo da referida ampola e uma extremidade de aplicação formada por um capilar com uma extremidade seleccionada de entre uma extremidade biselada, uma parte truncada, um pincel, uma trincha, um tampão aplicador, uma agulha oca e outros análogos.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para utilização no tratamento da doença da pele ou de lesões cutâneas tais como as dermatoses, as queratoses, as verrugas, os condi-lomas, os eczemas, as hiperqueratoses, a acne, a psoriase, as lesões provenientes de infecções fúngicas, bacterianas ou virais. Lisboa, 6 de Dezembro de 2011 1 ΡΕ2082744 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EP S2SS3.2 A * ΕΡ83385ΘΑ