CN105431175B - 透皮递送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一个系统，其包含：(i)含有亚硝酸盐的层；和(ii)含有氢离子的水凝胶；其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药物活性剂。本发明还提供本发明的系统在药物和疼痛治疗上的应用。

Description

透皮递送系统
发明领域
本发明涉及用于药物活性剂透皮递送的系统。
背景技术
从毒理和治疗的观点而言，物质通过皮肤的渗透是重要的。由于这些上皮所提供的优异的屏障性能，大多数化合物通过上皮的被动运输是受限的。角质层是大多数化学物质渗透的主要障碍。
因此常规的局部递送系统被限制为或用于局部效应的物质或用于全身效应的高度有效的，小的，亲脂性的物质。通过常规系统递送治疗充足量的离子的和高分子量的药物也是困难的。以示例的方式，许多医疗和外科手术需要局部麻醉剂。然而，局部麻醉剂不容易渗透完整的皮肤。
一氧化氮(NO)是一种由血管内皮细胞合成和释放的强效血管扩张剂，并且在调节局部血管阻力和血流量中起重要作用。在生物学上，一氧化氮(NO)是通过NO合酶从L-精氨酸生成的并且具有多种功能，包括血管舒张和宿主防御。通过硝酸盐和亚硝酸盐的次序还原，一氧化氮(NO)也可以在人类上皮表面(如在嘴和胃内，并且在皮肤表面上)被制造。这依赖于将存在于唾液，粘膜分泌物或汗水中的无机硝酸盐通过细菌还原来合成亚硝酸盐。亚硝酸盐在酸性环境中被进一步还原为一氧化氮(NO)。
之前已经发现，模仿这种NO生成的内源性机制的系统可以被用于药物活性剂的透皮递送，该机制使用无机亚硝酸盐和有机酸在皮肤表面产生NO。
WO 02/17881公开了一种透皮递送系统，其包含药物活性剂和酸化的亚硝酸盐作为试剂以在皮肤表面产生一氧化氮的局部生成。还公开了由膜组成的屏障的应用，以允许药物活性剂和亚硝酸离子的扩散，同时防止皮肤和酸化剂的直接接触。
发明概述
本发明人已经开发了一种改进的系统，该系统对药物活性剂的经皮递送是有用的。该系统使用了水凝胶以提供用于NO生成的亚硝酸盐的酸化效应。水凝胶的应用是有益的，因为它可以被直接放置与皮肤相接触，并且可以从伤口上吸收分泌液。
因此，在第一个实施方式中本发明提供了一个系统，其包括：
(i)含有亚硝酸盐的层；和
(ii)含有氢离子的水凝胶；
其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶含有药物活性剂。
发明详述
本发明的系统是一个双组件系统，包括第一组件，其包含含有亚硝酸盐的层，和第二组件，其包含含有氢离子(H+)的水凝胶。第一组件或第二组件还含有药物活性剂。当两个组件以彼此相接触被放置时，发生化学反应以生成一氧化氮(NO)。现在将详细描述这两种组件。
本发明系统的第一组件包含或为含有亚硝酸盐的层。该层对于一氧化氮的扩散是可渗透的(完全可渗透的或至少半渗透的)，所述一氧化氮当该系统的第一和第二组件以彼此相接触被放置时而形成。该层对于药物活性剂的通过也是可渗透的(完全可渗透的或至少半渗透的)。本发明系统的第一组件通常在使用期间被放置在与皮肤直接接触，并且因此可以由适合于这个目的的任何材料制成，以及其可以浸渍、浸润或以其它方式含有亚硝酸盐。该层通常是，但是不限于，网布，非织造棉卷(non-woven bat)，薄膜，泡沫，藻酸盐，无定形的水凝胶，交联的水凝胶，膜或可溶解膜。
在一个实施方案中，该层是可溶解膜。术语“可溶解膜”包括在水中具有溶解度的聚合物。实例包括聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮和纤维素基聚合物，纤维素基聚合物例如羟丙基纤维素或羧甲基纤维素。
这种膜可以由任何适宜的材料而制成，例如纤维素。
在另一个实施方案中，该层是网布。网布是由通常是柔性材料的固体连接线(connected strands)组成的，其形成具有某些物质可以通过的孔或缝隙的栅格。网布可以是织造或非织造的，但通常是非织造的。
该网布通常是由聚合物材料制成的。任何聚合物材料是适宜的，例如粘胶(viscose)，聚酰胺，聚酯，聚丙烯或这些的混合物，但是优选的聚合物材料是聚丙烯。
在一些实施方案中，本发明的系统包括多个(即超过一个)含有亚硝酸盐的层。例如，本发明的系统可以包括2，3，4，5，6，7，8，9或10个或更多个含有亚硝酸盐的层。例如，本发明的系统可以包括多个浸润亚硝酸盐，例如作为亚硝酸盐溶液浸润的网布或可溶解膜。通常的，当使用多层时，每个层是由相同的材料形成的，例如网布或可溶解膜。
在一个实施方案中，该层不是膜和/或凝胶，例如水凝胶。
该层含有固体或溶液形式的亚硝酸盐。通常的，该亚硝酸盐是亚硝酸盐溶液的形式。该层通常是浸润或浸渍有亚硝酸盐，例如通过在亚硝酸盐溶液中浸渍该层。亚硝酸盐通常是亚硝酸根离子的药学可接受的来源或其亚硝酸盐前体。
该层(如网布)的作用是在经由该层(如网布)的区域限定的区域内基本上保留亚硝酸盐溶液。这提供了敷料易于应用到皮肤和/或伤口上。
亚硝酸根离子的药学上可接受的来源可以是碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐。例如，LiNO2，NaNO2，KNO2，RbNO2，CsNO2，FrNO2，Be(NO2)2，Mg(NO2)2，Ca(NO2)2，Sr(NO2)2，Ba(NO2)2或Ra(NO2)2。在优选的实施方案中，亚硝酸盐是亚硝酸钠(NaNO2)。
可选的，亚硝酸盐的前体可以被用作在组合物中的亚硝酸根离子来源，例如亚硝酸的稀溶液。亚硝酸根离子的其它来源是从能够酶转化为亚硝酸根的碱金属或碱土金属盐衍生的硝酸根离子。例如，LiNO3，NaNO3，KNO3，RbNO3，CsNO3，FrNO3，Be(NO3)2，Mg(NO3)2，Ca(NO3)2，Sr(NO3)2，Ba(NO3)2或Ra(NO3)2。
硝酸根/亚硝酸根离子源的浓度可以高达20％w/w，适宜的为0.25至15％，适宜的为2至12％，适宜的为4至10％，例如5％至8％。特别优选的浓度为6％至7％w/w。
适宜的是，存在于组合物中的最终亚硝酸根离子浓度是高达20％w/w，适宜的为0.25至15％w/w，例如0.5％至14％w/w，1％至13％w/w，适宜的为2至12％w/w，适宜的为3％至11％w/w，适宜的为4至10％w/w，例如5％至8％w/w。特别优选的浓度为6％至7％w/w。
如果使用亚硝酸根离子的溶液，所述溶液的摩尔浓度通常为从0.01M至2M，例如从0.1M至2M，例如从0.2M至1.8M，从0.3M至1.7M，从0.4M至1.6M，从0.5M至1.5M，例如大约0.7M，0.8M，0.9M，1M，1.1M，1.2M或1.3M。
在一个具体的实施方案中，该敷料系统的第一组件是浸渍有亚硝酸钠的聚丙烯网布或多个聚丙烯网布，所述亚硝酸钠通常是亚硝酸钠溶液。
在本发明的某些实施方案中，其可以可选的包含还原剂，亚硝酸盐溶液的量(重量或体积)可以用于控制随时间生成的一氧化氮的量。亚硝酸钠溶液的优选量是含亚硝酸盐的层(例如网布)每平方厘米面积中含5mg至100mg，所述层与氢离子供给水凝胶相接触，例如每平方厘米10mg到85mg，每平方厘米20mg至75mg，每平方厘米30mg至60mg或每平方厘米10mg到85mg。
在一个实施方案中，该层还含有药物活性剂。该层通常浸润或浸渍有药物活性剂，例如通过在药物活性剂的溶液中浸泡所述层。这可以在用亚硝酸盐浸润或浸渍该层的同时而完成。例如，该层可以被浸泡在用于此目的含有亚硝酸盐和药物活性剂的混合物溶液中。
本发明的系统可以用于任何药学活性剂的透皮递送。
药物活性剂可以包括治疗患者疾病的任何适宜的药物或药物组合。该试剂可以是以给药的形式立即有活性的或在给药后可能在患者体内变得有活性的，如例如通过水解或通过内源酶的作用。
在治疗上，本发明的系统是便于宽泛数量的全身性活性物质的传送。活性物质包括，但不限于，抗生素，激素，蛋白质，肽类，蛋白聚糖，核苷酸，寡核苷酸(如DNA，RNA等)，维生素，矿物质，生长因子，非甾体类抗炎药(NSAIDs)和疫苗。在一个优选的实施方案中，本发明的递送系统可以被用于递送麻醉剂，止痛剂，激素，免疫抑制剂或类固醇制剂。其它的药物试剂包括，但不限于，镇痛剂，例如布洛芬，吲哚美辛，双氯芬酸，乙酰水杨酸，对乙酰氨基酚，萘心安，美托洛尔，羟考酮，甲状腺激素释放激素，性激素如雌激素，孕酮和睾酮，胰岛素，维拉帕米，加压素，氢化可的松，东莨菪碱，硝化甘油，异山梨醇二硝酸盐，抗组胺剂(如特非那定)，可乐定和尼古丁，非甾体类免疫抑制药物(如环孢菌素，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，吗替麦考，环磷酰胺，肿瘤坏死因子拮抗剂)，抗惊厥药和用于痴呆/阿尔茨海默病/帕金森氏症的其它药物，如apamorphone和利斯的明，和类固醇。
麻醉剂可以是用于局部麻醉的任何适宜的麻醉剂，并且可以以水溶液或粉末的形式提供，例如利诺卡因(利多卡因)，丁卡因(四卡因)，昔罗卡因，布比卡因，丙胺卡因，罗哌卡因，苯佐卡因，马比佛卡因(mepivocaine)或可卡因，或它们的混合物，优选的是以盐酸盐的形式。
通常的浓度范围是约1％至4％，最高达10％w/w，尽管更大或更小的数量可以由医生根据经验而确定。适宜的优选浓度是丁卡因(0.01至10％w/w，适宜的为1至8％w/w，优选2％w/w)，利多卡因(0.01至10％w/w，适宜的为1至8％w/w，优选5％或10％w/w)和可卡因(1至4％w/w)。在一个健康的70公斤成人中，普遍接受的这种化合物用于局部麻醉的安全剂量是750mg利多卡因，200mg可卡因和50mg丁卡因。其它适宜的麻醉剂是在医生的权限范围内，并且也可以以相关的浓度应用在本发明的系统中。
改善局部麻醉的现有技术方法已经建议使用低浓度的血管收缩剂，如苯肾上腺素(0.005％)。然而，本发明的组合物利用酸化的亚硝酸盐组合物的一个先前未知的属性以产生NO，NO是一种血管扩张剂，其加速麻醉剂传送到真皮中。NO生成系统和麻醉剂的组合将通过减少过程中所经历的痛苦和减少相关感染而促进病人对静脉穿刺和放血技术的适应性。
药物活性剂的选择可以通过其对疾病或医学病症治疗方案的适应性而确定，并且可以参考标准参考著作如马丁代尔，默克索引，古德曼和吉尔曼的“治疗的药理学基础”，第10版(2001年)，麦格劳希尔和英国国家处方集(Martindale，the Merck Index，Goodman&Gilman′s“The Pharmacological Basis of Therapeutics″，10th edition(2001)，McGrawHill and the British National Formulary)(http：//www.bnf.org/bnf/index.htm)。
应当强调的是，本发明的系统通常是用于递送除了一氧化氮之外的其它药物活性剂，即该药物活性剂不是一氧化氮。
本发明系统的第二组件是包含氢离子(H+)的水凝胶，并且因此其是酸性水凝胶。氢离子(H+)可以可选地被称为质子。凭借着氢离子的存在，水凝胶降低在应用部位的pH值。优选的pH范围是从pH2至pH7，优选从pH3至pH6，更优选从pH3.5或pH4至pH5，更优选约pH4，例如从pH4.2至pH4.6。当水凝胶被放置在与含有亚硝酸盐的层相接触时，由该水凝胶产生的酸性环境允许从亚硝酸盐生成一氧化氮的化学反应发生。因此，当水凝胶被放置在与含有亚硝酸盐的层相接触时，生成一氧化氮，其通过含有亚硝酸盐的层并且扩散到患者的皮肤或创面上或内部。
因此可以看出，本发明系统的两个组件通常保持分离直至使用，以防止一氧化氮过早的产生。
不希望受到理论的约束，当水凝胶被放置在该系统第一组件(含有亚硝酸盐和药物活性剂的层或多个层)的顶部，氢离子(其通常结合在凝胶内)被释放和以浓度梯度向下扩散穿过水凝胶并且进入到含有亚硝酸盐和药物活性剂的层，在那里它们与亚硝酸盐反应以生成一氧化氮。发生第二个过程，其中水凝胶吸收亚硝酸盐溶液或含有亚硝酸盐的层，并且该反应发生在水凝胶的表面上或内部；一氧化氮由水凝胶释放通过含有亚硝酸盐的层而进入组织。
适宜在伤口敷料中应用的水凝胶通常是交联的亲水性聚合物的三维网络，不溶于水并且通过溶胀与水溶液相互作用。它们是高度适应的和可渗透的，并且可以基于它们的组成吸收不同数量的流体。在一些实施方案中，本发明的水凝胶属于被描述为超吸收材料的类别。
在本发明中使用的水凝胶含有氢离子(H+)。在本发明中使用的适宜的水凝胶因此包括一种或多种质子(H+离子)供体的组件，例如羧酸基团。通常的，存在于水凝胶中的所述单体或单体之一(当水凝胶是共聚物时)用作质子供体。在本发明中，氢离子的抗衡离子通常是结合到水凝胶的三维聚合物网络中，并且不释放到伤口内。
在一个实施方案中，该水凝胶是共聚物，即由两种或更多种不同的单体成分制成的聚合物。如上所述，水凝胶包括作为质子供体的组件，例如羧酸基团。因此适宜的水凝胶包括羧酸的聚合物和共聚物，如丙烯酸(乙烯羧酸)和甲基丙烯酸(2-甲基-2-丙烯酸)。
当水凝胶是共聚物时，水凝胶另一种适宜的组件是2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸(AMPSTM，Lubrizol公司)。
丙烯酸的pKa是4.3至4.4，其类似于水凝胶的pH值。因此，在一个实施方案中，水凝胶的单体或单体之一的pKa是在水凝胶的pH，通常是水凝胶的表面pH值的一个pH单位内。因此，在一个实施方案中，水凝胶的单体或单体之一的pKa是与水凝胶pH值相同的或基本相同的，通常是水凝胶的表面pH值。
在一个实施方案中，水凝胶是部分水化的，即它含有一些水。在某些实施方案中，所述水凝胶按重量计含有5％至50％的水，例如从10％至40％，例如从15％至35％，例如从20％至30％或约30％的水。
水凝胶通常包含聚合物作为其主要组件。例如，水凝胶可以按重量计含有10％至60％，例如从20％至50％，例如从30％至45％，例如约40％的聚合物。
水凝胶可能含有所期望的其它成分。
例如，水凝胶可能含有除了构成聚合物结构的一种或多种单体之外的其它成分。附加成分如甘油是可以存在的。这样的附加成分可以构成实质数量的水凝胶。例如，水凝胶可以按重量计含有5％至50％，例如从10％至40％，例如从15％至35％，例如从20％至30％或约30％的甘油。
水凝胶可以含有pH缓冲剂以保持pH在2-7的范围。然而，通常不需要加入pH缓冲剂。
在一个具体的实施方案中，水凝胶是磺酸酯和丙烯酸或甲基丙烯酸的交联共聚物，并且特别的是，该水凝胶共聚物是从First Water有限公司作为FW206类水凝胶而获得的。
该水凝胶含有大约40％的交联的阴离子共聚物，大约30％的水和大约30％的甘油。
水凝胶的厚度通常是最高达4mm，通常是0.5-2mm，更通常是1-2mm，甚至更通常是1-1.6mm。
在一个实施方案中，所述水凝胶在其内部含有固体层以提供机械强度，例如用于工艺的目的。该固体层可以是由任何适宜的材料制成的并且在一个实施方案中是网布，适宜的是由聚合物制成的，适宜的是聚丙烯网布。该固体层是在水凝胶的中部而适宜提供的，例如以“三明治”形式提供，其中该固体层被夹在水凝胶的两层之间。
在一个实施方案中，水凝胶在其一个外表面上具有屏障层，例如薄膜，如聚氨酯膜或粘合剂涂覆的聚氨酯膜，外表面通常是在使用时被暴露在空气中的表面。这个层通常提供一种细菌屏障。
在一个实施方案中，药物活性剂存在于水凝胶中。药物活性剂通常是被掺入到水凝胶中，或者是以任何适宜的形式存在于水凝胶的表面上。
在使用中，该系统的第二组件被放置在系统的第一组件的顶部。所述第二组件具有许多功能。首先，由于氢离子的存在，第二组件创建了用于亚硝酸盐转化成一氧化氮的酸性环境。此外，该系统的第二组件通常比第一组件大，并且是适宜的大小和形状，当它覆盖在第一组件上时，第二组件完全覆盖第一组件，以至于在其一个或多个边缘上存在与病人皮肤相接触的区域，并且通常是完全环绕第一组件的。第二组件是带粘合性的，因此，在这种结构中，第二组件可以以类似于膏药(或邦迪创可贴TM)的方式保持第一组件就位在病人的皮肤上。
本发明的系统是适用于透皮给药的。本发明系统的成分是可以通过药学领域中已知的任何方法而制备的，并且通常是在无菌条件下制备的。
本发明的系统是一个双组件系统，其包括第一组件，第一组件包括含有亚硝酸盐的一个层或者多个层，和第二组件，第二组件包括含有氢离子(H+)的水凝胶层，其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药物活性剂。在一个实施方案中，本发明的系统不包含任何其它成分。在这个实施方案中，该系统是由或基本上是由第一组件和第二组件组成的，第一组件包括含有亚硝酸盐的一个层或者多个层，并且第二组件包括含有氢离子(H+)的水凝胶层，附加的药物活性剂在第一组件或第二组件中。在一个实施方案中，第一组件是由或基本上是由含有亚硝酸盐的一个层(通常是可渗透的)或者多个层组成的，在一些实施方案中是与药物活性剂联用的。在另一个实施方案中，第二组件是由或基本上是由包含氢离子(H+)的水凝胶层组成的，在一些实施方案中是与药物活性剂联用的。
本发明的系统优选不含有某些其它物质。特别的是，该系统本身或者其一个或两个组件优选不含有硫醇和/或还原剂，所述还原剂通常是非硫醇还原剂，或者仅包含痕量的这些物质，即按照该系统或者其一个或两个组件的重量计低于0.05％，通常低于0.01％，更通常低于0.005％。硫醇包括谷胱甘肽(通常是L-谷胱甘肽)，1-硫代甘油，1-硫葡萄糖，半胱氨酸，和半胱氨酸的甲酯或乙酯，N-乙酰半胱氨酸，巯基乙胺和3-巯基丙酸。非硫醇的还原剂包括碘阴离子，丁基化对苯二酚，生育酚，丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯和β-胡萝卜素，异抗坏血酸盐或α-生育酚，抗坏血酸(维生素C)。在一些实施方案中，该系统本身或者其一个或两个组件不包含Cu2+、Zn2+和/或Fe2+的离子源。
在一个实施方案中，第一组件不包含硫醇和/或还原剂，所述还原剂通常是非硫醇还原剂。在另一个实施方案中，第二组件不含有硫醇和/或还原剂，所述还原剂通常是非硫醇还原剂。在另一个实施方案中，第一组件和第二组件均不含有硫醇和/或还原剂，所述还原剂通常是非硫醇还原剂。
在一个实施方案中，第一组件不包含Cu2+、Zn2+和/或Fe2+的离子源。在另一个实施方案中，第二组件不包含Cu2+、Zn2+和/或Fe2+的离子源。在另一个实施方案中，第一组件和第二组件均不包含Cu2+、Zn2+和/或Fe2+的离子源。
本发明的系统具有三个活性组件；包含H+离子的水凝胶、亚硝酸盐和药物活性剂。其它活性组件均不是本发明系统的运作所必须的。
本发明的系统具有许多优于本领域已知系统的优点。首先，水凝胶的应用以提供用于一氧化氮生成的酸化成分具有优点，与现有技术的系统相比，其可以被放置在与皮肤直接相接触，而现有技术系统中的酸化剂通常是不适于直接与皮肤相接触的并且因此经常被建议提供一种膜以防止酸化剂与皮肤的接触。与之相反，本发明的系统可以长时间保持与皮肤的接触，这代表着一个显著的优点。水凝胶的这个特征以及它的物理性质意味着它可以被用于保护，捕获或固定下层的亚硝酸盐浸润层以类似于膏药(或邦迪创可贴TM)的方式放置在患者的皮肤上，从而允许含有亚硝酸盐的层的正确定位。这也具有优点，所产生的一氧化氮的量可以通过改变含有亚硝酸盐的一个或多个层所浸润的亚硝酸盐溶液的体积而控制，然后其通过水凝胶而被保持，如实施例4和5中所描述的。这是亚硝酸盐溶液与水凝胶联合应用的优点。本发明系统的另一个优点是不产生气泡，从而创造一个更美观愉悦的敷料。本发明的系统是易于应用的，患者良好耐受的，提供了用于生成一氧化氮的化学反应的受控环境，并且提供了药学活性剂的快速透皮递送的化学反应的受控环境。
本发明人还惊奇地发现，如在实施例4和5中所示，一氧化氮释放的数量和分布是不一定与亚硝酸盐溶液的数量或摩尔浓度呈线性关系的。通过改变在形成本发明系统的第一组件的一个层或多个层中亚硝酸盐的数量，例如通过使用浸润有亚硝酸盐溶液的多层，改变亚硝酸盐溶液的摩尔浓度或改变浸润有亚硝酸盐溶液的层或多层的厚度，经由本发明敷料系统所产生的一氧化氮的速率和数量因此可以被控制。
在第二个方面，本发明提供了本发明的第一个方面的系统用于在药物中的应用。
在第三个方面，本发明提供了本发明的第一个方面的系统用于在疾病或医学病症治疗中的应用。可以使用本发明的系统进行治疗的医学病症包括疼痛，其中本发明的系统被用于提供局部麻醉，和移植排斥，其中本发明的系统被用于提供免疫抑制的效果。疼痛包括慢性和急性疼痛，手术后疼痛和神经性疼痛。适合于使用本发明的系统治疗的疾病包括，但不限于心血管疾病，神经系统疾病或中枢神经系统疾病，(例如多发性硬化，帕金森氏症)，癫痫，精神性疾病(例如精神分裂症)，炎症(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘，痛风)，特别是局部炎症，高血压，心律不齐，高脂蛋白血症，胃肠道疾病(例如消化性溃疡)，肾脏疾病，寄生虫感染(例如原虫感染，蠕虫病，阿米巴病，贾第鞭毛虫病，滴虫病，利什曼病，锥虫病，疟疾)，微生物感染(例如酵母菌，真菌，细菌)，病毒感染，癌症，免疫抑制，血液疾病(血块等)，内分泌性(例如激素)疾病(例如甲状腺病症，低血糖)，糖尿病，皮肤病疾病(例如牛皮癣)。应该理解的是，使用本发明的系统治疗的疾病将取决于使用本发明的系统所透皮递送的药物活性剂的性质。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的第一个方面的系统用于在疼痛治疗中的应用，其中药物活性剂是选自利诺卡因(利多卡因)，丁卡因(四卡因)，昔罗卡因，布比卡因，丙胺卡因，罗哌卡因，苯佐卡因，马比佛卡因，可卡因或它们混合物。在这个实施方案中，疼痛的治疗通常是局部麻醉。
本发明的这个方面也扩展到含有亚硝酸盐的层和药物活性剂和含有氢离子的水凝胶在制备用于疾病或医学病症治疗的药物中的应用。特别的是，本发明的这个方面扩展到含有亚硝酸盐的层和药物活性剂和含有氢离子的水凝胶在制备用于疼痛治疗的药物中的应用，其中药物活性剂是选自利诺卡因(利多卡因)，丁卡因(四卡因)，昔罗卡因，布比卡因，丙胺卡因，罗哌卡因，苯佐卡因，马比佛卡因，可卡因或它们混合物的麻醉剂。
本发明的这一个方面还扩展到：
含有亚硝酸盐的层在疾病或病症治疗中应用，其中所述的层是与含有氢离子的水凝胶被同时、分别或连续给予，其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药物活性剂。
含有氢离子的水凝胶在疾病或病症治疗中应用，其中所述水凝胶是与含有亚硝酸盐的层被同时、分别或连续给予，其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药物活性剂。
含有亚硝酸盐的层在用于制备疾病或病症治疗药物中的应用，其中所述的层是与含有氢离子的水凝胶被同时、分别或连续给予，其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药物活性剂。
含有氢离子的水凝胶在用于制备疾病或病症治疗药物中的应用，其中所述水凝胶是与含有亚硝酸盐的层被同时、分别或连续给予，其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药物活性剂。
一种系统，包括：(i)含有亚硝酸盐的层和(ii)含有氢离子的水凝胶，作为同时、分别或连续使用治疗疾病或病症的组合制剂，其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药学活性剂。
在本发明的这一个方面中，所述疾病或病症通常是疼痛并且药物活性剂是选自利诺卡因(利多卡因)，丁卡因(四卡因)，昔罗卡因，布比卡因，丙胺卡因，罗哌卡因，苯佐卡因，马比佛卡因，可卡因或它们混合物的麻醉剂。
本发明的这一个方面还扩展至一种疾病或病症的治疗方法，包括给予有此需求的受试者本发明第一个方面的系统。该方法通常包括给予所述患者本文所描述的第一组件，并且随后在第一组件的顶部给予本文所描述的第二组件。受试者通常是患有疼痛的患者。在这个实施方案中，药物活性剂通常是选自利诺卡因(利多卡因)，丁卡因(四卡因)，昔罗卡因，布比卡因，丙胺卡因，罗哌卡因，苯佐卡因，马比佛卡因，可卡因或它们混合物的麻醉剂。
经由本发明的系统递送的药物活性剂的剂量可以在很宽的范围内变化，取决于待治疗的疾病或病症，病症的严重性，和待治疗个体的年龄和健康状况等，并且医师将最终确定所使用的适宜剂量。该系统被配置以便于以治疗有效量递送药物活性剂，治疗有效量是改善或消除正在治疗的疾病或病症症状的数量。
只要适宜经常可以重复该剂量。如果副作用进展，按照正常的临床实践，可以减少或以其它方式改变或修改剂量的数量和/或频率。
本发明的系统可以被配制成用于人类或兽医医学。
本申请应当被解释为同样地适用于人类和动物，除非上下文另有清楚地暗示。
在第三个方面，本发明提供了一种药盒，其包含(i)含有亚硝酸盐的层，和(ii)含有氢离子的水凝胶，作为同时，分别或连续使用的治疗疾病或病症的组合制剂，其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药物活性剂。所述疾病或病症通常是疼痛，并且药物活性剂是通常选自利诺卡因(利多卡因)，丁卡因(四卡因)，昔罗卡因，布比卡因，丙胺卡因，罗哌卡因，苯佐卡因，马比佛卡因，可卡因或它们混合物的麻醉剂。该药盒适宜的提供在疾病或病症治疗中应用的说明书。
对于本发明的第二个和后续方面的优选特征是作为第一个方面的必要的修正。
本发明现在将通过仅参考下列实施例和附图的示例方式进行描述，其中：
图1是本发明系统的示意图。该图显示了第一层为网布，但它可以可选的是可溶解层。
图2显示了在糖尿病和一只脚足部溃疡的患者中，在治疗的和未治疗的脚中血流量的变化。
图3显示了在用敷料系统治疗的患者中糖尿病足部溃疡的创面上的作为基线％的血流量峰，所述系统包括(i)含有亚硝酸盐的层；和(ii)含有氢离子的水凝胶。
图4显示了当亚硝酸钠溶液与水凝胶接触的数量(按重量计)变化时，随时间变化从0.1M亚硝酸钠溶液释放的一氧化氮数量。
图5显示了随时间变化，从0.1M和1.02M的亚硝酸钠溶液释放的一氧化氮数量。
图6显示了语言描述评分法(VRS)。值是类别；n＝100；p＜0.0001。(1)无痛，(2)最小的感觉，(3)轻度疼痛，(4)中度疼痛，(5)重度疼痛(包括手的撤回)。
实施例1-敷料系统的生成
这个实施例描述了敷料系统的生成，该敷料系统包括：
(i)含有亚硝酸盐的层；和
(ii)含有氢离子的水凝胶。
第一层：伤口接触的网布(含1M亚硝酸钠)
该网布是聚丙烯网布(RKW-Group)，吸入1M亚硝酸钠溶液，来自欧洲药典、美国默克药典的特纯亚硝酸钠和去离子水。
制造工艺的说明
称量亚硝酸钠到一个适宜大小的容器中，然后小心地转移到已知体积的去离子水中，随后搅拌直至完全溶解以获得适当浓度的溶液。在这个实施方案中，亚硝酸钠溶液被分配到网布中，然后在最短时间内被放置到每个培养皿中以使网布浸润亚硝酸钠溶液。完成的产品通过照射灭菌。
第二层：水凝胶顶层
本研究选择的水凝胶具有用于吸收的高性能并且促进湿润的伤口愈合环境。水凝胶包括交联的阴离子共聚物，大约30％的水和大约30％的甘油。它具有完整的聚氨酯膜，提供用于敷料的细菌屏障和美观的外表面。该凝胶具有由一些羧酸基团的存在而引起的大约4.2-4.6的表面pH值。这些基团提供用于亚硝酸钠转化成一氧化氮的酸性。由于羧酸基团共价结合到水凝胶网络上，它们不被释放到伤口内。
制造工艺的说明
该水凝胶是从下文所列成分表而被制造的。制造工艺是如根据专利EP1100555B1和EP 110556B1的，其通过引用而整体并入本文。
将各种成分分散到适宜的混合容器中(分配是由重量控制的)并且搅拌过夜。一旦混合，该液体溶液的一部分以所需涂层的重量被分配到移动衬底上(清洁的聚氨酯膜，Inspire2304)。然后由聚丙烯制成的网布(RKW 20g/m2)被放置到液体制剂的顶部，然后其暴露于UV光下并且固化。第二层以所需涂层的重量被涂覆第一层顶部，并且暴露于UV光下，从而形成一个网布在中间的“三明治”。
该水凝胶切成所需的大小并且装袋，密封和灭菌。完成的产品是通过伽马辐照灭菌的。
水凝胶成分的成分是：
单体，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(SodiumAMPS)2405A(在水中58％的溶液)(Lubrizol)
单体，丙烯酸(BASF)
甘油BP，EP(H.Fosters)
Darocur 1173，2-羟基-2-甲基苯丙酮(BASF)
SR 344，聚(乙二醇)二丙烯酸酯(Sartomer)
网布，梳理非织造20gsm(RKW-Group)
Inspire 2304，聚氨酯膜(Exopack)
70微米，低密度聚乙烯，硅化(Adcoat)
‘NeoCarta，’可剥离层(Safta)
亚硝酸盐层的成分是：
网布，梳理非织造20gsm(RKW-Group)
‘NeoCarta，’可剥离层(Safta)
亚硝酸钠，特纯，欧洲药典，美国药典(Merck)
去离子水(First Water Ltd)
实施例2-糖尿病足部溃疡的治疗
用敷料治疗患有糖尿病足部溃疡的患者，敷料包括：
(i)含有亚硝酸盐的层；和
(ii)含有氢离子的水凝胶。
该患者是一名62岁的长期患有糖尿病的老太太，她的左脚背上的溃疡已经存在一年。该溃疡已部分愈合，但是仍然存在，并且溃疡周围的皮肤肿胀和质量差。
在使用NOx敷料1小时后，在时间点0，20分钟和60分钟进行血流量的测量。为了比较，在同一时间点，也在对侧脚中测量血流量。
在对侧脚中，血流量在测试期间保持不变。通过比较，在治疗过的脚中的血流量在20分钟内增加了超过500％，并且在1小时保持在基准之上几乎300％(图2)。此外，在1小时有一个非常显着的效果。在对侧脚中的血流量维持在低水平和迟缓的。然而，在治疗过的脚中的血流量不仅在体积上增加，而且获得了“脉冲”形式。这是血管舒缩，并且也是在健康皮肤中完全正常的。这是心跳和呼吸效应的组合，心跳也是用NOx敷料治疗后在痕迹上可以被清晰看到的。
实施例3-糖尿病足部溃疡创面内血流量的增加
如使用激光多普勒血流计(LDF)测定的，在不存在还原剂时使用2部分的一氧化氮生成敷料，糖尿病足部溃疡创面内的血流量从基线显著增加。
6位糖尿病足部溃疡患者均同意参加临床研究，其足部溃疡至少25mm2并且已经存在6周以上。在受控环境中，使用MoorVMSLDF2在伤口中心和创面周围监测灌注单位，所述灌注单位是所接受的血流量测量。在受影响脚和在对侧脚的相同位点上，在基线上进行测量。如在实施例1中所描述的第一层和第二水凝顶层被应用在伤口上。30分钟后除去敷料，测定创面内和创面周围和在对侧脚位点的血流量。在被去除之前再次施用敷料另外的30分钟，并且再次测定创面内和创面周围和在对侧脚位点的血流量。
血流量单位的平均增长是74.8PU(p＝0.012)，但是在研究的受试者中血流量基线的范围是从24.6至294.9。它也是相关的报告，血流量的平均百分比增加是82.8％(p＝0.016)。全方位的增加可以在图3中看出。
实施例4-源自本发明敷料系统的一氧化氮生成
通过经由与臭氧反应的化学发光而检测从敷料系统释放出的气体，测定经由敷料系统生成的一氧化氮的数量，所述敷料系统包括：(i)含有亚硝酸盐的层；和(ii)含有氢离子的水凝胶。用NOx分析仪(Thermo Scientific，UK)测定一氧化氮的浓度。
第一层：伤口接触网布(含0.1M亚硝酸钠)
网布是聚丙烯网布(RKW-Group)，吸入0.1M亚硝酸钠溶液，来自欧洲药典、美国默克药典的特纯亚硝酸钠和去离子水。
制造工艺的说明
称量亚硝酸钠到一个适宜大小的容器中，然后小心地转移到已知体积的去离子水中，随后搅拌直至完全溶解以获得适当浓度的溶液(0.1M)。在这个实施方案中，亚硝酸钠溶液被分散到网布中(25cm2)，然后在最短时间内被放置到每个培养皿中以使网布浸润亚硝酸钠溶液。完成的产品是通过照射灭菌的。在这个实施例中，每个网布内截留的亚硝酸钠溶液的重量是大约0.4g。
第二层：水凝胶顶层
实施例1的片状水凝胶(100cm2)被放置在一个网布(每平方厘米的与水凝胶相接触的网布中含15.6mg亚硝酸钠)或5个网布(每平方厘米的与水凝胶相接触的网布中含79.2mg亚硝酸钠)上，覆盖在烧结玻璃上并被放入NOx分析仪。在10分钟的时间段内监测一氧化氮的释放。所获得的数据显示在图4中。从图4中可以看出，在使用5个网布的实验中，产生的一氧化氮的数量更大并且释放的持续时间更长。
在图4中的数据显示释放的数量和持续时间取决于约束到酸化片状凝胶相接触区域的亚硝酸钠溶液的数量(重量)。
实施例5-源自本发明敷料系统的一氧化氮生成
通过经由与臭氧反应的化学发光而检测从敷料系统释放出的气体，测定通过敷料系统生成的一氧化氮的数量。用NOx分析仪(Thermo Scientific，UK)测定一氧化氮的浓度。
第一层：伤口接触网布(含0.1M亚硝酸钠)
网布是聚丙烯网布(RKW-Group)，吸入0.1M亚硝酸钠溶液，来自欧洲药典、美国默克药典的特纯亚硝酸钠和去离子水。
制造工艺的说明
称量亚硝酸钠到一个适宜大小的容器中，然后小心地转移到已知体积的去离子水中，随后搅拌直至完全溶解以获得适当浓度的溶液(0.1M或1.02M)。在这个实施方案中，亚硝酸钠溶液被分散到网布中(25cm2)，然后在最短时间内被放置到每个培养皿中以使网布浸润亚硝酸钠溶液。完成的产品是通过照射灭菌的。在这个实施例中，每个网布内截留的亚硝酸钠溶液的重量是大约0.4g。
第二层：水凝胶顶层
实施例1的片状水凝胶(100cm2)被放置在一个网布上，每平方厘米的与水凝胶相接触的该网布中含有15.6mg 0.1M亚硝酸钠，或者每平方厘米的与水凝胶相接触的该网布中含有15.6mg 1.02M亚硝酸钠，覆盖在烧结玻璃上并被放入NOx分析仪。在10分钟的时间段内监测一氧化氮的释放。所获得的数据显示在图5中。
在图5中的数据显示释放的数量取决于约束到酸化片状凝胶相接触区域的亚硝酸钠溶液的浓度。
实施例6-透皮局部麻醉和一氧化氮生成系统联合用于静脉穿刺的安慰剂对照，双 盲试验
这是存在于WO 02/17881实施例8中数据的简化版并且描述了一种使用一氧化氮生成系统的研究，该系统是与本发明不相应的。
该研究是一项安慰剂对照，双盲对照试验。招募了100个健康的血压正常的志愿者。
通过混合两种粘性溶液(A和B)制备一氧化氮生成系统。溶液A的制备是在KYjellyTM(强生有限公司)无菌润滑剂中，向其中添加AnalarTM级亚硝酸钠以获得在无菌塑料试样壶中的10％(w/v)凝胶。溶液B的制备是将Analar级抗坏血酸(维生素C)添加到KYjellyTM中以获得在单独的无菌塑料壶中的10％(w/v)凝胶。
该一氧化氮生成凝胶被称为安慰剂治疗，并且当进一步补充含利多卡因的冷霜以生成5％局部麻醉剂的最终浓度时，其被称为积极治疗。
应用该积极治疗到随机选择的手的背部表面，并且安慰剂治疗同时应用到对侧手。应用10分钟之后，然后使用20G的蝴蝶针插管到每只手所治疗区内的静脉。
经由VRS疼痛分类系统和视觉模拟评分(VAS)评估疼痛的严重程度。
结果
该VRS疼痛分类记录了中位数分数的显著差异(图6)。相比于安慰剂治疗，活性治疗导致对插管的疼痛反应更大的减少(P＜0.0001)。活性制剂也产生了在平均VAS疼痛评分中统计上的显著减少了40.3％(P＜0.001)。
这个实施例说明了一氧化氮生成系统，虽然没有按照本发明，可以被用于递送药物活性剂，利多卡因。

Claims (21)

1.一种系统，其包括：
(i)含有亚硝酸盐的层；和
(ii)含有羧酸基团组分的水凝胶；
其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药物活性剂。
2.根据权利要求1的系统，其中所述层是可溶解膜。
3.根据权利要求2的系统，其中所述可溶解膜是由聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类聚合物或纤维素形成的。
4.根据权利要求1的系统，其中所述层是网布。
5.根据权利要求4的系统，其中所述网布是由聚合物形成的。
6.根据权利要求5的系统，其中所述聚合物是聚丙烯。
7.根据任一前述权利要求的系统，其中所述亚硝酸盐是碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐。
8.根据权利要求7的系统，其中所述亚硝酸盐是亚硝酸钠。
9.根据权利要求1的系统，其中所述系统包括多个含亚硝酸盐的层。
10.根据权利要求1的系统，其中所述亚硝酸盐是以亚硝酸盐溶液存在的。
11.根据权利要求1的系统，其中所述水凝胶是部分水化的。
12.根据权利要求1的系统，其中所述水凝胶是交联的。
13.根据权利要求1的系统，其中所述水凝胶是共聚物。
14.根据权利要求13的系统，其中所述水凝胶是聚磺酸酯和丙烯酸的共聚物。
15.根据权利要求1的系统，其中所述系统不包含硫醇或还原剂。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的系统在制备用于治疗疾病或病症的药物中的应用。
17.根据权利要求16的应用，其包括：
(i)给予含有亚硝酸盐的层；并且随后
(ⅱ)给予含有羧酸基团的水凝胶
到有此需求的受试者，其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶包含药物活性剂。
18.根据权利要求16或17的应用，其中所述疾病或病症是疼痛，并且药物活性剂是选自利诺卡因(利多卡因)，丁卡因(四卡因)，昔罗卡因，布比卡因，丙胺卡因，罗哌卡因，苯佐卡因，马比佛卡因，可卡因或它们混合物的麻醉剂。
19.根据权利要求18的应用，其中所述麻醉剂是局部麻醉的形式。
20.一种药盒，其包含(i)含有亚硝酸盐的层，和(ii)含有羧酸基团的水凝胶，作为同时，分别或连续使用的治疗疾病或病症的组合制剂，其中含有亚硝酸盐的层和/或水凝胶含有药物活性剂。
21.根据权利要求20的药盒，其中所述疾病或病症是疼痛，所述药物活性剂是选自利诺卡因(利多卡因)，丁卡因(四卡因)，昔罗卡因，布比卡因，丙胺卡因，罗哌卡因，苯佐卡因，马比佛卡因，可卡因或它们混合物的麻醉剂。
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