WO2013020391A1 - (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅱ及其制备方法 - Google Patents

(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅱ及其制备方法 Download PDF

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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

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Abstract

(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯垸乙酰胺晶型11(简称(S)-奥拉西坦晶型11)，其在衍射角度2Θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰。本发明(S)-奥拉西坦晶型II的纯度可达98.5%。本发明(S)-奥拉西坦晶型II的制备方法简单、控制条件温和、生产成本低廉，能将纯度为92%的左旋奥拉西坦粗品制得纯度为98%-98.5%的(S)-奥拉西坦水合物晶型，且重现性好地获得（S)-奥拉西坦水合物晶型II。

Description

(S)_ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺晶型 II及其制备方法 技术领域
本发明涉及（S) - 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺晶型 II药物， 具 体涉及（S)- 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺晶型 II及其制备方法。 背景技术
奥拉西坦（Olaxiracetam) , 是由意大利史克比切姆公司于 1974 年首次合成的促智药， 该药于 1987年在意大利上市。 （S)-奥拉西坦 是奥拉西坦的一个单一对映体， 化学名为（S) -4-羟基 -2氧代 -1-吡咯 烷乙酰胺（以下筒称（S) -奥拉西坦）。
奥拉西坦可促进礫酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢， 通 过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中 ATP/ADP的 比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加， 能够改善智能障碍患者的 记忆和学习功能， 而药物本身没有直接的血管活性， 也没有中枢兴奋 作用， 对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
专利 CN1513836、 CN1948285, CN101121688分别 道了由两种异 构体左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦组成的消旋体的合成方法； 专利 CN101367757, CN101575309分别 艮道了左旋 -奥拉西坦的制备方法； 专利 CN1424034, CN1555794, CN1562000, CN101152175分别报道了 奥拉西坦注射制剂、 分散片、 冻干制剂和一种新制剂的制备方法； 国 际专利 W093/06826公开左旋奥拉西坦对智力提高有一定疗效。 但目 前尚无左旋奥拉西坦晶型的相关报道。 发明内容
本发明的目的在于提供 (S)-奥拉西坦晶型 II , 其纯度高、对智力 提高疗效好。
目前还没有（s)_奥拉西坦晶型的相关报道， 发明人将本专利中 的 （s)_奥拉西坦晶型命名为 （S) -奥拉西坦晶型 II。
本发明的另一目的在于提供上述（S) -奥拉西坦晶型 II的制备方 法， 该制备方法筒单、 成本低廉， 制得的（S)-奥拉西坦杂质含量低、 纯度高。
本发明所涉及的技术方案如下：
( S ) -奥拉西坦晶型 II , 其特征在于： 其在衍射角度 1 Θ为 10.669、 13.25、 13.847、 14.198、 16.729、 17.934、 18.746、 18.816、 20.273、 20.413、 21.431、 21.617、 21.663、 23.38、 24.324、 24.415、 26.069、 26.107、 27.901、 28.621、 28.925、 29.449、 29.484、 31.702、 36.516、 37.685、 39.721度处有衍射峰。
(S) _奥拉西坦晶型 Π, 其特征在于： 其具有下列 d (A)值和 相对强度百分比 I (%)值表达的 -X射线粉末衍射数据，
d值 I值 d值 I值
8.2857 9 6.6765 11
6.3903 13 6.2329 21
5.2953 13 4.9422 54 4.7298 33 4.7123 14
4. 3769 47 4. 3471 58
4. 1429 100 4. 1077 11
4. 099 34 3. 8018 9
3. 6563 11 3. 6429 44
3. 4154 26 3. 4104 40
3. 1951 14 3. 1164 16
3. 0843 13 3. 0306 19
3. 0271 9 2. 8202 26
(S) -奥拉西坦晶型 II , 其特征在于： 它具有如图 1所示的 X- 射线粉末衍射图。
本发明（ s ) -奥拉西坦晶型 II产生的红外光谱在以下波数显示出 吸收峰：
3318 ( cm"1 ), 3223 ( cm"1 ), 2929 ( cm"1 ), 2875 ( cm"1 ), 1680 ( cm"1 ), 1487 (cm—1), 1402 (cm—1), 1276 (cm—1), 1220 (cm—1), 1078 (cm—1), 968 (cm—1), 943 (cm—1), 694 (cm—1), 611 ( cm— 1 )。 一种（s) _奥拉西坦晶型 II的制备方法， 其特征在于： 所述方法 按以下步骤进行：
( 1 )、 将（S) _奥拉西坦粗品（纯度 92wt%)溶于水中， 5~ 10 °C静置 1 ~ 3天， 无色透明晶体析出； 所述（S) -奥拉西坦与水的质 量体积比 (g/ml ) 为 1: 0.7- 1;
( 2 ) 、 将上述所得无色透明晶体过滤、 加入冰水顶洗； 所述无 色透明晶体与冰水的质量体积比 （g/ml ) 为 1: 1 ~2, 所述冰水温度 为 0 ~ 5 °C ;
( 3 ) 、 再经真空干燥， 得到 （S ) -奥拉西坦水合物晶型。
本发明具有如下的有益效果：
本发明 （S ) _奥拉西坦晶型 II的纯度高、 可达 99%, 用于提高智 力的药物中疗效好； 本发明 （S ) _奥拉西坦晶型 II的制备方法筒单、 控制条件温和、 生产成本低廉， 制得的（S ) -奥拉西坦水合物晶型纯 度高（将纯度为 92%的左旋奥拉西坦粗品有效地提高到达 99% ), 非常 适合大规模工业化生产； 同时， 本发明制备方法能很确定的、 重现性 好地获得本发明 （ S ) -奥拉西坦水合物晶型 II 。 附图说明
图 1是（ S ) -奥拉西坦水合物晶型 II的粉末衍射图；
图 2是结晶型（ S ) -奥拉西坦从单晶结构数据模拟的粉末衍射图； 图 3是（ S ) -奥拉西坦水合物晶型 II的单晶结构图；
图 4是（ S ) -奥拉西坦水合物晶型 II的晶胞堆积图；
图 5是（ S ) -奥拉西坦水合物晶型 II的差示扫描热分析图（DSC)； 图 6是（ S ) -奥拉西坦水合物晶型 II的质谱图（EI-MS)； 图 7 是（ S ) -奥拉西坦水合物晶型 II的拉曼光谱图；
图 8 是（ S ) -奥拉西坦水合物晶型 II的热重分析 (TG)图； 图 9是（ S ) -奥拉西坦水合物晶型 II的红外光谱 (IR)图。 具体实施方式 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是 以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保
作出一些非本质的改进和调整。
实施例 1 一种 （S) -奥拉西坦的制备方法， 按如下步骤： 在 1克（ s ) -奥拉西坦粗品 （纯度为 ) 中加水 0.8毫升溶解， 于 7~8°C静止放置 1 ~ 3天， 析出无色透明晶体， 过滤， 用 1.5ml冰 水（1 ~2°C )顶洗，常温真空干燥得无色结晶物体 0.7克，纯度为 98°/。。 实施例 2 一种 （S) -奥拉西坦的制备方法， 按如下步骤： 在 1克（ S ) -奥拉西坦粗品（纯度为 90% ) 中加水 1毫升溶解， 于 5°C静止放置 2~ 3天， 析出无色透明晶体， 过滤， 用 lml冰水（5°C ) 顶洗， 常温真空干燥得无色结晶物体 0.6克， 纯度为 99°/。。 上述（S) -奥拉西坦粗品是按如下步骤合成的：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐 518.4g、 碳酸氢钠 394g和无水乙醇 3.7L 投入三口反应瓶中， 控制 pH值为 7.4左右， 搅拌下升温至回流；
(b)回流 2小时以后逐步滴加 (S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯 781.6g, 在滴加的过程中， 分 8批加入其余的碳酸氢钠 394g, 通过 PH值的检 查控制每次加入的碱量， 以保证所述反应的 pH值 8, 5;
(c)滴加完（S)-4-卤 -3-羟基丁酸酯后，再回流反应 24小时， HPLC 测定产物（S) -4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺含量为 75%时终止反 应，将得到的溶液热过滤浓缩得（S) -4-羟基- 2-氧代- 1-吡咯烷乙酰胺 的粗产品； (d)将上述粗产品溶解于 800ml水中，经过 001 χ 7强酸性苯乙烯 系阳离子交换树脂 8.0L处理， 收集产物部分。 用 201 X 7强碱性苯乙 烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液， 根据溶液的 pH测定达 到 7.0 ± 0.1时判定中和完成。
实施例 3 结晶型 （S) -奥拉西坦晶体参数测定 采用 Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例 1中获得的结晶型（ S ) -奥拉西坦水合物的粉末衍射图， 测定条件如下： Cu Ka， 40 kV, 40 mV为光源， 步长 0.018°, 扫描速度 4°/min, 扫描范围 5~40°, 室温， 其粉末 X射线衍射图中，在衍射角度 2 Θ 为 10.669、 13.25、 13.847、 14.198、 16.729、 17.934、 18.746、 18.816、 20.273、 20.413、 21.431、 21.617、 21.663、 23.38、 24.324、 24.415、 26.069、 26.107、 27.901、 28.621、 28.925、 29.449、 29.484、 31.702、 36.516、 37.685、 39.721 度处有衍射峰， 粉末衍射图如图 1所示。 本发明的结晶型（ S ) -奥拉西坦水合物， 其粉末 X射线衍射图以 晶面间距 d、 Bragg角（2 )和相对强度的百分比 /进行表达， 如下所
2 θ I degree d I k 相对强度 I I %
10.669 8. 2857 9
13.25 6. 6765 11
13.847 6. 3903 13
14.198 6. 2329 21
16.729 5. 2953 13 17. 934 4. 9422 54
18. 746 4. 7298 33
18. 816 4. 7123 14
20. 273 4. 3769 47
20. 41 3 4. 3471 58
21. 431 4. 1429 100
21. 617 4. 1077 11
21. 663 4. . 099 34
23, . 38 3. 8018 9
24. 324 3. 6563 11
24. 415 3. 6429 44
26. 069 3. 4154 26
26. 107 3. 41 04 40
27. 901 3. 1951 14
28. 621 3. 1164 16
28. 925 3. 0843 1 3
29. 449 3. 0306 19
29. 484 3. 0271 9
31. 702 2. 8202 26
使用带有石墨单色器的 Oxford Gemini S Ul t ra 单晶衍射仪在 150 (2) K下测定本发明实施例 1获得的结晶型左旋奥拉西坦水合物的 晶体结构。 用 Cu K a射线（1. 54178 Α) , 以 ω /2 扫描方式收集数据。 数据的还原及吸收校正使用 Rigaku RAPID AUTO (Rigaku, 1998， Ver2.30)程序包。 空间群根据系统的消光规律确定， 并由精修结果验 证。 所有的晶体结构均使用 SHELXS-97 程序， 由直接法解出， 用 SHELXL-97程序以全矩阵最小二乘法修正结构， 氢原子坐标由理论计 算加入。 其晶体学参数如下表所示： 结晶型 （S ) -奥拉西坦水合物的晶体学参数表 分子式 C12H22N407 分子量 334. 34 测试温度 150(2) K 波长 1.54178 A (Cu Κα) 晶系、 空间群 正交， (1) 2 (1) 2 (1)
Figure imgf000010_0001
b = 9.4597 (3) Α, β = 90ο c = 17.3882 (6) Α, γ = 90ο 晶胞体积 1550.21 (9) A3 Z值， 理论密度 4， 1.433 g/cm3 线性吸收系数 1.010 mm"1 结构因子 F (000) 712
曰曰体尺寸 0.10 x 0.14 x 0.10 mm 数据收集范围 Θ 5.09 ~ 62.53°
-10 <= h <= 9, —9 <= k <= 9, -14 <= 1 晶面指标范围 衍射点总数 /独立衍射点
4524/2269 [Rint = 0.0265]
数目
完整率（Θ = 26.00ο) 98.9% 吸收校正方法 Ψ -扫描
最大 /最小透过率 0.9058 I 0.8799 精修方法 基于 F2的全矩阵最小二乘法
独立衍射点数据 /限制 /精
2421 I 0 /208
修参数
拟合优度因子 G00F值 1.095 R因子 [I > 2 σ (1)] * Ri =0.0298, wR2 = 0.0697 R因子（全部数据） Ri = 0.0338, wR2 = 0.0730 最大残余电子峰 /谷 0.146 I -0.146 e · A3
*RX =∑ I
Figure imgf000011_0001
2/∑w (K1)1]1'1, [ σ 2 ( ) 2 + (0.1 (max (0, ^0 2) + 2 ）/3)2]— 1 图 1为本发明 （ S ) -奥拉西坦水合物的 X-射线粉末衍射（ PXRD ) 图；
图 2是结晶型（ S ) -奥拉西坦水合物从单晶结构数据模拟的粉末 衍射图， 图 1和图 2两者的峰重合， 证明制备的结晶型（S) _奥拉西 坦水合物为纯的单一晶型；
结晶型 （S) -奥拉西坦水合物的单晶结构图如图 3所示； 结晶型 （S ) -奥拉西坦水合物的晶胞堆积图如图 4所示； 结晶型 （S ) _奥拉西坦水合物的差示扫描热分析（DSC)图如图 5 所示， 其吸热转变温度在 68、 136°C;
结晶型 （S) -奥拉西坦水合物的质谱图如图 6所示。
结晶型 （S) -奥拉西坦水合物的拉曼光谱图如图 7所示。
结晶型 （S) -奥拉西坦水合物的热重分析图如图 8所示。
结晶型（ S ) -奥拉西坦水合物的红外光谱图如图 9所示， 在波数 为 3318、 3223、 2929、 2875、 1680、 1487、 1402、 1276、 1220、 1078、
968、 943、 694、 611处有吸收峰。
经检测，实施例 2的粉末衍射图与实施例 1的粉末衍射图相同。可见， 本发明方法的重复性很好， 可获得稳定的结晶型（S) _奥拉西坦水合 物。

Claims

权 利 要 求
1、 （S)_ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺晶型 II , 其特征在于： 其在 衍射角度 2 为 10.669、 13.25、 13.847、 14.198、 16.729、 17.934、 18.746、 18.816、 20.273、 20.413、 21.431、 21.617、 21.663、 23.38、 24.324、 24.415、 26.069、 26.107、 27.901、 28.621、 28.925、 29.449、 29.484、 31.702、 36.516、 37.685、 39.721度处有衍射峰。
2、 如权利要求 1所述的（S)_ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺晶型 II , 其特征在于： 其具有下列 d (A)值和相对强度百分比 I (%)值表达的 -X 射线粉末衍射数据，
d值 I值 d值 I值
8.2857 9 6.6765 11
6.3903 13 6.2329 21
5.2953 13 4.9422 54
4.7298 33 4.7123 14
4.3769 47 4.3471 58
4.1429 100 4.1077 11
4.099 34 3.8018 9
3.6563 11 3.6429 44
3.4154 26 3.4104 40
3.1951 14 3.1164 16
3.0843 13 3.0306 19
3.0271 9 2.8202 26 。
3、 （S)_ 4-羟基 _2-氧代 _1-吡咯烷乙酰胺晶型 II , 其特征在于： 它具 有如图 1所示的 X-射线粉末衍射图。
4、 如权利要求 1、 2或 3所述（S)_ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺晶 型 Π , 其特征在于： 其产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰大致为：
3318 ( cm"1 ), 3223 ( cm— 1 )、 2929 ( cm— 1 )、 2875 ( cm— 1 )、 1680 ( cm— 1 )、 1487 ( cm"1 ), 1402 ( cm"1 ), 1276 ( cm"1 ), 1220 ( cm"1 ), 1078 ( cm"1 ), 968 ( cm"1 ), 943 (cm—1), 694 (cm—1), 611 ( cm— 1 )。
5、 如权利要求 1 ~4任一项所述（S)_ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺 晶型 II的制备方法， 其特征在于： 按以下步骤进行，
( 1 )、 将（S) -奥拉西坦粗品 （纯度 92wt%)溶于水中， 大约 5~ 10 °C静置 1 ~ 3天， 无色透明晶体析出； 所述（S) -奥拉西坦与水的质量体积 比 (g/ml ) 大约为 1： 0.7~1；
(2) 、 将上述所得无色透明晶体过滤、 加入冰水顶洗； 所述无色透明 晶体与冰水的质量体积比（ g/ml ) 为 1: 1 ~ 2, 所述冰水温度为 0 ~ 1°C;
( 3) 、 再经真空干燥， 得到 （S) -奥拉西坦水合物晶型。
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