WO2013020388A1 - 一种(s)-奥拉西坦的纯化方法 - Google Patents
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- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to a method for crystal purification, and in particular to a method for crystallizing a (S)-4-hydroxy-2 oxo- 1 -pyrroleacetamide. Background technique
- (S)-Oxiracetam is a single enantiomer of oxiracetam, the chemical name is (S)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrroleacetamide (hereinafter referred to as (S)-Ola Seatan).
- Oxiracetam can promote the synthesis of phosphorylcholine and phosphorylethanolamine, promote brain metabolism, stimulate the specific central nervous system through the blood-brain barrier, increase the ratio of ATP/ADP in the brain, and make proteins and nucleic acids in the brain. Increased synthesis can improve the memory and learning function of patients with intellectual disabilities.
- the drug itself has no direct vasoactive activity and no central excitatory effect. The effect on learning and memory ability is a lasting promotion.
- Patent CN1513836, CN1948285, CN101121688 respectively report the synthesis of racemates consisting of two isomers, levorotatory oxiracetam and dextrorotatory oxiracetam; patents CN101367757, CN101575309 respectively report levorotatory-olracetam Preparation method; Patent CN1424034, CN1555794, CN1562000. CN101152175 respectively report preparation method of oxiracetam injection preparation, dispersible tablet, lyophilized preparation and a new preparation; International Patent WO 93/06826 discloses (S) - Olaxi Tan has a good effect on intellectual improvement. However, at present (S)-Olaracetam is complicated in purification process or the purity of the obtained product is not high, and it is difficult to obtain high purity (s)-Oxacetam under the conditions of low cost and simple process. Summary of the invention
- An object of the present invention is to provide a method for purifying (s)-olracetam which is simple and inexpensive, and which has low (s)-olracetam impurity content and high purity.
- the mass-to-volume ratio (g/ml) of the (S)-Olasacetam crude product to water in the above step (1) is preferably 1: 0.5 to 2 Further, it is preferably 1:0.8; the standing temperature in the above step (1) is preferably 5 to 15 ° C, and more preferably irc.
- the ice water of 2 to 4 ° C is used in the above step (2), further preferably 3 ° C ; the crystals precipitated in the step (1)
- the mass-to-volume ratio (g/ml) of ice water is preferably 1:1 to 2.
- the vacuum drying temperature of the above step (3) is 26 to 28 ° C and the time is 4 to 5 hours.
- a method for purifying (S)_ oxiracetam is carried out as follows: (1), (S) - oxiracetam crude (purity 89%) dissolved in water, ire allowed to stand for 26 to 28 hours, colorless transparent crystals precipitated; the (S) - oxiracetam crude and water Mass to volume ratio (g/ml) is 1: 0.8;
- the mass-to-volume ratio (g/ml) of the colorless transparent crystal and the ice water precipitated in the step (1) is 1:1 to 2,
- the ice water temperature is 3 ° C;
- Example 1 A method for purifying (s)-Oxacetam according to the following steps: (S) - crude oxiracetam (purity: 89%) 1 g of water added 0. 8 ml of dissolved, static at 11 ° 4 ⁇ , HPLC purity 98. 4%, the color purity of the object is 0. 7g, HPLC purity is 98. 4%, the color purity of the object is 0. 7g, HPLC purity 98. 4% .
- the above (Sora oxiracetam crude preparation method, the specific steps are:
- Example 2 A method for purifying (S)-Oxacetam, as follows: (S) - crude oxiracetam (purity: 89%) 8 kg of water and 16 liters of dissolved, at 15 ° C 2% ⁇ The static purity of the crystals, the purity of 92.0%, the purity of the HPLC is 92.0%.
- (S) - crude oxiracetam (purity: 89%) 8 kg of water and 16 liters of dissolved, at 15 ° C 2% ⁇
- the static purity of the crystals, the purity of 92.0%, the purity of the HPLC is 92.0%.
- Example 3 A method for purifying (S)-Oxacetam, as follows: (S) - crude oxiracetam (purity: 89%) 8 kg of water and 16 liters of dissolved, at 15 ° C 2% ⁇ The static purity of the crystals, the purity of 92.0%, the purity of the HPLC is 92.0%.
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Abstract
一种(S)-奥拉西坦的纯化方法,将纯度为89%的(S)-奥拉西坦粗品加入水中溶解,0-18°C静置1-3天、析出无色透明晶体;过滤、采用0-5°C的冰水顶洗;真空干燥,得到高纯度的(S)-奥拉西坦。
Description
一种 (S ) - 拉西坦的纯化方法 技术领域
本发明涉及一种结晶纯化方法, 具体涉及一种 (S)-4-羟基 -2氧代 - 1 -吡咯垸乙酰胺的结晶纯化方法。 背景技术
奧拉西坦 (Olaxiracetam), 是由意大利史克比切姆公司于 1974年 首次合成的促智药, 该药于 1987年在意大利上市。(S)-奧拉西坦是奧 拉西坦的一个单一对映体, 化学名为 (S)-4-羟基 -2氧代 -1-吡咯垸乙酰 胺 (以下简称 (S) -奧拉西坦)。
奧拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成, 促进脑代谢, 通 过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用, 提高大脑中 ATP/ADP 的比值, 使大脑中蛋白质和核酸的合成增加, 能够改善智能障碍患者 的记忆和学习功能, 而药物本身没有直接的血管活性, 也没有中枢兴 奋作用, 对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
专利 CN1513836、 CN1948285、 CN101121688分别报道了由两种 异构体左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦组成的消旋体的合成方法;专利 CN101367757, CN101575309分别报道了左旋-奧拉西坦的制备方法; 专利 CN1424034、 CN1555794, CN1562000. CN101152175分别报道 了奧拉西坦注射制剂、 分散片、 冻干制剂和一种新制剂的制备方法; 国际专利 WO 93/06826公开 (S) -奧拉西坦对智力提高有较好疗效。
但目前 (S) -奧拉西坦的纯化工艺复杂或者是制得的产品纯度不高, 难以在成本低、 工艺简单的条件下制得纯度高的 (s) -奧拉西坦。 发明内容
本发明的目的在于提供一种 (s) -奧拉西坦的纯化方法,该纯化方 法简单、 成本低廉, 制得的 (s)-奧拉西坦杂质含量低、 纯度高。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
一种 (s)-奧拉西坦的纯化方法, 其特征在于:
(1)、将 (S)-奧拉西坦粗品加入水中溶解, 0〜18°C静置 1〜3天、 析出无色透明晶体;
(2)、 过滤、 采用 0〜5°C的冰水顶洗;
(3) 、 真空干燥, 得高纯度 (S)-奧拉西坦。
为了充分将溶于水中的 (S) -奧拉西坦析出,上述步骤( 1 )中(S) - 奧拉西坦粗品与水的质量体积比 (g/ml) 优选为 1: 0.5〜2, 进一步 优选为 1: 0.8; 上述步骤 (1) 中的静置温度优选为 5〜15°C, 进一 步优选为 irc。
为了进一步提高最终 (S)_奧拉西坦的纯度, 上述步骤 (2) 中采 用的是 2〜4°C的冰水, 进一步优选为 3°C; 所述步骤 (1) 析出的晶 体与冰水的质量体积比 (g/ml) 优选为 1: 1〜2。
进一步优选地, 上述步骤 (3) 的真空干燥温度为 26〜28°C、 时 间为 4〜5h。
具体地说, 一种 (S)_奧拉西坦的纯化方法, 按如下步骤进行:
(1)、 将 (S) -奧拉西坦粗品 (纯度 89%) 溶于水中, ire静 置 26〜28小时, 无色透明晶体析出; 所述 (S) -奧拉西坦粗品与水 的质量体积比 (g/ml) 为 1: 0.8;
(2) 、 将上述所得无色透明晶体过滤、 加入冰水顶洗; 所述步 骤(1)析出的无色透明晶体与冰水的质量体积比(g/ml)为 1:1〜2, 所述冰水温度为 3°C;
(3) 、 再经 26〜28°C真空干燥 4〜5h, 得到高纯度 (S) -奧拉 西坦。
本发明具有如下的有益效果:
本领域技术人员不难得知, (S)-奧拉西坦水溶性很好、遇水迅速 溶解成溶液,因此均会认为用水为溶剂对(S)-奧拉西坦结晶纯化是行 不通的。发明人也一度沿着通常的思路采用有机溶剂对 (S)-奧拉西坦 进行纯化, 并做了大量的实验研究、 不断探索各种步骤及工艺条件, 但最终所得 (S) -奧拉西坦的纯度均达不到理想要求。发明人在长期试 验中的一次偶然发现, 采用本发明的以水作为溶剂的相应纯化工艺, 将纯度为 89%的(S) -奧拉西坦粗品有效提高到 HPLC纯度 98-98.4%, 得到了高纯度的(S)-奧拉西坦;同时本发明方法简单、控制条件温和, 生产成本低廉, 无有机溶剂带来的污染、 清洁环保, 非常适合大规模 工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步具体描述。有必要在此指出 的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发
明保护范围的限制,该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本 发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例 1 一种 (s ) -奧拉西坦的纯化方法, 按如下步骤: (S ) -奧拉西坦粗品 (纯度为 89%) 1克加水 0. 8毫升溶解, 于 11 °〇静止放置 28小时, 析出无色透明晶体, 过滤、 加入 3°C、 1ml冰水 顶洗, 26〜28°C真空干燥 4〜5h、得无色结晶物体 0. 7克, HPLC纯度 98. 4%。 上述 (S 奧拉西坦粗品的制备方法, 其具体步骤为:
(a)将甘氨酰胺盐酸盐 28.50g、碳酸氢钠 20.65g和无水乙醇 200ml 投入三口反应瓶中, 控制 pH值为 7.4左右, 搅拌下升温至回流;
(b)回流 2小时以后逐步滴加 (S 4-氯 -3-羟基丁酸乙酯 39.08g, 在 滴加的过程中, 分 5批加入其余的碳酸氢钠 20.65g, 通过 PH值的检 査控制每次加入的碱量, 以保证所述反应的 pH值≤8.5;
(c)滴加完 (S)-4-卤 -3-羟基丁酸酯后, 再回流反应 24小时, HPLC 测定产物 (S)-4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯垸乙酰胺含量为 74%时终止反应, 将得到的溶液热过滤浓縮得 (S 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯垸乙酰胺的粗 广 ΡΠ;
(d)将上述粗产品溶解于 50ml水中, 经过 001 x7强酸性苯乙烯系 阳离子交换树脂 500ml处理,收集产物部分。用 201 x7强碱性苯乙烯 系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液, 根据溶液的 pH测定达到 7.0±0.1时判定中和完成。 实施例 2 一种 (S ) -奧拉西坦的纯化方法, 按如下步骤: ( S ) -奧拉西坦粗品 (纯度为 89%) 8kg加水 16升溶解, 于 15°C
静止放置 30小时, 析出无色透明晶体, 过滤、 加入 4°C、 10. 5升冰 水顶洗, 常温真空干燥 5h、 得无色结晶物体 5kg, HPLC纯度 98. 2%。 实施例 3
一种 (S ) -奧拉西坦的纯化方法, 按如下步骤:
( S ) -奧拉西坦粗品 (纯度为 89%) lkg加水 0. 6升溶解, 于 8°C 静止放置 25小时, 析出无色透明晶体, 过滤、 力口入 5°C、 0. 8升 0°C 冰水顶洗,30°C真空干燥 4h、得无色结晶物体 0. 6kg,HPLC纯度 98. 3%。
Claims
1、 一种 (s)-奧拉西坦的纯化方法, 其特征在于:
(1)、 将 (S)-奧拉西坦粗品加入水中溶解, 0〜18°C静置 1〜3天、 析出无色透明晶体;
(2)、 过滤、 采用 0〜5°C的冰水顶洗;
(3) 、 真空干燥, 得高纯度 (S)-奧拉西坦。
2、 如权利要求 1所述的纯化方法, 其特征在于: 所述步骤 (1) 中(S)_奧拉西坦粗品与水的质量体积比 (g/ml) 为 1: 0.5〜2, 所述 静置温度为 5〜15°C。
3、 如权利要求 2所述的纯化方法, 其特征在于: 所述步骤 (1) 中(S)_奧拉西坦粗品与水的质量体积比 (g/ml) 为 1: 0.8, 所述静 置温度为 irc。
4、 如权利要求 1、 2或 3所述的纯化方法, 其特征在于: 所述步 骤 (2) 中采用的是 2〜4°C的冰水, 所述步骤 (1) 析出的晶体与冰 水的质量体积比 (g/ml) 优选为 1: 1〜2。
5、 如权利要求 4所述的纯化方法, 其特征在于: 所述步骤 (2) 中采用的是 3°C的冰水。
6、如权利要求 1〜6所述的纯化方法,其特征在于:所述步骤(3) 的真空干燥温度为 26〜28°C、 时间为 4〜5h。
7、 如权利要求 1所述的纯化方法, 按如下步骤进行:
(1)、 将 (S) -奧拉西坦粗品 (纯度为 89%)溶于水中, ire静 置 26〜28小时, 无色透明晶体析出; 所述 (S) -奧拉西坦粗品与水 的质量体积比 (g/ml) 为 1: 0.8;
(2) 、 将上述所得无色透明晶体过滤、 加入冰水顶洗; 所述步 骤(1)析出的无色透明晶体与冰水的质量体积比(g/ml)为 1:1〜2, 所述冰水温度为 3°C;
(3) 、 再经 26〜28°C真空干燥 4〜5h, 得到高纯度 (S) -奧拉 西坦。
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